SK50599A3 - Process for the preparation of n-[2- -(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide - Google Patents

Description

Spôsob prípravy N-/2-(dimetylamino)etyl/akridín-4-karboxamidu

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy lieku proti rakovine N/2-(dimetylamino)etyl/akridín-4-karboxamidu a jeho derivátov.

Doterajší stav techniky

Akridínový derivát N-/2-(dimetylamino)etyl/akridín-4karboxamidu, známy ako DAČA, je nové DNA-interkalačné činidlo s inhibičným topoizomerázy topoizomerázy Eur. J.Cancer

I a

Clin.

účinkom proti enzýmom

II (Schneider a kol.,

Oncol., 1988, 24 1783 a Finlay a kol., Eur. J. Cancer 1996,

32A 708). Existuje široké spektrum účinnosti proti masívnym nádorom u živočíchov a relatívne nepodlieha vplyvu Pglykoproteínom sprostredkovanej rezistencii u vela liekov (Atwell a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 664, Baguley a kol.,

Cancer Chemother. Pharmacol. 1995, 36, 244 a Finlay a kol.,

Cancer Chemother. Pharmacol. 1993, 31, 401). Boli už uverejnené isté analógie DAČA a mnohé z nich preukazujú účinnosť proti masívnym nádorom u myší (Atwell a kol.).

·*.

A

Známy spôsob prípravy DAČA, uvedený Atwelom a kol., je ukázaný na reakčnej schéme 1:

Schéma 1

Me

I

Mc pripravene prekurzor, karboxylovej

Krok (i) obsahuje redukciu akridonu (1) pomocou spracovania s amalgámom hlinik/ortuť v prítomnosti KOH vo vodnom etanole pri zohrievaní pod spätným chladičom, po ňom nasleduje reoxidácia výsledného akridonu pomocou FeCl3, pričom sa získa medziprodukt, ktorým je kyselina akridínkarboxylová (2) . V kroku (ii) je obsiahnuté spracovanie kyseliny (2) s 1,1-karbonyldiimidazolom (CDI) a dimetylformamidom, potom nasleduje spracovanie s N,N-dimetyletyldiamínom.

S týmto spôsobom sú spojené rôzne nevýhody. Jedna z nich spočíva v tom, že redukčné podmienky vyžadované v kroku (i) sú drastické. Tým je obmedzovaný rozsah tohto spôsobu a robí ho nevhodným na prípravu určitých analógov DAČA, ktoré majú substituentyO citlivé voči redukcii na akridínových jadrách. Napríklad dochádza k dechlorácii, keď je tento spôsob aplikovaný na prípravu derivátov DAČA, ktoré sú substituované chlórom. Inou nevýhodou tohto známeho spôsobu je, že prechodne vznikajúce akridínové karboxylové kyseliny (2) majú silné slzotvorné vlastnosti a ďalej také vlastnosti, ktoré spôsobujú kýchanie, čím je obmedzované ich používanie.

Teraz sa zistilo, že DAČA a jeho deriváty môžu byť spôsobom, ktorý zahrňuje cyklizačný aldehydový kde je zahrnutá esterifikácia funkčnej skupiny kyseliny a potom sa esterifikovaná skupina v cyklizovanom produkte podrobí priamemu spracovaniu s primárnym alkylovým produktom. Pokial je to žiadúce, môže byť esterifikovaná skupina v cyklizovanom produkte najprv vzniku karboxylovej kyseliny s voľnou na ktorú sa potom pôsobí primárnym alkylamínom v prítomnosti vhodného spojiva. Aldehydový prekurzor sa ľahko pripravuje oxidáciou zodpovedajúceho alkoholu, ktorý je možné pripravovať miernou redukciou zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny cez imidazolidový medziprodukt.

hydrolyzovaná za funkčnou skupinou,

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje spôsob prípravy akridínového karboxamidu všeobecného vzorca I:

kde každý zo substituentov R¹, R², R⁵ a R⁶, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, je H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, halogén, fenyl, CF3, N02, NH2, ďalej N(R)2, NHCOR, NHCOOR, NHR⁴, OH, SH, SR alebo S(R)2, kde R⁴ je H, COR, SO2R, COPh alebo Ci-C6 alkyl buď nesubstituovaný alebo substituovaný OH alebo aminoskupinou, a R je C1-C6 alkyl, alebo R¹ a R² alebo R⁵ a R⁶, spolu tvoria metyléndioxyskupinu, x je celé číslo 1 až 6 a Y je N(R)2 tak, ako je definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, tento spôsob v sebe zahrňuje:

(a) cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca II:

(II) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ sú také, ako je definované vyššie a R³ je Ci-C₆ alkyl, aryl alebo aryl- Ci-C₃-alkyl, pomocou spracovania s Lewisovou kyselinou v prostredí organického rozpúšťadla, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca III:

kde R¹, R², R3, R5 a R⁶ majú vyššie uvedený význam, a (b) spracovanie buď (i) zlúčeniny všeobecného vzorca III tak, ako je vyššie definovaná, s primárnym alkylamínom všeobecného vzorca IV:

NH₂(CH₂)_xY (IV) kde X a Y majú vyššie uvedený význam, alebo (ii) karboxylovej kyseliny, ktorú je možné získať hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca III tak, ako je vyššie definované, pri zásaditých podmienkach, s primárnym alkylamínom všeobecného vzorca IV tak, ako je definované vyššie v prítomnosti vhodného spojiva, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je vyššie definované, a (c) pokiaľ je to žiadúce, konvertovanie jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej farmaceutický prijatelnú sol.

Pri výhodnom uskutočnení tohoto spôsobu R¹, R², R⁵ a R⁶ vo všeobecnom vzorci II sú H, a vo všeobecnom vzorci IV je x 2 a Y NMe₂. Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca I je potom N/(2-dimetylamino)etyl/akridín-4-karboxamid (DAČA).

V kroku (a) môže byť použitá akákoľvek vhodná Lewisova kyselina. Napríklad to môže byť kyselina trifluóroctová, ktorá sa používa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti. Pri alternatívnom kroku (a) môže byť použité spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca II buď s fluoridom bóritým alebo s jeho vhodným komplexom vo vhodnom rozpúšťadle. Medzi vhodné komplexy patrí komplex s kyselinou octovou. Pri inom uskutočnení je možné použiť malý prebytok 1 1/3 mólu BF₃ (stechiometrické množstvo), napríklad 2 molárne ekvivalenty. BF₃ sa typicky používa vo forme svojho eterátu BF₃O(Et)2· Medzi vhodné rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité s BF₃O(Et)₂ patrí EtOAc a CH₂Cl2- Zlúčenina všeobecného vzorca II sa v takomto prípade získa vo forme svojej tetrafluóroboritanovej soli, zlúčeniny všeobecného vzorca Hla:

kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ majú vyššie uvedený význam.

Pokiaľ sa použije BF₃, potom vznik tetrafluóroboritanovej soli všeobecného vzorca Hla môže byť znázornený takto:

-H₂O (11)+1 1/3BF₃ —» [(111)+ BF₃ + HF + I/3H3BO3] -> (IIIa)+ l/3H₃B0₃

Tetrafluóroboritanová soľ všeobecného vzorca Hla sa vyzráža z reakčnej zmesi a je možné ju ľahko odstrániť pomocou filtrácie. Po pridaní anorganickej zásaditej látky, napríklad uhličitanu sodného a rozpúšťadla, ako je etylacetát alebo dichlórmetan k filtrovaným pevným podielom, dochádza ku vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III. Táto zlúčenina môže byť ďalej spracovaná s amínom všeobecného vzorca IV. Výhody tohoto spôsobu spočívajú v tom, že sa tetrafluóroboritá soľ tvorí v takmer kvantitatívnom výťažku a môže ľahko podľahnúť reakcii aniž by bolo možné separovať prebytočné reakčné látky alebo vedľajšie produkty. To uľahčuje vykonávanie spôsobu podľa tohoto vynálezu v priemyslovom merítku, predovšetkým preto, že je umožnené zväčšovanie výroby.

V niektorých prípadoch môže byť žiadúce hydrolyzovať zlúčeninu všeobecného vzorca III na zodpovedajúcu kyselinu pred spracovaním s amínom všeobecného vzorca IV v kroku (b) . To môže byť napríklad vtedy, keď je samotná zlúčenina všeobecného vzorca III nestabilná voči oxidácii. Hydrolýza sa vykonáva pri mierne zásaditých podmienok, napríklad spracovaním s hydroxidom alkalického kovu (napríklad to môže byť NaOH alebo KOH) v rozpúšťadle ako je etanol. Pri reakcii kyseliny s aminom všeobecného vzorca IV v kroku (b) je možné použiť akýkoľvek vhodný spojovací prostriedok, napríklad je možné použiť 1,1'- karbonyldiimidazol.

Zlúčenina všeobecného vzorca II sa pripravuje oxidovaním zodpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca V:

(V) kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ majú vyššie uvedený význam.

Oxidácia sa vykonáva za akýchkolvek primeraných oxidačných podmienok. Výhodným oxidačným činidlom je oxid manganičitý (MnOž) , napríklad v pevnej forme v polárnom rozpúšťadle ako je etylacetát alebo acetón. Oxid manganičitý môže byť napríklad pridávaný ako suspenzia v acetóne k alkoholu všeobocného vzorca V a potom nasleduje reagovanie za teploty miestnosti. Táto reakcia prebieha niekolko dní, napríklad dva až tri dni, pokiaľ neprebehne úplne.

Alkohol všeobecného vzorca V sa pripravuje:

(a) spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca VI:

(VI) kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ majú vyššie uvedený význam, s 1,1' karbonyldiimidazolom v polárnom rozpúšťadle, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII:

Ί

(VII) kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ majú vyššie uvedený význam, a (b) redukovaním imidazolu všeobecného vzorca VII tak, ako je vyššie definované.

Vo vyššie uvedenom kroku (a) môže byť polárnym rozpúšťadlom napríklad THF. Typické je, že sa reakčné látky miešajú pri teplote miestnosti, pokial reakcia neprebehne kompletne. U kroku (b) je pre redukciu typické, že sa vykonáva tak, že sa spracováva zlúčenina všeobecného vzorca VII s prebytkom redukčného činidla založeného na kovovej bázi, napríklad to môže byť tetrahydrobóritan sodný. V takomto prípade roztok, ktorý je výsledkom reakčného kroku (a), môže byť pridávaný k miešanej suspenzii tetrahydrobóritanu sodného vo vode.

Použitie medziproduktu imidazolidu všeobecného vzorca VII umožňuje redukovanie karboxylových kyselín všeobecného vzorca VI na alkoholy všeobecného vzorca V, a to tak, že proces prebieha relatívne ľahko za mierných podmienok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú známe zlúčeniny alebo môžu byť pripravené známymi spôsobmi, napríklad zahrievaním spolu s kyselinou antranilovou všeobecného vzorca VIII:

(VIII) kde R¹ a R² majú vyššie uvedený význam a esterom kyseliny 2-jodobenzoovej všeobecného vzorca IX:

kde R³, R⁵ a R⁶ majú vyššie uvedený význam, v prítomnosti meďného katalyzátora a zásaditej látky v polárnom rozpúšťadle.

Meďný katalyzátor obsahuje primerané množstvo halogenidu meďného a práškovej zmesi. Polárnym rozpúšťadlom môže byť napríklad etylénglykol alebo bután-2,3-diol. Je možné použiť akúkoľvek vhodnú zásaditú látku, napríklad N-etyl morfolín.

V zlúčeninách všeobecného vzorca I, pripravených spôsobom podlá tohoto vynálezu, môžu substituenty R¹ a R² obsadiť v kruhu akúkoľvek z pozícií od 5 až 8, a substituenty R⁵ a R⁶ môžu obsadiť akúkoľvek z pozícií v kruhu od 1 do 4, v tricyklickom chromofóre. Teda každý zo substituentov R¹ a R² môže byť viazaný na akúkoľvek pozíciu v kruhu u východiskovej látky a u medziproduktov, čo sa týka všeobecných vzorcov III a

V až VIII, ktoré zodpovedajú pozíciám 5 až 8 u finálnych zlúčenín všeobecného vzorca I. Podobne môžu byť substituenty R⁵ a R⁶ viazané na akúkolvek z pozícií kruhu u východiskových látok a medziproduktov, čo sa týka všeobecných vzorcov III a

V až VIII, ktoré zodpovedajú pozíciám 1 až 4 u finálnych zlúčenín všeobecného vzorca I.

U výhodných skupín zlúčenín sú R⁵ a R⁶ obidva H. Do takejto skupiny zlúčenín patria zlúčeniny všeobecného vzorca la:

CONH(CH2)_xY kde R¹, R², x a y majú vyššie uvedený význam vo všeobecnom vzorci I. Je teda zlúčenina všeobecného vzorca la výhodným vykonaním zlúčeniny všeobecného vzorca I. Typické je, že jeden zo substituentov R¹ a R² je vodík a druhý substituent je vodík alebo substituent, ktorý má význam taký, ako je definované vyššie vo všeobecnom vzorci I, pričom je viazaný na akúkoľvek z pozícií 5 až 8.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I, každý zo substituentov R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, je H, Ci-C₆ alkyl, C1-C6 alkoxy, halogén, fenyl, CF₃, NO2, NH2, N( R )₂ ako je vyššie definované, alebo OH, x je celé číslo od 1 do 3 a Y je N(R>2 ako je vyššie definované.

Typické je, že R¹ je H a R² je H alebo substituent, ktorý je iný ako H viazaný v polohe 5,6 alebo 7 akridínového jadra vo všeobecnom vzorci I. Napríklad R¹ je H a R² je v polohe 6 je halogén, CF3 alebo N(R)2 ako je vyššie definované, alebo R¹ je H a R² je v polohe 7 a je to Ci-C6 alkyl, halogén, CF₃ alebo N(R)₂.

Alternatívne je substituent R¹ iný ako vodík. Napríklad, keď je R² v polohe 5 také, ako je vyššie definované, je R¹ v polohe 6,7 alebo 8, s výhodou 6 alebo 7, a je to Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, halogén, fenyl, CF3, NO2, NH2, N(R)2 tak, ako je definované vyššie, alebo je to OH. Keď je R² v polohe 6 tak, ako je definované vyššie, R¹ je v polohe 5,7 alebo 8, s výhodou 5 alebo 7, a C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogén, fenyl, CF3, NO2/ NH₂, N (R) 2 alebo OH. Keď je R² v polohe 7 ako je definované vyššie, R¹ je v polohe 5,6 alebo 8, s výhodou 5 alebo 6, a CiC₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, halogén, fenyl, CF₃, NO₂, NH₂, N(R)₂ alebo OH.

C1-C6 alkylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená a je to napríklad C1-C4 alkyl ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek. butyl alebo terc. butyl. Ci-C₆ alkylová skupina môže byť tiež lineárna alebo rozvetvená, a je to napríklad C1-C4 alkoxylová skupina ako je metoxy, etoxy, npropoxy, izopropoxy, n-butoxy, sek. butoxy alebo terc. butoxy.

10.

Halogén môže byť napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód. Arylová skupina je napríklad C₆-Ci₂ arylová skupina ako je fenyl alebo naftyl. Arylová časť v aryl- Ci-C₃-alkylovej, aralkyloxylovej alebo aryloxylovej skupine môže byť C6-C1; arylová skupina, napríklad fenylová alebo naftylová. Medzi príklady aryl-Ci-C₃-alkylovej skupiny patrí napríklad fenylCi-C₃-alkylovej skupiny, ako je benzyl a fenyletyl.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť konvertované na farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli za pomoci obvyklých spôsobov. Napríklad môžu byť kyslé adičné soli pripravené tak, že sa obvyklým spôsobom privedie do kontaktu voľná zásaditá látka s primeraným množstvom žiadanej kyseliny. Medzi vhodné soli patria soli ako organických kyselín, tak aj anorganických kyselín. Vhodnými kyselinami sú napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malónová, salicylová, maleinová, fumarová, sukcinová, askorbová, metánsulfónová a podobné. V závislosti od štruktúry a od podmienok môžu tvoriť zlúčeniny multikatiónové formy.

Prípadná konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I môže byť vykonávaná bežnými spôsobmi. Napríklad fluoro skupina v zlúčenine všeobecného vzorca I môže byť nahradená amínovou alebo tiolovou skupinou, pričom vzniká amín alebo prípadne tioéter, tiolová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca I môže byť alkylovaná za vzniku tioéteru, amínová skupina môže byť acylovaná za vzniku Nacetyl skupiny, a nitroskupina môže byť redukovaná za vzniku amínu. Toto všetko sú spôsoby konverzie, ktoré sú popisované v organickej chémii.

Amíny všeobecného vzorca IV sú známe zlúčeniny, a sú komerčne dostupné alebo pripravíteľné spôsoby, ktoré sú popísané v zodpovedajúcej literatúre. Medzi špecifické príklady takýchto zlúčenín patrí napríklad NH₂ (CH₂) ₂NMe₂/x je 2 a Y je N(CH₃)₂/.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli pripravené spôsobom podlá tohoto vynálezu je možné formulovať na použitie ako farmaceutické alebo veterinárne prostriedky. Spôsob podlá tohoto vynálezu tak, ako je definované vyššie, môže ďalej obsahovať formulované zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelné soli s farmaceutický alebo veterinárne prijatelným nosičom alebo riedidlom, pričom sa utvorí farmaceutický alebo veterinárny prostriedok.

Tento prostriedok sa typicky pripravuje nasledujúcimi konvenčnými spôsobmi tak, aby bol vhodný na podávanie pacientom a to ako ľuďom, tak aj zvieratám.

Prostriedok môže byť formulovaný v rozmanitých dávkových formách, napríklad na orálne podávanie, ako je tomu pri podávaní vo forme tabliet, pastiliek, cukrom alebo tenkou vrstvou poťahovaných tabliet, vo forme kvapalných roztokov alebo suspenzií, alebo na parenterálne podávanie, napríklad vnútrosvalovo, intravenózne alebo podkožné. Zlúčenina všeobecného vzorca môže byť potom formulovaná na injekcie alebo na infúzie.

Napríklad orálne formy v pevnom stave môžu obsahovať spolu s aktívnou látkou riedidlá, ako je laktóza, dextróza, sacharóza, celulóza, kukuričný škrob alebo zemiakový škrob, mazivá, ako je oxid kremičitý, talok, kyselina stearová, stearát horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykoly, spojivá ako sú škroby, arabská guma, želatína, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza alebo polyvinylpyrolidón, dezintegrátory ako je škrob, kyselina algínová, algináty alebo sodný-škrobový glykolát, šumivé zmesi, farbiace látky, sladidlá, vlhčiace činidlá ako je lecitín, polysorbáty, laurylsulfáty. Takéto prostriedky môžu byť vyrábané známymi spôsobmi, napríklad sa používa zmiešavanie, granulovanie, tabletovanie, poťahovanie cukrom alebo spôsoby, ktorými sa prostriedky na svojom povrchu pokrývajú tenkou vrstvičkou určitej látky.

Kvapalnými disperziami na orálne podávanie môžu byť sirupy, emulzie alebo suspenzie. Sirupy môžu obsahovať nosič, ako napríklad sacharózu alebo sacharózu s glycerolom a/alebo manitolom a/alebo sorbitolom. Predovšetkým sirup môže obsahovať nosnú kvapalinu napríklad sacharózu alebo sacharózu s glycerolom a/alebo manitolom a/alebo sorbitolom. Zvlášť potom sirup pre diabetických pacientov môže obsahovať ako nosnú kvapalinu len látky, napríklad sorbitol, v ktorom nedochádza k metabolickým premenám na glukózu, alebo kde dochádza k metabolickým zmenám na glukózu len v malých množstvách. Suspenzia a emulzia môžu obsahovať ako nosič napríklad prírodnú živicu, agar, alginát sodný, pektín, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu alebo polyvinylalkohol.

Suspenzie alebo roztoky pre vnútrosvalové injekcie môžu obsahovať napríklad spolu s aktívnou látkou farmaceutický je sterilná voda, olivový olej, je propylénglykol, a pokiaľ je to primerané množstvo hydrochloridu lidokainu. Typické sú zlúčeniny všeobecného vzorca formulované ako vodné roztoky hydrochloridov alebo iných farmaceutický prijateľných solí. Roztoky na intravenóznu injekciu alebo infúzie môžu obsahovať nosič, napríklad to môže byť sterilná voda, ktorá je všeobecne označovaná ako „voda pre injekcie.

Ďalej budú uvedené príklady uskutočnenia tohto vynálezu, ktorých cieľom je bližšie ilustrovať tento vynález, pričom však žiadným spôsobom neobmedzujú obsah ani rozsah tohto vynálezu.

prijateľný nosič ako etyloleát, glykoly ako žiadúce, potom tiež

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava metyl 2-/N-(2-karboxyfenyl)amino/benzoátu

COOH

ΝΗ₂

COOMe *

COOMe

Zmes kyseliny antranilovej (16,48 g, 120 mmólov), metyl 2jódbenzoátu (39,3 g, 150 mmólov), N-etyl morfolínu (38,1 ml, 34,5 g, 300 ml), etylénglykolu (120 ml), chloridu meďnatého (3 g) a práškovej medi (99 %, 0,6 g) sa zmieša v olejovom kúpeli pri teplote 140 °C počas 6 hodín (vnútorná teplota 130 °C) . Reakčná zmes sa ochladí a pomaly sa naleje do miešanej zmesi etylacetátu (300 ml) a ΙΜ-chlorovodíkovej kyseliny (300 ml) a potom sa zmes filtruje, aby sa odstránili nerozpustné medzifázové látky. Vrstva sa potom premyje etylacetátom (200 ml) .

Po oddelení organickej fázy od filtrátu sa potom vodná vrstva extrahuje postupným premývaním etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa miešajú s aktívnym uhlím (3 g) a filtrujú sa. Filtrát sa potom extrahuje 1,5 %ným vodným roztokom amoniaku (1 x 400 ml a 2 x 150 ml) . Spojené amoniakálne extrakty sa pomaly pridávajú k miešanému prebytku lM-chlorovodíkovej kyseliny a produkt sa zhromažďuje pomocou filtrácie, premýva sa teplou vodou (3 x 100 ml) a potom sa podrobuje sušeniu (vlhká hmotnosť 60 g) . Po sušení pri veľmi nízkom tlaku (vákuum) pri teplote 55 °C sa získa zlúčenina, uvedená v názve (27,8 g, 85,4 %) . (Čistota podľa HPLC - 90 % a/a, hlavnou nečistotou je korešpondujúca dikarboxylová kyselina) . Teplota topenia 196 °C. ^ΣΗ NMR (CDCI3) Ô 3,93 (3, s COOMe), 6,92 (2H, m, J = 7,5, H-4, H-4'), 7,26 (s, rozpúšťadlo CHCI3) , 7,38 (2H, m, H-5, H-5'), 7,51 (2H, br.t, J = 8,9, H-6, H-6'), 7,98 (1H, dd, J = 7,9 a 1,1, H-3'),

8,O9(1H, J = 7,9, H-3), 10,82 (1H, br.s, NH) .

Príklad 2

Príprava metyl 2-/N-(2-hydroxymetyl)fenylamino/benzoátu

K produktu z príkladu 1 (27,5 g, 100 nmólu) v THF (HPLC stupeň, 270 ml) sa pridá 1,1'-karbonyl diimidazol (19,5 g, 120 nmólu) a zmes sa mieša po celú noc pri teplote miestnosti za vzniku svetlohnedého roztoku imidazolidového medziproduktu. TLC (S1O2: 10 % MeOH/CH₂Cl₂ s detekciou pod UV pri 254 nm) indukujúci, že reakcia je úplne dokončená.

Tento roztok sa pridáva počas 30 minút k miešanej suspenzii tetrahydroboritanu sodného (12,5 g, 330 nmólu) vo vode (375 ml) . Najprv sa zráža žltá živicová látka, na konci pridávania sa premieňa na sivožltú suspenziu a teplota je 37 °C. TLC (SiO₂: EtOAc s detekciou pod UV pri 254 nm) indikuje, že redukcia prebehla úplne. Potom sa suspenzia mieša ďalších 30 minút, prebytok tetraboritanu sodného sa rozloží pridaním koncentrovaného HC1 (35 ml) a teplota sa udržuje pod 30 °C pomocou ľadového kúpeľa. Hodnota pH zmesi je približne 7. Pridá sa EtOAc (300 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a zmes sa mieša krátky čas a potom sa odstráni organická fáza. (Objem oddelenej vodnej fázy je 690 ml). Svetložltý organický roztok sa premyje solankou (100 ml), oddelí sa a koncentruje sa pri veľmi nízkom tlaku (vákuum).

Po opakovanom odparení z EtOAc ( 3 x 100 ml) sa získa zlúčenina, uvedená v názve (27,6 g, menej ako 100 %) ako žltohnedý olej. HPLC 90 % a/a. Vzorka pomaly kryštalizuje pri skladovaní, teplota topenia je 69 °C až 71 °C. *H NMR (CDC1₃) δ 1,93 (br.S, 1H, OH), 3,91 s, 3H, COOCH₃) , 4,72 (s, 2H, CH₂OH) , 6,74 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H, H-5) , 7, 08-7, 44 (m, 6H, H-3,3', 4,4', 5', 6'), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, H-6) ,

9,59 (br.s, 1H, NH).

Príklad 3

Príprava metyl 2-/N-(2-formyl)fenylamino/benzoátu

J

COOMe

Produkt z príkladu 2 (27,6 g, 100 ml) v EtOAc (300 ml) sa mieša s oxidom manganičitým (menej ako 5 mikrometrov, aktivované približne 85 % MnO₂) (55 g, 2 wts) a po celú noc (17 hodín) sa varí pod spätným chladičom. TLC (SiO₂ : EtOAc) sa detekuje pod UV pri 254 nm (za denného svetla sa môže aldehyd javiť ako žltá škvrna) úplné dokončenie reakcie. K teplej zmesi sa pridá aktívne uhlie (2,7 g) a kremelina (2,7 g), pričom sa táto teplá zmes mieša počas 30 minút a filtruje sa cez kremelinovú vrstvu. Táto vrstva sa premýva EtOAc (2 x 100 ml) .

Svetložltý filtrát sa opatrne koncentruje pri veľmi nízkom tlaku (vákuum) na polovicu objemu, odstráni sa od odparovača a premyje sa vodou (50 ml) . Organická fáza sa oddelí, koncentruje sa pri veľmi nízkom tlaku (vákuum) (hmotnosť 47 g) , načo dochádza k začiatku kryštalizovania produktu a zvyšky tvoria žltú pevnú látku. Pridá sa hexan (200 ml) za stáleho miešania, rozruší sa kryštalická látka a po jednej hodine sa produkt filtruje, premyje sa hexanom a suší sa pri veľmi nízkom tlaku (vákuum) pri teplote 40 °C. Získa sa zlúčenina, uvedená v názve (19,6 g, 76,7 %) HPLC 94,5 % a/a, teplota topenia 110 °C až 112 °C. ^LH NMR (CDC1₃) δ 3,95 (s, 3H, COOCH₃) , 6, 95 - 7, 03 (m, 2H, H-4', 5), 7,41 - 7,45 (m, 2H, H-5'6), 7,50 (br d, J = 8,5 Hz, 1H, H-3 alebo H-6'), 7,61 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, Η-6'alebo H-3), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H, H-3'), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6), 10,00 (s, 1H, CHO) , 11,26 (br s, 1H, NH).

Príklad 4

Príprava metyl akridín-4-karboxylátu

Aldehyd pripravený v príklade 3 (12,75 g, 50 nmólu) v odplynenom etylacetáte (250 ml) sa mieša pod dusíkovou atmosférou a v priebehu 15 minút sa pridáva komplex fluoridu boritého a kyseliny octovej (25 ml, 33,8 g, 180 nmólu). Skôr ako je pridávanie úplne ukončené, začne tetrafluoroboritanová sol kryštalizovať vo forme oranžovej pevnej látky. Zmes sa nechá miešať pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti po celú noc. Filtráciou sa odstráni intenzívne oranžová zrazenina, premyje sa EtOAc (20 ml) , hexanom (50 ml) a ďalej sa suší na filtri (20 g, čistota 92 % podlá HPLC).

Táto pevná látka sa pridá ku zmesi EtOAc nasýteného roztoku uhličitanu sodného (150 ml).

organická vrstva sa oddelí a premyje sa nasýteným roztokom solanky (30 ml). TLC (SiO₂ : 10 % MeOH v CH₂C1₂ detekované pod

UV pri 254 nm) prekazuje v podstate jednu škvrnu. Organický roztok sa odparí pri velmi nízkom tlaku (vákuum) za vzniku (250 ml) a Svetložltá zlúčeniny, uvedenej v názve (11,5 g, 97 %) vo forme slabo žltého oleja, ktorý veľmi ľahko kryštalizuje. HPLC indikuje čistotu 90 %. Táto látka sa bez ďalšieho čistenia používa na prípravu DAČA. ^JH NMR (CDC1₃) δ 4,12 (s, 3H, COOCH₃) , 7,53 7,58 (m, 2H, H-2 a H-6 alebo H-7), 7,79(ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 alebo H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H, H-l), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3), 8, 80 (s, 1H, H-9) .

Príklad 5

Príprava N-/2-(dimetylamino)etyl/akridín-4-karboxamidu(DAČA)

CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂

Metyl akridín-4-karboxylát pripravený tak, ako v príklade 4, (11,2 g, 47 nmólu) sa zriedi N,N-dimetyletyléndiamínom (20 ml, 16,2 g, 184 nmólu) a roztok sa destiluje na rotačnej odparovačke, aby sa odstránili stopy zvyšného EtOAc (strata na hmotnosti je 1,5 g). Táto zmes sa potom zahrieva pod dusíkovou atmosférou na olejovom kúpeli na teplotu 120 °C počas 7 hodín a potom sa ochladí a udržuje sa ochladená pomocou kúpeľa po celú noc. Zmes sa potom rozpustí v toluéne (50 ml) a koncentruje sa na živicu pri veľmi nízkom tlaku (vákuum).

Zostatok sa rozpustí v EtOAc (150 ml) a premyje sa vodným roztokom lM-uhličitanu sodného (2 x 100 ml). Organická vrstva sa oddelí, potom sa mieša s aktívnym uhlím (1,5 g) a kremelinou (1,5 g) a filtruje sa cez vrstvu kremeliny. Táto vrstva sa potom premýva EtOAc a filtrát a vymyté podiely sa koncentrujú pri veľmi nízkom tlaku (vákuum), pričom sa získa žltkavý olej, ktorý rýchlo kryštalizuje na žltú až žltohnedú pevnú látku, ktorá sa jemne rozotrie s hexanom (100 ml) a po filtrácii sa získa zlúčenina, uvedená v názve vo forme bledo žltohnedej pevnej látky, ktorá sa premýva hexánom (100 ml) a suší sa pri veľmi nízkom tlaku (vákuum) pri teplote 40 °C.

(10,4 g, 75,4 %) HPLC, 90 % až až 108 °C. ^:H NMR (DMSO) δ 2,34 = 6,1, CH₂N(CH₃)₂), 3,61(2H, m,

(1H,	m, J = 7,	1, 6,4	a 0,7,
7,1,	H-2), 7,95	(1H, m,	, J = 7
dd,	J = 8,2 a 1	,3, H-8	), 8,18
8,31	(1H, dd, J	= 8,4	a 1,5,
1,6,	H-3), 9,23	(1H, s,	H-9), 1

% a/a, teplota topenia 105 °C (6H, s, N(CH₃)₂), 2,58 (2H, t, J J = 11,2 a 6,0, CONHCH₂), 7,67 H-7), 7,71 (1H, dd, J = 8,3 a ,7, 6,7 a 1,4, H-6) , 8,18 (1H, (1H, dd, J = 8,9 a 0,8, H-5) ,

H-l), 8,74 (1H, dd, J = 7,1 a

1,73 (1H, br.t, J = 4,7, CONH) .

Príklad 6

Príprava -/2-(dimetylamino)etyl/akridín-4-karboxamidu, dichloridu, trihydrátu

K produktu z príkladu 5 (2,93 g, 100 mmólu), rozpusteného v zmesi toluénu (20,7 ml) a EtOH (9 ml), sa prikvapkáva koncentrovaná HCl (2,0 ml, 200 mmólu). Soľ sa zráža, pričom zrážanie sa úplne ukončí pri pridaní EtOAc (8,6 ml). Zmes sa potom ochladí na teplotu 5 °C a mieša sa počas jednej hodiny, potom sa odfiltruje žltavá kryštalická soľ, premyje sa EtOAc (3 x 20 ml) a potom sa suší na filtri, pričom sa získa 3,9 g zlúčeniny, uvedenej v názve ( teórie pre 2HC1.3H₂O je 4,2 g). HPLC indikuje 98 % a/a.

Uvedená soľ sa rekryštalizuje v zmesi EtOH (20 ml) a vody (2 ml) pri teplote 70 °C. Výsledný roztok sa zriedi EtOAc (20 ml) a teplota tejto zmesi sa udržuje na hodnote medzi 60 °C a °C. Potom sa zmes pomaly ochladzuje, pričom vzniká dihydrochlorid trihydrát vo forme žltkavej kryštalickej pevnej látky, ktorá sa po ochladení pri ladovom kúpeli počas jednej hodiny filtruje, premyje sa chladenou zmesou EtOH : EtOAc : voda v pomere 10 : 10 : 1 (2 x 10 ml) a suší sa na filtri. Potom sa podrobí ekvilibrovaniu v dígestori až sa získa čistá sol s konštantnou hmotnosťou (3,6 g, 85,7 %) . HPLC, 99 % a/a. ^ΧΗ NMR (DMSO) δ 2,90 (6H, s, N(CH3)2), 3,46 (2H, m, CH2N(CH3)2), 3,98 (2H, m, CONHCH2) , 7,75 a 7,80 (2H, t a br. T, H-7 (7,75) a H-2 (7, 80)), 8, 02 (1H, m, H-6) , 8,28 (1H, d, H-8) , 8,46 (1H, d, H-l), 8,51 (1H, d, H-5), 8,77 (1H, d, H-3), 9,43 (1H, s, H9), 10,65 (1H, br. s, NH⁺(CH3)₂), 11,45(1H, br.t, CONH) .

Príklad 7

Príprava /2-(dimetylamino)etyl/akridín-4-karboxamidu

NMc₂

Miešaný roztok aldehydu pripraveného v príklade 3 (3,0 g, 11,76 mmólu) v CH₂C1₂ sa nasýti dusíkom a po kvapkách sa pridáva dietyleterát fluoridu bóritého (3,33 g, 23,5 mmólu, 2 ekvivalenty) pod dusíkom. Roztok sa stane oranžovým (zrážajú sa pevné podiely, ktoré sa po dvoch až troch minútach rozpustia), potom nasleduje zafarbenie do jasnej tmavočervenej farby a zráža sa žltá pevná látka. Miešanie sa udržuje počas štyroch hodín, dokial reakcia úplne neprebehla - TLC (SiO₂ : CH₃OH:CH₂C1₂/1:4 0, . Pridá sa roztok lM-Na₂Co₃ (15 ml), pričom je pH Ί, a roztok sa mieša počas 5 minút. Nižšia organická vrstva sa oddelí, potom sa premyje lM-Na₂Co₃ (15 ml) . Spojené vodné vrstvy sa extrahujú CH2CI2 (10 ml), organická vrstva sa oddelí a potom sa pridá k hlavnej organickej vrstve. Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou (10 ml), objem sa zredukuje na 1/2, potom sa opätovne odparuje od CH₂C1₂ (20 ml) . Pridá sa N,N-dimetyléndiamín (NNDMEDA) (5,1 ml, 47,04 mmólu, 4 ekvivalenty) a reakčná zmes sa koncentruje na odstránenie všetkých zvyškov CH2CI2.

Získaný zvyšok sa ohrieva pri olejovom kúpeli (teplota 110 °C až 120 °C) po celú noc - TLC (SiO₂, 10 % CH₃OH:CH₂C1₂) pričom sa získa oranžový/hnedý olej, ktorý sa zriedi toluénom (20 ml), potom sa koncentruje na malý objem a odstraňuje sa prebytok NNDMEDA. Zvyšok sa zriedi EtOAc (25 ml), potom sa premyje roztokom NaHCO₃ (15 ml) . Oddelí sa organická vrstva, premyje sa vodou (2 x 10 ml) a potom sa oddelí. Spojená organická vrstva sa mieša s aktívnym uhlím (300 mg), kremelinou (300 mg) počas 30 minút, filtruje cez suchú kremelinovú vrstvu, premyje sa EtOAc a potom sa filtrát koncentruje na živici (3,2 g), ktorá rýchlo kryštalizuje. Po jemnom rozotrení s EtOAc (2 ml) a hexanom (20 ml) sa získa žltohnedá pevná látka. Táto pevná látka sa filtruje, premyje sa hexanom a suší sa pri veľmi nízkom tlaku (vákuum) pri teplote 40 °C, pričom sa získa zlúčenina, uvedená v názve (2,64 g, 77 %) ako pevná látka žltohnedej farby. ^XH NMR údaje boli získané spôsobom, ako je popísané v príklade 5.

Príklad 8

Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI.

Schéma 2

_ r- 6:X = CH2OH ^(,d) L/7:X = CH0 (iv)

T

Uskutočňovalo sa množstvo reakcií, znázornených v schéme 2, a to na získanie DAČA, zlúčeniny 3a, a množstvo analógov 3b až 3g. Pre každú z týchto zlúčenín mali substituenty R¹ a R², ktoré sú uvedené v schéme 2, význam, ktorý je takto prehladne nižšie uvedený :

R1	R2	Zlúčeniny
H	H	A
H	5 - CF3	B
H	6 - Me	C
H	6 - Br	D
H	6 - CF3	E
6 - Me	7 - Me	F
7 - Me	5 - Cl	G

Roztok metyl 2-/N-(2-karboxyfenyl)amino/benzoátu 4a (10 g, 36,9 mmólu) v bezvodom THF (200 ml) sa spracováva pomocou 1, ľ-karbonyldiimidazolu (8,97 g, 55,4 mmolu). Reakčná zmes sa potom podrobí miešaniu pri teplote miestnosti počas 15 hodín, potom sa pomaly pridáva THF roztok k suspenzii NaBH₄ (7,00 g) vo vode (200 ml) bez toho, by ša izoloval medziprodukt imidazolid 5a. Reakcia prebieha veľmi rýchlo a na konci pridávania sa zmes rýchlo ochladí s koncentrovanou HC1, dôjde k rozdeleniu medzi CH₂C1₂ (200 ml) a NaHCO₃ (200 ml), a organická vrstva sa suší s Na₂SO₄. Po odstránení rozpúšťadla a filtrácii zvyšku cez filtračnú prekážku zo silikagélu v zmesi petroléteru a EtOAc v pomere 4 : 1, sa získa 2-/N-(2hydroxymetyl)fenylamino/benzoát 6a (7,85 g, 83 %) . Teplota topenia (CH₂Cl₂/petroleter) je medzi 69 °C až 71 °C. ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,93 (br. S, 1H, OH), 3,91 (s, 3H, COOHCH3) , 4,72 (S, 2H, CH₂OH), 6,74 (ddd, J = 8,0 7,0 1,1 Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3', 4,4'5',6'), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H, H6), 9,59 (br.s, 1H, HN) .

Miešaný roztok z 6a (7,74 g, 30 mmólu) v Me₂CO (200 ml) sa spracováva so suspenziou MnO₂ (10 ml) počas 3 dní pri teplote miestnosti. MnO₂ sa odfiltruje (Celíte) a Me₂CO sa odstráni pri zníženom tlaku, získa sa metyl 2-/N-(2formyl)fenylamino/benzoát 7a (7,70 g, 100 %) . Vzorka, ktorá sa kryštalizuje zo zmesi ETOAc/petroléter má teplotu topenia 110 °C až 112 °C. ^XH NMR (CDCI3) δ 3,95 (s, 3H, COOCH3) , 6,95 - 7,03 (m, 2H, H-4',5), 7,41 - 7,45 (m, 2H, H-5', 6), 7,50 (br.d, J = 8,5 Hz, 1H, H-3 alebo H-6'), 7,61 (br.d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6' alebo H-3), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H, H-3'), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6), 10,00 (s, 1H, CHO) , 11,26 (br.s, 1H, HN) .

Aldehyd 7a (210 mg, 0,82 mmólu) sa vloží do banky vypláchnutej dusíkom, potom sa pridá kyselina trifluoroctová (10 ml) a výsledný roztok sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa surový metyl akridín-4-karboxylát 8a (183 mg, 94 %). Ten sa zriedi CH2CI2 (100 ml) a neutralizuje pomocou EÍ3N. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku, a zvyšok sa filtruje cez krátku kolónu naplnenú silikagélom v EtOAc/petroléteri (v pomere 1:3), pričom sa získa metyl akridín-4-karboxylát (8a) ako oranžový olej (1,83 g, 98 . ^XH NMR (CDC1₃) δ 4,12 (s, 3H,

COOCH3) , 7, 53 - 7,58 (m, 2H, H-2 a H-6 alebo H-7), 7,79 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 alebo H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H, H-l), 8,12 - 8,14 (m, 2H, H-5, 8), 8,30 (dd, J = 8,7,

0,9 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9) .

Roztok 8a (1,83 g, 7,72 mmólu) a N,N-dimetyletyléndiaminu (3,40 g, 38,6 mmolu) v propán-l-olu (80 ml) sa prepláchne dusíkom a zmes sa varí pod spätným chladičom počas troch dní pod dusíkovou atmosférou. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi CH2CI2 (100 ml) a 1MNa2CO3 (100 ml). Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na alumíne, eluuje sa s CH₂Cl₂/MeOH (199 : 1), pričom sa získa N-/2-(dimetylamino)etyl/akridín-4-karboxamid 3a (1,38 g, 61 %), teplota topenia (diHCl soľ) 191 °C až 195 °C, identický s autentickým vzorom.

Analogický spôsob sa použije na prípravu zlúčenín 3b až 3g z východiskových zlúčenín 4b až 4g. Všetky zlúčeniny 3b až 3g majú uspokojivé spektroskopické a analytické vlastnosti. Výťažky medziproduktových aldehydov 7a až 7g z východiskových zlúčenín 4a až 4g (kroky (i) a (ii) sú nasledujúce:

4	Výťažok (4 - 7)	7
4a	83 %	7a
4b	100 %	7b
4c	82 %	7c
4d	67 %	7d
4e	77 %	7e
4f	60 %	7f
4g	44 %	7g

Príklad 9

Príprava kyseliny akridín-4-karboxylovej

K metyl akridín-4-karboxylátu, pripravenému v príklade 4 (183 mg), sa pridá odplynený roztok NaOH vo vodnom EtOH (1 : 1,2M) (35 ml). Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 50 °C a získa sa priezračný roztok, ktorý sa potom neutralizuje ľadovou AcOH. Ďalej sa podrobí extrahovaniu pomocou EtOAc (3 x 50 ml) a potom nasleduje chromatografovanie na silikagéli, eluovanie za pomoci zmesi EtOAc/petroléter (1 : 4), pričom sa získa kyselina akridín-4-karboxylová (160 mg, 87 %), teplota topenia (Me₂CO) 196 °C až 197 °C (literatúra - teplota topenia 202 °C až 204 °C) .

Rovnakým spôsobom sa iné ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca III hydrolyzujú na zodpovedajúce kyseliny akridín-4karboxylové.

Príklad 10

Príprava zlúčenín včeobecného vzorca I z prekurzoru kyseliny akridín-4-karboxylovéj

Všeobecný spôsob

Suspenzia kyseliny 7-etylakridín-4-karboxylovej, získaná spôsobom uvedeným v príklade 9, a to zo zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R¹ je H a R² je 7-etyl substituent (472 mg, 1,99 mmolu) v bezvodom DMF (10 ml), sa mieša s 1,1'karbonyldiimidazolom (650 mg, 3,98 mmólu) pri teplote 20 °C tak dlho, pokial nie je homogénna (12 hodín) . Roztok sa potom ochladí na teplotu 0 °C a ďalej sa spracováva s N,Ndimetyletyléndiamínom (0,73 g, 9,96 mmólu) počas 5 minút. Potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi CH2CI2 (50 ml) a vodný roztok IM-K2CO3 (30 ml) . Organická vrstva sa premyje vodou a odparí sa, a zvyšok sa podrobí chromatografovaniu na alumíne. Eluovaním s CH₂Cl₂/MeOH (v pomere 19 : 1) sa získa N-/2-(dimetylamino)etyl/7etylakridín-4-karboxamid (10 a) ako žltý olej (288 mg, 48 %) .

XH NMR	(CDCI3)	δ	1, 35	(t, J =	7,6	Hz, 3H CH2CH3), 2,36	(s,	6H,
N(CH3)2)	, 2,61	(t	, J =	6,1 Hz,	2H,	CH2N(CH3)2), 2,89 (q,	J =	7,6
Hz, 2H,	CH2CH3)	t	3, 63	(q, J =	5, 6	Hz, 2H, CH2), 7,73	(dd,	J =

8,2,	7,2 Hz, 1H, H-2), 7,90 (dd, J = 9,0,	1,9	Hz,	1H,	H-6),
7,99	(br.s, 1H, H-8), 8,18 (d, J = 8,9, 1H,	H-5)	, 8,	34	(dd, J
= 8,	5, 1,4 Hz, 1H, H-l), 8,73 (dd, J = 7,1,	1,5	Hz,	1H,	H-3),

9,21 (s, 1H, H-9), 11,81 (br.t, J = 4,7 Hz, 1H, CONH).

Dihydrochloridová sol, teplota topenia (EtOAc/MeOH) je 173 °C až 175 °C.

Tento všeobecný spôsob sa použije na prípravu nasledujúcich zlúčenín všeobecného vzorca I:

N-/2-(Dimetylamin)etyl-5-etylakridín-4-karboxamid (zlúčenina 10b) (70 %), teplota topenia (CH₂Cl2/petroléter) 106 °C až 108 °C, dihydrochloridová sol, teplota topenia (EtOAc/MeOH) 214 °C až 217 °C.

N-/2-(Dimetylamin)etyl-5-izopropylakridín-4-karboxamid (zlúčenina 10c) ako žltý olej (76 %) , dihydrochloridová sol, teplota topenia (EtOAc/MeOH) 213 °C až 215 °C.

26.

Ν-/2-(Dimetylamin)etyl-5-fluorakridin-4-karboxamid (zlúčenina ld) (73 %), teplota topenia (hexan) 95 °C až 98,5 °C.

N-/2-(Dimetylamin)etyl-5-bromakridin-4-karboxamid (zlúčenina lOe) (52 %), teplota topenia 149 °C až 150 °C.

N-/2-(Dimetylamin)etyl-5-trifluormetylakridin-4-karboxamid (zlúčenina lOf) (74 %) . Hydrochloridová sol, teplota topenia (EtOAc/MeOH) 207 °C až 211 °C.

N-/2-(Dimetylamin)etyl-6-fluorakridín-4-karboxamid (zlúčenina lOg) (87 %), teplota topenia (dihydrochloridová sol z MeOH/EtOAc) 203 °C až 204 °C (rozklad).

N-/2-(Dimetylamin)etyl-6-brómakridin-4-karboxamid (zlúčenina lOh) (67 %), teplota topenia (dihydrochloridová sol z MeOH/EtOAc) 161 °C až 163 °C .

N-/2-(Dimetylamin)etyl-7-izopropylakridín-4-karboxamid (zlúčenina 10i) ako žltý olej (97 %) , dihydrochloridová sol, teplota topenia (MeOH/EtOAc) 182 °C až 187 °C .

N-/2-(Dimetylamin)etyl-7-terc.butylakridin-4-karboxamid (zlúčenina lOj) (92 %), teplota topenia (CH2C12/petroléter)

128 °C až 129 °C .

N-/2-(Dimetylamin)etyl-7-fenylakridin-4-karboxamid (zlúčenina lOk) (64 %), teplota topenia (CH2C12/petroléter)

115 °C až 116,5 °C, hydrochloridová sol, teplota topenia (MeOH/EtOAc) 83 °C až 85 °C.

N-/2-(Dimetylamin)etyl-7-fluorakridin-4-karboxamid (zlúčenina 101) (74 %), teplota topenia (MeOH/EtOAc) 128,5 °C až 130 °C .

N-/2-(Dimetylamin)etyl-7-brómakridin-4-karboxamid (zlúčenina 10m) (84 %) , teplota topenia (dihydrochloridová sol z MeOH/EtOAc, 181,5 °C až 183 °C .

Príklad 11

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I z prekurzoru metyl akridín-4-karboxylátu

Všeobecný spôsob

Roztok aldehydu metyl 2-/N-(2-formylfenyl)amino/benzoátu (2g, 7,84 mmolu) v kyseline trifluoroctovej (TFA, (20 ml) sa odplyní a vloží do dvojhrdlovej banky, ktorá je vypláchnutá dusíkom. Tento roztok sa potom mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou, a TFA sa potom odstráni pri zníženom tlaku. Získaný výsledný olej sa potom zriedi CH2CI2, (100 ml), a roztok sa neutralizuje pomocou Et₃N. Rozpúšťadlá sa potom odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa filtruje cez krátku kolónu so silikagélom v EtOAc/petroléteru (v pomere 1 : 3), pričom sa získa metyl akridín-4-karboxylát ako oranžový olej (1,83 g, 98 %) . ^XH NMR (CDC1₃) δ 4,12 (s, 3H, CO2CH3), 7,53 - 7, 58 (m, 2H, H-2 a H-6 alebo H-7), 7,79 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 alebo H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H, H-l), 8,12 - 8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J = 8,7,

0,8 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).

Roztok metyl akridínu-4-karboxylátu (1,83 g, 7,72 mmólu) a N,N-dimetyletyléndiamínu (3,40 g, 38,6 mmólu) v n-propanole (80 ml) sa vypláchne dusíkom a zmes sa varí pod spätným chladičom počas troch dní. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi CH2CI2 (100 ml) a 1MNa2CO₃ (100 ml) . Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na alumíne, eluuje s CH₂C1₂ ( v pomere 199 : 1) pričom sa získa N-/2-(dimetylamino)etyl/akridín-4-karboxamid (DAČA) (1,47 g, 61 %), teplota topenia (dihydrochloridová soľ z MeOH/EtOAc) 162 °C až 165 °C.

Tento všeobecný spôsob uvedený vyššie sa použije na prípravu nasledujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I:

Ν-/2-(Dimetylamin)etyl-6-trifluorakridín-4_karboxamid (zlúčenina 11b) (92 %), teplota topenia (MeOH/EtOAc) 188 °C až

189,5 °C.

Príklad 12

Farmaceutický prostriedok

Tabletky, každá s hmotnosťou 0,15 g a obsahujúca 25 mg jednej zo zlúčenín vzorca I, môžu byť pripravené tak, ako je ďalej uvedené:

Prostriedok - pre 10000 tabliet

Zlúčenine všeobecného vzorca I (250 g) laktóza (800 g) kukuričný škrob (415 g) práškový talok (30 g) stearát horečnatý (5 g)

Zlúčenina všeobecného vzorca I, laktóza a polovica kukuričného škrobu sa zmieša. Zmes sa potom pretlačuje cez sito s veľkosťou otvorov 0,5 mm. Kukuričný škrob (10 g) sa suspenduje v teplej vode (90 ml) . Výsledná pasta sa granuluje na prášok. Tento granulát sa suší na site s veľkosťou otvorov 1,4 mm. Pridá sa zostávajúce množstvo škrobu, talku a stearátu horečnatého, zmes sa starostlivo zmieša a spracováva na tabletky.

Priemyselná využiteľnosť

Spôsob prípravy podľa tohto vynálezu sa týka zlúčeniny, ktorá je súčasťou farmaceutických prípravkov, pretože sa účinné látky pripravené spôsobom podľa tohoto vynálezu (N-/2(dimetylamino)etyl/akridín a jeho deriváty) používajú pri

29.

liečení rakoviny, je teda významný pre priemysel.

•x farmaceutický

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy akridínového karboxamidu všeobecného vzorca I:

   kde každý zo substituentov R¹, R², r⁵ a R⁶, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, je H, C1-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxy, aryloxy, halogén, fenyl, CF3, NO2, NH2, ďalej N( R )2, NHCOR, NHCOOR, NHR4, OH, SH, SR alebo SR2, kde R⁴ je H, COR, SO2R, COPh alebo Ci~C₆ alkyl, alebo R¹ a R² alebo R⁵ a R⁶, dokopy tvoria metyléndioxyskupinu, x je celé číslo 1 až 6 a Y je N( R )₂ tak, ako je definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahrňuje (a) cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca II:

   Rl (Π) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ sú také, ako je definované vyššie a R³ je Ci-C₆ alkyl, aryl alebo aryl-Ci-C3-alkyl, pomocou spracovania s Lewisovou kyselinou v prostredí organického rozpúšťadla, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca III:

   (III) •f kde R¹, R², R^{3 *}, R⁵ a R⁶ majú vyššie uvedený význam, a (b) spracovanie buď (i) zlúčeniny všeobecného vzorca III tak, ako je vyššie definované, s primárnym alkylaminom všeobecného vzorca IV:

   NH₂(CH₂)_xY (IV) kde x a Y majú vyššie uvedený význam, alebo (ii) karboxylovej kyseliny, ktorú je možné získať hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca III tak, ako je vyššie definovaná, pri zásaditých podmienkach s primárnym alkylaminom všeobecného vzorca IV tak, ako je definované vyššie v prítomnosti vhodného spojovacieho prostriedka, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je vyššie definovaná, a (c) pokial je to žiadúce, konvertovanie jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej farmaceutický'prijateľnú sol.
2. 2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R¹, R², R⁵ a R⁶ vo všeobecnom vzorci II sú H, a v všeobecnom vzorci IV je x 2 a Y NMe₂, výsledná zlúčenina všeobecného vzorca I je potom N/(2-dimetylamino)etyl/akridín-4-karboxamid.
3. 3. Spôsob podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že krok (a) sa vykonáva tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II spracováva buď s fluoridom boritým alebo s jeho vhodným komplexom vo vhodnom rozpúšťadle, pričom sa získa tetrafluorobóritanová sol všeobecného vzorca Hla:

   kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ majú taký význam, ako je uvedené v nároku 1, potom nasleduje spracovanie tejto soli s anorganickou zásaditou látkou v prostredí EtOAc alebo CH₂C1₂, pričom dochádza ku vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III.
4. 4. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca II oxidovaním zodpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca V:

   kde R¹, R²,

   R⁵ a R⁶ majú význam uvedený v nároku 1.
5. 5. Spôsob podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje alkohol všeobecného vzorca VI:

   kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ majú význam uvedený v nároku 1, s 1,1'-karbonyldiimidazolom v polárnom rozpúšťadle, za vzniku zlúčeniny vzorca VII:

   Rl \6

   COOR3 (VII)

   33 .

   kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ majú význam uvedený v nároku 1, a (b) redukovaním imidazolu všeobecného vzorca VII tak, ako je vyššie definované.
6. 6. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca VI spoločným zahrievaním zmesi kyseliny antranilovej všeobecného vzorca VIII:

   (VIII) kde R¹ a R² sú definované v nároku 1, a ester kyseliny 2jodobenzoovej všeobecného vzorca IX:

   (IX) kde R³, R⁵ a R⁶ sú definované v nároku 1, v prítomnosti medeného katalyzátora a zásaditej látky v polárnom rozpúšťadle.

   * * 7. Spôsob prípravy karboxamidu (DAČA) vzorca:

   N-/2-(dimetylamino)etyl/akridín-4-

   CONH(CH₂)2N(CH₃)2 vyznačujúci sa tým, že obsahuje (i) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ sú H a R³ je Ci-C₆ alkyl, aryl-Ci-C₃ alkyl alebo aryl, s 1,1'-karbonyldiimidazolom v akomkoľvek

   organickom rozpúšťadle, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII: n—n Ii Rl X jAjí x Á (VII) COOR3

   kde R¹, R², R⁵ a R⁶ sú H a R³ má vyššie uvedený význam, a (ii) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca VII tak, ako je vyššie definované tetrahydroboritanom sodným v prítomnosti vody, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca V:

   kde R¹, R², R⁵ a R⁶ sú H a R³ má vyššie uvedený význam, (iii) oxidovanie zlúčeniny všeobecného vzorca V ako je vyššie definované za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II:

   R² COOR3 (Π) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ sú H a R³ je taký, ako je definované vyššie, (iv) cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako je vyššie definované spracovaním s Lewisovou kyselinou v prostredí organického rozpúšťadla, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca III:

   (1Π) kde R¹, R², R⁵ a R⁶ sú H a R³ má uvedený význam tak, ako je definované vyššie, a (v) spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca III, ako je vyššie definované, s primárnym alkylamínom všeobecného vzorca IV:

   NH₂(CH₂)_xY (IV)

   kde x je 2 a Y N(CH₃)₂, pri získaní DAČA. 8. Spôsob podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca VI spoločným zahrievaním zmesi kyseliny antranilovej všeobecného vzorca VIII: R' cooh •W ΪΛ™, (VIII) R2

   kde R¹ a R² sú definované v nároku 7, a esteru kyseliny 2jodobenzoovej všeobecného vzorca IX:

   COOR3

   36 .

   kde R³, R⁵ a R⁶ sú definované v nároku 7, v prítomnosti medeného katalyzátora a zásaditej látky v polárnom rozpúšťadle.
7. 9. Spôsob podlá nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje konvertovanie DAČA na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
8. 10. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje formuláciu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo DAČA, alebo farmaceutický prijatelnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo DAČA, s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.