CZ133493A3 - Thiazolylvinylphenyl compounds process of their preparation and medicaments based thereon - Google Patents
Thiazolylvinylphenyl compounds process of their preparation and medicaments based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ133493A3 CZ133493A3 CZ931334A CZ133493A CZ133493A3 CZ 133493 A3 CZ133493 A3 CZ 133493A3 CZ 931334 A CZ931334 A CZ 931334A CZ 133493 A CZ133493 A CZ 133493A CZ 133493 A3 CZ133493 A3 CZ 133493A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethenyl
- thiazolyl
- formula
- phenylamino
- oxoethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 206
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 65
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 39
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 32
- -1 (E) -2- [2- [3- [2- [4- (cyclobutyl) -2-thiazolyl] ethenyl] phenylamino] -2-oxoethyl] benzyl Chemical group 0.000 claims description 25
- ZJCQHIRZXNFIBS-VAWYXSNFSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 ZJCQHIRZXNFIBS-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- RDMZDHDVZLZEBR-ZHACJKMWSA-N 2-[2-oxo-2-[3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]ethyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(NC(=O)CC=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C=CC=2)=N1 RDMZDHDVZLZEBR-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- PDXJVXBJDITQDT-DHZHZOJOSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-5-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 PDXJVXBJDITQDT-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- URKSFWLZVMRWQD-BUHFOSPRSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclohexyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCC2)=C1 URKSFWLZVMRWQD-BUHFOSPRSA-N 0.000 claims description 5
- GOGJZDYQBGIXGQ-OUKQBFOZSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCC2)=C1 GOGJZDYQBGIXGQ-OUKQBFOZSA-N 0.000 claims description 5
- BIBDFIPTQLIDGW-ZHACJKMWSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(NC(=O)CC=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C=CC=2)=N1 BIBDFIPTQLIDGW-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JCUAXUYEPGNSTJ-OUKQBFOZSA-N methyl 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 JCUAXUYEPGNSTJ-OUKQBFOZSA-N 0.000 claims description 5
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RRHRUQUIIGKBPT-JXMROGBWSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 RRHRUQUIIGKBPT-JXMROGBWSA-N 0.000 claims description 4
- JFDYBGHKYASVCF-ZHACJKMWSA-N 3-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CC(=O)NC=2C=C(\C=C\C=3SC=C(N=3)C3CCC3)C=CC=2)=C1 JFDYBGHKYASVCF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 4
- CMLWYFJPLGAVHG-FMIVXFBMSA-N 4-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 CMLWYFJPLGAVHG-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 4
- PDKKSVCABZBEQT-DHZHZOJOSA-N 5-acetyloxy-2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 PDKKSVCABZBEQT-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 4
- ZIJYFJBTSRQTGH-JXMROGBWSA-N 5-chloro-2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 ZIJYFJBTSRQTGH-JXMROGBWSA-N 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- REPQLPAMRBNSJZ-ZHACJKMWSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 REPQLPAMRBNSJZ-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 3
- JLOAZVCBANKHIY-CCEZHUSRSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cycloheptyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCCC2)=C1 JLOAZVCBANKHIY-CCEZHUSRSA-N 0.000 claims description 3
- OFASQHQUQDQOAY-DHZHZOJOSA-N 4-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 OFASQHQUQDQOAY-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- USWQPSLZKTWQOA-FOCLMDBBSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclooctyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCCCC2)=C1 USWQPSLZKTWQOA-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMNVNJWDOWCAL-JXMROGBWSA-N 2-[2-[4-chloro-3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C(=CC=C(NC(=O)CC=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C=2)Cl)=N1 ZAMNVNJWDOWCAL-JXMROGBWSA-N 0.000 claims description 2
- NWJXUKBBPNNTIK-PKNBQFBNSA-N 2-[2-[4-methyl-3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C(=CC=C(NC(=O)CC=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C=2)C)=N1 NWJXUKBBPNNTIK-PKNBQFBNSA-N 0.000 claims description 2
- IPZBWCKDLHINDV-MDZDMXLPSA-N 2-[3-[2-oxo-2-[3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(NC(=O)CC=3C=C(CC(O)=O)C=CC=3)C=CC=2)=N1 IPZBWCKDLHINDV-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- OOACZDXFZOYZOW-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 OOACZDXFZOYZOW-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)CC2=C1 AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UULQEUWBYLFEPW-ZHACJKMWSA-N 4-cycloheptyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCCC2)=C1 UULQEUWBYLFEPW-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMOGZXRYIDRUGR-UHFFFAOYSA-M (2-cyclobutyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC(N=1)=CSC=1C1CCC1 YMOGZXRYIDRUGR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AHMIUADVDAHYJO-UHFFFAOYSA-N (4-cycloheptyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol Chemical compound S1C(CO)=NC(C2CCCCCC2)=C1 AHMIUADVDAHYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJTSEYDGJPGJPR-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)methanol Chemical compound CC(C)C1=CSC(CO)=N1 YJTSEYDGJPGJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORNQDKYUNNNTLY-DAFODLJHSA-N (e)-3-(2-chloro-5-nitrophenyl)prop-2-enethioamide Chemical compound NC(=S)\C=C\C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl ORNQDKYUNNNTLY-DAFODLJHSA-N 0.000 description 3
- WOXOQGAUXYIAIT-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-cycloheptyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(CCl)=NC(C2CCCCCC2)=C1 WOXOQGAUXYIAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVZNCZGWCHRJCF-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)-4-propan-2-yl-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)C1=CSC(CI)=N1 IVZNCZGWCHRJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJISIUKMBARCAO-ZZXKWVIFSA-N 2-[(e)-2-(2-chloro-5-nitrophenyl)ethenyl]-4-propan-2-yl-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)Cl)=N1 IJISIUKMBARCAO-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 3
- VDPWZHJOZHGNDX-FNORWQNLSA-N 2-[(e)-2-(2-methyl-5-nitrophenyl)ethenyl]-4-propan-2-yl-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C(=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)=N1 VDPWZHJOZHGNDX-FNORWQNLSA-N 0.000 description 3
- ZIHROLYHDGIGAH-DHZHZOJOSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CC2)=C1 ZIHROLYHDGIGAH-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 3
- BSEIUQKEQFKWLL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cycloheptylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCCCCC1 BSEIUQKEQFKWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDHSDBLRHJKKJX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclooctylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCCCCCC1 SDHSDBLRHJKKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZISKDBSWWYKKP-BQYQJAHWSA-N 2-cyclobutyl-4-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C(SC=2)C2CCC2)=C1 WZISKDBSWWYKKP-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYPGPVKGZVAVRS-VOTSOKGWSA-N 3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(N)C=CC=2)=N1 KYPGPVKGZVAVRS-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- VXNWMOSKUWDGGP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-cyclobutyl-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=CSC(C2CCC2)=N1 VXNWMOSKUWDGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBEPQPHZIZDBSB-VAWYXSNFSA-N 4-cyclooctyl-2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCCCC2)=C1 FBEPQPHZIZDBSB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- VTYNNSHNSNPKDU-FNORWQNLSA-N 4-methyl-3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C(=CC=C(N)C=2)C)=N1 VTYNNSHNSNPKDU-FNORWQNLSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 3
- TTWOGACPCNPSNB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1CCC1 TTWOGACPCNPSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- YLBVMCACONJYNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclobutyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C2CCC2)=N1 YLBVMCACONJYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHCXIGXYKKLNCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cycloheptyl-1,3-thiazole-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OCC)=NC(C2CCCCCC2)=C1 PHCXIGXYKKLNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYWKKZAAUKWYNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-propan-2-yl-1,3-thiazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C(C)C)=CS1 IYWKKZAAUKWYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- FZHPMKUGSPOJBB-VAWYXSNFSA-N methyl 3-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CC(=O)NC=2C=C(\C=C\C=3SC=C(N=3)C3CCC3)C=CC=2)=C1 FZHPMKUGSPOJBB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- LOAQEWFZKOWCML-JLHYYAGUSA-N methyl 4-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 LOAQEWFZKOWCML-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium;iodide Chemical compound I.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNCGHUMTXZBOJ-UHFFFAOYSA-N (2-cyclobutyl-1,3-thiazol-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CSC(C2CCC2)=N1 JRNCGHUMTXZBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYSPEHCLDTZJJU-DAFODLJHSA-N (e)-3-(2-chloro-5-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl WYSPEHCLDTZJJU-DAFODLJHSA-N 0.000 description 2
- RUMNAKVKKSNMBQ-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-nitrophenyl)prop-2-enethioamide Chemical compound NC(=S)\C=C\C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RUMNAKVKKSNMBQ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMEDJBFVJUFIDD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1CC(O)=O MMEDJBFVJUFIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSXLLKDOLSGLMO-VAWYXSNFSA-N 2-[2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 GSXLLKDOLSGLMO-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- WCNBRFIPQSPSEE-VAWYXSNFSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(2-cyclobutyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2N=C(SC=2)C2CCC2)=C1 WCNBRFIPQSPSEE-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- GLOYYRLIVUJPON-JXMROGBWSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 GLOYYRLIVUJPON-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- FVKJHHCVAIRVMS-BUHFOSPRSA-N 2-[2-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-2-oxoethyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 FVKJHHCVAIRVMS-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- ZDCHVOKCXLDMKB-SDNWHVSQSA-N 2-[3-[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]-3-oxopropyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 ZDCHVOKCXLDMKB-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- BLXRCZDAUHUHHG-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(2-cyclobutyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2N=C(SC=2)C2CCC2)=C1 BLXRCZDAUHUHHG-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- DPJFBVFIKZAGGU-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 DPJFBVFIKZAGGU-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- VYQIHDZXKSFREG-ZHACJKMWSA-N 3-[(e)-2-(4-cycloheptyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCCC2)=C1 VYQIHDZXKSFREG-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- GNFSUDJNKRAWSB-VAWYXSNFSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclooctyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCCCCC2)=C1 GNFSUDJNKRAWSB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- FLTWACZEXAVENV-CMDGGOBGSA-N 3-[(e)-2-(4-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCCC2)=C1 FLTWACZEXAVENV-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- WAFDIVIXONKQDY-VOTSOKGWSA-N ethyl 2-[(e)-2-(3-aminophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(N)C=CC=2)=N1 WAFDIVIXONKQDY-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- FRRTWJHHPCAUEX-VOTSOKGWSA-N ethyl 2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 FRRTWJHHPCAUEX-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- ARUNSGOCVDIGTM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(propyliminomethylideneamino)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN=C=NN(C)C ARUNSGOCVDIGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- HWHPKBXOMWTGAY-UHFFFAOYSA-N (1,3-dioxo-4h-isochromen-6-yl) acetate Chemical compound O=C1OC(=O)CC2=CC(OC(=O)C)=CC=C21 HWHPKBXOMWTGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LRRHIANLEUYJJL-UHFFFAOYSA-M (2-cyclobutyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC(N=1)=CSC=1C1CCC1 LRRHIANLEUYJJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHLUZUMRJQEAH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroisochromen-3-one Chemical compound C1=CC=C2COC(=O)CC2=C1 ILHLUZUMRJQEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMJIHWBSPQHTP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxycarbonylphenyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1(C(O)=O)CCCC1 AEMJIHWBSPQHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYPXRGQGNLWOF-UHFFFAOYSA-N 1-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCN=C=NC(CC)N(C)C UGYPXRGQGNLWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMPAGSFYXVSYTN-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCCCC1 RMPAGSFYXVSYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBBXZQMJESHCJN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylethanone Chemical compound CC(=O)C1CCCCCCC1 FBBXZQMJESHCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHNHINCKZECSO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical class COC(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C(OC)=C1 QZHNHINCKZECSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWWJGQWXNOQCE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 DLWWJGQWXNOQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLTMYNWFSDZKKI-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(O)=O CLTMYNWFSDZKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLQBYXWRFAYOHK-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-2-oxoethanethioic s-acid Chemical compound CCNC(=O)C(S)=O FLQBYXWRFAYOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLLWPFHDVMWOW-ZHACJKMWSA-N 2-[2-[2-oxo-2-[3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]anilino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(NC(=O)CC=3C(=CC=CC=3)CC(O)=O)C=CC=2)=N1 FLLLWPFHDVMWOW-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BEHUEOZCDYGZLZ-VAWYXSNFSA-N 2-[[[3-[(e)-2-(4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]benzoyl]amino]methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 BEHUEOZCDYGZLZ-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- VPHWTDYBGXJUPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;benzoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1=CC=CC=C1 VPHWTDYBGXJUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHTLKLSRRSWIGD-DAFODLJHSA-N 2-chloro-5-nitrocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl IHTLKLSRRSWIGD-DAFODLJHSA-N 0.000 description 1
- JLFWTLNLOSUFMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O JLFWTLNLOSUFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEPXXXZMBALHR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethoxycarbonylphenyl)propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CCC(O)=O XBEPXXXZMBALHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYCYTSKFDVXJE-ZZXKWVIFSA-N 4-chloro-3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C(=CC=C(N)C=2)Cl)=N1 WOYCYTSKFDVXJE-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- VSKJOLVEBVHDCL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC2=CC(Cl)=CC=C21 VSKJOLVEBVHDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFLZZFTFXJPSP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 VUFLZZFTFXJPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHKDNJLUQRYNG-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 SOHKDNJLUQRYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRBOXRGYDOXFY-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2OC NHRBOXRGYDOXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- XBJYVKDLVUEJSG-UHFFFAOYSA-N C1CCCC(CC1)C(=O)CCBr Chemical compound C1CCCC(CC1)C(=O)CCBr XBJYVKDLVUEJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-] JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- DUKYPQBGYRJVAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 DUKYPQBGYRJVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004546 suspension concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Thiazolylvinylfenylové sloučeniny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi
Oblast technikv
Vynález se týká thiazolylvinylfenylových derivátů, způsobu jejich výroby a léčiv na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou thiazolylvinylfenylové sloučeniny obecného vzorce I (Ε)
R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu,cykloalkylskupinu, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu;
R^ představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu;
A představuje skupinu vzorce
O 0
II II
-NH-C-nebo -C-NH-;
Z a W jednotlivě a nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu nebo Z a W dohromady představují alkylenskupinu;
n představuje celé číslo od 0 do 1;
m představuje celé číslo od 0 do 3;
X představuje skupinu vzorce -CH2OH nebo -R4COR5;
Y představuje halogen, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, atom vodíku nebo kyanoskupinu;
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu;
R4 představuje přímou vazbu nebo methylenskupinu;
r5 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -NHR6 nebo -NR7R8;
R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; a
R7 a R8 jednotlivě a nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu nebo R7 a R8 dohromady představují alkylenskupinu, přičemž když m znamená číslo 0 a n znamená číslo 0, představuje jeden ze symbolů. R1 a R3 cykloalkylskupinu, a jejich enantiomery, diastereomery, racemáty a soli s farmaceuticky vhodnými bázemi.
Tyto sloučeniny jsou silnými LTD4 antagonisty a jsou proto užitečné při léčbě bronchiálního asthma, pulmonární anafylaxe, cystické fibrosy, chronické bronchitis, bronchiectasis, syndromu dýchacích potíží a plicního edému.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, jako takové a pro použití jako terapeuticky účinné látky, způsoby výroby těchto sloučenin, léčiva, která tyto sloučeniny obsahují, způsob výroby těchto léčiv a použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí při léčbě nebo prevenci chorob nebo při zlepšování zdraví, zejména při léčbě nebo prevenci bronchiálního asthma, pulmonární anafylaxe, cystické fibrosy, chronické bronchitis, bronchiectasis, syndromu dýchacích potíží a plicního edému.
Pod pojmem alkyl či alkylskupina, jak se ho používá v tomto popisu se přednostně rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem · obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl, neopentyl, pentyl, heptyl apod.
Pod pojmem cykloalkyl či cykloalkylskupina se rozumí cyklická alkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, jako například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a pod.
Pod pojmem halogen se rozumí chlor, brom, jod a fluor.
Pod pojmem alkoxy či alkoxyskupina ať již se tato skupina vyskytuje samotná nebo v kombinaci, se rozumí alkyletherová skupina, v níž má alkyl výše uvedený význam, jako například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy apod.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je zbytek R1 přednostně připojen v poloze 4 thiazolylového kruhu.
Přednostním významem R1 je cykloalkylskupina, zejména cyklobutylskupina. R2 přednostně znamená atom vodíku, R3 přednostně znamená také atom vodíku a A přednostně znamená skupinu vzorce -NHCO. Přednostním významem indexu n je číslo 0 a přednostním významem indexu m je číslo 1. Zbytek X je přednostně připojen v poloze 2 fenylového kruhu. X přednostně představuje zbytek obecného vzorce -R4COR5, kde R4 znamená přímou vazbu a R5 znamená hydroxyskupinu. Y představuje přednostně atom vodíku.
Z výše uvedeného vyplývá, že obzvláštní přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I, v nichž R1 představuje cykloalkylskupinu, zejména cyklobutylskupinu, která je připojena v poloze 4 thiazolylového kruhu, R2 a R3 představují atomy vodíku, A představuje skupinu vzorce -NHCO, n je číslo 0, m je číslo 1, X představuje karboxyskupinu v poloze 2 fenylového kruhu a Y představuje atom vodíku.
Přednostní sloučeniny obecného vzorce I se volí ze souboru do něhož spadají následující sloučeniny;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklopropyl)-2-thiazolyl]ethenyl] fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-5-acetoxy-2-[2—[3—[2—[4—(cyklobutyl)-2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] - 2-oxoethyl ]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, methylester (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] - 2-oxoethyl ] benzoové kyseliny, (Ε) — 2—[2—[3—[2—£4—(cyklobutyl)-2-thiazoly1]ethenyi]fenylamino]-2-oxoethyl]-N,N-dimethylbenzamid, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl ]fenylamino] -2-oxoethyl ] benzylalkohol, (E)-3-(2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyi]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-4-[2-(3-(2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyi]fenylamino]-2-oxoethylJbenzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklopentyl)-2-thiazolyl]ethenyi]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-(4-(cyklohexyl)-2-thiazolyl]ethenyi ]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-(2-(3-(2-(4-(cykloheptyl)-2-thiazolyl]ethenyi]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-(2-(3-(2-(4-(cyklooktyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-(2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyi]fenylamino]-2-oxoethyl]benzenoctová kyselina, (E)-2-(2-[3-(2-(4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyi ] f enylamino ] - 2-oxoethyl ] benzenoctová kyselina, (E)-3-[2-[3-[2-(4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyi]fenylamino]-2-oxoethyl]fenyloctová kyselina, (E)-2-[2-(4-methyl-3-[2-(4-(1-methylethyl)-2thiazolyl]ethenyi]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (Ε)-2-[2-C4-chlor-3-[2-[4-(1-methylethyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino]-2-oxoethyl] benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(ethoxykarbonyl)-2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)—2—[2—[3—[2—[2-cyklobutyl-4-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E) — 2—[3-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ]-3-oxopropyl]benzoová kyselina, (E)—2—[[([3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]fenylkarbonyl] amino ]methyl]benzoová kyselina, (E)-5-nitro-2-[2-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl ] ethenyl ]fenylamino ]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-5-chlor-2-[2-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl ] ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-3-fluor-2-[2-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl ] ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E) -5-methoxy-2- [ 2- [ 3- [ 2- [ 4-cyklobutyl-2-thiazolyl ] ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-5-fluor-2-[2-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzoová kyselina, (E)—4—[2—[3 — [2—C4-cyklobutyl-2-thiazolyl]ethenyl] fenylamino]-2-oxoethyl ]-3-methoxybenzoová kyselina a (E)-2-[2-[3-[(2-karboxyfenyl-l-oxoethyl]aminof enyl ] ethenyl ] -4-thiazolkarboxylová kyselina.
Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I podle vynálezu, které jsou zvoleny ze souboru do něhož spadají následující sloučeniny:
(E)-2-(2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]etheny 1 ]fenylamino ]-2-oxoethylJbenzoová kyselina,
Methylester (E)—2-[2-[ 3-[2-(4-(cyklobutyl) - 2thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino] -2-oxoethyl ]benzoové kyseliny, (E)-5-acetoxy-2-(2-[3-[2-[4-(cyklobutyl) - 2thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]f enylamino ] - 2-oxoethyl ] -N, N-dimethylbenzamid, (E) -2- [ 2- [ 3- [ 2- [ 4- (cyklopentyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E) -2- [ 2- [ 3- [ 2- [ 4- (cyklohexyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl] fenylamino]-2-oxoethylJbenzoová kyselina (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklopropyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]- 2-oxoethylJbenzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino ] -2-oxoethyl Jbenzylalkohol, (E)-5-chlor-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl ] ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-5-methoxy-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl ] ethenyl ]fenylamino]-2-oxoethyl] benzoová kyselina a (E)-2-[[[[3-[2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl ] f enylkarbonyl ] amino ]methyl ]benzoová kyselina .
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu obecného vzorce -R^COR^, představuje přímou vazbu, R5 představuje hydroxyskupinu, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj. sloučenin obecného vzorce IA
nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (IA) vzorce I,
(II) kde R1, R2 a R3 maj í význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde Y má význam uvedený u obecného vzorce I, nebo se
b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5, R4 představuje přímou vazbu, R5 představuje methoxyskupinu, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj. sloučenin obecného vzorce IB kde R1,
(IB) vzorce I nechá sloučenina obecného vzorce IA reagovat s diazomethanem, nebo se
c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5, R4 představuje přímou vazbu, R5 představuje skupinu obecného vzorce -NR7R8, v níž R7 a R8 představují methylskupiny, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj. sloučenin obecného vzorce IC
nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ia s dimethylaminem, nebo se
d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu vzorce -CH2OH, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj . sloučenin obecného vzorce ID'
kde R1, R2, R3 a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I, sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV O
kde Y má význam uvedený u obecného vzorce I, nebo se
e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO- a X představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5, R5 představuje alkoxyskupinu, zbytek obecného vzorce -NHR6 nebo -NR7R8, tj. sloučenin obecného vzorce IE
ζ vzorce I, a X' představuje skupinu obecného vzorce -RCOR , , , g ' kde R ma význam uvedený u obecného vzorce I, a R představuje alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -NHR6 7 ft nebo -NR'R°, sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V co2h (Z-o-w)n
kde Z, W, m, n, X'aY mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo se
f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde· A představuje skupinu vzorce -NHCO- a X představuje skupinu
kde R1, R2, R3, m, n a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I, a X představuje skupinu -R4COOH, kde R4 má význam uvedený u obecného vzorce I, nechá sloučenina obecného vzorce IE reagovat s bází, nebo se
g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO- a X představuje skupinu vzorce -CH2OH, tj. sloučenin obecného vzorce ID
n
(ID) kde R1, R2, R3, m, n a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IE, kde X' představuje skupinu obecného vzorce -COR5' a R5' představuje alkoxyskupinu, s redukčním činidlem, nebo se
h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu obecného vzorce -R^COR5, R^ představuje methylenskupinu, R5 představuje hydroxyskupinu, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj. sloučenin obecného vzorce IG
kde R1, R2, R3 a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I, sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII) kde Y má význam uvedený u obecného vzorce I, nebo se
i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -CONH-, tj. sloučenin obecného vzorce IH
O kde R1, R2, R3, m, n, W, X, Y a Z mají význam uvedený u obecného vzorce I, sloučenina obecného vzorce XXIV
co2h (XXIV) kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXV
H2N (CH2)m
(XXV) kde m, n, W, X, I, nebo se
Y a Z mají význam uvedený u obecného vzorce
j) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje karboxyskupinu a X představuje skupinu vzorce -ch2oh nebo -R4COOH, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje alkoxykarbonylskupinu, s bází a
k) popřípadě se směs diastereomerických racemátů rozdělí na diastereomerické racemáty nebo opticky čisté diastereomery a/nebo se
l) popřípadě rozdělí racemát na opticky čisté enantiomery a/nebo se
m) popřípadě získaná sloučenina převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
Reakční podmínky pro varianty postupu popsané výše jsou podrobněji uvedeny v reakčních schématech I až IV a X.
Výchozí látky je možno připravit způsoby popsanými v reakčních schématech V až IX nebo analogickými postupy.
Reakční schéma I
IC
redukční činidlo
g)
kde R1, R2, R3 a Y mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu I se sloučenina obecného vzorce II, která je známá nebo kterou lze připravit známými postupy, nechává reagovat podle varianty postupu a) se sloučeninou obecného vzorce III, která je rovněž známá nebo kterou lze připravit známými postupy, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IA, při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 150 °C, s výhodou při asi 100 °C, za přítomnosti inertního rozpouštědla, přednostně toluenu. Výslednou sloučeninu obecného vzorce IA je možno izolovat známými postupy, například krystalizací, chromatografií apod.
Při postupu podle varianty b) způsobu podle vynálezu se na sloučeninu obecného vzorce IA působí diazomethanem. Přitom se za přítomnosti inertního rozouštědla, jako je například diethylether nebo jeho směs s jinými inertními rozpouštědly, jako je methylenchlorid nebo methanol apod. , při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 25 °C, získá sloučenina obecného vzorce IB. Izolace sloučeniny obecného vzorce IB se může provádět známými postupy, jako například krystalizací, chromatografií apod.
Sloučeninu obecného vzorce IA je možno podle vyrianty postupu c) převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IC reakcí s diethylchlorfosfátem, dimethy laminhydrochlor idem a triethylaminem, za přítomnosti etherového rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran apod., při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 50, přednostně při asi 25 °C, pod inertní atmosférou. Výslednou sloučeninu obecného vzorce IC je možno izolovat známými postupy, například krystalizací apod.
Sloučeninu obecného vzorce IB je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce ID' podle varianty postupu d) reakcí s redukčním činidlem, jako je přednostně natriumborhydrid, za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo methanol nebo jejich směs, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 50, přednostně při asi 25 °C Výslednou sloučeninu obecného vzorce ID' je možno izolovat známými postupy, například chromatografií apod.
Reakční schéma II
R3
ID' kde R1, R2, R3 a Y mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu II se sloučenina obecného vzorce II převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce ID' reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými postupy, při teplotě v rozmezí od asi 100 do asi 150 °C. Výslednou sloučeninu obecného vzorce ID' je možno izolovat známými postupy, jako je například chromatografie apod.
Reakční schéma III
R3
R3
R2
kde X' představuje zbytek obecného vzorce -R4COR^, přičemž R$ představuje alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -NHR6 nebo -NR7R8 a X” představuje skupinu obecného vzorce -R4COOH, přičemž R1, R2, R3 , R4, R6, R7 a R8, m, n, W, Z a Y mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu III se sloučenina obecného vzorce II převádí podle varianty postupu
f) na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IE reakcí se sloučeninou obecného vzorce V, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými postupy, za přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, jako je N-ethyl-N-(dimethylaminopropyl)karbodiimid apod. , při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 25 °C. Výslednou sloučeninu obecného vzorce IE je možno izolovat známými postupy, například krystalizací apod.
Při postupu podle varianty způsobu g) se sloučenina obecného vzorce IE převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IF reakcí s bází, jako je hydroxid sodný nebo monohydrát hydroxidu lithného, za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například tetrahydrořuran nebo methanol ve směsi s vodou, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C, přednostně při asi 25 °C. Výslednou sloučeninu obecného vzorce IF je možno izolovat neutralizací kyselinou, jako například zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo ledovou kyselinou octovou, za použití známých postupů, jako je například krystalizace apod. Analogickým postupem, jaký je popsán výše, se může sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje alkoxykarbonylskupinu, převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 představuje karboxyskupinu, podle varianty postupu j).
Sloučeninu obecného vzorce IE, kde X' představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5', přičemž R4 znamená přímou
C I vazbu a R představuje alkoxyskupinu, převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce ID za použití varianty postupu g), podobně, jako to bylo popsáno výše, v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce IB na sloučeninu obecného vzorce ID'.
Reakční schéma IV
T 2 3 kde R , R , RJ a Y mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu IV se sloučenina obecného vzorce II převádí podle varianty postupu h) na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IG reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými způsoby, za přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, jako je N-ethy1-N-(dimethylaminopropyUkarbodiimid apod., při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 25 °C. Výslednou sloučeninu obecného vzorce IG je možno izolovat známými postupy, například krystalizací apod.
Reakční schéma V
kde D představuje halogen jiný než fluor a R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu V se sloučenina obecného vzorce VIII, kterou lze připravit způsobem znázorněným v reakčních schématech VIII a IX, může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí s redukčním činidlem, jako je tetrahydroboritan sodný nebo tetrahydroboritan lithný, za přítomnosti alkoholického nebo etherového rozpouštědla při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, přednostně při asi 25 °C.
Sloučeninu obecného vzorce IX je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X reakcí s halogenačním činidlem, jako je například thionylchlorid nebo trifenylfosfoniumbromid, za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo aromatického uhlovodíku, jako je toluen, při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, přednostně při asi 25 °C.
Sloučeninu obecného vzorce X je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XI reakcí s trir fenylfosfinem v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo acetonitril, při teplotě v rozmezí od 25 do 180 °C, přednostně při asi 80 °C.
Sloučenina obecného vzorce XI se nechává reagovat se silnou bází, jako je butyllithium nebo natriumhydrid, a potom se provede reakce se sloučeninou obecného vzorce XII (což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze vyrobit známými postupy), za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIII. Tato reakce se provádí v etheřovém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C, přednostně při asi 25 °C.
Potom se sloučenina obecného vzorce XIII redukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II za použití redukčního činidla, jako je například chlorid cínatý, za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například alkanol, jako ethanol, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °c. Výslednou sloučeninu obecného vzorce II je možno izolovat známými postupy, jako je například extrakce, chromatografie apod.
Reakční schéma VI
HO
NO2
1) chlorační činidlo
2) hydroxid amonný
R1 R ch2r3
XVH
HzN
O
I| no2
XV chlorační nebo bromační činidlo thiolační činidlo
kde V představuje chlor nebo brom a R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu VI se sloučenina obecného vzorce VII (což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými postupy) chloruje nebo brómuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVIII za přítomnosti alkanolu, například methanolu a chloračního nebo bromačního činidla, například bromu, při teplotě v rozmezí od asi 10 °C do asi teploty místnosti. Výslednou sloučeninu obecného vzorce XVIII je možno izolovat známými postupy, jako je například destilace, chromatografie apod. , nebo jí lze použít při výrobě sloučeniny obecného vzorce XlIIa, dále uvedeným způsobem, bez čištění.
slouče způsob vzorce oxalyl teplot proved
Sloučenina obecného vzorce XIV (což je známá lina nebo sloučenina, kterou lze vyrobit známými ) se převádí na odpovídající sloučeninu obecného XV působením chloračního činidla, jako je například ihlorid, thionylchlorid, chlorid fosforitý apod., při i od 25 do 100 °C, přednostně při asi 60 °C, načež se i reakce s hydroxidem amonným.
Sloučenina obecného vzorce XV se převádí na ající sloučeninu obecného vzorce XVI působením čního činidla, jako je například sulfid fosforečný wessonovo reakční činidlo, za přítomnosti inertního štědla, jako je tetrahydrofuran apod., při teplotě od °C, přednostně při asi 25 °C. Výslednou sloučeninou bo vzorce XVI je možno izolovat známými postupy, například krystalizací, chromatografií apod.
odpoví^ thiola nebo rozpou 0 do obecné
La reagov tomnos ethano
Výsled:
známým
Potom se sloučenina obecného vzorce XVIII nechává ,t se sloučeninou obecného vzorce XVI, účelně za příi inertního rozpouštědla, jako je například alkanol, apod., při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C. ou sloučeninu obecného vzorce XlIIa je možno izlovat postupy, například krystalizací, chromatografií apod
Reakční schéma VIII
kde V,
R1 a R3 mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu VIII se sloučenina obecného vzorce XVIII nechává reagovat s ethyl™ thiooxamátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vlila. Tato reakce se provádí za přítomnosti alkoholického rozpouštědla, přednostně při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Reakční schéma IX
XIX thiolační činidlo
-*
XX
XXI
vmb kde R1 a R3 mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu IX se sloučenina obecného vzorce XIX (což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými postupy) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XX reakcí s thiolačním činidlem, například Lawessonovým reakčnim činidlem, za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například ether, jako tetrahydrofuran apod., při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce XX se převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VlIIb reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXI (což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými postupy), za přítomnosti alkoholického rozpouštědla, při teplotě v rozmezí od 0 do asi 100 °c, přednostně při asi 80 °C. Výslednou sloučeninu obecného vzorce VlIIb je možno izolovat známými postupy, jako je například krystalizace apod.
Reakční schéma X
IH kde R1, R2, R3 , m, η, X, Y, Z, W a D mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu X se sloučenina obecného vzorce XI (která se připraví způsobem popsaným v reakčnim schématu V) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXII (což je známá sloučenina), za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran apod., při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C a pod inertní atmosférou, jako atmosférou argonu. Výslednou sloučeninu obecného vzorce XXIII je možno izolovat známými postupy, jako například chromatografií apod.
Sloučeninu obecného vzorce XXIII je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIV oxidací vzduchem za bázických podmínek a normálního atmosferického tlaku.
Sloučenina obecného vzorce XXIV se převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IH reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXV (což je známá sloučenina) a chloračním činidlem, jako je například thionylchlorid nebo oxalylchlorid. Výslednou sloučeninu obecného vzorce IH je možno izolovat známými postupy, jako je například chromatograf ie apod.
Vynález se rovněž týká solí sloučenin obecného vzorce I, jejich enantiomerů, diastereomerú a racemátů. Tyto soli je možno připravovat reakcí těchto sloučenin s bází obsahující netoxický farmaceuticky vhodný kation. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá obecně použití jakékoliv báze, která poskytuje sůl s karboxylovou kyselinou a jejíž farmakologické vlastnosti nemají nepříznivý fyziologický účinek po požití. Jako vhodné báze je například možno uvést hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amoniak, primární, sekundární a terciární aminy, jako jsou monoalkylaminy, dialkylaminy, trialkylaminy, hetero30 cyklické aminy obsahující dusík, jako je například piperidin apod.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, kde R1, R2 a R3 představují alkylskupiny, n představuje číslo 1 a Z a V nejsou totožné, obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a lze je proto získat ve formě enantiomerů, diastereomerických směsí nebo racemických směsí. Enantiomery je možno získat za použití opticky aktivních výchozích látek, které jsou obchodně dostupné nebo je lze připravit známými postupy. Alternativně je možno dělit enantiomerní směsi konvenčními postupy. Štěpení racemátů na opticky aktivní izomery se může provádět známými metodami. Některé racemické směsi je možno vysrážet ve formě eutektických směsí a potom dělit. Chemickému štěpení se však dává přednost. Při této metodě se z racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I vyrobí diastereomerické soli za použití opticky aktivního štěpícího činidla, jako je například otpicky aktivní báze, například R-(+)-alfamethylbenzylamin. Vzniklé diastereomery se dělí frakční krystalizací a převádějí na odpovídající optické isomery působením kyseliny. Do rozsahu tohoto vynálezu tedy spadají jak racemáty sloučenin obecného vzorce I, tak příslušné opticky aktivní isomery (enantiomery).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou účinné jako inhibitory bronchokonstrikce, a proto jsou užitečné jako bronchopulmonární činidla, například pro dosažení úlevy při asthma a alergických reakcích. Užitečnou účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno demonstrovat následujícími testy.
Zkouška vazby LTD4 receptor - ligand
Metoda
Z plicních membrán morčete se vyrobí plicní homogenát, který se resuspenduje v pufru obsahujícím Tris-HCl (pH 7,5) v koncentraci 10 mM (Hogaboom a další, Complete cite 1983). Optimální podmínky zkoušení se stanoví se zkušební směsí obsahující 10 mM Tris-HCl (pH 7,5); 0,1 % hovězího sérového albuminu (BSA); 1 mM glycinu; 1 mM cysteinu; 3,5 nM [3H]LTD4 a membránový přípravek (100 až 200 g proteinu) v koncovém objemu 250 ml. Inkubace se provádí 30 minut při 20 °C. Při 20 °C vzrůstá vazba lineárně se stoupající koncentrací proteinu, dosahuje rovnováhy za 20 minut, je nasytitelná a reverzibilní po přídavku 1 mM neznačeného LTD4. Oddělení vázaného od volného [3H]LTD4 se provede rychlou filtrací na filterch ze skleněných vláken GF/C ( Whatmann International Ltd. Maidstone, Velká Britanie) a promytím dvěma čtyřmililitrovými alikvotními vzorky Tyrodova roztoku (0,9 g/lOOml NaCl; 0,02 g/100 ml KC1; 0,02 g/100 ml CaCl2; 0,01 g/100 ml MgCl2; 0,1 g/100 ml glukózy; 0,1 g/100 ml NaHCO3; 0,005 g/100 ml NaH2PO4) s obsahem 0,1 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech se měří v 10 ml Aquasolu. Specifická vazba je definována jako vazba vytěsněná lmM neznačeným LTD4 a činí 95 % celkové vazby.
Inhibice specifické vazby [3H]LTD4 antagonistou má vztah k obsahu LTD4 v tomto vzorku, který lze zjistit regresní analýzou ze standardní křivky inhibice specifické vazby [3H]LTD4 působením neznačeného LTD4. Střední (mediánová) koncentrace (hodnota IC50) se zjistí lineární regresí křivek logarithmus koncentrace-odpověd, které se setrojí pro přinejmenším tři koncentrace způsobující statisticky signifikantní inhibici v rozmezí od 10 do 90 %.
Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnota ± směrodatná odchylka střední hodnoty n nezávislých experimentů (separátní várky receptoru), které se provádějí se dvěma replikacemi.
Výsledky
Tabulka I sloučenina vazba LTD4 IC50 (μΜ) (E)-2-[ 2-[ 3-[ 2-[ 4-(1-methylethyl )-2thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl] benzoová kyselina 0,004 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklopropyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl ] benzoová kyselina 0,003 (E)—2— C2— C 3—C2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl ] benzoová kyselina 0,003 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl ] ethenyl ]f enylamino]-2-oxoethyl ]benzenoctová kyselina 1,0 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-methylethyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl]benzenoctová kyselina 1,0 (E)-3-[3-[2-[4-(1-methylethyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl]fenyloctová kyselina
1,0 (Ε)-2-[2-[4-chlor-3-[2-(4-(1-methylethyl)-2thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina 0,9
Antagonismus vůči bronchokonstrikci u morčete
Samci morčete (kmene Hartley, Charles River) o hmotnosti 400 až 600 g se anestetizují intraperitoneálním podáním urethanu (2 g/kg) a do jejich jugulární vény se zavede polyethylenová kanyla pro intravenosní podávání léčiva. Tracheální tlak (cm vodního sloupce) se zaznamenává pomocí zařízení k měření tlaku Statham (P 32 AA). 5 minut před provokací LTD4 se zvířatům podá propranolol. Po 2 minutách se intravenosnxm podáním sukcinylcholinchloridu (1,2 mg/kg) zastaví spontánní dýchání a zvířata se ventilují pomocí respiračního zařízení pro malá zvířata Harvard (model 680) nastaveného na frekvenci 40 vdechů/min a zdvihový objem 4,0 cm3. 1 minutu před tím, než se zvířata provokují maximální konstrikční dávkou LTD4 (25 mg/kg-intravenosně) se zvířatům podá kanylou do jugulární vény kontrolní vehikulum (dimethylsulfoxid) nebo zkoušená sloučenina. Vypočítá se průměr změny tracheálního tlaku u kontrolních a léčených zvířat a z něho se vypočítá procentická inhibice. Za účelem stanovení orální aktivity se zvířatům podává zkoušená sloučenina nebo vehikulum (PEG400) dvě hodiny před provokací LTD4 (25 mg/kg-intravenosně).
Relativní síla zkoušených sloučenin podaných intravenosní a orální cestou se stanoví podáváním zvyšujících se dávek zkoušené sloučeniny ve stanoveném časovém režimu. Mediánová inhibiční dávka (hodnota ID50) se stanoví lineární regresí křivek logarithmus dávky-odpověd sestrojených za použití alespoň tří dávek, které způsobují statisticky signifikantní inhibici v rozmezí od 10 do 90 %. Korelační koeficient pro regresní linii je vždy vyšší než
0,95. Za účelem stanovení časového průběhu inhibice za použití různých sloučenin se mění doba mezi podáním sloučeniny a provokací pomocí LTD^. Doba účinku je definována jako doba, za kterou účinnost inhibice poklesne na 50 %.
Výsledky
Tabulka II
Bronchokonstrikce indukovaná LTD4
| Konečný produkt | ID50 (mg/kg) | ID50 (mg/kg) |
| z příkladu č. | i.v. | p.o. |
| 1 | 0,008 | 0,5 |
| 2 | 0,01 | 0,22 |
| 3 | 0,01 | 0,22 |
| 4 | 0,3 | 0,3 |
| 5 | 0,005 | 0,6 |
| 6 | 0,1 | 0,3 |
| 8 | 0,3 | ND |
| 10 | 50+6%* | ND |
| 1 1 | 0,005 | 0,40 |
| 12 | 0,02' | 0,43 |
| 13 | 0,02 | 42±10%* |
| 1 4 | 0,15 | 24+4%* |
| 1 5 | 0,01 | 0,78 |
| 1 6 | 0,05 | 41± 8%* |
| 17 | 40+7%* | ND |
| 1 8 | 0,2 | 24- 8%* |
| 1 9 | 0,28 | 26z 7%* |
| 20 | 0,2 | 13z3%* |
| 2 1 | 12±4%*** | ND |
| 2 2 | 0,04 | 48+ 6%* |
| Konečný produkt z příkladu č. | ID50 (mg/kg) i. v. | ID5o (mg/kg) p.o. |
| 24 | 0,02 | 8,2 |
| 25 | 0,04 | 0,1 |
| 26 | 36±6%* | ND |
| 27 | 0,01 | 0,2 |
| 28 | 0,03 | 36+6%* |
| 29 | 0,03 | 0,2 |
| 30 | 0,2 | ND |
| 32 | 0,4 | ND |
| 35 | 0,004 | 0,3 |
Poznámky:
ND = nestanoveno * - hodnota ID50 nebyla stanovena, tabelovaná hodnota představuje procentickou inhibici při 1 mg/kg;
*** = hodnota ID50 nebyla stanovena, tabelovaná hodnota představuje procentickou inhibici při 1 mg/kg; předcházející zkouška měla za následek inhibici 0 ± 0 % při 1 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich enantiomery, diastereomery, racemáty nebo jejich soli nebo přípravky obsahující terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I, jejich enantiomerů, diastereomerů, racemátu nebo solí, je možno podávat způsoby, které jsou známé v tomto oboru. Tak se může sloučenina obecného vzorce I, její enantiomer, diastereomer, racemát nebo sůl podávat bud samostatně nebo v kombinaci s jinými farmaceutickými činidly, jako jsou například antihistaminy, inhibitory uvolňování mediátorů, methylxanthiny, β-agonisty nebo antiasthmatické steroidy, jako je prednison a prednisolin, orálně, parenterálně, rektálně nebo inhalačně, například ve formě aerosolu, mikronisovaného prášku nebo rozprášeného roztoku. Při orálním podávání je jich možno používat ve formě tablet a kapslí, v nichž jsou například smíchány s mastkem, škrobem, mléčným cukrem nebo jinými inertními přísadami, tj . farmaceuticky vhodnými nosiči, nebo ve formě vodných roztoků, suspenzí, elixírů nebo vodně-alkoholických roztoků, například ve směsi s cukrem nebo jinými sladidly, ochucovadly, barvivý, zahuštovadly nebo jinými obvyklými farmaceutickými excipíenty. Při parenterálním podávání je možno používat roztoku nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí ve vodě nebo arašídovém oleji, za použití excipientů a nosičů, které se hodí pro tento způsob podávání. Při podávání ve formě aerosolů se mohou sloučeniny podle vynálezu rozpustit ve vhodném farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, například ethanolu nebo v kombinaci vzájemně mísitelných rozpopuštědel a smíchat s farmaceuticky vhodnými hnacími plyny. Takové aerosolové přípravky se pro použití balí do tlakových obalů vybavených ventilem pro uvolňování aerosolu, který se hodí pro tlaková balení. Aerosolový ventil je přednostně odměřovací, t.j. při jeho spuštění se uvolní předem stanovená účinná dávka aerosolového přípravku.
Dávka aplikované sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a frekvence podávání budou záviset na síle a trvání účinku konkrétně zvolené sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, na způsobu podávání a dále též na závažnosti onemocnění, věku ošetřovaného savce apod. Při orálním podávání sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí podle vynálezu přicházejí v úvahu dávky v rozmezí od asi 1 do asi 1000 mg/den, přednostně od asi 1 do asi 250 mg/den, ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuj í.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-methylethyl) - 2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Směs 1,2 g (E)-3-[2-[4-(l-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyljbenzenaminu, 0,8 g anhydridu homoftalové kyseliny a 25 ml toluenu se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevný reakční produkt odfiltruje a promyje ethyletherem. Získá se 1,7 g (E) - 2- [ 2- [ 3- [ 2- [ 4- (1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoové kyseliny. Překrystalováním z ethanolu se získá špinavé bílá pevná látka o teplotě tání 203 až 204 °c.
Analýza pro C23H22N2°3S vypočteno: C 67,96; H 5,46; N 6,89 nalezeno: C 67,77; H 5,36; N 6,71 %
Roztok 5,0 g (E)-3-[2-[4-(cyklopropyl)-2-thiazolyl]Příklad 2 (E) -2-[2-[3-[2-[4-(cyklopropyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino ]-2-oxoethyl]benzoová kyselina ethenyl]benzaminu, 3,35 g anhydridu kyseliny hmoftalové a 100 ml toluenu se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vzniklá pevná látka odfiltruje a látka se trituruje s ethyletherem. Získá se 7,4 g (E)-2-[2-[3-[2-[4(cyklopropyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2oxoethyl]benzoové kyseliny. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 5,1 g produktu o teplotě tání 200 až 201 °C.
Analýza pro c23H20N2°3s vypočteno: C 68,30; H 4,98; N 6,93 nalezeno: C 67,92; H 4,97; N 6,83 %
Příklad 3 (E) -2- [ 2- [ 3- [ 2- [ 4- (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 1,28 g (E)-3-(2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl]ethenyl]benzaminu, 0,81 g anhydridu kyseliny homoftalové, 50 ml toluenu a 25 ml tetrahydrofuranu se po dobu 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se 1,15 g (E)-2-[2-[3-[2-[4(cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 0,81 g látky o teplotě tání 204 až 206 °C.
Analýza pro C24H22N2°3S: vypočteno: C 68,88; H 5,30; N 6,69 nalezeno: C 68,15; H 5,21; N 6,54 %
Příklad 4
Methylester (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl) -2-thiazoly1]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoové kyseliny
Suspenze 2,1 g (E)-2-[2-[3-[2-(4-(cyklobutyl)2-thiazolyl ]ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzoové kyseliny ve 200 ml směsi ethylether/methylenchlorid (1:3 obj.) se nechá reagovat s nadbytkem diethyletherového roztoku diazomethanu. Po 10 minutách se nadbytek diazomethanu odstraní v proudu dusíku, zbývající rozpouštědla se odstraní za vakua a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Roztok se promyje vodou (2x15 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Těkavé látky se odstraní za vakua a po překrystalování z ethylacetátu se získá 2,2 g methylesteru (E)-2-[2-[3-[2-[4(cyklobutyl) -2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl ] benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 143 až 144 °C.
Analýza pro C2SH24N2O3S:
vypočteno: C 69,42; H 5,59; N 6,48 nalezeno: C 69,21; H 5,63; N 6,49 %
Příklad 5 (E) -2- [ 2- [ 3- [ 2- [ 4- (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl ] -N ,N-dimethylbenzamid
Směs 0,836 g (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny, 0,38 g diethylchlorfosfátu, 2,2 g triethylaminu, 1,8 g dimethylaminhydrochloridu a 25 ml tetrahydrofuranu se 20 hodin udržuje při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se vyjme do 100 ml methylen40 chloridu, potom promyje vodou (3x30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel vakuovou destilací. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se (E)-2-[2-(3-[2-[4(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino] -2-oxoethyl]N,N-dimethylbenzamid ve formě špinavě bílé pevné látky, o teplotě tání 125 až 127 °C.
Analýza pro C26H27N3°2S: vypočteno: C 70,09; H 6,11; N 9,43 nalezeno: C 69,92; H 6,25; N 9,42 %
Příklad 6 (E) -2— [ 2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino ] - 2-oxoethyl ]benzylalkohol
Směs 0,865 g methylesteru (E)-2-[2-[3-[2-[4(cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny, 0,5 g natriumborhydridu, 75 ml tetrahydrofuranu a 20 ml methanolu se po dobu 20 hodin míchá pod atmosférou dusíku. Reakční směs se za vakua zkoncentruje a zbytek se smíchá s vodou a extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruji. Zbytková látka se dále přečistí chromatografií na florisilu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethylJbenzylalkohol.
Alternativně se může výše uvedená sloučenina získat takto:
Roztok 0,256 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl ] ethenyl ] benzenaminu a 0,148 g 3-isochromanonu se zahřívá na 126°C v olejové lázni po dobu 17 hodin. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:4) obj.), jako elučního činidla. Získá se (E)-2-[2-(3-(2-[4-(cyklobutyl)“2-thiazolyl]ethenyl] f eny lamino ] - 2-oxoethy 1 ] benzylalkohol.
Příklad 7
Methylester (E)-3-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl ] feny lamino ] - 2-oxoethy 1 ] benzoové kyseliny
Roztok 1,0 g methylesteru 3-karboxymethylbenzoové kyseliny, 1,3 g (E)-3-[2—[4—(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl] benzenaminu, 1,0 g N-ethyl-N-(dimethylaminopropyl)-. karbodiimidu, 2,4 g 4-dimethylaminopyridinu a 75 ml methylenchloridu se uchovává při 0 °C. Po 16 hodinách se reakční směs promyje 75 ml vody a vysuší síranem hořečnatým, načež se rozpouštědla odstraní v rotačním odpařováku. Zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a hexanu. Získá se 1,7 g methylesteru (E)-3-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl ] feny lamino]-2-oxoethy 1] benzoové kyseliny o teplotě tání 119 až 120 °C.
Příklad 8 (E)-3-[ 2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 0,5 g methylesteru (E)-3-[2-[3-[2-[4(cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] feny lamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny, 20 ml tetrahydrofuranu, 3 ml methanolu, 3 ml vody a 353 mg monohydrátu hydroxidu lithného se nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařováku a zbytek se vyjme do 30 ml vody.
Přídavkem nadbytku kyseliny octové se vysráží 0,49 g (E)“3[ 2-[ 3 —[ 2-[4-(cyklobutyl) -2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ]-2oxoethyl ] benzoové kyseliny o teplotě tání 208 až 209 °C po překrystalování z 2-propanolu.
Analýza pro C24H22N2°3S vypočteno: C 68,88; H 5,30; N 6,69; S 7,66 nalezeno: C 68,78; H 5,35; N 6,55; S 7,55 %
Příklad 9
Methylester (E) -4- [2—[3—[2—[4—(cyklobutyl)-2-thiazolyl ] ethenyl] fenylamino]-2-oxoethyl] benzoové kyseliny
Roztok 1,0 g methylesterů benzoové kyseliny, 1,3 g (E) - 3- [2- [4- (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] benzenaminu,
1,0 g N-ethyl-N-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 2,4 g 4dimethylaminopyridinu a 75 ml methylenchloridu se udržuje při 0 °C. Po 16 hodinách se reakční směs promyje 75 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel v rotačním odpařováku. Získá se 2,1 g methylesterů (E)-4-[2-(3-[ 2-[4(cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny o teplotě tání 163 až 164 °C.
Příklad 10 (E)-4-[2-[3-[2-[4-( cyklobutyl) - 2-thiazolyl ] ethenyl ] feny lamino ] 2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 0,5 g methylesterů (E)-4-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl ) -2-thiazolyl ] ethenyl ]fenylamino ]-2-oxoethyl ] benzoové kyseliny, 20 ml tetrahydropyranu, 3 ml methanolu, 3 ml vody a 0,35 g monohydrátu hydroxidu lithného se nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se vyjme do 30 ml vody. Přídavkem nadbytku kyseliny octové se vysráží 0,5 g (E)-4-[2-[3-[2[ 4- (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny o teplotě tání 262 až 263 °C po překrystalování z 2-propanolu.
Analýza pro C24H22N2°3S vypočteno: C 68,88; H 5,30; N 6,69; S 7,66 nalezeno: C 68,60; H 5,30; N 6,61; S 7,59 %.
Příklad 11 (E) -2- [ 2— [ 3- [ 2- [ 4- (cyklopentyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 2,7 g (E)-3-[2-[4-(cyklopentyl)-2-thiazolyl] ethenylJbenzenaminu, 1,78 g anhydridu kyseliny homoftalové a 40 ml toluenu se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení a filtraci se získá 3,75 g (E)-2-[2-[3-[2-[4(cyklopentyl) - 2-thiazolyl ] ethenyl ] feny lamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny o teplotě tání 209 až 210 °C (po překrystalování z tetrahydrofuranu).
Analýza pro C25H24N2°3S vypočteno: C 69,42; H 5,59; N 6,48 nalezeno: C 69,56; H 5,48; N 6,56 %
Příklad 12 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklohexyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino ]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 2,8 g (E)-3-[2-[4-(cyklopentyl)-2-thiazolyl] ethenyl]benzenaminu, 1,78 g anhydridu homoftalové kyseliny a 30 mltoluenu se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení a filtraci se získá 4,12 g (E)-2-[2-[3-[2-[4(cyklohexyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 210 až 211 °C (po překrystalování z tetrahydrofuranu).
Analýza pro C26H26N2°3S vypočteno: C 69,63; H 5,87; N 6,27 nalezeno: C 69,94; H 5,93; N 6,29 %.
Příkladl3 (A) Brommethylcykloheptylketon
K ledově chladnému roztoku 19,0 g cykloheptylmethyl ketonu ve 100 ml methylalkoholu se přikape 7 ml bromu. Po 5 minutách se ledová lázeň odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zředí 500 ml vody a extrahuje diethyletherem (3x75 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 29,9 g brommethylcykloheptylketonu ve formě oleje.
(B) 2-ethoxykarbonyl-4-cykloheptylthiazol
Roztok 22,9 g bromethylcykloheptylketonu, 13,0 g ethylethiooxamátu a 200 ml ethanolu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se za vakua odstraní těkavé látky a zbytek se smíchá s nadbytkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruj í. Získá se 25,4 g 2-ethoxykarbonyl-4-cykloheptylthiazolu ve formě oleje.
(C) 4-cykloheptyl-2-thiazolmethanol
Natriumhydrid (6,4 g) se v jedné dávce přidá k ledově chladnému roztoku 25,4 g 2-ethoxykarbonyl-4cykloheptylthiazolu a 200 ml ethanolu. po 30 minutách se ledová lázeň odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs zředí 400 ml ledové vody a extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruji. Získá se 18,6 g 4-cykloheptyl-2-thiazolmethanolu ve formě oleje.
(D) 2-chlormethyl-4-cykloheptylthiazol
Thionylchlorid (11,4 ml) se přidá k ledově chladnému roztoku 18,6 g 4-cykloheptyl-2-thiazolmethanolu ve 200 ml methylenchloridu. Po 5 minutách se ledová lázeň odstaví a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs za vakua zkoncentruje a zbytek se smíchá s nadbytkem vody a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje diethyletherem a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a.za vakua zkoncentrují. Získá se 17,8 g látky. Dalším čištěním této látky chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla se získá 8,16 g 2-chlormethyl-4-cykloheptylthiazolu ve formě oleje.
(E) [ 4-(cykloheptyl-2-thiazolyl)methyl]trifenylfosfoniumchlorid
Směs 8,1 g 2-chlormethyl-4-cykloheptylthiazolu, 9,2 g trifenylfosfinu a 100 ml toluenu se po dobu 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přefiltruje a pevná látka se smíchá se 150 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, ochladí se na teplotu místnosti a přefiltruje. Získá se 10 g [ 4-(cykloheptyl-2-thiazolyl) methyl] trifenylf osf oniumchloridu o teplotě tání 189 až 191 °C.
(Fl) (E)-4-cykloheptyl-2-[2-(3-nitrofenyl)ethenyl]thiazol
Suspenze 4,6 g [4-(cykloheptyl-2-thiazolyl)methyl]trifenylfosfoniumchloridu ve 100 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou s 1,05 g terč.butoxidu draselného. Po jedné hodině se přidá 1,4 g 3-nitrobenzaldehydu a směs se 2 hodiny míchá, načež se zředí 500 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruji. Získá se 4,9 g (E)-4-cykloheptyl-2-[2-(3-nitrofenyl)ethenyl]thiazolu.
(F2) (E)-4-cykloheptyl-2-[2-(3-nitrofeny1)ethenyl]thiazol
Roztok 6,57 g brommethylcykloheptylketonu, 6,24 g (E)-3-(3-nitrofenyl)-2-propenthioamidu a 100 ml ethylalkoholu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom zředí 200 ml ledové vody a extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruji. Získá se 6,17 g (E)-4-cykloheptyl-2-[2-(3-nitrofenyl)ethenyl]- thiazolu o teplotě tání 60 °C po krystalizaci ze směsi ethylether/hexan.
(G) (Ε)-3-[2-[4-(cykloheptyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenamin
Směs 5,7 g (E)-4-cykloheptyl-2-[2-(3-nitrofenyl)ethenyl]thiazolu, 60 ml ethylalkoholu a 13,7 g dihydrátu chloridu cínatého se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se zředí 200 ml 1,5N roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethyletherem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 7,9 g zbytku, který se podrobí separaci chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3,9 g (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cykloheptyl)-2-thiazolyl]ethenylJbenzenaminu, ve formě oleje.
(H) (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cykloheptyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 2,1 g (E)-3-[2-[4-(cykloheptyl)-2-thiazolyl] ethenylJbenzenaminu, 1,25 g anhydridu kyseliny homoftalové a 30 ml toluenu se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení a filtraci se získá 2,31 g (E)—2—C2—£ 3—C2—[4— (cykloheptyl) -2-thiazolyl Jethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny; teplota tání 189 až 190 °c (po krystalizací z tetrahydrofuranu).
Analýza pro C27H28N2°3S vypočteno: C 70,41; H 6,13; N 6,08 nalezeno: C 70,43; H 6,14; N 6,00 %.
Příklad 14 (A) Brommethylcyklooktylketon
K ledově chladnému roztoku 5,5 g cyklooktylmethylketonu ve 50 ml methylalkoholu se přikape 1,95 g bromu. Po 5 minutách se ledová lázeň odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zředí 200 ml vody a extrahuje diethyletherem (3 x 60 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 6,2 g brommethylcyklooktylketonu ve formě oleje.
(B) (E)-4-cyklooktyl-2-[2-(3-nitrofenyl)ethenyl)thiazol
Roztok 6,2 g brommethylcyklooktylketonu, 5,6 g (E)-3-(3-nitrofenyl)-2-propenthioamidu a 75 ml ethylalkoholu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, potom zředí 200 ml ledové vody a extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se olej, který se dále přečistí chromatografíí na flórisilu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 4,5 g (E)-4-cyklooktyl-2-[2-(3nitrofenyl)ethenylJthiazolu; teplota tání 64 až 65 °c po krystalizací z ethylalkoholu.
Analýza pro ci9H22N2°2s vypočteno: C 66,64; H 6,48; N 8,18 nalezeno: C 66,47; H 6,30;. N 8,32 % (C) (E)-3-[2-[4-(cyklooktyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenamin
Směs 2,0 g (E)-4-cyklooktyl-2-[2-(3-nitrofenyl)ethenylJthiazolu, 50 ml ethylalkoholu a 4,6 g dihydrátu chloridu cínatého se 1,2 hodiny vaří pod zpětným chladičem.
Ochlazená reakční směs se zředí 200 ml 1,5N roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethyletherem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získaný zbytek se podrobí separaci chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,8 g (E)-3-[2-[4-(cyklooktyl)-2-thiazolyl ] ethenyl Jfenylamino]-oxoethyl Jbenzenaminu, ve formě oleje.
(D) (E)-2-[2-[3-(2-[4-(cyklooktyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 0,6 g (E)-3-[2-[4-(cyklooktyl)-2-thiazolyl]~ ethenyl]benzenaminu, 0,312 g anhydridu kyseliny homoftalové a 25 ml toluenu se 0,25 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení a filtraci se získá 0,5 g (E)-2-[2-[3-[2-[4(cyklooktyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -oxoethyl ] benzoové kyseliny; teplota tání 180 až 182 °C (po krystalizací ze směsi ethylacetát/acetonitril.
Analýza pro c28H30N2°3s vypočteno: C 70,86; H 6,37; N 5,90 nalezeno: C 70,62; H 6,43; N 5,95 %.
Příklad 15 (E)-2-[2-[3-[2-[4-( cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzenoctová kyselina
Roztok 0,64 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenylJfenylaminu, 0,97 g 1,2-fenylendioctové kyseliny, 0,31 g 4-dimethylaminopyridinu, 0,48 g N-ethyN-( dimethylamino) propy lkarbodiimidhydrochlor idu a 50 ml methylenchloridu se 18 hodin nechá stát při teplotě místnosti. V této době se reakční roztok promyje vodou (3 x ml), IN kyselinou chlorovodíkovou 15 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (15 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Výsledný roztok se odpaří v rotačním odpařováku a po trituraci zbytku s diethyletherem se získá 0,8 g produktu, který se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 0,35 g (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolylJethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzenoctové kyseliny o teplotě tání 160 až 162 °C.
Analýza pro C25H24N2°3S: vypočteno: C 69,42; H 5,59; N 6,48 nalezeno: C 69,47; H 5,64; N 6,66 %
Příklad (E)-2-[2-[3-[2-[4-( 1-methylethyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ]-2-oxoethyl jbenzenoctová kyselina
Roztok 0,61 g (E)-3-[2-[4-(l-methylethyl)-2thiazolyl]ethenyljbenzenaminu, 0,97 g 1,2-fenylendioctové kyseliny, 0,31 g 4-dimethylaminopyridinu, 0,48 g N-ethyl-N(dimethylamino )propylkarbodiimidhydrochloridu a 50 ml methylenchloridu se na 18 hodin uloží při teplotě místnosti. V této době se reakční roztok promyje vodou (3 x 15 ml), IN kyselinou chlorovodíkovou 15 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (15 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Výsledný roztok se odpaří v rotačním odpařováku a po trituraci zbytku s diethyletherem se získá 0,7 g produktu, který se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se (E)-2-[2-[3-[2-(4(1-methylethyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl 3 benzenoctová kyselina o teplotě tání 144 až 146 °C.
Analýza pro C24H24N2°3S: vypočteno: C 68,55; H 5,75; N 6,66 nalezeno: C 68,65; H 5,69; N 6,96 * ♦
Příklad 17 (Ε)-3-[2-[3-[2-[4-(l-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyljfenyloctová kyselina
Roztok 0,61 g (E)-3-[2-[4-(l-methylethyl)-2thiazolyl]ethenyl]benzenaminu, 0,97 g 1,2-fenylendioctové kyseliny, 0,31 g 4-dimethylaminopyridinu, 0,48 g N-ethyl-N(dimethylamino) propy lkarbodiimidhydrochloridu a 50 ml methylenchloridu se na 18 hodin uloží při teplotě místnosti.
V této době se reakční roztok promyje vodou (3 x 15 ml), IN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (15 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Výsledný roztok se odpaří v rotačním odpařováku a po trituraci zbytku s diethyletherem se získá 0,8 g produktu, který se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 0,4 g (E)-3-(2-(3-[2-[4 (1-methylethyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] - 2-oxoethyl ] fenyloctové kyseliny o teplotě tání 122 až 124 °C.
Analýza pro C24H24N2°3S; vypočteno: C 68,55; H 5,75; N 6,66 nalezeno: C 68,15; H 5,93; N 6,75 %.
Příklad 18 (A) 2-ethoxykarbony1-4-(1-methylethyl)thiazol
Roztok 5,0 g l-brom-3-methyl-2-butanonu, 4,4 g ethylthiooxamátu a 100 ml ethanolu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se za vakua odstraní těkavé látky a zbytek se smíchá s nadbytkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruji. Získá se 4,8 g 2-ethoxykarbonyl-4-(1-methylethyl)thiazolu.
(B) 4-(1-methylethyl)-2-thiazolmethanol
Roztok 4,5 g 2-ethoxykarbonyl-4-(1-methylethyl)thiazolu, 100 ml ethylalkoholu a 1,1 g natriumhydridu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, reakční směs se za vakua zkoncentruje na poloviční objem, zředí 150 ml vody a extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se 4,0 g 4-(1-methylethyl)-2-thiazolmethanolu o teplotě tání 80 až 82 °C.
(C) 2-jodmethyl-4-(1-methylethyl)thiazol
Směs 2,5 g 4-(1-methylethyl)thiazolmethanolu, ‘6,3 g trifenylfosfinu, 2,2 g imidazolu a 100 ml toluenu se zahřívá tak dlouho, dokud se všechna pevná látka nerozpustí.
Vzniklý roztok se ochladí na 10 °C a přidá se k němu 6,1 g jodu. Po dvou hodinách se směs promyje nadbytkem roztoku thiosíranu sodného. Vodná vrstva se reextrahuje ethyletherem a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku se získá 5,0 g
2-jodmethyl-4-(1-methylethyl)thiazolu ve formě oleje.
(D) [ 4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl)methyl]trifenylfosfoniumjodid
Směs 5,0 g 2-jodmethyl-4-(1-methylethyl)thiazolu,
4,7 g trifenylfosfinu a 100 ml toluenu se zahřívá na 90°C po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přefiltruje a pevná látka se promyje diethyletherem. Získá se
5,4 g [ 4-(l-methylethyl-2-thiazolyl)methyl]trifenylfosfoniumjodidu.
(E) (E)-4-(1-methylethyl)-2-[2-(2-methyl-5-nitrofenyl)ethenyl]thiazol
Směs 1,6 g [4-(l-methylethyl-2-thiazolyl)methyl]trifenylfosfoniumjodidu v 35 ml tetrahydrofuranu se uzavře pod pod argonovou atmosférou a nechá reagovat s roztokem n-butyllithia v hexanu (1,9 ml, 1,6 M), který se přidává po kapkách. Po jedné hodině se přidá roztok 0,5 g
2-methyl-5-nitrobenzaldehydu v 15 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se směs za vakua zkoncentruje a zbytek se separuje chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:9 objemově) jako elučního činidla. Získá se 1,9 g (E) -4-(1-methylethyl)-2-[2-(2-methyl-5-nitrofenyl)ethenyl] thiazolu o teplotě tání 87 až 88 °C.
Analýza pro C15H16N2°2S: vypočteno: C 62,48; H 5,59; N 9,71; S 11,12 nalezeno: C 62,09; H 5,55; N 9,66; S 10,79 % (F) (E)-4-methyl-3-[2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenamin
Roztok 1,2 g (E)-4-(1-methylethyl)-2-[2-(2-methyl5-nitrofenyl)ethenyl]thiazolu, 3,2 g dihydrátu chloridu cínatého a 50 ml ethanolu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a potom zředí 50ml 3N roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje. Získá se 1,2 g (E)-4-methyl-3-[2-[4-(lmethylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenaminu o teplotě tání 60 až 61 °C (po překrystalování z hexanu).
Analýza pro C15H18N2S:
vypočteno: C 69,73; H 7,02; N 10,84; S 12,41 nalezeno: C 69,90; H 6,97; N 10,81; S 12,53 %.
(G) (E-2-[2-[4-methyl-3-[2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyljbenzoová kyselina
Směs 0,5 g (E)-4-methyl-3-[2-[4-(l-methylethyl)-2thiazolyl]ethenylJbenzenaminu, 0,5 g anhydridu homoftalové kyseliny a 35 ml toluenu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení a zředění hexanem se odfiltruje 0,5 g (E)-2-[2-[4-methyl-3-[2-[4-(1-methylethyl)2-thiazolyl ]ethenyl ]fenylamino] -2-oxoethyl ]benzoové kyseliny o teplotě tání 181 až 183 °C.
Příklad 19 (A) (E)-3-(2-chlor-5-nitrofenyl)-2-propenamid
Směs 10 g (E)-3-(2-chlor-5-nitrofenyl)-2-propenové kyseliny a 50 ml thionylchloridu se po dobu 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Nadbytek thionylchloridu se odstraní za vakua při dvojnásobném opláchnutí toluenem a zbytek se při teplotě 0 °C míchá s koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Získá se (E)-3-(2)-chlor-5-nitrofenyl)-2propenamid, o teplotě tání 208 až 210 °G po překrystalování z acetonitrilu.
Analýza pro Cgl^ClNjC^:
vypočteno: C 47,70; H 3,11; N 12,36 nalezeno: C 47,37; H 3,03; N 12,27 %.
(B) (E)-3-(2-chlor-5-nitrofenyl)-2-propenthioamid
Roztok 5,0 g (E)-3-(2-chlor-5-nitrofenyl)-2propenamidu, 4,4 g Lawessonova činidla a 100 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Potom se odstraní těkavé látky za vakua a zbytek se suspenduje ve 100 ml methylenchloridu. Získá se (E)-3-(2-chlor-5-nitrofenyl)-2-propenthioamid ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 236 až 238 °C (po překrystalování z acetonitrilu).
Analýza pro Cg^ClNgOjS:
vypočteno: C 44,50; H 2,90; N 11,54 nalezeno: C 43,98; H 2,81; N 11,38 %.
(C) (E)-2-[2-(2-chlor-5-nitrofenyl)ethenyl]-4-(1-methylethyl) thiazol
Roztok 2,0 g (E)-3-(2-chlor-5-nitrofenyl)-2propenthioamidu, 3,0 g l-brom-3-methyl-2-butanonu a 25 ftil ethylalkoholu se po dobu 5 hodin zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem. Těkavé látky se odstraní za vakua a zbytek se dělí chromatografií na 100 g oxidu hlinitého za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se (E)-2-(2(2-chlor-5-nitrofenyl) ethenyl ] -4- (1-methylethyl) thiazol ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 86 až 89 °C.
Analýza pro C14H13C1N2O2S:
vypočteno: C 54,46; H 4,24; N 9,07 nalezeno: C 54,37; H 4,23; N 9,08 %.
(D) (E)-4-chlor-3-[2-(4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenamin
Roztok 3,0 g (E)-2-(2-(2-chlor-5-nitrofenyl)ethenyl]-4-(1-methylethyl)thiazolu, 8,0 g dihydrátu chloridu cínatého a 100 ml ethanolu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncetruje na polovinu původního objemu, zředí ledovou vodou, zalkalizuje 3N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se (E) -4-chlor-3- [2-[4-(1-methylethyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] benzenamin, o teplotě tání 82 až 85 °C (po překrystalováni z hexanu).
Analýza pro C14H15C1N2S:
vypočteno: C 60,31; H 5,42; N 10,05 nalezeno: C 59,64; H 5,37; N 9,80 % .
(E) (E)-2-[2-[4-chlor-3-[2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino] -2-oxoethyl ]benzoová kyselina
Roztok 1,28 g (E)-4-chlor-3-[2-[4-(1-methylethyl)-2 thiazolyl]ethenyl] ]benzenaminu, 0,81 g anhydridů homoftalové kyseliny, 50 ml toluenu a 25 ml tetrahydrofuranu se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařováku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se 1,15 g produktu. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 0,81 g (E)-2-[2-[4-chlor-3-[2-[4(1-methylethyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny o teplotě tání 204 až 206 °C (po překrystalováni ze směsi ethylacetát/ethylalkohol) .
Analýza pro C23H21N2°3S: vypočteno: C 62,05; H 4,80;. N 6,35;
nalezeno: C 61,95; H 4,83; N 6,07 %.
Příklad 20 (A) Ethylester (E)-2-[2-(3-nitrofenyl)ethenyl]-4-thiazolkarboxylové kyseliny
Roztok 3,9 g ethylbrompyruvátu, 4,2 g m-nitro57 thiocinnamidu a 100 ml ethanolu se 1 hodinu vaří pod pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody a extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se 6,0 g ethylesteru (E) -2- [ 2- (3-nitrofenyl) ethenyl ] -4-thiazolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 151 až 153 °C (po překrystalování z ethylacetátu), 3,87 g monohydrátu chloridu cínatého a 100 ml ethanolu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nalije do ledové vody, zalkalizuje roztokem hydroxidu amonného a extrahuje methylenchloridem.
Methylenchloridový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po vakuovém odpaření rozpouštědla se získá 1,1 g ethylesteru (E)-2-[2-(3-aminofenyl) ethenyl ] -4-thiazolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 112 až 113 °C (po překrystalování z ethanolu).
Analýza pro C14H14N2°2S: vypočteno: C 61,29; H 5,14; N 10,21 nalezeno: C 60,61; H 5,08; N 9,91 %.
(C) (E)-2-[2-[3-[2-[4-(ethoxykarbonyl)-2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzoová kyselina
Roztok 0,5 g ethylesteru (E)-2-[2-(3-aminofenyl)ethenyl]-4-thiazolkarboxylové kyseliny, 0,3 g anhydridu homoftalové kyseliny, 15 ml toluenu a 5 ml tetrahydropyranu se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vzniklá pevná látka odfiltruje a tak se získá 0,8 g (E)-2[ 2-[ 3-[ 2-[ 4-(ethoxykarbonyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino ]-2-oxoethyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 221 až 223 °C ( po překrystalování z ethanolu).
Analýza pro ^β^ο^θδ3: vypočteno: C 63,29; H 4,62; N 6,42 nalezeno: C 62,99; H 4,58; N 6,40 %.
Příklad 21 (E)-2-[2-[3-[(2-karboxyfenyl)-1-oxoethyl]amino]fenyl]ethenyl ] -4-thiazolkarboxylová kyselina
Směs 0,436 g (E)-2-[2-[3-[2-[4-(ethoxykarbonyl)2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoové kyseliny, 0,168 g hydroxidu lithného a 25 ml směsi tetrahydrofuran/voda (4:1 obj.) se 4 hodiny zahřívá v parní lázni. Rozpouštědla se odstraní za vakua a zbývající látka se rozpustí ve vodě. Vzniklý roztok se okyselí kyselinou octovou a produkt se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 0,4 g (E)-2—[2-[3-([2-karboxyfenyl)-1-oxoethyl]aminofenyl]ethenyl ]-4-thiazolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 141 až 143 °C po překrystalizaci z ethanolu.
Analýza pro C2iHi6N2°5S: vypočteno: C 61,76; H 3,95; N 6,86 nalezeno: C 60,69; H 4,13; N 6,89 %.
Příklad 22 (A) Cyklobutankarbothioamid
Směs 13,5 g cyklobutankarboxamidu, 27,5 g
Lawesonova činidla a 500 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Těkavé složky se odpaří za vakua a zbytek se chromatografuje na florisilu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 9,7 g cyklobutankarbothioamidu o teplotě tání 61 až 64 °C.
(B) Ethylester 2-cyklobutyl-4-thiazolkarboxylové kyseliny
Směs 9,7 g cyklobutankarbothioamidu, 16,5 g ethylbrompyruvátu a 200 ml ethylalkoholu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zčásti zkoncentruje za vakua a zbytek se zředí ledovou vodou a nadbytkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se oddělí a tak se získá 7,0 g ethyiesteru 2-cyklobutyl-4thiazolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 48 až 50 °C po překrystalování z pentanu.
Analýza pro C10H13NO2Sí vypočteno: C 56,85; H 6,20; N 6,63 nalezeno: C 56,59; H 6,12; N 6,48 %.
(C) 2-cyklobutyl-4“thiazolmethanol
Natriumborhydrid (2,3 g) se v průběhu 10 minut po dávkách přidává k ledově chladnému roztoku 6,3 g ethyiesteru 2-cyklobutyl-4-thiazolkarboxylové kyseliny ve 100 ml ethanolu. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. V průběhu této doby se k ní přidá dalších 0,46 g natriumborhydridu. Potom se reakční směs zředí 200 ml ledové vody a extrahuje ethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Získá se 5,1 g 2-cyklobutyl-4-thiazolmethanolu ve formě oleje.
(D) 4-chlormethyl-2-cyklobutylthiazol
Roztok 5,1 g 2-cyklobutyl-4-thiazolmethanolu, 5 ml thionylchloridu a 100 ml methylenchloridu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 100 ml methylenchioridu a vzniklý roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje. Získá se 6 g temně zbarveného oleje.
Tato látka se dále čistí chromatografií na florisilu za použití směsi ethylacetátu a methylenchioridu (1:1 objemově) jako elučniho činidla. Získá se 4,8 g 4-chlormethyl-2-cyklobutylthiazolu ve formě oleje.
(E) ((2-cyklobutyl-4-thiazolyl)methyl]trifenylfosfoniumchlorid
Směs 4,8 g 4-chlormethyl-2-cyklobutylthiazolu, 7,0 g trifenylfosfinu a 125 ml toluenu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se přefiltruje a získá se 4,8 g [ (2-cyklobutyl-4-thiazolyl) methyl ] trif enylf osf oniumchloridu.
(F) (E)-2-cyklobutyl-4-[2-(3-nitrofenyl)ethenyi]thiazol
Suspenze 1,8 g [(2-cyklobutyl-4-thiazolyl)methyl]trifenylfosfoniumchloridu v 80 ml tetrahydrofuranu se uzavře pod atmosférou argonu a potom ochladí v ledové lázni. Přidá se natriumhydrid (0,2 g; 50% olejová disperze) a v míchání a chlazení se 30 minut pokračuje. Potom se přidá 0,6 g 3nitrobenzaldehydu, chladicí .lázeň se odstaví a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltruje, za vakua zkoncentruje a zbytek se vyjme do 100 ml methylenchioridu. Vzniklý roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruje. Získá se 0,8 g (E)-2-cyklobutyl-4-[2-(3-nitrofenyl)ethenyi]thiazolu o teplotě tání 112 až 115 °C.
(G) (E) -3-[2-[2-cyklobutyl-4-thiazolyl]ethenyi]benzenamin
Směs 0,3 g (E)-2-cyklobutyl-4-[2-(3-nitrofenyl)ethenylJthiazolu, 0,9 g dihydrátu chloridu cínatého a 50 ml ethanolu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs zředí ledovou vodou a zalkalizuje nadbytkem 3N roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a spojené extrakty se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Zkoncentrováním za vakua se získá 0,3 g (E)-3-[2-[2-cyklobutyl-4-thiazolylJethenyl]benzenaminu.
(H) (E)-2-[2-[3-[2- [2-cyklobutyl-4-thiazolyl)ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Směs 0,13 g (E)-3-[ 2-[ 2-cyklobutyl-4-thiazolyl']ethenyl]benzenaminu, 0,094 g anhydridu homoftalové kyseliny a 10 ml toluenu se zahřívá na parní lázni 1 hodinu a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se přefiltruje a tak se získá 0,1 g (E)-2-[2-[3-[2-(2-cyklobutyl-4thiazolyl)ethenyl ] fenylamino]-2-oxoethyl ]benzoové kyseliny o teplotě tání 198 až 199 °C.
Analýza pro C24H22N2 O3Sí vypočteno: C 68,88; H 5,30; N 6,69 nalezeno: C 67,98; H 5,35; N 6,55 %
Příklad 23
Ethyiester (E)-2-[3-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]etheny lf enylamino ] -3-oxopropyl ] benzoové kyseliny
Roztok 0,44 g 2-(ethoxykarbonyl)benzenpropanové kyseliny a 25 ml methylenchloridu se přidá k 0,51 g (E) -3- [ 2- [ 4- (cyklobutyl) -2-thiazolyl ]ethenyl ]benzenaminu, 0,4 g N-ethyl-N-( dimethylaminopropyDkarbodiimidu, 1,0 g
4-dimethylaminopyridinu a 25 ml methylenchloridu při 0 °C. Po 16 hodinách se reakční směs promyje 30 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří v rotačním odpařováku. Zbytek se překrystaluje z ethyletheru. Získá se 0,87 g ethylesterů (E)-2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino 3-3-oxopropyl ] benzoové kyseliny o teplotě tání 110 až 111 °C.
Analýza pro C27H28N2°3S: vypočteno: C 70,41; H 6,13; N 6,08, S 6,96 nalezeno: C 70,30; H 6,09; N 5,88; S 6,90 %.
Příklad 24 (E) — 2- [3 - [3 - [2- [4 - (cyklobutyl) - 2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ]-3-oxopropyl]benzoová kyselina
Roztok 0,457 g (E)-2-[3-[3-[2-[4-(cyklobutyllithia zolyl ] ethenyl ]fenylamino-3-oxopropyl3benzoové kyseliny, 25 ml tetrahydropyranu, 8 ml methanolu, 8 ml vody a 0,282 g monohydrátu hydroxidu lithného se nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se vyjme do 30 ml vody. Přidá se nadbytek kyseliny octové a tím se vysráží produkt. Získá se 0,42 g (E)—2—[3-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl3fenylamino]-3-oxopropyl3benzoové kyseliny o teplotě tání 238 až 239 °C.
Příklad 25 (A) (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl3ethenyl3benzenkarboxaldehyd
Suspenze 27,05 g [(2-cyklobutyl-4-thiazolyl)methyl] trifenylfosfoniumjodidu a 300 ml tetrahydrofuranu se uzavře pod atmosférou argonu a ochladí v ledové lázni. Ke směsi se přidá terc.butoxid draselný (6,2 g) v jedné dávce a potom se ledová lázeň odstaví a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přidá k roztoku 6,7 g aldehydu isoftalové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se 16 hodin udržuje při teplotě místnosti. Potom se reakční směs za vakua zkoncentruje přibližně na 1/4 svého původního objemu a zbytek se zředí 300 ml vody. Tato směs se extrahuje ethyletherem a spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentruji. Zbytek se smíchá s malým množstvím směsi ethyletheru a hexanu (objemově 1:1), směs se přefiltruje a filtrát se dále přečistí chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (objemově 1:7) jako elučního činidla. Získá se 12,2 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)2-thiazolyl] ethenyl ]benzenkarboxaldehydu o teplotě tání 78 až 80 °C.
(B) (E)-3- ( 2-(4-cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl]benzoová kyselina
Směs 3,15 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenkarboxaldehydu, 1,44 g terč.butoxidu draselného a 100 ml terč.butanolu se po dobu 2 hodin vaří pod zpětným chladičem za přístupu vzduchu. Směs se zředí 100 ml ledové vody a potom okyselí kyselinou octovou. Okyselená směs se extrahuje methylenchloridem a spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují. Získá se (E)-3-[2(4-cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl]benzoová kyselina o teplotě tání 172 až 175 °C (po překrystalování z ethylacetátu).
Analýza pro C16H15NO2S: vypočteno: C 67,33; H 5,29; N 4,90 nalezeno: C 67,46; H 5,13; N 4,65 %.
(C) (E)-2-[[[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]fenyl]karbony1]amino]methyl]benzoová kyselina
Směs 1,3 g (E)-3-[2-(4-cyklobutyl)-2-thiazolyl)ethenyl]benzoové kyseliny, 0,45 ml oxalylchloridu, 40 ml methylenchloridu a 0,3 ml dimethylf ormamidu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se za sníženého tlaku zkoncentruje. Část (0,6 g) zbytku se smíchá s roztokem 50 ml dimethylf ormamidu, 0,37 g 2-(aminomethyl) benzoové kyseliny a 0,51 g triethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po třech hodinách se směs promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a za vakua zkoncentruje. Zbývající látka se oddělí čhromatografií na silikagelu. Získá se (E)-2-[[[[3[ 2- (4-cyklobutyl-2-thiazolyl) ethenyl ]fenyl]karbony1 ] amino ] methyl]benzoová kyselina o teplotě tání 185 až 187 (po překrystalování z ethylacetátu).
Příklad 26 (E)-5-nitro-2-[ 2—[3—[2— C 4 —(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 0,4 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenaminu, 1,0 g anhydridu 5-nitrohomoftalové kyseliny v 50 ml toluenu a 10 ml tetrahydrofuranu se 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařováku a zbytek se trituruje s acetonitrilem. Získá se (E)-5-nitro-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl] ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina o teplotě, tání 233 až 235 °C.
Analýza pro C24H2iN3°5S:
vypočteno: C 62,22; H 4,56; N 9,07; S 6,92 nalezeno: C 62,12; H 4,45; N 9,04; S 6,83 %.
Příklad 27 (E) -5-chlor-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino ]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 0,65 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenaminu a 0,5 g anhydridu 5-chlorhomoftalové kyseliny v 50 ml toluenu se po dobu 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařováku a zbývající látka se trituruje s ethanolem. Získá se (E)-5-chlor2- [ 2- [ 3- [ 2- [ 4- (cyklobutyl)-2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] 2-oxoethyl]benzoová kyselina o teplotě tání 223 až 225 °C.
Analýza pro C24H21C1N2°3S: vypočteno: C 63,64; H 4,67; N 6,18; S 7,08; Cl 7,83 nalezeno: C 63,36; H 4,83; N 6,00; S 6,92; Cl 7,66 %.
Příklad 28 (E) -3-f luor-2- [ 2- [ 3- [ 2- [ 4- (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzoová kyselina
Roztok 0,326 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenaminu a 0,255 g anhydridu 3-fluorhomoftalové kyseliny v 25 ml toluenu se po dobu 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařováku a zbývající látka se trituruje s acetonitrilem. Získá se (E)-3f luor-2-[2-(3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl] benzoová kyselina o teplotě tání 221 až 222 °C
Analýza pro C24H21FN2°3S vypočteno: C 66,03; H 4,85; N 6,42; S 7,35; F 4,35 nalezeno: C 65,89; H 4,73; N 6,35; S 7,37; F 4,53 %.
Příklad 29 (E)-5-methoxy-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl ]fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzoová kyselina
Roztok 0,4 g (E)—3—[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenylJbenzenaminu a 0,4 g anhydridu 5-methoxyhomoftalové kyseliny v 50 ml toluenu a 10 ml tetrahydrofuranu se po dobu 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařováku a zbývající látka se trituruje s ethanolem. Získá se (E)-5-methoxy-2-[2-[3-[2[ 4- (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] - 2-oxoethyl ] benzoová kyselina o teplotě tání 190 až 191 °C.
Příklad 30 (E)-5-fluor-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina
Roztok 0,326 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl ]ethenyl]benzenaminu a 0,255 g anhydridu 3-methoxyhomoftalové kyseliny v 25 ml toluenu se po dobu 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařováku a zbývající látka se trituruje s acetonitrilem. Získá se (E)-5-fluor-2-[2-(3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina o teplotě tání 211 až 212 °C.
Analýza pro c24H2iFN2O3S:
vypočteno: C 66,03; H 4,85; N 6,42; S 7,35; F 4,35 nalezeno: C 65,76; H 4,68; N 6,40; S 7,33; F 4,46 %.
Příklad 31
Methylester (E)-4- [2-[3-[2-(4-cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoové kyseliny
Roztok 0,49 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenaminu, 0,43 g methylesterů 4-karboxymethyl-3-methoxybenzoové kyseliny, 0,4 g N-ethyl-N-(dimethylaminopropyUkarbodiimidu a 25 ml methylenchloridu' se v uzavřené nádobě 16 hodin udržuje při 25 °C. Reakční směs se promyje 10 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařováku. Zbývající látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,062 g methylesterů (E)-4-[2-(3-[2-(4-cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoové kyseliny o teplotě tání 156 až 157 °C ( po překrystalováni z ethylacetátu).
Analýza pro C26H26N2°4S: vypočteno: C 67,51; H 5,67;. N 6,06; S 6,93 nalezeno: C 67,29; H 5,63; N 5,91; S 6,69 %.
Příklad 32 (E) -4-[ 2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino ]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoová kyselina
Roztok 0,57 g methylesterů (E)-4-[2-[3-[2-[4- 68 (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ]-2-oxoethyl ] 3-methoxybenzoové kyseliny, 25 ml tetrahydrofuranu, 8 ml methanolu a 0,28 g monohydrátu hydroxidu lithného se po dobu 20 hodin udržuje při 25 °C. Rozpouštědla se odstraní v rotačním odpařováku a zbývající látka se rozpustí v 50 ml vody. Ze vzniklého roztoku se produkt srazí přídavkem kyseliny octové. Získá se (E)-4-[2-(3-(2-(4-(cyklobutyl)2-thiazolyl ] ethenyl ]fenylamino ]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoová kyselina o teplotě tání 242 až 243 °C, po trituraci s horkým acetonitrilem.
Analýza pro C25H24N2O4S:
vypočteno: C 66,94; H 5,39; N 6,25; S 7,15 nalezeno: C 66,75; H 5,38; N 6,48; S 7,22 %.
Příklad 33
Sodná sůl (E)—2—(2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl ]fenylamino ]-2-oxoethyl]benzoové kyseliny
Roztok 0,418 g (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl] ethenyl] fenylamino]-2-oxoethyl] benzoové kyseliny v 10 ml ethylalkoholu se smíchá při teplotě místnosti s 5,0 ml 0,2N roztokem hydroxidu sodného. Vzniklá směs se zahřívá na parní lázni tak dlouho, dokud se pevná látka nerozpustí.
Potom se reakční směs ochladí a za vakua zkoncentruje při 40 °C do konstantní hmotnosti. Získá se sodná sůl (E)-2-[2-[3[2-(4-( cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
Příklad 34
Tris(hydroxymethyl)aminomethanová sůl (E)-2-(2-[3-[2-[469 (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny
Směs 0,418 g (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoové kyseliny a 0,1214 g tris(hydroxymethyl)aminomethanu se zahřívá na parní lázni v 10 ml ethanolu tak dlouho, dokud se pevná látka nerozpustí. Potom se reakční směs ochladí a za vakua zkoncentruje při 40 °C do konstantní hmotnosti.
Získá se (E)-2-[2-[3-[2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoové kyseliny s tris(hydroxymethyl)aminomethanem ve formě bílé pevné látky.
Příklad 35 (E)-5-acetoxy-2-[ 2-[ 3-[ 2-[ 4— (cyklobutyl)-2-thiazolyl ]ethenyl ] fenylamino]- 2-oxoethyl ]benzoová kyselina
Směs 0,58 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenaminu a 0,48 g anhydridu 5-acetoxyhomoftalové kyseliny v 50 ml toluenu se po dobu 0,5 hodiny zahřívá na parní lázni. Vzniklá směs se ochladí a pevná látka se odfiltruje. Získá se 0,77 g (E)-5-acetoxy-'2-[2-[3-[2-[4(cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ] benzoové kyseliny o teplotě tání 176 až 179 °C po trituraci s horkým acetonitrilem.
Analýza pro C26H24N2°5S: vypočteno: C 65,53; H 5,08; N 5,88 nalezeno: C 65,45; H 4,84; N 5,99 %.
Příklad 36
Postupuje se obdobně jako v příkladech 7 a 8. Reakcí 2-karboxymethoxy-l-methylbenzenoctové kyseliny s (E)—3-[2-[4-(cyklobutyl) -2-thiazolyl ]ethenyl ]benzenaminem, se získá methylester (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino-l-methyl-2-oxoethyl ] benzoové kyseliny, který se převede na (E)-2-[2-[3-[2-[4(cyklobutyl)-2-thiazolyl ] ethenyl ]f enylamino-l-methyl-2oxoethyl]benzoovou kyselinu.
Příklad 37
Postupuje se obdobně jako v příkladech 7 a 8.
Reakcí 2-karboxymethoxy-1,1-dimethylbenzenoctové kyseliny s (E) -3-[ 2- [ 4- (cyklobutyl) -2-thiazolyl]ethenyl ]benzenaminem se získá methylester (E)-2-2[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino-1, l-dimethyl-2-oxoethyl ] benzoové kyseliny, který se převede na (E)—2—[2—[3—[2—[4— (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -1,1-dimethyl2-oxoethyl]benzoovou kyselinu.
Příklad 38
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladech 7 a 8. Reakcí methylesteru 2-(l-karboxycyklopentyl)benzoové kyseliny s (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]benzenaminem se získá methylester (E)-2-[l-[[[3-[2-[4(cyklobutyl) -2-thiazolyl ]ethenyl ] fenyl ]amino ]karbonyl ] cyklopentyl]benzoové kyseliny, který se převede na (E)-2-[ l-[ [ [ 3-(2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenyl ] amino ]karbonyl ]cyklopentyl ]benzoovou kyselinu.
Příklad 39
Tablety (granulace za vlhka)
č. složka mg/tableta
1. (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-
| 2-oxoethyl]benzoová kyselina | 0,1 | 0,5 | 5,0 | 5,0 |
| 2. laktóza bezvodá DTG | 106,9 | 106,5 | 102,0 | 118,0 |
| 3. Avicel PH 102 | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 25,0 |
| 4. modifikovaný škrob | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 10,0 |
| 5. stearan hořečnatý | . 1/0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
| celkem | 130,0 | 130,0 | 130,0 | 160,0 |
Výrobní postup:
1) Složka 1 se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako v alkoholu.
2) Roztok ze stupně l) se rozdělí ve složce 2 a vzniklá směs se vysuší.
3) Přidají se složky 3 a 4 a vzniklá směs se 10 minut mísí.
4) Přidá se stearan hořečnatý, směs se 3 hodiny mísí a potom lisováním zpracuje na tablety.
Příklad 40
Kapsle
| č. | složka | mg/kapsle | |||
| 1. | (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl) thiazolyl]ethenyl]fenylamino]2-oxoethyl]benzoová kyselina | -2- 0,1 | 0,5 | 5,0 | 25,0 |
| 2. | laktóza vodnatá | 168,9 | 168,5 | 159,0 | 123,0 |
| 3 . | kukuřičný škrob | 20,0 | 20,0 | 25,0 | 35,0 |
| 4. | mastek | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 15,0 |
| 5. | stearan hořečnatý | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
| celkem | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 |
Výrobní postup:
1) Ve vhodném mísiči se 30 minut mísí složky 1,2 a 3.
2) Přidají se složky 4 a 5 a v míšení se pokračuje po dobu 3 minut.
3) Vzniklou směsí se naplní kapsle.
Příklad 41
Tablety (granulace za vlhka)
č. složka mg/tableta
1. (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl) -2thiazolyl]ethenyl]fenylamino]2-oxoethyl]benzoová kyselina
100,0
500,0
| 2. laktóza bezvodá DTG | 30,0 | 150,0 |
| 3. předželatinovaný škrob | 6,0 | 30,0 |
| 4. mikrokrystalická celulóza | 30,0 | 150,0 |
| 5. stearan hořečnatý | 1,0 | 5,0 |
| celkem | 167,0 | 835,0 |
Výrobní postup:
1) Smísí se složky 1, 2, 3 a 4 a vzniklá směs se granuluje za použití vody.
2) Granulát se vysuší při 50 °C.
3) Granulát se protlačí vhodným rozmělňovacím zařízením.
4) Přidá se složka 5, vzniklá směs se 3 minuty mísí a ve vhodném lisu se z ní vyrobí tablety.
Příklad 42
Kapsle
č. složka mg/kapsle
1.
2.
3.
4.
(E)-2-[2-C3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ] 2-oxoethyl]benzoová kyselina kukuřičný (předželatinovaný) škrob modifikovaný škrob mastek stearan hořečnatý celkem
| 100,0 | 500,0 |
| 8,0 | 40,0 |
| 4,0 | 20,0 |
| 4,0 | 20,0 |
| 1 O t-4 | 2,0 |
| 117,0 | 582,0 |
5.
Výrobní postup:
1) Smíchají se složky 1, 2 a 3 a vzniklá směs se za vlhka granuluje za použití vody.
2) Granulát se suší přes noc při 45 °C.
3) Granulát se rozmělní protlačením vhodným sítem za použití vhodného rozmělňovacího zařízení.
4) Přidají se složky 4 a 5 a směs se 5 minut mísí.
5) Vzniklou směsí se naplní kapsle.
Příklad 43
Inhalační aerosolový přípravek (suspenze)
č. složka % hmotnostní
1. (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl ] ethenyi ] f enylamino ] -
| 2-oxoethyl]benzoová kyselina | 1,0 | ||
| 2. | sorbitan trioleát | 0,5 | |
| 3 . | Freon | 12 | 64,0 |
| 4 . | Freon | 11 | ' 18,5 |
| 5. | Freon | 114 | 16,0 |
| celkem | 100,0 % |
Výrobní postup:
1) Složky 1 a 2 se zamísí do složky 4 a vzniklá směs se homogenizuje.
2) Suspenzním koncentrátem ze stupně 1) se naplní vhodná plechovka, připojí se ventil a obrubováním se nádoba uzavře.
3) Do nádoby se pod tlakem uvede směs složek 3 a 5 v poměru 80:20.
Poznámka: Může se použít vhodného ventilu, při jehož spuštění se uvolní objem 25 až 100 μΐ.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKYX to co1. Thiazolylvinylfenylové sloučeniny obecného vzorce IR1 představuje atom vodíku, alkylskupinu,cykloalkylskupinu, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu;R2 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu;A představuje skupinu vzorce0 O <1 II-NH-C- nebo -C-NH-;• Z a W jednotlivě a nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu nebo Z a W dohromady představují * alkylenskupinu;n představuje celé číslo od 0 do 1;m představuje celé číslo od 0 do 3;X představuje skupinu vzorce -CH2OH nebo -R4COR5;Y představuje halogen, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu, nitroskupínu, trifluormethylskupinu, atom vodíku nebo kyanoskupinu;R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu;R4 představuje přímou vazbu nebo methylenskupinu;R5 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -NHR6 nebo -NR7R8;R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; aR7 a R8 jednotlivě a nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu nebo R7 a R8 dohromady představují alkylenskupinu;přičemž když m znamená číslo 0 a n znamená číslo 0, představuje jeden ze symbolů R1 a R3 cykloalky lskupinu, a jejich enantiomery, diastereomery, racemáty a soli s farmaceuticky vhodnými bázemi.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde zbytek R1 je připojen v poloze 4 thiazolylového kruhu.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde zbytekR-^představuje cykloalky lskupinu, zejména cyklobutylskupinu.
- 4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, kde zbytek R2 představuje atom vodíku.
- 5. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, kde zbytek R3 představuje atom vodíku.
- 6. Sloučeniny podle některého 2 nároků 1 až 5, kde zbytek A představuje skupinu vzorce -NH-CO-.
- 7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6, kde n představuje číslo 0.
- 8. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7, kde m představuje číslo 1.
- 9. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8, kde zbytek X je připojen v poloze 2 fenylového kruhu.
- 10. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9, kde zbytek X představuje skupinu obecného vzorce -R4C0R5.
- 11. Sloučeniny podle nároku 10, kde R4 představuje přímou vazbu a R5 představuje hydroxyskupinu.
- 12. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11, kde zbytek Y představuje atom vodíku.
- 13. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12, kde R1 představuje cykloalkylskupinu, přednostně cyklobutylskupinu, která je vázána v poloze 4 thiazolylového kruhu, R2 a R3 představují atomy vodíku, A představuje skupinu vzorce -NHCO-, n znamená číslo 0, m znamená číslo 1, X představuje karboxyskupinu, která je vázána v poloze 2 fenylového kruhu a Y představuje atom vodíku.
- 14. Sloučenina zvolená ze souboru, do něhož spadají (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzoová kyselina, (E)— 2—[2—[3—C 2—[4 —(cyklopropyl)-2-thiazolyl]- 79 ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-5-acetoxy-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl ]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)—2—[2—[3—[2—[4—(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, methylester (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thia zolyl ]ethenyl ] fenylamino]-2-oxoethyl]benzoové kyseliny, (E)-2-[2-(3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl ] f enylamino ] -2-oxoethyl ] -Ν, N-dimethylbenzamid, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzylalkohol, (E)-3-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-4-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl] f enylamino]-2-oxoethyl] benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklopentyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklohexyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cykloheptyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklooktyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl ]fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzenoctová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ]-2-oxoethyl]benzenoctová kyselina, (E)-3-[2-[3-[2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl ]fenylamino ] -2-oxoethyl ] fenyloctová kyselina, (E)-2-[2-[4-methy1-3-[2-[4-(1-methylethyl) -2thiazolyl ] ethenyl ] f enylamino ]-2-oxoethyl ] benzoová kyselina, (E)-2-[2-[4-chlor-3-[2-[4-(1-methylethyl)-2thiazolyl ]ethenyl]fenylamino] -2-oxoethyl ]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(ethoxykarbonyl)-2-thiazolyl ] ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3—C 2—[2-cyklobutyl-4-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ] - 2-oxoethyl ]benzoová kyselina, (E)-2-[3-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ]-3-oxopropyl ]benzoová kyselina, (E)-5-nitro-2-[2-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] - 2-oxoethyl ]benzoová kyselina, (E)-5-chlor-2-[2—[3—[2—[4-cyklobutyl-2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ] - 2-oxoethyl ]benzoová kyselina, (E)-3-fluor-2-[2-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-5-methoxy-2-[2-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-joxoethyl ]benzoová kyselina, (E)-5-fluor-2-[2-[3-[2-[4-cyklobutyl-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-4-[2—[3—[2—[4-cyklobutyl-2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino] -2-oxoethyl ] -3-methoxybenzoová kyselina a (E)-2-[2-[3-[(2-karboxyfenyl-l-oxoethyl]aminofenyl]ethenyl]-4-thiazolkarboxylová kyselina. ·
- 15. Sloučenina zvolená ze souboru, do něhož spadají methylester (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl ] ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzoové kyseliny, (E)-5-acetoxy-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2thiazolyl ]ethenyl ]fenylamino] -2-oxoethyl 3benzoová kyselina, (E)-2-(2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino ] -2-oxoethyl ] -Ν, N-dimethylbenzamid, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklopentyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklohexyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]ethenyl ] fenylamino ] -2-oxoethyl ]benzoová kyselina (E)-2-[2—[3—C 2—[4—(cyklopropyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]82 f enylamino ]-2-oxoethyl]benzylalkohol, (E)-5-chlor-2-[2-(3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl ] ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina, (E) -5-methoxy-2- [ 2- [ 3- [ 2- [ 4- (cyklobutyl) -2-thiazolyl ] ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina a (E)-2-[[[[3-[2-(4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylkarbony1]amino]methyl]benzoová kyselina.
- 16. (E)-2-[2-[3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-thiazolyl]ethenyl]fenylamino]-2-oxoethyl]benzoová kyselina.
- 17. Sloučeniny obecných vzorců II, XI, XIII a XXIIIXXIIIXIII kdeR1 představuje atom vodíku, alkylskupinu, cykloalkylskupinu, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu,R2 představuje atom vodíku, halogen nebo alkylskupinu,R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu aD představuje halogen odlišný od fluoru.
- 18. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 16- pro použití jako terapeuticky účinné látky.
- 19. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 16 pro použití při léčbě nebo prevenci bronchiálního asthma, pulmonární anafylaxe, cystické fibrosy, chronické bronchitis, bronchiectasis, syndromu respiračních potíží a pulmonárního edemu.
- 20. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 16,vyznačující se tím, že sea) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5, R4 představuje přímou vazbu, R5 představuje hydroxyskupinu, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj. sloučenin obecného vzorce IA (IA) kde R1, R2, R3 a Y ma j í význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde Y má význam uvedený v nároku 1, nebo seb) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5, R4 představuje přímou vazbu, R5 představuje methoxyskupinu, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj. sloučenin obecného vzorce IB (IB) kde R1, R2, R3 a Y mají význam uvedený v nároku 1, nechá sloučenina obecného vzorce IA reagovat s diazomethanem, nebo sec) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5, R4 představuje přímou vazbu, R5 představuje skupinu obecného vzorce -NR7R8, v níž R7 a R8 představují methylskupiny, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj. sloučenin obecného vzorce IC kde R1, R2, R3 a Y mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ia s dimethylaminem, nebo sed) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu vzorce -CH2OH, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj. sloučenin obecného vzorce ID' kde R1, R2, R3 a Y mají význam uvedený v nároku 1, sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) kde Y má význam uvedený v nároku 1, nebo see) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO- a X představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5, R5 představuje alkoxyskupinu, zbytek obecného vzorce -NHR6 nebo -NR7R8, tj. sloučenin obecného vzorce IE kde R1, R2, R3, m, n a Y mají význam uvedený v nároku 1,X' představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5, kde R4 má význam uvedený v nároku 1, a R5' představuje alkoxyskupinu, skupinu obecného vzorce -NHR6 nebo -NR7R8, sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V co2hI , (Z-O-W)n (V) kde Z, W, m, η, X’ a Y mají význam uvedený v nároku 1, nebo sef) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO- a X představuje skupinu kde R1, R2, R3, m, n a Y mají význam uvedený v nároku 1, X” představuje skupinu -R4COOH, kde R4 má význam uvedený v nároku 1, nechá sloučenina obecného vzorce IE reagovat s bází, nebo seg) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO- a X představuje skupinu vzorce -CH2OH, tj. sloučenin obecného vzorce ID nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IE, kdeX' představuje skupinu obecného vzorce -COR5' a R5' představuje alkoxyskupinu, s redukčním činidlem, nebo seh) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -NHCO-, X představuje skupinu obecného vzorce -R4COR5, R4 představuje methylenskupinu, R5 představuje hydroxyskupinu, m znamená číslo lan znamená číslo 0, tj. sloučenin obecného vzorce IG kde R1, R2, R3 a Y maj i význam uvedený v nároku 1, sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII (VII) kde Y má význam uvedený v nároku 1, nebo sei) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce -CONH-, tj. sloučenin obecného vzorce IHO kde R1, R2, R3, m, n, W, X, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1, sloučenina obecného vzorce XXIV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXV (XXIV)H2N (CHaJm (XXV) kde m, n, W, X, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1, nebo sej) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje karboxyskupinu a X představuje skupinu vzorce -CH2OH nebo -R4COOH, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje alkoxykarbonylskupinu, s bází ak) popřípadě se směs diastereomerických racemátů rozdělí na diastereomerické racemáty nebo opticky čisté diastereomery a/nebo sel) popřípadě rozdělí racemát na opticky čisté enantiomery a/nebo sem) popřípadě získaná sloučenina převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
- 21. Léčivo obsahující sloučeninu podle některého z nároků 1 až 16 a terapeuticky inertní excipient.
- 22. Léčivo pro léčbu nebo prevenci bronchiálního asthma, pulmonární anafylaxe, cystické fibrosy, chronické bronchitis, bronchiectasis, syndromu respiračních potíží a pulmonárního edemu obsahující sloučeninu podle některého z nároků 1 až 16 a terapeuticky inertní excipient.
- 23. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 16 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci bronchiálního asthma, pulmonární anafylaxe, cystické fibrosy, chronické bronchitis, bronchiectasis, syndromu respiračních potíží a pulmonárního edemu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/907,987 US5273986A (en) | 1992-07-02 | 1992-07-02 | Cycloalkylthiazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ133493A3 true CZ133493A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=25424972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931334A CZ133493A3 (en) | 1992-07-02 | 1993-07-01 | Thiazolylvinylphenyl compounds process of their preparation and medicaments based thereon |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5273986A (cs) |
| EP (1) | EP0577003A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0680654A (cs) |
| KR (1) | KR940005602A (cs) |
| CN (1) | CN1087086A (cs) |
| AU (1) | AU667107B2 (cs) |
| BR (1) | BR9302737A (cs) |
| CA (1) | CA2099295A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ133493A3 (cs) |
| FI (1) | FI933037A (cs) |
| HU (1) | HUT72747A (cs) |
| IL (1) | IL106141A0 (cs) |
| MX (1) | MX9303958A (cs) |
| NO (1) | NO932399L (cs) |
| NZ (1) | NZ247988A (cs) |
| PL (1) | PL299544A1 (cs) |
| UY (1) | UY23609A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA934603B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5830854A (en) * | 1992-12-14 | 1998-11-03 | Merck Sharp & Dohme, Limited | Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist |
| AU3522895A (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A process of making (e)-4-{3-{2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl) ethenyl}phenyl}amino-2 ,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acid anoic acid |
| RU2161612C2 (ru) * | 1994-10-14 | 2001-01-10 | Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные азола, фармацевтическая композиция на их основе, промежуточные соединения |
| AU5347496A (en) * | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylthiazole derivative |
| SE9804212D0 (sv) * | 1998-12-04 | 1998-12-04 | Astra Pharma Prod | Compounds |
| US7056917B2 (en) * | 2001-04-26 | 2006-06-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug efflux pump inhibitor |
| WO2002087589A1 (fr) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament permettant d'inhiber une pompe d'elimination de medicament |
| SE0102299D0 (sv) * | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0102764D0 (sv) * | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP2048137A1 (en) * | 2004-02-18 | 2009-04-15 | AstraZeneca AB | Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents. |
| BRPI0507734A (pt) * | 2004-02-18 | 2007-07-10 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal, pró-droga ou solvato do mesmo, método de tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto |
| TW200600086A (en) * | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0423044D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| AU2005293343B2 (en) | 2004-10-16 | 2009-03-19 | Astrazeneca Ab | Process for making phenoxy benzamide compounds |
| GB0423043D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| US20110059941A1 (en) * | 2005-05-24 | 2011-03-10 | Peter William Rodney Caulkett | 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators |
| TW200714597A (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1902052B1 (en) * | 2005-07-09 | 2012-11-28 | AstraZeneca AB | Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes |
| EP2027113A1 (en) * | 2005-07-09 | 2009-02-25 | AstraZeneca AB | Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes |
| WO2007007040A1 (en) * | 2005-07-09 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes |
| US9202182B2 (en) * | 2005-08-11 | 2015-12-01 | International Business Machines Corporation | Method and system for analyzing business architecture |
| TW200738621A (en) * | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| TW200825063A (en) * | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CL2007003061A1 (es) * | 2006-10-26 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2. |
| BRPI0721143A2 (pt) * | 2006-12-21 | 2014-03-11 | Astrazeneca Ab | Forma cristalina do composto processo para a formação da mesma, uso de um composto, método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase |
| AU2009278929B2 (en) | 2008-08-04 | 2012-07-05 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [3,4] pyrimidin-4-yl derivatives and their uses to treat diabetes and obesity |
| GB0902434D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0902406D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| WO2010116176A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
| AR076220A1 (es) | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina |
| CN102647984B (zh) | 2009-10-02 | 2015-03-25 | 埃维克辛公司 | 抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑 |
| CN105102438B (zh) | 2013-01-29 | 2019-04-30 | 埃维克辛公司 | 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物 |
| GB201413695D0 (en) | 2014-08-01 | 2014-09-17 | Avexxin As | Compound |
| GB201604318D0 (en) | 2016-03-14 | 2016-04-27 | Avexxin As | Combination therapy |
| US20220324835A1 (en) * | 2018-01-26 | 2022-10-13 | Nurix Therapeutics, Inc. | Inhibitors of cbl-b and methods of use thereof |
| CN114364667A (zh) | 2019-04-09 | 2022-04-15 | 紐力克斯治疗公司 | 用于Cbl-b抑制的3-取代哌啶类化合物以及Cbl-b抑制剂与癌症疫苗和/或溶瘤病毒联合的用途 |
| JP2022532247A (ja) | 2019-05-17 | 2022-07-13 | ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド | Ｃｂｌ－ｂ阻害のためのシアノシクロブチル化合物及びその使用 |
| US12016860B2 (en) | 2021-04-08 | 2024-06-25 | Nurix Therapeutics, Inc. | Combination therapies with Cbl-b inhibitor compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62142168A (ja) * | 1985-10-16 | 1987-06-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
| JPS63258854A (ja) * | 1987-04-16 | 1988-10-26 | Mitsubishi Kasei Corp | カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| DE3723913A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-02-23 | Shell Agrar Gmbh & Co Kg | Neue phosphoniumsalze, ihre herstellung und verwendung |
| EP0318085A3 (en) * | 1987-11-25 | 1990-03-14 | Merck Frosst Canada Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
| ES2052825T3 (es) * | 1988-07-15 | 1994-07-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de cicloalquiltiazol. |
| US5001140A (en) * | 1989-04-17 | 1991-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloalkylthiazoles |
| JPH02169583A (ja) * | 1988-12-22 | 1990-06-29 | Mitsubishi Kasei Corp | ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| AU654140B2 (en) * | 1990-07-31 | 1994-10-27 | Lilly Industries Limited | N-benzyl indoles, processes for their preparation or pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-07-02 US US07/907,987 patent/US5273986A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-24 EP EP93110073A patent/EP0577003A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-25 ZA ZA934603A patent/ZA934603B/xx unknown
- 1993-06-25 NZ NZ247988A patent/NZ247988A/en unknown
- 1993-06-25 IL IL106141A patent/IL106141A0/xx unknown
- 1993-06-28 CA CA002099295A patent/CA2099295A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-28 HU HU9301881A patent/HUT72747A/hu unknown
- 1993-06-28 AU AU41562/93A patent/AU667107B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-29 JP JP5185437A patent/JPH0680654A/ja active Pending
- 1993-06-30 UY UY23609A patent/UY23609A1/es unknown
- 1993-06-30 MX MX9303958A patent/MX9303958A/es unknown
- 1993-07-01 BR BR9302737A patent/BR9302737A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-01 CN CN93109528A patent/CN1087086A/zh active Pending
- 1993-07-01 CZ CZ931334A patent/CZ133493A3/cs unknown
- 1993-07-01 KR KR1019930012260A patent/KR940005602A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-01 NO NO932399A patent/NO932399L/no unknown
- 1993-07-01 FI FI933037A patent/FI933037A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-07-01 PL PL29954493A patent/PL299544A1/xx unknown
- 1993-09-02 US US08/116,386 patent/US5399702A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT72747A (en) | 1996-05-28 |
| EP0577003A1 (en) | 1994-01-05 |
| UY23609A1 (es) | 1993-12-21 |
| MX9303958A (es) | 1994-04-29 |
| CN1087086A (zh) | 1994-05-25 |
| HU9301881D0 (en) | 1993-09-28 |
| NO932399L (no) | 1994-01-03 |
| US5399702A (en) | 1995-03-21 |
| JPH0680654A (ja) | 1994-03-22 |
| US5273986A (en) | 1993-12-28 |
| KR940005602A (ko) | 1994-03-21 |
| AU4156293A (en) | 1994-01-06 |
| BR9302737A (pt) | 1994-02-08 |
| IL106141A0 (en) | 1993-10-20 |
| ZA934603B (en) | 1994-01-05 |
| AU667107B2 (en) | 1996-03-07 |
| CA2099295A1 (en) | 1994-01-03 |
| PL299544A1 (en) | 1994-02-21 |
| NZ247988A (en) | 1995-11-27 |
| NO932399D0 (no) | 1993-07-01 |
| FI933037A0 (fi) | 1993-07-01 |
| FI933037A (fi) | 1994-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ133493A3 (en) | Thiazolylvinylphenyl compounds process of their preparation and medicaments based thereon | |
| US6518273B1 (en) | 2-aryl indole derivative as antagonists of tachykinins | |
| US4355040A (en) | Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives | |
| US5750549A (en) | Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists | |
| EP0547708B1 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| JPH04261170A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれらの製造法 | |
| CZ285799B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| HU198193B (en) | Process for producing n-(morpholinylmethyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| ES2258521T3 (es) | Inhibidores de pde4 a base de etanos tri-aril sustituidos. | |
| CA2195850A1 (en) | Substituted indoles | |
| JP2007532601A (ja) | 選択されたｃｇｒｐ−拮抗薬、その調製方法および薬剤としてのその使用 | |
| EP0303387B1 (en) | Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders | |
| EP0937715B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
| EP0790248B1 (en) | 3-Aza-piperidone- (tetrahydropyrimidin-2-one) and 3-oxa-piperidone (1,3 oxazin-2-one) derivatives, their preparation and their use as tachykinin/neurokinin antagonists | |
| JP5031171B2 (ja) | 新規β−アミロイド阻害剤、その製造方法及び医薬組成物としての使用 | |
| JPH01221377A (ja) | インドリルピペリジン化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| WO2001070687A1 (de) | Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können | |
| CZ20022281A3 (cs) | Substituované piperazinové deriváty jako inhibitory MTP, způsob jejich výroby a pouľití pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| US20080293761A1 (en) | Pyrrolopyridine-2-Carboxylic Acid Amide Derivative Useful as Inhibitor of Glycogen Phosphorylase | |
| US4578392A (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and anti-allergic compositions containing them | |
| DE60129445T2 (de) | Quinolin-derivate als antientzündungsmittel | |
| DE68913856T2 (de) | Cycloalkylthiazol-Derivate. | |
| US4757078A (en) | Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents | |
| JPS6212757A (ja) | 桂皮酸アミド誘導体 | |
| NO794064L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolo(1,5-c) kinazolin-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |