CZ165693A3 - 5-heteroindole derivatives, process of their preparation, intermediates of such process and the use of these compounds - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 5-heteroylindolových derivátů, způsobu přípravy těchto sloučenin, nových meziproduktů použitých při tomto postupu přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené sloučeniny podle vynálezu a použití těchto sloučenin v medicínské praxi. Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou vhodné pro léčení migrény a dalších poruch.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky popisuj i se v patentu Spojených států amerických č. 4 839 377 a v publikované evropské patentové přihlášce č. 313397

3-aminoalkylindolové sloučeniny substituované v poloze 5, o kterých se uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení migrény. V patentové přihlášce Velké Británie č. 040279 se popisují 3-aminoalkyl-lH-indol-5-thioamidové a karboxamidové sloučeniny, o kterých se zde uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení hypertenze a Raynaudovy nemoci, přičemž rovněž se uvádí, že tyto látky představují vhodná činidla pro léčení migrény.

V publikované patentové přihlášce Velké Británie č. 2124210A se popisuje látka Sumatriptan [což je

3- (2-dimethylamino)ethy1-N-methy1-1H-indol-5-methansulf onamid] a analogy této látky, o kterých se zde uvádí, že se jedná o sloučeniny výhodně použitelné pro léčení migrény. V evropské publikované patentové přihlášce č. 303506 se popisuj í 3-póly:hydro-pyridyl-5-substituované-1H-indoly .

xěchxo sloučeninách se zde uvádí, že představují agonisxy 5-HTi-recepxoru a projevují vazokonsxrikční účinek, přičemž rovněž je možno xyxo sloučeniny použíx výhodně pro léčení migrény. V publikované evropské paxenxové přihlášce č.

345777 se popisují N-piperidinyl:indolyl:ethyl-alkansulfonamidové deriváxy. Tyxo sloučeniny předsxavují vhodné láxky pro léčení bolesxí hlavy a rovněž je možno jich použíx jako agonisxů S-HT^-recepxoru a láxek s vazokonsxrikčním účinkem.

PodsxaXa vynálezu

Podstatou uvedeného vynálezu jsou nové 5-heteroylindolové deriváxy obecného vzorce I :

ve kxerém znamená :

atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR4 nebo skupinu -SO2R4,

R2 znamená skupiny

// nebo

-(CH₂)₃-N *6 znamená skupinu -(Cb^g-Z, Z představuje skupinu

R4 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Rg, R7, R₁₁₍ R^2 ^a ®i3 každý jednotlivě nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Rg nebo Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou halogenem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, l-pyrrolidinylraethylovou skupinu, 1-piperidinylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexyImethylovou skupinu nebo skupinu ch₂

I γ

přičemž druhý z těchto substituentů představuje vazbu mezi ^R3 a Z,

Q znamená skupinu

‘10 nebo •10

Rjq znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, -CF₃, skupinu -NR₁₁R₁₂, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -0-(CH₂)^-CH₃,

X představuje síru, kyslík nebo S—>0,

Y znamená kovalentní vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, síru, kyslík, skupinu

-NR₁₃ , *-(CH₂)_c-NR₁₃ , -N-(CH₂)_c-CH₃, *-(CH₂)_c-S-(CH₂)_f- ,

-(CH₂)_c-O-(CH₂)_f- , ’-(CH₂)_c-(C=O)-NR₁₃ ,

I *-(CH₂)_cSO₂-NR₁₃ , ‘-(CH₂)_c-NR₁₃-(C=O)- nebo •-(ch₂)_c-nr₁₃-so₂- , kde » v předchozích skupinách znamená místo připojení methylenové části, b, dař každý nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3, a znamená 1, 2 nebo 3, a c znamená 0, 1 nebo 2, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

Pokud nebude uvedeno jinak, potom se termínem alkylová skupina stejně tak jako alkylovou částí obsaženou v jiných výše uvedených skupinách (jako je například alkoxyskupina), míní v textu uvedeného vynálezu lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, přičemž se může rovněž jednat o cyklickou alkylovou skupinu (jako je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina) nebo se může jednak o lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující cyklické části.

Podle uvedeného vynálezu jsou zejména výhodné následuj ící sloučeniny :

2-[3-(N,N-dimethylarainoethyl)indol-5-yl]-4-(fenylaminomethyl)thiazol,

2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(benzylaminomethyl)thiazol,

2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(fenylthiomethyl)thiazol,

2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(fenoxymethyl)thiazol,

2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(2methoxyfenylaminomethyl)thiazol,

2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(3methoxyfenylaminomethyl)thiazol,

2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-ylj-4-(4methoxyfenylaminomethyl)thiazol,

2-[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5 yl]thiazol,

2-(3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-4methylthiazol,

4-(3-(1,2,5,6-xexrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-2mexhylxhiazol,

2-(3-(1,2,5,6-xexrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl] -4(fenylaminomexhyl)xhiazol,

2-[3-(l-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-4-(fenylaminomexhyl)xhiazol,

2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4fenylthiazol,

2-[3-(N,N-dimexhylaminoexhyl)indol-5-yl]-4benzylxhiazol,

2-[3-(N,N-dimexhylaminoexhyl)indol-5-yl]-4fenylexhylthiazol,

2-[3-(aminoexhyl)indol-5-yl]-4-benzylxhiazol,

2-[3-(N-mexhylaminoexhyl)indol-5-yl]-4-benzylxhiazol , a

4-(3-(N,N-dimexhylaminoexhyl)indol-5-yl]-2-benzy1xhiazol.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceuxické prosxředky pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do kxeřé patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv (drogová závislost), histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulárními poruchami, přičemž tyto farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

/

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise (jako jsou napřík]:·;! stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulárními poruchami), přičemž tyto farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob léčení nemoci vybrané ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulárními poruchami, přičemž se při tomto postupu podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícím;) toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise (jako jsou například stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv nebulí drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulárními poruchami), přičemž se při tomto posxupu podává savci (jako je například lidská byxosx) vyžaduj ícímu xoxo léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuxicky přijaxelná sůl odvozená od xéxo sloučeniny, v množsxví účinném pro léčení výše uvedených nemocí.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví podle následujícího reakčního schémaxu :

(5) (6)

(6) (7)

*7

Sulfonyl-kyanoindolová sloučenina vzorce (2) se připraví reakcí 5-kyanoindolové sloučeniny vzorce (1) s bazickou látkou, jako je například hydrid sodný, hydrid draselný nebo n-butyllithium. Ve výhodném provedení podle vynálezu je touto bazickou sloučeninou hydrid sodný. Po této reakci následuje přídavek fenylsulfonylchloridu. Tato reakce se provádí v inertním polárním rozpouštědle, jako je například diethylether, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, ve výhodném provedení podle vynálezu se používá tetrahydrofuran. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 0 C do asi teploty okolí (což znamená asi 25 ^eC), přičemž ve výhodném provedení se používá teploty v rozmezí od 0 do 5 ’C. Uvedená sulf ony lová část zde působí jako odštěpitelná chránící skupina. Rovněž je možno použít i jiných chránících skupin. Mezi vhodné chránící skupiny je možno zařadit acetylovou skupinu, p-toluensulfonylovou skupinu a terciární butoxykarbonylovou skupinu.

Tímto způsobem se získá sulfonyl-kyanoindolová sloučenina vzorce (2), která se převede na thiokarboxamidovou sloučeninu vzorce (3) reakcí výše uvedené sloučeniny s diethyldithiofosfátem za kyselých podmínek v inertním rozpouštědle. Tyto kyselé podmínky zahrnují hodnotu pH v rozmezí od asi 1,0 do asi 5,0, přičemž ve výhodném provedení se používá hodnoty pH=2. Mezi vhodné kyseliny, které je možno použít k provedení výše uvedené reakce, patří kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, přičemž ve výhodném provedení se používá kyselina chlorovodíková. Do skupiny vhodných rozpouštědel k provedení této reakce je možno zařadit ethylester kyseliny octové, diethylether, chloroform a methylenchlorid, přičemž nejvýhodnější je použití ethylesteru kyseliny octové. Teplota se při provádění této reakce může pohybovat v rozmezí od asi 20 °C do asi 60 ’C. Ve výhodném provedení se používá Teploty okolí (což je obvykle asi 25 °C).

Thiazolová sloučenina vzorce (4) se připraví reakcí thiokarboxamidové sloučeniny vzorce (3) s a-chlorkarbonylovým reakčním činidlem, jako je například chloracetaldehyd (přičemž vznikne nenasycený kruh), chloraceton (za vzniku kruhu substituovaného methylovou skupinou), 1,3-dichloraceton (za vzniku kruhu substituovaného chlormethylovou skupinou), 2-chloracetofenon (za vzniku kruhu substituovaného fenylovou skupinou) nebo l-chlor-3-fenyl»2-propanon (za vzniku kruhu substituovaného benzylovou skupinou), přičemž výběr závisí na požadovaném Rg substituentu. Tato reakce se provádí v polárním rozpouštědle, jako je například ethanol nebo tetrahydrofuran, přičemž ve výhodném provedení se používá ethanolu. Reakční teplota se pohybuje v případě této reakce v rozmezí od asi 60 ’C do asi 100 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Thiazolová sloučenina obecného vzorce (4) se převede na odpovídající thiazolsulfoxidovou sloučeninu obecného vzorce (5) reakcí výše uvedené thiazolové sloučeniny s oxidačním činidlem, jako je například anorganický peroxid nebo m-chlorperbenzoová kyselina, ve výhodném provedení podle vynálezu se používá m-chlorperbenzoová kyselina, v nepolárním rozpouštědle. Tímto nepolárním rozpouštědlem, které je vhodné k provedení výše uvedené reakce, může být například benzen, hexan, chloroform nebo methylenchlorid, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá methylenchloridu. Teplota této reakce by se měla pohybovat v rozmezí od asi 0 °C do asi 30 *C, ve výhodném provedení se používá xeploxy okolí.

V alxernaxivním provedení posxupu podle uvedeného vynálezu je možno požadované sloučeniny připravix z kyanindolové sloučeniny vzorce (1) přes odpovídající karboxamidovou sloučeninu nebo xhiokarboxamidovou sloučeninu obecného vzorce (3A). Při přípravě xéxo karboxamidové sloučeniny se do reakce uvádí kyanoindolová sloučenina vzorce (1) s oxidačním činidlem za bazických podmínek v polárním rozpoušxědle, přičemž se získá karboxamidová sloučenina obecného vzorce (3A), ve kxerém předsxavuje A axom vodíku. Mezi vhodná oxidační činidla je možno zařadix anorganické peroxidy, přičemž ve výhodném provedení se používá peroxid vodíku. Taxo reakce se provádí v polárních rozpoušxědlech, jako jsou například alkoholy, přičemž ve výhodném provedení se používá exhanolu. Výše uvedená reakce se provádí při xeploxě pohybující se v rozmezí od asi 0 “C do asi 50 C, ve výhodném provedení se xaxo reakce provádí při xeploxě okolí, a při hodnoxě pH v rozmezí od asi 8 do asi 12, ve výhodném provedení při hodnoxě pH=10. Thiokarboxamidová sloučenina obecného vzorce (3A) se připraví z kyanoindolové sloučeniny vzorce (1) sxejným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě převedení sulfonyl-kyanoindolové sloučeniny vzorce (2) na xhiokarboxamidovou sloučeninu vzorce (3) .

V alxernaxivním provedení podle uvedeného vynálezu je možno karboxamidové a xhiokarboxamidové sloučeniny obecného vzorce (3A), ve kxerých subsxixuenx A předsxavuje aminokarbonylovou skupinu, připravix reakcí kyanoindolové sloučeniny vzorce (1) se chlorkarbonylovým reakčním činidlem v inerxním rozpoušxědle, jako je například xexrahydrofuran nebo diexhylexher, přičemž ve výhodném provedení se používá diethyletheru, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 30 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty okolí. Typ výše uvedeného chlorkarbonylového reakčního činidla závisí na počtu požadovaných atomů uhlíku mezi indolem a aminovou skupinou. Mezi tato chlorkarbonylová reakčni činidla je možno zařadit chloracetylchlorid a oxalylchlorid, přičemž ve výhodném provedení se používá oxalylchlorid, což platí pro případ, kdy je požadováno vytvoření dvou uhlíkových vazeb, a malonylchlorid, což platí pro případ, kdy je požadováno vytvoření tří uhlíkových vazeb. Takto získaná reakčni směs se potom podrobí zpracování se vhodným primárním nebo sekundárním reakčním činidlem obecného vzorce :

HN(R₆R₇) přičemž se získá indolová sloučenina vzorce (2A). V případě, kdy je požadováno vytvoření jedné uhlíkové vazby mezi indolem a aminovou skupinou, potom se indol převede na odpovídající 3-karboethoxyindol za použití chlorkarbonylového reakčního činidla, jako je například chlormravenčan ethylnatý, a takto získaný produkt se potom převede na požadovanou amidovou sloučeninu, přičemž se použije vhodného primárního nebo sekundárního aminu obecného vzorce :

HN(R₆R₇).

Karboxamidová sloučenina a thiokarboxamidová sloučenina obecného vzorce (3A) se připraví z indolové sloučeniny (2A) za použití stejného postupu, jako byl postup uváděný výše v souvislosti s převedením kyanoindolové sloučeniny vzorce (1) na karboxamidovou sloučeninu obecného vzorce (3A) a rhiokarboxamidovou sloučeninu vzorce (3).

Karboxamidová sloučenina nebo rhiokarboxamidová sloučenina obecného vzorce (3A) se převede na odpovídající thiazolovou sloučeninu nebo oxazolovou sloučeninu (4A) za použití stejného postupu, jako byl postup uváděný výše v souvislosti s převedením thiokaboxamidové sloučeniny vzorce (3) na thiazolovou sloučeninu obecného vzorce (4) .

Thiazolové sloučeniny obecného vzorce (4) a (4A), thiazolsulfoxidovou sloučeninu obecného vzorce (5) a oxazolovou sloučeninu obecného vzorce (4A), kde A představuje atom vodíku, je možno převést na odpovídající cyklické sloučeniny obecného vzorce (6) obsahující dusík reakcí těchto výše uvedených sloučenin se vhodným ketonem, přičemž výběr tohoto ketonu závisí na požadovaném bočním řetězci. Tato reakce se provádí v přítomnosti bazické sloučeniny. V případě, že je třeba připravit sloučeninu s přímou vazbou mezi indolem a cyklickým bočním řetězcem obsahujícím dusík, použije se takového ketonu jako je například N-t-butoxykarbonyl-4-piperidon. Mezi vhodné bazické sloučeniny, které se výhodně použijí pro tuto reakci, je možno zařadit alkoxid sodný nebo alkoxid draselný a alkylmagneziurohalogenidy, přičemž ve výhodném provedení se použije methoxidu sodného. Mezi polární rozpouštědla, která je možno použít k provedení výše uvedené reakce, patří alkoholy, dimethylformamid a tetrahydrofuran, přičemž ve výhodném provedení se používá jako rozpouštědlo methanol. Uvedená reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 60 ’C do asi 120 ‘C, přičemž ve výhodném provedení se při tomto postupu používá teploty od asi 65 ^eC do asi 70 'C.

Redukci aminokarbonylového substituentu A, který je přítomen v thiazolové sloučenině nebo oxazolové sloučenině obecného vzorce (4A), je možno provést za použití hydridového redukčního činidla, přičemž reakce se provádí v inertním rozpouštědle. Mezi vhodná hydridová redukční činidla je možno zařadit lithiumaluminiumhydrid, diboran a lithiumborohydrid, přičemž ve výhodném provedení se používá diboran. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této výše uvedené reakce je možno zařadit ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá tetrahydrofuranu. Tato redukce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 ’C do asi 100 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty okolí. Konečný produkt se získá hydrolýzou produktu vzniklého po redukci, přičemž v případě, že se použije jako redukčního činidla lithiumaluminiumhydridu nebo lithiumborohydridu, použije se jako hydrolyzní činidlo voda. V případě, že se jako redukčního činidla použije diboranu, potom se produkty hydridové redukce isolují jako boranové komplexy. Tyto boranové komplexy sloučeniny obecného vzorce (7) se zpracováním s fluoridem česným v přítomnosti anorganické bazické sloučeniny v prostředí polárního rozpouštědla převedou na sloučeninu obecného vzorce (7) . Mezi vhodné bazické sloučeniny patří v tomto případě hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, přičemž ve výhodném provedení se použije uhličitan sodný. Mezi vhodná polární rozpouštědla pro výše uvedenou reakci patří alkoholy, přičemž ve výhodném provedení se používá methanol. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 °C do asi 80 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

V alternativním provedení postupu podle vynálezu, se při přípravě sloučenin, které mají skupinu ve 3.poloze, přidává pyridinylový substituent ke kyanoindolové sloučenině vzorce (1) před zavedením substituentu do polohy 5, přičemž se použije stejného postupu jako bylo uvedeno v předchozím odstavci. Takto získaná pyridinylová sloučenina se potom redukuje, přičemž k této redukci se použije například hydroxidu paládia nebo paládia na uhlíku jako katalyzátoru, ve výhodném provedení se k přípravě odpovídajícího piperidinylového derivátu použije paládia na uhlíku jako katalyzátoru. Tato reakce se provádí v přítomnosti vodíku při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi *C, přičemž ve výhodném provedení se tato reakce provádí přibližně při teplotě okolí. K provedení této reakce je možno použít polárního rozpouštědla, jako je například alkohol, přičemž ve výhodném provedení se použije ethanol.

V případě, že je třeba vytvořit uhlíkovou vazbu mezi thiazolem (oxazolem nebo thiazolsulfoxidem) a indolovým kruhem, potom se 5-kyanoindolová sloučenina vzorce (1) převede na homologický nitril, jako je například

5-kyanomethylindol, přičemž se použije kyanohydrinové metody [viz. Chem. Pharm. Bull., 20, 2163 (1972)]. Takto získaná

5-kyanomethylindol se potom použije k přípravě odpovídající thiazolové sloučeniny, oxazolové sloučeniny nebo thiazolsulfoxidové sloučeniny, což se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno výše [viz sloučeniny vzorců (3) , (4) a (5)].

Na rozdíl od 2-indolylthiazolové sloučeniny, oxazolové sloučeniny a thiazolsulfoxidové sloučeniny, jejichž postup přípravy byl popsán výše, se příprava 4-indolylových derivátů provádí podle následujícího reakčního schématu :

(15)

Η

Podle tohoto postupu se indolinová sloučenina vzorce (9) uvádí do reakce s acetylchloridem v přítomnosti bazické sloučeniny, ve výhodném provedení se používá triethylaminu, přičemž se získá l-acetylový derivát vzorce (10). Tato acetylová skupina funguje jako chránící skupina, přičemž další chránící skupiny, kterých je možno rovněž použít k provedení tohoto postupu, byly uvedeny v souvislosti s popisem předchozího reakčního schématu. Tato výše uvedená reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, diethylether nebo tetrahydrofuran, přičemž ve výhodném provedení se používá methylenchlorid, a při teplotě v rozmezí od asi 0 C do asi 40 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty asi 0 až asi 5 *C. Takto získaná acetylindolinová sloučenina vzorce (10) se potom převede na ketoindolovou sloučeninu obecného vzorce (11) reakcí této výše uvedené acetylindolinové sloučeniny s chloracetylchloridem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý nebo fluorid boritý, přičemž ve výhodném provedení se používá chlorid hlinitý. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například benzen, toluen nebo sirouhlík. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla použije sirouhlíku a reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 ’C do asi 60 ’C, ve výhodném provedení při teplotě okolo asi 40 °C.

Thiazolovou sloučeninu obecného vzorce (12) je možno připravit reakcí ketoindolové sloučeniny obecného vzorce (11) se vhodnou thioamidovou sloučeninou, přičemž se získá thiazolová sloučenina, nebo se vhodnou karboxamidovou sloučeninou, přičemž se získá odpovídající oxazolová sloučenina. Tato reakce se provádí ve vhodném polárním rozpouštědle a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do asi 100 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Při provádění této reakce je možno mezi vhodná rozpouštědla zařadit alkoholy, ve výhodném provedení se používá ethanol.

Z takto získané indolinové sloučeniny obecného vzorce (12) se odstraní chránící skupina zahříváním této sloučeniny za kyselých podmínek při teplotě v rozmezí od asi 40 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 50 °C, přičemž se získá indolinová sloučenina obecného vzorce (13). Při provádění této reakce je možno jako vhodných kyselin použít kyselinu sírovou nebo kyselinu chlorovodíkovou, přičemž ve výhodném provedení se používá 6 N kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný roztok se potom zalkalizuje, přičemž se například použije uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, ve výhodném provedení se použije uhličitanu sodného, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (13).

