PL184378B1 - Nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach i ich użycie do syntezy oligonukleotydów - Google Patents
Nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach i ich użycie do syntezy oligonukleotydówInfo
- Publication number
- PL184378B1 PL184378B1 PL95319944A PL31994495A PL184378B1 PL 184378 B1 PL184378 B1 PL 184378B1 PL 95319944 A PL95319944 A PL 95319944A PL 31994495 A PL31994495 A PL 31994495A PL 184378 B1 PL184378 B1 PL 184378B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- dimethoxytrityl
- mmol
- oligonucleotides
- nucleosides
- Prior art date
Links
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 title claims abstract description 71
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 title claims abstract description 65
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 title claims abstract description 33
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 64
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 31
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 title description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 74
- -1 ethylene epoxide Chemical class 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 claims description 35
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 28
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 abstract description 18
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 11
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 abstract description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 abstract description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Chemical group OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 37
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 25
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 25
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 6
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 5
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 5
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 5
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 5
- 238000004690 coupled electron pair approximation Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 5
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 4
- RUFBRQVOBZAMBO-QIBDARBMSA-N 1-[(2r,4r,5r)-4-(azidomethyl)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](CN=[N+]=[N-])(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 RUFBRQVOBZAMBO-QIBDARBMSA-N 0.000 description 4
- ADFROXGIZKNJBH-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,4s)-4-hydroxy-5,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1OC(CO)(CO)[C@@H](O)C1 ADFROXGIZKNJBH-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- DAZLLISJDYLHQH-WUNLWTINSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@](O)(C)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 DAZLLISJDYLHQH-WUNLWTINSA-N 0.000 description 4
- QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(Cl)OCCC#N QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXQWVMNCNCFKNJ-BYNSBNAKSA-N (3s)-3-[(2r,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]-3-hydroxypropanenitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H]([C@@H](O)CC#N)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 ZXQWVMNCNCFKNJ-BYNSBNAKSA-N 0.000 description 3
- KKUSPDANXMVITM-DDTAGTFQSA-N 1-[(2R,4S,5S)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-[hydroxy-[methyl(2,2,4,4-tetramethylpentan-3-yl)silyl]methyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)(C)(C)C([SiH](C([C@@]1([C@H](C[C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)O)CO)O)C)C(C)(C)C KKUSPDANXMVITM-DDTAGTFQSA-N 0.000 description 3
- JXQBRWHBAJVSGU-QIBDARBMSA-N 1-[(2r,4r,5r)-4-(aminomethyl)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](CN)(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 JXQBRWHBAJVSGU-QIBDARBMSA-N 0.000 description 3
- YDHJPDSWHQTJCT-WUFINQPMSA-N 1-[(2r,4s)-4-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-5,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H]1C(CO)(CO)O[C@@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C1 YDHJPDSWHQTJCT-WUFINQPMSA-N 0.000 description 3
- DNSXKQZXWOMPIM-VAOFZXAKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@](CN)(CO)[C@@H](O)C1 DNSXKQZXWOMPIM-VAOFZXAKSA-N 0.000 description 3
- PKKHVIUKNNZBLN-SBMIAAHKSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-(methoxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class C1[C@H](O)[C@@](COC)(CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 PKKHVIUKNNZBLN-SBMIAAHKSA-N 0.000 description 3
- TYMCVOFKTQJDPS-FKWFRFQNSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[(1s)-2-azido-1-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]ethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 TYMCVOFKTQJDPS-FKWFRFQNSA-N 0.000 description 3
- KFEDCZHFEXCTHK-QIBDARBMSA-N 1-[(3R,5R,7R)-7-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-1,6-dioxaspiro[2.4]heptan-5-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C(C2=CC=C(C=C2)OC)(C2=CC=CC=C2)OC[C@@H]2[C@]3(C[C@@H](O2)N2C(=O)NC(=O)C(C)=C2)OC3)C=C1 KFEDCZHFEXCTHK-QIBDARBMSA-N 0.000 description 3
- QIYITYLFMQUZSP-JOAULVNJSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[[(2r,3s,5r)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@](CO)(CNC(=O)C(F)(F)F)[C@@H](O)C1 QIYITYLFMQUZSP-JOAULVNJSA-N 0.000 description 3
- HVPGYJTYWPCSKE-PUCLRWMGSA-N 2-[(2r,3s,5r)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](CC#N)(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 HVPGYJTYWPCSKE-PUCLRWMGSA-N 0.000 description 3
- QHEFIILJFZHKEI-WGAJCZKHSA-N 2-[(2r,3s,5r)-3-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]-2-hydroxyacetaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H]1[C@@H](C(O)C=O)O[C@@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C1 QHEFIILJFZHKEI-WGAJCZKHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- DHCJGXBQVIEKTB-ZXYZSCNASA-N (3s)-3-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-3-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H](CC#N)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 DHCJGXBQVIEKTB-ZXYZSCNASA-N 0.000 description 2
- QJBTYPUPYZHDKP-DDTAGTFQSA-N 1-[(2R,4S,5S)-5-(aminomethyl)-4-hydroxy-5-[hydroxy-[methyl(2,2,4,4-tetramethylpentan-3-yl)silyl]methyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C)(C)(C)C([SiH](C([C@@]1([C@H](C[C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)O)CN)O)C)C(C)(C)C QJBTYPUPYZHDKP-DDTAGTFQSA-N 0.000 description 2
- LVLFDVNNAZFICW-VAOFZXAKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(azidomethyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@](CO)(CN=[N+]=[N-])[C@@H](O)C1 LVLFDVNNAZFICW-VAOFZXAKSA-N 0.000 description 2
- UXJVYJLFTYFZSZ-NPLMNSEMSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-4-hydroxy-5-(methoxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C([C@]1(COC)[C@H](C[C@@H](O1)N1C(NC(=O)C(C)=C1)=O)O)OC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 UXJVYJLFTYFZSZ-NPLMNSEMSA-N 0.000 description 2
- PGHARCIZMNDSJV-ZXYZSCNASA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[(1s)-1-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-2-methoxyethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O([C@@H](COC)[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)N1C(NC(=O)C(C)=C1)=O)O)C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGHARCIZMNDSJV-ZXYZSCNASA-N 0.000 description 2
- GFLODXMYIZBFKI-RCLMECJVSA-N 1-[(2s,4r,5r)-2-bromo-4-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-methoxy-2-phenylethyl)-4-[methoxy(phenyl)methyl]oxolan-2-yl]-5-[methoxy(phenyl)methyl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound COC([C@]1(O)C[C@@](Br)(O[C@@H]1C(O)C(OC)C=1C=CC=CC=1)N1C(NC(=O)C(C)(C(OC)C=2C=CC=CC=2)C1)=O)C1=CC=CC=C1 GFLODXMYIZBFKI-RCLMECJVSA-N 0.000 description 2
- WCGKFMDWPBISQG-MQTHDSPTSA-N 2,2,2-trifluoro-N-[[(2S,3S,5R)-3-hydroxy-2-[hydroxy-[methyl(2,2,4,4-tetramethylpentan-3-yl)silyl]methyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)(C)C([SiH](C([C@@]1([C@H](C[C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)O)CNC(C(F)(F)F)=O)O)C)C(C)(C)C WCGKFMDWPBISQG-MQTHDSPTSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethoxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(O)OCCC#N FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 2
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000009096 Proto-Oncogene Proteins c-myb Human genes 0.000 description 2
- 108010087776 Proto-Oncogene Proteins c-myb Proteins 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- IVSFWXWHGSKEKM-SKCCLWIMSA-N [(2r,3r,5r)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 IVSFWXWHGSKEKM-SKCCLWIMSA-N 0.000 description 2
- KJCGNYRWJKDQDN-IYOUNJFTSA-N [(2s,3s,5r)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@](CO)(COC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 KJCGNYRWJKDQDN-IYOUNJFTSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- OKGGRXMKBJLXHI-UHFFFAOYSA-N lithium;triethoxyalumane Chemical compound [Li].CCO[Al](OCC)OCC OKGGRXMKBJLXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- XWSOQOVFCASPPU-DMBDEWFESA-N n-[[(2r,3r,5r)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@H]1[C@@](CNC(=O)C(F)(F)F)(O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 XWSOQOVFCASPPU-DMBDEWFESA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- IYLFKXATVSYTQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(chloromethoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCl IYLFKXATVSYTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloroethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCl UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- KQRAIAFCENJJPD-AXTSPUMRSA-N (3s)-3-hydroxy-3-[(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]propanenitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H]([C@@H](O)CC#N)[C@@H](O)C1 KQRAIAFCENJJPD-AXTSPUMRSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WTUCOQVJASWOJG-HCZOVWHVSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(1-hydroxy-3-nitropropyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](C(O)CC[N+]([O-])=O)[C@@H](O)C1 WTUCOQVJASWOJG-HCZOVWHVSA-N 0.000 description 1
- MCCQKGRPCITYAD-RNSXUZJQSA-N 1-[(2S,4S,5R)-2-(azidomethyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(CN=[N+]=[N-])O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MCCQKGRPCITYAD-RNSXUZJQSA-N 0.000 description 1
- WFMGIOLALPZTPB-FKANGRJRSA-N 1-[(2r,4r,5r)-2-ethoxy-4-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-methoxy-2-phenylethyl)-4-[methoxy(phenyl)methyl]oxolan-2-yl]-5-[methoxy(phenyl)methyl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound COC([C@@]1(C[C@](O[C@@H]1C(O)C(OC)C=1C=CC=CC=1)(OCC)N1C(NC(=O)C(C)(C(OC)C=2C=CC=CC=2)C1)=O)O)C1=CC=CC=C1 WFMGIOLALPZTPB-FKANGRJRSA-N 0.000 description 1
- CSHUQJJDSIQGLN-SOCHQFKDSA-N 1-[(2r,4r,5r)-4-(aminomethyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(CN)C1 CSHUQJJDSIQGLN-SOCHQFKDSA-N 0.000 description 1
- AZUDVTROULBGOO-SOCHQFKDSA-N 1-[(2r,4r,5r)-4-(azidomethyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(CN=[N+]=[N-])C1 AZUDVTROULBGOO-SOCHQFKDSA-N 0.000 description 1
- UDDSFNVDTHTTMK-UPRLRBBYSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C1 UDDSFNVDTHTTMK-UPRLRBBYSA-N 0.000 description 1
- WTRPBAIPNVVYFM-FGDMXMHKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(1-hydroxy-2-methoxyethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C(O)COC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 WTRPBAIPNVVYFM-FGDMXMHKSA-N 0.000 description 1
- LMHWKNMJARAEPR-HZSPNIEDSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-ethenyloxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](C=C)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 LMHWKNMJARAEPR-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- WOVADNQZODJWGU-XLDPMVHQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@](C)(O)C1 WOVADNQZODJWGU-XLDPMVHQSA-N 0.000 description 1
- OEWQPDXWBXKHLX-HDMKZQKVSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5-phenacyloxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@](CO)(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 OEWQPDXWBXKHLX-HDMKZQKVSA-N 0.000 description 1
- UVHBPZBGTWUZBT-KMSCUOMXSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[(1s)-1-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-2-methoxyethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O([C@@H](COC)[C@@H]1[C@H](C[C@@H](O1)N1C(NC(=O)C(C)=C1)=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVHBPZBGTWUZBT-KMSCUOMXSA-N 0.000 description 1
- DZWVXVWTSYUAIM-IGQOVBAYSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[(1s)-2-azido-1-hydroxyethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H]([C@@H](O)CN=[N+]=[N-])[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 DZWVXVWTSYUAIM-IGQOVBAYSA-N 0.000 description 1
- ZRVWKJMPKWKIOC-QEYWKRMJSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-methoxyethyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical group C1[C@H](O)[C@@H]([C@@H](O)COC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 ZRVWKJMPKWKIOC-QEYWKRMJSA-N 0.000 description 1
- HXTXVHAJGNXJTN-ZZMKPFPKSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](C(O)CN)[C@@H](O)C1 HXTXVHAJGNXJTN-ZZMKPFPKSA-N 0.000 description 1
- HXTXVHAJGNXJTN-MAUMQABQSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[(1s)-2-amino-1-hydroxyethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H]([C@@H](O)CN)[C@@H](O)C1 HXTXVHAJGNXJTN-MAUMQABQSA-N 0.000 description 1
- ZSLVCOSCAXCRGA-RCLMECJVSA-N 1-[(2s,4r,5r)-2-amino-4-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-methoxy-2-phenylethyl)-4-[methoxy(phenyl)methyl]oxolan-2-yl]-5-[methoxy(phenyl)methyl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound COC([C@]1(O)C[C@@](N)(O[C@@H]1C(O)C(OC)C=1C=CC=CC=1)N1C(NC(=O)C(C)(C(OC)C=2C=CC=CC=2)C1)=O)C1=CC=CC=C1 ZSLVCOSCAXCRGA-RCLMECJVSA-N 0.000 description 1
- SATOZHHJULWRHN-PJKMHFRUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-amino-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(N)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 SATOZHHJULWRHN-PJKMHFRUSA-N 0.000 description 1
- VISQQRXJWLCUSI-VBQJREDUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(phenoxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(COC=2C=CC=CC=2)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 VISQQRXJWLCUSI-VBQJREDUSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQAYGUSPFILBJ-LNLATYFQSA-N 2-[(2r,3s,5r)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]acetonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@](O)(CC#N)C1 GKQAYGUSPFILBJ-LNLATYFQSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 102100025525 Cullin-5 Human genes 0.000 description 1
- 101710094483 Cullin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- LYNKVJADAPZJIK-UHFFFAOYSA-H P([O-])([O-])=O.[B+3].P([O-])([O-])=O.P([O-])([O-])=O.[B+3] Chemical class P([O-])([O-])=O.[B+3].P([O-])([O-])=O.P([O-])([O-])=O.[B+3] LYNKVJADAPZJIK-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 101150024228 mdm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- GMPAHNFBSGCUHV-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n'-[3-(ethylamino)propyl]butane-1,4-diamine Chemical compound CCNCCCNCCCCNCCCN GMPAHNFBSGCUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHDWIHBFSPNSN-CKISJDIXSA-N n-[2-[(2r,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](C(O)CNC(=O)C(F)(F)F)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 UIHDWIHBFSPNSN-CKISJDIXSA-N 0.000 description 1
- LFGPTCOWYCQSPW-YUXUKGBOSA-N n-[[(2r,3s,5r)-2-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@]1(CNC(=O)C(F)(F)F)[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 LFGPTCOWYCQSPW-YUXUKGBOSA-N 0.000 description 1
- 101150062829 napH gene Proteins 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000012587 nuclear overhauser effect experiment Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKAIHXOAVUSBBY-UHFFFAOYSA-N silver;trifluoromethylsulfonyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag].FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F SKAIHXOAVUSBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 108010062513 snake venom phosphodiesterase I Proteins 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGNHNFVYWSUAIR-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfanyloxysulfanyl)methane Chemical compound FC(F)(F)SOSC(F)(F)F KGNHNFVYWSUAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach, o strukturze w którym B oznacza tymidyne, i X oznacza O; R 1 ' oznacza CN, CHO, CONH2, N(CH3)3, CH2-alkil, lub atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru; R3 oznacza grupe OH, = O gdy R3' nie istnieje, CH=CH2, blokujaca grupe hydroksylowa, epoksyd etyle- nowy, lub O-P(O-(CH2)CN) (N(iPr)2) ; R3' oznacza atom wodoru, CH3 lub CH2Y, gdzie Y oznacza CN, OH, hydroksylowa grupe blokujaca, NHCOCF3, NH2 lub N 3; R4' oznacza CH2Z, gdzie Z oznacza OCH3, NH 2, N 3, NHCOCF3, OH, blokujaca grupe hydroksylowa, lub atom wodoru; R5 oznaczagru pe OH, hydroksylow agrupe blokujaca, nie istnieje gdy R5 ' oznacza C H =C H 2, lub R5 i R5' razem oznaczaja epoksyd etylenowy; T PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy obszaru analogów polinukleotydowych zawierających zmodyfikowane cukry.
Tło wynalazku
Lecznicze zastosowanie oligonukleotydów jest obszarem o dużym znaczeniu i opisano je, na przykład, w (1) Zamecnik, P.C. i Stephenson, M.L., Proc. Natl. Acad.-Sci. USA 1978,75,280, 285.; (2) Uhlmann, E. i Peyman, A., Chemical Reviews, 1990,90,543 - 584; (3) Goodchild, J.
Bioconjugate chemistry, 1990,1,165 -187; i (4) Crooke, S. T. i Lebieu, B., „Antisense Research and Applications”, CRC Press (1993). Specyficzne powiązanie antysensownych polinukleotydów z interesującymi obiektami DNA lub RNA może unieczynnić funkcje związane z DNA lub RNA, takie jak odtwarzanie, transkrypcja lub translacja, zapewniając tym samym mechanizm zwalczania chorób takich jak rak i infekcje wirusowe. A więc powiązanie antysensownego oligonukleotydu z obiektem można użyć do zmiany wyrażenia genu w różno rodnych okolicznościach, np. w zakłócaniu cykli życiowych wirusa lub wzrostu komórek rakowych (Stein, C.A., Cheng, Y.C., Sciece, 1993,261,1004 -1012). Dodatkowo, niektóre oligonukleotydy są też silnie powiązane z obiektami białkowymi, przez co działająjako inhibitory enzymu. Block i in. opisuje oligonukleotydy, które hamują powstawanie u ludzi skrzepliny włóknika, katalizowane trombiną„in vńro” (Block, L.C., Griffin, L.C., Latham, J.A., Vermaas, E.H., Toole, J.J., Nature, 1992, 355, 564 - 566). Ecker i in. opisuje szereg oligonukleotydów, które przeciwdziałają wirusowi opryszczki zwykłej u ludzi, przy dawce 1,0 pmol. Polinukleotydy posiadające właściwości przeciwdziałania enzymom można łatwo odnaleźć stosując technologię kombinatoryjną(Ecker, D.J., Vickers, T.A., Hanecak, R., Driver, V., Anderson, K., Nucleic Acids Res. 1933,21, 1853-1856).
Znane są doniesienia, że oligonukleotyd zawierający 5'-C-metylorozgałęziony nukleozyd wykazuje wzmożoną oporność wobec nukleazy (Saka, A.K. i in., poster na 206th ACS Meeting, Chicago, 1993). Wiadomo też, że oligonukleotyd zawierający 2'-0-metylonukleozydy wykazuje wzmożoną trwałość wobec nukleaz i zwiększone powinowactwo powiązania z RNA (a. Inoue, H. Hayase, Y. Imura, A., Iwai, S., Miura, K., Ohtsuka, E., Nucleic Acids Res. 1987,15,6131; b. Shiba-hara. S., Mulai, S., Morisawa, H. Nakashima, H., Cobayashi, S., Yamamoto, N., Nucleic Acids Res. 1989,17,239). Wiadomo, że oligonukleotyd zawierający 1'-podstawiony nukleozyd wykazuje pewną oporność wobec nukleazy (Ono, A., Dan A., Matsuda, A., Bioconjugate Chemistry, 1993,4,499- 508).
Oprócz wykazywania specyficznego powinowactwa powiązania z uzupełniającym obiektem sekwencji polinukleotydu, oligonukleotydy antysensowne spełniają korzystnie wymagania lecznicze, np. siłę działania, biodostępność, niską toksyczność i niski koszt. Z uwagi na fakt, że oligonukleotydy, posiadające naturalny szkielet fosfodiestrowy, są niestałe wobec nukleaz i nie łatwo wnikają w błonę komórkową, badacze próbowali dokonać modyfikacji szkieletu polinukleotydu, zwiększającej oporność wobec nukleazy i wychwyt komórkowy. Głową wadą analogów oligonukleotydów w zastosowaniach antysensownych jest fakt, że zmodyfikowane wiązania międzynukleotydowe eliminują aktywację RNazy H antysensownych oligonukleotydów, która degraduje łańcuch RNA, z którym wiąże się analog oligonukleotydu. A więc korzystne jest stworzenie analogów polinukleotydu o wzmożonej oporności wobec nukleazy i wzmożonym wychwycie komórkowym przy utrzymaniu właściwości aktywacji RNazy H.
Streszczenie wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach i odpowiadających oligonukleotydów o zmodyfikowanych cukrach, o właściwościach lepszych niż w przypadku naturalnych oligonukleotydów RNA i DNA przy zastosowaniu antysensownym, diagnostycznym lub innym.
184 378
Związki według wynalazku obejmują różne nukleozydy zmodyfikowane przez wprowadzenie podstawników w pozycjach C1', C3', C4' lub C5' cukrowego fragmentu nukleozydu.
Innym przedmiotem wynalazku jest stworzenie oligonukleotydów zawierających jeden lub więcej nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku.
Innym przedmiotem wynalazku jest stworzenie sprzężonych oligonukleotydów zawierających jeden lub więcej nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku.
Krótki Opis Rysunków
Rysunek 1 ukazuje realizacje oligonukleotydów, w których podstawniki nukleozydowe są podstawione fragmentem o ładunku dodatnim.
Rysunek 2 ukazuje schemat 1 reakcji syntezy 3'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Rysunek 3 ukazuje schemat 2 reakcji syntezy 3'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Rysunek 4 ukazuje schemat 3 reakcji syntezy 4'-C-rozgałęzionęj tymidyny.
Rysunek 5 ukazuje dodatkowe aspekty schematu 3 reakcji syntezy 4'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Rysunek 6 ukazuje schemat 4 reakcji syntezy 4'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Rysunek 7 ukazuje schemat 5 reakcji syntezy 5'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Rysunek 8 ukazuje schemat 6 reakcji syntezy 5'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Rysunek 9 ukazuje dodatkowe aspekty schematu 6 reakcji syntezy 5'-C-rozgaęzionej tymidyny.
Rysunek 10 ukazuje schemat 7 reakcji syntezy 5'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Rysunek 11 ukazuje schemat 8 reakcji syntezy 5'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Rysunek 12 stanowi tablicę ukazującą stereochemiczne przyporządkowania związku 44 i innych.
Rysunek 13 ukazuje schemat 9 reakcji syntezy 1'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Rysunek 14 ukazuje schemat 10 reakcji syntezy 1'-C-rozgałęzionej tymidyny.
Skróty i definicje
DMTr = 4,4'-dimetoksytrityl
CEPA = 2-cyjarioetylo-(N,N'-diizopropylo)fbsforamido
TBDMS = t-butylodimetylosilil
Ac = acetyl
TBDMSM = t-butylodimetylosiloksymetylo
N3 = azydo
CF3CO = trifhioroacetyl
Tf = triflubrometanbsulfonyl
THF = tetrahydropiranyl
OTs = tosyl
Określenie „nukleozyl” użyte w tym opisie dotyczy związku zawierającego zasadę purynową lub pirymidynową (lub ich pochodne), połączoną kowalencyjnie z 5-ciowęglowym cyklicznym cukrem (furanoza), np. ryboza, 2'-dezoksyryboza i 2', 3'-didezoksyryboza. Określenie „nukleozyd” jest użyte w szerszym sensie, obejmując nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku.
Określenie „polinukleotyd” użyte w tym opisie dotyczy polimerów obejmujących dwa lub więcej fragmentów nukleozydowych, przy czym każdy fragment nukleozydowy łączy się z jednym (końcowym) lub dwoma (wewnętrznymi) innymi fragmentami nukleozydowymi poprzez wiązania intemukleozydowe, takie jak wiązanie fosfodiestrowe, peptydowe, fosfonianowe, fosforotionianowe i podobne. RNA i DNA są przykładami polinukletydów. Określenie „polinukleotyd” użyte w opisie, o ile nie zaznaczono inaczej, ma szerszy sens obejmując polinukleotydy o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku.
Określenie „oligonukleotyd”, użyte w tym opisie, dotyczy stosunkowo małych polinukleotydów, np. polinukleotydów o długości pomiędzy 2 i około 50 podstawowych par; jednakże oligonukleotyd może być znacznie dłuższy.
184 378
Określenie „hydroksylowa grupa blokująca”, użyte w tym opisie, jest łatwo zrozumiałe dla osób przeciętnie obeznanych z chemią organiczną Przykłady hydroksylowych grup blokujących i innych grup blokujących można znaleźć (obok innych źródeł) w pracy Greene and Wuts, „Protective Groups in OrganicSynthesis”, John Wiley and Sons, NY, NY (1991).
Określenia „zasada” i „zasada nukleozydowa”, użyte w tym opisie, dotycząheterocyklicznych zasad nukleotydowych spotykanych w występujących naturalnie kwasach nukleinowych, takichjak adenina, cytozyna, hipoksantyna, uracyl, tymina, guanina i ich analogi, włącznie z występującymi nie naturalnie zasadami, zdolnymi do tworzenia powiązań w pary zasadowe z występującymi naturalnie zasadami nukleotydowymi. Takie nie naturalnie występujące zasady heterocykliczne obejmują, ale bez ograniczenia, analogi aza- i dezazapirymidyny, analogi azai dezazapuryny jak również inne analogi zasad heterocyklicznych, w których jeden lub więcej atomów węgla i azotu w pierścieniach puryny i pirymidyny jest podstawiony heteroatomami, np. tlenu, siarki, selenu, fosforu i podobnymi.
Opis Swoistych Realizacji
Przedmiotowy wynalazek zapewnia nowe nukleozydy i oligonukieotydy o właściwościach pożądanych dla stosowania antysensownego, diagnostycznego i innych metod wykorzystujących oligonukieotydy. Związki według wynalazku obejmują różne nukleozydy, które zostały zmodyfikowane przez włączenie podstawników w pozycjach Cl', C3', C4' lub C5' cukrowego fragmentu nukleozydu. Nukleozydy według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej podstawników, aby przystosować nukleozyd do syntezy w fazie stałej lub podobnych technik syntezy, np. przedmiotowe nukleozydy mogą występować jako pochodne fosforoamidytowe z 5'-dimetoksytritylem lub innymi grupami ochronnymi. Przedmiotowy wynalazek zapewnia też oligonukieotydy zawierające jeden lub więcej nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku, w łańcuchu kwasu nukleinowego.
Dodatek odpowiedniego podstawnika w pozycjach C3' lub C5' nukleozydu zmienia otoczenie wokół fosfodiestrowego szkieletu oligonukleotydów zawierających te nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach. Korzystnie stosuje się podstawnik o dużej objętości w pozycjach C3' lub C5', aby zahamować niepożądane interakcje z enzymami lub ich aktywnymi miejscami. Te podstawniki C3' lub C5' mają na celu spowodowanie, aby fosfodiestrowy szkielet oligonukleotydów był niedostępny dla wielu enzymów. W wyniku obecności podstawników, oligonukleotydy zawierające te C3' lub C5' rozgałęzione nukleozydy mogą być bardziej oporne wobec nukleazy w porównaniu z DNA lub RNA. Podstawniki w pozycjach Cl' i C4' nukleozydów mogą wywierać takie same pożądane skutki jak te w pozycjach C3' i C5' nukleozydów. W tych realizacjach wynalazku, w których przedmiotowe oligonukleotydy obejmują naładowane, dodatnio cukry zmodyfikowane aminoalkilem, wynikowe ładunki ujemne przedmiotowych oligonukleotydów w warunkach fizjologicznych ulegają zmniejszeniu, co powoduje, że podwójna helisa utworzona przez co najmniej jeden łańcuch tych oligonukleotydów może być bardziej trwała niż odpowiadający niemodyfikowany oligonukleotyd (patrz Rysunek 1). A wiec, w tych realizacjach wynalazku, które obejmują cukry zmodyfikowane aminoalkilem lub podobnymi dodatnio naładowanymi podstawnikami, powinowactwo powiązania pomiędzy przedmiotowymi oligonukleotydami a obiektem hybrydyzacji polinukleotydu może być zwiększone przez ładunek dodatni. Osoby przeciętnie zorientowane w stanie techniki mogą stwierdzić, że podane powyżej teorie chociaż stanowią wskazówkę dla stosowania i projektowania dodatkowych realizacji wynalazku, nie musząbyć poprawne dla wykonania lub stosowania przedstawionego tu wynalazku.
Jedną z realizacji wynalazku są nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach, o wzorze
B
(45)
184 3781 w którym R, oznacza rodnik alkilowy, aryloalkilowy, arylowy, podstawiony alkilowy, podstawiony aryloalkilowy, podstawiony arylowy, a podstawniki obejmują grupy: NO2, CN, N3, COOEt, OH, SH, CONH2 CONHR, CONR2, COOH, OAc, NH2, NHAc, NMe2, CF3CONH, OR, SR, SO2CH3, CF3, F, Cl, Br, J, OTs, +NMe3, CH=CHR, C=CR, w których R oznacza rodnik alkilowy; R2 oznacza H, OH, rodnik alkoksylowy, aryloalkoksylowy; R3 oznacza OH, O-CEPA; R4 oznacza OH lub hydroksylowągrupę blokującą; B oznacza heterocykliczną zasadę nukleozydową; X oznacza O, S, NH lub CH2.
Heterocykliczna zasada nukleozydowa, B, w nukleozydach o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku, przedstawiona we wzorach 45, 46, 47, 48, 49 i 50 jest dowolną heterocykliczną zasadą nukleozydowa, bądź występującą naturalnie bądź też nie występującą naturalnie. A więc heterocykliczne zasady nukleozydowe stanowiące zasadowe fragmenty nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku, sąpurynami (np. adenina, guanina lub ksantyna), pirymidynami (np. tymina, uracyl, cytozyna) i ich heterocyklicznymi analogami i tautomerami. Odpowiednimi zasadami heterocyklicznymi, które służą jako zasadowe fragmenty związków nukleozydowych według wynalazku są zasady, które można włączyć wjeden łańcuch polinukleotydu o podwójnym łańcuchu, tak, aby utrzymać strukturalną, zależność sparowania zasad z naturalnie występującą zasadą w uzupełniającym łańcuchu polinukleotydu. Dodatkowo, zasadowy fragment związków nukleozydowych według wynalazku łączy się z fragmentem cukrowym w takim miejscu zasady, które umożliwia zasadzie wchodzenie w zależności sparowania zasad, zgodnie z uprzednim opisem.
Inna realizacja wynalazku zapewnia nukleotydy o wzorze:
R
B
(46) w którym R, oznacza rodnik alkilowy, aryloalkilowy, arylowy, podstawiony alkilowy, podstawiony aryloalkilowy, podstawiony arylowy, a podstawniki obejmują grupy: NO2, CN, N3, COOEt, OH, SH, CONH2, CONHR, CONR2, COOH, OAc, NH2, NHAc, NMe2, CF3CONH, OR, SR, SO2Me, CF3, F, Cl, Br, J, OTs, +NMe3, cH=CHR, C=CR, w których R oznacza rodnik alkilowy; R2 oznacza H, OH, rodnik alkoksylowy, aryloksylowy; R3 oznacza OH, O-TBDMS, O-CEPA; R4 oznacza OH, CHO lub hydroksylowągrupę blokującą; B oznaczą heterocykliczną zasadą nukleozydową; X oznacza O, S, NH lub CH2; przy czym węgiel przyłączony równocześnie do r i R4 jest w konfiguracji R lub S.
Inną realizacją wynalazku sąnukleozydy o wzorze:
(47) w którym R, oznacza rodnik alkilowy, aryloalkilowy, arylowy, podstawiony alkilowy, podstawiony aryloalkilowy, podstawiony arylowy, a podstawniki obejmują grupy: NO2, CN, N3, COOEt, OH, SH, CONH2, CONHR, CONR2, COOH, OAc, NH2, NHAc, NMe2, CF3CONH, OR, SR, SO2Me, CF3, F, Cl, Br, J, OTs, +NMe3, cH=CHR, C=CR, w których R oznacza rodnik alkilowy ;R2 oznacza H, OH, rodnik alkoksylowy, aryloksylowy; R3 oznacza OH, OTBDMS, O-CEPA; R4 oznacza OH lub hydrt^^l^i^s^ll^o^ćągrupę blokującą; B oznacza heterocyklicznę zasadę nukleozydową; X oznacza O, S, NH lub CH2.
184 378
Innym aspektem wynalazku jest zapewnienie nukleotydów o wzorze:
B
R
R (48) w którym Rj oznacza rodnik alkilowy, aryloalkilowy, arylowy, podstawiony alkilowy, podstawiony aryloalkilowy, podstawiony arylowy, a podstawniki obejmują grupy: NO2, CN, N3, COOEt, OH, SH, CONH2, CONHR, CONR2, COOH, OAc, NH2, NHAc, NMe2, CF3CONH, OR, SR, SO2Me, CF3, F, Cl, Br, J, OTs, +NMe3, cH=CHR, C=CR, w których R oznacza rodnik alkilowy; R2 oznacza H, OH, rodnik alkoksylowy, aryloksylowy; R3 oznacza OH, O-MBn, O-CEPA; R4 oznacza OH lub hydroksylową grupę blokującą; B oznacza heterocykliczną zasadą nukleozydową; X oznacza O, S, NH lub CH2.
Innym aspektem wynalazku jest zapewnienie różnych epoksydowych pochodnych nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku, o wzorach:
(49) (50) w których Rjest wybrany z grupy złożonej z CH2OH, CH2ODMTr, CHO, COOH i COOEt; X jest wybrany z grupy złożonej z O i CH2. Epoksydy występują w dowolnej z dwóch możliwych konfiguracji stereochemicznych.
Nukleozyd o zmodyfikowanym cukrze, według wynalazku, powstaje w wyniku syntezy objaśnionej w przykładach podanych w tym zgłoszeniu. Osoba przeciętnie zorientowana w chemii organicznej może na podstawie tych przykładów dokonać syntezy licznych związków według wynalazku, dla których nie podano szczególnych syntez.
Oligonukleotydy zawierające nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach.
Polinukleotydy według wynalazku zawierająjeden lub więcej nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku, przy czym nukleozyd o zmodyfikowanym cukrze, według wynalazku, łączy się bądź z drugim nukleozydem o zmodyfikowanym cukrze bądź też z niemodyfikowanym nukleozydem, a nukleozydy łączy się poprzez wiązanie międzynukleozydowe. Nukleozydy o zmodyfikowanym cukrze, wchodzące w skład oligonukleotydów według wynalazku, obejmują związki o wzorach 45, 46, 47 i 48. Analogi polinukleotydów nie są ograniczone pod względem liczby możliwych podjednostek nukleozydowych w pojedynczym analogu polinukleotydowym; jednakże na ogół wygodniej jest syntetyzować krótkie analogi polinukleotydowe, np. analogi polinukleotydowe zawierające mniej niż 50 zasad.
Pojedyncze nukleozydy według wynalazku mogąłączyć się ze sobąpoprzez wiązanie międzynukleozydowe tworząc nowe oligonukletydy o pożądanych sekwencjach zasad nukleozydowych. Wiązania międzynukleozydowe mogą być wiązaniami C3' z C5' lub C2' z C5'. Określenie „wiązanie międzynukleozydowe” użyte w tym opisie dotyczy nie tylko szkieletu fosfodiestrowe8
184 378 go typu, który tworzy wiązania międzynukleozydowe w DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy) i RNA (kwas rybonukleinowy) ale również szeregu innych fragmentów, które mają taką samą funkcję strukturalną jak wiązania fosfodiestrowe w DNA i RNA. Przykłady innych wiązań międzynukleozydowych odpowiednich dla oligonukleotydów według wynalazku obęjmują fosforotioniany, metylofosfoniany, fosforoditioniany, fosfoniany boru, selenofosfoniany, fosforoamidany, acetamidany i podobne. Opisy syntez i zastosowania różnych wiązań międzynukleozydowych można znaleźć, oprócz innych źródeł, w Opisie Patentowym U.S. 5,256,775, Publikacji PCT W093/24507, Publikacji PCT W092/05186, Opisie Patentowym U.S. 5,264,562, Publikacji PCT W092/02534, Publikacji PCT W094/06811, Publikacji PCT W003/17717, OpisiePatentowymU.S. 5,212,295, Opisie Patentowym U.S. 5,292,875, Opisie Patentowym U.S. 5,218,103, Opisie Patentowym U.S. 5,166,387, Opisie Patentowym U.S. 5,151,516, Opisie Patentowym U.S. 4,814,448, Opisie Patentowym U.S. 4,814,451, Opisie Patentowym U.S. 4,096,210, Opisie Patentowym U.S. 4,094,873, Opisie Patentowym U.S. 4,092,312, Opisie Patentowym U.S. 4,016,225, Opisie Patentowym U.S. 4,007,197 i podobnych.
Polinukleotydy według wynalazku o pożądanej sekwencji zasad można łatwo wytworzyć stosując techniki syntezy polimeru kwasu nukleinowego, dobrze znane osobom przeciętnie obeznanym z chemią organiczną. Polinukleotydy według wynalazku syntetyzuje się korzystnie stosując metody chemii fosforoamidytów dla wprowadzenia jednego lub więcej nowych nukleozydów, według wynalazku, do analogu polinukleotydu.
Rozgałęzione podstawniki w pozycji C3' lub C5' nukleozydów, według wynalazku, mogą zmniejszyć szybkość sprzęgania zależnie od wielkości podstawników. A więc, dla niektórych nukleozydów z rozgałęzionymi podstawnikami o dużej objętości, czas sprzęgania należy przedłużyć nawet 10-ciokrotnie lub więcej. Powtarzane sprzęgania ze świeżymi reagentami i użycie bardziej stężonych reagentów sprzęgania można również zastosować w razie potrzeby dla przyspieszenia reakcji sprzęgania. Po syntezie oligonukleotydy poddaje się takiej samej obróbce jak typowe niemodyfikowane oligonukleotydy, a więc rozszczepieniu dla oddzielenia od stałych nośników, stosując 30% amoniak, usunięciu grup ochronnych poniżej 55°C w ciągu 8 godzin i oczyszczeniu przez HPLC z odwrotną fazą.
Dla sprawdzenia zarówno czystości oligonukleotydów jak i włączenia pożądanych nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach, oczyszczone oligonukleotydy można scharakteryzować przez analizę produktów trawienia enzymami stosując takie enzymy jak fosfodiesteraza jadu węża i bakteryjna alkaliczna fosfataza, użyte do rozkładu oligonukleotydów. Rozłożone produkty poddaje się następnie analizie HPLC (lub innym technikom rozdzielania) i porównaniu z oryginalnymi próbkami nukleozydów Budowę oczyszczonych oligonukleotydów można też sprawdzić metodą spektroskopii masowej, taką jak technika elektrorozpylania.
Innym aspektem wynalazku są sprzężne oligonukleotydów o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku. Aminowe, hydroksylowe, tiolowe lub karboksyalkilowe elementy wiązania mogą przyłączyć się w pozycji C1', C3', C4' i C5' przedmiotowych nukleozydów zapewniając miejsce do sprzęgania pożądanego fragmentu z oligonukleotydem. Elementy wiązania przyłączone w pozycji C1' i C3' można użyć do kierowania sprzęganego fragmentu do małych bruzd kwasu nukleinowego o podwójnym łańcuchu, podczas gdy elementy wiązania przyłączone w pozycji C4' można użyć do skierowania sprzęganego fragmentu do dużych bruzd. Elementy wiązania przyłączone w pozycji C5' można użyć do skierowania sprzęganego fragmentu bądź do dużych bądź też do małych bruzd kwasu nukleinowego o podwójnym łańcuchu, zależnie od stereochemii elementu wiązania w pozycji C5'. Poprzez elementy wiązania można powiązać lub umieścić w pożądanej pozycji szereg różnych fragmentów funkcyjnych, takich jak sztuczna nukleaza, reagenty sieciujące, wstawki i cząsteczki zgłaszające.
Użyteczność i stosowanie
Oligonukleotydy według wynalazku odznaczają się znaczącą aktywnością wiązania wobec objektów kwasu nukleinowego o pojedynczym lub podwójnym łańcuchu tworząc dupleksy, tripleksy lub inne formy stałego związku z występującymi naturalnie polinukleotydarni i ich strukturalnymi analogami, a więc można je użyć w większości sposobów, w których stosuje się tra184 378 dycyjne oligonukleotydy. A więc, nukleotydy według wynalazku można użyć, na przykład, jako sondy hybrydyzacji polinukleotydowej, inicjatory reakcji łańcuchowej polimerazy (i podobnych cyklicznych reakcji wzmocnienia), inicjatory sekwencyjne i podobne. Oligonukleotydy według wynalazku można też użyć do diagnozy i leczenia chorób. Lecznicze zastosowanie oligonukleotydów według wynalazku obejmują specyficzne hamowanie ekspresji genów (lub hamowanie translacji sekwencji RNA zakodowanej w tych genach), powiązanych bądź z ustaleniem bądź z utrzymaniem stanów patologicznych przez użycie oligonukleotydów antysensownych. Oligonukleotydy według wynalazku można użyć do pośrednictwa przy antysensownym hamowaniu licznych obiektów genetycznych. Przykładowe geny lub kwasy rybonukleinowe (RNA) zakodowane przez te geny, które można uzyskać poprzez antysensowne oligonukleotydy według wynalazku, obejmują oligonukleotydy które kodują enzymy, hormony, białka surowicze, białka transmembranowe, cząsteczki adhezyjne (LFA-1, GPIIb/IIIa, ELAM-1, VACM-1, ICAM-1, E-selekcja i podobne), cząsteczki receptorowe obejmujące receptory cytokinezy, cytokiny (L-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6 i podobne), onkogeny, czynniki wzrostu i inter-leukiny. Docelowe geny lub RNA mogąbyć związane z dowolnymi stanami patologicznymi takimi jak związane ze stanami zapalnymi, zaburzeniami sercowonaczyniowymi, odczynami odpornościowymi, rakiem, infekcjami wirusowymi, infekcjami bakteryjnymi, infekcjami drożdżowymi, infekcjami pasożytowymi i podobnymi.
Oligonukleotydy według wynalazku są odpowiednie do użycia w zastosowaniach leczniczych zarówno in vivo jak też ex vivo. Wskazania do zastosowań ex vivo obejmują leczenie komórek, takich jak szpik kostny lub krew obwodowa w stanach takich jak białaczka (białaczka szpikowa przewlekła, białaczka limfocytowa ostra) lub zakażenie wirusowe. Geny docelowe lub kwasy rybonukleinowe kodowane przez te geny, które mogą stanowić cele w leczeniu raka, obejmująonkogeny, takie jak ras, k-ras, bcl-2, c-myb, ber, c-myc, c-abl lub nadmiernie wyraziste sekwencje, takie jak mdm2, onkostatyna M, IL-6 (mięsak Kaposiego), HER-2 i translokacje, takie jak bcr-abl. Sekwencje genów wirusowych lub kwasy rybonukleinowe kodowane przez te geny, takie jak polimeraza lub odwrotna transkryptaza, geny wirusów opryszczki, takie jak CMV, HCV-1, HCV-2, retrowirusy, takie jak HTLV-1, HIV-1, HIV-2 lub inne wirusy DNA lub RNA, takie jak HBV, HPV, VZV, wirus grypy, adenowirusy, flawiwirusy, rynowirusy i podobne stanowią także odpowiednie cele. Zastosowanie swoiście wiążących oligonukleotydów możną użyć w połączeniu z innymi działaniami leczniczymi. Inne lecznicze zastosowania oligonukleotydów według wynalazku obejmują (1) modulację reakcji zapalnych poprzez modulację wyrażenia genów, takichjak IL-4 receptor, IL-1, ICAM-1 lub E-Selekcja, które odgrywająrolę w pośredniczeniu zapalenia i (2) modulację rozrostu komórkowego w stanach takichjak zamkniecie tętnicy (restenosis) po angioplastyce przez modulowanie wyrażenia (a) wzrostu lub czynników mitogennych, takichjak niemięśniowa miozyna, myc, fox, PCNA, PDGF lub FGF lub ich receptory lub (b) czynników rozrostu komórki, takichjak c-myb. Inne odpowiednie czynniki rozrostu lub czynniki transdukcji sygnału, takie jak TGTa, IL-6, gINF, kinaza białkowa C, kinazy tyrozynowe (takie jak p210, p190) mogą stanowić cele w leczeniu łuszczycy lub innych stanów. Ponadto receptor EFG, TGFa lub allele MHC mogąbyć celami w schorzeniach antoimmunizacji.
Oligonukleotydy według wynalazku mogą. też z powodzeniem zastępować tradycyjne oligonukleotydy w wielu nie leczniczych metodach, takich jak hybrydyzacją dla wykrywania sekwencji kwasu nukleinowego, łańcuchowa reakcja polimerazy i podobne. Te nie lecznicze metody sądobrze znane osobom przeciętnie obeznanym z biologią molekularną i możnaje znaleźć, na przykład, w pracy Sambrook i in., Molecular Cloning Techniques 2nd Edition, Cold Spring Harbor (1989).
Dostarczenie oligonukleotydów według wynalazku do komórek można przyspieszyć dowolnym odpowiednim sposobem obejmującym transfekcję fosforanu wapnia, DMSO, gliceryny lub dekstranu, elektroporację lub przez użycie kompozycji kationowych, anionowych i/lub obojętnych lipidów lub liposomów sposobami opisanymi w (International Publications Nos WO 90/14704, WO 91/16024, WO 91/17427, Opisie Patentowym U.S. 4,897,355). Oligonukleotydy można wprowadzić do komórek poprzez stworzenie kompleksów z kationowymi lipi10
184 378 dami, takimi jak DOTMA (które tworzą liposomy lub nie tworzą liposomów), a taki kompleks styka się następnie z komórkami. Odpowiednie kationowe lipidy obejmują, bez ograniczenia, związek N-(2,3-di(9-(Z)-oktadecenyloksylo))-prop-1 -ylo-N,N,N-trimetyloamoniowy (DOTMa) i jego sole, związek 1-O-oleilo-2-O-oleilo-3-dimetyloaminoprooylo---hydroksyety loamoniowy i jego sole i 2,2-bis(oleiloksy)-3-(toimetyloamonio)propan i jego sole.
Przyspieszone dostarczenie oligonukleotydów według wynalazku można dokonać za pośrednictwem zastosowanych (i) wirusów, takich jak wirus Sendai (Bartzalt, R., Biotechnol. Appl/ Biochem., 1989, 11, 133-135) lub adenowirus (Wagner, E. i in.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 6099-6013); (ii) poliamin lub sprzężonych polikationów stosując związki takie jak polilizyna, protamina lub Na, NI2-bis (etylo)spermina (Wagner, E. i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991,88, 4255-4259); Zenke, M. i in.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 3655-3659; Chank, B.K. i in., Biochem Biophys. Res. Commun., 1988,157,264-270; Opis Patentowy U.S. 5,138,045); (iii) kompkleksów lipopoliaminowych stosując związki takie jak lipospermina (Behr, J.-P. i in., 5 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989,86,6982-6986; Loef-fler, J.P. i in. J. Neurochem. 1990,54,1812-1815); (iv) anionowe, obojętne lub wrażliwe napH lipidy stosując związki obejmujące anionowe fosfolipidy, takie jak fosfatydylogliceryna, kardiolipina, kwas fosfatydowy lub fosfatydyloetanoloaminę (Lee, K.-D. i in., Biochem Biophys. ACTA, 1992, 1103. 185-197; Cheddar, G. i in., Arch. Biochem Biophys., 1992, 294. 188-192; Yoshimura, T. i in., Biochem Int., 1990,20,697-706); (v) sprzężne ze związkami, takimi jak transferryna lub biotyna lub (vi) sprzężne z białkami (włącznie z albuminą lub przeciwciałami), glikobiałkami lub polimerami (włącznie z glikolem polietylenowym), które wzmacniają właściwości farmakokinetyczne przedmiotowych oligonukleotydów·. Według tego opisu transfekcja dotyczy dowolnego sposobu odpowiedniego dla dostarczenia oligonukleotydów do wnętrza komórek. Dowolny reagent, taki jak lipid lub inny środek, taki jak wirus, który można użyć do transfekcji, określany jest zbiorczo jako „środek wzmagający przenikanie”. Dostarczanie oligonukleotydów do komórek może się odbywać przez kotransfekcję z innymi kwasami nukleinowymi, takimi jak (i) wyraziste fragmenty DNA kodujące białko(-a) lub fragment białka lub (ii) translatywne kwasy rybonukleinowe, które kodują białko(-a) lub fragment białka.
Oligonukleotydy według wynalazku mogą być w ten sposób włączone do dowolnego preparatu, który wzmaga dostarczenie oligonukleotydów do komórek. Odpowiednie preparaty farmaceutyczne obejmują również te, które są zwykle stosowane tam, gdzie związki dostarcza się do komórek lub tkanek przez działanie miejscowe. Związki takie, jak glikol polietylenowy, glikol propylenowy, azon, noksonyl-9, kwas olejowy, DMSO, poliaminy lub lipopoliaminy można stosować w działających miejscowo preparatach zawierających oligonukleotydy.
Synteza 3'-C-rozgałęzionych nukleozydów
Zastąpienie grupy hydroksylowej w pozycji C3' nukleozydów przez inne grupy funkcyjne z zachowaniem wodoru w pozycji C3' opisano, miedzy innymi, przez De Clercq, E., Antiviral Res. 1989,12,1 -20. Zastąpienie wodoru w pozycji C3' nukleozydów przez inne grupy funkcyjne podano w Fedorov, J.J. Kazmina, E.M., Novicov, N.A., Gurskaya, G.V., Bochkarev, A.V. Jasko, M.V. Victorova, L.S., Kuhkanova, M.K., Balzarini, J., De Clercq, E., J. Med. Chem., 1992, 35, 4567-4575. Wynalazek podaje sposoby wytwarzania dużej liczby różnych 3'-C-rozgałęzionych nukleozydów. Przykłady sposobów wytwarzania 3'-C-rozgalęzionych tymidyn ukazano na Schematach Reakcji 1 i 2 (Rysunki 2 i 3, odpowiednioo. Te sposoby można łatwo zaadaptować do syntezy innych nukleozydów według wynalazku, włącznie z realizacjami wynalazku, w których nukleozydy obejmują inną zasadę niż tymina. Związek 4 wytworzono w trzech etapach z tymidyny, zgodnie z opisem (Jorgensen, P.N., Thrane, H., Wengel, J., J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 2231). Działając na Związek 4 chlorkiem tosylu w pirydynie otrzymuje się tosylan. Związek 5.
W reakcji Związku 5 z cyjankiem potasu w dMf otrzymuje się pochodną 3-C-cyjanometylotymidyny, Związek 6. W reakcji Związku 5 z azydkiem sodu w DMF otrzymuje się pochodną 3'-C-azydometylotymidyny, Związek 7. Podobnie, w reakcjach Związku 5 z różnorodnymi reagentami nukleofilowymi otrzymuje się szeroki krąg pochodnych 3'-C-rozgąłęzionej tymidyny, w których grupa 3'-C-hydroksylowa pozostaje w takim samym położeniu jak w tymidynie.
144 774
Działając na Związek 6 2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylochlorofosforoamidytem i diizopropyloetylenoaminą w dichlorometanie otrzymuje się fosforamidyt. Związek 8, element budowy dla syntezy oligonukleotydu. Związek 7 poddaje się takiemu samemu działaniu otrzymując Związek 9. Podobnie, inne pochodne 3'-C-rozgałęzionej tymidyny można przekształcić w odpowiadające fosforoamidyty typowym sposobem. (F. Eckstein, „Oligonucleotide Synthesis”, Oxford University Press (1991)). Działając na Związek 5 wodorkiem sodu w THF otrzymuje się pochodną epoksydową. Związek 10. W reakcji Związku 10 z wodorkiem litowoglinowym w THF otrzymuje się pochodną3’-C-metylotynhdyny, Związek 11, któiy przekształca się w fosforoamidyt. Związek 12,. W reakcji Związku 10 z amoniakiem w metanolu otrzymuje się pochodną 3'-C-amino-metylotymidyny. Związek 13, na który działa się tiotrifluorooctanem etylu w THF otrzymując zabezpieczoną pochodną aminową. Związek 14. Związek 14 przekształcą się w fosforoamidyt, Związek 15. Podobnie, w reakcji Związku 10 z różnymi reagentami nukleofilowymi otrzymuje się szeroki krąg pochodnych 3'-C-rozgałęzionej tymidyny, w której grupa 3'-C-hydroksylowa pozostaje wtej samej pozycji jak w tymidynie, gdyż nukleofile atakująmniej osłonięty węgiel pierścienia epoksydowego. A więc reakcja Związku 10 z alkoholami w obecności zasady daje alkoksymetylotymidyny. Podstawione alkohole można też stosować dla otrzymania 3'-C-podstawionych alkoksymetylotymidyn. Podstawniki mogą zawierać, bez ograniczenia, NO2, CN, COOEt i zabezpieczone grupy aminowe. W reakcji Związku 10 z diolami otrzymuje się 3'-C-hydroksyalkoksymetylotymidyny, które można łatwo przekształcić w 3'-C-chlorowcoalkoksymetylotymidyny. W reakcji Związku 10 z nitrometanem otrzymuje się 3'-C-nitroetylo tymidynę. Redukcja 3'-C-nitroalkilotymidyn prowadzi do powstania 3'-C-aminoalkilotymidyn. W reakcji Związku 10 z cyjanopodstawionymi reagentami kadmoorganicznymi otrzymuje się 3'-C-cyjanoalkilotymidyny. W reakcji Związku 10 z reagentami etoksykarbonyloalkilocynkowymi otrzymuje się 3’-C-etoksykarbonyloalkilotymidyny, które łatwo hydrolizują do 3'-C-karboksyalkilotymidyn w środowisku zasadowym.
W niektórych reakcjach z użyciem miedzianoorganicznych pochodnych litu grupa amidowa tyminy musi być zabezpieczona. Jako grupę zabezpieczającą stosuje się korzystnie t-butylodimetylosiloksymetyl (TBDMSM), gdyż można go łatwo usunąć przy pomocy fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF) po uprzednich przekształceniach. Grupę N-TBDMSM można wprowadzić w reakcji 3,5-biacylowanej tymidyny z chlorkiem t-butylodimetylosiloksymetylowym w pirydynie. N-TBDMSM tymidynę poddaje się podobnemu działaniu jak opisane powyżej dla tymidyny otrzymując odpowiednio tosylan, pochodną Związku 5 i epoksyd, pochodną Związku 10, oba te związki stosuje się do wytwarzania 3'-C-alkilotymidyn i 3'-C-aikenylotymidyn w reakcji z reagentami litowymi. Hydroborowanie lub utleniające rozszczepienie powstałych 3'-C-(o-alkenylo) tymidyn prowadzi do hydroksyalkilotymidyn, których grupę hydroksylową można przekształcać w różnorodne funkcyjne grupy, takie jak NH2, OR, SR, SH i X, gdzie R oznacza H lub alkil, a X oznacza F, Cl, Br, J, OTs.
Synteza 4'-C-rozgałęzionych nukleozydów
Szereg 4'-C-rozgałęzionych nukleozydów podano w O-Yang C., Wu, H.Y., Fraser-Smith, E.B., Walker, K.A. M., Tetrahedron Letters, 1992,33,37-40. Wynalazek podaje sposoby wytwarzania wielu nowych 4'-C-rozgałęzionych nukleozydów. Wytwarzanie 4'-C-rozgałęzionych tymidyn ukazano na Schematach reakcji 3, 4, 5 (Rysunki 4, 5, 6 i 7, odpowiednio). Te sposoby można łatwo zaadaptować do syntezy innych nukleozydów według wynalazku, włącznie z realizacjami wynalazku, w których nukleozydy obejimyąbazę inną niż tymina. NaZwiązek 16, wytworzony z tymidyny, działa się chlorkiem dimetoksytritylu otrzymując Związek 17. Grupę t-butylodimetylosilylową (TBDMS) Związku 17 usuwa się działając TBAF i otrzymuje się Związek 18, który utlenia się do aldehydu, Związku 19 przez działanie dimetylosulfotlenkiem, DCC, kwasem trifluorooctowym i pirydyną. Związek 19 przekształca się w Związek 20, pochodną4'-C-hydroksymetylotymidyny sposobem podobnym do opisanego w (a. O-Yang C., Wu, H.Y., Fraser-Smith, E.B., Walker, K.A.M., Tetrahedron Letters, 1992,33,37-40; b. Jones, G.H., Ta-niguchi, M., Tegg, D., Moffatt, J.G., J. Org. Chem., 1979, 44, 1309-17). Grupę dimetoksytritylową Związku 20 usuwa się przy pomocy 80% kwasu octowego otrzymując Związek 21,
184 378
4'-C-hydroksymetylotymidyne. Przez selektywne benzoilowanie Związku 21 bezwodnikiem benzoilowym otrzymuje się Związek 22, którego grupy hydroksylowe w pozycji 3' i 5' zabezpiecza się tetrahydropiranylem (THP) w reakcji Związku 22 z dihydropiranem w obecności kwasu toluenosulfonowego w dichlorometanie. Na powstały Związek 23 działa się wodnym roztworem wodorotlenku sodowego otrzymując Związek 24, który poddaje się reakcji z jodkiem metylu w obecności wodorotlenku sodowego w 0°C otrzymując pochodną 4'-C-metoksymetylotymidyny, Związek 25. Po usunięciu grup zabezpieczających THP Związku 25 otrzymuje się Związek 26, 4'-C-metoksymetylotymidynę. Dla niektórych reakcji grupa zabezpieczająca TBDMS jest korzystniejsza niż THP, gdyż stosowanie THP powoduje powstawanie diastereoizomerów. A więc, działając na Związek 22 t-butylodimetylochlorosilanem otrzymuje się pochodną 3', 5'-O-(bis-TBDMS)tymidyny. Związek 27. Po usunięciu grupy benzoilowej przy pomocy etylenodiaminy w 50°C otrzymuje się Związek 28, który po reakcji z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i pirydyną w dichlorometanie daje triflan. Związek 29. W reakcji Związku 29 z amoniakiem w dioksanie otrzymuje się pochodną 4’-C-ąminometylotymidyny. Związek 30. W reakcji Związku 29 z azydkiem sodowym w DMF otrzymuje się pochodne 4'-C-azydometylotymidyny. Związek 31. Po usunięciu grup zabezpieczających TBDMS ze Związku 30 i 31 otrzymuje się odpowiednio Związek 32 i 33, 4'-C-aminometylotymidynę i 4'-C-azydometylotymidynę. Grupę amonowąZwiązku 33 zabezpiecza się grupątrifiuoroacetylową otrzymując Związek 34. W reakcji Związku 32 i 34 z chlorkiem dimetoksytritylu w pirydynie otrzymuje się odpowiednio Związek 35 i 36. Związek 35 i 36 przekształca się w odpowiadające fosforoamidyty, Związki 37 i 38, działając 2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylochlorofosforoamidytem.
W reakcjach Związku 29 z reagentami Grignarda otrzymuje się 4'-C-alkilotymidyny i 4'-C-alkenylotymidyny. Hydroborowanie lub utleniające rozszczepienie powstałych 4'-C-(o-alkenylo) tymidyn prowadzi do powstania hydroksyalkilotymidyn, w których grupę hydroksylową można przekształcić w różnorodne grupy funkcyjne, takie jak NH2, OR, SR, SH i X, gdzie R oznacza H lub alkil, a X oznacza F, Cl, Br, J lub OTs. W reakcjach Związku 29 z cyjanoalkilokadmem otrzymuje się 4'-C-cyjanoalkilotymidyny. W reakcjach Związku 29 z reagentami etoksykarbonyloalkilocynkowymi otrzymuje się 4'-C-etoksykarbonyloalkilotymidyny, które ulegają hydrolizie do 4'-C-karboksyalkilotymidyn. W reakcjach Związku 29 z alkanolanami sodu otrzymuje się 4'-C-alkoksymetylotymidyny. Podstawione alkohole i fenole stosuje się do wytwarzania 4'-C-podstawionych alkoksymetylotymidyn. Podstawnikami są grupy NO2, CN, COOEt, OAc lub zabezpieczone grupy aminowe. Po dokonaniu syntezy 4'-C-rozgąłęzionych tymidyn, grupy 5'-hydroksylowe zabezpiecza się dimetoksytritylem, a grupy 3'-hydroksylowe przekształca się w fosforoamidyty dla syntezy oligonukleotydu stosując typowy sposób (F. Eckstein, „Oligonucleotide synthesis”, Oxford University Press (1991)).
Synteza 5'-C-podstawionych nukleozydów
Wynalazek podaje sposoby wytwarzania dużej liczby 5'-C-rozgałęzionych nukleozydów. Przykłady sposobów wytwarzania 5'-C-rozgałęzionych tymidyn ukazują Schematy reakcji 6, 7 i 8 (Rysunki 8,9 i 10 odpowiednio). Te sposoby można łatwo zaadaptować do syntezy innych nukleozydów według wynalazku, włącznie z realizacjami wynalazku, w których nukleozydy obejmują zasadę inną niż tymina. Związek 42 wytwarza się w trzech etapach znanym sposobem (O-Yang C., Wu, H.Y., Fraser-Smith, E.B., Waler, K.A.M., Tetrahedron Letters, 1992, 33, 37-40). Alternatywnie, Związek 42 wytwarza się w reakcji 80% kwasu octowego ze Związkiem 41,3', 5'-O-(bis-t-butylodimetylosililo)tymidyną, wytwonzonąw reakcji tymidyny z nadmiarem t-butylodimetylochlorosilanu i imidazolu w pirydynie. W reakcji Wittiga Związku 42 z ylidem fosforu, wytworzonym z bromku metylotrifenylofosfoniowego i wodorku sodu w DMSO, otrzymuje się pochodną olefinową. Związek 43. Epoksydowanie Związku 43 kwasem m-chloronadtlenobenzoesowym w dichlorometanie prowadzi do powstania pochodnej 5’-(S)-epoksydowej, Związku 44 jako głównego produktu i pochodnej 5'-(R)-epoksydowej jako pobocznego produktu. Właściwości stereochemiczne Związku 44 i innych ukazuje Wykres 1 (Rysunek 12). W reakcji Związku 44 z metanolem w obecności węglanu sodu otrzymuje się 5'-(S)-C-metoksymety184 378 lotymidynę, Związek 45. W reakcji Związku 44 z amoniakiem w metanolu otrzymuje się 5'-(S)-C-aminometylotymidynę, którą zabezpiecza się trifluoroacetylem otrzymując Związek 46. W reakcji Związku 44 z cyjankiem potasu w DMF otrzymuje się SASTC-cyjanometylotymidynę, Związek 47. Grupy 5'-hydroksylowe Związków 45-47 zabezpiecza się dimetoksytritylem w reakcjach chlorku dimetoksytritylu i triflubrbmetanosulfonianu srebra w pirydynie otrzymując odpowiednio Związki 48 - 50. Grupy TBDMS Związków 48-50 usuwa się przy pomocy tBaF w THF otrzymując odpowiednio Związki 51 - 53. Związki 51-53 przekształcą się w odpowiadające fosforoamidyty, Związki 54 - 56. W reakcji Grignarda Związku 42 z bromkiem allilomagnezowym otrzymuje się mieszaninę izomerycznych pochodnych 5'-(R)-C-alliiotymidyny i 5'- (S)-C-allilotymidyny, Związki 57 i 58, które rozdziela się metodą chromatografii na krzemionce. Grupy TBDMS Związków 57 i 58 usuwa się działając TBAF w THF i otrzymując 5'-(R)- i 5'-(S)-C-allilotymidyny, odpowiednio Związki 59 i 60. Związki 59 i 60 przekształca się w odpowiadające fosforoamidyty. Związki 61 i 62. Podobnie, w reakcjach Związku 42 z różnorodnymi reagentami Grignarda otrzymuje się szereg 5'-(S lub R)-C-alkilotymidyn i 5'-(S lub R)-C-alkenylotymidyn. Hydroborowanie lub utleniające rozszczepienie otrzymanych 5'-C-(^alkenylo) tymidyn prowadzi do powstania hydroksyalkilotymidyn, w których grupy hydroksylowe przekształca się w różnorodne grupy funkcyjne, takie jak NH2, OR, SR, SH i X, gdzie R oznacza H lub alkil, a X oznacza F, Cl, Br, J, OTs.
W reakcjach Związku 44 z różnorodnymi reagentami nukleofilowymi otrzymuje się szereg różnorodnych pochodnych 5'-C-rozgałęzionej tymidyny. A więc, w reakcjach Związku 44 z alkoholami w obecności zasady otrzymuje się 5'-C-alkbksymetylbtymidyny. Podstawione alkohole stosuje się też do wytwarzania 5'-C-podstawionych alkoksymetylotymidyn. Podstawniki obejmują, bez ograniczenia, NO2, CN, COOEt i zabezpieczone grupy aminowe. W reakcji Związku 44 z diolami otrzymuje się 5'-C-hydroksyalkbksymetylbtymidyny, które łatwo przekształca się w 5LC-chlorbwcoalkilbtymidyny. W reakcji Związku 44 z nitrometanem otrzymuje się 5'-C-nitroetylotymidynę. Po redukcji 5'-C-nitroalkilotymidyn otrzymuje się 5'-C-aminoalkilotymidyny. W reakcji Związku 44 z reagentami cyjanoalkilokadmowymi otrzymuje się 5'-C-cyjanbalkilotymidyny. W reakcji Związku 44 z reagentami etoksykarbonylocynkowymi otrzymuje się y-C-etoksykarbonyloalkilotymidyny, które łatwo hydrolizują do ^^^^^arboksynlkilotymidyn w środowisku zasadowym. Wszystkie przekształcenia izomerów 5'-(S) można również zastosować wobec izomerów 5'-(R). Na koniec, w reakcjach 5'-C-rozgałęzionych tymidyn z chlorkiem dimetoksytritylu i triflatanem srebra (silver triflate) w pirydynie otrzymuje się 5'-0-DMTr-5'-Crozgalęzione tymidyny, które przekształca się w odpowiadające fosforoamidyty typowymi sposobami (F. Eckstein, „Oligonucleotide synthesis”, Oxford University Press 1991)).
Dla oznaczenia konfiguracji w pozycjach C5' 5'-C-rozgałęzionych tymidyn wykorzystuje się wzmocnienie NOE przestrzennie ograniczonych protonów. Sztywne orientacje podstawników przy C5' są istotne dla doświadczeń NOE i dlatego wprowadza się pierścień TlPDS pomiędzy 3'-O- i 5'-O-pochodnych tymidyny (Schemat 8, Rysunek 11), gdzie 5'-protony orientują się bądź w kierunku 3'-prbtbnów bądź też oddalają się od 3'-protonów. Gdy 3-protony są nasycone wówczas stwierdza się łatwo obecność lub nieobecność wzmocnienia NOE 5'-prbtonów (Wykres 1. Rysunek 12). Dla 5'-C-allilotymidyn izomer posiadający 4,8 % wzmocnienia NOE jest wyraźnie izomerom 5'-(R), a inny, który nie ma wzmocnienia NOE jest izomerem 5'-(S). Bez użycia krystalografii rentgenowskiej bezpośrednie określenie stereochemii grupy 5'-epoksydowej jest trudne. Jednakże przekształcenie epoksydów w produkty o otwartym pierścieniu nie zmienia chiralności w pozycji C5'. Jeśli określi się stereochemięjednej pary takich produktów z otwartym pierścieniem, to znana jest też stereochemia pary epoksydowej. A więc, podobnie do 5'-C-allilbtymidyn, para produktów o otwartym pierścieniu, 5'-C-cyjanbmetylotymidyny, wytworzone z epoksydów, przekształca się w produkty o pierścieniu TIPDS. Gdy 3'-protony są nasycone to jeden izomer ma 6,3 % wzmocnienia NOE. Jest to niewątpliwie izomer 5'-(R), a pozostały jest izomerem 5'-(S).
184 378
Synteza 1'-C-rozgałęzionych nukleozydów
Znany jest szereg 1'-C-rozgałęzionych nukleozydów (a. Uteza, V., Chen, G-R., Tuoi, J.L.Q., Descotes, G., Fenet, B., Grouiller, A. Tetrahedron, 1993,49, 8579-8588; b. Azhayev, A., Gouzaev, A., Hovinen, J., Azhayeva, E., 5 Lonnberg, H. Tetrahedron Letts. 1993, 34, 6435-6438). Wynalazek podaje sposoby wytwarzania dużej liczby 1 ’-C-rozgałęzionych nukleozydów. Wytwarzanie 1'-C-rozgałęzionych tymidyn ukazuje Schemat reakcji 9 i 10 (Rysunek 13 i 14 odpowiednio). Związek 63 wytwarza się zgodnie ze znanym sposobem Uteza V., Chen, G-R, Tuoi, J.L.Q., Descotes, G., Fenet, B., Grouiller, A., Tetrahedron, 1993, 49, 8579-8588). Grupę 5’-hvdroksylową Związku 63 zabezpiecza się dimetoksytritylem otrzymując Związek 64, na który działa się t-butylodimetylochlorosilanem otrzymując Związek 65. Działając na Związek chlorkiem t-butylodimetylosiloksymetylu otrzymuje się Związek 66. Działając na Związek wodorkiem litowotrietoksyglinowym w eterze otrzymuje się aldehyd. Związek 67. Po redukcji Związku 67 borowodorkiem sodu, a następnie po działaniu bezwodnikiem trifiuorometanosulfenowym otrzymuje się pochodnątrinatanową(triflate), Związek 68. Działając na Związek 68 wieloma różnymi reagentami nukleofilowymi otrzymuje się szereg nowych 1'-C-podstawionych tymidyn. Związki 69. A więc, działając na Związek 68 cyjankiem sodu, azotynem sodu, azydkiem sodu otrzymuje się odpowiadające 1'-C-cyjanometylo-, 1'-C-nitrometylo i 1'-C-azydometylotymidyny. Działając naZwiązek 68 nitrometanem otrzymuje się 1-C-nitroetylotymidynę. Działając na Związek 68 siarczkami sodowoalkilowymi otrzymuje się Γ-C-alkilotiometylotymidynę. Działając naZwiązek 68 alkanolanem sodu otrzymuje się 1'-C-alkoksymetylotymidynę. Działając na Związek 68 reagentami litowomiedziano-organicznymi otrzymuje się 1 '-C-alkiloi 1'-C-alkenylo-5 tymidyny. Reagenty w postaci podstawionego alkilu lub alkenylocynku lub kadmu stosuje się do wytwarzania 1'-C-podstawionych alkilo- lub 1 -C-podstawionych alkenylotymidyn. Podstawnikami sąCOOEt, CN, NO2. Po hydroborowaniu lub utleniającym rozszczepieniu powstałych 3'-C-((o-alkenylo)tymidyn otrzymuje się hydroksyalkilotymidyny, w których grupę hydroksylowąprzekształca się w szereg grup funkcyjnych, takichjak NH2, OR, SR, SH i X, gdzie R oznacza H lub alkil, a X oznacza F, Cl, Br, J, OTs. Podstawione alkohole i fenole stosuje się do wytwarzania 1'-C-alkoksymetylo- i 1'-C-fenoksymetylotymidyn. Podstawnikami sąNO2, CN, COOEt lub OAc. 1'-C-Nitroalkilotymidyny redukuje się do odpowiadających aminoalkilotymidyn. Na Związki 69 działa się TBAF otrzymując odbezpieczone Związki 70, które przekształca się w odpowiadające fosforoamidyty, Związki 71.
Związek 63 jest całkowicie zabezpieczony grupą p-metoksybenzylową (MTM) dając Związek 72. Hydroliza Związku 72 w obecności nadtlenku wodoru i zasady prowadzi do powstania Związku 73, który poddaje się przegrupowaniu Hofmanna uzyskując aminę, którą można przekształcić przy pomocy bromku metylu w czwartorzędową pochodną amoniową, Związek 74. Zamiast dimetyloaminy można użyć różnych nukłeofilów Działając na Związek 74 alkanolanem sodu otrzymuje się 1'-C-alkoksytymidyny. Działając na Związek 74 siarczkiem sodowoalkilowym otrzymuje się 1'-C-alkilotiotymidyny. Po ogrzaniu z bromkiem sodu. Związek 74 przekształca się w 1'-C-bromotymidynę, na którą działa się azydkiem sodu, azotynem sodu lub nitrometanem otrzymując odpowiadające 1'-C-podstawione tymidyny. Na Związki 75 działa się azotanem cerowoamonowym otrzymując odbezpieczone Związki 76. Grupę 5-hydroksylową zabezpiecza się dimetoksytritylem, a otrzymane produkty. Związki 77 przekształca się w odpowiadające fosforoamidyty, Związki 78.
Oligonukleotydy zawierające nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach
Oligonukleotydy zawierające nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach opisano ostatnio (A. Jorgensen, P.N., Stein, P.C., Wengel, J. J. Am. Chem. Soc. 1994,116,2231; B. Fensholdt, J., Thrane, H., Wengel, J. Tetrahedron Letts. 1995,36,2535; C. Thrane, H., Fensholdt, J., Regner, M., Wengel, J. Tetrahedron, 1995,51,10389; D. Saha, A.K., Caulfield, T.J., Hobbs, C., Upson, D.A., Waychunas, C. Yawman, A.M. J. Org. Chem. 1995,60,788; E. Azhayev, A., Gouzaev, A., Hovinen, J., Azhayeva, E., Lonnberg, H. Tetra hedron Lett. 1993,34,6435-6438; F. Ono, A., Dan, A., Matsuda, A. Bioconjugate Chemistry, 1993, 4, 499-508; G. Inoue, H., Hayase, Y., Imura, A., Iwai, S., Miuta, K., Ohtsuka, E., Nucleic Acids Res. 1987,15,6131; H. Leśnik, E.A., Guinosso, C.J.,
184 378
Kawasaki, A.M., Sasmor, H., Zounes, M., Cummins, L.L., Ecker D.J., Cook, P.D., i Freier, S.M. Biochemistry, 1993,32,7832). Wynalazek podaje szereg nowych nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach, które można łatwo włączyć do oligonukleotydów przy pomocy chemii fosforoamidytowej. Oligonukleotydy o zmodyfikowanych cukrach zawierają co najmniej jeden z nukleozydów o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku, mogą zawierać liczne nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach, w sekwencji lub też mogą zawierać tylko nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach, według wynalazku. Oligonukleotydy o zmodyfikowanych cukrach mogą też zawierać inne modyfikacje, takie jak modyfikacje szkieletu, modyfikacje bazy i dowolne inne modyfikacje cukrów. Jest rzeczą oczywistą, że rozgałęzione podstawniki w pozycji C3' lub C5' nukleozydów będą zmniejszać szybkość sprzęgania, zależnie od wielkości podstawników. A więc, dla pewnych rozgałęzionych nukleozydów o dużych podstawnikach czas sprzęgania będzie wzrastał. Dla syntezy 5'-C-rozgałęzionych oligonukleotydów i 4'-C-rozgałęzionych oligonukleotydów przyjęto czas sprzęgania 2-5 minut. Dla syntezy 3'-C-rozgałęzionych oligonukleotydów przyjęto czas sprzęgania do 45 minut (3x15 minut). Powtarzane sprzęgania ze świeżymi reagentami są konieczne tylko dla syntezy 3'-C-rozgałęzionych oligonukleotydów, gdyż grupa 3 ’-hydroksylowa jest trzeciorzędowa. Skład oczyszczonych oligonukleotydów o zmodyfikowanych cukrach sprawdza się przy pomocy analizy produktów przemiany enzymowej.
Przykłady
Opisany powyżej wynalazek będzie lepiej rozumiany dzięki następującym przykładom. Następujące przykłady mają na celu objaśnienie wynalazku bez jego ograniczania.
Przykład 1
Wytwarzanie 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-p-tosyloksymetylotymidyny
Roztwór 5'-Θ-(4,4α'-dimetoksytritylo)-3'-hydroksymetylotymidyny (2,12 g; 3,69 mmola), wytworzony zgodnie ze znanym sposobem (Jorgensen, P.N., Thrane, H., Wengel, J., J. Am. Chem. Soc. 1994,116,2231), chlorek p-toluenosulfonylu (1,76 g, 9,23 mmola), DMAP (0,180 g; 1,48 mmola) w bezwodnej pirydynie miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C, rozcieńcza EtOAc (500 ml), przemywa 100% NaHCO3, suszy nad Na2SO4 i zatęźa. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (5% CH3OH w CH2O2) otrzymując 2,389 g (89 %) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-p-tosyloksymetylotymidyny w postaci bezbarwnego proszku.
Przykład 2
Wytwarzanie 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-cyjanometylotymidyny
Papkę 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-p-toluenosulfonyloksymetylotymidyny (0,50 g;
0,686 mmola) i cyjanku potasu (0,134 g; 2,06 mmola) w bezwodnym DMF (7 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się EtOAc (60 ml) i przemywa wodą (3 x 75 ml), następnie 10% NaHCO3 (3 x 75 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, zatęża i oczyszcza przez chromatografię na krzemionce (EtOAc-Heksany, 1:1), otrzymując 0,386 g (87%) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-cyjanometylotymidyny w postaci bezbarwnego proszku.
Przykład 3
Wytwarzanie 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-azydometylotymidyny
Papkę 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-p-toluenosulfonyloksymetylotymidyny (0,40 g;
0,55 mmola) i NaN3 (0,11 g; 1,65 mmola) w bezwodnym DMF (3 ml) ogrzewa się w 50°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjnąochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza EtOAc (30 ml) i przemywa wodą(3 x 40 ml), następnie 10% NaHCO3 (3 x 40 ml). Warstwę organiczną suszy się nadNa2SO4, zatęża i oczyszcza przez chromatografię na krzemionce (EtOAc-Heksany, 1:1), otrzymując 0,30 g (92%) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-azydometylotymidyny w postaci bezbarwnego proszku.
Przykład 4
Wytwarzanie 3'(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidytu 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-cyjanometylotymidyny
Do mieszanego roztworu 5'-0-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-cyjanometylotymidyny (0,20 g; 0,344 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,24 ml; 1,38 mmola) w bezwodnym dichlorometanie
184 378 (3 ml) w 0°C, w atmosferze argonu, dodaje się kroplami roztwór 2'-cyjanoetylo-N,N-diizopropylochlorofosforoamidytu (170 mg; 0,715 mmola) w dichlorometanie. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, ochładza do 0°C, rozcieńcza zimnym CH2O2 (20 ml) i przemywa zimnym NaHCO3 (3x15 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (Et3N-EtOAc-CH2Cl2, 5:50:45) uzyskując 177 mg (66 %) 3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-cyjanometylotymidyny w postaci piany.
Przykład 5
Wytwarzanie 3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-azydometylotymidyny
Do mieszanego roztworu 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'--C-azydometylotymidyny (252 mg; 0,344 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,44 ml; 2,51 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (3 ml) w 0°C, w atmosferze argonu, dodaje się kroplami roztwór 2'-cyjanoetylo-N,M-diizopropylochlorofosforoamidytu (296 mg; 1,25 mmola) w dichlorometanie. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, ochładza do 0°C, rozcieńcza zimnym C^C^ (20 ml) i przemywa zimnym NaHCO3 (3x15 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (Et3N-EtOAc-CH2Cl2,5:50:45) otrzymując 128 mg (38%) 3'-(2-azydometylo-N,N-diizopropylofosforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-azydometylotymidyny w postaci piany.
Przykład 6
Wytwarzanie 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C,O-metylenotymidyny
Do zawiesiny NaH (60 % w oleju mineralnym, 0,18 g; 7,5 mmola) w bezwodnym THF (18 ml) w 0°C, w atmosferze argonu, dodaje się kroplami roztwór 5'-0-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-p-toluenosulfonyloksymetylotymidyny (1,5 g; 2,06 mmola) w THF (10 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, ochładza do 0°C i gasi dodając wodę. Mieszaninę rozcieńcza się EtOAc (250 ml), przemywa wodą (2 x 200 ml), następnie 10% NaHCO3 (2 x 200 ml), suszy nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (5% CH3OH w C^C^) otrzymując 0,97 g (85%) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C,O-metylenotymidyny w postaci piany.
Przykład 7
Wytwarzanie 5'-O- (4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-metylotymidyny
Do mieszanej zawiesiny wodorku litowoglinowego (58 mg; 1,53 mmola) w bezwodnym THF (10 ml) w 0°C, w atmosferze argonu, dodaje się kroplami roztwór 5'-0-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C,O-metylenotymidyny (385 mg; 0,692 mmola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez 1 godzinę i gasi reakcję dodając powoli 10% NaHCO3. Powstałą mieszaninę rozcieńcza się EtOAc (30 ml), przemywa NaHCO3 (3 x 20 ml), suszy nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (5% CH3OH w CHC^) otrzymując 306 mg (79%) 5'-0-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-metylotymidyny w postaci piany.
Przykład 8
Wytwarzanie 3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropyloiOsforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-metylotymidyny
Do mieszanego roztworu 5^0-(4,4-dimetoksytritylo)-3'-C-metylotymidyny (98 mg; 0,17 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,13 ml; 0,742 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) w 0°C, w atmosferze argonu, dodaje się kroplami roztwór 2'-cyjanoetylo-N,N-diizopropylochlorofosforoamidytu (85 mg; 0,36 mmola) w dichlorometanie. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, ochładza do 0°C, rozcieńcza zimnym CH2Cl3 (20 ml) i przemywa zimnym NaHC3 (3x15 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (Et3N-EtOAcheksan, 5:50:45) otrzymując 117 mg (88 %) 3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-metylotymidyny w postaci piany.
144 774
Przykład 9
Wytwarzanie 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-aminometylotymidyny
Nasycony roztwór amoniaku w metanolu (9 ml) dodaje się do roztworu 5'-O- (4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C,O-metylenotymidyny (901 mg; 1,62 mmola) w metanolu (3 ml), a powstały roztwór pozostawia w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Nadmiar amoniaku i metanolu odparowuje się, a pozostałość oczyszcza przez chromatografię (CH^H-Heksany-CHCl' 1:1:8) otrzymując 414 mg (45%) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-aminometylotymidyny w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Przykład 10
Wytwarzanie 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-trifuoroacetamidometylotymidyny
Roztwór 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-aminometylotymidyny (361 mg; 0,628 mmola) i tiotrifluorooctanu etylu (490 mg; 3,12 mmola) w bezwodnym THF (6 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza przez chromatografię na krzemionce (5 % CH3OH w CH2Ć2) otrzymując 411 mg (98%) 5'-0-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny w postaci bezbarwnego proszku.
Przykład 11
Wytwarzanie 3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny
Do mieszanego roztworu 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-metylotymidyny (411 mg; 0,614 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,64 ml; 3,65 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (6 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, dodaje się kroplami roztwór 2'-cyjanoetylo-N,N-diizopropylochlorofosforoamidytu (410 mg; 1,83 mmola) w bezwodnym dichlorometanie. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, ochładza do 0°C, rozcieńcza zimnym CH2O2 (30 ml) i przemywa zimnym NaHCO3 (3 x 20 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęźa. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (Et3N-EtOAc-CHCl3,5:30:65) otrzymując 386 mg (72%) 3'-(2-cyjanoetylo-NN-diizopropylofosforoam.idytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-3'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny w postaci proszku.
Przykład 12
Wytwarzanie 3'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-formylotymidyny
Do mieszanego, zimnego roztworu 3'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)tymidyny, (wytworzonego z tymidyny zwykłymi sposobami; 40,4 g; 0,072 mola) w bezwodnym DMSO dodaje się roztwór DCC (4,86 g; 0,224 mola) w DmSo (180 ml). Powstały roztwór miesza się w 5°C przez 5 minut, dodaje pirydynę (2,94 g; 3,0 ml; 0,0371 mola), a po mieszaniu przez dalsze 5 minut dodaje się kroplami roztwór kwasu trifluorooctowego (2,11 g; 1,43 ml; 0,0185 mola) w DMSO (2 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w 5°C przez 10 minut i w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Wodę (20 ml) dodaje się kroplami, chłodząc i miesza mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Osady sączy się i przemywa DMSO. Połączony roztwór DMSO wylewa się na pokruszony lód (4 1), mieszając. Po odstaniu przez 1 godzinę osady sączy się i przemywa dokładnie wodą. Placek filtracyjny rozpuszcza się w chlorku metylenu (500 ml) oddziela warstwę organiczną, suszy (NB2SO4) i zatęźa. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (3% metanol w chlorku metylenu) otrzymując 32,6 g, (81%) 3'-0-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-formylotymidyny w postaci bezbarwnego proszku.
Przykład 13
Wytwarzanie 3'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4'-C-hydroksymetylotymidyny
Do mieszanego roztworu 3'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)- 5'-formylotymidyny (16,3 g; 30,07 mmola) w dioksanie (120 ml) w 0°C dodaje się kroplami, kolejno, 36% formaldehyd (24 ml) i 2NNaOH (60 ml). Powstały roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do 0°C i dodaje kroplami 10% kwas octowy w wodzie aż do osiągnięcia pH = 7,5. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (11), przemywa 10% solan.ką.(500 ml, następnie 2 x 300 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się przez chromato18
184 378 grafię na krzemionce (EtOAc-heksan, 3:1) otrzymując 11,45 g (66,3%) 3'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4'-C-hydroksymetylotymidyny w postaci bezbarwnego proszku.
Przykład 14
Wytwarzanie 4'-C-hydroksymetylotymidyny
Roztwór 3'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4'-C-hydroksymetylotymidyny (6,32 g; 11,0 mmola) w 80 % kwasie octowym w wodzie (50 ml) odstawia się na 4 godziny w temperaturze pokojowej . Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje wodę (200 ml). Powstałą mętną mieszaninę przemywa się eterem (3 x 80 ml) i odparowuje wodę. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i toluenie, a powstały roztwór zatęża się. Ten proces powtarza się dwukrotnie. Otrzymuje się 4'-C-hydroksymetylotymidynę (2,72 g, 91 %) w postaci piany.
Przykład 15
Wytwarzanie 4'-C-benzoiloksymetylotymidyny
Do mieszanego roztworu 4'-hydroksymetylotymidyny (3,72 g; 13,67 mmola) w bezwodnej pirydynie (10 ml) w 0°C dodaje się roztwór bezwodnika benzoesowego (4,64 g; 51 mmoli) w pirydynie (10 ml). Powstały roztwór odstawia się w 0°C na 1 godzinę, a następnie w temperaturze pokojowej na 20 godzin. Wodę (5 ml) dodaje się w 0°C, odparowuje pirydynę, a pozostałość chromatografuje na krzemionce (7% etanol w chloroformie) otrzymując 2,27 g (44%) 4'-C-benzoiloksy-metylotymidyny w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Przykład 16
Wytwarzanie 3',5'-O-(bis-tetrahydropioanylo)-4'-C-hydooksymetylotymidyny
Do mieszanego roztworu 4'-C-benzoiloksymetylotymidyny (1,65 g; 4,39 mmola) i kwasu p-toluenosulfonowego (50 mg) w bezwodnym chlorku metylenu (70 ml) w 0°C dodaje się 10 kroplami dihydropiran (1,84 g; 1,89 ml; 21,80 mmola). Powstały roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, dodaje 2MNaOH (20 ml) chłodząc, powstałą mieszaninę zateża, aby usunąć chlorek metylenu i dodaje dioksan (10 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i ekstrahuje chlorkiem metylenu (3 x 30 ml). Warstwę organiczną przemywa się wodą (3 x 50 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez filtrację na kolumnie krzemionkowej otrzymując 1,50 g (77,7%) 3', óLO^bis-tetrahydropiranylo^-C-hydroksymetylotymidyny w postaci piany.
Przykład 17
Wytwarzanie 4',C-metoksymetylotymidyny
Do mieszanej mieszaniny 3',5'-O-(bis-tetrahydropiranylo) -4'-C-hydroksymetylotymidyny (660 mg, 1,5 mmola) i wodorku sodu (60% w oleju mineralnym, 180 mg; 4,5 mmola) w bezwodnym THF (15 ml) w 0°C dodaje się kroplami jodek metylu (1,06 g; 0,46 ml). Powstałą mieszaninę miesza się w 0°C przez 1,5 godziny. Wodę (1 ml) dodaje się kroplami w 0°C i dodaje się kwas octowy doprowadzając do pH = 7. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (50 ml), przemywa wodą (3 x 30 ml), suszy (Na2SO4,) i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w kwaśnej . mieszaninie (5 ml THF, 10 ml CH3COOH i 5 ml wody), roztwór odstawia w 50°C na 3 godziny, a rozpuszczalniki odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie metanol-toluen, zatęża i powtarza powyższy proces. Po oczyszczeniu przez chromatografię na krzemionce (10% etanol w chloroformie) otrzymuje się 271 mg (63%) 4'-C-metoksymetylotymidyny w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Przykład 18
Wytwarzanie 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4'-C-metoksymetylotymidyny
Roztwór 4'-C-metoksymetylotymidyny (173 mg; 0,6 mmola) i chlorku dimetoksytritylu (287 mg; 0,84 mmola) w pirydynie odstawia się w temperaturze pokojowej na 5 godzin. Pirydynę odparowuje się, a pozostałość oczyszcza przez chromatografię na krzemionce (EtOAc-heksan, 2:1) otrzymując 264 mg (74%) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4'-C-metoksymetylotymidyny w postaci piany.
Przykład 19
Wytwarzanie 3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4'-C-metylotymidyny Do mieszanego roztworu 5'-O-(4,'^'^c^ii^m^e^^-^.ss^ltOt^ll—^^^C^-r^t^ecO<ί^s^lmety184 378 lotymidyny (200 mg; 0,34 mmola) i diizopropyloetyloaminy (176 mg; 236 μΐ; 1,36 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (3 ml) w 0°C, w atmosferze azotu, dodaje się kroplami roztwór 2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylochlorofosforoamidytu (161 mg; 152 μΐ; 0,68 mmola) w chlorku metylenu. Powstały roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, ochładza do 0°C i rozcieńcza 5 octanem etylu (30 ml) . Mieszaninę przemywa się 10% NaHCO3 (3 x 20 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (Et3N-EtOAc-heksan, 5:45:50) otrzymując 190 mg (71%) 3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diiz.opropylofosforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4'-C-metoksymetylotymidyny w postaci piany.
Przykład 20
Wytwarzanie 3',5'-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-hydroksymetylotymidyny
Do zimnego, mieszanego roztworu 4'-C-benzoilometylotymidyny (1,14 g; 3,03 mmola) i imidazolu (985 mg; 15,15 mmola) w pirydynie dodaje się roztwór t-butylodimetylo-chlorosilanu (1,37 g; 9,09 mmola) w pirydynie. Mieszaninę reakcyjną odstawia się na noc w 50°C, rozcieńcza octanem etylu (100 ml), przemywa wodą (3 x 50 ml), zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu (10 ml) i dodaje mieszaninę, etylenodiaminy i etanolu (1:120 ml). Roztwór ogrzewa się w 50°C przez 2 dni. Etanol i etylenodiaminę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w chloroformie (60 ml). Roztwór przemywa się wodą(3 x 40 ml), suszy (N2SO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (EtOAcheksan, 1:1) otrzymując 780 mg (52%) 3',5'-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-hydroksymetylotymidyny w postaci białego ciała stałego.
Przykład 21
Wytwarzanie 3',5'-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-aminometylotymidyny
Do mieszanego roztworu 3',5'-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-hydroksymetylotymidyny (500 mg; 1,0 mmol) i pirydyny (0,4 ml) w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml) w 0°C dodaje się kroplami mieszaninę bezwodnika trifiuorometanosulfonowego (564 mg; 332 μ1 2,0 mmole) i pirydyny (0,4 ml) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez 30 minut i dodaje 0,5 ml 10% NaHCO3 w -10°C. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (20 ml), przemywa zimnym 10% NaHCO3 (2x30 ml), suszy (Na2SO4), zatęża i suszy pod próżniąprzez 1 godzinę. Surowy produkt rozpuszcza się w dioksanie (30 ml) i nasyca gazowym amoniakiem. Roztwór odstawia się na noc w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewa w 50°C przez 2 dni. Nadmiar amoniaku i dioksanu odparowuje się, a pozostałość oczyszcza, przez chromatografię na krzemionce (1% MeOH i 5% Et3N w CHO3) otrzymując 266 mg (53%), 3', 5'-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-aminometylotymidyny w postaci białego ciała stałego.
