NO313382B1 - Prosess - Google Patents

Prosess Download PDF

Info

Publication number
NO313382B1
NO313382B1 NO19991835A NO991835A NO313382B1 NO 313382 B1 NO313382 B1 NO 313382B1 NO 19991835 A NO19991835 A NO 19991835A NO 991835 A NO991835 A NO 991835A NO 313382 B1 NO313382 B1 NO 313382B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
defined above
iii
alkyl
Prior art date
Application number
NO19991835A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991835D0 (no
NO991835L (no
Inventor
William Alexander Denny
Swarnalatha Akuratiya Gamage
Julie Ann Spicer
Michael Wright
David Frank Hayman
Original Assignee
Xenova Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9621795.5A external-priority patent/GB9621795D0/en
Priority claimed from GBGB9626457.7A external-priority patent/GB9626457D0/en
Application filed by Xenova Ltd filed Critical Xenova Ltd
Publication of NO991835D0 publication Critical patent/NO991835D0/no
Publication of NO991835L publication Critical patent/NO991835L/no
Publication of NO313382B1 publication Critical patent/NO313382B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Wire Bonding (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstillingen av anti-cancerlegemidlet N-[2-(dimetylamino)etyl]akridin-4-karboksamid og derivater derav.
Akridinderivatet N- [ (2-dimetylamino) etyl] akridin-4-karboks-amid, kjent som DACA er et nytt DNA-interkalerende middel med inhiberende aktivitet mot enzymene topoisomerase I og topoisomerase II (Schneider et al, eur. J. Cancer Clin. On-col, 1988, 24 1783 og Finlay, et al eur. J. Cancer 1996,
32A 708) . Det har et vidt spekter av aktivitet mot faste tumorer i dyr og er relativt upåvirket av P-glykoprotein-mediert multilegemiddelresistanse (Atwell et al, J.Med.-Chem., 1987, 30, 664, Baguley et al, Cancer Chemother. Pharmacol 1995, 36, 244 og Finlay et al Cancer Chemother. Pharmacol. 1993, 31, 401). Visse analoger av DACA har blitt rapportert, og mange har vist signifikant aktivitet i en fast musetumor (Atwell et al, ibid).
Den kjente fremgangsmåten for å fremstille DACA, rapportert av Atwell et al, ibid, er vist i skjema 1.
Ski erna 1
Trinn (i) omfatter reduksjon av akridon (1) ved behandling med aluminium/kvikksølvamalgam i nærvær av KOH i vandig etanol under refluks, etterfulgt av reoksidasjon av det resulterende akridan med FeCl3, for å gi intermediatet akri-dinkarboksylsyre (2). Trinn (ii) omfatter behandling av syren (2) med 1,1 - karbonyldiimidazol (CDI) og dimetyl-formamid, etterfulgt av N,N-dimetyletylendiamin. Forskjellige ulemper er forbundet med denne prosessen. En er at de reduktive betingelsene krevet i trinn (i) er harde. Dette begrenser omfanget av prosessen og gjør den uegnet for fremstillingen av visse analoger av DACA som bærer reduksjonssensitive substituenter på akridinkjernen. For eksempel har deklorinering blitt observert når prosessen har blitt anvendt til produksjon av klor-substituerte derivater av DACA. En annen ulempe ved den kjente prosessen er at de mellomliggende akridinkarboksylsyrene (2) har alvorlige tårefremkallende og nysefremkallende egenskaper som begrenser deres anvendelse.
Det har blitt funnet at DACA og derivater derav kan fremstilles med en fremgangsmåte som omfatter å cyklisere en aldehydforløper som inkluderer en esterifisert, heller enn en fri karboksylsyrefunksjonell gruppe og deretter under-kaste den esterifiserte gruppe i det cykliserte produkt di-rekte for behandling med et primært alkylamin. Hvis ønsket kan den esterifiserte gruppen i det cykliserte produkt først hydrolisere for å generere en fri karboksylsyrefunk-sjon som deretter behandles med det primære alkylaminet i nærvær av et egnet koblingsmiddel. Aldehydforløperen fremstilles enkelt ved oksidasjon av den tilsvarende alkoholen, som i sin tur fremstilles ved mild reduksjon av den tilsvarende karboksylsyren via et imidazolidintermediat.
Følgelig fremskaffer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstillingen av et akridinkarboksamid med formel (I):
hvor hver av R<1>, R<2>, R<5> og R6, som kan være like eller forskjellige, er H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, aryloksy, aralkyloksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2, NHCOR, NHCOOR, NHR<4>, OH, SH, SR eller S(R)2, hver R<4> er H, COR, S02R, COPh, S02Ph eller Ci-C6 alkyl usubstituert eller substituert med OH eller amino, og R er Ci-C6 alkyl; eller R<1 >og R2, eller R5 og R6 sammen danner en metylendioksygruppe; x er et heltall fra 1 til 6 og Y er N(R)2 som definert over; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvilken fremgangsmåte omfatter:
(a) å cyklisere en forbindelse med formelen (II)
hvor R<1>, R<2>, R<5> og R6 er som definert over og R<3> er Ci-C6 alkyl, aryl eller aryl - Ci-C3-alkyl, ved behandling med enten bortrifluorid eller et passende kompleks derav i et passende løsemiddel for å oppnå tetrafluorboratsaltet med formel (III a):
hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert over;
etterfulgt av behandling av saltet med en uorganisk base i EtOAc eller CH2C12 for å oppnå en forbindelse med formelen
(III)
hvor R<1>, R<2>, R3, R5 og R<6> er som definert over; og
(b) å behandle enten
(i) forbindelsen med formelen (III) som definert over med et primært alkylamin med formelen (IV)
hvor X og Y er som definert over, eller
(ii) karboksylsyren oppnåelig ved å hydrolysere forbindelsen med formel (III) som definert over, under basiske betingelser med et primært alkylamin med formel (IV) som definert over i nærvær av et egnet koblingsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel (I) som definert over; og (c) hvis ønsket, å konvertere en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), og/eller å konvertere en forbindelse med formel (I) til et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
I en foretrukket utførelse av denne fremgangsmåten er R<1>, R<2>, R5 og R<6> i formel (II) H, og i formel (IV) er x 2 og Y er NMe2. Den resulterende forbindelsen med formel (I) er da N-t(2-dimetylamino)etyl]akridin-4-karboksamid (DACA).
Trinn (a) kan utføres ved behandling av forbindelsen med formel (II) med enten bortrifluorid eller et egnet kompleks derav i et egnet løsemiddel. Egnede komplekser inkluderer eddiksyrekomplekset. I en utførelse ville et lite overskudd med 1 1/3 mol BF3 (den støkiometriske mengden) anvendes, for eksempel 2 molekvivalenter. BF3 anvendes typisk i form av sitt eterat BF30(Et)2. Egnede løsemidler for anvendelse med BF30(Et)2 inkluderer EtOAc og CH2C12. Forbindelsen med formel (III) oppnås så i begge tilfeller i form av dets tetrafluorboratsalt med formel (Illa):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert over.
Når BF3 anvendes kan generering av tetrafluorboratsaltet (Illa) representeres som følger:
Tetrafluorboratsaltet med formel (Illa) prespiterer ut av reaksjonsblandingen og kan fjernes ved filtrering. Til-setning av en uorganisk base, for eksempel natriumkarbonat, og et løsemiddel slik som etylacetat eller diklormetan til det filtrerte faste stoffet genererer forbindelsen med formel (III). Denne kan deretter behandles videre med et amin med formel (IV). Fordeler ved denne fremgangsmåten er at tetrafluorboratsaltet produseres i nesten kvantitative ut-bytter, og kan enkelt underkastes videre reaksjon uten be-hovet for å separere overskuddsreagenser eller biprodukter. Dette fremmer operasjonen av fremgangsmåten av oppfinnelsen i en industriell skala, spesielt fordi gjennomstrømning kan økes.
Det kan i noen tilfeller være ønskelig å hydrolysere forbindelsen med formel (III) til den tilsvarende syren før behandling med aminet med formel (IV) i trinn (b). Dette kan være for eksempel hvis forbindelsen med formel (III) i seg selv er ustabil for oksidasjon. Hydrolysen utføres under milde basiske betingelser, for eksempel ved behandling med alkalimetallhydroksid (for eksempel NaOH eller KOH) i et løsemiddel slik som etanol. Ethvert egnet koblingsmiddel kan anvendes i reaksjonen av syren med aminet med formel (IV) i trinn (b), for eksempel 1,1'-karbonyldiimidazol.
Forbindelsen med formel (II) fremstilles ved å oksidere den tilsvarende alkoholen med formel (V) :
hvor R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert over.
Oksidasjonen utføres under alle egnede oksidasjonsbeting-elser. Mangan (IV) oksid (Mn02) , for eksempel i fast form i et polart løsemiddel slik som etylacetat eller aceton, er et foretrukket oksidasjonsmiddel. Mn02 kan, for eksempel tilsettes som en suspensjon i aceton til alkoholen med formel (V) og tillates å reagere ved romtemperatur. Reaksjonen tar da typisk flere dager, for eksempel 2 eller 3 dager for å bli fullstendig. Alternativt kan en blanding av alkoholen med formel (V) og Mn02 i etylacetat reflukseres sammen, for eksempel over natten.
Alkoholen med formel (V) fremstilles ved
(a) å behandle en forbindelse med formel (VI):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert over, med 1,1'-karbonyldiimidazol i et polart løsemiddel, for å oppnå en forbindelse med formel (VII):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert over , og
(b) å redusere imidazolidet med formel (VII) som definert over.
I trinn (a) over kan det polare organiske løsemidlet være for eksempel THF. Reaktantene omrøres typisk ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullstendig. I trinn (b) ut-føres reduksjonen typisk ved behandling av forbindelsen med formel (VII) med et overskudd av et metallbasert reduk-sjonsmiddel, for eksempel natriumborhydrid. I dette til-fellet kan løsningen resulterende fra trinn (a) passende tilsettes til en omrørt suspensjon av natriumborhydrid i vann.
Anvendelsen av intermediatimidazolidet med formel (VII) tillater reduksjonen av karboksylsyrene med formel (VI) til alkoholer med formel (V) å skje relativt enkelt under milde betingelser.
Forbindelsene med formel (VI) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved å varme sammen en antranilsyre med formel (VIII): hvor R<1> og R<2> er som definert over, og en 2-iodbenzosyre-ester med formel (IX):
hvor R<3>, R5 og R6 er som definert over i nærvær av en kobberkatalysator og en base i et polart løsemiddel. Eksempler på dette er beskrevet G.W. Rewcastle, Synthetic Communi-cations, 17(3), 309-317 (1987).
Kobberkatalysatoren omfatter passende kobber(I)halid og kobberpulver. Det polare løsemidlet kan være for eksempel etylenglykol eller butan-2,3-diol. Enhver egnet base kan anvendes, for eksempel N-etylmorfolin.
I en foretrukket utførelse av fremgangsmåte av oppfinnelsen som definert over er R<1>, R<2>, R<3> og R<4> H, som fører til produktet N-[2-(dimetylamino)etyl]akridin-4-karboksamid (DACA) med den følgende formel:
hvilken fremgangsmåte omfatter
(i) å behandle en forbindelse med formel (VI): hvori R<1>, R2, R5 og R<6> er H og R<3> er Cx- C6 alkyl, aryl-Ci-C3-alkyl eller aryl med 1,1'-karbonyldiimidazol i et organisk løsemiddel for å oppnå en forbindelse med formel (VII) : hvori R<1>, R<2>, R<5> og R6 er H og R<3> er som definert over; (ii) å behandle forbindelsen med formel (VII) som definert over med natriumborhydrid i nærvær av vann for å oppnå en forbindelse med formel (V): hvori R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R<3> er som definert over; (iii) å oksidere forbindelsen med formel (V) som definert over for å oppnå en forbindelse med formel (II): hvori R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R3 er som definert over; (iv) å cyklisere forbindelsen med formel (II) som definert over ved behandling med enten bortrifluorid eller et passende kompleks derav i et passende løsemiddel for å oppnå tetrafluorboratsaltet med formel (Illa):
hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert i krav 1, etterfulgt av behandling av saltet med en uorganisk base i EtoAc eller CH2C12 for å oppnå forbindelsen med formel
(III) :
hvori R<1>, R<2>, R3 og R6 er H og R3 er som definert over; og (v) å behandle forbindelsen med formel (III) som definert over med et primært alkylamin med formel (IV):
hvori x er 2 og Y er N(CH3)2, for å oppnå DACA.
I denne utførelse kan forbindelsen med formel (VI) fremstilles ved å varme sammen antranilsyre med formel
(VIII):
hvori R<1> og R<2> er som definert i krav 7, og en 2-jodbenzo-syreester med formel (IX):
hvori R<3>, R5 og R<6> er som definert over, i nærvær av en kobberkatalysator og en base i et polart løsemiddel.
Denne fremgangsmåte kan videre omfatte å omdanne DACA til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I forbindelsene med formel (I) fremstilt ved fremgangsmåten av oppfinnelsen, kan substituentene R<1> og R<2> oppta enhver av ringstillingene 5 til 8, og substituentene R5 og R<6> kan oppta enhver av ringstillingene 1 til 4, i den tricykliske kromoforen. Således kan R<1> og R<2> hver være bundet til hvilken som helst av ringstillingene i startforbindelsene og intermediatene med formel (III) og (V) til (VIII) som korresponderer med stillingene 5 til 8 i de endelige forbindelsene med formel (I) . Tilsvarende kan R<5> og R<6 >være bundet til hvilken som helst av ringstillingene i startmaterialene og intermediatene med formel (III) og (V) til (VIII) som korresponderer med stillingene 1 til 4 i de endelige forbindelsene med formel (I) .
I en foretrukket serie med forbindelser er R<5> og R<6> begge H. I denne serien er forbindelsene med den generelle formelen (Ia) :
hvor R<1>, R<2>, x og y er som definert over for formel (I) . Formel (Ia) er således en foretrukket utførelse av formel (I) . En av R<1> og R<2> er typisk hydrogen og den andre er hydrogen eller en substituent som definert over for formel (I) bundet i hvilken som helst av ringstillingene 5 til 8.
I en foretrukket serie med forbindelser med formel (I) er hver av R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2 som definert over eller OH, x er et heltall fra 1 til 3 og Y er N(R)2 som definert over.
R<1> er typisk H og R<2> er H eller en substituent forskjellig fra H bundet i stilling 5, 6 eller 7 på akridinkjernen i formel (I). For eksempel er R<1> H og R2 er ved 5-stilling Cx-Cg alkyl, CF3, fenyl, halogen eller en gruppe N(R)2; eller R<1> er H og R<2> er i seks-stilling og er halogen, CF3 eller N(R)2 som definert over; eller R<1> er H og R2 er i 7-stilling og er Ci-C6 alkyl, fenyl, OH, halogen, CF3 eller N(R)2.
Alternativt er R<1> forskjellig fra hydrogen. For eksempel når R<2> er i 5-stilling som definert over, er R<1> i stilling 6, 7 eller 8, fortrinnsvis 6 eller 7, og er Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2 som definert over eller OH. Når R2 er i seks-stilling som definert over er R<1> i stilling 5, 7 eller 8, fortrinnsvis 5 eller 7, og er Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2 eller OH. Når R<2> er i syv-stilling som definert over, er R<1> i stilling 5, 6 eller 8, fortrinnsvis 5 eller 6, og er Cx- Ce alkyl, Ci-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2 eller OH.
En Ci-C6 alkylgruppe kan være lineær eller forgrenet, og er for eksempel Ci-C4 alkyl slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl eller t-butyl. En Ci-C6 alkoksy-gruppe kan også være lineær eller forgrenet, og er for eksempel Ci-C4 alkoksy slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, s-butoksy eller t-butoksy. Et halogen er for eksempel fluor, klor, brom eller jod. En arylgruppe er for eksempel en C6-Ci2 arylgruppe slik som fenyl eller naftyl.
Arylenheten i en aryl-Ci-C3-alkyl, aralkyloksy eller aryl-oksygruppe kan være en C6-Ci2 arylgruppe, for eksempel fenyl eller na f tyl. Eksempler på en aryl-Ci-C3-alkylgruppe inkluderer således fenyl-Ci-C3-alkylgrupper, slik som benzyl og fenyletyl.
Forbindelsene med formel (I) kan konverteres til farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter ved konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel kan syreaddisjonssaltene fremstilles ved å kontakte den frie basen med en passende mengde av den ønskede syre på en konvensjonell måte. Egnede salter inkluderer salter med både organiske og uor-ganiske syrer. Eksempler på egnede syrer er hydroklorid, svovel, fosfor, eddik, sitron, oksal, malon, salisyl, ma-lein, fumar, rav, askorbin, metansulfon og lignende. Av-hengig av strukturen og betingelsene kan forbindelsene anta multikationiske former.
Den valgfrie konversjonen av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) kan utføres ved konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel kan en fluor-gruppe i en forbindelse med formel (I) erstattes av en amino- eller tiolgruppe for å gi henholdsvis et amin eller en tioeter; en tiolgruppe i en forbindelse med formel (I) kan alkyleres for å gi en tioeter; en aminogruppe kan acy-leres for å gi en N-acetyl gruppe; og en nitrogruppe kan re-duseres for å gi et amin. Disse er alle rutinekonversjoner i organisk kjemi.
Aminene med generell formel (IV) er kjente forbindelser, og er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Spesifike eksempler på slike forbindelser inkluderer NH2 (CH2) 2Nme2 [x er 2 og Y er N(CH3) 2] .
Forbindelsene med formel (I) og deres salter fremstilt ved fremgangsmåten av oppfinnelsen kan formuleres for anvendelse som en farmasøytisk eller veterinær sammensetning. Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelsen som definert over kan derfor ytterligere omfatte å formulere en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en farmasøytisk eller veterinær akseptabel bærer eller fortynningsmiddel for å danne en farmasøytisk eller veterinær sammensetning.
Sammensetningen fremstilles typisk ved å følge konvensjonelle fremgangsmåter slik at den er egnet for administrasjon til et menneske eller en dyrepasient.
Sammensetningen kan formuleres i en rekke doseringsformer, for eksempel for oral administrasjon slik som i form av
tabletter, kapsler, sukker, eller filmbelagte tabletter, flytende løsninger eller suspensjoner, eller for parenteral administrasjon, for eksempel intramuskulært, intravenøst eller subkutant. Forbindelsene med formel (I) kan derfor formuleres for injeksjon eller infusjon.
For eksempel kan de faste orale formene inneholde, sammen med den aktive forbindelsen, bindingsmidler så som laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potet-stivelse; smøremidler slik som silika, talg, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglyko-ler; bindemidler så som stivelser, gummi arabikum, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyr-rolidon; desintegrasjonsmidler slik som stivelse, algin-syre, alginater eller natriumstivelseglykolat; brusende blandinger, fargestoffer; søtningsstoffer; fuktemidler så som lecitin, polysorbater, laurylsulfater. Slike prepa-rater kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukkerbelegging eller filmbeleggingsfremgangsmåter.
Flytende dispersjoner for oral administrasjon kan være si-ruper, emulsjoner og suspensjoner. Sirupene kan inneholde som bærer, for eksempel sakkarose eller sakkarose med glyserol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Spesielt kan en sirup inneholde som bærer, for eksempel sakkarose eller sakkarose med glyserol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Spesielt kan en sirup for diabetiske pasienter inneholde som bærere bare produkter, for eksempel sorbitol, som ikke metaboliserer til glukose eller som bare metaboliserer en svært liten mengde til glukose. Suspensjonene og emulsjo-nene kan inneholde som bærer, for eksempel en naturgummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylalkohol.
Suspensjoner eller løsninger for intramuskulære injeksjoner kan inneholde, sammen med den aktive forbindelsen, en farmasøytisk akseptabel bærer slik som sterilt vann, oli-venolje, etyloleat, glykoler slik som propylenglykol, og hvis ønsket, en egnet mengde med lidokainhydroklorid. Forbindelsene med formel (I) formuleres typisk som vandige løsninger av hydroklorid eller andre farmasøytisk akseptable salter. Løsninger for intravenøs injeksjon eller infusjon kan inneholde en bærer, for eksempel sterilt vann som generelt vann for injeksjon.
Oppfinnelsen vil ytterligere beskrives i eksemplene som følger:
Eksempel 1: Fremstilling av metyl 2- [ N- ( 2- karboksyfenyl) - amino] benzoat.
En blanding av antranilsyre (16,48 g, 120 mmol), metyl 2-iodbenzoat (39,3 g, 150 mmol) N-etylmorfolin (38,1 ml, 34,5 g, 300 mmol), etylenglykol (120 ml) , kobberklorid (3 g) og kobberpulver (99%; 0,6 g) ble omrørt i et oljebad ved 140°C i 6 timer (indre temperatur ca. 13 0°C). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og langsomt helt inn i en omrørt blanding av etylacetat (3 00 ml) og IM saltsyre (300 ml). Deretter ble blandingen filtrert for å fjerne uløselig grenseflate-materiale. Beddet ble vasket med etylacetat (2 00 ml).
Etter separasjon av den organiske fasen fra filtratet ble den vandige fasen ekstrahert i rekkefølge med etylacetat-vaskene (2 x 100 ml) av det over filtrerte beddet. De kombinerte organiske ekstraktene ble omrørt med aktivert karbon (3 g) og filtrert. Filtratet ble ekstrahert med ca. 1,5% vandig ammoniakkløsning (1 x 400 ml og 2 x 150 ml). De kombinerte ammoniakkekstraktene ble tilsatt langsomt til et omrørt overskudd av IM saltsyre og produktet ble samlet ved filtrering, vasket med varmt vann (3 x 100 ml) og trukket tørt (fuktig vekt, ca. 60 g). Etter tørking i vakuum ved 55°C ble tittelforbindelsen oppnådd (27,8 g, 85,4%). (Ren-het med HPLC ~ 90% a/a; hovedforurensningen var den tilsvarende dikarboksylsyre). Smp 196-198°C, <1>HNMR(CDC13) 8 3,93 (3,s COOMe), 6,92 (2H, m, J=7,5, H-4,, H-4'), 7,26 (s, solvent CHC13) , 7,38 (2H, m, H-5, H-5'), 7,51 (2H, br.t, J=8,9, H-6, H-6'), 7,98 (1H, dd, J=7,9 og 1,1, H-3'), 8,09 (1H, J-7,9, H-3), 10,82 (1H, br, s, NH).
Eksempel 2: Fremstilling av metyl 2-[ N-( 2- hydroksymetyl)-fenylamino] benzoat.
1,1'-Karbonyldiimidazol (19,5 g, 120 mmol) ble tilsatt til produktet fremstilt i eksempel 1, (27,1 g, 100 mmol) i THF (HPLC grad, 270 ml) og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur for å gi en lys brun løsning av imidazo-lidintermediatet. TLC (Si02: 10% MeOH/CH2Cl2 med visualisering under UV ved 254 nm) indikerte at reaksjonen var fullstendig.
Denne løsningen ble tilsatt over 3 0 minutter til en omrørt suspensjon av natriumborhydrid (12,5 g, 330 mmol) i vann (3 75 ml). Initielt hadde en gul gummiavleiring ved slutten av tilsettingen endret til en gråaktig suspensjon og temperaturen var 3 7°C. Tic (Si02: EtOAc med visualisering under UV ved 254 nm) indikerte at reduksjonen var fullstendig. Etter omrøring av suspensjonen i ytterligere 30 minutter ble overskudd av natriumborhydrid ødelagt ved til-setting av conc. HC1 (35 ml) ved å holde temperaturen under 30°C ved hjelp av et isbad. pH i blandingen var ca. 7. EtOAc (3 00 ml) og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i kort tid etter hvilket den organiske fasen ble separert (volum av kastet vandig fase, 690 ml). Den blekt gule organiske løs-ningen ble vasket med saltløsning (100 ml), separert og konsentrert in vacuo. Gjeninndampning fra EtOAc (3 x 100 ml) ga tittelforbindelsen (27,6 g > 100%) som en gulaktig brun olje, Hplc ca. 90% a/a. En prøve langsomt krystallisert ved lagring, smp 69-71°C. <X>H NMR (CDC13) 5 1,93 (br.s, 1H, OH) , 3,91 (s, 3H, COOCH3) , 4,72 (s, 2H, CH2OH) , 6,74 (ddd, J=8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3',4,4', 5', 6'), 7,97 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H, H-6), 9,59 (br.s, 1H, NH).
Eksempel 3: Fremstillin<g> av metyl 2- [ N-( 2- formyl) fenyl-aminolbenzoat
Produktet fra eksempel 2 (27,6 g, ca. 100 mmol) i EtOAc (300 ml) ble omrørt med mangan(IV)oksid (<5 mikron, aktivert ~ 85% Mn02) . (55 g, 2 vektenheter) og refluksert over natten (17 timer). Tic (Si02 : EtOAc) visualisert under UV ved 254 nm (i dagslys kan aldehydet sees som en gul flekk) indikerte fullstendig reaksjon. Aktivert tjærekull (2,7 g) og Kieselgur (2, 7 g) ble tilsatt til den varme blandingen og omrørt i 3 0 minutter og filtrert gjennom et Kieselgurbed. Beddet ble vasket med EtOAc (2 x 100 ml).
Det klart gule filtratet ble forsiktig konsentrert in vacuo til halvt volum, fjernet fra inndamperen og vasket med vann (50 ml). Den organiske fasen ble separert, konsentrert in vacuo til et lavt volum (vekt 47 g) når krystalliseringen av produktet begynte, og residuet ga et intenst gult fast stoff. Heksan (200 ml) ble tilsatt ved omrøring for å bryte opp den krystallinske massen og etter 1 time ble produktet filtrert, vasket med heksan og tørket in vacuo ved 40°C for å gi tittelforbindelsen (19,6 g, 76,7%) HPLC 94,5% a/a. smp 110-112°C. <X>H NMR(CDC13) 8 3,95 (s, 3H, COOCH3) , 6,95-7,03 (m, 2H, H-4'5), 7,41-7,45 (m, 2H,h-5'6), 7,50 (br d, J=8,5 Hz, 1H, H-3 eller H-6'), 7,61 (br d, J=8,2 Hz, 1H, H-6' eller H-3), 7,65 (det rørformede element, J=7,7, 1,7 Hz, 1H, H-3'), 8,01 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6), 10,00 (s, 1H, CHO), 11,26 (br s, 1H, NH).
Eksempel 4: Fremstilling av metvlakridin- 4- karboksvlat.
Aldehydproduktet fra eksempel 3 (12,75 g, 50 mmol) i degasset etylacetat (250 ml) ble omrørt under nitrogen og bortrifluorid eddiksyrekompleks (25 ml, 33,8 g, 180 mmol) og tilsatt i løpet av 15 minutter. Før tilsetningen var fullstendig, begynte tetrafluorboratsaltet å krystallisere som et orange fast stoff. Blandingen ble hensatt ved om-røring under nitrogen ved romtemperatur over natten. Det tykke orange prespitatet ble fjernet ved filtrering, vasket med EtOAc (20 ml), heksan (50 ml) og trukket tørt på filteret. (20 g, ca. 92% rent ved Hplc).
Dette faste stoffet ble tilsatt til en blanding av EtOAc (250 ml) og mettet natriumkarbonatløsning (150 ml). det blekt gule organiske laget ble separert og vasket med mettet saltløsning (30 ml) . Tic (Si02: 10% MeOH i CH2C12 visualisert under UV ved 254 nm) viste hovedsakelig en flekk. Den organiske løsningen ble dampet inn in vacuo for å gi tittelforbindelsen (11,5 g, 97%) som en blek gul olje som enkelt krystalliserte. HPLC indikerte at denne var ca. 90% ren. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing for fremstillingen av DACA. <X>H NMR(CDC13 6 4,12 (s, 3H, COOCH3) , 7,53-7,58 (m, 2H, H-2 og H-6 eller H-7) , 7,79 (ddd, J=8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 eller H-6), 8,00 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H, H-l), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J=8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).
Eksempel 5; Fremstilling av N-[ 2-( dimetvlamino) etvl] akridin- 4- karboksamid ( DACA) .
Metylakridin-4-karboksylat fremstilt som i eksempel 4 (11,2 g, 47 mmol) ble fortynnet med N,N-dimetyletylendiamin (20 ml, 16,2 g, 184 mmol) og løsningen ble destillert ned på en rotasjonsinndamper for å fjerne spor av rest EtOAc (tap i vekt ca. 1,5 g) . Blandingen ble deretter varmet under nitrogen i et oljebad ved 12 0°C i 7 timer og hensatt for av-kjøling over natten i badet. Blandingen ble løst i toluen (50 ml) og konsentrert til en gummi in vacuo.
Residuet ble løst i EtOAc (150 ml) og vasket med IM vandig natriumkarbonatløsning (2 x 100 ml) . Det organiske laget ble separert, omrørt med aktivert tjærekull (1,5 g) og Kieselgur (1,5 g) , og filtrert gjennom et Kieselgurbed. Beddet ble vasket med EtOAc og filtratet og vaskene ble konsentrert in vacuo til en gulaktig brun olje som hurtig krystalliserte til et brungult fast stoff som ble triturert med heksan (100 ml) og filtrert for å gi tittelforbindelsen som et blekt gulbrunt fast stoff, vasket med heksan (50 ml) og tørket in vacuo ved 40°C. (10,4 g, 75,4%) HPLC, 90-95% a/a, smp 105-108°C. <X>H NMR(DMSO) 5 2,34 (6H, s, N(CH3)2), 2,58 (2H, t, J=6,l, CH2N(CH3)2), 3,61 (2H, m, J=ll,2 og 6,0, CONHCH2) , 7,67 (1H, m, J=7,l, 6,4 og 0,7, H-7), 7,71 (1H, dd, J=8,3 og 7,1, H-2) , 7,95 (1H, m, J=7,7, 6,7 og 1,4, H-6), 8,18 (1H, dd, J=8,2 og 1,3, H-8),8,18 (1H, dd, J=8,9 og 0,8, H-5), 8,31 (1H, dd, J=8,4 og 1,5, H-l), 8,74 (1H, dd, J=7,l og 1,6, H-3), 9,23 (1H, s, H-9) , 11,73 (1H, br, t, J=4,7, CONH).
Eksempel 6; Fremstilling av - [ 2- ( Pirnetylamino) etyl] akridin-4- karboksamid, dihydroklorid, trihydrat.
Til produktet i eksempel 5 (2,93 g, 100 mmol) løst i en blanding av toluen (20,7 ml) og EtOAc (9 ml), ble konsentrert HC1 (2,0 ml, ca. 200 mmol) tilsatt dråpevis. Prespi-teringen av saltet skjedde hvilket ble fullstendig ved til-setting av EtOAc (8,6 ml). Blandingen ble avkjølt til 5°C, omrørt i ytterligere 1 time og det gulaktige krystallinske saltet ble filtrert, vasket med EtOAc (3 x 2 0 ml) og dratt tørt på filteret for å gi tittelforbindelsen 3,9 g (teore-tisk for 2HC1, 3 H20, 4,2 g) . HPLC indikerte at det var ca. 98% a/a.
Saltet ble omkrystallisert ved å løse det i en blanding av EtOH (2 0 ml) og vann (2 ml) ved 7 0°C. Den resulterende løsningen ble fortynnet med EtOAc (20 ml) mens blandings-temperaturen ble opprettholdt ved ca. 60-70°C. Blandingen ble deretter tillatt å kjøle langsomt for å frembringe di-hydrokloridtrihydratet som et gulaktig krystallinsk fast stoff som etter avkjøling i et isbad i en time ble filtrert, vasket med en avkjølt 10:10:1 blanding av EtOH:EtOAc :vann (2 x 10 ml) og dratt tørt på filteret. Det ble deretter tillatt å ekvilibrere i et avtrekk til konstant vekt for å gi det rene saltet (3,6, 85,7%). HPLC, 99,2% a/a. <1>HNMR(DMSO) 5 2,90 (6H, S, N(CH3)2), 3,46 (2H, m, CH2N(CH3)2), 3,98 (2H, m, CONHCH2) , 7,75 og 7,80 (2H, t og br, t, H-7 (7,75) og H-2 (7,80)), 8,02 (1H, m, H-6), 8,28 (1H, d, H-8), 8,46 (1H, d, H-l), 8,51 (1H, d, H-5) 8,77 (1H, d, H-3), 9,43 (1H, s, H-9), 10,65 (1H, br s, NH<+>(<CH>3)2), 11,45 (1H, br, t, CONH) .
Eksempel 7; Fremstilling av [ 2-( dimetylamino) etyl] akridin-4- karboksamid.
En omrørt løsning av aldehydet fremstilt i eksempel 3 (3,0 g; 11,76 mmol) i CH2C12 ble mettet med nitrogen og bortri-fluoreterat (3,33 g; 23,5 mmol; 2 ekvivalenter) og tilsatt dråpevis vinder N2. Løsningen ble orange (et fast stoff av-leiret hvilket løste seg etter 2-3 minutter), deretter klar mørk rød etterfulgt av en avleiring av et gult fast stoff. Den ble hensatt til omrøring i 4 timer inntil reaksjonen var fullstendig på Tic (Si02; CH3OH: CH2Cl2/l: 40) . En løs-ning av IM Na2C03 (15 ml) ble tilsatt (pH 7) og løsningen omrørt i 5 minutter. Det lavere organiske laget ble separert, deretter vasket med IM Na2C03 (15 ml) . De kombinerte vandige lagene ble ekstrahert med CH2C12 (10 ml) , det organiske laget ble separert og deretter tilsatt til det organiske hovedlaget. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltløsning (10 ml), redusert til ca. 1/2 volum, deretter gjeninndampet fra CH2C12 (2 0 ml) . N,N-dimetyl-etylendiamin (NNDMEDA) ble tilsatt (5,1 ml, 4 7,04 mmol, 4 ekvivalenter) og reaksjonsblandingen konsentrert for å fjerne gjenværende CH2C12.
Residuet ble varmet i et oljebad (110-120°C) over natten, Tic (Si02; 10% CH3OH; CH2C12) for å gi en orange/brun olje som var fortynnet med toluen (20 ml) deretter konsentrert til lavt volum for å fjerne overskudd NNDMEDA. Residuet ble fortynnet med EtOAc (25 ml) deretter vasket med IM Na-HC03 løsning (15 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med vann (2 x 10 ml) deretter separert. Det kombinerte organiske laget ble rørt med aktivert C (300 mg), Kieselgur (300 mg) i 30 minutter, filtrert gjennom et tørt Kieselgurbed, vasket med EtOAc og filtratet konsentrert til en gummi (3,2 g) som hurtig krystalliserte. Ved triture-ring med EtOAc (2 ml) og heksan (20 ml) ble et gulaktig brunt fast stoff oppnådd. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med heksan og tørket in vacuo (40°C) for å gi tittelforbindelsen (2,65 g; 77%) som et fast gulbrunt stoff. <1>HNMR-data ble oppnådd som rapportert for produktet i eksempel 5.
Sammenligningseksempel 1; Fremstilling av forbindelser med formel ( I) fra forbindelser med formel ( VI) Reaksjonsseriene vist i skjema 2 ble utført for å fremstille DACA, forbindelse 3a, og en serie med analoger 3b til 3g. For hver av disse forbindelsene hadde substituentene R<1> og R<2> gjennom skjema 2 de følgende definisjoner En løsning av metyl 2-[N-(2-karboksyfenyl)amino]benzoat 4a, (10 g, 36,9 mmol) i tørr THF (200 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (8,97 g, 55,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble tillatt å omrøre ved romtemperatur i 15 timer, deretter ble THF-løsningen tilsatt langsomt til en suspensjon av NaBH4 (7,00 g) i H20 (200 ml) uten isolering av intermediatimidazolidet 5a. Reaksjonen var praktisk talt øyeblikkelig og ved slutten av tilsetningen ble blandingen stoppet med konsentrert HC1, fordelt mellom CH2C12 (2 00 ml) og NaHC03 (200 ml) , og det organiske laget ble tørket med Na2S04. Fjerning av løsemidlet og filtrering av residuet gjennom en plugg av flash-grad silikagel i petro-leumeter/EtOAc (4:1) ga metyl 2-[N-(2-hydroksymetyl)fenyl-amino]benzoat 6a (7,85 g, 83%). Smp (CH2Cl/petroleumeter) 69-71°C. <X>H NMR(CDC13 5 1,93 (br s, 1H, OH) , 3,91 (s, 3H, COOH CH3) 4,72 (s, 2H, CH2OH) , 6,74 (ddd, J=8,0, 7,0, 1,1Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3', 4,4'5',6'), 7,97 (dd, J=8,l, 1,6 Hz, 1H, H-6) 9,59 (br s, 1H, NH).
En omrørt løsning av 6a (7,74 g, 3 0 mmol) i Me2CO (2 00 ml) ble behandlet med en suspensjon av Mn02 (10 mg) i 3 dager ved romtemperatur. Mn02 ble filtrert fra (Celitt) og Me2C0 ble fjernet under redusert trykk for å gi metyl 2-[N-(2-formyl) f enylamino] benzoat 7a (7,70 g, 100%). En prøve krystallisert fra EtOAc/petroleumeter hadde smp 110-112°C. <X>H NMR(CDC13 5 3,95 (s, 3H, COOCH3) , 6,95-7,03 (m, 2H, h-4',5), 7,41-7,45 (m,2H,H-5'6), 7,50 (brd, J=8,5Hz, 1H, H-3 eller H-6'), 7,61 (br d, J=8,2 Hz, 1H, H-6' eller H-3), 7,65 (dd, J=7,7, 1,7Hz 1H, H-3'), 8,01 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6) 10,00 (s, 1H, CHO), 11,26 (br s, 1H, NH).
Aldehydet 7a (210 mg, 0,82 mmol) var plassert i en kolbe som ble flushet med N2, deretter ble trifluoreddiksyre ( 10 ml) tilsatt og den resulterende løsningen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi ubehandlet metylakridin-4-karboksylat 8a (183 mg, 94%) . Denne ble fortynnet med CH2C12 (100 ml) , og nøytralisert med Et3N. Løsemidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne med flash silikagel i EtOAc/petroleumeter (1:3) for å gi metylakridin-4-karboksylat (8a) som en orange olje (1,83 g, 98%). <X>H NMR(CDC13 5 (s, 3H, COOCH3) , 7,53-7,58
(m, 2H, H-2 og H-6 eller H-7), 7,79 (ddd, J=8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 eller H-6), 8,00 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H, H-l), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5, 8), 8,30 (dd, J=8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).
En løsning med 8a (1,83 g, 7,72 mmol) og N,N-dimetyletylen-diamin (3,40 g, 38,6 mmol) i propan-l-ol (80 ml) ble flushet med N2, og blandingen ble varmet ved refluks i 3 dager under N2. Løsemidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (100 ml) og IM Na2C03 (100 ml) . Det organiske laget ble dampet inn og residuet kromatografert på alumina, eluert med CH2Cl2/MeOH (199:1) for å gi N- [2-dimetylamino)etyl]akridin-4-kar-boksamid 3a (1,38 g, 61%), smp (diHCl salt) 191-195°C, som identisk med en autentisk prøve.
En analog prosedyre ble anvendt for å frembringe forbindelser 3b til 3g fra startforbindelsene 4b til 4g, henholdsvis. Alle forbindelsene 3b til 3g hadde tilfredsstillende spektroskopiske og analytiske egenskaper. Utbyttet av in-termediataldehydene 7a til 7g fra startforbindelsene 4a til 4g (trinn (i) og (ii) ) var som følger:
Eksempel 8; Fremstilling av akridin- 4- karboksylsyre.
Til metylakridin-4-karboksylat fremstilt i eksempel 4, (183 mg), ble det tilsatt en degasset løsning av NaOH i vandig EtOH (1:1,2M) (35 ml) . Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C, deretter ble en klar løsning oppnådd, deretter nøy-tralisert med iseddik AcOH. Ekstraksjon med EtOAc (3 x 50 ml) etterfulgt av kromatografi på silikagel, eluering med EtOAc/petroleumeter (1:4), ga akridin-4-karboksylsyre (160 mg, 87%), smp (Me2CO) 196-197°C (litt, smp 202-204°C) .
Ved den samme prosedyren ble andre forbindelser med formel (III) hydrolisert til de tilsvarende akridin-4-karboksylsyrene.
Eksempel 9; Fremstilling av forbindelser med formel ( I) fra akridin- 4- karboksylsyreforløpere.
Generell fremgangsmåte.
En suspensjon av 7-etylakridin-4-karboksylsyre, fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 8 fra en forbindelse med formel (III) hvor R<1> er H og R<2> er en 7-etylsubstituent (472 mg, 1,99 mmol), i tørr DMF (10 ml) ble omrørt med 1-1'-karbonyldiimidazol (650 mg, 3,98 mmol) ved 20°C inntil homogent (ca. 12 timer). Løsningen ble deretter avkjølt til 0°C og behandlet med N,N-dimetyletylendiamin (0,73 g, 9,96 mmol) i 5 minutter. Løsemidler ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (50 ml) og 1 M vandig K2C03 (30 ml). Det organiske laget ble vasket med vann og dampet inn og residuet ble kromatografert på alumina. Eluering med CH2Cl2/MeOH (19_1) ga N-[2-(dimetylamino)etyl]-7-etylakridin-4-karboksamid (10a) som en gul olje (288 mg, 48%). <X>H NMR(CDC13 8 1, 35 (t, J=7,6 Hz, 3H CH2CH3) , 2,36 (s, 6H, N(CH3)2), 2,61 (t, J=6,l Hz, 2H, CH2N(CH3)2), 2,89 (q, J=7,6 Hz, 2H, CH2CH3) , 3,63
(q, J=5,6 Hz, 2H, CH2) , 7,73 (dd, J=8,2, 7,2 Hz, 1H, H-2) 7,90 (dd, J=9,0 Hz, 1H, H-6), 7,99 (br s, 1H, H-8), 8,18 (d, J=8,9 Hz, 1H, H-5), 8,34 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H, H-l), 8,73 (dd, J-7,1, 1,5 Hz, 1H, H-3), 9,21 (s, 1H, H-9), 11,81 (br t, J=4,7 Hz, 1H, CONH). Dihydrokloridsalt, smp (EtOAc/MeOH) 173-175°C.
Den generelle fremgangsmåten over ble anvendt for å frembringe de følgende forbindelser med formel (I): N-[2-(Dimetylamino)etyl-5-etylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10b) (70%) , smp (CH2Cl2/petroleumeter) 106-108°C;
dihydrokloridsalt, smp. (EtOAc/MeOH) 214-217°C. N- [2- (Dimetylamino) etyl] -5-isopropylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10c) som en gul olje (76%), dihydrokloridsalt, smp (EtOAc/MeOH) 213-215°C.
N-[2-(Dimetylamino)etyl]-5-fluorakridin-4-karboksamid (forbindelse ld) (73%), smp (heksan) 95-98,5°C. N-[2-Dimetylamino)etyl]-5-bromakridin-4-karboksamid (forbindelse 10e) (52%), smp 149-150°C. N-2- (Dimetylamino) etyl] -5-trif luormetylakridin-4-karboksa-mid (forbindelse 10f) (74%). Hydrokloridsalt, smp. 207-211°C (EtOAc/MeOH) . N-[2-(Dimetylamino)etyl]-6-fluorakridin-4-karboksamid (forbindelse 10g) (87%), smp (dihydrokloridsalt fra MeOH/EtOAc) 203-204°C (dek). N- (2- (Dimetylamino) etyl] -6-bromakridin-4-karboksamid (forbindelse 10h) (67%), smp (dihydrokloridsalt fra MeOH/EtOAc) 161-163°C. N- [2- (Dimetylamino) etyl] -7-isopropylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10i), som en gul olje (97%), dihydrokloridsalt, smp (MeOH/EtOAc) 182-187°C. N- [2- (Dimetylamino) etyl] -7-t-butylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10j) (92%), smp (CH2Cl2/petroleumeter) 128-129°C. N- [2- (dimetylamino) etyl] -7-fenylakridin-4-karboksamid (forbindelse 10k) (64%) smp (CH2Cl2/petroleumeter) 115-116,5°C, hydrokloridsalt, smp (MeOH/EtOAc) 83-85°C. N- [2- (Dimetylamino) etyl] -7-fluorakridin-4-karboksamid (forbindelse 101) (74%), smp (MeOH/EtOAc) 128,5-130°C. N- [2- (dimetylamino) etyl] -7-bromakridin-4-karboksamid (forbindelse 10m), (84%), smp (dihydrokloridsalt fra MeOH/- EtOAc) 181,5-183°C.
Sammenligningseksempel 2; Fremstilling av forbindelser med formel ( I) fra metylakridin- 4- karboksylatforløper Generell fremgangsmåte
En løsning med aldehydet metyl 2-[N-(2-formylfenyl)amino]-benzoat (2 g, 7,84 mmol) i trifluoreddiksyre (TFA) (20 ml) ble degasset og plassert i en tohalset kolbe som deretter ble flushet med N2. Løsningen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur under N2 og TFA ble deretter fjernet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble fortynnet med CH2C12 (100 ml) , og løsningen ble nøytralisert med Et3N. Løsemidler ble fjernet under redusert trykk og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne med flash silikagel i EtOAc/petroleumeter (1:3) for å gi metylakridin-4-karbok-sylat som en orange olje (1,83 g, 98%). <X>H NMR(CDC13 5 4,12 (s, 3H, C02CH3) , 7,53-7,58 (m, 2H, H-2 og H-6 eller H-7), 7,79 (ddd, J=8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 eller H-6), 8,00
(dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1H, H-l), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J=8,7, 0,8 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).
En løsning med metylakridin-4-karboksylat (1,83 g, 7,72 mmol) og N,N-dimetyletylendiamin (3,40 g, 38,6 mmol) i n-propanol (80 ml) ble flushet med N2, og blandingen ble varmet ved refluks i 3 dager under N2. Løsemidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (100 ml) og IM Na2C03 (100 ml) . Det organiske laget ble dampet inn og residuet kromatografert på alumina, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (199:1) for å gi N-[2-(dimetylamino)etyl]akridin-4-karboksamid (DACA) (1,47 g, 61%), smp (dihydrokloridsalt fra MeOH/EtOAc) 162-165°C.
Den generelle fremgangsmåten over ble anvendt for å frembringe den følgende forbindelsen med formel (I): N- [2- (dimetylamino) etyl] -6-trif luormetylakridin-4-karboks-amid (forbindelse lia) (92%), smp (MeOH/EtOAc) 188-189,5°C.
Eksempel 10: Farmasøytisk sammensetning
Tabletter, som hver veier 0,15 g og inneholder 25 mg av en av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som følger:
Sammensetning for 10. 000 tabletter
Forbindelse med formel (I) (250 g)
Laktose (800 g)
Maisstivelse (415 g)
Talgpulver (30 g)
Magnesiumstearat (5 g)
Forbindelsen med formel (I), laktose og halvparten av mais-stivelsen blandes. Blandingen tvinges deretter gjennom en sikt, 0,5 mm maskevidde. Maisstivelse (10 g) suspenderes i varmt vann (90 ml). Den resulterende pasta granuleres til et pulver. Granulatet tørkes og komminuseres på en sikt med 1,4 mm maskevidde. Den gjenværende mengden med stivelse, talg og magnesiumstearat tilsettes, blandes forsiktig og prosesseres til tabletter.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et akridinkarboksamid med formel (I): hvor hver av R<1>, R<2>, R<5> og R<6>, som kan være like eller forskjellige, er H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoksy, aryloksy, aralkyloksy, halogen, fenyl, CF3, N02, NH2, N(R)2, NHCOR, NHCOOR, NHR<4>, OH, SH, SR eller S(R)2, hvori R<4> er H, COR, S02R, COPh, S02Ph eller Ci-C6 alkyl som er usubstituert eller substituert med OH eller amino, og R er Ci-C6 alkyl; eller R<1> og R2, eller R5 og R6, sammen danner en metylendioksygruppe; x er et heltall fra 1 til 6 og Y er N(R)2 som definert over; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvilken fremgangsmåten omfatter: (a) å cyklisere en forbindelse med formelen (II) hvor R1, R<2>, R<5> og R6 er som definert over og R3 er Ci-C6 alkyl, aryl eller aryl - Ci-C3-alkyl, ved behandling med enten bortrifluorid eller et passende kompleks derav i et passende løsemiddel for å oppnå tetrafluorboratsaltet med formel (III a): hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert i krav 1, etterfulgt av behandling av saltet med en uorganisk base i EtOAc eller CH2C12 for å oppnå en forbindelse med formelen (III) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert over; og (b) å behandle enten (i) forbindelsen med formelen (III) som definert over med et primært alkylamin med formelen (IV) hvor X og Y er som definert over, eller (ii) karboksylsyren oppnåelig ved å hydrolysere forbindelsen med formel (III) som definert over, under basiske betingelser med et primært alkylamin med formel (IV) som definert over i nærvær av et egnet koblingsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel (I) som definert over; og (c) hvis ønsket, å konvertere en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), og/eller å konvertere en forbindelse med formel (I) til et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvor R1, R2, R<5> og R<6> i formel (II) er H, og i formel (IV) er x 2 og Y er N(CH3)2# slik at det frembrakte akridinkarboksamid med formel (I) er N-[2-(dimetylamino)etyl]akridin-4-karboks-amid .
3. Fremgangsmåte i henhold til ethvert av de foregående kravene som ytterligere omfatter å frembringe forbindelsen med formel (II) ved å oksidere den tilsvarende alkoholen med formel (V): hvor R1, R<2>, R<3>, R<5> og R6 er som definert i krav 1.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, hvilken ytterligere omfatter å frembringe alkoholen med formelen (V) ved (a) å behandle en forbindelse med formel (VI): hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1, med 1,l'-karbonyldiimidazol i et polart løsemiddel for å oppnå en forbindelse med formel (VII): hvor R<1>, R<2>, R<3>, R5 og R6 er som definert i krav 1, og (b) å redusere forbindelsen med formel (VII) som definert over for å frembringe alkoholen med formel (V).
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, hvilken ytterligere omfatter å frembringe forbindelsen med formel (VI) ved å varme sammen en blanding av en antranilsyre med formel (VIII): hvor R<1> og R2 er som definert i krav 1, og en 2-jodbenzo-syreester med formel (IX) : hvor R<3>, R5 og R<6> er som definert over i krav 1, i nærvær av en kobberkatalysator og en base i et polart løsemiddel.
6. Fremgangsmåte for å frembringe N-[2-(dimetylamino)-etyl]akridin-4-karboksamid (DACA) med den følgende formel: hvilken fremgangsmåte omfatter (i) å behandle en forbindelse med formel (VI): hvor R<1>, R<2>, R5 og R<6> er H og R3 er Ci-C6 alkyl, aryl -Ci- C6-alkyl eller aryl med 1,1'-karbonyldiimidazol i et organisk løsemiddel for å oppnå en forbindelse med formel (VII): hvor R<1>, R2, R5 og R<6> er H og R<3> er som definert over; (ii) å behandle forbindelsen med formel (VII) som definert over med natriumborhydrid i nærvær av vann for å oppnå en forbindelse med formel (V): hvor R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R<3> er som definert over; (iii) å oksidere forbindelsen med formel (V) som definert over for å oppnå en forbindelse med formel (II) : hvor R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R<3> er som definert over; (iv) å cyklisere forbindelsen med formel (II) som definert over ved behandling med enten bortrifluorid eller et passende kompleks derav i et passende løsemiddel for å oppnå tetrafluorboratsaltet med formel (III a): hvori R<1>, R<2>, R3, R5 og R6 er som definert i krav 1, etterfulgt av behandling av saltet med en uorganisk base i EtOAc eller CH2C12 for å oppnå en forbindelse med formel (III): hvor R<1>, R<2>, R5 og R6 er H og R3 er som definert over; og (v) å behandle forbindelsen med formel (III) som definert over med et primært alkylamin med formel (IV) : NH2(CH2)XY (IV) hvor x er 2 og Y er N(CH3)2, for å oppnå DACA.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, som ytterligere omfatter å frembringe forbindelsen med formel (VI) ved å varme sammen antranilsyre med formel (VIII): hvor R<1> og R<2> er som definert i krav 6, og en 2-jodbenzo-syreester med formel (IX): hvor R<3>, R5 og R6 er som definert i krav 6, i nærvær av en kobberkatalysator og en base i et polart løsemiddel.
8. Fremgangsmåte i henhold til kravene 6 eller 7 som ytterligere omfatter å konvertere DACA til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Fremgangsmåte i henhold til ethvert av de foregående kravene som ytterligere omfatter å formulere forbindelsen med formel (I) eller DACA, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) eller DACA, med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
NO19991835A 1996-10-18 1999-04-16 Prosess NO313382B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9621795.5A GB9621795D0 (en) 1996-10-18 1996-10-18 Pharmaceutical compounds
GBGB9626457.7A GB9626457D0 (en) 1996-12-20 1996-12-20 Process
PCT/GB1997/002884 WO1998017649A1 (en) 1996-10-18 1997-10-17 Process for the preparation of n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991835D0 NO991835D0 (no) 1999-04-16
NO991835L NO991835L (no) 1999-06-16
NO313382B1 true NO313382B1 (no) 2002-09-23

Family

ID=26310257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991835A NO313382B1 (no) 1996-10-18 1999-04-16 Prosess

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6111109A (no)
EP (1) EP0934277B1 (no)
JP (1) JP2001502682A (no)
KR (1) KR20000049239A (no)
AT (1) ATE232202T1 (no)
AU (1) AU741305B2 (no)
BG (1) BG103328A (no)
BR (1) BR9711945A (no)
CA (1) CA2268413A1 (no)
CZ (1) CZ135199A3 (no)
DE (1) DE69718925D1 (no)
GB (1) GB2333293B (no)
HK (1) HK1018456A1 (no)
ID (1) ID21677A (no)
NO (1) NO313382B1 (no)
NZ (1) NZ334951A (no)
PL (1) PL332728A1 (no)
RU (1) RU2178785C2 (no)
SK (1) SK50599A3 (no)
TW (1) TW430658B (no)
WO (1) WO1998017649A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070299093A1 (en) * 2005-01-27 2007-12-27 Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation
WO2006080043A2 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Alma Mater Studiorum- Universita' Di Bologna Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation
FR2904317A1 (fr) 2006-07-27 2008-02-01 Inst Nat Sante Rech Med Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques
EP2085390A1 (en) 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
CN105315205B (zh) * 2015-01-19 2018-03-23 威海惠安康生物科技有限公司 一种以邻硝基苯甲醛和环己醇为原料制备吖啶的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3686180A (en) * 1970-11-04 1972-08-22 Smith Kline French Lab Substituted 9-lower alkylacridine-4-carboxylic acids
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such

Also Published As

Publication number Publication date
ID21677A (id) 1999-07-08
PL332728A1 (en) 1999-10-11
RU2178785C2 (ru) 2002-01-27
HK1018456A1 (en) 1999-12-24
AU741305B2 (en) 2001-11-29
ATE232202T1 (de) 2003-02-15
DE69718925D1 (de) 2003-03-13
EP0934277B1 (en) 2003-02-05
GB9908188D0 (en) 1999-06-02
US6111109A (en) 2000-08-29
CA2268413A1 (en) 1998-04-30
GB2333293A (en) 1999-07-21
JP2001502682A (ja) 2001-02-27
NO991835D0 (no) 1999-04-16
KR20000049239A (ko) 2000-07-25
NZ334951A (en) 2000-12-22
SK50599A3 (en) 2000-05-16
TW430658B (en) 2001-04-21
NO991835L (no) 1999-06-16
CZ135199A3 (cs) 1999-09-15
WO1998017649A1 (en) 1998-04-30
BR9711945A (pt) 1999-08-24
GB2333293B (en) 2000-07-12
BG103328A (en) 2000-07-31
EP0934277A1 (en) 1999-08-11
AU4713697A (en) 1998-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7500102B2 (ja) カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途
SK288073B6 (sk) Method of synthesizing campothecin-relating compounds
CN112679420B (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
DK163302B (da) Fremgangsmaade til fremstilling 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenzoeb,faaazepin
CN114315823B (zh) 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法
CA2802161C (en) Method of synthesis of ferroquine by convergent reductive amination
WO2013080215A1 (en) An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof
NO313382B1 (no) Prosess
SU1321376A3 (ru) Способ получени производных хинолинкарбоновой кислоты
NO179517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater
NO313285B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige for antimalariamedikamenter, samt mellomprodukter forfremgangsmåten
CN110078664B (zh) 一种光气荧光探针及其制备方法
NO833778L (no) 1,3,4,6,7,11b-heksahydro-7-aryl-2h-pyrazino(2,1-alfa)isokinoliner og fremgangsmaate ved fremstilling derav
CN110483388B (zh) 一种烟酸衍生物的制备方法
EP0138490B1 (en) 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones
US4293695A (en) Furonaphthyridine compounds
CN115677593B (zh) 一种特格拉赞中间体的制备方法
EP0744399B1 (en) Conversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines
JPH04169583A (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
KR102292794B1 (ko) 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법
Jones et al. Nucleophilic aromatic substitution with elimination in a dinitrosalicylic lactone or ester via Meisenheimer intermediates
IE47627B1 (en) Oxaminic acids and esters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR0167486B1 (ko) 6-메틸-5-아미노 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법
Abarca et al. Triazolopyridines. Part 9. The synthesis of7-amino (1, 2, 3) triazolo (1, 5-a) pyridines
KR850000944B1 (ko) 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees