HU217182B - Eljárás optikailag aktív béta-amino-alkoxi-borán komplexek és intermedierjeinek előállítására - Google Patents
Eljárás optikailag aktív béta-amino-alkoxi-borán komplexek és intermedierjeinek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217182B HU217182B HU9502184A HU9502184A HU217182B HU 217182 B HU217182 B HU 217182B HU 9502184 A HU9502184 A HU 9502184A HU 9502184 A HU9502184 A HU 9502184A HU 217182 B HU217182 B HU 217182B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- compound
- complex
- borane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- -1 alcohol compound Chemical class 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrolidine-2-methanol Chemical compound CN1CCCC1CO VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAIQBJPTOXDDKA-LBPRGKRZSA-N [(2s)-1-benzylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1CC1=CC=CC=C1 ZAIQBJPTOXDDKA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- PVYPHUYXKVVURH-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpropan-2-amine Chemical compound [B].CC(C)(C)N PVYPHUYXKVVURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylaniline Chemical compound [B].CCN(CC)C1=CC=CC=C1 KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [B].CN(C)C LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYKCUMSOQIPHSR-UHFFFAOYSA-N boron;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [B].CCN(C(C)C)C(C)C BYKCUMSOQIPHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ULIMZYAYESNNIP-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-2-phenylethanol Chemical compound CNC(CO)C1=CC=CC=C1 ULIMZYAYESNNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJUUQSLGVCRQA-SWOUQTJZSA-N Fungichromin Chemical compound CCCCC[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C(C)=C\C=C\C=C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@@H](C)OC1=O AGJUUQSLGVCRQA-SWOUQTJZSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AGJUUQSLGVCRQA-UHFFFAOYSA-N Pentamycin Natural products CCCCCC(O)C1C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)C(O)C(O)C(C)=CC=CC=CC=CC=CC(O)C(C)OC1=O AGJUUQSLGVCRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JJLAWVROOFMBGH-UHFFFAOYSA-N [1-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1CCCN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 JJLAWVROOFMBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- XVJFCWCVLJOKRP-UHFFFAOYSA-N boron;n-ethylethanamine Chemical compound [B].CCNCC XVJFCWCVLJOKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- GCPCLEKQVMKXJM-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)alumane Chemical compound CCO[Al](CC)CC GCPCLEKQVMKXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFTYNIMQNJVJI-UHFFFAOYSA-N ethoxy(dipropyl)alumane Chemical compound CC[O-].CCC[Al+]CCC MNFTYNIMQNJVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZFZZSKJFCXBRLJ-BUHFOSPRSA-N ethyl (e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dioxohept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZFZZSKJFCXBRLJ-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 244000231310 firewheel Species 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVSTIGWSOEKDK-UHFFFAOYSA-N methoxyborane Chemical compound BOC SSVSTIGWSOEKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960000339 pentamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCC1 GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- YUPAWYWJNZDARM-UHFFFAOYSA-N tri(butan-2-yl)borane Chemical compound CCC(C)B(C(C)CC)C(C)CC YUPAWYWJNZDARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOZZOSDBXABUFO-UHFFFAOYSA-N tri(butan-2-yloxy)alumane Chemical compound [Al+3].CCC(C)[O-].CCC(C)[O-].CCC(C)[O-] WOZZOSDBXABUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWQGROTKMBNKN-UHFFFAOYSA-N tributoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] MYWQGROTKMBNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXSVLWZRHLXFKH-UHFFFAOYSA-N triphenylborane Chemical compound C1=CC=CC=C1B(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MXSVLWZRHLXFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N tripropoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWWBSHOPAPTOMP-UHFFFAOYSA-N tritert-butylborane Chemical compound CC(C)(C)B(C(C)(C)C)C(C)(C)C HWWBSHOPAPTOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány (I) általánős képletű, a képletben R1 és R2 együtt (CH2)n általánős képletű csőpőrtőt jelent,amelyben n értéke 3 vagy 4, az Ar jelentése naftil- vagyantrilcsőpőrt, őptikailag aktív b-aminő-alkőxi-bőrán-kőmplexekre, aközbenső termék b-aminő-alkőhőlőkra és a vegyületek, valamintőptikailag aktív alkőhőlők előállítására vőnatkőzik. A találmányszerinti kőmplexekkel, illetve b-aminő-alkőhőlőkkal és bőránreagensselmőnő- és diketőnvegyületek őptikailag aktív alkőhőlőkká és szin-kőnfigűrációjú diőlőkká redűkálhatók. ŕ
Description
A találmány tárgya új, optikailag aktív β-amino-alkoxiborán-komplex, valamint eljárás optikailag aktív alkohol előállítására, melynek során az említett komplexet karbonil-vegyület redukálószerként alkalmazzuk. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás optikailag aktív
1,3-szin-diol-vegyület előállítására, melynek során az említett borán komplexet 1,3-dikarbonilvegyület redukciójához alkalmazzuk.
A gyógyszerkészítmények, mezőgazdasági vegyszerek vagy kozmetikumok esetében alkalmazott fiziológiailag aktív anyagok közül sok 1,2- vagy 1,3-szindiol-szerkezettel rendelkezik. Például a hiperlipémia (magas vérzsírszint) elleni szerek egyik típusaként a HMG-CoA reduktáz inhibitorok mevalonsav-láncegységeiknél általános részszerkezetként 1,3-szin-diolszerkezettel rendelkeznek, amely a reduktázinhibitoraktivitás kialakulásához kulcsfontosságú szerkezetet hoz létre.
A természetes, fiziológiailag aktív anyagok között is sok olyan létezik, amely 1,3-szin-diol-szerkezettel rendelkezik. Megemlíthető például a „szülésgyorsító” hatással vagy vazopresszor aktivitással rendelkező FI-alfa- és F2-alfa-prosztaglandin; a pentamycin, amely egy polién makrolid antibiotikum; az amphotericin B, amely egy polién típusú gombaellenes szer; a misaquinolid A, amely tumorellenes makrolid; a G-strophantin, amely egy szíverősítő glikozid; és a pulkerin, amely a Gaillardia pulchellában található szeszkviterpén.
Korábban különböző módszereket fejlesztettek ki a szóban forgó 1,3-szin-diol előállítására, mely módszerek kémiai technikákon alapulnak (Tetrahedron Lett., 28, 155,1987; Tetrahedron Lett., 26, 2951,1985). Ezek a módszerek sok lépést igényelnek, mivel egy első kiralitáscentrum bevitelére, és ezen első kiralitáscentrum alapján egy második kiralitáscentrum kialakítására van szükség, és ahhoz, hogy a kívánt 1,3-szin-diolt nagy optikai hozammal és nagy szin-szelektivitással kapjuk, nagyon alacsony hőmérsékletre van szükség. Ilyenformán, ezeket az eljárásokat sok ipari korlátozás akadályozza.
Optikailag aktív alkoholvegyület előállítására számos olyan eljárás ismert, amely során egy karbonilvegyületet optikailag aktív reagenssel aszimmetrikusan redukálnak. Sok ilyen eljárás említhető, mint például Corey és munkatársai eljárása, melynek során optikailag aktív borán komplexet alkalmaznak (E. J. Corey és A.
V. Gavai, Tetrahedron Lett., 29, 3201, 1988); a Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) típusú aszimmetrikus redukciós eljárás (Μ. M. Midland, D. C. McDowell és Gábriel, J. Org. Chem., 54, 159, 1989); és egy olyan eljárás, melyben enzimet vagy mikroorganizmust alkalmaznak (G. Fráter, Helv. Chim. Acta, 62, 2815, 1979).
Az aromás karbonilvegyületek aszimmetrikus redukciójához sok, nagy szelektivitást mutató reagenst fejlesztettek ki. Egy dialkil-karbonil-vegyület aszimmetrikus redukciója esetében még ezen reagensek alkalmazásával is nehéz nagy szelektivitást elérni, s legjobb esetben is csak 50%ee aszimmetrikus hozamot értek el. Az aromás karbonilvegyületek telítetlen csoportjainak nagy energiájú elektronjairól általában úgy tartják, hogy az aszimmetrikus redukció átmeneti stádiumában lényeges hatásokat fejtenek ki, és egy dialkil-karbonil-vegyület esetében, amelytől ilyen elektronhatás nem várható, a reagensnek képesnek kell lennie a szférikus hatásokban mutatkozó különbség felismerésére (Organic Synthetic Chemistry, 45. kötet, 2. szám, 101. old., 1987). Ennek megfelelően, egy olyan szubsztrát esetében, mint a 2hexanon, nem ismert olyan redukálóreagens, amely kielégítő mértékben rendelkezne a fenti képességgel. Az aszimmetrikus redukcióhoz fentebb említett reagensek mindegyikét monokarbonilvegyületek aszimmetrikus redukciójához alkalmazzák, s dikarbonilvegyületek redukciójához kis számú alkalmazásuk ismert.
Másrészről, ismeretes Yamazaki és munkatársai eljárása, melyben optikailag aktív boránkomplexet alkalmaznak (146786/1982 számú nem vizsgált japán közrebocsátási irat). Ez az eljárás acetofenonok aszimmetrikus redukciójára vonatkozik, melynek során (S)-lbenzil-2-pirrolidin-metanolból és boránból készített, optikailag aktív boránkomplexet alkalmaznak. Az e módszerrel elérhető optikai tisztaság azonban maximálisan csak 69%, s a reakció végrehajtása hosszú időt, körülbelül 60 órát igényel; emiatt ez az eljárás aligha nevezhető praktikusnak. Itsuno és munkatársai olyan boránkomplex alkalmazásával próbáltak karbonilvegyületet aszimmetrikusan redukálni, mely az említett (S)-l-benzil-2-pirrolidin-metanol benzilgyökéhez kapcsolt sztirol polimerrel rendelkezett (S. Itsuno, K. Ito, T. Maruyama, A. Hirao és S. Nakahama, Bul. Chem. Soc. Jpn., 59, 3329, 1986), de nem sikerült kielégítő optikai tisztaságot elérni. Mind Yamazaki és munkatársai, mind Itsuno és munkatársai eljárását monokarbonilvegyületek, és nem dikarbonilvegyületek redukciójához alkalmazták. Dikarbonilvegyületek redukálásához Noyorinak és munkatársának BINAP-Ru komplex alkalmazásával végzett eljárása ismeretes (Ryoji Noyori és Hidemasa Takaya, Chemistry, 43, 146, 1988; R. Noyori, Chem. Soc. Rév., 18, 187, 1988), és ezt az eljárást 1,2- és 1,3-dikarbonilvegyületek közvetlen redukálásához egyaránt alkalmazzák. Valamennyi esetben a kialakuló, optikailag aktív diolok anti-alakban vannak.
Hiyama és munkatársai aszimmetrikus észtercsoportokkal rendelkező 1,3-dikarbonilvegyületek közvetlen aszimmetrikus redukciójának újabb eljárása (475627 számú európai szabadalom) vagy 1,3-dikarbonil-vegyületek optikailag aktív boránreagens alkalmazásával végzett eljárása (Tetrahedron Lett., 29, 6467, 1988) szerint az 1,3szin-diol-vegyületek a kívánt szin-szelektív aszimmetrikus redukcióval nyerhetők, de az aszimmetrikus hozamot illetően nincsenek megfelelő eredmények. Ilyenformán dikarbonilvegyületek közvetlen redukciójára eddig nem fejlesztettek ki olyan eljárást, mellyel optikailag aktív szin-diol-vegyületek nyerhetők.
A találmány egyik tárgya optikailag aktív alkohol jó aszimmetrikus hozammal történő előállítása karbonilvegyület aszimmetrikus redukciójával, nevezetesen optikailag aktív 1,3-szin-diol-vegyület jó aszimmetrikus hozammal, nagy szin-képződési arányban történő előállítása egy dikarbonilvegyület két karbonilcsoportjának
HU 217 182 B egyidejű redukciójával. A találmány további tárgya a fentiek megvalósítására alkalmas, kiváló katalizátor, valamint ilyen katalizátor alkalmazásával optikailag aktív 1,3-szin-diol-vegyület előállítása.
Kiterjedt vizsgálatokat végeztünk nagy aszimmetrikus hozam és nagy szin-szelektivitás biztosítására képes, illetve tág reakciókörülmények között alkalmazható redukálószer kifejlesztése és optikailag aktív 1,3-szindiol-vegyület előállítása céljából, s eredményként azt találtuk, hogy 1,3-dikarbonilvegyület optikailag aktív β(N-naftil-metil)-amino-alkoxi-borán-komplex (amely optikailag aktív P-(N-naftil-metil)-amino-alkoholból és boránból készült) alkalmazásával végzett redukálásával 100%ee maximális aszimmetrikus hozammal és 99%ee nagy szin-szelektivitással lehetőség van optikailag aktív
1,3-szin-diol-vegyület előállítására. A jelen találmányt ezen felfedezés alapján valósítottuk meg.
A fentieknek megfelelően, a találmány egyik tárgya az (I) általános képlet szerinti, optikailag aktív βamino-alkoxi-borán-komplex
Rk
képletű alkohol előállítására, amelynek során egy RV >=O (III)
R4 _ θ
R —n^b z
Ar—CH/ ' H rl (I) (III) általános képlet szerinti karbonilvegyületet (amelyben R3 és R4 jelentése a fenti) vagy egy melyben R1 és R2 együttesen (CH2)n általános képletű csoportot alkot, melyben n értéke 3 vagy 4; és Árjelentése naftil- vagy antrilcsoport.
A találmány további tárgya egy
R'k
ÖV.Ou,.
R2—N
OH (II)
Ar—CH-Í (II) általános képletű optikailag aktív β-amino-alkoholvegyület, melyben R1 és R2 együttesen (CH2)n általános képletű csoportot alkot, melyben n értéke 3 vagy 4; és Árjelentése naftil- vagy antrilcsoport.
A találmány további tárgya eljárás r·'
OH (IV) (IV) általános képlet szerinti optikailag aktív alkohol (a képletben R3 és R4 egymástól különböző csoportot jelöl, és jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és a * aszimmetriacentrumot jelöl) vagy
o
„o
képletű karbonilvegyületet a fentebb meghatározott optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplexszel vagy egy (II) általános képletű β-amino-alkohollal és boránreagenssel redukálunk.
A találmány további tárgya eljárás egy
(VI-1) általános képlet szerinti vegyület előállítására (a képletben R6 jelentése hidroxilcsoport vagy 1 -4 szén60 atomos alkoxicsöpört, R7 jelentése 3-5 szénatomos
HU 217 182 Β cikloalkilcsoport, R8 jelentése fenilcsoport, amely fluoratommal, klóratommal vagy brómatommal helyettesített lehet, a * optikailag aktív centrumot jelöl, azzal a megkötéssel, hogy a két optikailag aktív centrum egymáshoz viszonyítva szin-konformációban van), az eljárásra jellemző, hogy egy
(V-l) általános képlet szerinti 1,3-dikarbonil-vegyületet (melyben R6, R7 és R8 jelentése a fenti) egy fentebb meghatározott, optikailag aktív β-amino-alkoxi-boránkomplexszel vagy egy (II) általános képletű β-aminoalkohollal és egy boránreagenssel redukálunk.
A találmány további tárgya eljárás
(VI-2) általános képlet szerinti optikailag aktív 1,3szin-diol-vegyület előállítására (a képletben R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidroxilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, és a * optikailag aktív centrumot jelöl, azzal a megkötéssel, hogy a két optikailag aktív centrum egymáshoz viszonyítva szinkonformációban van), az eljárásra jellemző, hogy egy (V-2) általános képlet szerinti 1,3-dikarbonil-vegyületet
a fentebb meghatározott, optikailag aktív β-aminoalkoxi-borán-komplexszel vagy egy (II) általános képletű β-amino-alkohollal és boránreagenssel redukálunk.
A találmány leírásában alkalmazott rövidítések jelentése: n=normál, i=izo, sec = szekunder, terc=tercier, Me = metilcsoport, Et=etilcsoport, Bu=butilcsoport, Ph=fenilcsoport, THF=tetrahidrofurán.
A találmányban leírt, (I) és (II) általános képlet szerinti vegyületek közé tartoznak például az I. táblázatban bemutatott vegyületek. Tudni kell azonban, hogy a találmány szerinti vegyületek nem korlátozódnak csupán ezekre a specifikus példákra.
1. táblázat i YB ’
Ar—CH2 H Ar—Ch/
U> (II>
| R' | R2 | Ar | |
| -(CH2)3- | iPy | ||
| -(CH2)3- | ü 1 | ||
| -(ch2)3- | |||
| -(CH2)4- | |||
| -(CH2)4- | f 1 | ||
| -(CH2)4- | |||
A továbbiakban az (I) képlet szerinti boránkomplex szintézisét és a karbonilvegyület boránkomplexszel végzett aszimmetrikus redukcióját írjuk le részletesen.
A találmányban leírt (II) általános képlet szerinti optikailag aktív β-amino-alkohol-vegyület és (I) általános képlet szerinti boránkomplexe két vagy három lépésben jó kitermeléssel könnyen előállítható egy (VTII) általános képlet szerinti optikailag aktív β-amino-alkohol kiindulási vegyületből, amely ismert eljárások szerint [JIKKEN KAGAKU KOZA 17, YUKI KAGOBUTSU NO HANNO (GE) 25. old.; P. Karrer, P. Portmann és M. Suter, Helv, Chim. Acta, 31, 1617, 1948; P. Karrer, P. Portmann és M. Suter, Helv. Chim. Acta, 32, 1034, 1949; P. Karrer, P. Portmann és M. Suter, Helv. Chim. Acta, 32, 1156,1949; R. R. Gebhard és P. Karrer, Helv. Chim. Acta, 38, 915, 1955; Synthetic Methods of Organic Chemistry, 11. kötet, 52. old.; H. Bauer, E. Adams és H. Tábor, Biochem. Prep., 4, 46, 1955] aminosav-észterből ugyancsak könnyen előállítható.
Az alábbi reakcióvázlatban az (I) általános képlet szerinti optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplex és a (II) általános képlet szerinti optikailag aktív βamino-alkohol előállítási lépéseit mutatjuk be. A képletekben Rl, R2 és Ar jelentése megegyezik a korábban megadottakkal.
HU 217 182 Β
Ar (II)
E lépés
R1 R2-NV
Ar-CH/ J H ti (I)
Az „A” lépés a (VII) általános képlet szerinti aminosav-észter észterrészének (VIII) általános képlet szerinti alkohollá történő redukálási reakciója. Redukálószerként például lítium-alumínium-hidrid, diizobutilalumínium-hidrid, nátrium-dialkoxi-alumínium-hidrid vagy lítium-bór-hidrid alkalmazható. Előnyösen lítiumalumínium-hidridet alkalmazunk. Reakcióközegként éter típusú oldószer, mint a dietil-éter, di(n-propil)-éter, tetrahidrofurán, 1,3- vagy 1,4-dioxán alkalmazható. A reakciót -78 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és 20 °C között végezhetjük.
A „B” lépésben az „A” lépésben kapott (VIII) általános képlet szerinti β-amino-alkohol aromás aldehiddel végzett dehidratálási kondenzációs reakciójával oxazolidingyűrűt alakítunk ki. Reakcióközegként alkalmazhatunk például alkoholos oldószert, úgymint metanolt, etanolt, n-propanolt vagy i-propanolt; poláris oldószert, mint például acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot; halogén típusú oldószert, mint például diklór-etánt, 1,1- vagy 1,2-diklór-etánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; vagy éter típusú oldószert, mint például dietil-étert, di(n-propil)-étert, tetrahidrofuránt, 1,3- vagy 1,4-dioxánt. Előnyösen metanolt, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót -78 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és 30 °C között végezhetjük.
A „C” lépésben a „B” lépésben kapott (IX) általános képlet szerinti oxazolidinvegyület reduktív gyűrűfelnyitásával egy (II) általános képlet szerinti N-(aril)-metil-Pamino-alkoholt állítunk elő. Redukálószerként például lítium-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid, nátrium-dialkoxi-alumínium-hidrid, lítium-bór-hidrid, kálium-bór-hidrid vagy nátrium-bór-hidrid alkalmazható. Előnyösen kálium-bór-hidridet vagy nátrium-bórhidridet alkalmazunk. Reakcióközegként alkalmazha50 tünk például alkoholos oldószert, úgymint metanolt, etanolt, n-propanolt vagy i-propanolt; vagy éter típusú oldószert, mint például dietil-étert, di(n-propil)-étert, tetrahidrofuránt, 1,3- vagy 1,4-dioxánt. Előnyösen metanolt, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk.
A reakciót -78 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és 20 °C között végezzük.
A „D” lépés a (II) általános képlet szerinti N-(aril)metil^-amino-alkohol egy másik előállítási lehetőségét képviseli. E lépés során a (II) általános képlet szerinti
N-(aril)-metil-P-amino-alkoholt a (VIII) általános kép5
HU 217 182 Β let szerinti β-amino-alkohol megfelelő aril-metil-észterrel vagy -szulfonsawal való reakciójával kapjuk.
Aril-metil-csoporttal rendelkező szulfonátként például mezilát, benzolszulfonát, p-klór-benzolszulfonát, ptoluolszulfonát, p-nitro-benzolszulfonát vagy trifluormetánszulfonát alkalmazható; előnyösen mezilátot alkalmazunk. Bázisként tercier vagy telítetlen amin, úgymint trietil-amin, trimetil-amin, piridin, DBU (1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecén) vagy DBN (1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonén), előnyösen trietil-amin alkalmazható. Reakcióközegként alkalmazhatunk például éter típusú oldószert, úgymint dietil-étert, di-n-propil-étert, tetrahidrofuránt, 1,3- vagy 1,4-dioxánt; poláris oldószert, mint például acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot; vagy halogén típusú oldószert, mint például diklór-metánt, 1,1- vagy 1,2-diklór-etánt, kloroforomot vagy szén-tetrakloridot. Előnyösen diklór-metánt vagy kloroformot, legelőnyösebben diklór-metánt alkalmazunk. A reakciót -78 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és 30 °C között végezhetjük.
Az „E” lépésben a „C” vagy „D” lépésben kapott (II) általános képlet szerinti N-(anl)-metil^-amino-alkoholvegyület boránreagenssel végzett reakciójával az (I) általános képlet szerinti β-amino-alkoxi-borán-komplexet állítjuk elő. Boránreagensként például borán-tetrahidrofurán-komplexet, borán-dietil-éter-komplexet, borán-piridin-komplexet, borán-ammónia-komplexet, borán-tercbutilamin-komplexet, borán-N,N-dietil-anilin-komplexet, borán-N,N-diizopropil-etil-amin-komplexet, borándimetil-amin-komplexet, borán-4-dimetil-amino-piridinkomplexet, borán-4-etil-morfolin-komplexet, borán-metil-szulfíd-komplexet, borán-trimetil-amin komplexet, borán-trifenil-foszfin-komplexet vagy borán-trifenilfoszfit-komplexet alkalmazhatunk. Előnyösen borán-tetrahidrofurán-komplexet vagy borán-dietil-éter-komplexet, legelőnyösebben borán-tetrahidrofurán-komplexet alkalmazunk. Reakcióközegként alkalmazhatunk például alkoholt, úgymint metanolt, etanolt, n-propanolt vagy i-propanolt; poláris oldószert, mint például acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot; halogén típusú oldószert, mint például diklór-metánt, 1,1- vagy 1,2diklór-etánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; vagy éter típusú oldószert, mint például dietil-étert, di(n-propil)-étert, tetrahidrofuránt, 1,3- vagy 1,4-dioxánt. Előnyösen metanolt, diklór-metánt, dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, legelőnyösebben tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót -100 °C és 80 °C közötti hőmérséklet-tarto15 mányban, előnyösen -78 °C és 40 °C között végezhetjük.
Az (I) általános képlet szerinti β-amino-alkoxi-boránkomplex fénnyel, vízzel és hővel szemben ellenálló, s különféle oldószerekben oldható, s ezáltal megvan az az előnye, hogy a kísérletekben nagyon könnyen kezelhető.
Néhány esetben az (I) általános képlet szerinti βamino-alkoxi-borán-komplex a reakciósorozatban úgy állítható elő, hogy a (II) általános képlet szerinti N(aril)-metil^-amino-alkoholt és a boránreagenst a kar25 bonilvegyület redukciójával egy időben visszük a reakcióba, anélkül, hogy a β-amino-alkoxi-borán-komplexet a felhasználáshoz elkülönítenénk.
A (III) vagy (V) általános képlet szerinti karbonílvegyületet az „E” lépésben kapott, (I) általános képlet szerinti optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplex segítségével sztereoszelektíven redukáljuk, hogy a megfelelő, (IV) általános vagy (VI) általános képlet szerinti, optikailag aktív alkoholt kapjuk.
HU 217 182 Β
Az alábbiakban a (III), (IV), (V) és (VI) általános képlet szerinti vegyületek megfelelő szubsztituenseit írjuk le.
R3 és R4 különböznek egymástól, s jelentésük 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy együtt benzolgyűrűvel kondenzált 5-7 tagú aliciklusos gyűrűt alkotnak.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok közé tartozik például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil- és a n-hexil-csoport.
Az R3 és R4 csoportok által együttesen képzett ciklusos szerkezetek közé tartozik például a 2-indanon és az 1-tetralon.
R6 jelentése hidroxilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok közé tartozik például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxi-csoport.
R7 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil- vagy a ciklopentil-csoport.
R8 jelentése fenilcsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített lehet. Ilyen például a 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil- vagy 4-bróm-fenil-csoport.
A szóban forgó reakció oldószereként alkalmazhatunk például alkohol típusú oldószert, úgymint metanolt, etanolt, n-propanolt vagy i-propanolt; poláris oldószert, úgymint acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy dimetilszulfoxidot; halogén típusú oldószert, úgymint diklórmetánt, 1,1- vagy 1,2-diklór-etánt, kloroforomot vagy szén-tetrakloridot; valamint éter típusú oldószert, mint például dietil-étert, di-n-propil-étert, tetrahidrofuránt,
1,3- vagy 1,4-dioxánt. Előnyösen metanolt, diklór-metánt, dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, még előnyösebben tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót -100 °C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen -78 °C és 40 °C között, még előnyösebben -10 °C és 30 °C között végezhetjük.
Annak érdekében, hogy a reakció sztöchiometrikus arányban játszódjon le, az (I) általános képlet szerinti β-amino-alkoxi-borán-komplexet a (III) általános képlet szerinti karbonilvegyületre vonatkoztatva 1-2 egyenérték mennyiségben, az (V) általános képlet szerinti vegyületre vonatkoztatva pedig 2-3 egyenérték mennyiségben alkalmazzuk. Hogy a reakciót katalitikusán végezzük, a (II) általános képlet szerinti β-amino-alkoholt 0,1-20 mol%, előnyösen 1-10 mol% mennyiségben alkalmazzuk. Boránreagensként például borán-tetrahidrofurán-komplexet, borán-dietil-éter-komplexet, boránpiridin-komplexet, borán-ammónia-komplexet, boránterc-butilamin-komplexet, borán-N,N-dietil-anilinkomplexet, borán-N,N-diizopropil-etil-amin-komplexet, borán-dietil-amin-komplexet, borán-4-(dimetil-amino)piridin-komplexet, borán-4-etil-morfolin-komplexet, borán-metil-szulfíd-komplexet, borán-trimetil-aminkomplexet, borán-trifenil-foszfín-komplexet vagy borán-trifenil-foszflt-komplexet alkalmazhatunk. Előnyösen borán-tetrahidrofurán-komplexet vagy borán-dietiléter-komplexet, még előnyösebben borán-tetrahidrofurán komplexet alkalmazunk. A katalitikus reakció elősegítése érdekében 3-10 egyenérték, előnyösebben 3-6 egyenérték mennyiségben alkoholos oldószert, például metanolt, etanolt, n-propanolt vagy i-propanolt, előnyösen metanolt vagy etanolt, még előnyösebben metanolt alkalmazunk.
Egy 1,3-dikarbonilvegyület aszimmetrikus redukciója során a szin-szelektivitás fokozásához fémreagenst, mint például borán- vagy alumíniumreagenst alkalmazhatunk.
Boránreagensként alkoxi-borán-reagens, mint a dietil-metoxi-borán, trimetoxi-borán, trí-n-butoxi-borán vagy katechol-borán, trialkil-borán-reagens, mint a trietil-borán, trifenil-borán, tri-n-butil-borán, tri-(szek-butil)-borán vagy tri-terc-butil-borán, vagy dialkil-boránreagens, mint a ciamel-borán vagy biciklo[3.3.1]nona9-borán (9-BBN) alkalmazható.
Alumíniumreagensként például alumínium-trialkoxid-reagens, mint az alumínium-tri(i-propoxid), alumínium-trietoxid, alumínium-tri(n-butoxid) vagy alumínium-tri(szek-butoxid); vagy alkil-alumíniumalkoxid-reagens, mint a dietil-alumínium-etoxid, di(npropil)-alumínium-etoxid vagy a di(i-propil)-alumínium-etoxid alkalmazható.
Ezen fémreagensek közül a dietil-metoxi-boránt és az alumínium-tri(i-propoxid)-ot részesítjük előnyben, legelőnyösebb a dietil-metoxi-borán.
A fémreagenst az 1,3-dikarbonilvegyületre vonatkoztatva 1-3 egyenérték, előnyösen 1-1,2 egyenérték mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány értelmében a kívánt (VI) általános képlet szerinti optikailag aktív 1,3-szin-diol-vegyület az (V) általános képlet szerinti 1,3-dikarbonilvegyület (I) általános képlet szerinti β-amino-alkoxi-borán-komplex felhasználásával egy lépésben végzett redukciójával jó hozammal és nagy szin-szelektivitással szintetizálható. Az optikailag aktív 1,3-szin-diol egy magas vérzsírszintellenes gyógyszer (egy HMG-CoA reduktáz inhibitor) fontos részleges szerkezetét képezi. Ennek megfelelően a találmányban leírt (I) általános képlet szerinti optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplex alkalmas az ilyen tipikus HMG-CoA reduktáz inhibitorok - mint a Lovastatin, Simvastatin vagy Pravastatin - előállításához. A találmány szerinti vegyület továbbá a (IV) általános képlet szerinti optikailag aktív alkoholok jó aszimmetrikus hozammal történő előállítása érdekében különböző, (III) általános képlet szerinti vegyületek redukciójához alkalmazható.
A találmányt a következőkben a példák segítségével újuk le részletesen; tudni kell azonban, hogy a találmány semmiképpen nem korlátozódik ezekre a specifikus példákra.
HU 217 182 Β
1. példa
A (II) általános képlet szerinti optikailag aktív β-amino-alkohol előállítása (A, B és D lépés) Az (S)-N-^-naftil)-metil-2-pirrolidin-metanol ((S)-II-l) előállítása
„A ” lépés
A kereskedelemben beszerezhető (VII-1) képlet szerinti prolin-etil-észtert etil-éterben jeges hűtés mellett lítium-alumínium-hidriddel redukáltuk, hogy a (VIII-1) képlet szerinti prolinolt kapjuk. Optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával a megfelelő (VIII-1) képlet szerinti optikailag aktív prolinolokat kaptuk.
,,B” és „C” lépés
1,000 g (9,89 mmol) (S)-prolinolt ((S-(VIII-l)) 25 ml vízmentes acetonitrilben oldottunk, és keverés közben 1,545 g (9,89 mmol) β-naftoaldehidet adtunk hozzá. Az elegyet 24 órán át kevertük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, hogy kvantitatívan az ((S)-IX-l) képlet szerinti oxazolidinvegyületet kapjuk (nyerstermék: 2,55 g). Ezt az oxazolidinvegyületet 20 ml metanolban feloldottuk, s jéggel lehűtöttük, majd 374 mg (9,89 mmol) nátrium-bórhidridet adtunk hozzá, s az elegyet 4 órán át kevertük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, s a maradékot kloroformból átkristályosítottuk, hogy kvantitatívan az ((S)-II-l) képlet szerinti S-N-$-naftil)-metil-2-pirrolidin-metanolt (2,40 g) kapjuk.
IR spektrum (KBr), vmax cm1: 3200, 3030, 2950, 2850, 1600, 1580, 1420, 1340, 1180, 1020, 850, 820, 740.
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 7,30-7,83 (7H, m, aromás H), 2,28-4,23 (8H, m, egyéb H), 1,66-1,90 (4H, m, C-CH2CH2-C).
((R)-II-l) képlet szerinti (R)-N-(f>-naftil)-metil-2pirrolidin-metanol előállítása
Kiindulási anyagként (R)-proliont ((R)-VIII-l) alkalmazva a fentivel hasonló eljárást végeztünk, hogy az ((R)-II-l) képlet szerinti (R)-N-^-naftil)-metil-2-pirrolidin-metanolt kapjuk.
OH ((R)-II-l)
OH ((S)-II-l) [a]D20=+50,7° (C=0,l, CH3OH)
IR spektrum (KBr), vmax cm'1: 3200, 3030, 2950, 2850, 1600, 1580, 1420, 1340, 1180, 1020, 850, 820, 740.
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 7,30-7,83 (7H, m, aromás H), 2,28-4,23 (8H, m, egyéb H), 1,66-1,90 (4H, m, C-CH2CH2-C).
HU 217 182 Β képlet szerinti (R)-N-(a-naftil)-metil-2pirrolidin-metanol előállítása
Kiindulási anyagként (R)-prolinolt ((R)-VIII-l) és alfa-naftoaldehidet alkalmazva hasonló eljárást végeztünk, hogy az ((S)-II-2) képlet szerinti (S)-N-(a-naftil)metil-2-pirrolidin-metanolt kapjuk.
Wd20=- 65,6° (C=0,16, CH3OH)
IR spektrum (NaCl), vmax cm-’: 3400, 3040, 2950, 2870, 1600, 1600, 1500, 1460, 1350, 1170, 1040, 800, 790, 780.
Ή-NMR (CDC13) delta ppm: 7,25-8,30 (7H, m, aromás H), 2,60-4,55 (7H, m, egyéb H), 2,35 (1H, széles, OH), 1,65-2,01 (4H, m, C-CH2CH2-C).
((R)-II-3) képlet szerinti (R)-N-($-naftil)-mtil-2fenil-glicinol előállítása
1,00 g (7,29 mmol) (R)-fenil-glicinol ((R)-VIII-2) és β-naftoaldehid alkalmazásával hasonló eljárást vé5 géziünk, hogy kvantitatívan az ((R)-II-3) képlet szerinti (R)-N-^-naftil)-metil-2-fenil-glicinolt (2,01 g) kapjuk.
[a]D 20 = + 3,10 (C=0,1, CH3OH)
Ή-NMR (CDCI3) delta ppm: 7,30-7,80 (12H, m, aromás H), 3,50-4,30 (5H, m, egyéb H), 2,30 (1H, szé20 les s, OH), 2,02 (1H, széles s, NH).
2. példa
Az (I) általános képlet szerinti optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán előállítása („E” lépés) Az ((S)-I-l) képlet szerinti (S)-N-(3-naftil)-metil-2-pirrolidin-metoxi-borán előállítása
2,41 g (10 mmol) ((S)-II-l) képlet szerinti (8)-Ν-(βnaftil)-metil-2-pirrolidin metanolt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, s keverés közben csepegtetve 1,0 M borán-tetrahidrofürán-komplexet tartalmazó 10 ml tetrahidrofurán-oldatot (a továbbiakban BH3THF-oldat) adtunk hozzá. A hidrogéngáz fejlődésének befejeződése után az elegyet további 10 percig kevertük. A boránkomplexet THF-oldat alakban a karbonilvegyületek redukciójához alkalmaztuk. A THF-t később szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, miáltal viszkózus, olajos anyagként a kívánt vegyület 2,53 g-ját (100%) kaptuk. E vegyület fizikai adatai az alábbiak :
IR spektrum (KBr), vmax cm1: 3030, 2950, 2850, 2350, (B-H), 1600, 1450, 1420, 1360, 1280, 1180, 1030, 850,820, 750.
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 7,30-7,83 (7H, m, aromás H), 1,00-5,80 (13H, m, egyéb H).
Kiindulási anyagként az ((R)-II-l), ((S)-II-2) és ((R)-II-3) képlet szerinti vegyületeket alkalmazva hasonló eljárást végeztünk, miáltal az (I) általános képlet szerinti optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplexeket állítottuk elő, melyeket a 2. táblázatban muta40 tünk be.
2. táblázat
| Szerkezet | Kémiai elnevezés |
| 0-0 V-N-B—H | |
| (R)-[N-(fi-naftil)-metil]- | |
| pirrolidin-metoxi-borán | |
| w | [(R)-I-l] |
| 00? V-N—B-H \ \ | (S)-[N-(P-naftil)-metil]- |
| 1 H | pirrolidin-metoxi-botán |
| |0\0\. | [(R)-I-2] |
HU 217 182 Β
2. táblázat (folytatás)
| Szerkezet | Kémiai elnevezés |
| h-n—b-h | (R)-[N-(3-naftil)-metil]fenil-etoxi-borán (R)-I-3] |
Referenciapélda (E)-7-[2 ’-ciklopropil-4 ’-(p-fluor-fenil)-kinolin-3 il]-3,5-dioxo-6-hepténsav-etil-észter
Áramló nitrogéngáz alatt 300 ml vízmentes THF-ban 2,35 g (63,1 mmol) 60%-os nátrium-hidridet szuszpen- 20 dákunk, s a szuszpenziót 5 percig kevertük, majd jégen lehűtöttük. Ezután fecskendővel cseppenként 7,47 g (57,4 mmol) acetecetsav-etil-észtert (acetecet-észter) adtunk hozzá, s az elegyet a hidrogéngáz-fejlődés befejeződése után 15 percig kevertük. Miután megbizonyosod- 25 tünk arról, hogy a reakcióelegy színe narancsvörösről sárgára változott, 100 ml vízmentes THF-ban 6,00 g (15,9 mmol) (E)-3-2’-ciklopropil-4’-(p-fluor-fenil)kinolin-3 ’-il]-2-propénsav-N-metil-N-metoxi-amidot (G.
B. Reddy, T. Minami, T. Hanamoto, T. Hiyama, J. Org. 30 Chem., 56, 5754, 1991) oldottunk, s ezt az oldatot cseppenként a reakcióelegyhez adtuk, majd a reakció hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeltük, s az elegyet 24 órán át kevertük. A reakcióelegyet ezután jégen lehűtöttük, s a reakciót 200 ml 1M vizes ecetsavoldat hozzá- 35 adásával állítottuk le. A vizes fázist elválasztottuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot a szerves fázisba öntöttük, s az elegyet kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert ezután 40 csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk (eluens: hexán/etil-acetát 10:1 arányú elegy), majd etil-acetátból átkristályosítva a címvegyület 3,11 g-ját kaptuk.
3. táblázat
R3
yj— naftil alak a-naftil alak
R3/^R4
OH
MS-spektrum (El) m/e: 445 (M+), 400, 358, 330, 316,288.
Ή-NMR (CDClj) delta ppm: 7,97-7,19 (8H, m, aromás H), 7,71 (1H, d, J=16 Hz, COCH = C),
6,03 (1H, d, J= 16 Hz, COC=CH), 5,51 (1H, s, enololefrn H), 4,21 (2H, q, J=7 Hz, COOCH2), 3,40 (2H, s, COCH,COO), 2,35-2,40 (1H, m, CH-c-propil), 1,39-1,41, 1,07-1,09 (4H, m, -CH2CH2-), 1,28 (3H, t, J=7 Hz, COOCCHj).
3. példa
Monokarbonilvegyület katalitikus aszimmetrikus redukciója optikailag aktív N-naftil-metil-2-pirrolidinmetanollal ((/f/B/f vegyület)
Karbonilvegyületet (1 mmol) 5 ml THF-ban oldottunk, és 192 mg (6 mmol) metanolt, valamint 23 mg (0,1 mmol) optikailag aktív, (II) általános képlet szerinti N-naftil-metil-2-pirrolidin-metanolt adunk hozzá. Az elegyhez ezután 3 ml vagy 10 ml (3 vagy 10 mmol) 1M BH3-THF-oldatot adtunk, s az elegyet 20 °C vagy 30 °C hőmérsékleten 6-19 óráig kevertük. A reakcióelegyhez a sókiválás érdekében 13 ml IN sósavat adtunk, majd 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, s a kapott folyadékot vékonyréteg-kromatográfiával tisztítottuk, miáltal kvantitatívan a kívánt, optikailag aktív alkoholt kaptuk.
A 3. táblázatban a különböző monokarbonilvegyületek (II-1) vagy (II-2) képlet szerinti optikailag aktív N-naftil-metil-2-pirrolidin-metanol alkalmazásával végzett aszimmetrikus redukciójának eredményeit mutatjuk be. A kapott alkohol aszimmetrikus hozamát és abszolút konfigurációját egy optikailag aktív standard termékkel végzett összehasonlítással határoztuk meg, melynek során az alkoholterméket uretán diasztereomerré alakítottuk, majd a Daicel Chemical Industries, Ltd. CHIRALCEL OD oszlopának alkalmazásával végzett nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás analízis vagy Lamed és munkatársai (E. Keinan, E. K. Hafeli, K. K. Seth és R. Lamed, J. Am. Chem., Soc., 108, 162, 1986) eljárása szerint szilikagél alkalmazásával nagy teljesítményű folyadékkromatográfiát végeztünk.
(m )
| Teszt | Karbonilvcgyület | (II) vegyület (moláris hányad) | Kémiai hozam (%) | Aszimmetrikus hozam (%) | Abszolút konfiguráció | A termék fizikai azonosító adata |
| 1. | .COMe ff | [(S)-II-l] (0,1) | 94a | 100 | S | n2D° 1,5280 fp.: 100 °C/2,4 kPa |
HU 217 182 Β
3. táblázat (folytatás)
| Teszt | Karbonilvegyület | (II) vegyület (moláris hányad) | Kémiai hozam (%) | Aszimmetrikus hozam (%) | Abszolút konfiguráció | A termek fizikai azonosító adata |
| 2. | ^COMe | [(S)-II-2] (0,1) | 91* | 100 | S | n2D° 1,5280 fp.: 100 °C/2,4 kPa |
| 3. | oö | [(S)-II-2] (0,1) | 94a | 70 | - | op. 39-40 °C fp.: 140°C/2,26 kPa |
| 4. | [(S)-II-l] (0,002) | 100» | 46 | R | n2D° 1,414 fp.: 137-138 °C | |
| 5. | (S)-TI-l] (0,02) | 100b | 99 | R | ||
| 6. | [(S)-II-l] (0,05) | 100b | 99 | R | ||
| 7. | [(S)-II-l] (0,2) | 100» | 99 | R |
1 Reakció-hőmérséklet: 30 °C, reakcióidő: 6 óra, BH3-THF: 10 tnmol b Reakció-hőmérséklet: 20 °C, reakcióidő: 19 óra, ΒΗ,-THF: 3 mmol
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület katalitikus mennyiségben, anélkül, hogy elkülönítettük volna (azaz a reakciórendszerben a (II) általános képlet szerinti vegyületből képződve) a (III) általános képlet szerinti monokarbonilvegyület aszimmetrikus redukciója során nagy aszimmetrikus hozamot eredményezett. A hagyományos, szubsztrátként 2-hexanont alkalmazó aszimmetrikus redukció esetében [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 2887, (1984); J. Org. Chem., 49, 555, (1984)] az aszimmetrikus hozam még abban az esetben is csak 25%ee [az (S)-prolin nitrognatomján polimer szubsztituenssel rendelkező boránkomplex], illetve 55%ee volt [(S)-2-amino-3-metil-l,l-difenil-butan-l-ol boránkomplex], ha a boránkomplexet sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazták, így bebizonyosodott a találmány szerinti vegyület kiválósága.
4. példa (V) általános képlet szerinti 1,3-dikarbonilvegyület aszimmetrikus redukciója különböző, (I) általános képlet szerinti optikailag aktív ^-amino-alkoxi-borán-komplexekkel mmol (445,5 mg) (V) általános képlet szerinti 1,3dikarbonil-vegyületet 30 ml THF-ban oldottunk, és keverés mellett 1,0 M dietil-metoxi-borán-THF 1 ml, THF-os oldatát vagy 1 mmol (204,3 mg) alumíniumtri-i-propoxidot adtunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét áramló nitrogén alatt -78 °C-ra vagy 20 °C-ra állítottuk be.
Az (V) általános képlet szerinti 1,3-dikarbonilvegyület így kapott oldatához cseppenként a 2. példában kapott ((S)-I-l) képlet szerinti (S)-N-(3-naftil)-metil-2-pirrolidin-metoxi-borán-komplexet adtuk, s az elegyet 3 órán át kevertük. Más módon, a reakciósorozatban a boránkomplex kialakítása érdekében az 1. példában kapott ((S)-II-l) képlet szerinti (S)-N-(3-naftil)-metil-2-pirrolidin-metanolhoz cseppenként 2-10 ml 1,0 M BH3THF-oldatot, vagy különböző, optikailag aktív β-aminoalkoholok (0,1-3 mmol) THF-os oldatát adtuk. Az így kapott oldatot cseppenként a fenti (V) általános képlet szerinti 1,3-dikarbonilvegyülethez adtuk, s az elegyet 3-28 órán át kevertük. Abban az esetben, ha a β-aminoalkoholt katalitikus mennyiségben alkalmaztuk, az elegyhez még 192 mg (6 mmol) metanolt is adtunk.
Ezek után a reakcióelegyhez ecetsavat (9 mmol; 540,5 mg) adtunk, majd 300 ml etil-acetáttal hígítottuk, 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, s az így kapott narancsvörös folyadékhoz 1 liter metanolt adtunk, majd az elegyet egy órára 50-60 °C-ra melegítettük, s a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A kapott sárga folyadékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk, hogy a kívánt, optikailag aktív (VI-1) álta11
HU217 182 Β lános képlet szerinti 1,3-szin-diol-vegyületet kapjuk. Az aszimmetrikus hozam (%ee) meghatározását a Daicel Chemical Industries, Ltd. által gyártott CHIRALCEL OD oszlop alkalmazásával nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) végeztük.
Amint a 4. táblázatban látható, az 1., 3. teszt során az ((S)-I-l) képlet szerinti β-amino-alkoxi-borán-komplexet alkalmaztuk. A 4., 9. tesztben β-amino-alkohollal a reakcióelegyben képződött β-amino-alkoxi-borán-komplexet alkalmaztunk. Az 5. és 6. teszt során az ((S)-II-l) képlet szerinti β-amino-alkohol katalitikus mennyiségét alkal5 máztuk. A 6. teszt során oldószerként diklór-metánt használtunk.
4. táblázat
| Teszt | Redukálószer | Fémreagens | Kémiai hozam (%) | Szin-kcpződcsi arány (%) (szin/szin-t- anti) | Aszimmetrikus hozam (%ce) | Abszolút konfiguráció | A termek fizikai azonosító adatai |
| 1. | [(S)-I-l] 3-szoros moláris mennyiség | Et2BOMe | 42a | 99 | 100 | 3S,5R | op. 100-104 °C NMR g |
| 2. | [(S)-I-l] (3-szoros mól. mennyiség) | Et2BOMe | 53b | 94 | 100 | 3S,5R | |
| 3. | [(S)-I-l] (3-szoros mól. mennyiség) | - | 51a | 95 | 100 | 3S,5R | |
| 4. | (S)-1I-1]+BH3 (mindkettő 3-szoros mól. mennyiség) | Et2BOMe | 50b | 95 | 100 | 3S,5R | |
| 5. | [(S)-Il-l] (0,1-szeres mól. hányad)+BH3 (10szeres mól. mennyiség) | Et2BOMe | 33c | 94 | 91 | 3S,5R | |
| 6. | [(S)-Il-l] (0,25-szoros mól. hányad)+BH3 (10szeres mól. mennyiség) | Et2BOMe | 13d | 95 | 94 | 3S,5R | |
| 7. | [(R)-II-3]+BH3 (mindkettő 2-szeres mól. mennyiség) | Et2BOMe | 19“ | 100 | 24 | 3R,5S | |
| 8. | [(R)-11-1]+BH3 (mindkettő 2-szeres mól. mennyiség) | Al(OPr-i)3 | 15e | 99 | 100 | 3R,5S | |
| 9. | [(R)-II-1]+BH3 (mindkettő 3-szoros mól. mennyiség) | Al(OPr-i)j | 74r | 99 | 100 | 3R,5S |
a Rcakció-hőmcrscklct: -78 °C, reakcióidő: 3 óra b Rcakció-hőmcrscklct: 20 °C, reakcióidő: 3 óra c Rcakció-hőmcrscklct: 20 °C, reakcióidő: 28 óra d Rcakció-hőmcrscklct: -78 °C, reakcióidő: 23 óra, oldószer: CH2C12 c Rcakció-hőmcrscklct: -78 °C, reakcióidő: 5 óra 1 Rcakció-hőmcrscklct: 20 °C, reakcióidő: 20 óra
SNMR (CDClj) 8 ppm: 0,8-1,8 (m, 6H); 1,30 (t, 3H, J=7H2); 2,1-2,6 (m, 3H); 2,9-3,3 (m, 1H); 3,4-3,7 (m, 1H); 3,8-4,6 (m, 2H); 420 (q, 2H, J=7H2); 5,4-5,8 (m, 1H); 6.4-6,8 (m, 1H); 6,8-8,0 (m, 8H)
HU 217 182 Β
Összehasonlító példa
Hagyományos boránkomplexek alkalmazásával az eljárást a 4. példában leírtakkal azonos módon végeztük. Az eredményeket az 5. táblázatban mutatjuk be.
| Teszt | Redukálószer | Boránreagens (Et2BOMe) | Kémiai hozam (%) | Szin-képződési arány (%) (szin/szin+anti) | Aszimmetrikus hozam (%ee) | Abszolút konfiguráció |
| 1. | H H H °vX> | - | 78a | 60 | 21 | 3S,5R |
| 2-szeres moláris mennyiség) | ||||||
| 2. | i1 “CO | 1 ekv. | 65a | 82 | 23 | 3S,5R |
| (3-szoros moláris mennyiség) | ||||||
| 3. | ZH p-b | 1 ekv. | 68a | 43 | 14 | 3S,5R |
| (3-szoros moláris mennyiség) | ||||||
| 4. | •zo VX/ | 1 ekv. | 28» | 38 | 6 | 3S,5R |
| (3-szoros moláris mennyiség) |
a Reakció-hőmérscklct: -78 °C, reakcióidő: 3 óra b Reakció-hőmérséklet: 20 °C, reakcióidő: 3 óra
5. példa mg (0,27 mmol) 3,5-dioxo-6-heptinsav-etil-észtert 5 ml THF-ban és 52 ml metanolban oldottunk, majd fémreagensként alumínium-tri(i-propoxid) hozzáadásával vagy anélkül a reakciót 5,4 ml 1,0 M BH3-THF-oldat és 6,2 mg (0,027 mmol) 1. példában kapott, ((S)-II-l) képlet szerinti (S)-N-(|3-naftil)-metil-2-pirrolidin-metanol alkalmazásával 20 °C-on 20 órán át végeztük, hogy a kívánt, olajos termékként a (VI-2) képlet szerinti 3,5dihidroxi-6-heptinsav-etil-észtert kapjuk.
•H-NMR (CDClj) delta ppm: 4,81 (1H, szé60 les,=-CH-OH), 4,17 (2H, q, J=7Hz, COOCH2),
HU 217 182 Β
3,60 (1H, m, C-CH(OH)-C), 3,04 (1H, s, C=CH-H), IR (NaCl) cm->: 3400 (OH), 2220 (OC), 1720
1,50-1,65 (6H, m, egyéb H), 1,3 (3H, t, J=7Hz, (C=O).
COOCH2CH3).
| Teszt száma | Fémreagens | Kémiai hozam (%) | Szin-képződési arány (%) (szin/szin+anti) | Aszimmetrikus hozam (%ee) | Abszolút konfiguráció |
| 1. | - | 90 | 99 | 82 | 3R,5S |
| 2. | Al(OPr-i)3 | 91 | 99 | 100 | 3R,5S |
A találmányunk szerinti vegyület katalitikus mennyiségben alkalmazva az (V-l) és (V-2) általános képlet szerinti 1,3-dikarbonilvegyületek aszimmetrikus redukciója során nagyobb aszimmetrikus hozamot és nagyobb diasztereoszelektivitást (nagyobb szin-képződési arányt) eredményez, mint a hagyományos borán-komplex-katalizátorok.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű, optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerinti (II) általános képletű optikailag aktív β-aminoalkoholt boránreagenssel redukálunk.
4. Eljárás (IV) általános képletű
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletűR1(I) optikailag aktív alkohol, a képletben R3 és R4 egymástól eltérő, és 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil40 csoportot jelent, és a * optikailag aktív centrumot jelöl, vagy egyAj—CH, ' H ri optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplex, a képletben R1 és R2 együtt (CH2)n általános képletű csoportot jelent, amelyben n értéke 3 vagy 4, és Ar jelentése naftil- vagy antrilcsoport.
- 2. (II) általános képletű R'kR2—NOHAr—CHf (Π) optikailag aktív β-amino-alkohol, a képletben R1 és R2 együtt (CH2)n általános képletű csoportot jelent, amelyben n értéke
- 3 vagy
- 4, és Ar jelentése naftil- vagy antrilcsoport.HU217 182Β képletű alkohol előállítására, a képletben a * jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy egyR4 (III) általános képletű vegyületet, a képletben R3 és R4 jelentése a fenti, vagy egy (V-l) általános képletű vegyületet, a képletben R6, R7 és R8 jelentése a fenti, egy 1. igénypont szerinti optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplexszel vagy egy (II) általános képletű β-amino-alkohollal és boránreagenssel, kívánt esetben a dietil-metoxi-borán és az alumínium-triizopropoxid közül választott fémreagens jelenlétében redukálunk.6. Eljárás (VI-2) általános képletű képletű vegyületet egy 1. igénypont szerinti optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplexszel, vagy egy (II) általános képletű β-amino-alkohollal és egy boránreagenssel redukálunk.
- 5. Eljárás (VI-1) általános képletű vegyület előállítására, a képletben R6 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, R8 jelentése fenilcsoport, amely fluoratommal, klóratommal vagy brómatommal helyettesített lehet, a * optikailag aktív centrumot jelöl, azzal a megkötéssel, hogy a két optikailag aktív centrum egymáshoz viszonyítva szin-konformációban van, azzal jellemezve, hogy egy optikailag aktív 1,3-szin-diol előállítására, a képletben R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a * optikailag aktív centrumot jelöl, azzal a megkötéssel, hogy a két optikailag aktív centrum egymáshoz viszonyítva szinkonformációban van, azzal jellemezve, hogy egy (V-2) általános képletű 1,3-dikarbonilvegyületet, a képletben R5 és R6 jelentése a fenti, egy 1. igénypont szerinti optikailag aktív β-amino-alkoxi-borán-komplexszel vagy egy (II) általános képletű β-amino-alkohollal és boránreagenssel, kívánt esetben a dietil-metoxi-borán és az alumínium-triizopropoxid közül választott fémreagens jelenlétében redukálunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP782793 | 1993-01-20 | ||
| JP6682593 | 1993-03-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502184D0 HU9502184D0 (en) | 1995-09-28 |
| HUT72018A HUT72018A (en) | 1996-03-28 |
| HU217182B true HU217182B (hu) | 1999-12-28 |
Family
ID=26342202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502184A HU217182B (hu) | 1993-01-20 | 1994-01-17 | Eljárás optikailag aktív béta-amino-alkoxi-borán komplexek és intermedierjeinek előállítására |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5663348A (hu) |
| EP (1) | EP0680484B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06329679A (hu) |
| KR (1) | KR960700255A (hu) |
| CN (2) | CN1047173C (hu) |
| AT (1) | ATE169921T1 (hu) |
| AU (1) | AU678427B2 (hu) |
| CA (1) | CA2153695A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ185295A3 (hu) |
| DE (1) | DE69412588T2 (hu) |
| HU (1) | HU217182B (hu) |
| IL (2) | IL108387A (hu) |
| MX (1) | MX9400566A (hu) |
| NO (2) | NO305602B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ259585A (hu) |
| RU (1) | RU2126412C1 (hu) |
| TW (1) | TW383309B (hu) |
| WO (1) | WO1994017079A1 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0640089B1 (en) * | 1992-05-14 | 1996-12-27 | Pfizer Inc. | Enantioselective oxazaborolidine catalysts |
| JPH06329679A (ja) * | 1993-01-20 | 1994-11-29 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体 |
| EP0713848B1 (en) * | 1994-10-28 | 1999-09-08 | SUMIKA FINE CHEMICALS Company, Limited | Process for producing optically active carbinols |
| US6262283B1 (en) | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds |
| DE60123939T2 (de) | 2000-04-12 | 2007-05-31 | Genaera Corp. | Ein verfahren zur herstellung von 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituierten sterol-verbindungen, ohne schutz der 7.alpha.-hydroxy-gruppe |
| US6509472B2 (en) * | 2000-09-11 | 2003-01-21 | Schering Corporation | 4-Cyclohexyl-1,3,2-oxazaborolidine chiral accessories |
| US7173073B2 (en) * | 2002-01-14 | 2007-02-06 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Ophthalmic devices containing heterocyclic compounds and methods for their production |
| US7153889B2 (en) | 2002-11-12 | 2006-12-26 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands |
| US7145005B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-12-05 | Abbott Laboratories | 2-(6-{2-[(2R)-2-Methyl-1-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2-naphthalen-2-yl)-2H-pyridazin-3-one salts and their preparation |
| US7098222B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-08-29 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
| US7205316B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
| TWI504394B (zh) | 2011-04-29 | 2015-10-21 | Ind Tech Res Inst | 安托芬之製備方法 |
| CA2837774A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | Heiner Ophardt | Piston pump with vacuum relief |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA772624A (en) * | 1967-11-28 | F. Crowther Albert | Substituted oxazolidines | |
| US2573606A (en) * | 1946-12-02 | 1951-10-30 | Parke Davis & Co | Lower alkyl and alkenyl n-(1-naphthyl methyl) n-hydroxyethyl amines |
| JPS57146786A (en) * | 1981-03-09 | 1982-09-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Optically active borane compound and preparation of optically active compound using the same |
| US4719055A (en) * | 1983-05-17 | 1988-01-12 | Burroughs Wellcome Co. | Phenanthrene derivatives |
| GB8313571D0 (en) * | 1983-05-17 | 1983-06-22 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| JPS6118790A (ja) * | 1984-07-05 | 1986-01-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性ボラン錯体およびその製造法 |
| JPH0778052B2 (ja) * | 1986-11-28 | 1995-08-23 | 富士薬品工業株式会社 | Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法 |
| US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| US5254692A (en) * | 1990-04-06 | 1993-10-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines |
| US5157129A (en) * | 1990-04-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide |
| EP0640089B1 (en) * | 1992-05-14 | 1996-12-27 | Pfizer Inc. | Enantioselective oxazaborolidine catalysts |
| JPH06329679A (ja) * | 1993-01-20 | 1994-11-29 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体 |
| DE69406553T2 (de) * | 1993-11-30 | 1998-02-26 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von chiralen tetralonen |
| EP0718265B1 (en) * | 1994-12-07 | 2000-08-23 | Nkk Corporation | Method for producing an alcohol |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP5332498A patent/JPH06329679A/ja active Pending
-
1994
- 1994-01-14 TW TW083100279A patent/TW383309B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-01-17 CA CA002153695A patent/CA2153695A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-17 DE DE69412588T patent/DE69412588T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-17 NZ NZ259585A patent/NZ259585A/en unknown
- 1994-01-17 CZ CZ951852A patent/CZ185295A3/cs unknown
- 1994-01-17 US US08/481,505 patent/US5663348A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-17 AU AU58431/94A patent/AU678427B2/en not_active Ceased
- 1994-01-17 RU RU95115845A patent/RU2126412C1/ru active
- 1994-01-17 WO PCT/JP1994/000056 patent/WO1994017079A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-01-17 AT AT94904332T patent/ATE169921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-17 KR KR1019950702983A patent/KR960700255A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-01-17 CN CN94190966A patent/CN1047173C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-17 EP EP94904332A patent/EP0680484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-17 HU HU9502184A patent/HU217182B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-01-20 MX MX9400566A patent/MX9400566A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-01-20 IL IL10838794A patent/IL108387A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-19 NO NO952870A patent/NO305602B1/no unknown
-
1996
- 1996-11-26 IL IL11969696A patent/IL119696A0/xx unknown
-
1997
- 1997-01-07 US US08/779,621 patent/US5767277A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 US US08/848,169 patent/US5808098A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 US US08/848,172 patent/US5786485A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 US US08/848,173 patent/US5739347A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 US US08/848,174 patent/US5852221A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-28 NO NO985016A patent/NO985016D0/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-09 CN CN99105088A patent/CN1234392A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI112209B (fi) | trans-stereoisomeerinen sertraliinin välituote, menetelmä sen valmistamiseksi ja menetelmässä käytetty välituote | |
| HU217182B (hu) | Eljárás optikailag aktív béta-amino-alkoxi-borán komplexek és intermedierjeinek előállítására | |
| TAMAI et al. | Efficient synthetic method for ethyl (+)-(2S, 3S)-3-[(S)-3-methyl-1-(3-methylbutylcarbamoyl) butylcarbamoyl]-2-oxiranecarboxylate (EST), a new inhibitor of cysteine proteinases | |
| HUE027872T2 (hu) | Új eljárás sztatinokhoz és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sóihoz | |
| HU225110B1 (en) | Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol and chloramphenicol | |
| US20100016639A1 (en) | Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof | |
| Soloshonok et al. | Catalytic asymmetric synthesis of α-(trifluoromethyl) benzylamine via cinchonidine derived base-catalyzed biomimetic 1, 3-proton shift reaction | |
| EP3421455B1 (en) | Improved process for the preparation of chiral 3-amino-piperidins, useful intermediates for the preparation of tofacitinib | |
| Huang et al. | The synthesis of a chiral fluoxetine intermediate by catalytic enantioselective hydrogenation of benzoylacetamide | |
| KR20020035867A (ko) | 벤족사진 유도체의 제조 방법 및 이의 중간체 | |
| Jain et al. | Asymmetric synthesis of (S)-(+)-carnitine and analogs | |
| OA10518A (en) | Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process | |
| JP2008150376A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸又は薬学的に許容されるその塩を合成するための新規な方法 | |
| RU2135482C1 (ru) | Способ рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2- трет.бутилкарбоксамидного субстрата и рацемический 2-трет-бутилкарбоксамид-4-(3- пиколил)пиперазин | |
| US6187918B1 (en) | Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation | |
| EP3606908B1 (en) | Resolution of racemic beta-aminosulfone compounds | |
| Chen et al. | A new type of chiral-pyridoxamines for catalytic asymmetric transamination of α-keto acids | |
| JP3976357B2 (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| KR20090008725A (ko) | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 | |
| FR2908131A1 (fr) | Derives d'aminobenzocycloheptene,leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| NARUTO et al. | Synthesis of the eight possible optically active isomers of 2-[4-(2-hydroxycyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid | |
| JP3159800B2 (ja) | 光学異性体の分離法 | |
| US20120330030A1 (en) | Enantioselective Synthesis of y-amino-a, B-unsuturated carboxylic acid derivatives | |
| FR2565584A1 (fr) | Derives d'acide heptanoique, leur procede de preparation ainsi que leur utilisation | |
| JPH05194459A (ja) | 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |