CZ129197A3 - Nucleosides with modified sugar portion of a molecule and their use for preparing oligonucleotides - Google Patents
Nucleosides with modified sugar portion of a molecule and their use for preparing oligonucleotides Download PDFInfo
- Publication number
- CZ129197A3 CZ129197A3 CZ971291A CZ129197A CZ129197A3 CZ 129197 A3 CZ129197 A3 CZ 129197A3 CZ 971291 A CZ971291 A CZ 971291A CZ 129197 A CZ129197 A CZ 129197A CZ 129197 A3 CZ129197 A3 CZ 129197A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- alkyl
- aralkyl
- aryl
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 title claims abstract description 85
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 67
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 title abstract description 59
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 title abstract description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 abstract description 17
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 10
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 abstract 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 abstract 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 abstract 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Chemical group OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 for example Proteins 0.000 description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 55
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 30
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 24
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 24
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethoxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(O)OCCC#N FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 12
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 9
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PKKHVIUKNNZBLN-SBMIAAHKSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-(methoxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class C1[C@H](O)[C@@](COC)(CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 PKKHVIUKNNZBLN-SBMIAAHKSA-N 0.000 description 7
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(Cl)OCCC#N QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 5
- ADFROXGIZKNJBH-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,4s)-4-hydroxy-5,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1OC(CO)(CO)[C@@H](O)C1 ADFROXGIZKNJBH-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 5
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 5
- 238000004690 coupled electron pair approximation Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 5
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- GFLODXMYIZBFKI-RCLMECJVSA-N 1-[(2s,4r,5r)-2-bromo-4-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-methoxy-2-phenylethyl)-4-[methoxy(phenyl)methyl]oxolan-2-yl]-5-[methoxy(phenyl)methyl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound COC([C@]1(O)C[C@@](Br)(O[C@@H]1C(O)C(OC)C=1C=CC=CC=1)N1C(NC(=O)C(C)(C(OC)C=2C=CC=CC=2)C1)=O)C1=CC=CC=C1 GFLODXMYIZBFKI-RCLMECJVSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXQWVMNCNCFKNJ-BYNSBNAKSA-N (3s)-3-[(2r,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]-3-hydroxypropanenitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H]([C@@H](O)CC#N)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 ZXQWVMNCNCFKNJ-BYNSBNAKSA-N 0.000 description 3
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- YDHJPDSWHQTJCT-WUFINQPMSA-N 1-[(2r,4s)-4-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-5,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H]1C(CO)(CO)O[C@@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C1 YDHJPDSWHQTJCT-WUFINQPMSA-N 0.000 description 3
- WTRPBAIPNVVYFM-FGDMXMHKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(1-hydroxy-2-methoxyethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C(O)COC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 WTRPBAIPNVVYFM-FGDMXMHKSA-N 0.000 description 3
- UVHBPZBGTWUZBT-KMSCUOMXSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[(1s)-1-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-2-methoxyethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O([C@@H](COC)[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)N1C(NC(=O)C(C)=C1)=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVHBPZBGTWUZBT-KMSCUOMXSA-N 0.000 description 3
- QIYITYLFMQUZSP-JOAULVNJSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[[(2r,3s,5r)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@](CO)(CNC(=O)C(F)(F)F)[C@@H](O)C1 QIYITYLFMQUZSP-JOAULVNJSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- KJCGNYRWJKDQDN-IYOUNJFTSA-N [(2s,3s,5r)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@](CO)(COC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 KJCGNYRWJKDQDN-IYOUNJFTSA-N 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloroethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCl UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- QJBTYPUPYZHDKP-DDTAGTFQSA-N 1-[(2R,4S,5S)-5-(aminomethyl)-4-hydroxy-5-[hydroxy-[methyl(2,2,4,4-tetramethylpentan-3-yl)silyl]methyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class C(C)(C)(C)C([SiH](C([C@@]1([C@H](C[C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)O)CN)O)C)C(C)(C)C QJBTYPUPYZHDKP-DDTAGTFQSA-N 0.000 description 2
- CSHUQJJDSIQGLN-SOCHQFKDSA-N 1-[(2r,4r,5r)-4-(aminomethyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(CN)C1 CSHUQJJDSIQGLN-SOCHQFKDSA-N 0.000 description 2
- RUFBRQVOBZAMBO-QIBDARBMSA-N 1-[(2r,4r,5r)-4-(azidomethyl)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](CN=[N+]=[N-])(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 RUFBRQVOBZAMBO-QIBDARBMSA-N 0.000 description 2
- WOVADNQZODJWGU-XLDPMVHQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@](C)(O)C1 WOVADNQZODJWGU-XLDPMVHQSA-N 0.000 description 2
- JCVDICFLPGDHAT-DJLDLDEBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,5-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 JCVDICFLPGDHAT-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- DNSXKQZXWOMPIM-VAOFZXAKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@](CN)(CO)[C@@H](O)C1 DNSXKQZXWOMPIM-VAOFZXAKSA-N 0.000 description 2
- DGVTXFJODBAIIK-HVRNLMOBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[(1s)-2-azido-1-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H]1[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 DGVTXFJODBAIIK-HVRNLMOBSA-N 0.000 description 2
- DZWVXVWTSYUAIM-IGQOVBAYSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[(1s)-2-azido-1-hydroxyethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H]([C@@H](O)CN=[N+]=[N-])[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 DZWVXVWTSYUAIM-IGQOVBAYSA-N 0.000 description 2
- ZRVWKJMPKWKIOC-QEYWKRMJSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-methoxyethyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H]([C@@H](O)COC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 ZRVWKJMPKWKIOC-QEYWKRMJSA-N 0.000 description 2
- TYMCVOFKTQJDPS-FKWFRFQNSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[(1s)-2-azido-1-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]ethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 TYMCVOFKTQJDPS-FKWFRFQNSA-N 0.000 description 2
- KFEDCZHFEXCTHK-QIBDARBMSA-N 1-[(3R,5R,7R)-7-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-1,6-dioxaspiro[2.4]heptan-5-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C(C2=CC=C(C=C2)OC)(C2=CC=CC=C2)OC[C@@H]2[C@]3(C[C@@H](O2)N2C(=O)NC(=O)C(C)=C2)OC3)C=C1 KFEDCZHFEXCTHK-QIBDARBMSA-N 0.000 description 2
- WCGKFMDWPBISQG-MQTHDSPTSA-N 2,2,2-trifluoro-N-[[(2S,3S,5R)-3-hydroxy-2-[hydroxy-[methyl(2,2,4,4-tetramethylpentan-3-yl)silyl]methyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)(C)C([SiH](C([C@@]1([C@H](C[C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)O)CNC(C(F)(F)F)=O)O)C)C(C)(C)C WCGKFMDWPBISQG-MQTHDSPTSA-N 0.000 description 2
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVPGYJTYWPCSKE-PUCLRWMGSA-N 2-[(2r,3s,5r)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](CC#N)(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 HVPGYJTYWPCSKE-PUCLRWMGSA-N 0.000 description 2
- QHEFIILJFZHKEI-WGAJCZKHSA-N 2-[(2r,3s,5r)-3-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]-2-hydroxyacetaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H]1[C@@H](C(O)C=O)O[C@@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C1 QHEFIILJFZHKEI-WGAJCZKHSA-N 0.000 description 2
- GKQAYGUSPFILBJ-LNLATYFQSA-N 2-[(2r,3s,5r)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]acetonitrile Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(CC#N)C1 GKQAYGUSPFILBJ-LNLATYFQSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- HGNFDPZASRDVLL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=CC=C1O HGNFDPZASRDVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000009096 Proto-Oncogene Proteins c-myb Human genes 0.000 description 2
- 108010087776 Proto-Oncogene Proteins c-myb Proteins 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFGPTCOWYCQSPW-YUXUKGBOSA-N n-[[(2r,3s,5r)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@]1(CNC(=O)C(F)(F)F)[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 LFGPTCOWYCQSPW-YUXUKGBOSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- IYLFKXATVSYTQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(chloromethoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCl IYLFKXATVSYTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- FOMGHLTUBKRSFM-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC1=CC=CC=C1I FOMGHLTUBKRSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- DHCJGXBQVIEKTB-ZXYZSCNASA-N (3s)-3-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-3-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H](CC#N)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 DHCJGXBQVIEKTB-ZXYZSCNASA-N 0.000 description 1
- KQRAIAFCENJJPD-AXTSPUMRSA-N (3s)-3-hydroxy-3-[(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]propanenitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H]([C@@H](O)CC#N)[C@@H](O)C1 KQRAIAFCENJJPD-AXTSPUMRSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WTUCOQVJASWOJG-HCZOVWHVSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(1-hydroxy-3-nitropropyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](C(O)CC[N+]([O-])=O)[C@@H](O)C1 WTUCOQVJASWOJG-HCZOVWHVSA-N 0.000 description 1
- BJJXLWWQFVSVCR-YGOYTEALSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(2-nitroethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(CC[N+]([O-])=O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 BJJXLWWQFVSVCR-YGOYTEALSA-N 0.000 description 1
- DXBCURIEMUTAJQ-LNLATYFQSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-4-(2-nitroethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(CC[N+]([O-])=O)C1 DXBCURIEMUTAJQ-LNLATYFQSA-N 0.000 description 1
- KKUSPDANXMVITM-DDTAGTFQSA-N 1-[(2R,4S,5S)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-[hydroxy-[methyl(2,2,4,4-tetramethylpentan-3-yl)silyl]methyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class C(C)(C)(C)C([SiH](C([C@@]1([C@H](C[C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)O)CO)O)C)C(C)(C)C KKUSPDANXMVITM-DDTAGTFQSA-N 0.000 description 1
- MCCQKGRPCITYAD-RNSXUZJQSA-N 1-[(2S,4S,5R)-2-(azidomethyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(CN=[N+]=[N-])O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MCCQKGRPCITYAD-RNSXUZJQSA-N 0.000 description 1
- DSGILZUVFFNBNF-RNSXUZJQSA-N 1-[(2S,4S,5R)-4-hydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC[C@@]1(C[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 DSGILZUVFFNBNF-RNSXUZJQSA-N 0.000 description 1
- WFMGIOLALPZTPB-FKANGRJRSA-N 1-[(2r,4r,5r)-2-ethoxy-4-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-methoxy-2-phenylethyl)-4-[methoxy(phenyl)methyl]oxolan-2-yl]-5-[methoxy(phenyl)methyl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound COC([C@@]1(C[C@](O[C@@H]1C(O)C(OC)C=1C=CC=CC=1)(OCC)N1C(NC(=O)C(C)(C(OC)C=2C=CC=CC=2)C1)=O)O)C1=CC=CC=C1 WFMGIOLALPZTPB-FKANGRJRSA-N 0.000 description 1
- JXQBRWHBAJVSGU-QIBDARBMSA-N 1-[(2r,4r,5r)-4-(aminomethyl)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](CN)(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 JXQBRWHBAJVSGU-QIBDARBMSA-N 0.000 description 1
- UDDSFNVDTHTTMK-UPRLRBBYSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C1 UDDSFNVDTHTTMK-UPRLRBBYSA-N 0.000 description 1
- LMHWKNMJARAEPR-HZSPNIEDSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-ethenyloxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](C=C)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 LMHWKNMJARAEPR-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- OEWQPDXWBXKHLX-HDMKZQKVSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-phenacyloxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@](CO)(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 OEWQPDXWBXKHLX-HDMKZQKVSA-N 0.000 description 1
- LVLFDVNNAZFICW-VAOFZXAKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(azidomethyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@](CO)(CN=[N+]=[N-])[C@@H](O)C1 LVLFDVNNAZFICW-VAOFZXAKSA-N 0.000 description 1
- DAZLLISJDYLHQH-WUNLWTINSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@](O)(C)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 DAZLLISJDYLHQH-WUNLWTINSA-N 0.000 description 1
- UXJVYJLFTYFZSZ-NPLMNSEMSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hydroxy-5-(methoxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C([C@]1(COC)[C@H](C[C@@H](O1)N1C(NC(=O)C(C)=C1)=O)O)OC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 UXJVYJLFTYFZSZ-NPLMNSEMSA-N 0.000 description 1
- HXTXVHAJGNXJTN-ZZMKPFPKSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](C(O)CN)[C@@H](O)C1 HXTXVHAJGNXJTN-ZZMKPFPKSA-N 0.000 description 1
- HXTXVHAJGNXJTN-MAUMQABQSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[(1s)-2-amino-1-hydroxyethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H]([C@@H](O)CN)[C@@H](O)C1 HXTXVHAJGNXJTN-MAUMQABQSA-N 0.000 description 1
- SATOZHHJULWRHN-PJKMHFRUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-amino-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(N)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 SATOZHHJULWRHN-PJKMHFRUSA-N 0.000 description 1
- VISQQRXJWLCUSI-VBQJREDUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(phenoxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(COC=2C=CC=CC=2)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 VISQQRXJWLCUSI-VBQJREDUSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSBWTKCVMSFLB-SXAUZNKPSA-N 2,2-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(C)(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHSBWTKCVMSFLB-SXAUZNKPSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSOWARLVOQBBOO-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobutan-1-ol Chemical compound OCCCC[N+]([O-])=O XSOWARLVOQBBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HVAWLWDBHUHZQQ-OKAIGIGGSA-N C[C@]1(CN(C(=O)NC1=O)[C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)COC(C3=CC=CC=C3)(C4=CC=C(C=C4)OC)C5=CC=C(C=C5)OC)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)COC Chemical compound C[C@]1(CN(C(=O)NC1=O)[C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)COC(C3=CC=CC=C3)(C4=CC=C(C=C4)OC)C5=CC=C(C=C5)OC)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)COC HVAWLWDBHUHZQQ-OKAIGIGGSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 102100025525 Cullin-5 Human genes 0.000 description 1
- 101710094483 Cullin-5 Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100347633 Drosophila melanogaster Mhc gene Proteins 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- IVSFWXWHGSKEKM-SKCCLWIMSA-N [(2r,3r,5r)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 IVSFWXWHGSKEKM-SKCCLWIMSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCMAHCPTMKAAB-UHFFFAOYSA-N chloro-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(O)Cl IKCMAHCPTMKAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 101150024228 mdm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UIHDWIHBFSPNSN-CKISJDIXSA-N n-[2-[(2r,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](C(O)CNC(=O)C(F)(F)F)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 UIHDWIHBFSPNSN-CKISJDIXSA-N 0.000 description 1
- XWSOQOVFCASPPU-DMBDEWFESA-N n-[[(2r,3r,5r)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](CNC(=O)C(F)(F)F)(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 XWSOQOVFCASPPU-DMBDEWFESA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000012587 nuclear overhauser effect experiment Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKAIHXOAVUSBBY-UHFFFAOYSA-N silver;trifluoromethylsulfonyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag].FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F SKAIHXOAVUSBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062513 snake venom phosphodiesterase I Proteins 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká- analogů polynukleotidů modifikované cukry.
Dosavadní stav techniky ^6 ’M 6 τ
01$0Q obsahujících v V. fc
Z E
Therapeutické použití oligonukleotidů má velký význam a je popsáno například v (1} P. C. Zamecnik a M. L. Stephenson, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1978, 75, 280, 285, (2) E.
Uhlmann a A. Peyman, Chemical Reviews, 1990, 90, 543 až 584, (3) J. Goodchild, Bioconjugate Chemistry, 1990, 1,.165 až 187 a ·· (4) S·:· · T. ·*Crooke a B · Lebleu, Ant i sense · Research · and·
Applications, CRC Press (1993). Specifická vazebnost antisensních polynukleotidů na DNA nebo RNA cílové struktury může inaktivovat funkce, spojené s DNA nebo RNA, jako jsou replikace, transkripce nebo translace, a tím je umožňován mechanismus kontroly onemocnění, jako je rakovina a virová infekce. Proto může být vazebnost antisensních oligonukleotidů na cíl využita k měnění genové exprese v různých situacích, například k rušení životních cyklů virů nebo růstu kancerogenních buněk (C. A. Stein, Y. C. Cheng, Science, 1993, 261, 1004 až 1012). Kromě toho některé oligonukleotidy se také pevně váží na cílové proteiny, takže působí jako inhibitory enzymů. Bock a j . popisují oligonukleotidy, které in vitro inhibují tvorbu fibrinové sraženiny katalysovanou lidským thrombinem (L. C. Bock, L. C. Griffin, J. A. Latham, Ε. H. Vermaas, J. J. Toole, Nátuře, 1992, 355, 564 až 566) . Ecker a j. popisují určité oligonukleotidy, které inhibují virus lidského prostého oparu
-2\ při koncentraci pod 1,0 gmol. Polynukleotidy, které mají inhibiční vlastnosti na enzymy, lze snadno nalézt použitím kombinatorické technologie (D. J. Ecker, T. A. Vickers, R.
Hanecak, V. Driver, K. Anderson, Nucleic Acids Res., 1993, 21,
1853 až 1856), .
'-Byl popsán ol igonukleot id, obsahující 5'-C-methyl- rozvětvený nukleosid, který vykazuje zvýšenou resistenci vůči nuklease (A. K. Saha a j., poster na 206, ACŠ konferenci, Chicago, 1993/. Byl také popsán oligonukleotid, obsahující 2'-O-methylnukleosidy, který vykazuje zlepšenou stabilitu vůči. nukleasám a zvýšenou vazební afinitu na RNA (a) H. Inoue, Y. Hayase, A. Imura, S. Iwai, K. Miura, E. Ohtsuka, Nucleic Acids Res., 1987, 15, 6131 a b) S. Shibahara, S. Mukai, H. Morisawa,
H. Nakashima,. S, Cobayashi, N. Yamamoto, Nucleic Acids Res., 1989, 17, 239). Byl také popsán oligonukleotid, obsahující.
1'-substituovaný nukleosid, který vykazuje určitou resistenci vůči nuklease (A. Ono, A. Dan, A. Matsuda, Bioconjugate.i Chemistry,-1993 ,- 4 , 499 až- 508) . · -·· ——- ——.....
Kromě specifické vazební afinity ke komplementární·., sekvenci, cílového polynukleotidu je žádoucí, aby antisensní; oligonukleotidy vyhovovaly požadavkům pro therapeutické účely/ například aby vykazovaly účinnost, biologickou dostupnost, nízkou toxicitu a nízkou cenu. Protože oligonukleotidy s přírodním fosfodiesterovým skeletem jsou labilní k nukleasám a nepenetrují snadno buněčnou membránou, výzkum byl zaměřen na přípravu polynukleotidu s modifikovaným skeletem, které by zlepšily resistenci k nukleasám a buněčnou absorpci. Hlavní nevýhoda .olígonukleotidových analogů používaných pro antisensní aplikace spočívá v tom, že modifikované internukleotidové vazby eliminují aktivaci RNasy H antisensních oligonukleotidú, což degraduje RNA vlákno, ke kterému se oligonukleotidový analog váže. Proto je žádoucí připravovat polynukleotidové analogy, které zvyšují resistenci vůči nukleasám a buněčnou absorpci, přičemž vlastnosti aktivace RNasy H zůstávají zachovány.
-3PodsLatá vynálezy
Vynález se týká různých nových nukleosidů s modifikovanou cukernou částí molekuly a '/odpovídajících oligonukleotidů s modifikovanou cukernou částí*· molekuly, které mají lepší vlastnosti než přírodní RNA’-· a DNA oligonukleotidy, jsou-li použity pro antisensní, diagnostické nebo jiné účely.
'/Sloučeniny podle vynálezu zahrnují různé nukleosidy, které i vý jsou modifikovány tak, že jsou substituovány v polohách Ci,
C3, C4' nebo C5' cukerné části nukleosidu.
Dále se vynález týká oligonukleotidů, které obsahují jeden nebo více nukleosidů s modifikovanou cukernou částí molekuly podle vynálezu.
Dále se vynález týká konjugátů oligonukleotidů, které obsahují jeden nebo více nukleosidů s modifikovanou cukernou částí molekuly podle vynálezu.
Stručný popis výkresů.
— Obr. 1 představuje oligonukleotidy -podle · vynálezu, ·· ve -kterých nukleosidové substituenty jsou substituovány positivněnabitými částmi.
| Obr. 2 popisuje | reakční | schéma 1 pro | syntesu | 3-C-rozvět- |
| veného thymidinu. | ||||
| Obr. 3 popisuje | reakční | schéma 2 pro | syntesu | 3'-C-rozvět- |
| veného- thymidinu. | ||||
| Obr. 4 popisuje | reakční | schéma 3 pro | syntesu | 4-C-rozvět- |
| veného thymidinu. | ||||
| Obr. 5 popisuje další aspekty reakce syntesu 4'-C-rozvětveného thymidinu. | podle schématu 3 pro | |||
| Obr. 6 popisuje veného thymidinu. | reakční | schéma 4 pro | syntesu | 4'-C-rozvět- |
| Obr. 7 popisuje | reakční | schéma 5 pro | syntesu | 5'-C-rozvět- |
| veného thymidinu. | ||||
| Obr. 8 popisuje | reakční | schéma 6 pro | syntesu | 5'-C-rozvět- |
veného thymidinu.
-4Obr. 9 popisuje další aspekty reakce podle schématu 6 pro syntesu 5'-C-rozvětveného thymidinu.
Obr. 10 popisuje reakční schéma 7 pro syntesu 5'-C-rozvětveného thymidinu.
Obr. 11 popisuje rěa-kční schéma 8 pro syntesu 5'-C-rozvětveného thymidinu.
Obr. 12 uvádí stereochemická přiřazení sloučeniny 44 a tdalších.
Obr. 13 popisuje reakční schéma 9 pro syntesu l'-C-rozvětveného thymidinu.
Obr. 14 popisuje reakční schéma 10 pro syntesu 1'-C-rozvětveného thymidinu.
Zkratky a definice
DMTr = 4,4'-dimethoxytrityl
CEPA = 2-kyanethyl-(N,N'-diisopropyl)fosforamido TBDMS = terč.butyldimethylsilyl Ac = acetyl . TBDMSM =·· terč . butyldimethylsilylcxymethyl '·· · ' .
N3 = azido
CF3CO -,trifluoracetyl
Tj = trifluormethansulfonyl
ΊΉΡ = tetrahydropyranyl
OTs = tosyl výrazem nukleosid· se- míní sloučenina nebo pyrimidinovou basi (nebo jejich připojenou k pětiuhlíkatému cyklickému například , riboše, 2'-deoxyribose a
Výraz nukleosid je používán široce, takže zahrnuje nukleosidy s modifikovanou cukernou částí podle vynálezu.
Zde používaný výraz polynukíeotid znamená polymery obsahující dvě nebo více nukleosidových Částí, kde každá nukleosidová část je připojena k jedné (terminální) nebo ke dvěma (vnitřním) ostatním nukleosidovým částem pomocí interZde používaným obsahující purinovou derivát) kovalentně cukru (furanose),
2',3'-dideoxyribose.
-5nukleosidových vazeb, jako jsou fosfodiesterové vazby, peptidové vazby, .fosfonátové vazby, fosforothioátové vazby a pod. RNA a. DNA jsou příklady polynukleotidu. Zde používaný výraz polynuk-Jreotid, pokud není uvedeno jinak, je užíván široce, takže/ndkzahrnuje polynukleotidy podle vynálezu modifikované v cukerné části molekuly.
Zde používaným výrazem oligonukleotid se míní relativně malé polynukleotidy, například polynukleotidy se,.- 2' -až asi 50 sakiadn imi páry basí v řetězci, avšak oligonukleotidy mohou být značně delší.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je znám odborníkům pracujícím v oboru organické chemie. Příklady skupin chránících hydroxyskupinu a jiných chránících skupin lze nalézt (mezi jiným) v Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, NY, NY (1991).
Zde používané výrazy base a nukleosidová base znamenají heterocyklické nukleotidové base vyskytující se v • přírodních nukleových-—kyselinách,-· jako- je · adenin;— cytosin; hypoxanthin, uráčil, thymin, guanin a jejich analogy, a také zahrnují přírodně se nevyskytující base, které jsou schopné tvořit basické páry s přírodně se vyskytujícími nukleotidovými basemi. Jako tyto přírodně se nevyskytující heterocyklické base lze uvést, aniž by se však na tyto omezovaly, aza- a deazapyrimidinové analogy, aza- a deaza-purinové analogy, jakož i další analogy heterocyklických basí, kde jeden nebo více atomů uhlíku a dusíku purinových a pyrimidinových kruhů je . substituován heteroatomy, například kyslíkem, sírou, selenem, fosforem a pod.
Podstatou vynálezu jsou nové nukleosidy a oligonukleotidy, které mají vhodné vlastnosti pro použití při antisensních, diagnostických a ostatních metodách využívajících oligonukleotidy. Sloučeniny podle vynálezu zahrnují různé nukleosidy, které jsou modifikovány tak, že obsahují substituenty v poloze Cl', C3', C4' nebo C5' cukerné části
-6nukleosidu. Nukleosidy podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více substituentů tak, že upravují nukleosid pro syntesu v pevné fázi nebo podobné syntetické techniky, například tento nukleosid může být ve formě fosforamiditového derivátu s 5'-dimethoxytritylovou skupinou nebo s jinými chránícími skupinami. Podstatou vynálezu jsou také oligonukleotidy obsahující jeden nebo více nukleosidu s modifikovanou cukernou částí podle vynálezu v řetězci nukleové kyseliny..
Přidáním vhodného substituentu v polohách C3' nebo C5' nukleosidu se mění okolí okolo fosfodiesterového skeletu oligonukleotidu obsahujícího tento nukleosid s modifikovanou cukernou částí. Výhodně se používá objemný substituent v polohách C3' nebo C5', čímž se inhibují nežádoucí interakce s enzymy nebo jejich aktivními místy. Předpokládá se, že tyto C3'nebo C5' substituenty činí fosfodiesterový skelet oligonukleot idů nepřístupným pro mnoho enzymů. Výsledkem přítomnosti těchto substituentů je, že oligonukleotidy obsahující tyto C3' „nebo ,.C5Ú ..rozvětvené, nukleosidy- mohou-být-více-resistentní--vůčinukleasám ve srovnání s DNA nebo RNA. Substituenty v polohách Cl' a C4' nukleosidu mohou vyvolávat stejné žádoucí účinky jako substituenty v polohách C3' a C5' nukleosidů. U Oligonukleotidů podle vynálezu obsahujících positivně nabité aminoalkylovou skupinou modifikované cukry se výsledný negativní náboj za fysiologických podmínek snižuje, takže dvojitá šroubovice vytvořená alespoň jedním vláknem těchto' oligonukleotidů může být mnohem stabilnější než u odpovídajícího nemodifikovaného oligonukleotidu (viz obr. 1). Takže vazebná afinita mezi oligonukleotidy podle vynálezu,.· které obsahují aminoalkylovou skupinou modifikované cukry nebo podobně positivně nabité substituenty, a polynukleotidovým hybridisačním terčem se může zlepšit positivním nábojem. Odborníci pracující v oboru ocení, že pří provádění a navrhování dalších provedení vynálezu nemusí být výše uvedené teorie korigovány za účelem provádění nebo použití zde popsaného vynálezu.
-ΊPodstatou vynálezu jsou nukleosidy s modifikovanou cukernou částí obecného vzorce 45
kde Ri může být alkylová skupina, aralkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, aralkylová skupina, substituovaná arylová substituenty mohou být skupiny N02, CN, N3, CONH2, CONHR, CONR2, COOH, OAc, NH2, NHAc, NMe2, SO2CH3, CF3, F, Cl, Br, I, OTs, Wle3, CH=CHR, skupina, arylová substituovaná skupina, kde
COOEt, OH, SH,
CF3CONH, OR, SR, C=CR, kde R je alkylová skupina,
R2' může^být H, OH, alkoxyskupina nebo aryloxyskupina,
R3 může být OH nebo O-CEPA,
R4 může být OH nebo skupina chránící hydroxyskupinu,
B je heterocyklické nukleosidová base,
X může být 0, S, NH nebo CH2.
Heterocyklické nukleosidové base B nukleosidů s modifikovanou cukernou částí podle vynálezu jsou znázorněny vzorci 45, 46, 47, 48, 49 a 50 a mohou to být jakékoliv heterocyklické nukleosidové base, buď se vyskytující, přírodně, nebo .se nevyskytující přírodně. Takže heterocyklickými nukleosidovými basemi., které mohou být basickou součástí nukleosidů s modifikovanou cukernou částí,„.podle vynálezu, mohou být puriny (například adenin, guanin nebo xanthin), pyrimidiny (například thymin, uráčil, cytosin) a analogy heterocyklu a jejich tautomery. Vhodnými heterocyklickými basemi, které mohou být basickou částí nukleosidových sloučenin podle vynálezu, jsou
-8base, které mohou být zabudovány do jednoho vlákna dvouvláknového polynukleotidu, takže se udržuje strukturní příbuznost basického páru s přírodně se vyskytující basí na
i. komplementárním vláknu polynukleotidu. Kromě toho basickávčást ~en nukleosidové sloučeniny podle vynálezu je připojena k cukěřňé části na straně base, což umožňuje basi vstupovat do basičkého páru, jak bylo již výše uvedeno.
Dále jsou podstatou vynálezu nukleotidy obecného vzorce 46
kde RL může být alkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná
- aralkylová —· skupina,- substituovaná -arylová .........skupina, - · kde substituenty mohou být skupiny N02, CN, N3, COOEt, OH, SH, CONH2, CONHR, CONR2, COOH, OAc, NH2, NHAc, NMe2, CF.CONH, OR, SR, SOjMe, CF3, F,. Cl, Br, I, OTs, +NMe3, CH=CHR, C=CR, kde R je alkylová skupina,
R2 může být H, OH, alkoxyskupina nebo aryloxyskupina,
R3 může být OH, O-TBDMS nebo O-CEPA,
R4 může být OH, CHO nebo skupina chránící hydroxyskupinu,
B je heterocyklická nukleosidová base,
X může být 0, S, NH nebo CH2, přičemž uhlík připojený jak k Rx tak k R4 má buď R nebo S konfiguraci.
Dále jsou podstatou výnálezu nukleosidy obecného vzorce 47
kde R3 může být alkylová skupina, aralkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, aralkylová skupina, substituovaná arylová substituenty mohou být skupiny N02, CN, N3, CONH2, CONHR, CÓNR2, COOH, OAc, NH2, NHAc, NMe2, SO2Me, CF3, F, Cl, Br, I, OTs, +NMe3, CH=CHR, alkylová skupina, skupina, arylová substituovaná skupina, kde
COOEt, OH, SH, CF3CONH, OR, SR, C=CR, kde R je
R2 může být H, OH, alkoxyskupina nebo aryloxyskupina,
Rj může být OH, OTBDMS nebo O-CEPA,
R„ může být OH nebo skupina chránící hydroxyskupinu,
B je heterocyklické nukleosidová base,
X může být O, Ξ, NH nebo CH2.
Dále jsou podstatou vynálezu nukleotidy obecného, vzorce 48
kde Rr může být alkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná aralkylová skupina, substituovaná arylová skupina, kde substituenty mohou být. skupiny N02, CN, N3, COOEt, OH, SH, CONH2, CONHR, CONR2, COOH, OAc, NH2, NHAc, NMe2, CF3CONH, OR, SR, SO2Me, CF3, ,.F, cl; Br,- T, OTs,· +NMe3, CH=CHR, C=CR, kde R je alkylová skupina,
R2 může být H, OH, alkoxyskupina nebo aryloxyskupina,
R3 může být OH, O-MBn nebo O-CEPA,
R4 může být OH nebo skupina chránící hydroxyskupinu,
-10B je heterocyklické nukleosidová base,
X může být O, S, NH nebo CH2.
Dále jsou podstatou vynálezu různé epoxidové deriváty nukleosidů s modifikovanou cukernou částí obecných vzorců 49 a 50 '''··
kde R je vybráno ze skupiny zahrnuj ící ' CH2OH, CH2ODMTr, CHO,
COOH a CÓCEr a ............... . ...........— —
X je vybráno za skupiny zahrnující O a CH2.
Tyto epoxidy se mohou vyskytovat ve dvou možných stereochemických uspořádáních.
Nukleosidy s modifikovanou cukernou částí podle vynálezu se mohou připravovat podle příkladů, které jsou dále uvedeny v příkladové částí. Odborník pracující v organické chemii může syntetisovat řadu sloučenin podle vynálezu, které zde. nejsou explicitně uvedeny v příkladech.
•Óligonukleotidy obsahující nukleosidy s modifikovanou cukernou částí molekuly
Polynukleotidy podle vynálezu obsahují jeden nebo více nukleosidů s modifikovanou cukernou částí podle vynálezu, kde nukleosid s modifikovanou cukernou částí, podle, vynálezu je· připojen buď na druhý nukleosid s modifikovanou cukernou částí
-11nebo na nemodifikovaný nukleosid, přičemž nukleosidy jsou dohromady spojeny internukleosidovou vazbou. Jako nukleosidy s modifikovanou cukernou Částí vhodné pro zabudování do oligonukleotidů podle vynálezu lze uvést sloučeniny vzorců 45,
46, 47 a 48. Analogy polynukleotidů podle vynálezu nejsou omezeny počtem .možných nukleosidových podjednotek v jednotlivém analogu polynukleotidu, avšak je obecně vhodnější syntetisovat krátké analogy-;polynukleotidů, například analogy polynukleotidů obsahující méně než 50 basí·.
Jednotlivé nukleosidy podle vynálezu mohou být spojeny navzájem pomocí internukleosidových vazeb, takže se připraví nové oligonukleotidy mající požadovanou sekvencí nukleosidových basí. Internukleosidovými vazbami může být vazba C3' na C5' nebo vazba C2 na 05'. Zde používaný výraz ''internukleosidové vazba se netýká pouze typu fosfodiesterového skeletu, který tvoří internukleosidové vazby v DNA (dideoxyribonukleová kyselina) a RNA '(ribonukleová kyselina) , ale také různých jiných ^molekulových., .částí,. .. kteréms louží —stejné— strukturní··· funkci jako fosfodiesterové vazby v DNA a RNA. Jako příklady dalších internukleosidových vazeb vhodných pro oligonukleotidy podle vynálezu lze uvést fosforothioáty, methylfosfonáty; fosforodithioáty, borfosfonáty, selenofosfonáty, fosforamidáty, acetamidáty a pod. Popisy internukleosidových vazeb lze nalézt, patentu 5 256 775, PCT publikaci WO 93/2 92/05 186, U. S. patentu 5 264 562, PCT publikaci WO 92/02 534, PCT publikaci WO 94/06 811, PCT publikaci WO 93/17 717, U.S. patentu 5 212 295, U.S. patentu 5 292 875, U.S. patentu 5 218
103, U.S. patentu 5 166 387, U.S. patentu 5 151 516, U.S.
patentu 4- 814 448, U.S. patentu 4' 814 451, U.S. patentu '4 096
210, U.S. patentu 4 094 873, U.S. patentu 4 092 312, U.S.
patentu 4 016 225, U.S. patentu 4 007 197 a pod.
Polynukleotidy podle vynálezu mající požadovanou sekvenci basí lze snadno připravit za použití syntetických technik
| syntesy | a· | použití | různých |
| nalézt, | mezi | jiným,· | v U.S. |
| WO 93/24 | 507, | PCT publikaci WO |
-12polymerace nukleových kyselin, jak je odborníkům z organické chemie dobře známo. .Polynukleotidy podle vynálezu se s výhodou syntetisují za použití chemie fosforamiditů, čímž se zabuduje jeden nebo více nových nukleosidů'. podle vynálezu do analogu polynukleotidu. Rozvětvené substituenty*v polohách C3 nebo C5 nukleosidů-·· podle vynálezu mohou snižovat stupeň interakce v závislosti na velikosti substituentů. Proto u některých objemných^substituentů rozvětvených nukleosidů musí být doba interakce prodloužena až desetkrát nebo ještě více. .Je-li to zapotřebí, lze pro zvýšení stupně interakce použít opakování této interakce s čerstvými reakčními složkami a lze také použít koncentrovanější reakční složky. Po syntese mohou být oligonukleotidy zpracovány stejným způsobem jako standardní nemodifikované oligonukleotidy, to je odštěpením z pevných nosičů za použití 30% amoniaku, odstraněním chránících skupin při teplotě pod 55 °C po dobu 8 hodin a čištěním pomocí HPLC s obrácenými fázemi.
__________ . . Za účelem . ověření . jak - čistoty- · oligonukleotidů·· - tak· zabudování požadovaného nukleosidů s modifikovanou cukernou částí jsou vyčištěné oligonukleotidy charakterisovány analysou produktů vzniklých při degradaci oligonukleotidů štěpením za· použití enzymů, jako je fosfodiesterasa z hadího jedu a bakteriální alkali-fosfatasa. Degradační produkty se potom podrobí HPLC analyse (nebo jiným separačním· technikám) a srovnání s autentickými vzorky nukleosidů. Strukturu vyčištěných oligonukleotidů lze také ověřovat hmotnostní spektroskopií použitím elektrospray techniky.
Dále jsou podstatou vynálezu konjugáty oligonukleotidů s modifikovanou cukernou částí. K polohám Cl, C3, C4 a C5 'nárokovaných nukleosidů mohou být připojeny amirioskupiny, hydroxyskupiny, thioskupiny nebo karboxyalkylové skupiny, takže se zajistí poloha pro konjugaci žádané části na oligonukleotíd. Substituenty vázané v polohách Cl a C3 mohou být použity pro usměrnění konjugující se části na menší žlábky dvouvláknové
-13nukleové kyseliny, zatímco substituenty vázané v poloze C4 mohou být použity pro usměrnění konjugující se části na větší žlábky. Substituenty vázané v poloze C5' mohou být použity pro usměrnění konjugované části-'buď na větší nebo na menší žlábky dvouvláknové nukleové kyseldíny, a to v závislosti na stereochemii substituentů v^poloze C5ť.' Těmito substituenty lze vázat a umístit do požadované polohy mnoho funkčních částí, jako: jsou syntetická nukleasa, síúovací činidla, činidla pro'· vmezeření a značené molekuly.
Použitelnost a aplikace
Protože oligonukleotidy podle vynálezu jsou schopné významné jednovlákenné nebo dvouvlákenné vazebné reakce s cílovou nukleovou kyselinou za vzniku duplexů, triplexů nebo jiných forem stabilních asociátů s přírodními polynukleotidy a jejich strukturními analogy, mohou se oligonukleotidy podle vynálezu použít v převážné části postupů, které používají konvenční ...oligonukleotidy,, „Oligonukleotidy—podle vynálezu -- setak mohou použít například jako polynukleotidové hybridisační sondy, iniciátory pro polymerasové- řetězové reakce (a obdobné cyklické amplifikační reakce), sekvenční ' iniciátory a poď. Oligonukleotidy podle vynálezu se mohou také použít v diagnostice .a therapii onemocnění. Therapeutické aplikace oligonukleotidů podle vynálezu zahrnují specifické inhibice exprese genů (nebo inhibice translace RNA sekvencí kódovaných těmito geny), které jsou spojeny buď se založením nebo udržováním pathologických stavů použitím antisensních oligonukleotidů. Oligonukleotidy podle vynálezu se mohou použít pro zprostředkování antisensní inhibice řady genetických cílů. Jako příklady genů nebo RNA kódovaných těmito geny, které mohou být cíleny působením antisensních oligonukleotidů, lze uvést oligonukleotidy, které kódují enzymy, hormony, sérové proteiny, transmembránové proteiny, adhesní molekuly (LFA-1, GPIIfa/ma, ELAM-l, VACM-i, ICAM-1, E-selektin a pod.),
-14receptorové molekuly, včetně receptoru cytokinu, cytokiny (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6 a pod.), onkogeny, růstové faktory a interleukiny. Cílové geny nebo RNA mohou být asociovány s jakýmikolivt. pathologickými stavy, jako jsou ty, které jsou spojeny se- 'záňětlivými stavy, kardiovaskulárními
-/poruchami, imunitními reakcemi, rakovinou, virovými infekcemi, bakteriálními infekcemi, infekcemi způsobenými kvasinkami, oasinfekcemi způsobenými parasity a pod. '
Oligonukleotidy podle vynalezu jsou vhodné pro použiti pn therapeutických aplikacích jak in vivo, tak ex vivo. Indikace pro ex vivo použití zahrnují ošetřování buněk, jako jsou kostní dřeň nebo periferní krev, ve stavech, jako je leukemie (chronická myelomatická leukemie, akutní lvmfocytická leukemie) nebo virová infekce. Cílové geny nebo RNA kódované těmtito geny tak mohou sloužit jako cíle pro léčení rakoviny, včetně onkogenů, jako jsou ras, k-ras, bcl-2, c-myb, ber, c-myc, č-abl, nebo hyperexpresních sekvencí , jako jsou mdm2, -oncostatin M, IL-6 (Kaposiho -sarkom)-,-~HSR-2, a-·translokací, jako je bcr-abl. Vhodnými cílovými objekty jsou také vírové genové sekvence nebo RNA kódované těmito geny, jako jsou polymerasové nebo reversní transkriptasové geny herpesvirů, jako jsou CMV, HSV-1, HSV-2, retrovirů, jako jsou HTLV-1, HIV-1, HIV-2, nebo jiných DNA nebo RNA virů, jako jsou HBV, HPV, V2V, virus chřipky, adenoviry, flaviviry, rhinoviry a pod. Aplikace specificky vázaných oligonukleotidů se může použít ve spojení s jiným therapeutickým ošetřením. Další therapeutické použití pro oligonukleotidy podle vynálezu zahrnují (1) modulaci zánětlivých reakcí modulováním genové exprese·, jako jsou IL-1 receptor, IL-1, ICAM-1 nebo E-selektin, které hrají “roli při zprostředkování zánětu a (2) modulaci buněčného dělení ve stavech, jako jsou arteriální okluse (restenosa) po angioplastice modulováním exprese (a) růstu mitogenních faktorů, jako jsou nesvalový myosin, myc, fox, PCNA, PDGF nebo FGF nebo jejich receptory, nebo (b) faktorů buněčného dělení,
-15·,Τ rf' ι*,-* jako je c-myb. Ostatní vhodné faktory proliferace nebo faktory signální transdukce, jako jsou TGFa, IL-6, gINF, proteinkinasa
C, tyrosinkinasy (jako p210, pl90), mohou být cíly pro léčení psoriasy a jiných stavů. Kromě toho receptor EGF, TGFa nebo MHC alely mohou být cíly;.„u-„-autoimunních onemocnění.
Oligonukleotidy-podle vynálezu mohou s výhodou nahrá'zovat konvenční oligonukleotidy v mnoha ne-therapeutických technikách, jako jsou hybridisace pro detekci sekvencí nuki*ěóvých kyselin, polymerasové řetězové reakce a pod. Tyto ne-therapeutické techniky jsou dobře známy odborníkům v oboru molekulární biologie a lze je. najít například v Sambrook a j., Molecular Cloning Techniques 2.vydání, Clod Spring Harbor (1989).
Inkorporace oligonukleotidů podle vynálezu do buněk se může zvýšit jakoukoliv vhodnou metodou, včetně přenosem fosforečnanem vápenatým, DMSO, glycerolem nebo dextranem, nebo použitím kationtových, aniontových a/nebo neutrálních lipidických směsí nebo liposomů použitím metod popsaných v . publikacích . (WC 90/14 374 , WO.....91/16 · 024 , · WO --91/17-424-,- U . S ;
patentu 4 897 355). Oligonukleotidy mohou být zaváděny do buněk komplexací s kationtovými lipidy, jako je DOTMA (který může být nebo nemusí být ve formě liposomů), přičemž komplex se potom uvede ve styk s buňkami. Vhodnými kationtovými lipidy, avšak neomezenými pouze na ně, jsou N-(2,3-di(9-(Z)-oktadecenyloxy)prop-l-yl-N,Ν, N-trimethylamonium (DOTMA) a jeho soli, l-0-oleyl-2-0-oleyl-3-dimethylaminopropyl-p-hydroxyethylamonium a jeho soli a 2,2-bis(oleyloxy)-3 -(trimethylamonio)propan a jeho soli.
Zvýšená inkorporace oligonukleotidů podle vynálezu může být také zprostředkována použitím (1) virů, jako je Sendai vir (R. Bartzatt, Biotechnol Appl Biochem., 1989, H, 133 až 135) nebo adenovir (E. Wagner a j., Proč Nati Acad Sci. USA, 1992,
6099 až 6013), (2) polyaminů nebo polykationtových konjugátů za použití sloučenin, jako jsou polylysin, protamin nebo Na, N12-bis-(ethyl) spermin (E. Wagner a j. Proč Nati Acad
-16Sci. USA, 1991, 88. 4255 až 4259, M. Zenke a j. Proč Nati Acad .Sci. USA, 1990, 87. 3655 až 3659, Β. K. .Chank a j., Biochem Biophys Res, Commun., 1988, 157. 264 až 270, U.S. patent 5 138 045), (3) lipopolyaminovýčh komplexů za použití sloučenin, jako je lipospermin '.(JocP. Behr a j., Proč Nati Acad Sci. USA, 1989, 86. 6982 až 6986, J. P. Loeffler a j., J. Neurochem.', 1990, 54, 1812 až 1815), (4) aniontových, neutrálních nebo na pH citlivých lipidů za použití sloučenin včetně ' aniontových fosfolipidů, jako jsou fosfatidylglycerol, kardiol.ipin., fosfatidová kyselina nebo fosfatidylethanolamin (K. D. Lee a j., Biochem Biophys Acta, 1992, 1103. 185 až 197, G. Cheddar a j., Arch Biochem Biophys, 1992, 294, 188 až 192, T. Yoshimura a j., Biochem Int., 1990, 20. 697 až 706), (5) konjugátu se sloučeninami, jako jsou transferrin nebo biotin, nebo (6) konjugátu s proteiny (včetně albuminu nebo protilátek) , glykoproteiny nebo polymery (včetně polyethylenglykolu), které zvyšují farmakokinetické vlastnosti oligonukleotidu. Zde používaný .výraz : přenos ... znamená.. jakoukoliv·· metodu, --která ýe vhodná pro dodání oligonukleotidu do buněk. Jakékoliv činidlo, jako je lipid, nebo jiné činidlo, jako je vir, která se mohou použít při postupech přenosu, se zde jednotně nazývají jako činidlo zvyšující permeabilitu. Dopravení oligonukleotidu do buněk může být součástí přenosu s jinou nukleovou kyselinou, jako jsou (1) expresovatelné DNA fragmenty zakódované proteinem nebo proteiny nebo- fragmenty proteinu nebo (2) translatovatelné RNA, které zakódovávají protein nebo proteiny nebo proteinový fragment.
Oligonukleotidy podle vynálezu se tak mohou inkorporovat do vhodných formulací, které zvyšují přenos oligonukleotidu do buněk. Vhodnými farmaceutickými formulacemi jsou také ty, které se běžně používají při aplikacích sloučenin, při kterých se sloučeniny přenášejí do buněk nebo tkání topickou aplikací. V topických preparátech obsahujících oligonukleotidy se mohou použít sloučeniny, jako jsou polyethylenglykol, propylenglykol,
-17azon, nonoxonyl-9, olejová kyselina, DMSO, polyaminy nebo
1ipopolyaminy.
SyntesajbS.- rozvětvených nukleosidů
Náh-řáda hydroxylové skupiny na C3' nukleosidech za jiné funkční-·''· skupiny za zachování vodíku v poloze C3' byla již popsána, mezi jiným v práci E. De Clercq, Antiviral Res., 1989, 12, l až 20. Náhrada vodíku na C3' nukleosi-ďěčh za jiné funkční skupiny je popsána v práci I.I, Fedorcv, E, M. Kazmina, N. ANovicov, G. V. Gurskaya, A. V. Bocharev, Μ. V. Jasko, L. S. Victorova, Μ. X. Kuhkanova, J. Balzarini, E. De Clercq, J. Med. Chem., 1992, 35, 4567 až 4575. Předložený vynález popisuje postupy pro přípravu velkého počtu různých 3'-C-rozvětvených nukleosidů. Příklady těchto postupů pro přípravu 3'-C-rozvětvených thymidinů jsou uvedeny v reakčních schématech 1 a 2 (obr. 2 a 3) . Tyto postupy se mohou snadno upravit pro syntesy ostatních nukleosidů podle vynálezu, včetně těch provedení vynálezu,,yve... kterých- nukleosidy-obsahují—jiné—base* než thymin. Sloučenina 4 se připraví ve třech stupních z thymidinu, jak je popsáno (Ρ. N. Jorgensen, H. Thrane, J. Wengel, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2231). Reakcí sloučeniny 4 s tosylchloridem v pyridinu se získá tosylát, sloučenina 5. Reakcí sloučeniny 5 s kyanidem draselným v DMF se získá derivát 3'-C-kyanmethylthymidinu, sloučenina 6. Reakcí sloučeniny 5 s azidem sodným v DMF se získá derivát 3'-C-azidomethylthymidinu, sloučenina 7. Podobně se reakcemi sloučeniny 5 s různými, nukleofilními reakČními činidly získá .celá řada derivátů 3'-C-rozvětveného thymidinu, ve kterých má 3'-C-hydroxylová skupina zachovánu stejnou orientaci, jaká je v thymidinu. Reakcí sloučeniny 6 s 2-kyanethyl-N,N-diisopropylchlorfosforamiditem a diisopropylethylaminem v dichlormethanu se získá fosforamidit, sloučenina 8, která je stavební jednotkou pro syntesu oligonukleotidů. Sloučenina 7 se nechá reagovat stejným způsobem a získá se sloučenina 9. Podobně se další
-183'-C-rozvětvené thymidinové deriváty mohou převést na odpovídající fosforamidity standardním postupem (F, Eckstein, Oligonucleotide Synthesis, Oxford University Press (1991}). Reakcí sloučeniny 5 s hydridem sodným v THF se získá epoxidovým? derivát, sloučenina 10. Reakcí sloučeniny 10 s lithiumalííminiurahydridem v THF se získá derivát 3 '-C-methylthymidinu;1: sloučenina ll, která se převede na fosforamidit, sloučeninu-12. Reakcí sloučeniny 10 s amoniakem v methanolu se Získá derivát 3'-C-aminomethylthymidinu, sloučenina 13, která se nechá reagovat s ethylthiotrifluoracetátem v THF a získá se derivát s chráněnou aminoskupinou, sloučenina 14. Sloučenina 14 se převede na fosforamidit, sloučeninu 15. Podobně se reakcí sloučeniny 10 s různými nukleofilními činidly získá celá řada 3'-C-rozvětvených thymidinových derivátů, ve kterých si 3'-C-hydroxylová skupina zachovává stejnou orientaci, jakou•má thymidin, protože nukleofily atakují méně chráněný uhlík epoxidového kruhu. Takže reakcí sloučeniny 10 s alkoholy v přítomnosti base...se..z.ískajL.alkoxymethylthymidinyPro přípravu-3'-C-substituovaných alkoxymethylthymidinů lze také použít substituované alkoholy. Jako substituenty přicházejí v úvahu skupiny NO2, CN, COOEt a skupiny chránící aminoskupinu, avšak neplatí to jako omezení na tyto substituenty. Reakcí sloučeniny 10 s dioly se získají 3'-C-hydroxyalkoxymethylthymidiny, které, lze snadno převést na 3'-C-halogenalkoxymethylthymidiny. Reakcí sloučeniny 10 s nitromethanem se získá 3'-C-nitřoethylthymidin. Redukcí 3'-C-nitroalkylthymidinů se získají 3'-C-aminoalkylthymidiny. Reakcí sloučeniny 10 s substituovanými kyanoskupinou se thymidiny. Reakcí sloučeniny 10 s ethoxykarbonylalkylzinkovými činidly se získají 3'-C-ethoxykarbonylalkylthymidiny, které se Snadno hydrolysují na 3'-C-karboxyalkylthymidiny za basických podmínek.
Pro některé reakce, včetně s líthiumorganokuprátovými činidly, je třebá chránit amidovou skupinu thyminu. Jako organokadmiovými činidly získají 3'-C-kyanalkylchránící skupinu je výhodné použít terč.butyldimethylsilyloxy. methylovou skupinu (TBDMSM), protože ji lze snadno odstranit tetrabutylamoniumfluoridem (TBAF) po následných transformacích, irx N-TBDMSM skupinu lze zavést reakcí 3,5-diacylovaného thyníid-inu
ř.dims terč .butyldimethylsilyloxymethylchloridem v pyridinu’.
N-TBDMSM-thymidin se podrobí obdobné reakci, jak je ''výše popsáno pro thymidin, a získá se tosylát, derivát sloučeniny 5, a epoxid, derivát sloučeniny lOjtpřičmž obě tyto sloučeniny lze použít pro přípravu 3'-C-alkylthymidinů a 3'-C-alkenylthymidinú reakcí s lithiovými činidly. Hydroborací nebo oxidačním
-19štěpením vzniklých hydroxyalkylthymidiny,
3'-C-(ω-alkenyl)thymidinů se získají jejichž hydroxylová skupina se může převést na různé funkční skupiny, jako jsou NH2, OR, SR, SH a· X, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina a X je atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo skupina OTs.
Syntesa 4'-C-rozvětvených nukleosidů ...........Řada... 4 '- C-rozvětvených......nukleosidů.. je j iž . popsána -v·práči
C. O-Yang, Η. Y. Wu, Ε. B. Fraser-Smith, K. A. M, Walker, Tetrahedron Letts., 1992, 33, 37 až 40. Tento vynález popisuje postupy pro přípravu mnoha nových 4'-C-rozvětvených. nukleosidů. Příprava 4'-C-rozvětvených thymidinů je znázorněna v reakčních schématech 3,4 a 5 (obr. 4, 5, & a 7} . Tyto postupy se mohou .snadno upravit pro syntesy ostatních nukleosidů podle vynálezu,· včetně těch provedení vynálezu, ve kterých nukleosidy obsahují jiné base než thymin. Sloučenina 16, připravená z thymidinů, se nechá reagovat dimethoxytritylchlorídem a získá se sloučenina
17. Terč.butyldimethylsilyiová skupina (TBDMS) sloučeniny-17 se odstraní reakcí s TBAF a získá se sloučenina 18, která se oxiduje na aldehyd, sloučeninu 19, reakcí s dimethylsulfoxidem, DCC, trifluoroctovou kyselinou a pyridinem. Sloučenina 19 se převede na sloučeninu 20, 4'-C-hydroxymethylthymidinový derivát, postupem podobným popsaným postupům (a. C. O-Yang, H. Y. Wu, Ε. B. Fraser-Smith, K. A. M. Walker, Tetrahedron Letts,
-201992, 33, 37 až 40, ,b. G. H. Jones, M. Taniguchi, D. Tegg, J. G. Moffatt, J. Org.. Chem., 1979, 44,1309 až 1317). Dimethoxytritylová skupina sloučeniny 20 se odstraní 80% kyselinou octovou a získá se sloučenina 21, 4'-C-hydroxymethyl-thymidin. Selektivní benzoylací sloučeniny 21 benzoylanhydridem -se- získá sloučenina 22, jejíž 3'- a'1 5'-hydroxylové skupiny se chrání tetrahydropyrany!ovou skupinou {THP) reakcí sloučeniny 22 s dihydropyranem v přítomnosti toluensulfonové kyseliny v dichlormethanu. Vzniklá sloučenina 23 se nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným a získá se sloučenina 24, která se nechá reagovat s methyljodidem v přítomnosti hydroxidu sodného při teplotě 0 °C a získá se 4'-C-methoxymethylthymidinový derivát, sloučenina 25. Odstraněním chránících THP skupin ze sloučeniny 25 se získá sloučenina 26, 4'-C-methoxymethylthymidin. Pro některé reakce jsou výhodnější TBDMS chránící skupiny než THP, protože THP způsobují tvorbu diastereoisomerů. Takže reakcí sloučeniny 22 s terč.butyldimethylchlorsilanem se
„..„.získá.....3Í, 5JL-0- (bis-TBDMS) thymidinový^derivát , —-sloučenina—-27
Odstraněním benzoylové. skupiny ethylendiaminem při teplotě 50 °C se získá sloučenina 28, která se nechá reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a pyridinem v dichlormethanu a získá se triflát, sloučenina 29. Reakcí sloučeniny 29 s amoniakem v dioxanu se získá 4'-C-aminomethylthymidinový derivát, sloučenina 30. Reakcí sloučeniny 29 s azidem sodným v DMF se získá 4'-C-azidomethylthymídinový derivát, sloučenina 31. Odstraněním TBDMS chránících skupin ze sloučenin 30 a 31 se získají sloučeniny 32 a 33, 4'-C-aminomethylthymidin a 4'-Caz.idomethylthymidin. .Amínoskupina sloučeniny 33 -se- chrání trifluoracetylovou skupinou a vznikne sloučenina 34. Reakcí sloučenin 32 a 34 ε dimethoxytritylchloridem v pyridinu se získají sloučeniny 35 a 36. Sloučeniny 35 a 36 se převedou na odpovídající fosforamidity, sloučeniny 37 a 38, reakcí s 2-kyanethyl-N,N-diisopropylchlorfosforamiditem.
-21Reakcemi sloučeniny.29 s Grignardovými činidly se získají
4'-C-alkylthymidiny a 4'-C-alkenylthymidiny. Hydroborací a oxidačním štěpením vzniklých 4'-C-(ω-alkenyl)thymidinů se získají hydroxyalkylthymidiny, jejichž hyd-roxylová skupina se může převést na různé funkční skupiny, jakófiVjfsou NH2, OR, SR, SH -a X, kde - R je atom vodíku nebo alkylová- skupina a X je atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo skupina OTs. Reakcemi sloučeniny 29 s \ kyanalkylkadmiem se získají 4'-C-kyanalkylReakcemi sloučeniny . 29 í ethoxykarbonylalkylzinkovými činidly se získají 4'-C-ethoxykarbonylalkylthymidiny, které se mohou hydrolysovat na 4'-C-karboxyalkylthymidiny. Reakcemi sloučeniny 29 s alkoxidy sodnými se získají 4'-Calkoxymethylthymidiny: Pro přípravu 4'-C-substituovaných alkoxymethylthymidinů se mohou použít substituované alkoholy a fenoly. Substituenty mohou být skupiny N02, CN, COOEt, OAc nebo skupiny chránící aminoskupinu. Po skončení syntesy 4'-C-rozvětvených thymidinů se 5'-hydroxylové skupiny chrání • dime t hoxy t r i ty 1 o vou...........skupinou ~ a ' ’ 3 - hydroxylové “ skup iny “ se převedou na fosforamidit pro syntesu oligonukleotidu standardním postupem (F. Eckstein, Oligonucleotide Synthesis, Oxford University Press (19 91) ) .
Syntesa 5'-C-rozvětvených nukleosidů
Předložený vynález popisuje postupy pro přípravu řady
5'-Č-rozvětvených nukleosidů. Příklady postupů pro přípravu 5'-C-rozvětvených thymidinů jsou znázorněny v reakčních schématech 6, 7 a 8 (obr. 8, 9 a 10) . Tyto postupy se mohou snadno upravit pro- syntesy ostatních nukleosidů‘podle vynálezu, včetně těch provedení vynálezu, ve kterých nukleosidy obsahují jiné base než thymin. Sloučenina 42 se připraví třístupňovým známým postupem (C. O-Yang, Η. Y. Wu, E. B. Fraser-Smith, K. A. M. Walker, Tetrahedron Letts., 1992, 33, 37 až 40).. Alternativně se sloučenina 42 připraví reakcí 80% kyseliny octové se sloučeninou 41, 3',5'-O-(bis-terc.butyldimethyl-22silyl)thymidinem připraveným reakcí thymidinu s nadbytkem terč.butyldimethylchlorsilanem a i.midazolem v pyridinu. Wittigovou reakcí sloučeniny 42. s fosforylidem, připraveným z methyltrifenylfosfoniumbromidu a hydridu sodného v DMSO, se získá olefinický derivát, sloučenin’av,43. Epoxidací sloučeniny 43 m-chlorperoxybenzoovou kyselinou- v dichlormethanu se získá 5'-(S)-epoxidový derivát, sloučenina 44, jakožto hlavní produkt,ha5-'- (R)-epoxidový derivát jakožto minoritní produkt. St.ereochemická přiřazení sloučeniny 44 a dalších sloučenin jsou uvedena ve schématu 1 (obr. 12). Reakcí sloučeniny 44 s methanolem v přítomnosti uhličitanu sodného se získá 5'-(S)-C-methoxymethylthymidin, sloučenina 45. Reakcí sloučeniny 44 s amoniakem v methanolu se získá 5'-(S)-C-aminomethylthymidin, který se chrání trifluoracetylovou skupinou za vzniku sloučeniny 46. Reakcí sloučeniny 44 s kýanidem draselným v DMF se získá 5(S)-C-kyanmethylthymidin, sloučenina 47. 5'-hydroxylové skupiny sloučenin 45 až 47 se chrání drmethoxytritylovou skupinou reakcemi s dimethoxytriťýíčhcridem a trifluormethansulfonátem stříbrným v pyridinu, čímž se získají sloučeniny 48 až 50. TBDMS skupiny se ze sloučenin 48 až 50 odstraní reakcí s TBAF v THF a získají se sloučeniny 51 až 53. Sloučeniny 51 až 53 se převedou na odpovídající fosforamidity, sloučeniny 54 až 56. Grignardovou reakcí sloučeniny 42 s allylmagnesiumbromidem se získá směs isomerních derivátů 5'-(R)-C-allylthymidinu a 5'-(S)-C-allylthymidinu, sloučeniny 57 a 58, které se rozdělí chromatografii na silikagelu. TBDMS skupiny ze sloučenin 57 a 58 se odstraní reakcí s -TBAF v THF a získají se 5'-(R)- a 5'-(S)-C-alíylthymidiny, sloučeniny 59 a 60. Sloučeniny 59 a 60 se převedou na odpovídající fosforamidity, sloučeniny 61 a 62. Podobně reakcemi sloučeniny 42 s různými Grignardovými činidly se získají různé 5'-(S nebo R)-C-alkylthymidiny a 5'-(S nebo R)-C-alkenylthymi—diny. Hydroborací nebo oxidačním štěpením vzniklých 5'-C-(ω-alkenyl)thymidinu se získají hydroxyalkyl-23ϊι thymidiny, jejichž hydroxylovou skupinu lze převést na různé funkční skupiny, jako jsou NH2, OR, SR, SH a X, kde R je atom vodíku nebo alkylové skupina a X je atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo skupina OTs. <'.
Reakcemi sloučeniny 44 šhřůznými nukleofilními činidly lze získat různé deriváty 5'-C-rozvětveného thymidinu.'Tak reakcemi sloučeniny 44 s alkoholy v přítomnosti base se získají 5'-Calkpxymethylthymidiny. Pro přípravu 5'-C-substituovaných al.koxymethylthymidinů lze také použít substituované- alkoholy. Jako substituenty lze uvést N02, CN, COOEt a skupiny chránící aminoskupinu, avšak není to omezeno pouze na tyto skupiny. Reakcí sloučeniny 44 s dioly se získají 5'-C-hydroxyalkoxymethylthymidiny, které lze snadno převést na 5'-C-halogenalkylthymidiny. Reakcí sloučeniny 44 s nitromethanem se získá 5'-C-nitroethylthymidin. Redukcí 5'-C-nitroalkylthymidinů vznikají 5'-C-aminoalkylthymidiny. Reakcí sloučeniny-44 s kyanalkylkadmiovými reakčními činidly se získají 5-'-C-kyan, alkyl thymidiny.......Reakcí - sloučeniny 44 s ethoxykarbony laiky!'- zinkovými reakčními činidly se získají 5'-C-ethoxykarbonylalkylthymidiny, které se snadno hydrolysují za basíckých podmínek na 5-C-karboxyalkylthymidiny. Všechny tyto přeměny 5(S)-isomerů lze stejně tak provádět s 5'-(R)isomery. Konečně reakcemi 5'-C-rozvětvených thymidinů s dimethoxytritylchloridem a. triflátem- stříbrným- v pyridinu se získají 5'-O-DMTr-5'-Crozvětvené thymidiny, které lze převést na odpovídající fosforamidity standardním postupem (F. Eckstein, Oligonucleotide Synthesis, Oxford University Press (1991)).
Pro stanovení konfigurací v C5' polohách 5'-C-rožvětvených thymidinů lze využít výhody zvýšení NOE stericky bráněných protonů. Protože pro NOE pokusy jsou podstatné rigidní orientace substituentů v poloze C5', zavádí se mezi 3'-0- a 5'-O-thymidinové deriváty TIPDS-kruh (schéma 8, obr. 11), kde 5'-protony jsou orientovány buď směrem k 3'-protonům nebo směrem od 3'-protonů. Jsou-li 3'-protony nasyceny, lze snadno ;>x'>
*1
-24pozorovat přítomnost nebo nepřítomnost NOE zvýšení 5'-protonů (schéma 1, obr. 12) . Pro 5'-C-allylthymidiny isomer, který má NOE zvýšení 4,8 %, je jasně 5'-(R)-isomerem a druhý, který nemá NOE zvýšení, je- 5'-(S)-isomerem. Bez rentgenové strukturní krystalografie ‘j&r přímé určení stereochemie 5'-epoxyskupiny problémem. Avšak' převáděním epoxidů na produkty s otevřeným kruhem se nemění chiralita v poloze C5'. Je-li stanovena be stereochemie jednoho páru takovýchto produktů ;š ; -‘otevřeným kruhem, je také přiřazena stereochemie epoxidového páru. Tak podobně jako u 5'-C-allylthymidinů, dvojice produktů vzniklých ·' otevřením kruhu, 5'-C-kyanmethyl thymidinu, připravených z epoxidů, se převedou na TIPDS cyklické produkty. Jsou-li 3'-protony nasycené, jeden isomer má NOE zvýšení 6,3 %.
Nepochybně je tento isomer 5(R)-isomerem a druhý je 5'-(S)isomerem.
Syntesa 1'-C-rozvětvených nukleosidů
----- --------------- -------- Některé 1'-C-rozvětvenénukleošidý”j'sou~jϊζ“’popsány (a. V.
Uteza, G. R. Chen, J. L. Q. Tuoi, G. Descotes, B. Fenet, A. Grouiller, Tetrahedron, 1993, 49, 8579 až 8588, b. A. Azhayev, A. Gouzaev, J. Hovinen, E, Azhayeva, H. Lonnberg, Tetrahedron Letts., 1993, 34, 6435 aš 6438). Předložený vynález popisuje přípravu velkého množství 1'-C-rozvětvených nukleosidů. Příprava 1'-C-rozvětvených thymidinu je znázorněna v reakčních schématech 9 a 10 (obr. 13 a 14) . Sloučenina 63 se připraví známým postupem (V. Uteza, G·. R. Ghen, J. L. Q. Tuoi, G. Descotes, B. Fenet, A, Grouiller, Tetrahedron, 1993, 49, 8579 %
az 8588)·.' 5'-hydroxylová skupina ve sloučenině 63 se chrání dimethoxytritylovou skupinou, čímž se získá sloučenina 64,
-která se nechá reagovat s terč.butyldimethylchlorsilanem za vzniku sloučeniny 65. Reakcí sloučeniny 65 s terč.butyldimethylsilyloxymethylchloridem se získá sloučenina 66. Reakci sloučeniny 66 s lithiumtriethoxyaluminiumhydridem v etheru se získá aldehyd, sloučenina 67. Redukcí sloučeniny 67
-25borohydridem sodným a následnou reakcí s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny se získá derivát triflátu, sloučenina 68. Reakcemi sloučeniny 68 s různými nukleofilními činidly se získá řada nových 1'-C-rozvětvených thymídinů, sloučeniny 69. Tak reakcí /sloučeniny 68 s kyanidem, dusitanem nebo azidem sodným se * získají odpovídající Ι'-C-kyanmethyl-’, l'-C-nitromethyl-v a 1'-C-azidomethylthymidiny. Reakcí sloučeniny 68 s nitromethanem se získá l'-C-nitroethylthýmidin. Reakcí sloučeniny 68 s alkylsulfidy.sodnými se získá 1'-C-alkylthiomethylthymidin. Reakcí sloučeniny 68 s alkoxidem sodným se získá 1'-C-alkoxymethylthymidin. Reakcí sloučeniny 68 s lithiumorganokuprátovámi reakčními činidly se získají i'-Calkyl- a l'-C-alkenylthymidiny. Pro přípravu 1'-C-substituovaných alkyl- nebo 1'-C-substituovaných alkenylthymidinů lze použít substituovaná alkyl- nebo alkenylzinková nebo kadmiová činidla. Jako substituenty lze uvést COOEt, CN, N02. Hydroborací nebo oxidačním štěpením vzniklých 3'-C-(ω-alkenyl) thymídinů · se...... získají hydroxyalkylthymidiny;jejichžhydroxylovou skupinu lze převést na různé funkční skupiny, jako jsou NH2, OR, SR, SH a X, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina a X je atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo skupina OTs. Pro přípravu 1'-C-alkoxymethylthymidinů a l'-C-fenoxymethylthymidinů lze použít substituované alkoholy a fenoly. Jako substituenty lze uvést N02, CN, COOEt nebo OAc. ϊ'-C-nitroalkylťhymidiny lze redukovat na odpovídající aminoalkylthymidiny. Sloučeniny 69 se nechají reagovat, s TBAF, čímž se získají sloučeniny 70 s odstraněnými chránícími skupinami, které se převedou na odpovídající fosforamidity, sloučeniny 71;
Sloučenina 63 se úplně chrání p-methoxybenzylovou skupinou (MPM) a získá se sloučenina ' 72. Hydrolysou sloučeniny 72 v přítomnosti peroxidu vodíku a base se získá sloučenina 73, která se podrobí Hofmannovu přesmyku a získá se amin, který může být reakcí s methylbromidem převeden na kvartérní amoniový derivát, sloučeninu 74. K náhradě trimethylaminu lze použít
T’-26rúzná nukleofilní činidla. Reakcí sloučeniny 74 s alkoxidem sodným se získají 1'-C-alkoxythymidiny. Reakcí sloučeniny 74 s . alkylsulf idem sodným se získají 1'-C-alkyl thiothymidiny.· Zahříváním s bromidem sodným lze sloučeninu 74 převést na 1'-Q-jgromthymidin, který se nechá reagovat s azidem sodným, dusitanem sodným nebo s nitromethanem a získají se odpovídající ρ1'-C-substituované thymidiny. Sloučeniny 75 se nechají reagovat s ceriumarnoniumnitrátem a získají ^se sloučeniny 76 s odstraněnými chránícími skupinami. 5'-hydroxylová. skupina se chrání dimethoxytritylovou skupinou a vzniklé produkty, sloučeniny 77, se převedou na odpovídající fosforamidity, sloučeniny 78.
Oligonukleotidy obsahující nukleosidy s modifikovanou cukernou částí molekuly
Oligonukleotidy obsahující nukleosidy s modifikovanou cukernou částí molekuly byly j.iž dříve popsány ( A) Ρ. N. -- - Jorgensen, P .- C. -Stein-,-···· J-.· Wengelv*“ J-^Amc^ChemfSocty^19947^ 116, 2231, B) J. Fensholdt, H. Thrane, J. Wengel, Tetrahedron
Letts., 1995, 36, 2535, C) H. Thrane, J. Fensholdt, M. Regner, J. Wengel, Tetrahedron, 1995, 51, 10 389, D) A. K. Saha, T. J. Caulfield, C. Hobbs, D. A. Upson, C. Waychunas, A. M. Yawman, J. Org. Chem., 1995, 60, 788, E) A.' Azhayev, A. Gouzaev, J. Hovinen, E. Azhayeva, H. Lonnberg, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 643-5 až 6438, F) A. Ono, A. Dan, A. Matsuda, Bioconjugate Chemistry, 1993, 4, 499 až 508, G) H. Inoue, Y. Hayase, A.
Imura, S. Iwai, K. Miuta, E. Ohtsuka, Nucleic Acids Res., 1987,
15, -6131,- Η) -E. A-.- Lesník, C/ -J. Guinosso, A. M.- Kawasakí, ΗΪ Sasmor, M. Zounes, L. L. Cummins, D. J. Ecker, P. D. Cook, S. M. Freier, Biochemistry, 1993, 32, 7832). Předložený vynález popisuje velké množství nových nukleosidů s modifikovanou cukernou částí molekuly, které lze snadno zabudovat do oligonukleotidů za použití fosforamiditové chemie. Tyto oligonukleotidy s modifikovanou cukernou částí molekuly obsahují
-27alespoň jeden nukleosid s modifikovanou cukernou částí podle vynálezu, mohou ·. obsahovat v sekvenci více nukleosidů s modifikovanou cukernou částí nebo mohou obsahovat pouze nukleosidy s modifikovanou cukernou částí podle vynálezu. Tyto oligonukleotidy s modifikovanou cukernou částí mohou také obsahovat jiné modifikované části, jako jsou modifikovaný skelet, modifikovaná base a jakékoliv další modifikované cukry. Je samozřejmé, že rozvětvené-substituenty v polohách C3' nebo •C5' nukleosidů- - mohou snižovat rychlost reakce·, a to v závislosti na velikosti těchto substituentů. Proto je pro některé objemné substituenty rozvětvených nukleosidů třeba zvýšit reakční dobu. Tak pro přípravu 5'-C-rozvětvených oligonukleotidů a 4'-C- rozvětvených oligonukleotidů je reakční doba 2 až 5 minut. Pro přípravu 3'-C-rozvětvených oligonukleotidů je reakční doba až 45 minut (3 x 15 minut) . Pouze pro přípravu 3'-C-rozvětvených oligonukleotidů je třeba opakovat reakci s čerstvými reakčními složkami, protože 3hydroxylová skupina je terciární! Složení 'čištěných oTigonukleotidů ”s modifikovanou cukernou částí molekuly se ověřuje analysou produktů enzymového štěpení.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které však vynález pouze blíže ilustrují, ale neomezují jej.
Pxí klady -prav.édehÁ vynálezu
Příklad 1
Příprava 5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-p-tosyloxymethyl' ΐ i ς, · 1 , thymidinu
Roztok 5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-hydroxymethylthymi-.
dinu (2,12 g, 3,69 mmol), připraveného podle známého postupu (Ρ. N. Jorgensen, H. Thrane, J, Wengel, J. Am. Chem. Soc, 1994,
-28116, 2231), p-toluensulfonylchloridu ¢1,76 g, 9,23 mmol), DMAP (0,1.80 g, 1,48 mmol) v bezvodém pyridinu „(13 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C, zředí se EtOAc (500 ml) , promyje se 10%-;NaHCO3, vysuší se Na2S04 a zahustí se. Surová látka se čistí chromatografií na silikagelu (5 % CH30H v CH2Cl2) a získá se 2,39 g (89 %) 5-O(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-p-tosyloxymethylthymidinu ve formě bezbarvého prášku.
Příklad 2
Příprava 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-kyanmethylthymidinu
Suspense 5'-0- (4,4'-dimethoxytrityl) -3 '-p-toluensulfonyíoxymethylthymidinu (0,50 g, 0,686 mmol) a kyanidu draselného (0,134 g, 2,06 mmol) v bezvodém DMF (7 ml) se míchá přes noc při ., teplotě„místnosti . íReakční ,. směs se- zředí - EtOAc (6-0-mlk-a—-—— promyje se vodou (3 x 75 ml), potom 10% NaHCO3 (3 x 75 ml) . Organická vrstva se vysuší Na2SO4, zahustí a čistí se chromatografií na silikagelu (EtOAc-hexany, 1:1) a získá se 0,386 g (97 %) 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-kyanmethylthymidinu ve formě bezbarvého prášku.
Příklad 3
Příprava 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-azidomethylthymidinu
- ,-->Suspens.e 5' -0- (4,4,'-dime-thoxytrityl) -3 'p-toluensulfonyl-1' ‘ oxymethylthymidinu (0,40 g, 0,55 mmol) a NaN3 (0,11 g, 1,65 mmol) v'bezvodém DMF (3 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu dnů. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se
EtOAc (3.0 ml) a promyje se vodou (3 x 40 ml) a potom 10% NaHC03 (3 χ 40 ml) . Organická vrstva se vysuší Na2SO„, zahustí se a čistí se chromatografií na silikagelu (EtOAc-hexany, 1:1) a· získá se 0,30 g (92 %) 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-azidomethylthymidinu ve formě bezbarvého”prášku.
Příklad 4
-29Γ»' o- (4,
Příprava 3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)-5'4'-dimethoxytrityl.)-3'-C-.kyanmethylthymidinu
K míchanému roztoku 5'-0-(4,4-dimethoxytrityl)3-C-kyanmethylthymidinu (0,20 g, 0,344 mmol) a diisopropylethylaminu (0,24 ml, 1,38 mmol) v bézvodém díchlormethanu (3 mlj se při o °C v atmosféře argonu přidá po' kapkách roztok 2'-kyanethylΝ,Ν-diisopropylfosforamiditu (170 mg, 0,715 mmol) v dichló.rmethanu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež se ochladí na 0 °C, zředí se studeným -v.
CHjClj.(2.0..,,ml ),..^- a ..-promyje --se -studeným- NaHCO3~ -(-3·—x—15™ml)t Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na silkagelu (Et3N-EtOAc-CH2Cl2, 5:50:45) a získá se 177 mg (66 %)· 3(2-kyanethyl-N,N-diisopropylf osforamidit)-5-O-(4,4-dimethoxytrityl)-3'-C-kyanmethylthymidinu ve formě pěny.
Příklad 5
Příprava 3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)-5'0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3-azidomethylthymidinu- - - .....
'r _K. míchanému roztoku 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3 ,;-Cazidomethylthymidinu (252 mg, 0,344 mmol) a diisopropylethylaminu (0,44 ml, 2,51 mmol) v bézvodém díchlormethanu (3 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá po kapkách roztok 2-kyanethyl-N,N-diisopropylchlorfosfóramiditu (296 mg, 1,25 mmol) v dichlormethanu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, ochladí se na 0 °C, zředí se studeným CH2C12 (20 ml) a promyje se studeným NaHCO3 (3 x 15 ml) . Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a zahustí se. Zbytek se čistí chromatografii na.gzsllikagelu (Et3N-EtOAc-CH2C12, 5:50:45) 4; a získá se 128 mg (33:-¾) 3(2-azidomethyl-N,N-diisopropylfbsforamido)-5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-azidomethylthymidinu ve formě pěny.
Příklad 6
-30Příprava 5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C,0-methylenthymidínu
K suspensi NaH (60% v minerálním oleji, 0,18 g, 7,5 mmol) v bezvodém THF (13 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá po kapkách roztok 5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-p-toluensulfonyloxymethylthymidinu _ (1,5 . g,,.. 2, 0 6_mmoL)._v_THF™(10^ml)-. Vzniklá reakční směs’ se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, ochladí se na 0 °C a reakce se ukončí přidáním vody. Směs se zředí EtOAc (250 ml), promyje se vodou (2 x 200 ml) , potom 10% NaHC03 (2 x 200 ml), vysuší se Na2SO4 a zahustí se. Zbytek se čistí chromatografií na siíikagelu (5 % CH3OH v
CH2C12) a získá se 0,97 g (85 . %) 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl) -3'-C,O- me.thylenthym-idinu ve formě pěny.
Příklad 7
Příprava 5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-methylthymidinu
K míchané suspensi lithiumaluminiumhydridu (58 mg, 1,53 mmol) v bezvodém THF (10 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá po kapkách roztok 5'-0- (4,4'-dimethoxytrityl)-3'C,O-methvlenthymidinu (385 mg, 0,692 mmol) v THF (10' ml).
-31Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a reakce se ukončí pomalým přidáním 10% NaHCO3. Vzniklá směs se zředí EtOAc (30 ml), promyje se NaHC03 (3 x 20 ml), vysuší se
Na2SO4 a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (5 % CH3OH v CHC.I5) a získá se 306 mg (79 %) 5-O- (4,4-dimethoxytrityl),-3'-C-methylthymidinu ve formě pěny.
Příklad 8
Příprava 3-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)-5' -0-(4, 4'-dimethoxytrityl)-3'-C-methylthymidinu
K míchanému roztoku 5-O-{4,4'-dimethoxytrityl)-3'-Cmethylthymidinu (98 mg, 0,17 mmol) a diisopropylethylaminu (0,13 ml, 0,742 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0'°C přidá po kapkách roztok 2kyanethyl-N,N-diisopropylchlorfosforamiditu (85 mg, 0,36 mmol) v dichlormethanu^ Vzniklá . reakční......směs^se.,-.míchá— při—teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak se ochladí na 0 °C, zředí se studeným CH2C12 (20 ml) a promyje se studeným NaHC03 (3 x 15 ml). Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a zahustí. Zbytek Se čistí chromatografií na silikagelu (Et3N-EtOAc-hexan, 5:50:45) a získá se 117 mg (88 %) 3(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit) -5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-methylthymidinu . ve formě pěny.
Příklad 9
Příprava 5-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-aminomethylthymidinu .... r- ·
K roztoku 5'-O~(4,4-dimethoxytrityl)-3'-C,O-methylenthymidinu (901 mg, 1,62 mmol) v methanolú (3 ml) se přidá nasycený roztok amoniaku v methanolu (9 ml) a vzniklý roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Nadbytek amoniaku a methanoiu se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (CH3OH-hexany-CHCI 3, 1:1:8) a získá se 414 mg (45 %) 5'-0(£,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-aminomethylthymidinu ve formě bezbarvé pevné látky.
-32Příklad 10
Příprava 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-trifluoracetamidomethylthymidinu
Roztok 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-aminomethylthymidinu (361 mg, 0,628 mmol) a ethylthiotrifluoracetátu (490 mg, 3,12 mmol) v bezvodém THF (6 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (5 % CH30H v CH2C12) a získá se 411 mg (98 %) 5'-0-(4,4'-dimethojcytrityl)-3'-C-trifluoracetamidomethylthymidinu. ve >formě - bezbarvého prášku_______________________________-...........
Příklad ll
Příprava 3(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)-5'0- (4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-trifluoracetamidomethylthymídinu
K míchanému roztoku 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-Cmethylthymidinu (411 mg, 0,614 mmol) a diisopropylethylaminu (0/64 ml, 3,65 mmol) v bezvodém dichlormethanu (6 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá po kapkách roztok 2'kyanethyl-N,N-diisopropylchlorfosforamiditu (410 mg, 1,83 mmol) v bezvodém dichlormethanu .^Vzniklá reakční směs- se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež se ochladí na 0 °C, zředí se studeným CH2C12 (30 ml) a promyje se studeným NaHCO3 (3 x 20.ml). Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a' zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (Et3N-EtOAc-CHCl3,
-335:30-.65) a získá se 386 mg (72 %) 3'-(2-kyanethyl-N, N-diisopropylfosforamidit)-5-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-3'-C-trifluoracetamidomethylthymidinu ve formě prášku.
b, íPřrklad 12 r * *
Příprava 3'-0-(4,4 '-dimethoxytrityl)-5'-formylthymidinu 4·*
K míchanému studenému roztoku 3'-0- (4,4'-.dimethoxytrityl) thymidinu (připravenému z thymidinu obvyklým postupem, 40,4 g, 0,072 mol) v bezvodém DMSO se přidá roztok DCC (45,86 g, 0,224 mol) v DMSO (180 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě 5 °C po dobu 5 minut, načež se přidá pyridin (2,94 g, 3,0 ml, 0,0371 mol) a po dalším míchání po dobu 5 minut se přidává po kapkách roztok trifluoroctové kyseliny (2,11 g, 1,43 ml, 0,0185 mol) v DMSO (2 ml). Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 10 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 6 hodin.
Pak se za chlazení přidává.,po .kapkách .voda-{2’0-mD-a-směs-se'’“ míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Sraženiny se odfiltrují a promyjí DMSO.. Spojené DMSO roztoky se nalejí za míchání na drcený led (4 1). Po jednohodinovém stání se sraženiny odfiltrují a promyjí pečlivě vodou. Filtrační koláč se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) a organická vrstva se oddělí, vysuší (Na2SO4) a zahustí.. Surový produkt se čistí chromatografií .na silikagelu- -(3- % methanolu v methylenchloridu) a získá se 32,6 g (81 %) 3'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-formylthymidinu ve formě bezbarvého prásku.
Příklad 13
Příprava 3'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-4'-C-hydroxymethylthymidinu
-34K míchanému roztoku 3'-0-(-4,4'-dimethoxytrityl)-5'-formy 1thymídinu {16,3 g, 30,07 mmol) v dioxanu (120 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách postupně 36% formaldehyd (24 ml) a 2N NaOH (60 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí,$ha 0 “Čapo kapkách .se přidává lQ%..'íkyselina octová ve vodě, až hodnota pH dosáhne 7,5. Směs se zředí ethylacetátem (1 1), promyje se 10% roztokem chloridu sodného.(500 ml, potom 2 x 300 ml), vysuší se (Na2SOJ a zahustí. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu (EtOAc-hexan, 3:1) a získá se 11,45 g (66,3 %) 3'-O(4,4'-dimethoxytrityl)-4'-C-hydroxymethylthymidinu ve formě bezbarvého prášku.
Příklad 14
Příprava 4'-C-hydroxymethylthymidinu
Roztok 3'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-4'-C-hydroxymethylthymidinu .(6,32 g, 11,0 mmol) y....80%... kyselině .octové - ve-vodě-(50ml) se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a přidá se voda (200 ml). Vzniklá zakalená směs se promyje etherem (3 x 80 ml) a voda se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu a toluenu a vzniklý roztok se zahustí. Tento postup se opakuje dvakrát.
Získá se 4'-C-hydroxymethylthymidin (2,72 g, 91. %.). ve formě pěny. .....
Příklad 15
Příprava 4'-C-benzoyloxymethylthymidinu
- -. i '·>-' .. .
K míchanému roztoku 4'-C-hydroxymethylthymidinu (3,72 g, 13,67 mmol) v bezvodém pyridinu (10 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok anhydridu- kyseliny benzoové (4,64 g, 51 mmol) v pyridinu (10 ml). Vzniklý roztok se nechá stát při teplotě'0 °C
-35po dobu 1 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Při teplotě 0 °C se přidá voda (5 ml) , pyridin se odpaří a 2bytek se chromatografuje na silikagelu (7 % ethanolu v chloroformu) a získá se 2,27 g (44 %) '4'-C-benzoyloxymethylthymidinu ve formě bezbarvé pevné látky. '/
Příklad 16 «- <*
Příprava 3',5'-O-(bis-tetrahydropyranyl)-4'-C-hydroxy- . methylthymidinu
K míchanému roztoku 4'-C-benzoyloxymethylthymidinu (1,65 g, 4,39 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (50 mg) v bezvodém methylenchloridu (70 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách dihydropyran (1,84 g, 1,89 ml, 21,80 mmol). Vzniklý roztok se·, míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Pak se za chlazení přidá 2N NaOH (20 ml), vzniklá směs se zahustí, čímž se odstraní methylenchlorid, :a„přidá..se„dioxanh(10--mlh.--Šměs-se'™*-**^***** míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a extrahuje se methylenchloridem (3 x 30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 50 ml), vysuší se (Na2SOj a zahustí. Zbytek se čistí filtrací přes kolonu silikagelu' a získá se 1,50 g (77,7 %) ·3 ',5'-O-(bis-tetrahydropyranyl)-4'-Chhydroxymethy1thymidinu ve formě pěny.
Příklad 17 _
Příprava 4'-C-methoxymethylthymidinu
--míchané směsi 3', 5'-O-(bis-tetrahydropyranyl)-4'-C- ‘ ' hydroxymethylthymidinu (660 mg, 1,5 mmol) a hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 180 mg, 4,5 mmol) v bezvodém THF (15 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách'methyljodid (1,06 g,
0,46 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1,5.
-36ί hodiny. Při 0 °C se po kapkách přidá voda (1 ml) a kyselina octová, čímž se pH upraví na 7. Směs se zředí ethylacetátem (50 ml) , promyje se vodou (3 x 3 0 ml) , vysuší se (Na2SO4) a zahustí. Zbytek se rozpustí v kyselé směsi (5 ml THF, 10 ml
CH3COOH a 5 ml vody), roztok, še nechá stát při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se rozpustí ve^ směsi methanolu a toluenu, zahustí se a postup se ještě jednou opakuje. Čištěním chromatografii na silikagelu (10% methanol v,'^'>' chloroformu) se získá 271 mg (63 %) 4'-C-methoxymethylthymidinu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 18
Příprava 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-4'-C-methoxymethylthymidínu
Roztok 4'-C-methoxymethylthymidinu (173 mg, 0,6 mmol) a dimethoxytrityichloridu (287 mg, 0,84 mmol.y^pyri nechá ... ..........-------------— stát při teplotě místnosti po.dobu 5 hodin. Pyridin se odpaří a zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (EtOAc-hexan, 2:1) a získá se 264 mg (74 %} 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-4'-Cmethoxymethylthymidinu ve formě pěny.
Příklad 19
Příprava 3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)-5'0- (4 ,'4·'-dimethoxytrityl) -4'-C-methoxymethylthymidinu
K míchanému roztoku 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-4'-Cmethoxymethylthymidinu (200 mg, 0,34 mmol) a diisopropylethylaminu (176 mg, 236 μΐ, 1,36 mmol) v bezvodém methylenchloridu (3 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C přidá po kapkách roztok 2-kyanethyl-N,.N-diisopropylchlorfosforamiditu (161 mg,
152 μΐ, 0,68 mmol) v methylenchloridu-(1 ml). Vzniklý roztok se ' '
-37míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež se ochladí na 0 °C a zředí se ethylacetátem (30 ml) . Směs se promyje 10% NaHCOj (3 x 20 ml), vysuší se (Na2SO4) a zahustí. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (Et3N-EtOAc-hexan, 5:45:50) a získá se 190 mg (7,4 ;%) 3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit) - 5' -O- (4,4 '---dime thoxy tri tyl) -4' -C-methoxyme thyl thymidinů ve formě pěny.
Příklad 20 - . .
Příprava 3',5'-(bis-terč.butyldimethylsilyl)-4'-C-hydroxymethylthymidinů
Ke studenému míchanému roztoku 4'-C-benzoylmethylthymidinu (1,14 g, 3,03 mmol) a imidazolu (985 mg, 15,15 mmol) v pyridinu se přidá roztok terč.butyldimethylchlorsilanu (1,37 g, 9,09 mmol) v pyridinu. Reakční směs se nechá stát při teplotě 50 °C přes noc, zředí.se- ethylacetátem. (100 ml).,^promyje*se,.vodou.~(3x 50 ml) a zahustí,. Zbytek-se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se směs ethylendiaminu a ethanolu (1:1, 20 ml). Roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 dnů. Ethanol a ethylendiamin se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu (60 mi). Roztok se promyje vodou (3 x 40 ml), vysuší se (NajSOj a zahustí. Zbytek se čistí chromatografii na.
silikagelu (EtOAc-hexan, .1..:1) a .získá se 78-0 mg (52 %) 3, 5'(bis-terč.butyldimethylsilyl)-4'-C-hydroxymethylthymidinu ve formě bíle pevné látky.
Příklad 21
Příprava 3',5'-(bis-terč.butyldimethylsilyl)-4'-C-aminomethylthymidinů
-38K míchanému roztoku 3 ',5(bis-terč,butyldimethylsilyl)4'-C-hydroxymethylthymidínu (500 mg, 1,0 mmol) a pyridinu (0,4 ml) v bezvodém methylenchloridu (5 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách přidá směs anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny (564,^mg), 332 μΐ, 2,0 mmol) a pyridinu (0,4 ml) v methylenchloridu.<-'(5 ml) . Reakční směs >se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 ! minut a pak se při teplotě -10 °C přidá 0,5 ml 10% NaHCO3. Směs se zředí methylenchloridem (20 ml), promyje se studeným 10% NaHCOj (2 x 30 ml), vysuší se (Na2SOJ a zahustí a suší se..za sníženého tlaku po dobu 1 hodiny. Surový produkt se rozpustí v dioxanu (30 ml) a nasytí se plynným amoniakem. Roztok se nechá stát při teplotě místnosti přes.noc a potom se zahřívá na 50 °C po dobu 2 dnů. Nadbytek amoniaku a dioxanu se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (1 % MeOH a 5 % Et3N v CHClj) a získá se 266 mg (53 %) 3 ', 5' - (bis-terc .butyldimethylsilyl) -4'-C-aminomethylthymidinu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 22
Příprava 3',5'-(bis-terc.butyldimethylsilyl)-4'-C-tri- . fluoracetamidomethylthymidinu
Roztok 3',5(bis-terc.butyldimethylsilyl)-4'-C-aminomethylthymidinu (260 mg, 0,52 mmol) a ethylthiot.rif.luoracetátu (635 mg, 0,52 ml, 4,0 mmol) . v dioxanu- se míchá při teplotě' místnosti po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí' 'chromatografií na silikagelu (5 % methanolu v chloroformu) a získá se 220 mg (71 %) 3', 5'-(bis-terc..butyldi- methylsilyl)-4'-C-trifluoracetamidomethylthymidinu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 23
Příprava 4'-C-trifluoracetamidomethylthymidinu
-39Roztok 3',5'-(bis-terč.butyldimethylsilyl)-4'-C-trifluoracetamidomethylthymidinu (215 mg, 0,36 mmol) a TBAF (1,0 M v
W.THF, zneutralisovaný kyselinou octovou na pH 7,5, 0,72 ml) vv
XtTttE (3 ml) se nechá stát při teplotě místnosti po dobu '-i.hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografii' na silikagelu (10 % methanolu v chloroformu) a získá se 118 mg (89 %) 4'-trifluoracetamidomethylthymídinu ve formě bílé pevné látky. ....
Příklad 24
Příprava 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-4'-C-trifluoracetamidomethylthymidinu
Roztok 4'-trifluoracetamidomethylthymídinu (110 mg, 0,3 mmol) a dimethoxytritylchloridu (152 mg, 0,45 mmol) v bezvodém pyridinu (2 ml) se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Pyridin se odpaří, a. zbytek se ^čistí^chromatograf ií-na— šili—~ kagelu (EtOAc-hexan,. 2 :1)' a'získá se 122 mg (61 %) 5'-O-(4,4'dimethoxytrityl)-4'-C-trifluoracetamidomethylthymídinu ve formě pěny.
Příklad 25
Příprava 3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamídit)-5'0- (4,4'-dimethoxytrityl)-4'-C-trifluoracetamidomethylthymídinu
K míchanému roztoku 5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)..-4'-Otřifiuoracetamidomethylthymidinu (110 mg, 0,165 mmol) a diisopropylethylaminu (129 mg, .174. μΐ, 1,0 mmol) v bezvodém methylenchloridu (3 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C přidá po kapkách roztok 2-kyanethyl-N,N-diisopropylchlorfosforamiditu' (78. mg, 74 μΐ, 0,33 mmol) v methylenchloridu (1 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut,
-40naČež se ochladí na 0 °C a zředí se ethylacetátem (20 ml). Směs se promyje 10% NaHCO3 (3 x 15 ml), vysuší se (Na3SO4) a zahustí.
Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (Et3N-EtOAc-hexan,
5:45:50) a získá se 137 mg (86 %) 3-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)-5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)T4'-C-methoxymethylthymidinu ve formě pěny. ·—
Příklad 26
Příprava 3',5'-0-(bis-terč.butyldimethylsilyl)-4'-C-azidomethylthymidinu
K míchanému roztoku 35(bis-terc.butyldimethylsilyl)4'-C-hydroxymethylthymidinu (0,95 g, 0,19 mmol) a pyridinu (0,1 ml) v bezvodém methylenchloridu (1 ml) se při teplotě 0 °C při1 dá po kapkách směs anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny (107 mg, 0,38 mmol, 63 μΐ) a pyridinu (0,2 ml) v methylenchloridu...,(2,5.....ml) . „.Reakční .směs- ;se mí chá při.....teplotě 0 °C po dobu minut, ochladí se na. -10 °C a přidá se 0,5 ml 10% NaHC03. Směs se zředí studeným methylenchloridem (10..ml), promyje se studeným 10% NaHC03 (2 x 10 ml) , vysuší se (Na2SO4) , zahustí a suší se za sníženého tlaku po dobu 10 minut. Surový produkt se rozpustí v bezvodém DMF (1 ml) a přidá se azid sodný (50 mg). Směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 14 hodin, zředí se ethylacetátem (20 ml) promyje se. vodou (5 x 10 ml) , vysuší se (Na2SOj a zahustí. Zbytek se čistí chromatografii . na silikagelu (10 % ethylacetátu v methylenchloridu) a získá sé 42' mg ' 3, 5'-O- (bis-terc.butyldimethylsilyl) -4-C-azidomethylthymidinu ve formě pěny.
Příklad 27
Příprava 4'-Oazidomethylthymidinu
-41Roztok 3',5-0-(bis-terc.butyldimethylsilyl)-4'-C-azidomethylthymidinu (25 mg) a TBAF (1,0 M v THF, 0,5 ml) v THF (1 ml) se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 30 minut.
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se očistí Chromatografii na silikagelu (6 % MeOH v CH2C12) a získáž-se 11 mg 4'-C-azido. methylthymidinu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 28 vr:·Příprava 3'-0-terc.butyldimethylsilyl-5'-deoxy-5'-methylidenthymidinu
Suspense hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 2,88 g, mmol) v bezvodém DMSO (100 ml) se míchá při teplotě 65 °C v atmosféře dusíku po dobu 1,5 hodiny, čímž vznikne čirý roztok, ( .
který se ochladí na teplotu místnosti a převede se v atmosféře dusíku do studené míchané suspense methyltrifenyl..... fosfoniumbrómidu.... (27,0 _g.,.....75,6_jnmol) v DMSO (20 ml) . Reakční, směs se míchá. při. teplotě, místnosti po dobu 45 minut a za chlazení se přidá roztok 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'formylthymídinů (8,50 g, 24 mmol) v DMSO (40 ml). Reakční směs ý» se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, zředí se ethylacetátem (21), promyje se roztokem chloridu sodného (5 x 800 ml), vysuší se (Na2SO4) a zahustí. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu (EtOAc-hexan, .30:70) a získá se 6,79 g (80,2 %) , 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-deoxy-5'methylidenthymidinu ve formě bezbarvé pevné látky, teploty tání 122 °C (rekrystalisace z ethylacetátu a hexanu).
. .Příklad 29 ,
Příprava 3'-0-terc.butyldimethylsilyl-5'-C,O-methylenthymidinu
-42Roztok 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'deoxy-C,O-methylidenthymidinu (6,26 g, 17,78 mmol) a m-chlorperoxybenzoové kyseliny (4,61 g, 26,68 mmol) v methylenchloridu (160 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc, pak se zředí methylenchloridem (200 ml) , promyjenše roztokem chloridu sodného (160 ml), vysuší se (Na2SOJ a-.-zahustí. Zbytek se chromatografuje nat silikagelu (EtOAc-hexan, 1:2) a získá se nezreagovaná výchozí .-'lá^ka, (2,25 g, 35,9 %) , 3-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-(S) -A;··
C,O-methylenthymidin (3,2 g, 76 %) a 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-(R)-C,O-methylenthymidin (0,365 g, 8 %).
Příklad 30
Příprava 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-C-methoxymethylthymidinu
Roztok 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-(R)-C,O-methylen. thymidinu· (1,-84 g, 5 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (1,38 g, 10· mmol) v methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 hodin. Přidá se ethylacetát (70 ml) a směs se zneutralisuje kyselinou octovou na pH 7. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (30 ml) . Sraženiny se odfiltrují a roztok se zahustí. Zbytek se čistí chromatografií' na silikagelu (EtOAc-hexan, 1:1) a získá se 310 mg nezreagované výchozí látky a 5.78 mg 3'-O-terc .butyldimethylsilyl-5'-Cmethoxymethylthymidinu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 31
Příprava 3'-O-terc .butyldimethylsilyl-5 '-C.-trifluoracetamidomethylthymidinu
Roztok 3'-O-terc.-butyldimethylsilyl-5'-(R)-C,O-methylen- .. thymidinu (0,84 g, 2,28 mmol) v methanolu se smíchá s roztokem
-43 amoniaku nasyceným methanolem (10 ml). Vzniklý roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a potom se nadbytek amoniaku a methanolu odpaří. Vysušený zbytek se rozpustí v díoxanu (10 ml) a.tpřidá se ethylthiotrifluoracetát (1,80 g, 11,4 mmol, 1,4 6 ,-mlk. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a potom se rozpouštědlo -'odpaří. Zbytek se chrómatografuje na silikagelu (EtOAc-hexan, 1:1) a /5 získá se 895 mg (81,8 %) 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-C-trifluoracetamidomethylthymidinu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 32
Příprava 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5-(S)-C-kyanmethylthymidinu
Směs 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-(R)-C,O-methylenthymidinu (0,77 g, 2,09 mmol) a kyanidu draselného (520 mg·, 8,0 mmol). v.. DMF . -(10 ml) .se, míchá při teplotě ^místnosti po dobu 40 hodin, načež se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje roztokem chloridu sodného (5 x 60 ml), vysuší se. (Na2SO4) a zahustí. Surový produkt se . čistí chromatografii· na silikagelu (EtÓAc-hexan, 1:1) a získá se 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'(S) -C-kyanmethylthymidin (580 mg, 70 %) ve formě bílé pevné látky.
Příklad 33
Příprava 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-(S)-C-azidomethylthymidinu
Směs 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-(R)-C,O-methylenthymidinu (368 mg, 1,0 mmol) a kyanidu draselného (325 mg, 5,0 mmol)'' v 'DMF (3 ml)' se zahřívá- na teplotu 50 °C po- dobu 16 hodin, načež se zředí ethylacetátem (60 ml), promyje se
-44roztokem chloridu sodného (5 x 40 ml) , vysuší se (Na2SO4) a zahustí. Surový produkt se čistí chromatografii na siíikagelu (EtOAc-hexan, 1:1) a získá se 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'(S)-C-kyanmethylthymidin (173 mg, 42 %) ve formě bílé pevné látky..
Příklad 34
Příprava 3'-O-terč.butyldimethylsilyl-5'-C-allylthymidinu
K suspensi bezvodého kyanidu měďného (7,57 g, 84,7 mmol) v bezvodém THF se při teplotě -5 °C v atmosféře argonu přidá po kapkách allylmagnesiumbromid (2,0 M v THF, 46,6 ml, 93,2 mmol). Suspense se míchá při teplotě -5 °C po dobu 15 minut a pak se po kapkách přidá roztok 3-0-terc.butyldimethylsilyl-5'-formylthymidiňu (5,0 g, 14,12 mmol) v THF (200 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, načež se reakce ukončí; přidáním 10% NaHCO3 (150 ml) při teplotě 0 °C a zředí se ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje 10% NaHCO3 (2 x 150 ml), vysuší se (Na2SO4) a zahuštěním se získá 5,18.g surových 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-C-allylthymidinu (obsahující dva 5'-(R) a 5'-(S) isomery). Tyto dva isomery (poměr asi 1:1) se rozdělí chromatografii na siíikagelu s 15 % EtOAc v CHC13.
Příklad 35
Příprava 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytřityl)-5'-(S)-C-methoxymethylthymidinů ·* ·.'?r·1 r> τ .
.•v κ -
Směs 3'-O-terč.butyldimethylsilyl-5'-C-methoxymethylthymidinu (258 mg, 0,645 mmol), dimethoxytritylchloridu (1,09 g, 3,22 mmol) a stříbrné soli anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny (835 mg, 3,22 mmol) v bezvodém pyridinu (3 ml) se
-45zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 18 hodin. Pyridin se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (EtOAc-hexan, 1:1) a získá se 372 mg (82 %) 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-O-{4,4'hdimethoxytrityl)-5'-(S)-C-methoxymethylthymidinu ve formě bílé .i-pevné látky. '·'?
r: Podobně se připraví následující sloučeniny:
3'-O-terc,butyldimethylsilyl-5-O-(4, 4'-dimethoxytrityl)5'-(S)-C-kyanmethylthymidin se připraví z 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'- (S) -C-kyanmethylthymidinu,
3'-0-terc.butyldimethylsilyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)5'-(S)-C-azidomethylthymidin se připraví z 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'- (s)-C-azidomethylthymidinu,
3'-0-terc.butyldimethylsilyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)5'- (S)-C-allylthymidin se připraví z 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'- (S)-C-allylthymidinu,
3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)5'-(R)-C-allylthymidin se připraví z 3'-O-terc.butyldimethyl..silyl-5 C-.(R) ,-C-allylthymidinu a . _ _3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)5'-(S)-C-trifluoracetamidomethylthymidin se připraví z 3'-Oterc.butyldimethylsilyl-5'-(S) -C-trifluoracetamidomethylthymídinu.
.Příklad 36
Příprava 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-methoxymethyl thymidinů
Roztok 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl) -5'- (S) -C-methoxymethylthymidinu (825 mg,&?l,17 mmol) a TBAF (1,0 M v THF, 3,6 ml, 3,6 mmol) v THF (15 ml) se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. THF se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu- (EtOAc-hexan, 3:2) a
-46získá se 551 mg (80 %) 5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-Cmethoxymethylthymidinů.
Podobně se připraví následující sloučeniny:
5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-kyanmethylthymidin se připraví z 3'-0-terc.butyldimethylsilyl-5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-kyanmethylthymidinů,
5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-azidomethylthymidin se připraví z 3'-0-t.eřc,.butyldimethylsilyl-5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl) -5'-(S)-C-azidomethylthymidinu,
5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-allylthymidin se připraví z 3'-0-terc.butyldimethylsilyl-5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl) -5'- (S)-C-allylthymidinu,
5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-5(R)-C-allylthymidin se připraví z 3'-O-terc.butyldimethylsilyl-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(R)-C-allylthymidinu a
5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)- 5'-(S)-C-trifluoracetamido- methylthymidin se připraví z 3'-0-terc.butyldimethylsilyl-5'·0-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-trifluoracetamidomethylthymídinu..
Příklad 37
Příprava 3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit}-5'0- (4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-methoxymethylthymidinů
K roztoku 3'-0-terc.butyldimethylsilyl-5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-methoxymethylthymidinu (49Ó mg, 0,83 mmol), diisopropylethylaminu (646 mg, 0,87 ml, 5,0 mmol) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C přidá^pp,. kapkách roztok 2-kyanethylýN·, N-diisopropylchlorfosforamiditu (592 mg, 2,5 mmol, 558 μΐ) v dichlormethanu (1 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 40 minut, načež se ochladí na 0 °C, zředí se dichlormethanem (60 ml), promyje se studeným 5% NaHCOj (3 x 40 ml), vysuší se
-47(Na2SO4) a zahustí. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (Et^N-EtOAc-hexan, 5:45:50) a získá se 584 mg (89 %) 3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)-5'-O-^^'-dimethoxytrityl) -5'-(S)-C-methoxymethylthymidinů ve formě pěny.
Podobně se připraví následující sloučeniny:
3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)>5'-O-(4,4'dimethoxytrityl)-5'-(Ξ)-C-kyanmethylthymidin se připraví z 5'-0- (4,4'-dime'thóxytrityl) -5'- (S) -C-kyanmethylthymidinu,
.....3' - .{2 -kyanethyl-N, N-diisopropylf osforamidit) -5' -0- (4,4'dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-azidomethylthymidin se připraví z 5'-0-(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-azidomethylthymidinu,
3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)-5'-O-(4,4'dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-allylthymidin se připraví z 5'-O(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S) -C-allylthymidinu,
3'-(2-kyanethyl-N,N-diisopropylfosforamidit)-5'-0-(4,4'dimethoxytrityl)-5'-(R)-C-allylthymidin se připraví z 5'-0(4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(R)-C-allylthymidinu,
...... ........3-'- (2-kyanethylrN,N-diisopropylfosforamiďit)-5'-O- (4,4' dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-trifluoracetamidomethylthymidin se připraví z 5'-0- (4,4'-dimethoxytrityl)-5'-(S)-C-trifluoracetamidomethy1thymidinu.
Příklad 38
Příprava l'-kyan-3'-terc .bu.tyldimethylsilyl-5'-(4,4 '-dimethoxytrityl·) thymidinu
K .míchanému roztoku terč.butyldimethylchlorsilanu (1,5 ekvivalentů) a imidazolu (3,0 ekvivalenty) v bezvodém pyridinu se ..při’-'-'teplotě 0 °C přidá 1'-kyan-5'-(4,4'-dimethoxytrityl) thy- midin v bezvodém pyridinu. Vzniklá reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pyridin se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se roztokem chloridu sodného.. . Surový produkt se přímo použije pro další reakci.
-48Příklad 39
Příprava 3'-terč.butyldimethylsilyl- 5'-dimethoxytrityl-1'formyl- 5-methoxybenzylthymidinů
K míchanému roztoku lithiumtriethoxyaluminiumhydridu (2,0 mmol-h v THF se v atmosféře dusíku při teplotě -20 °C přidá 3'-terč.butvldimethylsilyl-l'-kyan-5'-dimethoxytrityl-5-(pmethoxybenzyl) thymidin (1,0 mmol) v THF. Reakční směs se míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 1 hodiny a reakce se ukončí přidáním vodného roztoku amoniumchloridu. Směs se extrahuje ethylacetátem a surový produkt se chromatografuje na silikagelu.
Příklad 40
Příprava· 1'-amido-3 ', 5',5-tris(methoxybenzyl)thymidinů ~~
K míchanému vodnému roztoku 30% peroxidu vodíku . a uhličitanu sodného se při teplotě 0 °C přidá l'-amido-3',5',5tris(methoxybenzyl) thymidin. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, zředí se vodou, zneutralisuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Surový produkt, se čistí chromatografii.
Příklad 41
Příprava l'-amino-3,5', 5-tris(methoxybenzyl)thymidinů
Postup je podobný postupu popsanému v literatuře (A. S.
Radhakrishna, Μ. E. Parham, R.M. Riggs a G. M. Loudon, J. Org.
Chem., 1979, 44, 1746).- -K míchanému roztoku I, I-bis (trif luoracetoxyjodbenzenu (2,0 mmol). v THF se při teplotě 0 °C přidá
-491'-kyan-3',5',5-tris(methoxybenzyl)thymidin (1,0 mmol) v bezvodém THF. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu hodin, zředí se dichlormethanem, promyje se 5% uhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Surový produkt se čistí chromatografíi.
Příklad 42
Příprava trimethvl-35',5-tris(methoxybenzyl)thymidin-1'yl-amoniumbromidu
K míchanému roztoku methylbromidu (10 ekvivalentů) v THF se při teplotě 0 °C přidá l'-amino-355-tris(methoxybenzyl)thymidin. Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí rekrystalisací.
Příklad 43
Příprava l'-brom-3',5',5-tris(methoxybenzyl)thymidinu
Postup je podobný postupu popsanému v literatuře (L. W. Deady, 0. L. Korytsky, Tetrahedron Lett., 1979, 451). Trimethyl-3',5',5-tris(methoxybenzyl)thymidin-1-yl-amoniumbromid se zahřívá za .sníženého tlaku, na teplotu 1.50 °C přes. noc.' Vzniklý produkt se použije přímo pro další reakci.
Příklad 44
Příprava 1'-ethoxy-3',5j 5-tris(methoxybenzyl)thymidinu
K míchanému roztoku ethoxidu sodného v ethanolu se při teplotě- -10· °C· přidá 1'-brom-3',-5', 5-tris-(-methoxybenzyl) thymidin. v ethanolu. Vzniklá reakční. směs se míchá při teplotě
-50místnosti po dobu 1 hodiny, načež se zneutralisuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Ethanol se odpaří a zbylá směs se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se čistí chromatografií a získá se směs aap diastereoisomerú.
Podobně se připraví následující sloučeniny:
, - (4-nitrobutoxy) -3',5',5-tris (methoxybenzyl) thymidin z l'-brom-3',5',5-tris(methoxybenzyl)thymidinu a 4-nitrobutan-l-’’ olu, 1 ''
1'-ethylthio-3',5',5-tris(methoxybenzyl)thymidin z l'-brom-3',5',5-tris(methoxybenzyl)thymidinu a thioethoxidu sodného.
Příklad 45
Příprava 1'-aminothymidinu
Suspense l'-amino-3 , 5, 5-tris (methoxybenzyl) thymidinu a
10% ^paladia^ na_uhlr_ v_ ^ethanolu _jse _ třepe^__v_^hydrogenačn£ aparatuře v atmosféře.vodíku za tlaku 345 kPa po dobu 24 hodin. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zahustí. -Surový produkt se Čistí rekrystalisací.
Příklad 46
Příprava oligonukleotidů.s modifikovanou, cukernou částí .
Tento příklad popisuje použití sloučeniny 55 (obr.8} pro syntesu neuspořádaného oligonukleotidů majícího sekvence:
5'-d(ATC TCT CCG CTT CCT*...,TT* 0-3'
V této sekvenci A, C, G a T znamenají nemodifikovaný deoxyribonukleosid a T* znamená 5'-C-aminomethylthymidin. Oligonukleotid se v tomto příkladu syntetisuje - ABI 394 DNA
-51syntetisátorem. Všechny nukleosidy se zabudovávají za použití fosforamiditové chemie. Zabudovávání dA, dC, dG a T se provádí za použití standardních činidel pro syntesu DNA a standardním u. postupem; Vzhledem k sterické zábraně rozvětveného substituentu HyiVi poloze C5 thymidinu se zabudovávání T* provádí za delšíKo -reakčního času (5 minut). Po syntese se zpracování připraveného oligonukleotidů provádí standardním postupem. Surový ‘oligonukleotid se čistí na Beckmanove· řiPLC koloně s reversní fází
C18 za použití TEAA pufru (pH 7,0) a acetonu jako mobilní fáze. Získá se 62,4 optických jednotek (OD) vyčištěného oligonukleotidu.
Podobně se připraví následující neuspořádané oligonukleotidy s modifikovanou cukernou částí:
5-C-rozvětvené oligonukleotidy s modifikovou cukernou částí:
1. 5'-TTCCTGTCTGATGGCTTC-3'
2. 5'-XXCCTGTCTGATGGCTTC-3'
3. 5'-TTCCTGTCXGATGGCTTC-3 . _ _ 5 TTCCTGTCXGATGGCTTC- 3',, . v
5. 5-ATCTCTCCGCTTCCTTXC-3'
6. 5 '-ATCTCTCCGCTTCCTXXC- 3'
7. 5'-ATCTCXCCGCCTXCCTTC-3'
8. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTYC- 3'
9. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTYYC-3'
10. 5'-ATCTCTCCGCTTCCYTYC-3'
11. . 5 ' -AYCTCYCCGCTYC.CTTYC- 3 '
12. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTZC-3'
13. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTZZC-3'
14. 5'-ATCTCTCCGCTTCCZTZC-3'
15; 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTVC-3' . 5 ' -ATCTCTCCGCTTCCTWC- 3 '
17. 5'-ATCTCTCCGCTTCCVTVC-3'
18. 5'-ATCTCVCCGCVTCCTTTC- 3'
19·. 5'-AVGTCTCCGCTTCCTTTC-3'
20. 5 ' -ATCTCTCCGCTTCCTTWC- 3 ' -5221. 5-ATCTCTCCGCTTCCTWWC-3'
2. 5'-ATCTCTCCGCTTCCWTWC- 3'
23. 5'-ATCTCWCCGCWTCCTTTC- 3'
24. 5 '-AWCTCTCCGCTTCCTTTC-3'
X = 5'-(S)-C-methoxymethylthymidin,
Y - 5'-(S)-C-aminomethylthymidin,
Z = 5'-(S)-C-kyanmethylthymidin,
Y = 5'-(S)-C-allylthymidin a
W = 5'-(R)-C-allylthymidin.
4'-C-rozvětvené oligonukleotidy s modifikovanou cukernou částí:
25. 5-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3
26. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTXC-3'
27. 5-ATCTCTCCGCTTCCTXXC-3'
28. 5'-ATCTCTCCGCTTCCXTXC-3'
29. 5'-AXCTCTCCGCTTCCTTTC-3'
30. 5 ' -ATCTCXCCGCTXCCTTTC- 3
31. 5 ' -ATCTCTCCGCTTCCTTYC- 3' ______32.......J'^ATCTCTCCGCTTCCTYXC-3·' ____ _
33. 5' - ATCTCT.CCGCTTCCYTXC - 3 '
34. 5 ' -AYCTCTCCGCTTCCXTXC- 3'
35. 5'-ATCTCYCCGCTYCCTTTC-3'
X = 4'-C-methoxymethylthymidin,
Y = 4-C-aminomethylthymidin.
3-rozvětvené oligonukleotidy s modifikovanou cukernou částí:
36. 5-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3 .....
37. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTXC-3'
38. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTXXC-3' ..............
39. 5'-ATCTCTCCGCTTCCXTXC-3'
40. 5'-ATCTCTCCGCXTCCTTTC-3'
41. _5'-AXCTCTCCGCTTCCTTTC-3 ;
42. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTYC- 3'
43. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTYYC-3'
44. 5'-ATCTCTCCGCYTCCTTTC-3' · ....
.45. 5'-AYCTCTCCGCTTCCXTXC-3'.
-534 6. 5'-ATCTCYCCGCTYCCTTTC-3'
47. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTZC-3'
48. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTZZC-3'
49. 5'-ATCTCTCCGCTTCCZTZC-3'
X = 3'-C-aminomethylthymidin,
Y = 3 '-C-methylthymidin a
Z = 3'-C-kyanmethylthymidin.
Všechny zde citované patenty, patentové přihlášky a publikace jsou míněny jako odkazy.
Předpokládá se, že předchozí část popisu je dostatečná k tomu, aby mohl zkušený odborník provádět tento vynález. Je samozřejmé, že odborníci pracující v tomto oboru mohou provádět různé modifikace tohoto vynálezu, aniž by se odchýlili od rozsahu následujících nároků.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (Nový) nukleosid obecného vzorce •3 ve kterémR2 je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu a aryloxyskupinu,R3 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, skupinu OCEPA a skupinu chránící hydroxyskupinu,X je vybráno ze skupiny zahrnující S a NH,..„B... .. je., . modifikovaná... nebo... nemodifikovaná^ nukleosidová base vybraná ze skupiny zahrnující 'adenin, guanin, cytosin, uráčil a thymin,R/, R3, R/ a Rs' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou · skupinu, arylovou skupinu . a. substituovanou arylovou skupiríu, za předpokladu, že- R/, R3', R/ a R5 - nemohou býtsoučasně všechny atomy vodíku, * kde jakákoli aikylová. část substituentů R/, R3.',. R4 a R/ je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, .substituovaná část alespoň--jedné 'substituované álkylové skupiny, substituované aralkylové skupiny a substituované arylové skupiny je vybrána ze skupiny zahrnující skupiny CN, NO2, N3, CF3, NH2, NR2, OH, OR, ŠH, COOH, COOR, SO3R, F, Cl, Br a i, kde R je vybráno ze skupiny zahrnující' atomSUBSTITUTE SHEET-55vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupiny Ac, CF3CO, Ts a jakákoli arylová část substituentů R/, R3', R4' a R5' je fenylová skupina, polycyklický-kruh nebo heterocyklický kruh.
- 2. (Nový) nukleosid podle nároku 1, kde Rt'je vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou .skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu a í. ' - · .......R3, R4' a R5' jsou všechny atomy vodíku.
- 3. (Nový) nukleosid podle nároku 1, kde Rí^je vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou, arylovou skupinu a R/, R/ a Rs' jsou všechny atomy vodíku.------------- - --
- 4 .-- (Nový) -nukleosid-podle-nárokuji,„kde..R4í je_vybráno ze ..,: ...-.......skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu.a ♦„Κ/, R3' a R5' jsou všechny atomy vodíku.
- 5. (Nový) nukleosid podle- nároku 1,- kde R5je. .vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou i-, ......skupinu, aralkylovou. skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu a í*R/, R3' a R4 jsou--všechny atomy vodíku..................
- 6. (Nový) oligonukleotid obsahující nukleosičTpódle nároku 1, kde R1'je vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou . skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu aSUBSTITUTE SHEET,-56substituovanou arylovou skupinu a R3, R,' a Rs' jsou všechny atomy vodíku.
- 7. (Nový) oligonukleotid obsahující nukleosid podle nároku 1, kde R3ýjey;vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu a Rx', R4' a/Rs jsou všechny atomy vodíku.f....... ........i,
- 8. (Nový) oligonukleotid obsahující nukleosid podle nároku1, kde R„'je vybráno ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu a R/, R3 a Rs jsou všechny atomy vodíku.-------------- ---------
- 9.. „.(Nový) oligonukleotid.obsahující^nukleosid.podle nároku .......1, kde R5'je vybráno’ ze- skupiny zahrnující alkylovou skupinu, , , substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou . skupinu,.substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu «.a substituovanou arylovou skupinu a R/, R3' a R4' jsou všechny atomy vodíku.
- 10. (Pozměněný) oligonukleotid, jeden .nukleotid obecného vzorce který obsahuje alespoň ve kterémSUBSTITUTE SHEET-57Ri je vybráno ze skupiny zahrnující substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu, íá. R2 je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxyWk>skupinu, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu a ary loxy skupinu,R3 a R4 -jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, internukleotidovou vazbu a skupinu ' chránící hydroxyskupinu,X ... je..vybráno ze skupiny zahrnující 0 a CH2,B je modifikovaná nebo nemodifikovaná nukleosidová base vybraná ze skupiny zahrnující adenin, guanin, cytosin, uráčil a thymin, kde substituovaná část substituované alkylové skupiny je jiná než hydroxyskupina, když X je 0, jakákoli alkylová část ve skupinách Rj, a R2 je přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená a obsahuje 1 až 10 atomů jakákoli arylová část-· ve skupinách R3 a R2 je fenylová skupina, polycyklický kruh nebo heterocyklický kruh.
- 11. (Nový) nukleosid obecného vzorce ve kterémR2 je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu a aryloxyskupinu,R3 a Rs jsou nezávisle na sobe vybrány ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, skupinu OCEPA a skupinu chránící hydroxyskupinu,SUBSTITUTE SHEET-58*·' x je vybráno ze skupiny zahrnující 0 a CH2,B je modifikovaná nebo nemodifikovaná nukleosidová base, když X je CH2,R/, Rj', R/ a Rs' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupiny CN, N3, N03, t-.GF^, alkylovou skupinu, substituovanou· alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu, za předpokladu, že R/, Rj',R/ a Rs' nemohou bvt současně všechny atomy vodíku a R„' není fc/........ · ..... -· - “ ....značené, iii když X je 0,R4' a R5' jsou atomy vodíku aRj' je vybráno ze skupiny zahrnující N3, N02, CF3, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu, kde substituované části alespoň jedné substituované alkylové skupiny, substituované—........ *.aralkylové„skupiny/ a substituované, arylové^skupiny jsou vybrány^ ze skupiny zahrnující- skupiny NQ2, N3, CFJ( SH, SR, COOH, COOR, SO3H, SO3R, F, Cl, Br, I, Ts, Ac CF3CO, acylovou skupinu,, kde R je vybráno ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu.,·, aralkylovou skupinu a arylovou skupinu aR3' je vybráno ze skupiny zahrnující CN, N3, N02, CF3, a-lkylovou skupinu,. . substituovanou . alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, »- arylovou skupinu a substituovanou arylovou skupinu, kde .substituované části alespoň jedné substituované alkylové ji - , , skupiny, - substituované aralkylové . skupiny. . a substituované arylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující skupiny CN, N02, N3, CF3, NH2í NRj, OR, SH, SR, COOH, COOR, SO3R, F, Cl, Br,I, Ts, Ac CF3CO, acylovou skupinu, kde R je vybráno ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu a arylovou skupinu a
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/333,545 US5681940A (en) | 1994-11-02 | 1994-11-02 | Sugar modified nucleosides and oligonucleotides |
| PCT/US1995/014600 WO1996014329A1 (en) | 1994-11-02 | 1995-11-02 | Sugar modified nucleosides and their use for synthesis of oligonucleotides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ129197A3 true CZ129197A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ293731B6 CZ293731B6 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=23303253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971291A CZ293731B6 (cs) | 1994-11-02 | 1995-11-02 | Nukleosid a oligonukleotid tento nukleosid obsahující |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5681940A (cs) |
| EP (1) | EP0789706A4 (cs) |
| JP (1) | JP3633626B2 (cs) |
| KR (1) | KR100274331B1 (cs) |
| CN (1) | CN1122040C (cs) |
| AU (1) | AU690394B2 (cs) |
| CA (2) | CA2202280C (cs) |
| CZ (1) | CZ293731B6 (cs) |
| HK (1) | HK1007881A1 (cs) |
| HU (1) | HUT77516A (cs) |
| MX (1) | MX9703192A (cs) |
| PL (1) | PL184378B1 (cs) |
| RU (1) | RU2145964C1 (cs) |
| SI (1) | SI9520113A (cs) |
| SK (1) | SK54897A3 (cs) |
| UA (1) | UA45362C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996014329A1 (cs) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743902B1 (en) * | 1994-11-02 | 2004-06-01 | Valeant Pharmaceuticals International | Sugar modified nucleosides |
| RU2130029C1 (ru) * | 1994-12-13 | 1999-05-10 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | 3'-замещенные производные нуклеозида, способ их получения (варианты), лекарственное средство, способ лечения и профилактики |
| US20040171032A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
| US20040161844A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-08-19 | Baker Brenda F. | Sugar and backbone-surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
| US20040171030A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Oligomeric compounds having modified bases for binding to cytosine and uracil or thymine and their use in gene modulation |
| US20040161777A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-08-19 | Baker Brenda F. | Modified oligonucleotides for use in RNA interference |
| US20050118605A9 (en) * | 1996-06-06 | 2005-06-02 | Baker Brenda F. | Oligomeric compounds having modified bases for binding to adenine and guanine and their use in gene modulation |
| US9096636B2 (en) * | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
| US7812149B2 (en) | 1996-06-06 | 2010-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
| US5898031A (en) * | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
| US6210707B1 (en) | 1996-11-12 | 2001-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof |
| US6172209B1 (en) | 1997-02-14 | 2001-01-09 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same |
| US6576752B1 (en) | 1997-02-14 | 2003-06-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Aminooxy functionalized oligomers |
| US6127533A (en) * | 1997-02-14 | 2000-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides |
| US20050282198A1 (en) * | 1997-05-29 | 2005-12-22 | Interleukin Genetics, Inc. | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with an IL-1 inflammatory haplotype |
| GB9711040D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Duff Gordon W | Prediction of inflammatory disease |
| CN1273476C (zh) | 1997-09-12 | 2006-09-06 | 埃克西康有限公司 | 寡核苷酸类似物 |
| AU2998800A (en) | 1999-03-24 | 2000-10-09 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | N-acylphosphoramidites and their use in oligonucleotide synthesis |
| US6900186B1 (en) * | 1999-06-21 | 2005-05-31 | Murdock Children's Research Institute | Method for the prophylaxis and/or treatment of medical disorders |
| US20020142982A1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-10-03 | Timothy Hla | Method for regulating angiogenesis |
| ES2298239T3 (es) * | 2000-05-26 | 2008-05-16 | Centelion | Purificacion de una formacion de triple helice con oligonucleotido inmovilizado. |
| GB0013276D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Amersham Pharm Biotech Uk Ltd | Nucleotide analogues |
| US6936702B2 (en) * | 2000-06-07 | 2005-08-30 | Li-Cor, Inc. | Charge-switch nucleotides |
| JP2004516810A (ja) | 2000-06-07 | 2004-06-10 | リ−コール インコーポレーティッド | 電荷スイッチヌクレオチド |
| US6869764B2 (en) | 2000-06-07 | 2005-03-22 | L--Cor, Inc. | Nucleic acid sequencing using charge-switch nucleotides |
| DE60223904T2 (de) | 2001-01-26 | 2008-11-27 | Btg International Ltd. | Benzylaminanalogen |
| WO2002086088A2 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Li-Cor, Inc. | Polymerases with charge-switch activity and methods of generating such polymerases |
| US7118907B2 (en) * | 2001-06-06 | 2006-10-10 | Li-Cor, Inc. | Single molecule detection systems and methods |
| GB0114286D0 (en) * | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
| JP2005504087A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-02-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 |
| WO2003026675A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
| US20080311581A1 (en) * | 2001-11-19 | 2008-12-18 | David Wyllie | Functional polymorphisms of the interleukin-1 locus affecting transcription and susceptibility to inflammatory and infectious diseases |
| US7355037B2 (en) * | 2001-12-03 | 2008-04-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thermolabile hydroxyl protecting groups and methods of use |
| GB0129012D0 (en) | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Solexa Ltd | Labelled nucleotides |
| US11008359B2 (en) | 2002-08-23 | 2021-05-18 | Illumina Cambridge Limited | Labelled nucleotides |
| EP3795577A1 (en) | 2002-08-23 | 2021-03-24 | Illumina Cambridge Limited | Modified nucleotides |
| US7414116B2 (en) | 2002-08-23 | 2008-08-19 | Illumina Cambridge Limited | Labelled nucleotides |
| US9150606B2 (en) | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
| US9150605B2 (en) * | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation |
| EP1562971B1 (en) * | 2002-11-05 | 2014-02-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
| AU2003290598A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-06-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified oligonucleotides for use in rna interference |
| WO2004058159A2 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Dynavax Technologies Corporation | Branched immunomodulatory compounds and methods of using the same |
| US8569474B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand |
| US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
| US7884086B2 (en) | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
| US9809824B2 (en) * | 2004-12-13 | 2017-11-07 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | CpG oligonucleotide prodrugs, compositions thereof and associated therapeutic methods |
| CN101238213B (zh) * | 2005-05-25 | 2015-05-20 | 蒂纳控股有限责任公司 | 使用扭转嵌入核酸(TINA)稳定并选择性地形成Hoogsteen型三链体和双链体以及制备TINA的工艺 |
| WO2007125173A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Baltic Technology Development, Ltd. | Antisense agents combining strongly bound base - modified oligonucleotide and artificial nuclease |
| WO2007142202A1 (ja) * | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Panasonic Corporation | ヌクレオチド鎖修飾方法 |
| AU2008247488B2 (en) | 2007-05-04 | 2014-02-27 | Marina Biotech, Inc. | Amino acid lipids and uses thereof |
| WO2009102427A2 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Rxi Pharmaceuticals Corp. | Modified rnai polynucleotides and uses thereof |
| US20100015708A1 (en) * | 2008-06-18 | 2010-01-21 | Mdrna, Inc. | Ribonucleic acids with non-standard bases and uses thereof |
| WO2010008582A2 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell drug delivery system |
| AU2009293658A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | James Cardia | Reduced size self-delivering RNAi compounds |
| CA2739046A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Marina Biotech, Inc. | Process and compositions for liposomal and effective delivery of nucleic acids |
| AU2009308217B2 (en) | 2008-10-24 | 2016-01-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| EP2447274B1 (en) | 2008-10-24 | 2017-10-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
| WO2010059226A2 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of map4k4 through rnai |
| CA2744987C (en) | 2008-12-02 | 2018-01-16 | Chiralgen, Ltd. | Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids |
| WO2010078536A1 (en) | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of pcsk9 through rnai |
| US9745574B2 (en) | 2009-02-04 | 2017-08-29 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
| AU2010226466A1 (en) * | 2009-03-20 | 2011-10-20 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleoside and nucleotide analogs |
| BR112012000828A8 (pt) | 2009-07-06 | 2017-10-10 | Ontorii Inc | Novas pró-drogas de ácido nucleico e métodos de uso das mesmas |
| EP2550001B1 (en) | 2010-03-24 | 2019-05-22 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Rna interference in ocular indications |
| WO2011119852A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering rnai compounds |
| EP3560503B1 (en) | 2010-03-24 | 2021-11-17 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Rna interference in dermal and fibrotic indications |
| CN103154014B (zh) | 2010-04-28 | 2015-03-25 | Isis制药公司 | 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物 |
| US9127033B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-09-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5′ modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| CA2812962C (en) | 2010-09-22 | 2020-03-31 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
| CA2810928A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
| US10428019B2 (en) | 2010-09-24 | 2019-10-01 | Wave Life Sciences Ltd. | Chiral auxiliaries |
| RU2014105311A (ru) | 2011-07-19 | 2015-08-27 | Уэйв Лайф Сайенсес Пте. Лтд. | Способы синтеза функционализованных нуклеиновых кислот |
| SG10201610936RA (en) | 2011-12-22 | 2017-02-27 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| CA2860234A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| CN104321333A (zh) | 2012-03-21 | 2015-01-28 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式 |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| WO2013142157A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| MX356830B (es) | 2012-07-13 | 2018-06-15 | Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd | Adyuvante de acido nucleico quiral. |
| SG10201912895PA (en) | 2012-07-13 | 2020-02-27 | Wave Life Sciences Ltd | Chiral control |
| JP6268157B2 (ja) * | 2012-07-13 | 2018-01-24 | 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ | 不斉補助基 |
| WO2014062736A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for monitoring c9orf72 expression |
| JP6570447B2 (ja) | 2012-10-15 | 2019-09-04 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | Ｃ９ｏｒｆ７２発現を調節するための組成物 |
| US9725474B2 (en) | 2012-10-31 | 2017-08-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Modified nucleic acid |
| KR101874680B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-07-04 | 일루미나 케임브리지 리미티드 | 변형된 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 |
| IL284593B2 (en) | 2013-05-01 | 2023-02-01 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for modulation of hbv and ttr expression |
| JP6652922B2 (ja) | 2013-08-28 | 2020-02-26 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | プレカリクレイン（ｐｋｋ）発現の調節 |
| AU2014331652B2 (en) | 2013-10-11 | 2020-05-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating C9ORF72 expression |
| RU2744194C2 (ru) | 2013-12-02 | 2021-03-03 | Фио Фармасьютикалс Корп | Иммунотерапия рака |
| WO2015106128A2 (en) * | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | MODIFIED RNAi AGENTS |
| JPWO2015108046A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤 |
| WO2015108048A1 (ja) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
| JPWO2015108047A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤 |
| KR102423317B1 (ko) | 2014-01-16 | 2022-07-22 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 키랄 디자인 |
| WO2015168108A2 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating cancer using nucleic targeting mdm2 or mycn |
| BR112016022593B1 (pt) * | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Compostos oligoméricos, composições que os compreendem, e usos dos mesmos |
| CA2943705A1 (en) | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating pkk expression |
| KR102506169B1 (ko) | 2014-09-05 | 2023-03-08 | 피오 파마슈티칼스 코프. | Tyr 또는 mmp1을 표적화하는 핵산을 사용한 노화 및 피부 장애의 치료 방법 |
| CN104211741B (zh) * | 2014-09-05 | 2017-05-31 | 河南师范大学 | 一种氘代核苷亚磷酰胺单体的合成方法 |
| SG11201708468YA (en) * | 2015-04-16 | 2017-11-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compositions for modulating c9orf72 expression |
| US10808247B2 (en) | 2015-07-06 | 2020-10-20 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach |
| CN108135923B (zh) | 2015-07-06 | 2021-03-02 | 菲奥医药公司 | 靶向超氧化物歧化酶1（sod1）的核酸分子 |
| EP3365446A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-06-26 | Phio Pharmaceuticals Corp. | SELF ADMINISTRATION-REDUCED SIZE NUCLEIC ACID COMPOUNDS TARGETING LONGS NON-CODING LONGS |
| WO2017079291A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating c90rf72 |
| JP7016170B2 (ja) | 2016-12-16 | 2022-02-04 | 国立大学法人東海国立大学機構 | ヌクレオシド誘導体及びその利用 |
| JP7231147B2 (ja) * | 2017-06-29 | 2023-03-01 | 国立大学法人東海国立大学機構 | Ｒｎａ導入試薬及びその利用 |
| JP7173467B2 (ja) * | 2017-10-31 | 2022-11-16 | ヤマサ醤油株式会社 | ヌクレオシド誘導体及びその利用 |
| AU2019237599A1 (en) * | 2018-03-20 | 2020-11-12 | Nissan Chemical Corporation | Antisense oligonucleotide having reduced toxicity |
| US11198699B2 (en) | 2019-04-02 | 2021-12-14 | Aligos Therapeutics, Inc. | Compounds targeting PRMT5 |
| TWI794742B (zh) | 2020-02-18 | 2023-03-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
| WO2022221514A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5190969A (en) * | 1988-12-20 | 1993-03-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | 2,3-epoxy derivatives as anti retrovital chemotherapeutic agents |
| US5378825A (en) * | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
| FR2687679B1 (fr) * | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
| HU9501994D0 (en) * | 1993-03-31 | 1995-09-28 | Sterling Winthrop Inc | Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom |
| US5446137B1 (en) * | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
-
1994
- 1994-11-02 US US08/333,545 patent/US5681940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-02 SK SK548-97A patent/SK54897A3/sk unknown
- 1995-11-02 KR KR1019970702924A patent/KR100274331B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 AU AU41525/96A patent/AU690394B2/en not_active Ceased
- 1995-11-02 HU HU9702445A patent/HUT77516A/hu unknown
- 1995-11-02 RU RU97108591/04A patent/RU2145964C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 SI SI9520113A patent/SI9520113A/sl unknown
- 1995-11-02 CN CN95196962A patent/CN1122040C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 CA CA002202280A patent/CA2202280C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 MX MX9703192A patent/MX9703192A/es unknown
- 1995-11-02 WO PCT/US1995/014600 patent/WO1996014329A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-02 CA CA002307311A patent/CA2307311A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-02 CZ CZ19971291A patent/CZ293731B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 UA UA97041994A patent/UA45362C2/uk unknown
- 1995-11-02 PL PL95319944A patent/PL184378B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 US US08/552,363 patent/US5712378A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 JP JP51551996A patent/JP3633626B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 EP EP95939864A patent/EP0789706A4/en not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-16 US US08/766,991 patent/US6191266B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-09 HK HK98109044A patent/HK1007881A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU690394B2 (en) | 1998-04-23 |
| AU4152596A (en) | 1996-05-31 |
| JPH10506915A (ja) | 1998-07-07 |
| HK1007881A1 (en) | 1999-04-30 |
| US5712378A (en) | 1998-01-27 |
| EP0789706A1 (en) | 1997-08-20 |
| US5681940A (en) | 1997-10-28 |
| WO1996014329A1 (en) | 1996-05-17 |
| HUT77516A (hu) | 1998-05-28 |
| PL184378B1 (pl) | 2002-10-31 |
| SI9520113A (sl) | 1998-06-30 |
| CZ293731B6 (cs) | 2004-07-14 |
| RU2145964C1 (ru) | 2000-02-27 |
| EP0789706A4 (en) | 1999-08-11 |
| CN1122040C (zh) | 2003-09-24 |
| CN1170412A (zh) | 1998-01-14 |
| JP3633626B2 (ja) | 2005-03-30 |
| UA45362C2 (uk) | 2002-04-15 |
| SK54897A3 (en) | 1997-09-10 |
| CA2307311A1 (en) | 1996-05-17 |
| KR100274331B1 (ko) | 2000-12-15 |
| PL319944A1 (en) | 1997-09-01 |
| CA2202280A1 (en) | 1996-05-17 |
| MX9703192A (es) | 1997-12-31 |
| US6191266B1 (en) | 2001-02-20 |
| CA2202280C (en) | 2000-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2145964C1 (ru) | Нуклеозиды с модифицированными сахарами и олигонуклеотиды | |
| JP5342881B2 (ja) | ６−修飾された二環式核酸類似体 | |
| US6914148B2 (en) | Guanidinium functionalized intermediates | |
| KR100211552B1 (ko) | 유전자 발현 억제용 화합물 및 방법 | |
| HUT64555A (en) | A method for linking nucleosides with syloxane bridge | |
| JPH0813274B2 (ja) | 遺伝子発現を検出及び変調する糖修飾されたオリゴヌクレオチド | |
| JP2002521310A (ja) | オリゴヌクレオチド類似体 | |
| US5908845A (en) | Polyether nucleic acids | |
| AU769619B2 (en) | Poly(ether-thioether), poly(ether-sulfoxide) and poly(ether-sulfone) nucleic acids | |
| WO1995024185A1 (en) | Novel pyrimidine nucleosides | |
| JPH10195098A (ja) | 新規ヌクレオチド類縁体 | |
| US20040142946A1 (en) | Modified nucleosides and nucleotides and use thereof | |
| JP2000509724A (ja) | ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドホスホロアミダイトの合成方法 | |
| US6743902B1 (en) | Sugar modified nucleosides | |
| CA2083485A1 (en) | Oligodeoxyribonucleotide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051102 |