CZ135199A3

CZ135199A3 - Způsob přípravy N-/2-(dimethylamino)ethyl/akridin-4-karboxyamidu

Info

Publication number: CZ135199A3
Application number: CZ991351A
Authority: CZ
Inventors: William Alexander Denny; Swarnalatha Akuratiya Gamage; Julie Ann Spicer; Michael Wright; David Frank Hayman
Original assignee: Xenova Limited
Priority date: 1996-10-18
Filing date: 1997-10-17
Publication date: 1999-09-15
Also published as: TW430658B; EP0934277B1; PL332728A1; AU4713697A; NZ334951A; GB9908188D0; AU741305B2; NO991835L; ID21677A; BR9711945A; ATE232202T1; GB2333293B; HK1018456A1; NO313382B1; US6111109A; BG103328A; WO1998017649A1; DE69718925D1; JP2001502682A; NO991835D0

Description

(57) Anotace:

Řešení poskytuje způsob přípravy akridinového karboxamidu obecného vzorce I, kde každý ze substituentů R¹, R², R⁵ a R⁶, jež mohou být stejné nebo odlišné, je H, nebo organický substituent, x je celistvé číslo od 1 do 6 a Y je N/R/2, kde R je Ci-ealkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; tento způsob v sobě zahrnuje: /a/ cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II, kde R³ je Cpealkyl, aryl nebo arylCi-3-alkyl, pomocí zpracování s Lewisovou kyselinou v prostředí organického rozpouštědla, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III, /b/ zpracování buď /1/ sloučeniny obecného vzorce III s primárním alkylaminem obecného vzorce IV, kde x a Y mají výše uvedený význam, nebo /ii/ karboxylové kyseliny, kterou lze získat hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce III za zásaditých podmínek s primárním alkylaminem obecného vzorce IV za přítomnosti vhodného spojovacího prostředku, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, a /c/ pokud je to žádoucí, konvertování jedné ze sloučenin obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo konvertování sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl. Aldehyd obecného vzorce II lze získat oxidací odpovídajícího alkoholu, pomocí mírné redukce odpovídající karboxylové sloučeniny přes imidazolový meziprodukt.

···· ·· ·· ·· · · • · · · · · ···· ···· · ···· · · · · ········ ·4·4 ··* ·» ·· ·· ··

Způsob přípravy N-/2-(dimethylamino)ethyl/akridin-4-karboxamidu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy léku proti rakovině N-/2dimethylamÍno)ethyl/akridin-4-karboxamidu a jeho derivátů.

Dosavadní stav techniky

Akridinový derivát N-/(2-dimethylamino)ethyI/akridin-4-karboxamidu, známý jako DAČA, je nové DNA-interkalační činidlo s inhibičním účinkem vůči enzymům topoisomeráze I a topoisomeráze II (Schneider a kol., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1988, 24 1783 a Finlay a kol., Eur. J. Cancer 1996, 32A 708). Existuje široké spektrum účinnosti vůči masívním nádorům u živočichů a relativně nepodléhá vlivu Pglykoproteinem zprostředkované rezistenci u mnoha léků (Atwell a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 664, Baguley a kol., Cancer Chemother. Pharmacol. 1995, 36, 244 a Finlay a kol., Cancer Chemother. Pharmacol. 1993, 31, 401). Byla již uveřejněna jistá analoga DAČA a mnohá z nich prokazují významnou účinnost vůči masívním nádorům u myší (Atwell a kol., tamtéž).

Známý způsob přípravy DAČA, uvedený Atwellem a kol., tamtéž, je ukázán na reakčním schéma 1:

Schéma 1 «· ···· · · • · · · • · · · · • · · · • » · · · • · • · · ·

Krok (i) obsahuje redukci akridonu (1) pomocí zpracování s amalgamem hliník/rtuť za přítomnosti KOH ve vodném ethanolu za zahřívání pod zpětným chladičem, po němž následuje reoxidace výsledného akridanu za pomoci FeCl₃, přičemž se získá meziprodukt, jímž je kyselina akridin karboxylová (2). V kroku (ii) je obsaženo zpracování kyseliny (2) s 1,1-karbonyldiimidazolem (CDI) a dimethylformamidem, poté následuje zpracování s N,N-dimethylethyldiaminem.

S tímto způsobem jsou spojeny různé nevýhody. Jedna z nich spočívá v tom, že redukční podmínky, vyžadované v kroku (i) jsou drastické. Tím je omezován rozsah tohoto způsobu a dělá jej nevhodným pro přípravu určitých analog DAČA, jež mají substituenty, které jsou citlivé vůči redukci na akridinových jádrech. Například dochází k dechloraci, když je tento způsob aplikován na přípravu derivátů DAČA, jež jsou substituovány chlorem. Jinou nevýhodou tohoto známého způsobu je, že přechodně vznikající akridinové karboxyiové kyseliny (2) mají silné slzotvorné vlastnosti a dále takové vlastnosti, které působí nucení ke kýchání, čímž je omezováno jejich používání.

Nyní bylo zjištěno, že DAČA a jeho deriváty mohou být připraveny způsobem, který v sobě zahrnuje cyklizační aldehydový prekurzor, kdy je zahrnuto esterifikování funkční skupiny karboxyiové kyseliny a poté se esterifikovaná skupina v cyklizovaném produktu přímému zpracovávání s primárním alkylovým produktem. Pokud je to žádoucí, může být esterifikovaná skupina v cyklizovaném produktu nejprve hydrolyzována za vzniku karboxyiové kyseliny s volnou funkční skupinou, na niž se pak působí primárním alkyl aminem za přítomnosti vhodného spojovacího prostředku. Aldehydový prekurzor se snadno připravuje oxidací odpovídajícího alkoholu, který lze připravovat mírnou redukcí odpovídající karboxyiové kyseliny přes imidazolidový meziprodukt.

Podstata vynálezu

Tento vynález tedy poskytuje způsob přípravy akridinového karboxamidu obecného vzorce I:

·· · · · · ·· *· ·· ··

kde každý ze substituentů R¹, R², R⁵ a R⁶, jež mohou být stejné nebo odlišné, je H, Cj-Ce alkyl, Ci-Ce alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, halogen, fenyl, CF3, NO2, NH2, dále N( R )2, NHCOR, NHCOOR, NHR⁴, OH, SH, SR nebo S( R )2, kde R⁴ je H, COR, SO2R, COPh nebo Ci-Cň alkyl buď nesubstituovaný nebo substituovaný OH nebo aminoskupinou, a R je Ci-C6 alkyl; nebo R¹ a R² nebo R⁵ a R⁶, dohromady tvoří methylendioxyskupinu,; x je celistvé číslo od 1 do 6 a Y je N( R )2 tak, jak je definováno výše; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; tento způsob v sobě zahrnuje:

(a) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II:

kde R¹, R², R⁵ a R⁶ jsou takové, jak je definováno výše a R³ je Ci-C₆ alkyl, aryl nebo aryl-Ci-C3-alkyl, pomocí zpracování s Lewisovou kyselinou v prostředí organického rozpouštědla, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III:

(ΙΠ) kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam; a (b) zpracování buď

0 • ·· · ·

0 0· (i) sloučeniny obecného vzorce III tak, jak je výše definována, s primárním alkylaminem obecného vzorce IV:

NH₂(CH₂)_XY (IV) kde x a Y mají výše uvedený význam, nebo (ii) karboxylové kyseliny, kterou lze získat hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce III tak, jak je výše definována, za zásaditých podmínek, s primárním alkylaminem obecného vzorce IV tak, jak je definováno výše za přítomnosti vhodného spojovacího prostředku, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, jak je výše definována; a ( c ) pokud je to žádoucí, konvertování jedné ze sloučenin obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo konvertování sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Při výhodném provedení tohoto způsobu R¹, R², R⁵ a R⁶ v obecném vzorci Π jsou H, a v obecném vzorci IV je x 2 a Y NMe2. Výsledná sloučenina obecného vzorce I je potom N-/(2-dimethylamino)ethyl/akridin-4-karboxamid (DAČA).

V kroku (a) může být použita jakákoli vhodná Lewisova kyselina. Například to může být kyselina trifluoroctová, jež se používá pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Při alternativním kroku (a) může být použito zpracování sloučeniny obecného vzorce II buď s fluoridem boritým nebo sjeho vhodným komplexem ve vhodném rozpouštědle. Mezi vhodné komplexy patří komplex s kyselinou octovou. Při jiném provedení lze použít malý přebytek 1 1/3 molu BF₃ (stechiometrické množství), například 2 molární ekvivalenty. BF₃ se typicky používá ve formě svého etheratu BF₃O(Et)2. Mezi vhodná rozpouštědla, jež mohou být použita sBF₃O(Et)2 patří EtOAc a CH2CI2. Sloučenina obecného vzorce II se v takovém případě získá ve formě své tetrafluoroboritanové soli sloučeniny obecného vzorec lila:

kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam.

Pokud se použije BF₃, pak vznik tetrafluoroboritanové soli obecného vzorce lila může být znázorněn takto:

• ·· ·

(II) + 1 1/3 BF3

-h₂o

-► [(III) + BF3 + HF + 1/3 H3BO3]—>.(IIIa) + I/3 H3BO3

Tetrafluoroboritanová sůl obecného vzorce lila se vysráží z reakčni směsi a lze ji snadno odstranit pomocí filtrace. Po přidání anorganické zásadité látky, například uhličitanu sodného a rozpouštědla, jako je ethylacetat nebo dichlormethan, k filtrovaným pevným podílům, dochází ke vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Tato sloučenina může být dále zpracovávána s aminem obecného vzorce IV. Výhody tohoto způsobu spočívají v tom, že se tetrafluoroboritá sůl tvoří v téměř kvantitativním výtěžku, a může snadno podléhat následné reakci, aniž by bylo možné separovat přebytečné reakčni látky nebo vedlejší produkty. To. usnadňuje provádění způsobu podle tohoto vynálezu v průmyslovém měřítku, zejména proto, že je umožněno zvětšování výroby.

V některých případech může být žádoucí hydrolyzovat sloučeninu obecného vzorce III na odpovídající kyselinu před zpracováváním s aminem obecného vzorce IV v kroku (b). To může být například tehdy, když je samotná sloučenina obecného vzorce HI nestabilní vůči oxidaci. Hydrolýza se provádí za mírně zásaditých podmínek, například zpracováním s hydroxidem alkalického kovu (například to může být NaOH nebo KOH) v rozpouštědle jako je ethanol. Při reakci kyseliny s aminem obecného vzorce IV v kroku (b) je možné použít jakýkoli vhodný spojovací prostředek; například lze použít l,l'-karbonyldiimidazol.

Sloučenina obecného vzorce II se připravuje oxidováním odpovídajícího

kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam.

Oxidace se provádí za jakýchkoli přiměřených oxidačních podmínek. Výhodným oxidačním činidlem je oxid manganičitý (MnO₂), například v pevné formě v polárním rozpouštědle jako je ethylacetat nebo aceton. Oxid manganičitý může být například přidáván jako suspenze v acetonu k alkoholu obecného vzorce V a potom následuje reagování za teploty místnosti. Tato reakce typicky probíhá několik dnů, například dva až tři dny, dokud neproběhne úplně.

• · · · • ·

4 • 4 4 • 4 *444

Alkohol obecného vzorce V se připravuje :

(a) zpracováním sloučeniny obecného vzorce VI:

(VI) kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam, s 1,1'karbonyldiimidazolem v polárním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII:

(VII) kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam, a (b) redukováním imidazolu obecného vzorce VII tak, jak je výše definováno.

Ve výše uvedeném kroku (a) může být polárním rozpouštědlem například THF. Typické je, že se reakční látky míchají při teplotě místnosti, dokud reakce neproběhne kompletně. U kroku (b) je pro redukci typické, že se provádí tak, že se zpracovává sloučenina obecného vzorce VII s přebytkem redukčního činidla založeného na kovové bázi, například to může být tetrahydroboritan sodný. V takovém případě roztok, který je výsledkem reakčního kroku (a), může být přidáván k míchané suspenzi tetrahydroboritanu sodného ve vodě.

Použití meziproduktu imidazolidu obecného vzorce VII umožňuje redukování karboxylových kyselin obecného vzorce VI na alkoholy obecného vzorce V, a to tak, že proces probíhá relativně snadno za mírných podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny známými způsoby, například zahříváním spolu s kyselinou anthranilovou obecného vzorce VIII:

(VIII) kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, a esterem kyseliny 2-jodobenzoové obecného vzorce IX:

(ix) kde R³, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam, za přítomnosti měděného katalyzátoru a zásadité látky v polárním rozpouštědle.

Měděný katalyzátor obsahuje přiměřené množství halogenidu měďného a práškové mědi. Polárním rozpouštědlem může být například ethylenglykol nebo butan2,3-diol. Je možno použít jakoukoli vhodnou zásaditou látku, například N-ethyl morfolin.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, připravených způsobem podle tohoto vynálezu, mohou substituenty R¹ a R² obsadit v kruhu jakoukoli z pozic od 5 až 8, a substituenty R⁵ a R⁶ mohou obsadit jakoukoli z pozic v kruhu od 1 do 4, v tricyklickém chromoforu. Tedy každý ze substituentů R¹ a R² může být vázaný na jakoukoli pozici v kruhu u výchozí látky a u meziproduktů, což se týká obecných vzorců III a V až VIII, jež odpovídají pozicím 5 až 8 u finálních sloučenin obecného vzorce I. Podobně mohou být substituenty R⁵ a R⁶ vázány na jakoukoli z pozic kruhu u výchozích látek a meziproduktů, což se týká obecných vzorců III a V až VIII, jež odpovídají pozicím 1 až 4 u finálních sloučenin obecného vzorce I.

U výhodných skupin sloučenin jsou R⁵ a R⁶ oba H. Do takové skupiny sloučenin patří sloučeniny obecného vzorce Ia:

kde R¹, R², x a y mají výše uvedený význam u obecného vzorce I. Je tedy sloučenina obecného vzorce Ia výhodné provedení sloučeniny obecného vzorce I. Typické je, že jeden ze substituentů R¹ a R² je vodík a druhý je substituent je vodík nebo substituent, který má význam tak, jak je definováno výše u obecného vzorce I, přičemž je vázán na jakoukoli z pozic 5 až 8,

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I, každý ze substituentů R¹ a R², jež mohou být stejné nebo odlišné, je H, Ci-Ce alkyl, Ci-Cg alkoxy, halogen, fenyl, CF₃, NO2, NH2, N( R )2 jak je výše definováno, nebo OH, x je celistvé číslo od 1 do 3 a Y je N( R )₂ jak je výše definováno.

Typické je, že R¹ je H a R² je H nebo substituent, který je jiný než H vázaný v poloze 5, 6 nebo 7 akridinového jádra v obecném vzorci I. Například R¹ je H a R² je v poloze 6 je to halogen, CF3 nebo N( R )2 tak, jak je výše definováno; nebo R¹ je H a R²je v poloze 7 a je to C1-C6 alkyl, halogen, CF3 nebo N( R )2.

Alternativně je substituent R¹ jiný než vodík. Například, když je R² v poloze 5 tak, jak je výše definováno, je R¹ v poloze 6, 7 nebo 8, s výhodou 6 nebo 7, a je to Cr C6 alkyl, Ci-Cň alkoxy, halogen, fenyl, CF3, NO2, NH2, N( R )2 tak, jak je definováno výše, nebo je to OH. Když je R² v poloze 6 tak, jak je definováno výše, R¹ je v poloze 5, 7 nebo 8, s výhodou 5 nebo 7, a Ci-Cé alkyl, Ci-Cň alkoxy, halogen, fenyl, CF3, NO2, NH2, N( R )₂ nebo OH. Když je R² v poloze 7 jak je výše definováno, R¹ je v poloze 5,6 nebo 8, s výhodou 5 nebo 6, a je Ci-Có alkyl, C_rC6 alkoxy, halogen, fenyl, CF₃, NO₂, NH₂, N( R )₂ nebo OH.

Ci-C₆ alkylová skupina může být lineární nebo rozvětvená a je to například CiC₄ alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl nebo terc.butyl. Ci-Cí alkoxylová skupina může být také lineární nebo rozvětvená, a je to například CiC₄ alkoxylová skupina jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.butoxy nebo terc.butoxy. Halogen může být například fluor, chlor, brom nebo jod. Arylová skupina je například C₆-Ci2 arylová skupina jako je fenyl nebo naftyl. Arylová část v aryl-Ci-C₃-alkylové, aralkyloxylové nebo aryloxylové skupině může být C6-C12 ·· 99

I ♦ »

F 9 · 99 • 9 9 » 9 9

99 • · · 9 · · » 9 · • ···

99

9 9 9

999 999

9

99 arylová skupina, například fenylová nebo naftylová. Mezi příklady aryl-Ci-C₃-alkylové skupiny patří například fenyl-Ci-C₃-alkylové skupiny, jako je benzyl a fenylethyl.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být konvertovány na farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli za pomoci obvyklých způsobů. Například mohou být kyselé adiční soli připraveny tak, že se obvyklým způsobem přivede do kontaktu volná zásaditá látka s přiměřeným množstvím žádané kyseliny. Mezi vhodné soli patří soli jak organických kyselin, tak anorganických kyselin. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, maleinová, fumarová, sukcinová, askorbová, methansulfonová a podobně. V závislosti na struktuře a na podmínkách mohou tvořit sloučeniny multikationtové formy.

Případná konverze sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I může být prováděna běžnými způsoby. Například fluoro skupina ve sloučenině obecného vzorce I může být nahrazena aminovou nebo thiolovou skupinou, přičemž vzniká amin nebo případně thioether; thiolová skupina ve sloučenině obecného vzorce I může být alkylována za vzniku thioetheru; aminová skupina může být acylována za vzniku N-acetyl skupiny; a nitroskupina může být redukována za vzniku aminu. Toto všechno jsou způsoby konverze, jež jsou popisovány v organické chemii.

Aminy obecného vzorce IV jsou známé sloučeniny, a jsou komerčně dostupné nebo připravitelné způsoby, jež jsou popsány v odpovídající literatuře. Mezi specifické příklady takových sloučenin patří například NH₂(CH₂)2NMe2 /x je 2 a Y je N(CH₃)₂/.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli připravené způsobem podle tohoto vynálezu je možné formulovat pro použití jako farmaceutické nebo veterinární prostředky. Způsob podle tohoto vynálezu tak, jak je definováno výše, může dále obsahovat formulování sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem nebo ředidlem, přičemž se utvoří farmaceutický nebo veterinární prostředek.

Tento prostředek se typicky připravuje následujícími konvenčními způsoby tak, aby byl vhodný pro podávání pacientům a to jak lidem, tak i zvířatům.

Prostředek může být formulován v rozmanitých dávkových formách, například pro orální podávání jako je tomu při podávání ve formě tablet, pastilek, cukrem nebo tenkou vrstvou potahovaných tablet, ve formě kapalných roztoků nebo suspenzí, nebo pro parenterální podávání, například nitrosvalově, intravenózně nebo podkožně. Sloučenina obecného vzorce může pak být formulována pro injekce nebo pro infuze.

Například orální formy v pevném stavu mohou obsahovat spolu s aktivní látkou ředidla, jako je laktóza, dextróza, sacharóza, celulosa, kukuřičný škrob nebo ·· ·· ·· *· • 9 · ·*· 9 9 9 9 • ··· 9 9 999 9 9 9 9

999 99 99 999 999

9 9 9 9 9 9 · ···· «·· ·· ·« «· «· bramborový škrob; maziva jako je oxid křemičitý, talek, kyselina stearová, stearat horečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojivá jako jsou škroby, klovatiny, želatina, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa nebo polyvinylpyrrolidon; dezintegrátory jako je škrob, kyselina alginová, alginaty nebo natrium-škrob-glykolat; šumivé směsi, barvicí látky, sladidla; vlhčící činidla jako je lecitin, polysorbaty, laurylsulfaty. Takovéto prostředky mohou být vyráběny známými způsoby, například se používá směšování, granulování, tabletování, potahování cukrem nebo způsoby, kterými se prostředky na svém povrchu pokrývají tenkou vrstvičkou určité látky.

Kapalnými disperzemi pro orální podávání mohou být sirupy, emulze nebo suspenze. Sirupy mohou obsahovat nosič, jako například sacharózu nebo sacharózu sglycerolem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem. Zejména sirup může obsahovat nosnou kapalinu například sacharózu nebo sacharózu s glycerolem a/nebo mannitolem a/nebo sorbitolem. Zvláště pak sirup pro diabetické pacienty může obsahovat jako nosnou kapalinu pouze látky, například sorbitol, u něhož nedochází k metabolickým změnám na glukózu nebo kde dochází k metabolickým změnám na glukózu pouze v malých množstvích. Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní klovatinu, agar, alginat sodný, pektin, methylcelulosu, karboxymethylcelulosu nebo polyvinylalkohol.

Suspenze nebo roztoky pro nitrosvalové injekce mohou obsahovat například spolu s aktivní látkou farmaceuticky přijatelný nosič jako je sterilní voda, olivový olej, ethyloleat, glykoly jako je propylenglykol, a pokud je to žádoucí, pak také přiměřené množství hydrochloridu lidokainu. Typicky jsou sloučeniny obecného vzorce formulovány jako vodné roztoky hydrochloridů nebo jiných farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat nosič, například to může být sterilní voda, která je obecně označována jako „Voda pro injekce“.

Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejich účelem je blíže ilustrovat tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava methyl 2-/N-(2-karboxyfenyl)amino/benzoatu

«··· • · • · « *

Směs kyseliny anthranilové (16,48 g, 120 mmolu), methyl 2-jodbenzoatu (39,3 g, 150 mmolu), N-ethyl morfolinu (38,1 ml; 34,5 g, 300 ml), ethylenglykolu (120 ml), chloridu měďného (3 g) a práškové mědi (99 %; 0,6 g) se míchá na olejové lázni při teplotě 140 °C po dobu 6 hodin (vnitřní teplota 130 °C). Reakční směs se ochladí a pomalu se nalije do míchané směsi ethylacetatu (300 ml) a lM-chlorovodíkové kyseliny (300 ml) a potom se směs filtruje, aby se odstranily nerozpustné mezifázové látky. Vrstva se pak promyje ethylacetatem (200 ml).

Po oddělení organické fáze od filtrátu se potom vodná vrstva extrahuje postupným promýváním ethylacetatem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se míchají s aktivním uhlím (3 g) a filtrují se. Filtrát se potom extrahuje l,5%ním vodným roztokem amoniaku (1 x 400 ml a 2 x 150 ml). Spojené amoniakální extrakty se pomalu přidávají k míchanému přebytku ΙΜ-chloro vodíkové kyseliny a produkt se shromažďuje za pomoci filtrace, promývá se horkou vodou (3 x 100 ml) a pak se podrobuje sušení (vlhká hmotnost 60 g). Po sušení za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 55 °C se získá sloučenina, uvedená v titulu (27,8 g, 85,4 %). (Čistota podle HPLC - 90 % a/a; hlavní nečistotou je korespondující dikarboxylová kyselina). Teplota tání 196 °C až 198 °C. *H NMR (CDC1₃) δ 3,93 (3, s COOMe), 6,92 (2H, m, J = 7,5, H-4„ H-4'), 7,26 (s, rozpouštědlo CHC1₃), 7,38 (2H, m, H-5, H-5'), 7,51 (2H, br.t, J 8,9, H-6, H-6'), 7,98 (1H, dd, J = 7,9 a 1,1, H-3'), 8,09 (1H, J = 7,9, H-3), 10,82 (1H, br.s, NH).

• 4 4 * * · ·« «* 4* 44

4« 4 4 4 4 4 4 «

4 4 4 4 4 4 4« 4 44 4 « · 4 44 44 44« 4·· »4444 4 · >44444 · ♦ ·> ·· 4 4

Příklad 2

Příprava methyl 2-/N-(2-hydroxymethyl)fenylamino/benzoatu

K produktu z Příkladu 1 (27,5 g, 100 mmolu) v THF (HPLC stupeň, 270 ml) se přidá Ι,Γ-karbonyl diimidazol (19>5 g, 120 mmolu) a směs se míchá po celou noc při teplotě místnosti za vzniku světle hnědého roztoku imidazolidového meziproduktu. TLC (SÍO2: 10 % MeOH/CH₂Cl2 s detekcí pod UV při 254 nm) indikující, že reakce je zcela dokončena.

Tento roztok se přidává po dobu 30 minut k míchané suspenzi tetrahydroboritanu sodného (12,5 g, 330 mmolu) ve vodě (375 ml). Zpočátku se sráží žlutá klovatinová látka, na konci přidávání se přeměňuje na šedavé žlutou suspenzi a teplota je 37 °C. TLC (SiO₂: EtOAc s detekcí pod UV při 254 nm) indikuje, že redukce proběhla úplně. Potom se suspenze míchá po dalších 30 minut, přebytek tetraboritanu sodného se rozloží přidáním koncentrované HC1 (35 ml) a teplota se udržuje pod 30 °C za pomoci ledové lázně. Hodnota pH této směsi je přibližně 7. Přidá se EtOAc (300 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a směs se míchá po krátkou dobu a pak se odstraní organická fáze. (Objem oddělené vodné fáze je 690 ml.) Bledě žlutý organický roztok se promyje solankou (100 ml), oddělí se a koncentruje se za velmi nízkého tlaku (vakuum).

Po opakovaném odpaření z EtOAc (3 x 100 ml) se získá sloučenina, uvedená v titulu (27,6 g, méně než 100 %) jako žlutavě hnědý olej. HPLC 90 % a/a. Vzorek pomalu krystalizuje při skladování, teplota tání je 69 °C až 71 °C. ^JH NMR (CDC1₃) δ

1,93 (br. S, 1H, OH), 3,91 s, 3H, COOCH₃), 4,72 (s, 2H, CH₂OH), 6,74 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3', 4,4', 5', 6'), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, H-6), 9,59 (br.s, 1H, NH).

• « • · ·· ·» ** ·« * » ♦ · · · • » ·« · · • · · · « · « ······ · · « · »· · *

Příklad 3

Příprava methyl 2-/N-(2-formyl)fenylamino/benzoatu

Produkt z Příkladu 2 (27,6 g, 100 ml) v EtOAC (300 ml) se míchá s oxidem manganičitým (méně než 5 mikrometru, aktivováno přibližně 85 % MnO₂) (55 g, 2 wts) a po celou noc (17 hodin) se vaří pod zpětným chladičem. TLC (SiO₂: EtOAc) se detekuje pod UV při 254 nm (za denního světla se může aldehyd jevit jako žlutá skvrna) úplné dokončení reakce. K teplé směsi se přidá aktivní uhlí (2,7 g) a křemelina (2,7 g), přičemž se tato teplá směs míchá po dobu 30 minut a filtruje se přes křemelinovou vrstvu. Tato vrstva se promývá EtOAc (2 x 100 ml).

Jasně žlutý filtrát se opatrně koncentruje za velmi nízkého tlaku (vakuum) na polovinu objemu, odstraní se od odpařovače a promyje se vodou (50 ml). Organická fáze se oddělí, koncentruje se za velmi nízkého tlaku (vakuum) (hmotnost 47 g), načež dochází k začátku krystalizování produktu a zbytky tvoří intenzívně žlutou pevnou látku. Přidá se hexan (200 ml) za stálého míchání, rozruší se krystalická látka a po jedné hodině se produkt filtruje, promyje se hexanem a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) za teploty 40 °C. Získá se sloučenina, uvedená v titulu (19,6 g, 76,7 %) HPLC 94,5 % a/a, teplota tání 110 °C až 112 °C. *H NMR (CDC1₃) δ 3,95 (s, 3H, COOCH₃), 6,95 - 7,03 (m, 2H, H-4', 5), 7,41 - 7,45 (m, 2H, H-5' 6), 7,50 (br d, J =

8,5 Hz, 1H, H-3 nebo H-6'), 7,61 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6' nebo H-3), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H, H-3'), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6), 10,00 (s, 1H, CHO), 11,26 (br s, 1H, NH).

Příklad 4

Příprava methyl akridin-4-karboxylatu

Aldehyd připravený v Příkladu 3 (12,75 g, 50 mmolu) vodplyněném ethylacetatu (250 ml) se míchá pod dusíkovou atmosférou a v průběhu 15 minut se přidává komplex fluoridu boritého a kyseliny octové (25 ml, 33,8 g, 180 mmolu). Dříve než je přidávání zcela ukončeno, začne tetrafluoroboritanová sůl krystalizovat ve formě oranžové pevné látky. Směs se nechá míchat pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti po celou noc. Filtrací se odstraní intenzívně oranžová sraženina, promyje se EtOAc (20 ml), hexanem (50 ml) a dále se suší na filtru (20 g, čistota 92 % podle HPLC).

Tato pevná látka se přidá ke směsi EtOAc (250 ml) a nasyceného roztoku uhličitanu sodného (150 ml). Světle žlutá organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným roztokem solanky (30 ml). TLC (SiO₂: 10 % MeOH v CH₂C1₂ detekováno pod UV při 254 nm) prokazuje v podstatě jednu skvrnu. Organický roztok se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) za vzniku sloučeniny, uvedené v titulu (11,5 g, 97 %) ve formě slabě žlutého oleje, který velmi snadno krystalizuje. HPLC indikuje čistotu 90 %. Tato látka se bez dalšího čištění používá pro přípravu DAČA. 'Ή NMR (CDCI3) δ 4,12 (s, 3H, COOCHj), 7,53 - 7,58 (m, 2H, H-2 a H-6 nebo H-7), 7,79 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 nebo H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H, H-l) 8,12 - 8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).

Příklad 5

Příprava N-/2-(dimethylamino)ethyl/akridin-4-karboxamidu (DAČA)

CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂ *4 4-444

4 • 444 »4 ·

4 4 4 4 44

4 4

4 4 44 • 4 « 4 • 4 4 4 • 4 4f <4

4 4 « • 4 4 4 ·44 444 • 4 • 4 44

Methyl akridin-4-karboxylat připravený tak, jako v Příkladu 4, (11,2 g, 47 mmolu) se zředí N,N-dimethylethylendiaminem (20 ml, 16,2 g, 184 mmolu) a roztok se destiluje na rotační odparce, aby se odstranily stopy zbylého EtOAc (ztráta na hmotnosti je 1,5 g). Tato směs se pak zahřívá pod dusíkovou atmosférou na olejové lázni na teplotu 120 °C po dobu sedmi hodin a pak se ochladí a udržuje se ochlazená pomocí lázně po celou noc. Směs se pak rozpustí v toluenu (50 ml) a koncentruje se na pryskyřici za velmi nízkého tlaku (vakuum).

Zbytek se rozpustí v EtOAc (150 ml) a promyje se vodným roztokem 1Muhličitanu sodného (2 x 100 ml). Organická vrstva se oddělí, poté se míchá s aktivním uhlím (1,5 g) a křemelinou (1,5 g) a filtruje se skrze vrstvu křemeliny. Tato vrstva se potom promývá EtOAc a filtrát a vymyté podíly se koncentrují za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá žlutavý olej, který rychle krystalizuje na žlutou až žlutohnědou pevnou látku, která se jemně rozetře s hexanem (100 ml) a po filtraci se získá sloučenina, uvedená v titulu ve formě bledě žlutohnědé pevné látky, která se promývá hexanem (50 ml) a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 40 °C. (10, 4 g, 75,4 %) HPLC, 90 % až 95 % a/a, teplota tání 105 °C až 108 °C. Ή NMR (DMSO) δ 2,34 (6H, s, N(CH₃)₂), 2,58 (2H, t, J = 6,1, CH₂N(CH₃)₂), 3,61 (2H, m, J =

11,2 a 6,0, CONHCH₂), 7,67 (1H, m, J = 7,1, 6,4 a 0,7, H-7), 7,71 (1H, dd, J = 8,3 a

7,1, H-2), 7,95 (1H, m, J = 7,7, 6,7 a 1,4, H-6), 8,18 (1H, dd, J = 8,2 a 1,3, H-8), 8,18 (1H, dd, J - 8,9 a 0,8, H-5), 8,31 (1H, dd, J = 8,4 a 1,5, H-l), 8,74 (1H, dd, J = 7,1 a

1,6, H-3), 9,23 (1H, s, H-9), 11,73 (1H, br.t, J = 4,7, CONH).

Příklad 6

Příprava -/2-(dimethylamino)ethyl/akridin-4-karboxamidu, dichloridu, trihydrátu

tt 9«9· • ·

999 «9 9# 99 99 • 9 9 9 9 9 9

9 9·· 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9

999999 99 99 99 99

K produktu z Příkladu 5 (2,93 g, 100 mmolu), rozpuštěného ve směsi toluenu (20,7 ml) a EtOH (9 ml), se přikapává koncentrovaná HC1 (2,0 ml, 200 mmolu). Sráží se sůl, přičemž srážení je zcela ukončeno při přidání EtOAc (8,6 ml). Směs se pak ochladí na teplotu 5 °C a míchá se po dobu jedné hodiny, potom se odfiltruje žlutavá krystalická sůl, promyje se EtOAc (3 x 20 ml) a pak se suší na filtru, přičemž se získá

3,9 g sloučeniny, uvedené v titulu (teorie pro 2HCI.3H2O je 4,2 g). HPLC indikuje 98 % a/a.

Uvedená sůl se rekrystalizuje rozpuštěním ve směsi EtOH (20 ml) a vody (2 ml) při teplotě 70 °C. Výsledný roztok se zředí EtOAc (20 ml) a teplota této směsi se udržuje na hodnotě mezi 60 °C a 70 °C. Potom se směs pomalu ochlazuje, přičemž vzniká dihydrochlorid trihydrát ve formě žlutavé krystalické pevné látky, která se po chlazení na ledové lázni po dobu jedné hodiny filtruje, promyje se chlazenou směsí EtOH : EtOAc : voda v poměru 10: 10: 1 (2x10 ml) a suší se na filtru. Potom se podrobí ekvilibrování v digestoři až se získá čistá sůl o konstantní hmotnosti (3,6 g,

85,7 %). HPLC, 99 % a/a. *H NMR (DMSO) δ 2,90 (6H, s, N(CH₃)₂), 3,46 (2H, m, CH₂N(CH₃)₂), 3,98 (2H, m, CONHCH₂), 7,75 a 7,80 (2H, t a br. T, H-7 (7,75) a H-2 (7,80)), 8,02 (1H, m, H-6), 8,28 (1H, d, H-8), 8,46 (1H, d, H-l), 8,51 (1H, d, H-5),

8,77 (1H, d, H-3), 9,43 (1H, s, H-9), 10,65 (1H, br. s, NH⁺(CH₃)₂), 11,45 (1H, br. t. CONH).

Příklad 7

Příprava /2-(dimethylamino)ethyl/akridin-4-karboxamidu ^H COOMe

CHO^\

-

NMe₂ • 4 4« 4· 44

444 444 4444

444 4 4 ·♦♦ 4 4 4 4

444 44 44 444 444 • 4···· 9 4

4>44 444 44 ·· 44 44

Míchaný roztok aldehydu připraveného v Příkladu 3 (3,0 g, 11,76 mmolů) v CH₂C1₂ se nasytí dusíkem a po kapkách se přidává diethyletherat fluoridu boritého (3,33 g; 23,5 mmolů, 2 ekvivalenty) pod dusíkem. Roztok se stane oranžovým (sráží se pevné podíly, které se po dvou až třech minutách rozpustí), potom následuje zabarvení do jasné tmavočervené barvy a sráží se žlutá pevná látka. Míchání se udržuje po dobu čtyř hodin, dokud reakce zcela neproběhla - TLC (SiO₂: CH₃OH:CH₂C1₂/1:40). Přidá se roztok lM-Na₂CO3 (15 ml), přičemž je pH 7, a roztok se míchá po dobu 5 minut. Nižší organická vrstva se oddělí, poté se promyje lM-Na₂CO₃ (15 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahují CH₂C1₂ (10 ml), organická vrstva se oddělí a pak se přidá k hlavní organické vrstvě. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (10 ml), objem se zredukuje na 1/2, poté se opětovně odpařuje od CH₂C1₂ (20 ml). Přidá se N,Ndimethylethylendiamin (NNDMEDA) (5,1 ml, 47,04 mmolů, 4 ekvivalenty) a reakční směs se koncentruje pro odstranění veškerých zbytků CH₂C1₂.

Získaný zbytek se ohřívá na olejové lázni (teplota 110 °C až 120 °C) po celou noc - TLC (SiO₂; 10 % CH₃0H : CH₂C1₂) přičemž se získá oranžový/hnědý olej, který se zředí toluenem (20 ml), poté se koncentruje na malý objem a odstraňuje se přebytek NNDMEDA. Zbytek se zředí EtOAc (25 ml), potom se promyje roztokem NaHCO₃(15 ml). Oddělí se organická vrstva, promyje se vodou (2 x 10 ml) a potom se oddělí. Spojená organická vrstva se míchá s aktivním uhlím (300 mg), křemelinou (300 mg) po dobu 30 minut, filtruje přes suchou křemelinovou vrstvu, promyje se EtOAc a pak se filtrát koncentruje na pryskyřici (3,2 g), která rychle krystalizuje. Po jemném rozetření s EtOAc (2 ml) a hexanem (20 ml) se získá žlutavě hnědá pevná látka. Tato pevná látka se filtruje, promyje se hexanem a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 40 °C, přičemž se získá sloučenina, uvedená v titulu (2,65 g; 77 %) jako pevná látka žlutohnědé barvy. *H NMR údaje byly získány způsobem, jako je popsáno v Příkladu 5

Příklad 8

Příprava sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce VI.

Schéma 2 • 4 Μ»· 44 »4 44 44

4 4 4 4 4 · 4 4 ·

4 4 4 4 4 » 4 4 · 4 4 · • 4 4 4 44 44 444 ·♦» • 44444 4 4 »444 444 44 44 44 44

(iii)

Γ- 6 : X = CH20H U/7: X = CHO

Prováděla se řada reakcí, znázorněných ve schéma 2, a to pro získání DAČA, sloučeniny 3a, a řada analog 3b až 3g. Pro každou z těchto sloučenin měly substituenty R¹ a R² jež jsou uvedeny ve schéma 2 význam, který je níže přehledně takto uveden:

R¹	R²	sloučeniny;
H	H	a
H	5-CF₃	b
H	6-Me	c
H	6-Br	d
H	6-CF₃	e
6 -Me	7-Me	f ·
7-Me	5-Cl	g

Roztok methyl 2-/N-(2-karboxyfenyl)amino/benzoatu 4a (10 g, 36,9 mmolu) vbezvodém THF (200 ml) se zpracovává pomocí l,T-karbonyldiimidazolu (8,97 g,

55,4 mmolu). Reakční směs se pak podrobí mícháni za teploty místnosti po dobu 15 • fc ·**♦ fcfc fcfc fcfc ·· fc « · fcfc* ···· fc fcfcfc fc fc fc*· · fcfc « • fcfcfc fcfc fcfc fcfcfc fcfcfc • ····· · · • fcfcfc fcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc hodin, potom se pomalu přidává THF roztok k suspenzi NaBFL (7,00 g) ve vodě (200 ml) aniž by se izoloval meziprodukt imidazolid 5 a. Reakce probíhá velice rychle a na konci přidávání se směs rychle ochladí s koncentrovanou HC1, dojde k rozdělení mezi CH2CI2 (200 ml) a NaHCO₃ (200 ml), a organická vrstva se suší sNa₂SO₄. Po odstranění rozpouštědla a filtraci zbytku přes filtrační přepážku ze silikagelu ve směsi petroletheru a EtOAc v poměru 4 : 1, se získá 2-/N-(2hydroxymethyl)fenylamino/benzoat 6a (7,85 g, 83 %). Teplota tání (CH2Cl₂/petrolether) je mezi 69 °C a 71 °C. *H NMR (CDC1₃) δ 1,93 (br. s, 1H, OH), 3,91 (s, 3H, COOHCH3), 4,72 (S, 2H, CH₂OH), 6,74 (ddd, J = 8,0 7,0, 1,1 Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3', 4,4'5',6'), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H, H-6), 9,59 (br.s, ΙΗ,ΝΗ).

Míchaný roztok z 6a (7,74 g, 30 mmolu) v Me₂CO (200 ml) se zpracovává se suspenzí MnO₂(10 ml) po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. MnO₂ se odfiltruje (Celíte) a Me₂CO se odstraní ze sníženého tlaku; získá se methyl 2-/N-(2formyl)fenylamino/benzoat 7a (7,70 g, 100 %). Vzorek který krystalizuje ze směsi ETOAc/petrolether má teplotu tání 110 °C až 112 °C. Ή NMR (CDC1₃) δ 3,95 (s, 3H, COOCH3), 6,95 - 7,03 (m, 2H, H-4', 5), 7,41 - 7,45 (m, 2H, H-5',6), 7,50 (br.d, J=

8,5 Hz, 1H, H-3 nebo H-6'), 7,61 (br.d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6' nebo H-3), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H, H- 3'), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6), 10,00 (s, 1H, CHO),

11,26 (br.s, 1H, HN).

Aldehyd 7a (210 mg, 0,82 mmolu) se vloží do baňky vypláchnuté dusíkem, potom se přidá kyselina trifluoroctová (10 ml) a výsledný roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se surový methyl akridin-4-karboxylat 8a (183 mg, 94 %). Ten se zředí CH₂C1₂ (100 ml) a neutralizuje se pomocí Et₃N. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, a zbytek se filtruje přes krátkou kolonu naplněnou silikagelem v EtOAc/petroletheru (v poměru 1 : 3), přičemž se získá methyl akridin-4-karboxylat (8a) jako oranžový olej (1,83 g, 98 %). ^JH NMR (CDCb) δ 4,12 (s, 3H, COOCH₃), 7,53 - 7,58 (m, 2H, H-2 a H-6 nebo H-7), 7,79 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 nebo H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H, H-l), 8,12 - 8,14 (m, 2H, H-5, 8), 8,30 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).

Roztok 8a (1,83 g, 7,72 mmolu) a N,N-dimethylethylendiaminu (3,40 g, 38,6 mmolu) v propan-1-olu (80 ml) se propláchne dusíkem, a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu třech dnů pod dusíkovou atmosférou. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi CH₂C1₂ (100 ml) a lM-Na₂CO₃(100 ml). Organická vrstva se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na alumině, eluuje se s CH₂Cl₂/MeOH (199 1), přičemž se získá N-/20 0 0 0 · ·

0 000

00*0 · · • · 04

0 0 ·

0 0-0 0 0 0 0 • ·

0 0 dimethylamino)ethyl/akridin-4-karboxamid 3a (1,38 g, 61 %), teplota tání (diHCl sůl) 191 °C až 195 °C, identický s autentickým vzorkem.

Analogický způsob se použije k přípravě sloučenin 3b až 3g z výchozích sloučenin 4b až 4g. Všechny sloučeniny 3b až 3g mají uspokojivé spektroskopické a analytické vlastnosti. Výtěžky meziproduktových aldehydů 7a až 7g z výchozích sloučenin 4a až 4g (kroky (i) a (ii) jsou následující:

4	výtěžek (4 - 7)	7
4a	83%	7a
4b	100%	7b
4c	82%	7c
4d	67%	7d
4e	77%	7e
4f	60%	7f
4g	44%	7g

Příklad 9

Příprava kyseliny akridin-4-karboxylové

K methyl akridin-4-karboxylatu, připravenému v Příkladu 4 (183 mg), se přidá odplyněný roztok NaOH ve vodném EtOH (1 : 1,2M) (35 ml). Směs se míchá po dobu 3 hodiny při teplotě 50 °C a získá se průzračný roztok, který se potom neutralizuje ledovou AcOH. Dále se podrobí extrahování pomocí EtOAc (3 x 50 ml) a pak následuje chromatografování na silikagelu, eluování za pomoci směsi EtOAc/petrolether (1 : 4), přičemž se získá kyselina akridin-4-karboxylová (160 mg, 87 %), teplota tání (Me2CO) 196 °C až 197 °C (literatura - teplota tání 202 °C až 204 °C).

Stejným způsobem se jiné další sloučeniny obecného vzorce III hydrolyzují na odpovídající kyseliny akridin-4-karboxylové.

·*»· ·» 99 99 ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 · · ·· · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

9Λ99 999 99 99 99 99

Příklad 10

Příprava sloučenin obecného vzorce I z prekurzoru kyseliny akridin-4karboxylové

Obecný způsob

Suspenze kyseliny 7-ethylakridin-4-karboxylové, získaná způsobem uvedeným v Příkladu 9, a to ze sloučeniny obecného vzorce III, kde R¹ je H a R² je 7-ethyI substituent (472 mg, 1,99 mmolu) vbezvodém DMF (10 ml), se míchá s 1,1'karbonyldiimidazolem (650 mg, 3,98 mmolu) při teplotě 20 °C tak dlouho, dokud není homogenní (12 hodin). Roztok se potom ochladí na teplotu 0 °C a dále se zpracovává s N,N-dimethylethylendiaminem (0,73 g, 9,96 mmolu) po dobu 5 minut. Potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (50 ml) a vodný roztok 1M-K2CO3 (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou a odpaří se, a zbytek se podrobí chromatografování na alumině. Eluováním s CH2Cl2/MeOH (v poměru 19 : 1) se získá N-/2-(dimethylamino)ethyl/-7-ethylakridin-4-karboxamid (10a) jako žlutý olej (288 mg, 48 %). ⁴H NMR (CDC13) δ 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H CH₂CH₃),

2,36 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,61 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH₂N(CH₃)₂), 2,89 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂CH₃), 3,63 (q, J = 5,6 Hz, 2H, CH₂), 7,73 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H, H-2), 7,90 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H-6), 7,99 (br.s, 1H, H-8), 8,18 (d, J = 8,9, 1H, H-5), 8,34 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H, H-l), 8,73 (dd, 7,1, 1,5 Hz, 1H, H-3), 9,21 (s, 1H, H-9),

11,81 (br.t, J = 4,7 Hz, 1H, CONH). Dihydrochloridová sůl, teplota tání (EtOAc/MeOH) je 173 °C až 175 °C.

Tento obecný způsob se použije k přípravě následujících sloučenin obecného vzorce I:

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-5-ethylakridin-4-karboxamid (sloučenina 10b) (70 %), teplota tání (CH₂Cl₂/petrolether) 106 °C až 108 °C; dihydrochloridová sůl, teplota tání (EtOAc/MeOH) 214 °C až 217 °C.

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-5-isopropylakridin-4-karboxamid (sloučenina 10c) jako žlutý olej (76 %), dihydrochloridová sůl, teplota tání (EtOAc/MeOH) 213 °C až 215 °C.

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-5-fluorakridin-4-karboxamid (sloučenina ld) (73 %), teplota tání (hexan) 95 °C až 98,5 °C.

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-5-bromakridin-4-karboxamid (sloučenina lOe) (52 %), teplota tání 149 °C až 150 °C.

·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· · « · » 9 · · • · »· · · ··» · 9 9 · • » t · 9 9 · 9 ··· ··» · 9 9 « · · 9

9999 ··· 99 «« 99 99

N-/2-(DimethyIamin)ethyl-5-trifluormethylakridin-4-karboxamid (sloučenina 1 Of) (74 %). Hydrochloridová sůl, teplota tání (EtOAc/MeOH) 207 °C až 211 °C.

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-6-fluorakridin-4-karboxamid (sloučenina lOg) (87 %), teplota tání (dihydrochloridová sůl z MeOH/EtOAc) 203 °C až 204 °C (rozklad).

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-6-bromakridin-4-karboxamid (sloučenina lOh) (67 %), teplota tání (dihydrochloridová sůl z MeOH/EtOAc) 161 °C až 163 °C.

N-/2-(DimethyIamin)ethyl-7-isopropylakridin-4-karboxamid (sloučenina 1 Oi) jako žlutý olej (97 %), dihydrochloridová sůl, teplota tání (MeOH/EtOAc) 182 °C až 187 °C.

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-7-terc.butylakridin-4-karboxamid (sloučenina 1 Oj) (92 %), teplota tání (CH₂Cl2/petrolether) 128 °C až 129 °C.

N-/2-(Dirnethylamin)ethyl-7-fenylakridin-4-karboxamid (sloučenina lOk) (64 %), teplota tání (CH₂Cl₂/petrolether) 115 °C až 116,5 °C; hydrochloridová sůl, teplota tání (MeOH/EtOAc) 83 °C až 85 °C.

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-7-fluorakridin-4-karboxamid (sloučenina 101) (74 %), teplota tání (MeOH/EtOAc) 128,5 °C až 130 °C.

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-7-bromakridin-4-karboxamid (sloučenina lOm) (84 %), teplota tání (dihydrochloridová sůl z MeOH.EtOAc) 181,5 °C až 183 °C.

Příklad 11

Příprava sloučenin obecného vzorce I z prekurzoru methyl akridin-4karboxylatu

Obecný způsob

Roztok aldehydu methyl 2-/N-(2-formylfenyl)amino/benzoatu (2g, 7,84 mmolu) v kyselině trifluoroctové (TFA) (20 ml) se odplyní a vloží do dvouhrdlé baňky, která je vypláchnutá dusíkem. Tento roztok se pak míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou, a TFA se potom odstraní za sníženého tlaku. Získaný výsledný olej se potom zředí CH₂C1₂, (100 ml), a roztok se neutralizuje pomocí Et₃N. Rozpouštědla se potom odstraní za sníženého tlaku, a zbytek se filtruje skrze krátkou kolonu se silikagelem v EtOAc/petroleteheru (v poměru 1:3), přičemž se získá methyl akridin-4 karboxylat jako oranžový olej (1,83 g, 98 %). ’H NMR (CDC1₃) δ 4,12 (s, 3H, CO₂CH₃), 7,53 - 7,58 (m, 2H, H-2 a H-6 nebo H-7(, 7,79 (ddd, ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · ·· ···· • ··· · · ··· · · · · • ······· ··· ··· • ····· · · ···» »·4 «· ·· ·· ··

J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 nebo H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H, H-l), 8,12 8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).

Roztok methyl akridinu-4-karboxylatu (1,83 g, 7,72 mmolu) a N,Ndimethylethylediaminu (3,40 g, 38,6 mmolu) vn-propanolu (80 ml) se vypláchne dusíkem, a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu třech dnů. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku, a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (100 ml) a 1MNa₂CO₃ (100 ml). Organická vrstva se odpaří a zbytek se chromatografuje na alumině, eluuje s CH2CI2 (v poměru 199 1) přičemž se získá N-/2(dimethylamino)ethyl/akridin-4-karboxamid (DAČA) (1,47 g, 61 %), teplota tání (dihydrochloridová sůl z MeOH/EtOAc) 162 °C až 165 °C.

Tento obecný způsob uvedený výše se použije pro přípravu následující sloučeniny obecného vzorce I:

N-/2-(Dimethylamin)ethyl-6-trifluormethylakridin-4-karboxamid (sloučenina 11b) (92 %), teplota tání (MeOH/EtOAc) 188 °C až 189,5 °C.

Příklad 12

Farmaceutický prostředek

Tablety, každá o hmotnosti 0,15 g a obsahující 25 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I, mohou být připraveny tak, jak je dále uvedeno:

Prostředek - pro 10000 tablet

Sloučenina obecného vzorce I (250 g) laktosa (800 g) kukuřičný škrob (415 g) práškový talek (30 g) stearat hořečnatý (5 g)

Sloučenina obecného vzorce I, laktosa a polovina kukuřičného škrobu se smíchá. Směs se potom protlačuje skrze síto o velikosti otvorů 0,5 mm. Kukuřičný škrob (10 g) se suspenzuje v teplé vodě (90 ml). Výsledná pasta se granuluje na prášek. Tento granulát se suší na sítu o velikosti otvorů 1,4 mm. Přidá se zbývající • · množství škrobu, talku a stearatu hořečnatého, směs se pečlivě míchá a zpracovává na tablety.

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy podle tohoto vynálezu se týká sloučeniny, která je součástí farmaceutických přípravků, neboť se účinné látky připravené způsobem podle tohoto vynálezu (N-/2-(dimethylamino)ethyl/akridin a jeho deriváty) používá při léčení rakoviny; je tedy významný pro farmaceutický průmysl.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy akridinového karboxamidu obecného vzorce I:

(I) kde každý ze substítuentů R¹, R², R⁵ a R⁶, jež mohou být stejné nebo odlišné, je H, Cj-Ce alkyl, Ci-C6 alkoxy, aiyloxy, aralkyloxy, halogen, fenyl, CF3, NO2, NH2, dále N( R )2, NHCOR, NHCOOR, NHR⁴, OH, SH, SR nebo SR2, kde R⁴ je H, COR, SO2R, COPh nebo Ci-C6 alkyl buď nesubstituovaný nebo substituovaný OH nebo aminoskupinou, a R je CrC6 alkyl; nebo R¹ a R² nebo R⁵ a R⁶, dohromady tvoří methylendioxyskupinu,; x je celistvé číslo od 1 do 6 a Y je N( R )2 tak, jak je definováno výše; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; vyznačující se tím, že tento způsob v sobě zahrnuje:

(a) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II:

(Π) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ jsou takové, jak je definováno výše a R³ je Ci-C₆ alkyl, aryl nebo aryl-Ci-C₃-alkyl, pomocí zpracování s Lewisovou kyselinou v prostředí organického rozpouštědla, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III:

kde R¹, R², R^{3 *}, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam; a (b) zpracování bud’ (i) sloučeniny obecného vzorce III tak, jak je výše definována, s primárním alkylaminem obecného vzorce IV:

NH₂ (CH₂) _xY (IV) kde x a Y mají výše uvedený význam, nebo (ii) karboxylové kyseliny, kterou lze získat hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce III tak, jak je výše definována, za zásaditých podmínek, s primárním alkylaminem obecného vzorce IV tak, jak je definováno výše za přítomnosti vhodného spojovacího prostředku, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, jak je výše definována; a ( c ) pokud je to žádoucí, konvertování jedné ze sloučenin obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo konvertování sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j i c i se t i m, že R¹, R², R⁵ a R⁶v obecném vzorci II jsou H, a v obecném vzorci IV je x 2 a Y NMe₂. Výsledná sloučenina obecného vzorce I je potom N-/(2-dimethylamino)ethyl/akridin-4karboxamid.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že krok (a) se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II zpracovává buď s fluoridem boritým nebo sjeho vhodným komplexem ve vhodném rozpouštědle, přičemž se získá tetrafluoroboritanová sůl obecného vzorce lila:

(IHa) • · · · kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají takový význam, jako je uvedeno v nároku 1, poté následuje zpracovávání této soli s anorganickou zásaditou látkou v prostředí EtOAc nebo GH2CI2, přičemž dochází ke vzniku sloučeniny obecného vzorce III.
4. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků vyznačující se t í m, že se připravuje sloučenina obecného vzorce II oxidováním odpovídajícího alkoholu obecného vzorce V:

kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají význam uvedený v nároku 1.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se připravuje alkohol obecného vzorce V, a to:

(a) zpracováním sloučeniny obecného vzorce VI:

kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají význam uvedený v nároku 1, s Ι,Γkarbonyldiimidazolem v polárním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII:

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ mají význam, uvedený v nároku 1, a (b) redukováním imidazolu obecného vzorce VII tak, jak je výše definováno.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce VI společným zahříváním směsi kyseliny anthranilové obecného vzorce VIII:

(VIII) kde R¹ a R² jsou definovány v nároku 1, a ester kyseliny 2-jodobenzoové obecného vzorce IX:

R5

Ró (IX)

COOR3

I ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · ···· ···· · · ··· · · · · kde R³, R⁵ a R⁶ jsou definovány v nároku 1, za přítomnosti měděného katalyzátoru a zásadité látky v polárním rozpouštědle.
7. Způsob přípravy N-/2-(dimethylamino)ethyl/akridin-4-karboxamidu (DAČA vyznačující se tím, že v sobě obsahuje (i) zpracování sloučeniny obecného vzorce VI:

kde R¹, R², R⁵ a R⁶ jsou H a R³ je C1-C6 alkyl, aryl-Ci-C3-alkyl nebo aryl, s Ι,Γ-karbonyldiimidazolem v jakémkoli organickém rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII:

kde R¹, R², R⁵ a R⁶ jsou H a R³ má výše uvedený význam, a • · · · • · · · (ii) zpracování sloučeniny obecného vzorce VII tak, jak je výše definováno tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti vody, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce V:

kde R¹, R², R⁵ a R⁶ jsou H a R³má výše uvedený význam, (iii) oxidování sloučeniny obecného vzorce V jak je výše definován za vzniku sloučeniny obecného vzorce II:

(Π) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ jsou H a R³ je takový, jak je definováno výše;

(iv) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II, jak je výš definováno zpracováním s Lewisovou kyselinou v prostředí organického rozpouštědla, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III:

COOR3 (III) • · ·· ·9·9 » 9 · • ·

9 999

9 · kde R¹, R², R⁵ a R⁶ jsou H a R³ má uvedený význam tak, jak je definováno výše; a (v) zpracování sloučeniny obecného vzorce III, jak je výše definována, s primárním alkylaminem obecného vzorce IV:

(IV) nh₂ (ch₂)_xy kde x je 2 a Y je N(CH₃)₂,, za získání DAČA.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že dále v sobě obsahuje přípravu sloučeniny obecného vzorce VI společným zahříváním směsi kyseliny anthranilové obecného vzorce VIII:

kde R¹ a R² jsou definovány v nároku 7, a esteru kyseliny 2-jodobenzoové obecného vzorce IX:

(ix) kde R³, R⁵ a R⁶ jsou definovány v nároku 7, za přítomnosti měděného katalyzátoru a zásadité látky v polárním rozpouštědle.

44 4444 ·· ·· 44 ·· ♦ · 4 · 4 4 4 4·· • 444 4 4 444 · 4 4 4

4 444 44 44 444 444

4 44444 4 4

4444 444 44 44 44 44
9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že v sobě obsahuje konvertování DAČA na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
10. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t i m, že v sobě dále zahrnuje formulaci sloučeniny obecného vzorce I nebo DAČA, nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo DAČA s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.