Indolová sloučenina obecného vzorce (14) se připraví zpracováním indolinové sloučeniny obecného vzorce (13) s oxidačním činidlem, jako je například chloranil nebo chlorid paládia, přičemž ve výhodném provedení se použije chloranil. Při provádění této reakce se může teplota pohybovat v rozmezí od asi 25 ’C do asi 200 'C, přičemž ve výhodném provedení se použije teploty přibližně 170 C. Vhodnými rozpouštědly jsou pro tuto reakci benzen, toluen a xyleny, přičemž výhodně se používá xylenů.

Sloučenina obecného vzorce (15) se připraví stejným způsobem jako bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (6) a (2A) a s připojováním substituentů na 3.polohu. Thiazolovou sloučeninu obecného vzorce (12) je možno převést na thiazolsulfoxidovou sloučeninu stejným způsobem jako xo bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (5).

Sloučeniny substituované v poloze 1 se připraví reakcí reakcí sloučeniny obecného vzorce (6) nebo redukované formy sloučeniny obecného vzorce (4A) se vhodným alkylačním činidlem v inertním rozpouštědle, mezi která je možno zařadit diethylether, methylenchlorid a tetrahydrofuran, přičemž ve výhodném provedení se používá tetrahydrofuran. Mezi vhodná alkylační činidla je možno zařadit fenylsulfonylchlorid (přičemž v tomto případě vzniká skupina -SO2Ph), acetylchlorid (v tomto případě vzniká acetylová skupina) a jodmethan (za vzniku methylové skupiny). Tato reakce se provádí pod atmosférou dusíku a v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například methoxid sodný, hydrid draselný nebo hydrid sodný, přičemž ve výhodném provedení se používá hydrid sodný. Tuto reakci je možno provést při teplotě v rozmezí od asi 0 ’C do asi 25 ^eC, ve výhodném provedení při asi 5 ’C.

V případě přípravy aromatických substituovaných sloučenin obecných vzorce (8) nebo (15) se indolové sloučeniny obecných vzorců (7) nebo (14), ve kterých substituenty Rg nebo Rg představují chloralkylovou skupinu, uvádí do reakce se vhodným arylovým činidlem v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, ve výhodném provedení se používá uhličitan sodný. Mezi tato vhodná arylová reakčni činidla je možno zařadit o-, m- nebo p-substituované aniliny, benzylamin nebo aromatické alkoholy, jako je například fenol. Výše uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do asi 80 °C, ve výhodném provedení se používá teploty přibližně 50 °C. Reakce se provádí v prostředí polárního rozpouštědla, jako je například ethanol isopropanol.

nebo

H (17)

V alternativním provedení postupu podle vynálezu, jehož schéma je uvedeno výše, je možno indolinovou sloučeninu obecného vzorce (14) použít k přípravě indolové sloučeniny obecného vzorce (16) substituované dikarbonylaminovou skupinou, přičemž se postupuje obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě převedení kyanoindolové sloučeniny obecného vzorce (1) na indolovou sloučeninu obecného vzorce (2A). Takto získaná substituovaná indolová sloučenina obecného vzorce (16) se potom redukuje a získá se odpovídající dialkylaminosubstituovaná sloučenina obecného vzorce (17), přičemž v tomto případě se použije stejné metody jako bylo uvedeno ve výše uvedeném textu v souvislosti s přípravou dialkylaminosubstituované indolové sloučeniny obecného vzorce (4A) .

O

(21)

(22)

- 27 Ze shora uvedeného reakčního schématu je patrné, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž připravit za použití thiokarboxamidové sloučeniny nebo karboxamidové sloučeniny obecného vzorce (3A) jako výchozí látky. Podle tohoto postupu se karboalkoxythiazolsubstituovaná indolová sloučenina obecného vzorce (18) připraví reakcí thiokarboxamidové sloučeniny nebo karboxamidové sloučeniny obecného vzorce (3A) se vhodným esterem halogenpyrohroznové kyseliny, jako je například ethylester kyseliny brompyrohroznové, přičemž se získá karboethoxythiazolsubstituovaná sloučenina. Tato reakce se provádí v polárním rozpouštědle, jako je například ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran nebo acetonitril, přičemž ve výhodném provedení se používá ethanol. Pro tuto reakci je možno použít reakčních teplot pohybujících se v rozmezí od přibližně teploty okolí do asi 80 ^eC, ve výhodném provedení se používá přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Odpovídající derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (19) se připraví hydrolýzou indolu obecného vzorce (18) za použití standardních metod všeobecně známých z dosavadního stavu techniky.

Derivát obecného vzorce (20), představující chlorid kyseliny, se synteticky připraví z derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (19), přičemž se rovněž použije běžně známých metod z dosavadního stavu techniky. Derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce (19) může rovněž reagovat se vhodným aromatickým aminem (což závisí na požadovaném substituentu na thiazolové nebo oxazolové části) ve vhodném rozpouštědle za vzniku odpovídajícího substituovaného thiazolové nebo oxazolové sloučeniny obecného vzorce (21). Při provádění této reakce je možno mezi vhodná rozpouštědla zařadit methylenchlorid, tetrahydrofuran a benzen, přičemž ve výhodném provedení se používá methylenchlorid. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 0 ’C do asi 80 ’C, přičemž ve výhodném provedení se používá přibližně teploty okolí.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce (21) se potom redukuje, přičemž se použije podobné metody jaká byla uvedena v souvislosti s redukcí sloučeniny obecného vzorce (4A), popisované výše. Při provádění této redukce je možno použít teploty pohybující se v rozmezí od asi 20 ‘C do asi 70 ’C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty asi 50 ^eC.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, které jsou povahou bazické sloučeniny, jsou schopné tvořit širokou škálu nejrůznějších vzájemně rozdílných solí s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Vzhledem k tomu, že tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, je v praktických podmínkách velice často vhodné nejdříve isolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto farmaceuticky nepřijatelnou sůl zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v následné fázi převést tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tyto adiční soli s kyselinami odvozené od bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se snadno připraví zpracováváním této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrné krystalizači nebo odpařeni použitého rozpouštědla se připraví požadovaná sůl v pevné formě.

K přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako jsou například chloridy, bromidy, jodidy, dusičnany, sírany nebo hydrogensírany, fosforečnany nebo hydrogenfosforečnany, acetáty , laktáty, citronany nebo kyselé citronany, vínany nebo kyselé vínany, jantarany, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty [to znamená 1,1’-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)] .

Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin (v tomto textu označované rovněž jako účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu) jsou vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotoninovými (5-HT^) agonisty, přičemž je možno jich použít pro léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti (zneužívání léků), histaminové cefalalgie, migrény, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisejícími s vaskulárními poruchami, dále bolestí a jiných dalších poruch souvisejících s deficitní serotonergní neurotransmisí. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít jako centrálně působících antihypertenziv a vazodilatátorů.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno vyhodnotit jako látky účinné proti migréně pomocí testu, při kterém se určuje do jaké míry jsou tyto sloučeniny schopné simulovat sutnatriptan při kontrahování pásku isolované vénv safena od psa [viz P.P.A. Humphrev a kol., Br. J.

Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek je možno blokovat methiothepinem, což je známý serotoninový antagonist.

Uvedený sumatriptan představuje známou látku, která je účinná při léčení migrény a která vyvolává selektivní zvýšení vaskulární rezistence v karotidě u anestezovaného psa. Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno [viz. V. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že toto je podstata účinnosti této látky. Účinné látky podle vynálezu byly rovněž vyhodnocovány za použití metody podle R.E. Heuringa a S.J. Peroutky [viz. J. Neuroscience, 7, 984 (1987)].

Prostředky podle uvedeného vynálezu je možno připravit běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky, při kterém se používá jedné nebo více farmaceuticky přijatelných nosičových látek. Podle těchto metod je možno účinnou sloučeninu podle uvedeného vynálezu formulovat do formy prostředku pro orální, bukální, intranasální, parenterální (jako je například intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní podávání) nebo rektální podávání nebo je možno je formulovat do formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflácí.

V případě orálního podávání mohou mít tyto farmaceutické prostředky formu například tablet nebo kapslí, které se připraví běžným způsobem spojením účinné látky s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako jsou například pojivá (například předem želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza), dále plniva (jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý), maziva (jako například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), rozvolňovací látky (jako je například bramborový škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu) nebo smáčecí činidla (jako je například laurylsulfát sodný). Tablety je možno opatřit povlakem, což je možno provést metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo je možno prostředky podle vynálezu připravit ve formě produktu v suché formě pro ředění nebo suspendování ve vodě nebo v jiném vhodném vehikulu před použitím. Tyto kapalné prostředky je možno připravit běžnými prostředky známými z dosavadního stavu techniky, přičemž se při jejich přípravě používá běžných farmaceuticky přijatelných aditiv, jako jsou například suspendační činidla (jako například sorbitolový sirup, methylceluloza nebo hydrogenovaný jedlý •tuk), emulgační činidla (jako je například lecithin nebo akácie), nevodná vehikula (jako je například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol) a konzervační přísady (jako je například p-hydroxybenzoáx methyInatý nebo propyInatý nebo kyselina sorbová).

V případě bukálního podávání mohou mít prostředky formu tablet nebo pastilek, které je rovněž možno připravit běžným způsobem.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno formulovat pro parenterální podávání pomocí injekcí, přičemž do skupiny těchto metod je možno zařadit i běžně prováděnou kateterizaci nebo infúzi. Prostředky, které jsou určeny pro injekce, mohou být ve formě jednotkové dávkové formy, jako jsou například ampule nebo obal na více dávek, které obsahují konzervační přísadu. Tyto prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí, přičemž se může jednat o emulze v olejovém nebo ve vodném vehikulu, a tyto prostředky mohou rovněž obsahovat formulační činidla, jako jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. V alternativním provedení mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu ve formě prášku, který se potom před použitím ředí nebo suspenduje se vhodným vehikulem, jako je například sterilní voda neobsahující pyrogenní látky.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž formulovat do formy prostředků pro rektální použití, jako jsou například čípky nebo klystýry, například prostředky obsahující běžné přísady pro čípky, jako je například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranasální podávání nebo pro podávání pomocí inhalovánx je možno účinné sloučeniny podle vynálezu běžným způsobem formulovat do formy roztoků nebo suspenzí, které se uvolňuj í z obalu s čerpacím mechanizmem (pumpou), ze kterého si pacient prostředek vymačkává nebo čerpá nebo se tento prostředek aplikuje ve formě aerosolového spreje z tlakového obalu nebo rozprašovače za použití vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo podobný jiný vhodný plyn. V případě natlakovaného aerosolu může být dávkovaná jednotka určena tak, že se nádoba opatří ventilem regulujícím uvolnění odměřeného množství. Tento natlakovaný obal nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné látky. Kapsle nebo náplně (připravené například za použití želatiny), které se používají v inhalátoru nebo v insuflátoru, mohou být formulovány jako práškové směsi obsahující sloučeninu podle uvedeného vynálezu a vhodnou práškovou základní'látku, jako je například laktóza nebo škrob .

Vhodná dávka účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální aplikaci, určená pro průměrného dospělého člověka při léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 200 miligramů účinné látky na jednotkovou dávku, která může být podávána například jednou až čtyřikrát za den.

Aerosolové prostředky pro léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) pro průměrného dospělého člověka se ve výhodném provedení připravuj i tak, aby odměřená dávka nebo vypuštěný podíl aerosolu obsahoval 20 gg až 1000 gg sloučeniny podle uvedeného vynálezu.

Celková denní dávka se u aerosolu pohybuje v rozmezí od 100 gg do 10 miligramů. Podávání je možno provést několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo osmkrát denně, přičemž se pokaždé použije například jedna, dvě nebo tři dávky.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech je blíže objasněna podstata uvedeného vynálezu, to znamená sloučeniny, postup jejich přípravy, nové meziprodukty a použití těchto sloučenin, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.

V následujících Přípravách je ilustrován postup přípravy výchozích sloučenin, přičemž v příkladech je ilustrován postup přípravy sloučenin podle vynálezu. Hodnoty teplot tání nejsou korigovány. NMR hodnoty jsou uváděny v dílech na milion dílů (d) a jsou vztaženy na klíčový sisnál deuteria ve vzorku rozpouštědla.

Při provádění těchto postupů bylo použito běžných reakčních látek, které nebyly dále přečišfovány. Pokud se v těchto příkladech uvádí chromatografická metoda, potom se míní sloupcová chromatograf ie, při které bylo jako náplně použito silikagelu s rozměrem částic v rozmezí od 32 do 63 gm, která byla prováděna pod tlakem dusíku (mžiková chromatografie). Pokud je uváděna teplota místnosti potom se míní teplota v rozmezí od 20 do 25 C.

Sloučeniny podle příkladu 4A-4D, 7, 8A-8E, 13,

14A-14G, 15A, 15B, 20, 23A-23C, 26 a 28 byly vyhodnoceny pokud se týče jejich 5-ΗΤ^ρ-účinnosti, přičemž bylo použito metody podle R.E. Heuringa a S.J. Peroutky [viz. J. Neuroscience, 7, 894 (1987). Všechny tyto sloučeniny měly hodnotu IC^q přinejmenším 1 mikromol. Meziprodukty jsou popisovány v Přípravách 1-15 a příkladech ΙΑ, 1B, 2, 3,

5, 6, 9, 10, 11, 12, 16, 17, 18, 19, 21A-21C, 22A-22C, 24, a 27, 29-32, 34A-34D, 36A-36D, 38A-38B, 39A-39B a 40A-40B.

Příprava 1

Postup přípravy 1-fenylsulfonyl-5-kyanoindolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 5-kyanoindol (v množství 4,26 gramu, což představuje 30 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 mililitrů) při teplotě místnosti přidán po částech hydrid sodný (ve formě 60 % disperze v minerálním oleji, v množství 1,24 gramu, což představuje 31 mmolů). Takto získaná výsledná směs byla promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Vzniklý Tmavě šedý roztok byl potom ochlazen na ledové lázni na teplotu asi 5 °C a potom ti po kapkách přidán fenylsulfonylchlorid (v množství 3,82 mililitru, což předsxavuje 30 mmolů), přičemž rychlosx přidávání byla volena xak, aby reakčni xeploxa byla udržena pod 15 ’C. Po dokončení xohoxo přídavku byla použixá ledová lázeň odsxraněna a reakčni směs byla promíchávána při xeploxě mísxnosxi po dobu dalších 3 hodin. Získaná Tmavě hnědá reakčni směs byla poxom zkoncenxrována za sníženého tlaku. Zbytkový olej byl potom vložen do vody (25 mililitrů) a tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě dvou podílů po 25 mililitrech). Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl sušen (za pomoci síranu hořečnatého) a odpařen za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (ve formě červenohnědé pevné látky) byl přečištěn triturací diethyletherera (25 mililitrů). Získaný produkt byl ve formě bílé pevné látky oddělen filtrací a usušen na vzduchu.

Výtěžek : 7,2 gramu, což je 25 %.

¹H NMR (CDC1₃) 5 :

6,	69	(d,	J=6Hz,	1H),	7,40	- 7,58 (m,	4H) ,
7,	66	(dd	, J=6Hz,	1H) ,	7,84	(bs, 2H),
7,	86	(s,	1H),		8,04	(d, J=9Hz,	1H).

Příprava 2

Postup přípravy l-fenylsulfonyl-5-thiokarboxamidoindolu.

Podle tohoto provedení byl do promíchávaného roztoku, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle Přípravy 1 (v množství 6,9 gramu, což představuje 24,5 mmolu) v ethylesteru kyseliny octové (100 mililitrů), přimíchán diethyldithiofosfát (v množství 4,1 mililitru, což předsxavuje 25 mmolů). Takto získaná výsledná směs byla

6 sycena plynným chlorovodíkem po dobu 15 minut, což způsobilo slabě exotermický průběh. Po promíchání, které probíhalo po dobu asi 16 hodin a bylo prováděno při teplotě místnosti, byla získána vysrážením z reakční směsi žlutá pevná látka. Takto získaný produkt byl potom oddělen filtrací, promyt ethylesterem kyseliny octové (v množství 25 mililitrů) a usušen na vzduchu.

Výtěžek : 7,5 gramu, což je 97 %.

Teplota tání : 176 - 177 °C.

¹H NMR (CDC1₃) δ :

6,	70	(d,	J=4Hz, 1H),	7,38 - 7,52 (m,	3H) ,
7,	58	(d,	J=4Hz, 1H),	7,72 - 7,85 (m,	3H) ,
7,	94	(d,	J=8Hz, 1H),	8,08 (s, 1H).

Příprava 3

Postup přípravy 5-karboxamidoindolu.

Podle tohoto provedení byl promíchávaný roztok, který obsahoval 5-kyanoindol (v množství 2,84 gramu, což představuje 10 mmolů) v ethanolu (v množství 30 mililitrů), smíchán s 30 96-ním roztokem peroxidu vodíku (10 mililitrů) a potom byl promícháván pod atmosférou dusíku po dobu 10 minut, přičemž potom následoval přídavek 3 N vodného roztoku hydroxidu sodného NaOH (10 mililitrů) . V této fázi postupu byla zaznamenána exotermická reakce, přičemž reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a potom byla zneutralizována 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná výsledná reakční směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě dvou podílů po 50 mililitrech). Extrakty byly spojeny, přičemž spojený podíl byl promyt vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného NaHSOj, usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄ a zkoncentrován za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pevné látky.

Vyrážek ; 2,4 gramu, což je 75 %.

¹H NMR (CDC1₃) δ :

6,62 7,40 8,13	(bs, 1H), (d, J=6Hz, 1H),	7,26 (bs, 1H), 7,67 (d, J=6Hz, 1H)
(bs,	1H) .
Pří	P r	a v a 4

Postup přípravy l-acetylindolinu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval indolin (v množství 1,43 gramu, což představuje 12 mmolů) v suchém methylenchloridu (30 mililitrů) přidán triethylamin (v množství 1,7 mililitru, což představuje 12,3 mmolu). Takto získaná výsledná směs byla chlazena na ledové lázni při teplotě přibližně 5 °C, přičemž potom následoval přídavek acetylchloridu (v množství 1,77 gramu, což představuje 12 mmolů), který byl prováděn po kapkách. Po dokončení tohoto přídavku byla ledová lázeň odstraněna a získaná směs byla dále promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom nalita na rozdrcený led. Methylenchloridový extrakt byl oddělen, promyt solankou (20 mililitrů), usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄) a odpařen za sníženého tlaku, oírnž bylo získáno 1,65 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě bílé pevné látky.

Výxěžek ; 85 %.

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,23	(s,	3H) ,		3,18	(t,	J=6Hz,	2H)
4,04	(t.	J=6Hz,	2H) ,	6,96	(τ,	J=4Hz,	1H)
7,12	- 7	,20 (m,	2H) ,	8,18	(d.	J=4Hz,	1H)

Příprava 5

Postup přípravy l-acetyl-5-chloracetylindolinu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval sloučeninu získanou podle Přípravy 4 (v množství 1,2 gramu, což představuje 7,4 mmolu) v sirouhlíku (5 mililitrů), při teplotě místnosti přidán chloracetylchlorid (v množství 1 mililitr, což představuje

12.5 mmolu), přičemž potom následoval přídavek chloridu hlinitého (v množství 3 gramy, což představuje 22,5 mmolu), který byl prováděn po částech. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě přibližně 40 °C po dobu 5 hodin. Horní sirouhlíková vrstva byla dekantována, přičemž tmavá viskózní hmota byla nalita na led. Tímto způsobem byla získána červenohnědá pevná látka, která byla zfiltrována a usušena na vzduchu. Surový produkt (získaný v množství

1.5 gramu) byl potom přečištěn triturací heptanem (30 mililitrů), potom byl zfiltrován a usušen na vzduchu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví [J. Gen. Chem., 29, 2835 (1959)]

Výtěžek : 13 gramů (74 %) .

¹H NMR (DMSO-d₆) δ :

2,	22	(s.	3H) ,		3,20	(t.	J=4Hz,	2H) ,
4,	18	(τ,	J=4Hz,	2H) ,	5,12	(s,	2H) ,
7,	84	(s,	1H) ,		7,86	(d,	J=6Hz,	1H) ,
8,	10	(d.	J=6Hz,	1H).

Příprava 6

Postup přípravy indol-5-karboxaldehydu.

Podle tohoto provedení byla k roztoku, který obsahoval 5-kyanoindol (v množství 5 gramů, což představuje 32,2 mmolu) v pyridinu (70 mililitrů), přidána kyselina octová (v množství 356 mililitrů), vodný roztok fosfornanu sodného (v množství 10 gramů ve 35 mililitrech vody), přičemž potom následoval přídavek Ra-Ni. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 45 °C po dobu 3 hodin a potom byla zfiltrována přes celit. Tímto způsobem byl získán filtrát, který byl spojen s vodou (150 mililitrů) a ethylesterem kyseliny octové (150 mililitrů). Organický extrakt byl oddělen, promyt vodným roztokem síranu měďnatého (tři podíly po 100 mililitrech) a vodou (dva podíly po 100 mililitrech), potom byl tento podíl usušen (za pomoci síranu horečnatého MgSO^) a odpařen za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 5,1 gramu surového produktu (pevná látka béžové barvy). Tento surový produkt byl potom přečištěn krystalizaci z chloroformu (40 mililitrů), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 2,8 gramu (55 %).

[Helv. Chim. Acta, 51, 1616 (1968)] ^ΤΗ NMR (CDC1₃) 5 :

6,70	(τ,	J=2Hz,	1H) ,	7,28	(τ,	J=2Hz,	1H),
7,46	(d,	J=6Hz,	1H) ,	7,74	(d,	J=6Hz,	1H) ,
8,16	(bs	, 1H),		9,12	(s,	1H).

Příprava 7

Postup přípravy 5-(1-ethoxykarbonyloxy) indolacetonitrilu.

Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval sloučeninu získanou podle shora uvedené Přípravy 6 (v množství 2 gramy, což představuje 13,8 mmolu) v ethanolu EtOH (25 mililitrů), ochlazen na teplotu 0 °C na ledové lázni. K této reakční směsi byl potom přidán kyanát draselný (v množství 1,4 gramu, což představuje 21 mmolu), přičemž potom následoval přídavek ethylesteru kyseliny chlormravenčí (v množství 2,8 gramu, což představuje 26 mmolů) , který byl proveden po kapkách. Poté, co bylo dokončeno přidávání uvedeného ethylesteru kyseliny chlormravenčí, se postupně začal srážet bílý prášek. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 90 minut. Takto získaná směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku při teplotě 20 C. Tímto způsobem byl získán zbytkový olej, který byl rozdělen mezi methylenchlorid (20 mililitrů) a vodu (20 mililitrů). Organický extrakt byl oddělen, usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄) a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 2,8 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě pevné látky béžového zabarvení.

Výtěžek : 83 %.

[Chem. Pharm. Bull., 20, 2163 (1972)] ¹H NMR (CDC1₃) δ :

1,	24	(t,	J=4Hz,	3H),	4,18	(m, 2H),
6,	28	(s,	1H) ,		6,52	(m, 1H),
7,	16	- 7	,24 (m,	1H) ,	7,28	- 7,36 (m, 2H),
7,	74	(s,	1H) ,		8,50	(bs, 1H).

Příprava 8

Postup přípravy indol-5-acetonitrilu.

Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující sloučeninu podle shora uvedené Přípravy 7 (v množství 2,1 gramu, což představuje 8,6 mmolu) a 10 % Pd/C v methanolu (30 mililitrů) hydrogenována při tlaku 310,3 kPa po dobu 18 hodin. Potom byla takto získaná reakční směs zfiltrována přes celit a vzniklý filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,5 gramu surového produktu ve formě žlutého oleje. Vyčištění takto získaného produktu bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (35 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla

získána ve formě krystalické	bílé pevné	látky
Výxěžek : 0,85	gramu,	což je	64 %.
ΧΗ NMR (CDC13) 3,80 (s, 2H),	δ :	6,44	(m. 1H),
6,98 (d, J=6Hz,	1H),	7,10	- 7,16 (m,	, 1H),
7,26 (d, J=6Hz, 8,34 (bs, 1H).	1H) ,	7,48	(s, 1H),
Příprava	9

Postup přípravy 1-fenylsulfonylindol-5-acetonitrilu.

Podle tohoto provedení byl proveden stejný postup jako v příkladu 1. Použitými reakčními látkami byly sloučenina získaná podle Přípravy 8 (v množství 0,73 gramu, což představuje 4,7 mmolu), hydrid sodný (v množství 0,25 gramu, což představuje 5,1 mmolu), fenylsulfonylchlorid (v množství 0,6 mililitru, což představuje 4,7 mmolu) a tetrahydrofuran (v množství 50 mililitrů). Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla získána ve formě pevné látky béžové barvy Výtěžek : 0,55 gramu (40 %).

NMR (CDC1₃) δ :

3,80 (s, 2H), 6,44 (d, J=2Hz, 1H),

7,20 (dd, J₁=2Hz, J₂=6Hz, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 4H) ,

7,58 (d, J=2Hz, 1H), 7,84 (d, J=6Hz, 2H) ,

7,96 (d, J=6Hz, 1H).

Příprava 10

Postup přípravy l-fenylsulfonyl-5-thioacetamidoindolu.

Podle.tohoto provedení se postupovalo stejným způsobům jako v příkladu 2. Použitými reakčními látkami byly sloučenina získaná podle Přípravy 9 (v množství 0,35 gramu, což představuje 1,2 mmolu), diethyldithiofosforečnan (v množství 0,2 mililitru, což představuje 1,2 mmolu) a ethylester kyseliny octové (30 mililitrů), Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla získána ve formě pevné žluté látky.

Výtěžek : 0,27 gramu (68 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

4,48	(s,	2H) ,		6,70	(d,	J=2Hz,	1H) ,
7,37	- 7	,44 (m,	2H),	7,50	(d,	J=6Hz,	1H) ,
7,60	(d,	J=2Hz,	1H) ,	7,74	- 7,	86 (m,	3H) ,
7,96	(d,	J=6Hz,	1H) ,	8,10	(s,	1H).

Příprava 11

Postup přípravy 5-kyano-3-(1-methyl-l, 2,5,6-tetrahydropyrid4- yl)indolu.

Podle tohoto provedení se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 4. Použitými reakčními látkami byly

5- kyanoindol (v množství 10 gramů, což představuje 70,4 mmolu), l-methyl-4-piperidon (v množství 8,65 mililitru, což představuje 70,4 mmolu), sodík (v množství 3,45 gramu, což představuje 0,15 mmolu) a methanol (200 mililitrů). Doba zahřívání při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem byla 48 hodin. Získaný oranžový roztok byl potom ponechán ochladit na teplotu místnosti a potom byl zkoncentrován za sníženého tlaku na objem přibližně 100 mililitrů. Produkt vykrystaloval z methanolického roztoku ve formě pevné látky béžového zabarvení, přičemž byl oddělen odfiltrováním a potom byl usušen na vzduchu, čímž byla získána požadovaná konečná sloučenina uvedená v záhlaví. Výtěžek : 14,1 gramu (80,5 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,44	(s ,	3H) ,	2,52	(bs ,	, 2H) ,
2,68	(τ,	J=4Hz, 2H),	3,12	- 3 .	.22 (m, 2H)
6,08	(bs.	, 1H),	7,12	(s ,	1H) ,
7,32	(bs,	, 2H),	8,12	(s,	1H) .

Příprava 12

Postup přípravy 5-kyano-3-(l-methylpiperidin-4-yl)indolu.

Podle tohoto provedení byla suspenze obsahuj ící sloučeninu získanou podle Přípravy 11 (v množství 10 gramů, což představuje 30,5 mmolu) a 10 %-ní paládium na uhlíku jako katalyzátor (1 gram) v ethanolu (150 mililitrů) hydrogenována při tlaku 310,3 kPa po dobu 36 hodin. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována přes celit a takto získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Vzniklý surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž bylo použito silikagelu (200 gramů) a jako elučního činidla směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví, která byla v pevné formě a měla červenohnědé zabarvení.

Výtěžek : 8,85 gramu (68 %) .

¹H NMR (CD₃OD) δ :

1,70	(dd, J1=2Hz, J2=6Hz, 2H) ,	1,95	(d,	J=6Hz,	2H) ,
2,18	(t, J=6Hz,	2H) ,	2,30	(s,	3H) ,
2,70	- 2,85 (m,	1H) ,	4,95	(s,	1H) ,
7,15	(s, 1H),		7,32	(d,	J=4Hz,	1H) ,
7,42	(d, J=4Hz,	1H),	8,03	(s,	1H) .

Příprava 13

Postup přípravy 3-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-(thiokarboxamido)indolu.

Posxup podle xohoxo provedení byl stejný jako je uvedeno v Přípravě 2. Použitými reakčními láxkami byly sloučenina podle Přípravy 12 (v množsxví 5,05 gramu, což předsxavuje 17,7 mmolu), diexhyldixhiofosforečnan (v množsxví 2,97 mililixru, což předsxavuje 17,7 mmolu) a exhylesxer kyseliny octové (100 mililitrů). Reakční interval byl 48 hodin. Požadovaný konečný produkt byl vysrážen z roztoku ethylesteru kyseliny octové, přičemž byl tento produkt oddělen odfiltrováním, dále byl promyt ethylesterem kyseliny octové (dva podíly po 20 mililitrech) a usušen na vzduchu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v

záhlaví ve formě pevné látky oranžového zabarvení
Výtěžek : 6,1 gramu (93 XH NMR (CDC13) δ :	%)·
1,80 - 1,85 (m, 2H),	1,98	(d, J=6Hz,	2H) ,
2,08 (t, J=6Hz, 2H),	2,32	(s, 3H),
2,74 - 2,84 (m, 1H),	2,88	(d, J=6Hz,	2H) ,
6,98 (s, 1H),	7,28	(d, J=6Hz,	1H) ,
7,36 (s, 1H),	7,48	- 7,58 (m,	1H) ,
7,74 (d, J=6Hz, 1H),	8,24	(bs, 1H).

Příprava 14

Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylglyoxamid)indol-5-yl]4-(karboethoxy)thiazolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k suspenzi, která obsahovala sloučeninu podle příkladu 10 (v množství 9 gramů, což představuje 32,7 mmolu) v ethanolu (100 mililitrů), přidán po kapkách ethylester kyseliny brompyrohroznové (v množství 4,1 mililitru, což představuje 32,7 mmolu). Takto získaná výsledná směs byla zahřívána při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Z tohoto ethanolického roztoku se produkt začal srážet po 2 hodinách zahřívání při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Získaná reakční směs byla potom ponechána až dosáhla teploty okolí a potom byl získaný produkt isolován odfiltrováním. Takto získaný surový produkt (v množství 8,1 gramu) byl potom přečištěn triturováním s chloroformem (25 mililitrů), přičemž potom následovalo odfiltrování produktu a sušení na vzduchu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě pevné látky béžového zabarvení.

Výtěžek : 7,4 gramu (61 %) . 1H NMR (CDC13) δ :
1,41 (s, 6Hz, 3H),	3,04	(s, 3H),
3,08 (s, H),	4,43	(q, J=6Hz, 2H),
7,27 (d, J=8Hz, 1H),	7,86	(dd, J^=6Hz, J2=3Hz,
7,92 (d, J=3Hz, 1H), 8,77 (s, 1H).	8,13	(s, 1H),

Příprava 15

Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylglyoxamid)indol-5-yl]4-karboxylové kyseliny.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala sloučeninu získanou podle Přípravy 4 (v množství 7 gramů, což představuje 18,9 mmolu) a 100 mililitrů 3 N vodného roztoku hydroxidu draselného, promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Takto získaný oranžový roztok byl ochlazen na teplotu -5 ’C a potom byl okyselen 6 N roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH=5. Produkt, který se vysrážel z tohoto vodného roztoku byl potom oddělen filtrací a sušen.

přičemž	byla získána	požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví
ve formě	pevné látky	bílé barvy.
Výtěžek	: 5,58 gramu	(86 %).
1H NMR (CDC13) δ :
2,97 (s,	3H) ,	3,04 (s, 3H),
7,66 (d,	J=8Hz, 1H),	7,91 (d, J=8Hz, 1H),
8,24 (s,	1H) ,	8,46 (s, 1H),
8,74 (s,	1H) .
P ř í k	lad 1

Obecný postup syntetické přípravy 2-(l-fenylsulfonylindol5-yl)thiazolu.

Podle tohoto postupu se promíchávaný roztok obsahuj ící sloučeninu získanou postupem podle Přípravy 2 (v množství 0,95 gramu, což představuje 3 mmoly) v absolutním ethanolu (20 mililitrů) smíchá se vhodným a-chlorkarbonylovým reakčním činidlem (v množství 6 mmolů, což jsou 2 ekvivalenty) a takto získaná reakční směs se potom zahřívá při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí 3 až 5 hodin. Takto získaná reakční směs se potom ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá zbytek ve formě oleje nebo pevné látky, přičemž takto vzniklý produkt se potom trituruje etherem nebo se přečistí v chromatografické koloně, čímž se získá konečný požadovaný produkt.

IA. Postup přípravy 2-(l-fenylsulfonylindol-5-yl)thiazolu.

Podle tohoto provedení bylo jako a-chlorkarbonylového rfeakčního činidla použito 50 %-ního vodného roztoku chloracetaldehydu, přičemž reakční doba byla podle tohoto provedení 5 hodin. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, přičemž bylo použito silikagelu (60 gramů) a jako elučního činidla směsi hexanů a ethylesteru kyseliny octové v poměru 50 : 50, čímž byla získána požadovaná konečná sloučenina uvedená v záhlaví v pevné formě a žlutého zabarvení.

Výtěžek : 0,89 gramu (85 %). XH NMR (CDC13) δ :
6,70 (d, J=4Hz,	1H) ,	7,28	(d, J=4Hz, 1H)
7,40 - 7,53 (m,	3H) ,	7,59	(d, J=4Hz, 1H)
7,82 (d, J=4Hz,	1H) ,	7,85	- 7,90 (m, 3H)
7,90 - 8,05 (m,	1H) ,	8,11	(bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 340 (M+, 88).

1B. Postup přípravy 2-(l-fenylsulfonylindol-5-yl)-4methylthiazolu.

Podle tohoto provedení bylo jako a-chlorkarbonylového reakčního činidla použito chloracetonu. Reakční doba byla podle tohoto provedení 3 hodiny. Krystalický produkt se začal srážet z této reakční směsi po 2 hodinách po začátku zahřívání při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Takto získaný produkt byl oddělen odfiltrováním potom byl triturován etherem (15 mililitrů) a usušen na vzduchu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví v pevné formě a světle žlutého zabarvení.

Výtěžek : 0,92 gramu,	87 %) .
Teplota tání : 209 -	210 'C.
TH NMR (CDC13) δ :
6,84 (d, J=4Hz, 1H),	7,06 (bs, 1H),
7,38 - 7,46 (m, 2H),	7,50 - 7,56 (m
7,62 (d, J=4Hz, 1H),	7,84 (m, 2H),
8,00 - 8,10 (m, 2H),	8,62 (bs, 1H).

Hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením : 354 (M+, 54).

Příklad 2

Posxup přípravy 2-(l-fenylsulfonylindol-5-yl)-1-oxoxhiazolu (sloučenina 4).

Podle xohoxo příkladu byl k promíchávanému rozxoku, kxerý obsahoval sloučeninu získanou posxupem podle příkladu 1A (v množsxví 0,5 gramu, což předsxavuje 1,5 mmolu) v mexhylenchloridu (20 mililixrů), přidán rozxok, kxerý obsahoval m-chlorperbenzoovou kyselinu (v množsxví 0,63 gramu, což předsxavuje 3,7 mmolu, neboli 2,5 ekvivalenxu) v mexhylenchloridu (5 mililixrů). Takxo získaná reakční směs byla poxom promíchávána pod axmosférou dusíku při xeploxě okolí po dobu 36 hodin. Produkx se vysrážel ve formě bílé, jemné pevné láxky, kxerá byla odfiltrována, promyxa mexhylenchloridem (5 mililixrů) a poxom byla usušena na vzduchu.

Výxěžek : 0,3 gramu (57 %) .

^XH NMR (CDC1₃) 5 :

6,	72	(d, J=4Hz,	1H),	7,22
7,	36	- 7,55 (m,	3H) ,	7,60
7,	74	(d, J=4Hz,	1H) ,	7,85
7,	94	- 8,00 (m,	2H) ,	8,76

(d, J=4Hz, 1H), (d, J=4Hz, 1H), (dd, J₁=2Hz, J₂=6Hz, 2H), (bs, 1H).

Hmoxová spekxroskopie s nízkým rozlišením : 356 (M+, 20)

Příklad 3

Posxup přípravy 2-(indol-5-yl)-4-mexhyloxazolu.

Podle xohoxo příkladu byl chloracexon (v množsxví 1,6 mililixrů, což předsxavuje 20 mmolů) přidán k promíchávanému rozxoku, kxerý obsahoval sloučeninu připravenou podle Přípravy 3 (v množsxví 2 gramy, což předsxavuje 12,5 mmolu) v absoluxním exhanolu (40 mililixrů), přičemž xakxo získaná směs byla zahřívána.pod zpěxným chladičem při xeploxě varu použitého rozpoušrědla a pod atmosférou dusíku po dobu 7 hodin. Po ochlazení takto získané reakční směsi byla tato směs odpařena za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán jako zbytek olej, který byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové (50 mililitrů) a potom byl tento roztok promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄) a zkoncentrován za sníženého tlaku, čímž byl získán olej. Tento olej byl potom zpracován v chromátografické koloně na silikagelu (použit v množství 50 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla získána ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 1,1 gramu, což je 44 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ :

6,58 (bs, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1H),

7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,86 (dd, J^Hz, J₂=6Hz, 1H) ,

8,30 (bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 198 (M+, 92).

Příklad 4

Obecný postup pro syntetickou přípravu 2-(3-(1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]thiazolových (oxazolových) sloučenin.

Část (a) :

Podle tohoto provedení se roztok obsahující methoxid sodný připraví přídavkem sodíku (v množství 0,14 gramu, což představuje 6 mmolů, neboli 4 ekvivalenty) do methanolu (20 mililitrů) pod atmosférou dusíku. Takto získaný roztok se potom smíchá se vhodným thiazolovým (oxazolovym) derivátem (v množství 1,5 mmolu) a takto získaná reakční směs se potom promíchává při teplotě místnosti po dobu 30 minut, přičemž potom následuje přídavek N-r-B0C-4-piperidonu (v množství

0,6 gramu, což představuje 3 mmoly, neboli 2 ekvivalenty) v methanolu (5 mililitrů). Takto získaná výsledná reakční směs se potom zahřívá při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí 3 až 8 hodin, což závisí na použité thiazolové (oxazolové) sloučenině. Získaná reakční směs se potom ochladí a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek (ve formě oleje nebo pevné látky) se potom zpracuje chromatografickým způsobem, čímž se získá požadovaný meziprodukt.

Část (b) :

Odstraněním chránící skupiny za pomoci methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové se získá konečný požadovaný produkt.

4A.

(a) Postup přípravy 2-[3-(terč.-butoxykarbonyl1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]thiazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 3 hodin. Získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografičkou metodou na silikagelu (30 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu v poměru 30 : 1, čímž byla získána požadovaná

sloučenina uvedená v záhlaví
olej e.
Výtěžek : 0,56 gramu	(98 %).
ΧΗ NMR (CDC13) δ :
1,48 (s, 9H),	2,54
3,65 (t, J=4Hz, 2H),	4,15
6,18 (bs, 1H),	7,16
7,35 (d, J=6Hz, 1H),	7,75

(bs, 2H), (bs, 2H), (d, J=2Hz, 1H), (d, J=6Hz, 1H), ve formě bezbarvého hustého

7,80 (d, J=2Hz, 1H), 8,45 (bs, 1H).

(b) Posxup přípravy 2-[ 3-(1,2,5,6-xexrahydropvrid4-yl)indol-5-yl]xhiazolu.

Reakce podle xohoxo provedení probíhala po dobu 90 minux. Získaná reakční směs byla zkoncenxrována za sníženého xlaku. Tímxo způsobem byl získán jako zbyxek olej, kxerý byl poxom přidán do vody (5 mililixrů) , směs byla zalkalizována 3 N rozxokem hydroxidu sodného na hodnoxu pH=lO a xakxo získaná vodná směs byla exxrahována exhylesxerem kyseliny ocxové (pěx podílů po 20 mililixrech). Tímxo způsobem byly získány exxrakxy, kxeré byly spojeny, přičemž spojený podíl byl poxom sušen (pomocí síranu hořečnaxého MgS0₄) a odpařen za sníženého xlaku. Získaný surový produkx byl poxom xrixurován xrichlormexhanem CHCl^ (10 mililixrů). Produkx ve formě červenohnědé pevné láxky byl poxom oddělen filxrací a usušen na vzduchu.

Výxěžek : 0,15	gramu	(36 %).
Teploxa xání :	183 -	185 ’C.
1H NMR (CDC13)	δ :
2,42	(bs, 2H),		3,08	(X, J=4Hz,	2H)
3,52	(bs, 2H),		6,14	(bs, 1H),
7,10	(s, 1H),		7,20	(d, J=2Hz,	1H)
7,30	(d, J=6Hz,	1H) ,	7,72	(d, J=6Hz,	1H)
7,80	(d, J=2Hz,	1H) ,	8,48	(bs, 1H).

Hmoxové spekxroskopie s nízkým rozlišením : 281 (M+, 100).

4B.

(a) Posxup přípravy 2-[3-(1-xerc.-buxoxykarbonyl1,2,5,6-xexrahydropyrid-4-yl) indol-5-yl)]-4mexhylxhiazolu.

Reakce podle tohoto provedení byla prováděna po dobu 4 hodin. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (30 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě

pevné látky béžového	zabarvení.
Výtěžek : 0,45 gramu	(76 %).
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :
1,90 (bs, 9H),	2,42 (s, 3H),
3,38 (bs, 2H),	3,80 (bd, 2H) ,
5,04 (s, 1H),	7,14 (s, 1H),
7,24 (bs, 1H),	7,38 (d, J=6Hz, 1H),
7,58 (d, J=6Hz, 1H),	8,34 (bs, 1H).

(b) Postup přípravy 2-[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid4-yl-indol-5-yl]-4-methylthiazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán jako zbytek olej, který byl potom přidán do vody (5 mililitrů) , směs byla zalkalizována 3 N roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH=10 a takto získaná vodná směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (pět podílů po 20 mililitrech). Tímto způsobem byly získány extrakty, které byly spojeny, přičemž spojený podíl byl potom sušen (pomocí síranu hořečnatého MgS0₄) a odpařen za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu (25 gramů) a 5 %-ního triethylaminu v methanolu jako elučního činidla. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,12 gramu (27 %).

²Η NMR (CDC1₃) δ

2,48	(s,	3H) ,		2.68	(m,	2H) ,
3,38	(τ,	J=6Hz,	2H) ,	3,78	(bs ,	, 2H) ,
6,00	(bs .	. 1H),		7,16	(s,	1H) ,
7,24	(bs	, 1H),		7,36	(d,	J=6Hz,
7,60	(d,	J=6Hz,	1K) ,	8,30	(s,	1H).

Hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením : 295 (M+, 100) .

4C.

(a) Postup přípravy 2-[3-(l-terc.-butoxykarbonyl1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-1oxothiazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 8 hodin. Získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (30 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu v poměru 15 : 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 0,53 gramu (45 %) .

NMR (CDC1₃) δ :

1,44	(s,	9H) ,	2,32	- 2,46 (m,	2H) ,
3,60	(x.	J=4Hz, 2H),	4,08	(bs, 2H),
6,12	(bs	, 1H),	6,96	(bs, 1H),
7,08	(d.	J=2Hz, 1H),	7,28	(d, J=2Hz,	1H) ,
7,68	(d,	J=2Hz, 1H),	9,82	(bs, 1H).

(b) Postup přípravy 2-[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid4-yl)indol-5-yl]-l-oxothiazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oleje byl přidán do methanolu (10 mililitrů), směs byla zalkalizována triethylaminem a potom odpařena za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (20 gramů) . přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi triethylaminu a methanolu v poměru 5 : 95, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,2 gramu (66 %).

¹H NMR (CD₃OD) 5 :

2,57	(bs	, 2H),
3,56	(bs	, 2H),
7,40	(s,	1H) ,
7,70	(d,	J=2Hz,	1H) ,
7,81	(d,	J=2Hz,	1H) ,

3,10	(t, J=6Hz,	2H)
6,30	(bs, 1H),
7,50	(d, J=8Hz,	1H) ,
7,78	(d, J=8Hz,	1H) ,
9,12	(bs, 1H).

Hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením : 297 (M+, 10).

4D.

(a) Postup přípravy 2-[3-(l-terc.-butoxykarboxyl1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-4methyloxazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 8 hodin. Získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (30 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1:1, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,21 gramu (37 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ :

1,50	(s.	9H) ,	2,16	(s,	3H) ,
2,54	(bs,	2H) ,	3,66	(x,	J=4Hz, 2H)
4,12	(bs,	2H) ,	6,20	(bs	, 1H),

7,18	(d,	J=2Hz,	1H) ,	7,36	(d, J=2Hz,	1H)
7,38	(d,	J=2Hz,	1H) ,	7,88	(d, J=6Hz,	1H)
8,52	(bs	, 1H).

(b) Postup přípravy 2-[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid4-yl)indol-5-yl]-1-methyloxazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek ve formě pevné látky byl přidán do methanolu (15 mililitrů), směs byla zalkalizována triethylaminem a potom odpařena za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou na silikagelu (30 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi triethylaminu a methanolu v poměru 5 : 95, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě béžové pevné látky.

Výtěžek : 84 miligramů (20 %).

^TH NMR (CD₃OD) δ :

2,26 (s, 3H),

3,12 (t, J=6Hz, 2H),

6,30 (bs, 1H),

7,38 (d, J=2Hz, 1H),

8,52 (s, 1H).

Hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením vypočteno pro ε₁₂^ΐ7^3θ ^: 279,13415; nalezeno : 279,1361.

2,46 (bs, 2H),

3,58 (bs, 2H),

7,34 (d, J=6Hz, 1H) 7,86 (d, J=6Hz, 1H)

279 (M+, 100).

Příklad 5

Postup přípravy 2-(indol-5-yl)thiazolu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok, kxerý obsahoval sloučeninu připravenou podle příkladu IA (v množství 3,8 gramu, což představuje 11,2 mmolu) v methanolu (50 mililitrů), smíchán s pevným uhličitanem draselným (v množství 2,7 gramu, což představuje 20 mmolů) a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení této reakční směsi byly nerozpustné látky zfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Světle hnědá pevná látka, získaná jako zbytek, byla potom rozpuštěna v chloroformu (30 mililitrů), tento roztok byl promyt vodou s usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄) a zkoncentrován za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 1,5 gramu (71,2 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ :

6,60	(bs,	, 1H),	7,20	(t, J=3Hz,	1H),
7,24	(d,	J=3Hz, 1H),	7,78	- 7,86 (m,	2H) ,
8,24	(s,	1H) ,	8,72	(bs, 1H).

Příklad 6

Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylglyoxamid)indol-5-yl]thiazolu.

Podle tohoto provedení byl oxalylchlorid (v množství 0,96 gramu, což představuje 10 mmolů) přidán k promíchávané směsi obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5 (v množství 0,74 gramu, což představuje 4 mmoly) a ftalimid (v množství 0,24 gramu, což představuje 1,6 mmolu) v suchém ethyletheru (25 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vzniklá žlutá suspenze byla potom opatrně nasycena bezvodým dimethylaminem. Z této reakční směsi se produkt vysrážel ve formě bílé pevné látky. Tento produkt byl oddělen odfiltrováním a dále byl promyt ethyletherem (20 mililitrů) a usušen na vzduchu.

Výtěžek : 0,6 gramu (50 %) .

’-Η NMR (CDC1₃) δ :

2,66	(s ,	6H) ,	7,22	(s, 1H),
7,28	(s,	1H) ,	7,44	(d, J=6Hz,	1H)
7,82	(s,	1H) ,	7,88	- 7,98 (m,	2H)
8,82	(bs	, 1H).

Příklad 7

Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylarainoethyl)indol-5-yl ] thiazolu.

Podle tohoto příkladu byl k suspenzi, která obsahovala lithiumaluminiumhydrid (v množství 0,11 gramu, což jsou 3 mmoly) v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů), přidán pod atmosférou dusíku roztok obsahuj ící sloučeninu připravenou podle shora uvedeného příkladu 6 (v množství 0,18 gramu, což představuje 0,6 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 mililitrů). Takto získaná výsledná reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 3 hodin, přičemž potom byla ochlazena a reakce byla zastavena přídavkem vodného roztoku síranu sodného. Takto získaná suspenze byla potom zfiltrována přes celit, přičemž získaný filtrát byl zkoncentrován do sucha za sníženého tlaku. Vzniklý surový produkt byl přečištěn postupem mžikové chromatografie za použití silikagelu (3 gramy) a směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu, která byla v pevné formě a měla béžové zabarvení.

Výtěžek : 50 miligramů (31 %).

²Η NMR (CDC1₃) δ :

2,	32	(s,	6H) ,		2,66	(t, J=6Hz, 2H)
2,	86	(t,	J=6Hz,	2H) ,	6,98	(s, 1H),
7,	22	(d,	J=3Hz,	1H),	7,28	(d, J=6Hz, 1H)
7,	92	(d,	J=6Hz,	1H),	7,78	(d, J=3Hz, 1H)
8,	18	(s,	1H) ,		8,54	(bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením ; 271 (M+, 5) .

Příklad 8

Obecný postup syntetické přípravy 2-[1-substituovaného-3(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]thiazolu.

Část (a)

Podle tohoto provedení se k promíchávanému roztoku, který obsahuje sloučeninu získanou postupem podle příkladu 4A nebo 4B (v množství 0,5 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 mililitrů), pod atmosférou dusíku přidá hydrid sodný (v množství 24 miligramů, což odpovídá 1 mmolu). Takto získaná výsledná suspenze se promíchává při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, přičemž potom se tato suspenze ochladí na ledové lázni na teplotu přibližně 5 ”C a potom následuje přídavek vhodného alkylačního reakčního činidla (v množství 0,51 mmolu). Po dokončení tohoto přídavku se ledová lázeň odstraní a získaná reakční směs se potom promíchává dále při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 1 do 2 hodin, což závisí na alkylačním činidle. Do takto získané tmavohnědé reakční směsi se přidá voda (20 mililitrů) a vzniklý vodný roztok se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (10 mililitrů). Ethylacetátový extrakt se promyje solankou (tři podíly po 10 mililitrech), potom se suší (za pomoci síranu horečnatého) a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný meziprodukt.

Část (b)

Odstraněním chránící skupiny za pomoci methanolickcí o roztoku kyseliny chlorovodíkové se získá požadovaný konečný produkx.

8A.

(a) Postup přípravy 2-[l-acetyl-3-(1-terc.-butoxykarbonyl-1,2,5,6-xexrahydropyrid-4-yl)indol-5 yl]xhiazolu.

Podle tohoto provedení bylo jako výchozích látek použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 4A a acetylchloridu. Reakční doba byla 1 hodina. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla isolována ve formě hnědého olej e.

Výtěžek : 0,15 gramu (70 %) .

^XH NMR (CDC1₃) δ :

1,45	(s,	9H) ,	2,50	(m, 2H),
2,60	(s.	3H) ,	3,64	(t, J=6Hz,	2H) ,
4,12	(m,	2H) ,	6,26	(bs, 1H)
7,20	(s,	1H) ,	7,28	(d, J=3Hz,	1H) ,
7,30	(bs,	1H),	7,80	- 7,86 (m,	2H) ,
8,36	(s,	1H) ,	8,46	(bs, 1H).
	(b)	Postup	přípravy 2-	[l-acetyl-3-	-(1,2,5,6

tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]thiazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oleje byl přidán do vody (5 mililitrů), přičemž takto získaná směs byla zalkalizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a tato vodná směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (5 podílů po mililitrech). Získané extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl sušen (za pomoci síranu horečnatého MgS0₄) a odpařen za sníženého tlaku. Vzniklý surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou na silikagelu (5 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a TEA v poměru 95 : 5, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek : 65 miligramů (38 %) .

¹H NMR (CDC1₃) 5 :

2,26	(m,	2H) ,		2,28	(s,	3H) ,
3,16	(t.	J=6Hz,	2H) ,	3,58	(m,	2H) ,
6,30	(bs	, 1H),		7,16	(s,	1H) ,
7,24	(s,	1H) ,		7,36	(d,	J=8Hz,	1H) ,
7,76	(d,	J=8Hz,	1H) ,	7,80	(d,	J=3Hz,	1H) ,
8,48	(bs	, 1H),		8,98	(m,	1H).

Hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením : 280 (M⁺-COCH₃, 36).

8B.

(a) Postup přípravy 2-[l-ethoxykarbonyl-3-(1terc.-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid4-yl)indol-5-yllthiazolu.

Podle tohoto provedení byly použitými reakčními složkami sloučenina získaná postupem podle příkladu 4A a ethylester kyseliny chlormravenčí. Reakční doba byla 2 hodiny. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla isolována ve formě žlutého oleje.

Výtěžek : 0,2 gramu (92 %) .

^XH NMR (CDC1₃) δ :

0,82 (t, J=6Hz, 3H), 1,40 (s, 9H) ,

2,50 (m, 2H) , 3,62 (t, J=4Hz‘, 2H) ,

4,10 (m,	2H) ,	4,46 (d,	J=6Hz,	2H)
6,26	(bs	, 1H),	7,02	(s,	1H) ,
7,28	(d.	J=3Hz, 1H),	7,52	(s.	1H) ,
7,80	(d,	J=3Hz, 1H),	7,84	(d,	J=6Hz,	1H)
8,18	(d,	J=6Hz, 1H),	8,36	(s.	1H).

(b) Postup přípravy 2-[l-ethoxykarbonyl-3-(1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]thiazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 3,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oleje byl přidán do vody (5 mililitrů), přičemž takto získaná směs byla zalkalizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byla tato vodná směs extrahována ethylesterem kyseliny octové (5 podílů po 5 mililitrech). Získané organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl sušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^) a odpařen za sníženého tlaku. Vzniklý surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (3 gramy), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a TEA v poměru 95 : 5, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 52 miligramů (29 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

1,42	(τ,	J=6Hz,	3H) ,	2,42	(m,	2H) ,
3,10	(τ,	J=6Hz,	2H) ,	3,56	(m,	2H) ,
4,44	(q,	J=6Hz,	2H) ,	6,35	(bs	, 1H) ,
7,20	(s,	1H) ,		7,26	(d,	J=3Hz,	1H) ,
7,50	(s,	1H) ,		7,80	(d,	J=3Hz,	1H) ,
7,84	(d,	J=6Hz,	1H) ,	8,20	(d,	J=6Hz,	1H),
8,38	(s.	H) ·

Hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením : 353 (M+ , 100) .

8C.

(a) Postup přípravy 2-[1-fenylsulfonyl-3-Citeře .-butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid4-yl)indol-5-yl]thiazolu.

Podle tohoto provedení byly použitými reakčními složkami sloučenina získaná postupem podle příkladu 4B a fenylsulfonylchlorid. Reakční doba byla 2 hodiny. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla isolována ve formě žlutého oleje.

Výtěžek	: 0,26 gramu	(98 %).
1H NMR (DMSO-d6) δ :
1,46	(s,	9H),	2,42	(s,	3H) ,
2,80	(m,	2H),	3,35	(m,	2H),
3,80	(m,	2H),	6,30	(bs	, 1H),
7,34	(s,	1H) ,	7,60	(x,	J=6Hz,	2H) ,
7,70	(x.	J=6Hz, 2H),	7,90	(d,	J=6Hz,	1H) ,
8,06	(m,	4H) ,	8,28	(s,	1H) ,
9,30	(bs	, 1H).

(b) Postup přípravy 2-[1-fenylsulfonyl-3-(1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]methylthiazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek ve formě žlutého oleje byl triturován methanolem (2 mililitry). Tímto způsobem vykrystalovala červenohnědá pevná látka, která byla oddělena filtrací a potom byla sušena na vzduchu. Podle tohoto postupu byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě hydrochloridové soli.

Výtěžek 92 miligramů (40 %) .

Teplota tání : 252 - 254 °C.

^TH NMR (DMSO-d₆) δ

2,40	(s,	3H) ,		2,80	(m.	2H) ,
3,35	(m,	2H) ,		3,82	(m ,	2H) ,
6,30	(bs	, 1H),		7,32	(s.	1H),
7,60	(t,	J=6Hz,	2H) ,	7,72	(τ.	J=6Hz, 1H)
7,90	(d,	J=6Hz,	1H) ,	8,06	(m.	4H) ,
8,28	(s,	1H) ,		9,30	(bs	, 1H).

Hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením : 435 (M+ , 10) .

8D.

(a) Postup přípravy 2-[l-methyl-3-(l-terc.-butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol4-yl]methylthiazolu.

Podle tohoto provedení byly použitými reakčními složkami sloučenina získaná postupem podle příkladu 4B a jodmethan. Reakční doba byla 1 hodina. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla isolována ve formě žluté pěny.

Výtěžek : 0,1 gramu (87 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ :

1,50	(s,	9H) ,	2,50	(s,	3H) ,
2,52	(m,	2H) ,	3,66	(x,	J=6Hz,
3,74	(s,	3H) ,	4,14	(m,	2H),
6,16	(bs	, Η) ,	6,78	(s,	1H) ,
7,00	(s,	1H) ,	7,24	(x,	J=6Hz,
7,78	(d,	J=6Hz, 1H),	8,38	(bs,	1H) ,

(b) Postup přípravy 2-[l-methyl-3-(1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]methylthiazolu.

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt tvořící zbytek po tomto odpaření byl triturován methanolem (2 mililitry), čímž vykrystaloval surový produkt. Tímto způsobem byl získán žlutý krystalický produkt požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení ve formě hydrochloridové soli, který byl oddělen filtrací a usušen na vzduchu.

Výtěžek : 31 miligramů (60 %) .

Teplota tání : 297 - 299 °C (za rozkladu).

^XH NMR (DMSO) δ ;

2,44	(s,	3H) ,	2,72	(m,	2H),
3,38	(m,	2H) ,	3,84	(s,	2H) ,
3,86	(m,	2H) ,	6,18	(bs,	1H) ,
7,24	(s,	2H) ,	7,56	(d,	J=6Hz,	1H) ,
7,62	(s,	1H) ,	7,76	(d,	J=6Hz,	1H) ,
8,35	(s,	1H) ,	9,06	(m,	1H).

Hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením : 309 (M+ , 90) .

8E.

(a) Postup přípravy 2-[l-benzyl-3-(1-terc.-butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol5-yl]-4-methylthiazolu.

Podle tohoto provedení byly použitými reakčními složkami sloučenina získaná postupem podle příkladu 4B a benzylbroraid. Reakční doba byla 1,5 hodiny. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla isolována ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,24 gramu (90 %).

^XH NMR (CDC1₃) δ :

1,48 (s, 9H),	2,48 (s, 3H),
2,50 (m, 2H),	3,62 (t, J=3Hz, 2H)
4,12 (m, 2H),	4,45 (s, 2H),
6,18 (bs, 1H),	7,05 (m, 2H),

7,20 - 7,36 (m, 6H), 7,70 (d, J=6Hz, 1H),

8,40 (s, 1H).

(b) Postup přípravy 2-[l-benzyl-3-(1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-4-methylthiazolu

Reakce podle tohoto provedení probíhala po dobu 3,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt tvořící zbytek po tomto odpaření byl triturován methanolem (2 mililitry). Získaný žlutý krystalický produkt byl oddělen filtrací a usušen na vzduchu.

Výtěžek : 0,12 gramů (71 %) .

Teplota tání : 299 · ^•H NMR (DMSO-dg) δ 2,43 (s, 3H),

3.36 (m, 2H),

3,98 (bs, 2H),

7,20 - 7,32 (m, 6H) 7,50 (d, J=6Hz, 1H)

8.36 (s, 1H),

301 ’C (za rozkladu).

2,74 (m, 2H),

3,84 (m, 2H),

6,20 (bs, 1H),

7,40 (d, J=6Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H),

9,04 (bs, 1H).

Hmotové spektroskopie s nízkým rozlišením : 385 (M+, 45).

Příklad 9

Postu přípravy 5-kyano-3-(N,N-dimethylglyoxamido) indolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl oxalylchlorid (v množství 9,16 mililitru, což představuje 105 mmolů) přidán do promíchávané směsi, která obsahovala 5-kyanoindol (v množství 10 gramů, což představuje 70,4 mmolu) a ftalimid (v množství 4,14 gramu, což představuje 28,1 mmolu) v suchém ethyletheru (150 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Vzniklá suspenze žlutého zabarvení byla potom opatrným způsobem nasycena bezvodým dimethylaminem. Z této reakční směsi se produkt vysrážel ve formě bílé pevné látky. Tento produkt byl oddělen odfiltrováním, potom byl promyt ethyletherem (30 mililitrů) a usušen na vzduchu.

Výtěžek : 12,6 gramu (75 %) .

¹H NMR (CDC1₃) S :

3,06 (s, 3H), 3,10 (s, 3H),

7,38 (d, J=3Hz, 1H), 7,44 (d, J=3Hz, 1H),

8,60 (s, 1H) .

Příklad 10

Postup přípravy 3-(N,N-dimethylglyoxamid)-5-(thiokarboxamido)indolu.

Podle tohoto provedení byl promíchávaný roztok, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 9 (v množství 9 gramů, což představuje 37,3 mmoly) v ethylesteru kyseliny octové (200 mililitrů), smíchán s diethyldithiofosforečnanem (v množství 6,26 mililitru, což představuje 37,3 mmolu). Takto získaná výsledná směs byla potom syceija plynným chlorovodíkem po dobu 15 minut, což způsobilo slabě exotermický průběh reakce (reakční teplota stoupla na 40 ’C) . Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti a potom byla opět sycena chlorovodíkem (po dobu asi 10 minut), přičemž reakční teplota stoupla znovu na 40 ’C) . Získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 dní při teplotě místnosti, přičemž se z této reakční směsi vysrážela žlutá pevná látka. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla oddělena filtrací, potom byla promyta ethylesterem kyseliny octové (v množství 30 mililitrů) a usušena na vzduchu.

Výtěžek : 0,1 gramu (88 ^TH NMR (CDC1₃) δ :

3,04 (s, 1H),

7,38 (d, J=3Hz, 1H), 7,88 (s, J=l,5Hz, 1H), Hmotová spektroskopie s

5 %) .
3,07	(s,	1H),
7,44	(d,	J=3Hz, 1H)
8,42	(bs	, 1H).

nízkým rozlišením : 275 (M+, 10).

Příklad 11

Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylglyoxamid)indol-5-yl]4-(chlormethyl)thiazolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k suspenzi, která obsahovala sloučeninu získanou postupem podle příkladu 10 (v množství 8 gramů, což představuje 2,9 mmolu) v isopropylalkoholu (150 mililitrů), přidán 1,3-dichloraceton (v množství 3,7 gramu, což představuje 29 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena a zkoncentrována za sníženého tlaku. Jako zbytek byl získán olej, který byl potom přidán do vody (100 mililitrů), přičemž tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (v množství 100 mililitrů) . Organický extrakt byl sušen (pomocí síranu hořečnatého MgSO^J a odpařen za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (ve formě hnědého oleje) byl potom přečištěn triturací s chloroformem (40 mililitrů). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu, která byla ve formě žluté pevné látky, přičemž tato sloučenina byla oddělena filtrací a usušena na vzduchu.

Výtěžek : 7,5 gramu (74 %).

¹H NMR (CDCI3) δ :

3,02	(s,	1H) ,	3,06	(s,	1H) ,
4,72	(s ,	2H) ,	7,24	(d.	J=4Hz,	1H)
7,72	(d,	J=2Hz, 1H),	7,78	(d,	J=4Hz,	1H)

8,72 (bs, 1Η).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 347 (M+, 15) .

Příklad 12

Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4(chlormethyl)thiazol-boranového komplexu.

Podle tohoto provedení byl k suspenzi, která obsahovala sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 11 (v množství 3 gramy, což představuje 8,63 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (75 mililitrů) , přidán pod atmosférou dusíku 1 M roztok boranu v tetrahydrofuranu (v množství 34,5 mililitru, což představuje 34,5 mmolu, neboli 4 ekvivalenty), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Do takto získaného žlutého roztoku byl potom opatrně přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (v množství 10 mililitrů) a tento roztok byl potom ^koncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek ve formě oleje byl potom rozdělen mezi chloroform (75 mililitrů) a vodu (75 mililitrů). Organický extrakt byl potom sušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄) a odpařen za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromátografickou metodou na silikagelu (60 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu v poměru 20 : 1. Tímto způsobem byla získána požadovaná konečná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky.

^TH NMR (CDC1₃) δ :

2,66	(s ,	6H) ,	3,02	(m,	2H) ,
3,16	(m,	2H) ,	4,76	(s,	2H) ,
7,00	(bs,	, 1H) ,	7,34	(d,	J=2Hz, 1H)
7,74	(d,	J=4Hz, 1H),	8,16	(s,	1H) ,

8,82 (bs, 1H).

Příklad 13

Posxup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimexnylaminoexhyl)indol-5-yl]4-(fenylaminomexhyl)xhiazolu.

Podle xohoxo příkladu byl k suspenzi, kxerá obsahovala sloučeninu připravenou posxupem podle příkladu 12 (v množsxví 0,2 gramu, což předsxavuje 0,6 mmolu) v isopropylalkoholu (20 mililixrů), přidán uhličixan sodný (v množsxví 0,1 gramu, což předsxavuje 1 mmol), přičemž poxom následoval přídavek anilinu (v množsxví 0,065 mililixrů, což je 0,7 mmolu). Takxo připravená výsledná směs byla zahřívána při xeploxě 60 C po dobu 3 hodin. Poxom byla xaxo reakční směs odpařena za sníženého xlaku. Zbyxek ve formě pevné láxky byl rozdělen mezi chloroform (30 mililixrů) a solanku (30 mililixrů). Organický exxrakx byl usušen (za pomoci síranu hořečnaxého MgSO^) a odpařen za sníženého xlaku. Takxo získaný surový produkx byl poxom přečišxěn mžikovou chromaxografickou mexodou za použixí silikagelu (v množsxví 5 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použixo směsi chloroformu a mexhanolu v poměru 5:1. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví xohoxo příkladu byla získána ve formě žluxé pevné láxky.

Výxěžek : 0,1 gramu (46 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,34 (s, 6H), 2,64 (x, J=3Hz, 2H),

2,98 (x, J=3Hz, 2H), 4,38 (bs, 1H),

4,50	(s,	2H) ,	6,65	(m, 3H),
7,02	(bs ,	, 1H),	7,18	(t, J=3Hz,	2H)
7,30	(d,	J=4Hz, 1H) ,	7,74	(d, J=3Hz,	1H)
8,16	(bs, 1H),	8,30	(bs, 1H) .

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 376 (M+, 52). Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením : vypočteno pro ^22^-,4^45 : 376,1689 nalezeno : 376,1677.

Příklad 14

Obecný způsob syntetické přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-substituovaných thiazolů.

Při provádění tohoto postupu se k suspenzi obsahuj ící sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 12 (v množství 0,2 gramu, což představuje 0,6 mmolu) v isopropylalkoholu, přidá uhličitan sodný (v množství 0,1 gramu, což představuje 1 mmol), přičemž potom následuje přídavek vhodného arylového reakčního činidla (v množství 0,7 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs se zahřívá při teplotě 60 ’C po dobu 3 hodin. Tato reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oleje se rozdělí mezi chloroform (30 mililitrů) a solanku (30 mililitrů). Získaný organický extrakt se usuší (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a odpaří za sníženého tlaku. Takto vzniklý surový produkt se potom přečistí mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (5 gramů), přičemž jako elučního činidla se použije směsi chloroformu a methanolu v poměru 5:1, čímž se získá požadovaná konečná sloučenina.

14A. Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(2-methoxyfenyláminomethyl)thiazolů.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným aromatickým reakčním činidlem o-anisidin (použit v množství 86 miligramů, což představuje 0,7 mmolu). Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 50 miligramů (20 %) .

^H NMR (CDC1₃) δ :

2,46	(s,	6H) ,		2,89	(t, J=4Hz,	2H) ,
3,04	(t,	J=4Hz,	2H) ,	3,85	(s, 3H),
4,54	(s,	2H) ,		6,62	- 6,68 (m,	2H) ,
6,72	- 6	,83 (m,	2H) ,	7,01	- 7,05 (m,	2H) ,
7,31	(d,	J=6Hz,	1H),	7,72	(d, J=6Hz,	1H) ,
8,14	(s,	1H) ,		8,48	(bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 406 (M+, 10) .

14B. Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(3-methoxyfenylaminomethyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným aromatickým reakčním činidlem m-anisidin (použit v množství 86 miligramů, což představuje 0,7 mmolu). Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bezbarvé pryskyřicové hmoty.

Výtěžek : 50 miligramů (20 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,34	(s,	6H) ,	2,66	(t, J=4Hz, 2H),
2,96	(t,	J=4Hz, 2H),	3,78	(s, 3H),
4,46	(s ,	2H) ,	7,00	- 7,06 (m, 2H),
7,28	(d.	J=6Hz, 1H),	7,44	- 7,50 (m, 2H),
7,62	- 7,	68 (m, 2H),	7,72	(d, J=6Hz, 1H),
8,14	(s.	1H) ,	8,24	(bs, 1H).

- 72 Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 406 (M+, 10).

14C. Postup přípravy 2-[3 -(N,N-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(4-methoxyfenylaminomethyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným aromatickým reakčním činidlem p-anisidin (použit v množství 86 miligramů, což představuje 0,7 mmolu). Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 60 miligramů (25 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,	40	(s, 6H),	2,72	(x.	J=6Hz,	2H) ,
3,	01	(t, J=6Hz, 2H),	3,74	(s,	3H),
4,	26	(s, 2H),	6,66	(d,	J=6Hz,	2H) ,
6,	76	(d, J=6Hz, 2H),	7,02	(bs	, 2H),
7,	30	(d, =4Hz, 1H),	7,72	(d,	J=4Hz,	1H) ,
8,	16	(s, 1H),	8,50	(bs	, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 406 (M+, 10).

14D. Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-diraethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(2-methylfenylaminomethyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným aromatickým reakčním činidlem o-toluidin (použit v množství 75 miligramů, což představuje 0,7 mmolu). Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bílé hygroskopické pevné látky.

Výxěžek : 40 miligramů (17 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,.44 (s, 6H) ,

2,78 (t, J=4Hz, 2H),

3,04 (t.	J=4Hz,	2H) ,	4,52 (s, 2H).
6,60 - 6	,66 (m,	2H) ,	7,00 - 7,08 (m, 4H) ,
7,30 (d,	J=6Hz,	1H) ,	7,72 (d, J=6Hz, 1H),
8,14 (s,	1H) ,		8,28 (bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 390 (M+, 10).

14E. Postup přípravy 2-[ 3 - (Ν, N-dimethylaminoethy 1) indol5-yl]-4-(2-chlorfenylamínomethyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným aromatickým reakčním činidlem o-chloranilin (použit v množství 89 miligramů, což představuje 0,7 mmolu). Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bezbarvé pryskyřicové hmoty. Výtěžek : 30 miligramů (12 %) .

^XH NMR (CDC1₃) δ :

2,40	(s, 6H),		2,74	(x,	J=4Hz,	2H) ,
2,98	(t, J=4Hz,	2H),	4,54	(s,	2H),
6,50	- 6,68 (m,	2H) ,	6,98	- 7	,08 (m,	3H) ,
7,20	(d, J=4Hz,	1H) ,	7,32	(d,	J=6Hz,	1H),
7,70	(d, J=6Hz,	1H) ,	8,12	(s,	1H) ,
8,6S	(bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením ; 410,2 (M+, 10).

14F. Postup přípravy 2-[ 3-(N ,N-dimethylaminoethyl) indol 5-yl]-4-(N-methylfenylaminomethyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným aromatickým reakčním činidlem N-methylanilin (použit v množství 75 miligramů, což představuje 0,7 mmolu). Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 50 miligramů (21 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,70	(s,	6H) ,	3,08	(s,	3H) ,
3,10	(m,	2H) ,	3,22	(m,	2H) ,
4,68	(s,	2H) ,	6,64	- 6	,82 (m,	4H) ,
7,06	(s,	1H) ,	7,18	(d,	J=4Hz,	1H) ,
7,38	(d,	J=4Hz, 1H),	7,66	(d,	J=4Hz,	1H) ,
8,08	(s,	1H) ,	9,14	(bs	, 1H) .

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 390 (M+, 40).

14G. Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(benzylaminomethy1)thiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným aromatickým reakčním činidlem benzylamin (použit v množství 75 miligramů, což představuje 0,7 mmolu). Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bezbarvé pryskyřicové hmoty.

Výtěžek : 0,1 gramu (47 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,34	(s,	6H) ,		2,66	(t,	J=4Hz,	2H) ,
2,96	(t,	J=4Hz,	2H) ,	3,88	(s,	2H) ,
3,97	(s,	2H) ,		7,00	(bs	, 2H),
7,20	- 7.	,36 (m,	6H) ,	7,71	(d.	J=4Hz,	1H) ,
8,16	(bs	, 1H),		8,50	(bs	, 1H),

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 390 (M+, 10).

Příklad 15

Obecný postup syntetické přípravy 2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-4-yl}-4-fenoxy(thiofenoxy)methylthiazolů.

Při provádění tohoto obecného postupu se k roztoku, který obsahuje vhodný aromatický alkohol (v množství 1 mmo l > v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů), přidá hydrid sodný (v množství 57 miligramů, což představuje 1,2 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut.

K suspenzi obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 12 (v množství 0,33 gramu, což představuje 1 mmol) v isopropylalkoholu (10 mililitrů) se přidá sodná sůl vhodného alkoholu v THF. Takto vzniklá reakční směs se zahřívá při teplotě přibližně 50 °C po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku. Vznikne zbytkový olej, který se rozdělí mezi chloroform (40 mililitrů) a solanku (40 mililitrů). Organický extrakt se potom suší (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^) a odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se potom přečistí mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (10 gramů), přičemž jako elučního činidla se použije směsi chloroformu a methanolu v poměru 5:1, čímž vznikne požadovaná konečná sloučenina.

15A. Postup přípravy 2-[3-(N.N-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(fenoxymethyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným použitým aromatickým alkoholem fenol (použit v množství 94 miligramů, což představuje 1 mmol). Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 50 miligramů (13 %) .

^TH NMR (CDC1₃) δ :

2,36 (s, 6H),

2,64 (t, J=4Hz, 2H),

96 (t.	J=4Hz, 2H),	5,26 (s, 2H),
90-7	,01 (m, 4H),	7,20- 7,32 (ra
74 (d,	J=6Hz, 1H),	8,16 (s, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 377 (M+, 20) .

15B. Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(thiofenoxymethyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným použitým aromatickým alkoholem thiofenol (použit v množství 0,11 gramu, což představuje 1 mmol). Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě bezbarvé pryskyřicové hmoty.

Výtěžek : 0,11 gramu (28 %) .

^XH NMR (CDC1₃) δ :

2,36	(s,	6H) ,		2,69	(x,	J=6Hz, 2H),
2,98	(x,	J=6Hz,	2H) ,	4,30	(s,	2H),
6,94	(s,	1H) ,		7,00	(s,	1H) ,
7,15	(d,	J=6Hz,	1H) ,	7,22	- 7,	37 (m, 5H),
7,70	(d,	J=6Hz,	1H) ,	8,16	(s,	1H) ,
8,46	(bs,	1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 393 (M+, 55) .

Příklad 16

Postup přípravy 4-(l-acetylindolin-5-yl)-2-methylthiazolu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala sloučeninu připravenou postupem podle Přípravy 5 (v množství 0,48 gramu, což představuje 2 mmoly) a thioacetamid (v množství 0,23 gramu, což představuje 3 mmoly) v ethanolu (10 mililitrů), zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod. zpětným chladičem. Získaná reakční směs byla zkoncentrována za sníženého Tlaku. Jako zbytek byla získána světle hnědá pevná látka, která byla rozpuštěna v chloroformu (20 mililitrů), potom byla tato směs promyta vodou, usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^ý a odpařena za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek : 0,41 gramu (80 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,21	(s,	3H),	2,79	(s,	3H) ,
3,20	(τ,	J=6Hz, 2H) ,	4,04	(t,	J=6Hz,	2H) ,
7,18	(s,	1H) ,	7,62	(d.	J=4Hz)	*
7,70	(s,	1H) ,	8,18	(d,	J=4Hz,	1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením ; 258 (M+, 50).

Příklad 17

Postup přípravy 4-(indolin-5-yl)-2-raethylthiazolu.

Podle tohoto provedení byla sloučenina získané postupem podle příkladu 16 (v množství 0,41 gramu, což představuje 1,6 mmolu) zahřívána při teplotě přibližně 50 ’C v roztoku 6 N kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů) po dobu 1 hodiny. Získaná výsledná reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a potom byla zalkalizována pevným uhličitanem sodným na hodnotu pH=10. Tato vodná směs byla potom extrahována trichlormethanem CHC1₃ (ve formě tří podílů po 10 mililitrech). Chloroformové extrakty byly potom spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom promyt vodou (20 mililitrů), potom byl tento podíl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃) δ

2,72	(s ,	3H) ,	3,00	(x.	J =4Hz,	2H)
3,52	(τ,	J=4Hz, 2H),	6,58	(d,	J=6Hz,	1H)
7,00	(s,	1H),	7,50	(d,	J=6Hz,	1H)
7,60	(bs	, 1H).

Příklad 18

Posxup přípravy 4-(indol-5-yl)-2-mexhylxhiazolu.

Podle xohoxo provedení byl k promíchávanému rozxoku, kxerý obsahoval sloučeninu připravenou posxupem podle příkladu 17 (v množsxví 0,33 gramu, což představuje 1,5 mmolu) v xylenech (10 mililixrů), přidán chloranil (v množsxví 9,5 gramu, což představuje 2 mmoly). Takto získaná výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Vzniklá hnědá reakční směs byla poxom ponechána ochladit na xeploxu místnosti a poxom bylo přidáno 10 mililixrů 2 N rozxoku hydroxidu sodného. Takto získaná směs byla zfiltrována přes celit. Xylenová vrstva byla oddělena, promyta 2 N rozxokem hydroxidu sodného (10 mililixrů), vodou, 0,5 N rozxokem kyseliny chlorovodíkové (10 mililixrů) a poxom opět vodou (10 mililixrů). Podíly xylenových extraktů byly spojeny a spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnaxého (MgSO^) a odpařen za sníženého xlaku. Po přečištění xakxo získaného surového produktu metodou mžikové chromatografie za použití silikagelu (15 gramů) a směsi exhylesxeru kyseliny ocxové a hexanu v poměru 1 : 1 byl získán konečný požadovaný produkx uvedený v záhlaví xohoxo příkladu ve formě hnědé pevné láxky.

Výxěžek : 0,2 gramu (61 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,44 (s, 3H), 7,08 (s, 1H),

7,12 (bs, 2H), 7,24 (bs, 1H) ,

7,28 (s, 1H), 7.32 (s, J=6Hz, 1H).

Příklad 19

Posxup přípravy 4-[3-(1-terč.-butoxykarbonyl-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)indol-4-yl]-2-mexhylthiazolu.

Podle xohoxo příkladu byl připraven mexhanolový roztok methoxidu sodného přídavkem sodíku (v množství 26 miligramů, což představuje 1,1 mmolu) do methanolu (10 mililitrů), což bylo prováděno pod atmosférou dusíku a při teplotě místnosti. Takto získaný roztok byl potom smíchán s roztokem obsahujícím sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 18 (v množství 0,12 gramu, což představuje 0,58 mmolu) v methanolu (10 mililitrů) , a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Do této reakční směsi byl potom přidán roztok obsahující N-t-butoxykarbonyl-4piperidon (v množství 0,22 gramu, což představuje 1,12 mmolu, neboli 2 ekvivalenty) v methanolu (5 mililitrů) .

Takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, přičemž potom byla ochlazena a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oleje byl potom vložen do chloroformu (20 mililitrů), tento podíl byl promyt vodou (20 mililitrů), usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄) a odpařen za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán surový produkt, který byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (použit v množství 6 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:1, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě béžové pevné látky.

Výtěžek : 0,16 gramu (což je 72 %) .

SO ^XH NMR (CDC1₃) δ

2,50	(s, 9H),		2,54	(bs, 2H),
2,80	(s, 3H),		3,66	(t, J=4Hz, 2H) ,
4,12	(bs, 2H),		6,20	(bs, 1H),
7,19	(d, J=2Hz,	1H) ,	7,25	(s, 1H),
7,36	(d, J=6Hz,	1H) ,	7,68	(dd, J1=2Hz, J2=6Hz, 1H)
8,36	(S, 1H),		8,46	(bs, 1H).
Pří	klad	20
Postu	p přípravy	4-(3-	(1,2,5,6	-tetrahydropyrid-4-yl) -
indol	-5-yl]-2-me	:thylt	hiazolu.

Podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku obsahuj ícímu sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 19 (v množství 0,14 gramu, což představuje 0,35 mmolu) v methanolu (5 mililitrů) přidáno 5 mililitrů methanolu nasyceného plynným chlorovodíkem. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla získaná směs zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl potom triturován s methanolem (3 mililitry) . Filtrací byla oddělena světle žlutá pevná látka, která byla potom usušena na vzduchu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě hydrogenchloridové soli.

Výtěžek : 70 miligramů (což je 60 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,74 (bs, 5H) , 3,32 (bs, 2H),

3,80 (s, 2H), 6,21 (bs, 1H),

7,42 (d, J=6Hz, 1H), 7,64 (d, J=2Hz, 1H),

7,72 (dd, J₁=2Hz, J₂=6Hz, 1H), 7,80 (s, 1H),

8,38 (s, 1H), 9,10 (bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 295 (M+, 100).

Příklad 21

Obecný postup syntetické přípravy 4-substituovaných

- [ 3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]thiazolů.

Při provádění tohoto obecného postupu se k míchanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou podle příkladu 10 (v množství 0,28 gramu, což představuje 1 mmol) v ethanolu (15 mililitrů) přidá vhodný aromatický a-chlorketon (v množství 1 mmol). Takto vzniklá reakční směs se potom zahřívá při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí 2 až 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt oddělí vysrážením, přičemž potom se tento pevný podíl odfiltruje, promyje se malým množstvím ethanolu (3 mililitry) a usuší se na vzduchu, čímž se získá požadovaný vhodný meziprodukt.

21A. Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylglyoxamid) indol5-yl]-4-fenylthiazolu.

Podle tohoto provedení bylo jako uvedeného vhodného aromatického α-chlorketonu použito 2-chloracetofenonu (v množství 0,16 gramu, což představuje 1 mmol). Doba zahřívání při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem byla v tomto případě 2 hodiny. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla oddělena ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek	: 0,31 gramu	(což je	58 %) .
XH NMR (l	CDC13) δ :
3,02	(s,	3H) ,	3,06	(s, 3H),
6,94	(bs	, 1H) ,	7,23	- 7,44 (m,
7,81	(d,	J=6Hz, 1H),	8,00	(d, J=6Hz,
8,24	(s,	1H),	8,68	(bs, 1H).

21B. Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylglyoxamid)indol5-yl]- 4-benzylthiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným použitým aromatickým α-chlorketonem l-chlor-3-fenyl-2-propanon (v množství 0,17 gramu, což představuje 1 mmol). Doba zahřívání při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem byla v tomto případě 2 hodiny. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla oddělena ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR (CDC1₃) δ :

3,00	(s,	3H) ,	3,04	(s,	3H) ,
4,32	(s,	2H) ,	6,74	(s,	1H) ,
7,24	- 7,	,36 (m, 5H),	7,26	(d,	J=6Hz, 2H),
7,96	(bs,	, 1H),	8,03	(d.	J=6Hz, 1H),
8,72	(s,	1H).

21c. Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylglyoxamid)indol5-yl]-4-fenethylthiazolu.

Podle tohoto provedení byl uvedeným vhodným použitým aromatickým α-chlorketonem l-chlor-4-fenyl-2-butanon (v množství 0,18 gramu, což představuje 1 mmol). Doba zahřívání při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem byla v tomto případě 4 hodiny. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla oddělena ve formě béžové pevné látky.

Výtěžek : 0,30 gramu (což je 75 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

3,00	(s,	9H) ,		3,06	(s,	3H) ,
3,20	(t,	J=4Hz,	2H) ,	3,44	(t,	J=4Hz,	2H)
6,86	(s.	1H) ,		7,18	- 7	,26 (m,	6H)
7,66	(d.	J=6Hz,	1H) ,	7,98	(s.	1H) ,

S3

8,26 (d, J=6Hz, 1H) , 8,72 (bs, 1H) .

Příklad 22

Obecný postup provedení redukce 2-[3-(Ν,N-dimethylglyoxamid) indol -5-yl ] -4-substituovaného thiazolu.

Podle tohoto provedení se k roztoku obsahujícímu požadovanou sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 21 v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů) pod atmosférou dusíku přidá po kapkách 1 M roztok boranu v tetrahydrofuranu (4 ekvivalenty). Takto získaná reakční směs se promíchává při teplotě místnosti po dobu 18 hodin.

Žlutý roztok se potom opatrným způsobem zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 mililitrů) a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oleje se potom rozdělí mezi chloroform (20 mililitrů) a vodu (20 mililitrů). Získaný organický extrakt se potom usuší (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^) a odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se přečistí postupem mžikové chromatografie, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě boranového komplexu.

22A. Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylaminoethyl)indol5-yl] -4-fenylthiazol-boranového komplexu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo jako vhodného meziproduktu použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 21A (v množství 0,2 gramu, což je 0,53 mmolu) a dále bylo použito 2,1 mililitrů 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu (v množství 2,1 mmolu). Přečištěním takto získaného surového produktu mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu (5 gramů) a směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 20 : 1 bvla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,1 gramu (což představuje 54 %) ,

XH NMR (CDC13) δ :
2,68	(s, 6H),	3,04	- 3,10 (m, 2H),
3,20	- 3,28 (m, 2H),	7,04	(s, 1H),
7,30	(d, J=6Hz, 1H),	7,34	- 7,44 (m, 4H),
7,86	(d, J=6Hz, 1H),	7,98	(d, J=6Hz, 2H),
8,12	(bs, 1H).

22B. Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl) indol5-yl]-4-benzylthiazol-boranového komplexu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo jako vhodného meziproduktu použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 21B (v množství 0,21 gramu, což je 0,54 mmolu) a dále bylo použito 2,2 mililitrů 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu (v množství 2,1 mmolu). Přečištěním takto získaného surového produktu mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu (5 gramů) a směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 20 : 1 byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,1 gramu (což představuje 54 %) .

^XH NMR (CDC1₃) δ :

2,68	(s, 6H),
3,20	- 3,26 (m,	2H) ,
6,62	(s, 1H),
7,24	- 7,32 (m,	6H) ,
8,14	(bs, 1H).

3,02	- 3,08 (m.	2H) ,
4,21	(bs, 2H),
7,02	(S, 1H),
7,36	(d, J=6Hz,	1H) ,

22C. Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethy1)indol5-yl]-4-fenethylthiazol-boranového komplexu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo jako vhodného meziproduktu použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 21C (v množství 0,27 gramu, což je 0,67 mmolu) a dále bylo použito 2,7 mililitrů 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu (v množství 2,7 mmolu). Přečištěním takto získaného surového produktu mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu (6 gramů) a směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla v poměru 20 : 1 byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,15 gramu 1H NMR (CDC13) δ :	(což představuje 58 %)
2,62 (s, 6H),	3,00 - 3,06 (m, 2H)
3,18 - 3,21 (m, 2H),	6,68 (s, 1H),
6,92 (s, 1H),	7,10 - 7,22 (m, 5H)
7,28 (d, J=6Hz, 1H),	7,70 (d, J=6Hz, 1H)
8,10 (s, 1H),	8,48 (bs, 1H).

Příklad 23

Obecný postup pro odstraňování boranového komplexu.

Podle tohoto provedení se k roztoku obsahujícímu jednu ze sloučenin podle shora uvedeného příkladu 22 v methanolu (5 mililitrů) přidá pevný uhličitan sodný (3 ekvivalenty) a fluorid česný (0,4 ekvivalentu). Získaná výsledná reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Bílá suspenze se potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytkový podíl pevného materiálu se potom •rozdělí mezi ethylester kyseliny octové (5 mililitrů) a vodu (5 mililitrů). Organické extrakty se usuší (za pomoci síranu hořečnaxého MgSO₄) a odpaří za sníženého xlaku. Takxo získaný surový produkx se poxom přečisxí mžikovou chromaxografickou mexodou za použixí silikagelu (4 gramy) a směsi chloroformu a mexhanolu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá konečný požadovaný produkx.

23A. Posxup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol 5-yl]-4-fenylxhiazolu.

Podle xohoxo provedení bylo jako vhodného meziprodukxu použixo sloučeniny připravené posxupem podle příkladu 22A (v množsxví 0,1 gramu, což předsxavuje 0,28 mmolu), přičemž dále bylo použito 89 miligramů (0,84 mmolu) uhličitanu sodného a 18 miligramů (0,11 mmolu) fluoridu česného. Přečištěním takto získaného surového produktu mžikovou chromatografickou metodou byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 80 miligramů (což je 82 %) .

¹H NMR CDC1₃) δ :

2,36	(s, 6H),		2,	68	(τ,	J=6Hz,	2H) ,
2,99	(t, J=6Hz,	2H),	6,	94	(s,	1H) ,
7,22	- 7,42 (m.	5H) ,	7,	81	(d,	J=4Hz,	1H) ,
8,00	(d, J=4Hz,	2H) ,	8,	24	(s.	1H) ,
8,68	(bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 347 (M+, 50).

23B . Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-benzylthiazolu.

Podle tohoto provedení bylo jako vhodného meziproduktu použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 22B (v množství 0,15 gramu, což představuje 0,4 mmolu), přičemž dále bylo použito 129 miligramů (1,2 mmolu) uhličitanu sodného a 24 miligramů (0,16 mmolu) fluoridu česného. Přečištěním takto získaného surového produktu mžikovou chromatografickou metodou byla získána požadovaná sloučenina

uvedená v záhlaví tohoto provedení ve	formě
hustého oleje.
Výxěžek ; 78 miligramů	(což je 54 %).
XH NMR CDC13) δ :
2,34 (s, 6H),	2,58 (t,	J=4Hz	, 2H)
2,88 (t, J=4Hz, 2H),	4,14 (s,	2H) ,
6,56 (s, 1H),	6,86 (s,	1H) ,
7,14 - 7,17 (ra, 3H),	7,20 - 7	, 28 (m	, 3H)
7,64 (d, J=6Hz, 1H),	8,08 (s,	1H),
8,70 (bs, 1H).
Hmotová spektroskopie s	vysokým	rozlišením:

vypočteno pro C22H23N3S1 : 361,1612 nalezeno : 361,1624.

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 361 (M+, 100).

23C. Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-fenethylthiazolu.

Podle tohoto provedení bylo jako vhodného meziproduktu použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 22C (v množství 0,15 gramu, což představuje 0,39 mmolu), přičemž dále bylo použito 0,12 gramu (1,17 mmolu) uhličitanu sodného a 24 miligramů (0,16 mmolu) fluoridu česného. Přečištěním takto získaného surového produktu mžikovou chromatografickou metodou byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě žluté pevné látky.

Výxěžek’: 50 miligramů (což je 34 %) .

¹H NMR CDC1₃) 5 :

2,38 (s, 6H),

2,68 (t, J=4Hz, 2H),

2,98 (t,	J=4Hz,	2H) ,	3,12 (bs, 4H),
6,64 (s,	1H) ,		7,00 (s, 1H),
7,14 - 7	,30 (m,	6H) ,	7,74 (d, J=6Hz, 1H)
8,17 (s.	1H),		8,40 (bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 375 (M+, 100). Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením: vypočteno pro C23H₂5N₃S₁ : 375,1753 nalezeno : 375,1765.

Příklad 24

Postup přípravy 2-(l-fenylsulfonylindol-5-ylmethyl)-4methylthiazolu.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 3. Jako reakčních látek bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy 10 (v množství 0,25 gramu, což představuje 0,75 mmolu), chloracetonu (v množství 0,08 mililitru, což představuje 1 mmol) a ethanolu (5 mililitrů) . Přečištěním takto získaného surového produktu (v množství 0,35 gramu) mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu (10 gramů) a směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 50 : 50 jako elučního činidla byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě béžové pevné látky.

Výtěžek : 0,15 gramu (což je 54 %) .

¹H NMR CDC1₃) δ :

2,	40	(s,	3H) ,	4,32	(s,	2H) ,
6,	58	(d.	J=2Hz, 1H),	6,68	(s,	1H) ,
7,	22	(d.	J=4Hz, 1H),	7,34	- 7	,40 (m.	4H) ,
7,	46	- 7	,50 (m, 2H),	7.,82	(d,	J=4Hz,	1H) ,
7,	88	(d.	J=6Hz, 1H).

Příklad 25

Postup přípravy 2-[3-(1-terčbutoxykarbonyl-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-ylmethyl]-4-methylthiazolu.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 4. Jako reakčních látek bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 24 (v množství 0,13 gramu, což představuje 0,35 mmolu), dále N-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidonu (v množství 0,13 gramu, což představuje 0,65 mmolu), sodíku (v množství 48 miligramů, což představuje 1 mmol) a methanolu (10 mililitrů). Přečištěním takto získaného surového produktu (v množství 0,11 gramu) mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu (3 gramy) a chloroformu jako elučního činidla byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě světle hnědé pevné látky.

Výtěž	;ek : 70 miligramů	(což j	je 5:	L %).
1H NM	[R CDC13) δ
2,02	(s, 9H),		2,39	(s,	3H) ,
2,42	- 2,48 (m,	2H) ,	3,62	(x>	J=2Hz,
4,04	- 4,09 (m,	2H) ,	4,36	(s,	2H) ,
6,08	(bs, 1H),		6,64	(s,	1H) ,
7,08	- 7,11 (m,	2H),	7,23	(d,	J=6Hz,
7,74	(s, 1H),		8,88	(bs	, 1H).

Příklad 26

Postup přípravy 2-[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol5-ylmethyl]-4-methylthiazolu.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 8. Jako reakčních látek bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 25 (v množství 70 miligramů, což představuje 0,18 mmolu), dále methanolu (2 mililitry) a methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 mililitry). Přečištěním takto získaného surového produktu mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu (3 gramy) a směsi triethylaminu a methanolu v poměru 5 : 95 jako elučního činidla byla získána požadovaná konečná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 50 miligramů (což je 90 %) .

¹H NMR CDC1₃) δ ·.

2,40	(s,	3H) ,		2,43	- 2,50 (m,	2H)
3,13	(τ,	J=4Hz,	2H) ,	3,55	- 3,60 (m,	2H)
4,40	(s,	2H) ,		6,22	(bs, 1H),
6,68	(s,	1H) ,		7,12	- 7,16 (m,	2H)
7,30	(d,	J=6Hz,	1H) ,	7,71	(s, 1H),
8,52	(bs	, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 309 (M+, 100).

Příklad 27

Postup přípravy 2-[3-(l-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]4-(chlormethyl)thiazolu.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 11. Jako reakčních látek bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy 13 (v množství 0,4 gramu, což představuje 1,4 mmolu), dále 1,3-dichloracetonu (v množství 0,18 gramu, což představuje 1,4 mmolu) a isopropanolu (15 mililitrů). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 2 hodiny. Takto získaný surový produkt (ve formě hnědé pěny) byl potom přečištěn triturací chloroformem (5 mililitrů). Požadovaná konečná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla oddělena filtrací a usušena na vzduchu.

Výtěžek ; 0,42 gramů (což je 87 %) . ¹H NMR CDC1₃) δ :

1,60	- 1 ,	70 (m.	2H) ,	1,74	- 1.	,82 (m.	2H)
2,10	(dd	, J1=2H	Iz, J 2=6Hz , 2H) ,	2,34	(s,	3H) ,
2,74	- 2,	86 (m,	1H) ,	2,98	(d,	J=6Hz,	2H)
4,72	(s,	2H) ,		6,98	(s,	1H) ,
7,28	(d,	J=6Hz,	1H) ,	7,34	(s,	1H) ,
7,66	(d,	J=6Hz,	1H) ,	8,10	(s,	1H) ,

8,20 (bs, 1H).

Příklad 28

Postup přípravy 2-[3-(l-methylpiperidin-4-yi)indol-5-yl ] 4-(fenylaminomethyl)thiazolu.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 14. Jako reakčních látek bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 27 (v množství 0,19 gramu, což představuje 0,44 mmolu), dále anilinu (v množství 0,05 mililitru, což představuje 0,55 mmolu), uhličitanu sodného (v množství 0,11 gramu, což představuje 1 mmol) a isopropanolu (5 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Přečištěním takto získaného surového produktu mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu <4 gramy) a směsi chloroformu a methanolu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla byla získána požadovaná konečná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě hnědé pevné látky.

Výtěžek : 40 miligramů (což je 25 %) .

^XH NMR CDC1₃) δ :

2,04 - 2,24 (m, 4H), 2,60 - 2,74 (m, 2H),

2,66 (s, 3H), 2,94 - 3,04 (m, 1H),

3,36	(d,	J=6Hz, 2H),	4,46	(s,	2H) ,
6,42	- 6	,50 (m, 3H),	6,98	(bs,	. 1H),
7,00	(s,	1H) ,	7,14	(τ.	J=6Hz,	2H)
7,38	(d,	J=6Hz, 1H),	7,66	(d,	J=6Hz,	1H)
8,12	(s,	1H) ,	8,88	(bs	, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením : 402 (M+, 40).

Příklad 29

Postup přípravy 4-(l-acetylindolin-5-yl)-2-benzylthiazolu.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 16. Sloučenina získaná postupem podle Přípravy 5 (v množství 3,14 gramu, což představuje 13,24 mmolu) byla uvedena do reakce s benzylthiokarboxamidera (v množství 2 gramy, což představuje 13,24 mmolu) ve vroucím ethanolu (75 mililitrů), přičemž reakce probíhala po dobu 6 hodin. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla oddělena ve formě béžové pevné látky.

Výtěžek : 3,1 gramu (což je 70 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,13	(s,	6H) ,		3,19	(x.	J=6Hz,	2H) ,
4,03	(t,	J=6Hz,	2H) ,	4,35	(s,	2H) ,
7,22	- 7	,35 (m.	6H) ,	7,65	(d,	J=6Hz,	1H) ,
7,73	(s.	1H) ,		8,20	(d,	J=6Hz,	1H).

Příklad 30

Postup přípravy 4-(indol-5-yl)-2-benzylthiazolu.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 17. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla oddělena ve formě hnědé pevné látky.

Výtěžek : 2,2 gramu (což je 84 %) .

NMR (CDC1₃) ·'

3,22 (t, J=6Hz, 4,34 (s, 5H),	2H), 4,08 (t, J=6Hz, 2H), 7,28 - 7,41 (m, 6H),
7,64 8,22	(d, J=6Hz, (d, J=6Hz,	1H), 7,75 1H) .	(s, 1H),
Pří	klad	31
Postup přípravy	4-(indol-5-yl)-2-benzylthiazolu

Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu získanou postupem podle příkladu 30 (v množství 2 gramy, což představuje 6,84 mmolu) v benzenu (20 mililitrů) přidán 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l, 4-benzochinon (v množství 2 gramy, což představuje 8,8 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Vzniklá hnědá suspenze byla odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu (60 gramů) a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 1,2 gramu (což je 60,5 %) .

ΧΗ NM	R (CDC13)	δ :
4,40	(s, 2H),		6,58	(bs, 1H),
7,17	(t, J=4Hz,	1H),	7,24	- 7,39 (m
7,72	(d, J=6Hz,	1H) ,	8,21	(s, 1H),
8,37	(bs, 1H).
Pří	klad	32

Postup přípravy 4-[3-(N,N-dimethylglyoxamid)indol-5-yl ] 2-benzylthiazolu.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejnvm způsobem jako postup podle příkladu 9. Sloučenina získaná postupem podle příkladu 31 (v množství 0,29 gramu, což představuje 1 mmol) byla uvedena do reakce s oxalylchloridem (v množství 0,15 mililitru, což představuje 1,7 mmolu) a ftalimidem (v množství 59 miligramů, což představuje 0,4 mmolu) v suchém diethyletheru (15 mililitrů). Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn metodou mžikové chromatografie za použití silikagelu (9 gramů) a směsi chloroformu a methanolu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěž	ek	: 0,25 gramu	(což je	64 %) .
XH NM	R (	CDC13) S :
2,97	(s,	3H) ,	3,02	(s, 3H),
4,37	(s,	3H) ,	7,25	- 7,35 (m,	8H) ,
7,71	(bs	, 1H),	7,78	(d, J=6Hz,	1H) ,
8,74	(s,	1H).
Pří	k	lad 33

Postup přípravy 4-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-2benzy1thiazolu.

Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 12. Získaný surový produkt byl oddělen ve formě boranového komplexu (v množství 0,15 gramu, což představuje výtěžek 71 %). Tento boranový komplex byl potom převeden na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu postupem, který je popsán v příkladu 23, přičemž tato konečná sloučenina byla získána ve formě žlutého oleje.

Výtěžek 60 miligramů, což představuje 52 %.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ

2,35	(s ,	6H) ,	2,69	(x,	J=6Hz,	2H) ,
2,98	(X.	J=6Hz, 2H),	4,40	(s.	2H) ,
7,00	(s,	1H) ,	7,24	- 7	,36 (m.	7H),
7,68	(d,	J=6Hz, 1H),	8,14	(s,	1H) ,
8,18	(bs	, 1H).

Hmotové spektroskopie s vysokým rozlišením :

vypočteno pro C22E93N-5S1 : 361,5098 nalezeno : 361,1603.

Příklad 34

Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylglyoxamid)indol-5-yl]-4arylthiazolů.

Postup podle tohoto provedení byl stejný jako postup podle příkladu 21.

34A. Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylglyoxamid) indol5-yl]-4-(2-fluorbenzyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 10 (v množství 0,43 gramu, což představuje 1,6 mmolu) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla společně s l-chlor-3(2-fluorfenyl)-2-propanonem (v množství 0,3 gramu, což je

1,6 mmolu) v isopropanolu po dobu 5 hodin. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána ve formě béžové pevné látky.

Výtěžek : 0,4 gramu (což je 66 %) .

^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ :

3,02	(s, 3H),	3,06	(s,	3H)
4,18	(s, 2H),	6,70	(s.	1H)
6,96	- 7,06 (m, 2H),	7,12	- 7,	,28

7,34 (d, J=6Hz, 1H), 7,86 (s, 1H),

7,88 (dd, J₁=6Hz, J₂=2Hz, 1H), 8,72 (bs, 1H) .

34B. Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylglyoxamid)indol5-y1]-4-(2-nitrobenzy1)thiazolu.

Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 10 (v množství 0,77 gramu, což představuje 2,8 mmolu) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla společně s l-chlor-3(2-nitrofenyl)-2-propanonem (v množství 0,6 gramu, což je 2,8 mmolu) v isopropanolu po dobu 5 hodin. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek : 0,69 gramu (což je 61 %) .

NMR (CDC1₃) δ :

3,03	(s.	3H) ,
4,52	(s,	2H) ,
7,26	(m,	5H) ,
7,83	(d,	J=4Hz,
8,84	(bs	, 1H).

3,07 (s, 3H),

6,88 (s, 1H),

7,80 (dd, J₁=6Hz, J₂=2Hz, 1H), 7,96 (d, J=6Hz, 1H),

34C.

Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylglyoxamid)indol5-yl]-4-(4-methoxybenzyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 10 (v množství 0,28 gramu, což představuje 1 mmol) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě va.ru rozpouštědla společně s l-chlor-3(4-methoxybenzyl)-2-propanonem (v množství 0,2 gramu, což je 1 mmol) v ethanolu po dobu 8 hodin. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána ve formě žluté pevné látky.

Výxěžek : 0,25 gramu (což je 64 %) . ^TH NMR (CDC1-) δ :

3,01	(s ,	3H) ,		3,06	(s,	3H) ,
3,78	(s,	3H) ,		4,12	(s,	2H) ,
6,78	- 6.	,90 (m,	3H) ,	7,14	- 7	,30 (m,	4H)
7,76	(d,	J=3Hz,	1H) ,	7,80	(d,	J=6Hz,	1H)
8,75	(bs.	, 1H).

34D. Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylglyoxamid)indol5-yl]-4-(3-pyridyl)thiazolu.

Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 10 (v množství 1,02 gramu, což představuje 3,73 mmolu) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla společně s l-brom-2-(3-pyridyl)2-ethanonera (v množství 1,1 gramu, což je 3,73 mmolu) v ethanolu po dobu 3 hodin. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla oddělena ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,9 gramu (což je 64 %) .

¹H NMR (DMSO) δ :

2,	95	(s, 3H),		3,01	(s, 3H),
7,	50	(dd, J^=6Hz, J2=1Hz,	3H), 7,63	(d, J=6Hz,	1H) ,
7,	98	(d, J=6Hz,	ÍH) ,	8,20	(s, 1H),
8,	28	(s, 1H),		8,36	(d, J=6Hz,	1H) ,
8,	51	(d, J=lHz,	1H) ,	8,71	(s, 1H),
9,	21	(bs. 1H).

Příklad 35

Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]4-(2-fluorbenzyl)thiazolu.

35A. Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol 5-yl]-4-(2-fluorbenzyl)thiazolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 34A (v množství 0,38 gramu, což představuje 1 mmol) redukována 1 M roztokem boranu v tetrahydrofuranu THF (v množství 4 mililitry, což jsou 4 mmoly), přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 22. Získaný surový produkt byl potom oddělen ve formě boranového komplexu (v množství 0,35 gramu, což představuje výtěžek 96 %) . Převedení tohoto boranového komplexu na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto provedení bylo provedeno stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 23.

Výtěžek : 0,2 gramu (což je 69 %) .

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ :

2,52	(s,	6H),	2,89	(t, J=5Hz,	2H)
3,12	(t,	J=5Hz,	2H), 4,21	(s, 2H),
6,69	(s,	1H) ,	7,05	- 7,11 (m,	3H)
7,24	- 7.	,31 (m,	2H), 7,60	(d, J=8Hz,	1H)
7,74	(dd.	, J1=7Hz	. J2=3Hz, 1H)	♦
8,14	(s,	1H) ,	8,39	(bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením :

vypočteno pro C^H^N^^S^ : 379,5009 nalezeno : 379,1498.

35B. Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(2-nitrobenzyl)thiazolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 34B (v množství 0,67 gramu, což představuje 1,65 mmolu) redukována 1 M roztokem boranu v tetrahydrofuranu THF (v množství 7 mililitrů, což je 7 mmolů), přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 22. Získaný surový produkt byl potom oddělen ve formě boranového komplexu (v množství 0,64 gramu, což představuje výtěžek 99 %) . Převedení tohoto boranového komplexu na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto provedení bylo provedeno stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 23, přičemž tato sloučenina byla získána ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,2 gramu (což je 52 %) .

¹H NMR (CDC1₃) 5 :

2,35	(s,	6H) ,		2,66	(t, J=6Hz,	2H)
2,97	(T,	J=6Hz,	2H) ,	6,81	(s, 1H),
7,04	(d.	J=3Hz,	1H) ,	7,04	(d, J=3Hz,	1H)
7,31	- 7,	42 (m,	2H) ,	7,46	- 7,51 (m,	2H)
7,73	(dd,	J1=6H2	:. J2=	3Hz, 1H)	♦
7,94	(d,	J=6Hz,	1H) ,	8,05	(bs, 1H).
8,15	(s,	1H).

Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením :

vypočteno pro ¢22^22^4.02^1 ^: 406,5084 nalezeno : 406,1384

35C. Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(4-methoxybenzyl)thiazolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 34C (v množství 0,21 gramu, což představuje 0,54 mmolu) redukována 1 M roztokem boranu v tetrahydrofuranu THF (v množství 3 mililitry, což představuje 3 mmoly), přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 22. Získaný surový produkt byl potom oddělen ve formě boranového komplexu (v množství 0.18 gramu, což představuje výtěžek

100

%) . Převedení tohoto boranového komplexu na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto provedení bylo provedeno stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 23, přičemž tato sloučenina byla získána ve formě bezbarvého olej e.

Výtěžek : 50 miligramů (což je 44 %) .

NMR (CDC1₃) δ :

2,33	(s,	6H) ,	2,65	(x,	J=7Hz,	2H) ,
2,96	(x,	J=7Hz, 2H), 3,78	(s,	3H),
4,13	(s,	2H) ,	6,60	(s,	1H) ,
6,85	(dd,	, J1=6Hz,	J2=2Hz, 2H)	♦
7,00	(s,	1H),	7,24	- 7,	31 (m,	3H),
7,74	(dd,	, J1=7Hz.	J2=3Hz, 1H)
8,16	(s,	1H) ,	8,41	(bs,	1H).

Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením :

vypočteno pro C₂₃H₂₃N₃O₁S₁ ; 391,1537 nalezeno : 391,1717.

35D. Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(3-pyridyl)thiazolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 34D (v množství 6 mililitrů, což představuje 6 mraolů) redukována 1 M roztokem boranu v tetrahydrofuranu THF (v množství 6 mililitrů, což představuje 6 mmolů), přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 22. Získaný surový produkt byl potom oddělen ve formě boranového komplexu (v množství 0,45 gramu, což představuje výtěžek 58 %). Převedení tohoto boranového komplexu na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto provedení bylo provedeno stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 23, přičemž tato sloučenina byla získána ve formě bezbarvého oleje.

101

Výxěžek : 0,19 gramu	(což je	66	%).
ςΗ NMR (CDC13) δ :
2,37 (s, 6H),	2.71	(t.	, J=8Hz
3,01 (x, J=8Hz, 2H),	7,06	(s.	, 1H),
7,34 - 7,40 (m, 2H),	7,48	(s.	, 1H),
7,85 (d, J=8Hz, 1H),	8,25	(s	, 1H),

8,31 (dd, J₁=8Hz, J₂=3Hz, 1H),

8,55 (m, 1H),	8,60 (bs, 1H)
9,22 (s, 1H).

Hmoxová spekxroskopie s vysokým rozlišením :

vypočteno pro ^23^20^4^1 ^: 348,4717 nalezeno : 348,1398.

Příklad 36

Obecný postup syntetické přípravy 2-[3-(N,N-dimethylglyoxamid) indol-5-yl] -4- [alkyl(aryl)amino]thiazolů.

Podle tohoto obecného postupu se sloučenina získaná podle Přípravy 15 převede na chlorid kyseliny, přičemž se použije běžně známých standardních metod (thionylchlorid, teplota 50 °C, reakční doba 1 hodina). K takto získané suspenzi chloridu kyseliny (v množství 0,3 gramu, což představuje 0,83 mmolu) v methylenchloridu (20 mililitrů) se potom přidá vhodná aminová reakční složka. Vzniklá reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Získaná béžová suspenze se zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (20 mililitrů). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (20 mililitrů), usuší (za pomoci síranu hořečnatého MgS0₄) a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se potom přečistí mžikovou chromatografickou metodou za použití silikagelu (15 gramů) a směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá požadovaná sloučenina

102 uvedená v záhlaví.

36A. Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylglyoxamid)indol5-yl]-4-(piperidinkarboxamid)thiazolů.

Podle tohoto provedení bylo použito jako výše uvedené vhodné aminové reakční látky piperidinu (v množství 0,2 mililitru, což představuje 2 mmoly). Získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě žlutého oleje.

Výtěžek : 0,29 gramu, ^XH NMR (CDC1₃) δ :

1,52	- 1	,70 (m.	6H)
3,12	(s,	3H) ,
7,42	(d.	J=8Hz,	1H)
7,82	(d,	J=8Hz,	1H)

ž je 85 %.

3,10 (s, 3H),

3,72 - 3,84 (m, 4H),

7,74 (s, 1H),

8,84 (s, 1H).

36B.

Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylglyoxamid)indol5-yl]-4-(cyklohexylkarboxamid)thiazolů.

Podle tohoto provedení bylo použito jako výše uvedené vhodné aminové reakční látky cyklohexylaminu (v množství 0,23 mililitru, což představuje 2 mmoly). Získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě žlutého oleje.

Výtěžek : 0,28 gramu, což je XH NMR (CDC13) δ :	80 %.
1,28 - 1,42 (m	, 4H),	1,62	- 1,82	(m,	2H) ,
1,96 - 2,06 (m	, 2H),	3,08	(s, 3H)	í
3,10 (m, 3H),		3,90	- 3,98	(m.	1H) ,
7,44 (d, J=8Hz	, 1H) ,	7,92	- 7,98	(m.	2H) ,

103

8,07 (s, 1H),

8,82 (s, 1H).

36C. Posxup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylglyoxamid)indol5-yl]-4-(4-terc.-butylfenylkarboxamid)thiazolu.

Podle Tohoro provedení bylo použito jako výše uvedené vhodné aminové reakční látky 4-terc.-butylanilinu (v množství 0,15 mililitru, což představuje 1 mmol). Získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek : 0,19 gramu, což je 49 %.

¹H NMR (CDC1₃) δ :

1,31 (s, 9H), 3,11 (s, 3H),

7,44 (d, J=6Hz, 1H), 7,91 - 7,96 (m, 2H), 8,87 (bs, 1H),

3,09 (s, 3H),

7,36 - 7,39 (m, 2H), 7,64 - 7,67 (m, 2H) , 8,13 (s, 1H),

9,29 (bs, 1H),

9,98 (bs, 1H).

36D. Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylglyoxamid)indol5-yl]-4-(2-trifluormethylfenylkarboxamid)thiazolu.

Podle tohoto provedení bylo použito jako výše uvedené vhodné aminové reakční látky 2-aminobenzotrifluoridu (v množství 0,26 mililitru, což představuje 2,07 mmolu). Získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě béžové pevné látky.

Výtěžek : 0,35 gramu, což je 90 %.

104 ^XH NMR (CDC1₃) δ

3,06	(s,	3H) ,	3,09	(s, 3H) ,
7,16	- 7	,25 (m, 2H),	7,37	(d, J=8Hz,	1H) ,
7,56	(t,	J=6Hz, 1H),	7,62	(d, J=6Hz,	1H) ,
7,74	(d,	J=3Hz, 1H),	7,92	(dd, J1=8Hz	, 1H),
8,10	(s,	1H) ,	8,52	(d, J=8Hz,	1H) ,
8,74	(bs	, 1H) .

Příklad 37

Obecný postup syntetické přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl(indol-5-yl] -4- [alkyl(aryl)amino]thiazolů.

Podle tohoto postupu se k roztoku obsahujícímu vhodnou sloučeninu podle příkladu 36 v suchém tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku přidá po kapkách 1 M roztok boranu (6 ekvivalentů) v tetrahydrofuranu. Takto získaná výsledná reakční směs se zahřívá při teplotě asi 50 ‘C po dobu 8 hodin. Vzniklá reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti. Žlutý roztok se potom opatrným způsobem zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 mililitrů) a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytkový olej se potom rozdělí mezi chloroform (25 mililitrů) a vodu (25 mililitrů). Organický extrakt se usuší (za pomoci síranu horečnatého MgSO^) a odpaří za sníženého tlaku. Takto připravený surový produkt se potom přečistí mžikovou chromatografickou metodou, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě boranového komplexu. Tento boranový komplex se potom převede na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu stejným postupem, který je popsán v příkladu 23.

37A. Postup přípravy 2-[3-(N,N-dimethylaminoeThyl)indol5-yl]-4-(N-piperidinomethyl)thiazolu.

105

Výše uvedená požadovaná sloučenina byla podle rohoxo provedení získána ve formě bezbarvé pryskyřicové hmoty. Výxěžek : 45 miligramů (což je 53 %) .

^ΣΗ NMR (CDC1₃) δ :

1,34	- 1	,46 (m,	2H) ,	1,54	- 1,66 (m,	4H)
2,33	(s,	6H) ,		2,44	- 2,58 (m,	4H)
2,62	(x,	J=6Hz,	2H) ,	2,92	(t, J=6Hz,	2H)
4,71	(s,	2H) ,		6,95	(bs, 1H) ,
7,03	(s,	1H) ,		7,24	(d, J=6Hz,	1H)
7,68	(dd	, J1=6Hz	;, J 2 =	3Hz, 1H),
8,13	(d,	J=3Hz,	1H) ,	8,98	(bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s nízkým rozlišením 368,2 (M+, 20)

37B. Postup přípravy 2- [ 3-(Ν,Ν-diraethylaminoethyl) indol5-yl] -4- (cyklohexylaminomethyl) thiazolu.

Výše uvedená požadovaná sloučenina byla podle tohoto provedení získána ve formě žluté pryskyřicové hmoty. Výtěžek : 60 miligramů (což je 65 %) .

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ :

1,10	- 1	,28 (m,	4H) ,	2,	56	- 2,66 (m, 2H)
2,64	- 2	,85 (m,	2H) ,	2,	91	- 3,03 (m, 2H)
2,38	(s,	6H) ,		2,	68	(t, J=6Hz, 2H)
2,98	(x,	J=6Hz,	2H) ,	3,	22	- 3,1 (m, 1H),
4,01	(s.	2H) ,		7,	01	(s, 1H),
7,02	(d,	J=6Hz,	1H) ,	7,	32	(d, J=6Hz, 1H)
7,72	(d,	J=6Hz,	1H) ,	8,	16	(s, 1H).
8,41	(bs	, 1H) .

Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením : vypočteno pro ^22^31^481 ^: 383,5811 nalezeno : 383,2254.

106

37C. Postup přípravy 2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethy1)indol5-yl]-4-(terc.-butylfenylaminomethyl)thiazolu.

Výše uvedená požadovaná sloučenina byla podle tohoto provedení získána ve formě žluté pryskyřicové hmoty.

Výtěžek : 0,11	gramu	(což je	51 %) .
1H NMR (CDC13)	5 :
1,29	(s, 9H),		2,37	(s, 6H),
2,67	(t J=6Hz,	2H) ,	2,98	(t, J=6Hz)
4,51	(s, 2H),		6,60	- 6,68 (m,	3H),
7,00	- 7,08 (m	, 2H),	7,23	(d, J=7Hz,	1H) ,
7,32	(d, J=6H:	z, 1H),	7,74	(d, J=6Hz,	1H) ,
8,16	(bs, 1H),		8,39	(bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením :

vypočteno pro : 433,6410 nalezeno : 433,2409.

37D. Postup přípravy 2-[3-(Ν,Ν-dimethylaminoethyl)indol5-yl]-4-(2-trifluormethylfenylaminomethyl)thiazolu.

Výše uvedená požadovaná sloučenina byla podle tohoto provedení získána ve formě bezbarvé pryskyřicové hmoty.

Výtěžek : 70 miligramů XH NMR (CDC13) δ :	(což je 48 %).
2,41 (s, 6H),	2,72 (t, J=6Hz,	2H) ,
3,01 (t J=6Hz, 2H),	4,60 (d, J=3Hz,	2H) ,
5,17 - 5,24 (m, 1H),	6,70 - 6,78 (m,	2H) ,
6,98 - 7,04 (m, 2H),	7,29 - 7,36 (m.	2H) ,
7,46 (d, J=6Hz, 1H), 8,20 (s, 1H),	7,74 (d, J=6Hz, 8,57 (bs, 1H).	1H) ,
Hmotová spektroskopie s vypočteno pro C23H23N4F nalezeno : 444,1593.	vysokým rozlišením : 382 : 444,5226

107

Příklad 38

Obecný postup syntetické přípravy 3-glyoxamid-(3-Nmethylglyoxamid)-5-kyanoindolu.

Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 9. Podle tohoto provedení byl dimethylamin nahrazen buďto bezvodým amoniakem nebo bezvodým methylaminem.

38A. Postup přípravy 3-glyoxamid-5-kyanoindolu.

Podle tohoto provedení byl oxalylchlorid (v množství 9,16 mililitru, což představuje 0,1 mmolu) přidán k roztoku obsahujícímu 5-kyanoindol (v množství 10 gramů, což je 70,4 mmolu) a ftalimid (v množství 4,14 gramu, což představuje 28 mmolu) v suchém diethyletheru (200 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom nasycena bezvodým amoniakem. Požadovaná sloučenina byla oddělena ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek : 14,1 gramu (což je 94 %) .

¹H NMR (DMSO) δ :

7,60 - 7,74 (m, 2H), 8,14 (bs, 1H),

8,52 (s, 1H).

38B. Postup přípravy 3-(N-methylglyoxamid)-5-kyanoindolu.

Podle tohoto provedení byl oxalylchlorid (v množství

2,5 mililitru, což představuje 28,6 mmolu) přidán k roztoku obsahujícímu 5-kyanoindol (v množství 3 gramy, což je 21,1 mmolu) a ftalimid (v množství 1,1 gramu, což představuje 7,48 mmolu) v suchém dierhyletheru (70 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom nasycena bezvodým amoniakem. Požadovaná sloučenina byla oddělena ve formě bílé

108 pevné láxky.

Výtěžek : 4,4 gramu (což je 92 %) .

^ΤΗ NMR (DMSO) δ :

2,67 (d, J=4Hz, 3H), 6,61 - 6,74 (m, 2H),

8,54 (s , 1H) , 8,76 (bs, 1H),

8,90 (s, 1H).

Příklad 39

Obecný postup syntetické přípravy 3-glyoxamid-(N-methylglyoxamid)-5- (thiokarboxamido)indolu.

K přípravě výše uvedené sloučeniny bylo použito postupu podle příkladu 10.

39A. Postup přípravy 3-glyoxamid-5-(thiokarboxamid) indolu.

Podle tohoto provedení byl promíchávaný roztok obsahuj ící sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 38A (v množství 5 gramů, což představuje 23,5 mmolu) v ethylesteru kyseliny octové (120 mililitrů) smíchán s diethyldithiofosforečnanem (v množství 3,93 mililitru, což představuje 23,5 mmolu). Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla oddělena ve formě béžové pevné látky.

Výtěžek : 4,5 gramu	(což je	77,5 %).
XH NMR (DMSO) δ
7,46 (d, J=6Hz,	1H) ,	7,69	(bs, 2H),
7,76 (d, J=6Hz,	1H) ,	8,03	(bs, 1H),
8,72 (s, 1H),		8,81	(s, 1H),

9,66 (bs, 1H).

39B. Postup přípravy 3-(N-methylglyoxamid)-5-(thiokarboxamid) indolu.

109

Podle tohoto provedení byl promíchávaný roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 38B (v množství 3 gramy, což představuje 13,2 mmolu) v ethylesteru kyseliny octové (60 mililitrů) spojen s diethyldithiofosforečnanem (v množství 2,2 mililitru, což představuje 13,2 mmolu). Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla oddělena ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 3,3 gramu (což je 97 %).

^TH NMR (DMSO) δ .

2,76	(d,	J=2Hz,	3H) ,	7,	51	(d.	J=8Hz,	1H) ,
7,80	(d.	J=8Hz,	1H) ,	8,	66	(d,	J=4Hz,	1H) ,
8,79	(d,	J=4Hz,	1H),	8,	79	(d,	J=4Hz,	1H) ,
9,47	(bs	. 1H),		9,	69	(bs,	1H).

Příklad 40

Obecný postup syntetické přípravy 2-{[ 3-glyoxamid(3-Nmethylglyoxamid)]indol-5-yl}-4-benzylthiazolu.

Postup přípravy této sloučeniny byl stejný jako je postup popisovaný v příkladu 11.

40A. Postup přípravy 2-(3-glyoxamidindol-5-yl)-4-benzylthiazolu.

Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 39A (v množství 0,34 gramu, což představuje 1,36 mmolu) a l-chlor-3-fenyl-2-propanon (v množství 0,23 gramu, což představuje 1,36 mmolu) v isopropanolu (25 mililitrů) zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána ve formě béžové pevné látky.

110

Výtěžek : 0,41 gramu NMR (CDC1₃) δ :

4.18 (s, 2H),

7.18 - 7,32 (m, 6H),

7.94 (d, J=6Hz, 1H),

8.94 (bs, 1H).

(což je	83,	5 %) .
6,67	(s.	1H),
7,40	(d.	J=6Hz, 1H)
8,88	(s,	1H) ,

40B.

Postup přípravy 2-[ 3-(N-methylglyoxamid)indol-5-yl ] 4-benzy1thiazolu.

Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 39B (v množství 0,36 gramu, což představuje 1,36 mmolu) a l-chlor-3-fenyl-2-propanon (v množství 0,23 gramu, což představuje 1,36 mmolu) v isopropanolu (25 mililitrů) zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána ve formě béžové pevné látky.

Výtěž	ek : 0,35	gramu	(což je	69 ‘	»).
1H NM	R (DMSO) δ
2,77	(s, 3H),		4,16	(s,	2H) ,
7,18	- 7,26 (m,	1H) ,	7,31	(s,	1H) ,
7,32	- 7,39 (m,	5H) ,	7,61	(d,	J=6Hz,	1H)
7,84	(d, J=6Hz,	1H) ,	8,67	- 8	,75 (m,	1H)
8,78	(s, 1H),		8,92	(bs	, 1H).

Příklad 41

Obecný postup syntetické přípravy 2-{[3-amino-(3-Nmetylamino)ethyl]indol-5-yl}-4-benzylthiazolu.

Postup přípravy této sloučeniny byl stejný jako je uvedeno v příkladech 22 a 23.

111

41A. Postup přípravy 2-[3-(aminoexhyl)indol-5-yl]-4-benzylthiazolu.

Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 40A (v množství 0,38 gramu, což představuje 1,05 mmolu) redukována 1 M roztokem boranu v tetrahydrofuranu (v množství 4 mililitry, což představuje 4 mmoly), přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 22. Takto připravený surový produkt byl potom oddělen ve formě boranového komplexu (v množství 0,3 gramu, což představuje výtěžek 83 %) . V další fázi byl tento boranový komplex převeden na požadovanou sloučeninu stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 23, přičemž sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána ve formě

bezbarvé	pryskyřicové	hmoty.
Výtěžek	: 0,11 gramu	(což je	46	%)·
ΧΗ NMR (CDC13) δ :
2,92	(τ,	J=5Hz, 2H),	3,03	(t,	J=5Hz,	2H) ,
4,21	(s,	2H) ,	6,64	(s,	1H),
7,02	(s,	1H) ,	7,27	- 7,	33 (m,	6H) ,
7,75	(d,	J=6Hz, 1H),	8,16	(s,	1H) ,
8,52	(bs	, 1H).

Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením :

vypočteno pro ^20^19^35} : 333,4571, nalezeno : 333,1281.

41B. Postup přípravy 2-[3-(N-methylaminoethyl)indol5-yl]-4-benzylthiazolu.

Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle příkladu 40B (v množství 0,28 gramu, což představuje 0,75 mmolu) redukována 1 M roztokem boranu v tetrahydrofuranu -(v množství 3 mililitry, což představuje

112 mmoly), přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 22. Takto připravený surový produkt byl potom oddělen ve formě boranového komplexu (v množství 0,22 gramu, což představuje výtěžek 81 %). V další fázi byl tento boranový komplex převeden na požadovanou sloučeninu stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 23, přičemž tato sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení byla získána ve formě bezbarvé pryskyřicové hmoty.

Výtěžek : 85 miligramů (což je 44,5 %) .

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,42 (s, 3H), 2,84 - 2,98 (m, 4H),

4,20 (s, 2H), 6,62 (s, 1H),

6,69 (s, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 6H),

7,73 (d, J=6Hz, 1H), 8,15 (s, 1H),

8,59 (bs, 1H).

Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením :

vypočteno pro ¢21^21^3^1 ^: 347,4839, nalezeno : 347,1450.

Claims (22)

1. /· 07 Jp

   NÁROKY

   1. 5-Heteroylindolové deriváty obecného vzorce I (I) ve kterém znamená :

   atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR4 nebo skupinu -SO2R4,

   R2 znamená skupiny

   N—R<

   nebo

   R₃ znamená skupinu -(Ο^^-Ζ, Z představuje skupinu

   X

   114

   R₄ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

   R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   Rg . ^7’ ^Rll’ ^R12 ^{a R}13 knždý jednotlivě nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   Rg nebo Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou halogenem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, l-pyrrolidinylmethylovou skupinu, 1-piperidinylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexylraethylovou skupinu nebo skupinu

   I ch₂

   I γ

   I

   Q přičemž druhý z těchto substituentů představuje vazbu mezi R₃ a Z,

   Q znamená skupinu

   -R nebo

   R_l0 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -CF-;, skupinu -NR₁₁R₁₂, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -0-(CH₂) ,

   115

   X představuje síru, kyslík nebo S—>0,

   Y znamená kovalentní vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, síru, kyslík, skupinu

   -NR₁₃ , ’-(CH₂)_c-NR₁₃ , -N- (CH₂)_c-CH₃ , *-(CH₂)_c-S-(CH₂)_f•-(CH₂)_c-O-(CH₂)_f- , * - (CH₂)_c-(C=0) -NR₁₃ ,

   I *-(CH₂)_cSO₂-NR₁₃ , *-(CH₂)_c-NR₁₃-(C=O)- nebo •-(ch₂)_c-nr₁₃-so₂- , kde * v předchozích skupinách znamená místo připojení methylenové části, b, d a f každý nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3, a znamená 1, 2 nebo 3, a c znamená 0, 1 nebo 2, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R₂ znamená skupinu nebo

   -(CH₂)₂—N

   116 ^a R₆ a R? každý představují skupinu -CH₃ .
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které X znamená síru,

   Rg představuje skupinu ‘10

   Y představuje přímou vazbu, skupinu *-NR₁₃, síru nebo kyslík, a

   R^q znamená atom vodíku nebo skupinu -OCH₃.
4. 4- Sloučenina podle nároku 1, ve které X představuje síru a ^R2 znamená skupinu
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které R₃ znamená skupinu

   117 a Rg znamená atom vodíku, skupinu -CH^ nebo skupinu

   CH₂

   NH
6. 6. Sloučenina podle nároku 4, ve které f, je 0 a R₃ znamená skupinu
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny zahrnující :

   118

   2-[3-(N,N-dimethylaminoerhyl)indol-5-yl]-4-(fenylaminomethyl)xhiazol,

   2-[3-(N,N-dimethylaminoerhyl)indol-5-yl]-4-(benzvl aminomethyl)xhiazol,

   2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(fenylxhiomexhyl)xhiazol,

   2- [ 3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(fenoxy methyl)xhiazol,

   2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(2methoxyfenylaminomethyl)thiazol,

   2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(3methoxyfenylaminomethyl)xhiazol,

   2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(4methoxyfenylaminomethyl)thiazol,

   2-(3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5yl]thiazol,

   2-(3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) indol-5-yl]-4methylthiazol,

   4-(3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-2methylthiazol,

   2-(3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl) indol-5-yl]-4(fenylaminomethyl)xhiazol,

   2-[3-(l-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-4-(fenylaminomethyl)thiazol,

   2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4fenylthiazol,

   2-(3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4benzylthiazol,

   2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4fenylethylthiazol,

   2-[3-(aminoethyl)indol-5-yl]-4-benzylthiazol,

   2-[3-(N-methylaminoethyl)indol-5-yl]-4-benzylthiazol, a

   119

   4-[3 -(Ν,N-dimexhylaminoexhyl)indol-5-yl]- 2-benzylXhiazol.
8. 8. Farmaceuxický prosxředek pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do kxeré paxří hyperxenze, sxavy deprese, úzkosxi, poruchy sxravovacích návyků, obezixa, zneužixí léčiv neboli drogová závislosx, hisxaminová cefalalgie, migréna, bolesxi a chronická paroxysmální hemikranie a bolesxi hlavy souvisící s vaskulárními poruchami, vyznačující se tím, že xenxo prosxředek obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuxický přijaxelnou sůl odvozenou od xéxo sloučeniny, v množsxví účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijaxelnou nosičovou láxku.
9. 9. Farmaceuxický prosxředek pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neuroxransmise, vyznačující se Tím, že xenxo prosxředek obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijaxelnou sůl odvozenou od xéxo sloučeniny, v množsxví účinném pro léčení uvedené poruchy, a farmaceuticky přijaxelnou nosičovou láxku.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od xéxo sloučeniny k přípravě léčiva pro léčení stavu ze skupiny, do kxeré paxří hyperxenze, sxavy deprese, úzkosxi, poruchy sxravovacích návyků, obezixa, zneužixí léčiv neboli drogová závislosx, hisxaminová cefalalgie, migréna, bolesxi a chronická paroxysmální hemikranie a bolesxi hlavy souvisící s vaskulárními poruchami.

    120
11. 11. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny k přípravě léčiva k léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.
12. 12. Sloučenina obecného vzorce I :

    ve kterém znamená :

    přerušovaná čára případně přítomnou dvojnou vazbu, představuje atom vodíku nebo chránící skupinu,

    R2 znamená atom vodíku nebo skupinu

    0'

    R₃ znamená skupinu -(CH2), Z znamená skupinu

    Ν'

    R

    121 'J

    R- předsxavuje axom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    Rg, R7, R_n. ^1? ^a ^13 představují každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, buďto Rg nebo Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou halogenem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu

    CH₂ přičemž druhý z těchto substituentů představuje vazbu mezi R₃ a Z, s tou podmínkou, že v případě, že Rg znamená vazbu mezi R₃ a Z, potom přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, a v případě, že Rg znamená vazbu mezi R₃ a Z a R^ je chránící skupina, potom přerušovaná čára neznamená dvojnou vazbu,

    R₁₀ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, -CF₃, skupinu -NR^R^, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -0-(CH₂)^-CH^,

    X představuje síru, kyslík nebo S—>0,

    Y znamená kovalentní vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, síru, kyslík, skupinu

    1 22 *-(CH₂)_c-O-(CH₂)_f- ’ *-(CH₂)_c-(C=O)-NR₁₃ , *-(CH₂)_cSO₂-NR₁₃ , ‘-(CH₂)_c-NR_l3-(C=O)- nebo •-(ch₂)_c-nr₁₃-so₂- , kde » v předchozích skupinách znamená místo připojení methylenové části, b, d a f každý nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3, g znamená 1, 2 nebo 3, a c znamená 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že jestliže R^ představuje chránící skupinu, potom R₂ znamená atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
13. 13. Sloučenina podle nároku 12, ve které uvedenou chránící skupinou je fenylsulfonylová skupina, acetylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina nebo para-toluensulfonylová skupina.
14. 14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I :

    (I)

    R

    123 ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR4 nebo skupinu -SO2R4,

    R2 znamená skupiny ^R6 ^R7 nebo

    -(CH₂)₃-N

    R-j znamená skupinu Z představuje skupinu

    R4 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

    Rg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    Rg, R7, R^, ^Ri2 ^{a r}13 každý jednotlivě nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    Rg nebo Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou halogenem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    1-pyrrolidinylmethylovou skupinu, 1-piperidinylmethylovou

    124 skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu nebo skupinu ch₂

    I γ

    I

    Q přičemž druhý z těchto substituentů představuje vazbu mezi R₃ a Z,

    Q znamená skupinu

    R₁₀ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, -CF₃, skupinu -NR₁₁R₁₂, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -0-(CH₂)b~CH₃,

    X představuje síru, kyslík nebo S—>0,

    Y znamená kovalentní vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, síru, kyslík, skupinu

    I I

    -NR₁₃ , *-(CH₂)_c-NR₁₃ , -N-(CH₂)_c-CH₃, *-(CH₂)_c-S-(CH₂)_f- ,

    I *-(CH₂)_c-0-(CH₂)_f- , ’-(CH₂)_c-(C=O)-NR₁₃ ,

    125 ·-(CH₂)_cSO₂-NR_l3 , *-(CH₂)_c-NR₁₃-(C=0) - nebo * -(CH₂)_c-nr₁₃-so₂- , kde * v předchozích skupinách znamená místo připojení methylenové části, b, d a f každý nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3, a znamená 1, 2 nebo 3, c znamená 0, 1 nebo 2, a h a i znamenaj í každý 1 nebo 2, vyznačující se tím, že (a) v případě, že R₂ znamená skupinu //

    N—R_s a R^ a R₃ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R₂ znamená atom vodíku a R^ a R₃ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce II :

    (Π)

    O ve kterém má R$ stejný význam jako bylo uvedeno shora; (b) v případě, že R₂ znamená skupinu

    126 a Rj , R₃, Rg , Rg, R7 a a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se redukuje sloučenina obecného vzorce I, ve které R2 znamená skupinu přičemž , R₃, Rg, Rg, R? a a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;

    (c) v případě, že R^ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -C0R₄ nebo S0₂R₄, a R₂ a R₄ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve které R-^ znamená atom vodíku a R2 a R₃ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce ve kterém znamená :

    M atom halogenu,

    R^l znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů

    127 uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu -COR4 nebo -SO2R4. a

    R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora;

    (d) v případě, že Rg nebo Rg znamenají skupinu

    Rj má stejný význam jako bylo uvedeno shora, Y je dusík, síra, kyslík nebo skupina |

    -NR13 , i je 1 nebo 2 a R2, Rj^ a R^q mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg nebo Rg znamená skupinu -CH2-CI a R| a R2 maj í stejný význam jako bylo uvedeno shora, s reakčním činidlem obecného vzorce (III) nebo (IV) ve kterém Y znamená dusík, síru, kyslík nebo skupinu -NR₁₃, a R_l0 a R^₃ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

    128 v přítomnosti bazické sloučeniny;

    (e) v případě, že Y znamená S—>0 a Rp R₉ a R_g nebo Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená síru ^a ^1 ’ ^2 ^a ^8 ^neb° ^9 ^maJ í stejný význam jako bylo uvedeno shora, s oxidačním činidlem; a potom v případě potřeby následuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny.
15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že v použitých sloučeninách R2 znamená a Rg a Ry každý představuje skupinu -CHg.
16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že v použitých sloučeninách X znamená síru, Rg je skupina

    129

    Y je přímá vazba, skupina *-NR₁₃, síra nebo kyslík, a R^q představuje atom vodíku nebo skupinu -OCHg.
17. 17. Sloučenina podle nároku 14, ve kxeré X znamená atom síry a R2 znamená skupinu ch₃
18. 18. Sloučenina podle nároku 17, ve které R-j znamená skupinu a Rg znamená atom vodíku, skupinu -CH₃ nebo skupinu

    CH·,

    I

    NH

    130
19. 19. Sloučenina podle nároku 17, ve které f je 0 a R₃ znamená skupinu

    CH₃
20. 20. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující :

    2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(fenylaminomethyl) thiazol ,

    2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(benzylaminomethyl)thiazol,

    2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(fenylthiomethyl)thiazol,

    2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(fenoxymethyl)thiazol,

    2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(2methoxyfenylaminomethyl)thiazol,

    2-[3-(Ν,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(3methoxyfenylaminomethyl)thiazol,

    2-[3-(N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-4-(4methoxyfenylaminomethyl)thiazol,

    2-[3-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5yl]thiazol,

    2 - [-3-(1,2,5 ,.6-tetrahvdropyrid-4-yl) indol-5-yl]-4131 methylxhiazol,

    4-(3-(1,2,5,6-teTrahydropvrid-4-yl)indol-5-yl]- 2methylthiazol,

    2-(3-(1,2,5,6-xexrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl ] - 4(fenylaminomexhyl)xhiazol,

    2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol-5-yl]-4-(fenylaminomexhyl)xhiazol,

    2-[3-(N,N-dimethylaminoexhyl)indol-5-yl]-4fenylxhiazol,

    2-[3-(N,N-dimethylaminoexhyl)indol-5-yl]-4benzylxhiazol,

    2-[3-(N,N-dimexhylaminoexhyl)indol-5-yl] -4fenylethylxhiazol,

    2-[3-(aminoexhyl)indol-5-yl]-4-benzylthiazol,

    2-[3-(N-mexhylaminoexhyl)indol-5-yl]-4-benzylxhiazol, a

    4- [ 3 - (N,N-dimethylaminoexhyl) indol-5-yl] -2-benzylxhiazol.
21. 21. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I :

    ve kxerém znamená :

    přerušovaná čára případně přítomnou dvojnou vazbu, Ry představuje atom vodíku nebo chránící skupinu, R₂ znamená atom vodíku nebo skupinu

    132 θ'

    R₃ znamená skupinu -(Cb^j-Z, Z znamená skupinu

    Rí

    R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    Rg» R7» R_1V R12 ^a ^13 představují každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, buďto Rg nebo Rp znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou halogenem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu

    CH,

    Y přičemž druhý z těchto, substituentů představuje vazbu mezi

    133

    R₃ a Z, s xou podmínkou, že v případě, že Rg znamená vazbu mezi R₃ a Z, poxom přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, a v případě, že Rg znamená vazbu mezi Rj a Z a je chránící skupina, poxom přerušovaná čára neznamená dvojnou vazbu,

    R_l0 znamená axom vodíku, hydroxyskupinu. halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -CF₃, skupinu alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -0-(CH₂)fc-CH₃,

    X předsxavuje síru, kyslík nebo S—>0,

    Y znamená kovalenxní vazbu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, síru, kyslík, skupinu

    -NR₁₃ , ’-(CH₂)_c-NR₁₃ , -N-(CH₂)_c-CH₃, *-(CH₂)_c-S-(CH₂)_f‘-(CH₂)_c-O-(CH₂)_f*-(CH₂)_c-(C=O)-NR₁₃ , ‘-(CH₂)_cSO₂-NR₁₃ , ’-(CH₂)_c-NR₁₃-(C=O)- nebo •-(ch₂)_c-nr₁₃-so₂- , kde * v předchozích skupinách znamená místo připojení methylenové části, b, d a f každý nezávisle znamenají 0, 1, 2 nebo 3, g znamená 1, 2 nebo 3, a c znamená 0, 1 nebo 2, s tou podmínkou, že jestliže R^ představuje chránící skupinu, potom R₂ znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že

    134 (a) v případě, že Z znamená skupinu

    N

    R₂ znamená atom vodíku, R^ je chránící skupina, j_ je 0, 1, 2 nebo 3, a Rg a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₃ znamená skupinu h₂n

    X

    R₂ znamená atom vodíku, R^ je chránící skupina, j. je 0, 1, 2 nebo 3 a X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce

    U—CO—CH₂—Rg ve kterém znamená :

    U chlor nebo brom, a

    Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora;

    (b) v případě, že R₃ znamená skupinu

    135 (CH_;)_k

    R2 znamená atom vodíku, R-^ představuje chránící skupinu, k je 0, 1, 2 nebo 3, a Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I , ve kterém R₃ znamená skupinu

    X

    T je atom halogenu, a X a k mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce V

    II r₉—c—nh₂ (V) ve kterém mají X a Rg stejný význam jako bylo uvedeno shora (c) v případě, že R₃ znamená skupinu

    X

    136 a R2 představují arom vodíku, X, k a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená skupinu (CH₂)_k

    Rj znamená chránící skupinu, R2 znamená atom vodíku, a X k a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;

    (d) v případě, že Rg znamená skupinu (CH₂)_k

    R_x a R2 představují atom vodíku, přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu a X k a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I , ve kterém Rg představuje skupinu (CH₂)_k

    X

    137

    Rl a R2 představují atom vodíku, a X, k a Rg mají stejný vvznam jako bylo uvedeno shora, s oxidačním činidlem;

    (e) v případě, že R₂ představuje skupinu

    O g je 1 a R-j_ a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená atom vodíku a R^ a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce

    Cl—CO—0—alky 1 za vzniku reakčního produktu A, přičemž tento reakční produkt A potom reaguje s aminem obecného vzorce

    HN(R₆R₇) ve kterém Rg a R-7 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;

    (f) v případě, že R₂ znamená skupinu g je 2 a R| a Rj mají stejný význam jako bylo uvedeno shora potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I, ve

    138 kterém R2 znamená atom vodíku a R·^ a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, buďto se sloučeninou obecného vzorce

    Cl—CO—CH_?—Cl nebo za vzniku reakčního produktu B, přičemž potom tento reakční produkt B reaguje s aminovou sloučeninou obecného vzorce

    HN(R₆R₇) ve kterém Rg a Ry mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a (g) ^v případě, že R2 znamená skupinu

    O g je 3 a R-£ a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I , ve kterém R2 znamená atom vodíku a R-^ a Rg mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce

    Cl—CO—(CH₂) 2—Cl za vzniku reakčního produktu C, přičemž tento reakční produkt C potom reaguje s aminovou sloučeninou obecného 139 vzorce hn(r₆r₇) ve kterém mají Rg a Ry stejný význam jako bylo uvedeno shora.
22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedenou použitou chránící skupinou je fenylsulfonylová skupina, acetylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina nebo para-toluensulfonylová skupina.

    Zastupuje :