Przykład 22
Wytwarzanie 3',5'-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny
Roztwór 3',5'-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-amino metylotymidyny (260 mg; 0,52 mmola) i tiotrifluorooctanu etylu (635 mg; 0,52 ml; 4,0 mmole) w dioksanie miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza przez chromatografię na krzemionce (5% metanol w chloroformie) otrzymując 220 mg (71%) 3',5'-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-trifiuoroacetamidometylotymidyny w postaci białego ciała stałego.
Przykład 23
Wytwarzanie 4'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny
Roztwór 3',5'-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-trifuoroaceltamidometylotymidyny (215 mg; 0,36 mmola) i TBAAF (1,0 M w THF, zobojętniony kwasem octowym do pH = 7,5; 0,72 ml) w THF (3 ml) odstawia się w temperaturze pokojowej na 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza przez chromatografię na krzemionce (10% metanol w chloroformie) otrzymując 118 mg (89 %) 4'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny w postaci bezbarwnego ciała stałego.
184 378
Przykład 24
Wytwarzanie 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4'-C-trifuoroacetamidometylotymidyny
Roztwór 4'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny (110 mg; 0,3 mmola) i chlorku dimetoksytritylu (152 mg; 0,45 mmola) w bezwodnej pirydynie (2 ml) pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej. Pirydynę odparowuje się, a pozostałość oczyszcza przez chromatografię na krzemionce (EtOAc-heksan, 2:1) otrzymując 122 mg (61%) 5’-O-(4,4’-dimetoksytritylo)-4'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny w postaci piany.
Przykład 25
Wytwarzanie 3'-(2-cyjanoetyło-N,N-diizopropylo fosforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4-C-trifluoroacetamidbmetylbtymidyny
Do mieszanego roztworu 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-4'-C-lLrifuoroacetamidometylc>tymidyny (110 mg; 0,165 mmola) i diizopropylbetylbaminy (129 mg; 174 μΐ; 1,0 mmol) w bezwodnym chlorku metylenu (3 ml) w 0°C, w atmosferze azotu, dodaje się kroplami roztwór 2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylochlbrbfbsforoamidytu (78 mg; 74 μΐ; 0,33 mmol) w chlorku metylenu (1 ml). Powstały roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, ochładza do 0°C i rozcieńcza octanem etylu (20 ml). Mieszaninę przemywa się 10% NaHCO3 (3x15 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (Et3N-EtOAc-heksan, 5:45:50) otrzymując 137 mg (86%) 3'-(2-cyjanbetylo-N,N-diizoprbpylofosforbamidytu)5'-O-(4,4'-dimetoksytπtylo)-4'-C-metbksymetylbtymidyny w postaci piany.
Przykład 26
Wytwarzanie 3', 5'-O-(bis-t-butylodimetylbsililb)-4'-C-azydbmetylotymidyny
Do mieszanego roztworu 3',5'- (bis-t-butylodimetylosililb)-4'-C-hydroksymetylotymidyny (0,95 g, 0,19 mmola) i pirydyny (0,1 ml) w bezwodnym chlorku metylenu (1 ml) w0°C dodaje się kroplami mieszaninę bezwodnika triflubrometanbsulfonbwegb (107 mg; 0,38 mmola; 63 μΐ) i pirydyny (0,2 ml) w chlorku metylenu (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez 30 minut, ochładza do -10°C i dodaje 0,5 ml 10% NaHCO3. Mieszaninę rozcieńcza się zimnym chlorkiem metylenu (10 ml), przemywa zimnym 10% NaHCO3 (2x10 ml), suszy (N2SO4), zatęża i suszy pod próżniąprzez 10 minut. Surowy produkt rozpuszcza się w bezwodnym DMF (1 ml) i dodaje azydek sodu (50 mg). Mieszaninę ogrzewa się w 50°C przez 14 godzin, rozcieńcza octanem etylu (20 ml), przemywa wodą(5 x 10 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (10% octan etylu w chlorku metylenu) otrzymując 42 mg 3',5'-O-(bis-t-butylodimetylosililo)-4'-C-azydometylotymidyny w postaci piany.
Przykład 27
Wytwarzanie T-C-azydometylotymidyny
Roztwór 3',5'-O-(bis-t-butylbdimetylosilo)-4'-C-azydometylotymidyny (25 mg) i TBAF (1,0 M w THF; 0,5 ml) w THF (1 ml) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 30 minut. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza przez chromatografię na krzemionce (6% MeOH w CH2G2) otrzymując 11 mg T-C-azydometylotymidyny w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Przykład 28
Wytwarzanie 3'-O-t-butylbdimetylosililb-5'-dezbksy-5' -metylidenotymidyny
Zawiesina wodorku sodu (60% w oleju mineralnym, 2,88 g; 72 mmole) w bezwodnym DMSO (100 ml), po mieszaniu w 65°C przez 1,5 godziny w atmosferze azotu, zmienia się w klarowny roztwór, który ochładza się do temperatury pokojowej i przenosi do zimnej, mieszanej zawiesiny bromku metylotrifenylofosfbnibwegb (27,0 g; 75,6 mmola) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 45 minut i dodaje, chłodząc, roztwór 3A)-t-butylodimetylosililo-5'-formylotymidyny (8,50 g; 24 mmole) w DMSO (40 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w tem peraturze pokojowej przez 2 godziny, rozcieńcza octanem etylu (2 1), przemywa solanką(5 x 800 ml), suszy (Na2SO4), zatęża. Surowy produkt oczyszcza się przez chromątografię na krzemionce (EtOAc-heksan, 30:70) otrzymując 6,79 g (80,2%) 3'-0-t-butylodimetylosililo-5'-dezoksy-5'-metylidenotymidyny w postaci bezbarwnego ciała stałego, t.topn. 122°C (rekrystalizacja z octanu etylu i heksanu).
184 378
Przykład 29
Wytwarzanie 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-C,O-metylenotymidyny
Roztwór 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-dezoksymetylidenotymidyny (6,26 g; 17,78 mmola) i kwasu m-chloronadtlenobenzoesowego (4,61 g; 26,68 mmole) w chlorku metylenu (160 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńcza chlorkiem metylenu (200 ml) przemywa 10% NaHCO3 (2 x 240 ml), a następnie solanką (160 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce (EtOAc-heksan, 1:2) uzyskując nienaruszoną substancję wyjściową(2,25 g; 35,9%) 3'-O-t-butylodimetylosilo-5'-(S)-C,O-metylenotymidyną (3,2 g; 76%) i 3'-0-t-butylodimetylosililo-5'-(R)-C,0-metylenotymidynę (0,365 g, 8%).
Przykład 30
Wytwarzanie 3'-O-t-butylodimetyiosililo-5'-C-metoksymetylotymidyny
Roztwór 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-(R)-C,O-metylenotymidyny (1,84 g; 5 mmoli) i bezwodnego węglanu potasu (1,3 8 g; 10 mmoli) w metanolu miesza się w temperaturze pokojowej przez 90 godzin. Dodaje się octan etylu (70 ml) i zobojętnia mieszaninę kwasem octowym do pH = 7. Rozpuszczalniki odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w chlorku metylenu (30 ml). Osady sączy się, a roztwór zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (EtOAc-heksan, 1:1) otrzymując 310 mg nienaruszonej substancji wyjściowej i 578 mg 3'-0-t-butylodimetylosililo-5'-C-metoksymetylotymidyny w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Przykład 31
Wytwarzanie 3'-0-t-butylodimetylosililo-5'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny
Roztwór 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-(R)-C,O-metylenotymidyny (0,84 g; 2,28 mmola) w metanolu miesza się z nasyconym roztworem amoniaku w metanolu (10 ml). Powstały roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, a następnie odparowuje nadmiar amoniaku i metanolu. Suchą pozostałość rozpuszcza się w dioksanie (10 ml) i dodaje tiotrifluorooctan etylu (1,80 g; 11,4 mmola; 1,46 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie odparowuję rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce (EtOAc-heksan, 1:1) otrzymując 895 mg (81,8%) 3'-Θ-ί-1)ΐΚν1(^ΠΓ^1γ^ίhlo-5'-C-trifluoroacetamidometylotymidyny w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Przykład 32
Wytwarzanie 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-(S)-C-cyjanometylotymidyny
Mieszaninę 3'-0-t-butylodimetylosililo-5'-C,O-metylenotymidyny (0,77 g; 2,09 mmola) i cyjanku potasu (520 mg; 8,0 mmoli) w DMF (10 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 40 godzin, rozcieńcza octanem etylu (100 ml), przemywa solanką. (5 x 60 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (EtOAcheksan, 1:1) otrzymując 3'-O-t-butylodimetylosililo)-5'- (S)-C-cyjanometylotymidynę (580 mg, 70 %) w postaci białego ciała stałego.
Przykład 33
Wytwarzanie 3'-0-t-butylodimetylosililo-5'-(S)-C-azydometylotymidyny
Mieszaninę 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-(R)-C,O-metylenotymidyny (368 mg; 1,0 mmol) i cyjanku potasu (325 mg, 5,0 mmoli) w DMF (3 ml) ogrzewa się w 50°C przez 16 godzin, rozcieńcza octanem etylu (60 ml), przemywa solanką. (5 x 40 ml), suszy (N2SO4) i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (EtOAc-heksan, 1:1) otrzymując 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-(S)-C-cyjanometylotymidynę (173 mg; 42%) w postaci białego ciała stałego.
Przykład 34
Wytwarzanie 3'-0-t-butylodimetylosililo-5'-C-allilotymidyn
Do zawiesiny bezwodnego cyjanku miedziawego (7,57 g; 84,7 mmola) w bezwodnym THF w -5°C, w atmosferze argonu, dodaje się kroplami bromek allilomagnezowy (2,0 M w THF; 46,6 ml; 93,2 mmola). Papkę miesza się przez 15 minut w -5°C i dodaje kroplami zimny roztwór 3'-O-t-butylodimetyiosiiilo-5'-foπnylotymidyny (5,0 g; 14,12 mmola) w THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, gasi dodając 10% NaHCO3 (150 ml) w 0°C i rozcieńcza octanem etylu (200 ml). Warstwę organiczną przemywa się 10% NaHCO3
184 378 (2 x 150 ml), suszy (NąSO') i zatęża otrzymując 5,18 g surowych 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-C-alliiotymidyn (zawierających dwa izomery: 5'-(R) i 5'-(S)). Dwa izomery (stosunek około 1:1) rozdziela się przez chromatografię na krzemionce (15% EtOAc w CHÓ3).
Przykład 35
Wytwarzanie 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-metoksymetylotymidyn
Mieszaninę 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-C-metoksymetylotymidyny (258 mg; 0,645 mmola), chlorku dimetoksytritylu (1,09 g; 3,22 mmola) i bezwodnika soli srebrowej kwasu trifiuorometanosulfonowego (835 mg; 3,22 mmola) w bezwodnej pirydynie (3 ml) ogrzewa się w 50°C przez 18 godzin. Pirydynę odparowuję się, a pozostałość chromatografuje na krzemionce (EtOAc-heksan, 1:1) otrzymując 372 mg (82%) 3-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-metoksymetylotymidyny w postaci białego ciała stałego.
Podobnie wytwarza się następujące związki:
3-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-C-cyjanometylotymidynę wytwarza się z 3’-O-t-butylodimetylosililo-5’-(S)-C-cyjanometylotymidyny;
3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S )-C-azydometylotymidynę wytwarza się z 3'-O-t-butylodimetylosililo-5-(S)-C-azydometylotymidyny.
3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-allilotymidynę wytwarza się z 3'-O-t-butylodimetylosililo-5' -(S)-C-allilotymidyny.
3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(R)-C-allilotymidynę wytwarza się z 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-(R)-C-allilotymidyny.
3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-trifluoroacetamidometylotymidynę wytwarza się z 3'-O-t-butylodimetylosiliio-5'-(S)-C-triiIuoroćκ::eetmUdomeeylotymidyny.
Przykład 36
Wytwarzanie 5'-0-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-metoksymetylotymidyn
Roztwór 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-metoksymetylotymidyny (825 mg; 1,17 mmola) i TBAF (1,0 M wTHF; 3,6 ml; 3,6 mmola) w THF (15 ml) pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, THF odparowuje się, a pozostałość chromatografuje na krzemionce (EtOAc-heksan, 3:2) otrzymując 551 mg (80%) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-metoksymetylotymidyn. Podobnie wytwarza się następujące związki:
5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-cyjanometylotymidynę wytwarza się z 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4’-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-cyjanometylotymidyny.
5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'(S)-C-azydometylotymidynę wytwarza się z 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'~dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-azydometylotymidyny.
5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-allilotymidynę wytwarza się z 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo) -5'-(S)-C-allilotymidyny.
5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'(R)-C-allilotymidynę wytwarza się z 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-0-(4,4'-dimet.oksytritylo)-5'(R)-C-allilotymidyny.
5'-O-(4,4-dimetoksytritylo)-5χS)-C-trifluoroaceearuidometylotymidynę wytwarza się z 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4,-dimetoksytritylo)-5’-(S)-C-trifiuoroacetamidometylotymidyny.
Przykład 37
Wytwarzanie 3'-(2-cyjanometylo-N,N-diizopropylofosforoamidytu) 5'-O-4,4'-(dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-metoksymetylotymidyn
Do roztworu 3'-O-t-butylodimetylosililo-5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'(S)-C-metoksymetylotymidyny (490 mg; 0,83 mmola), diizopropyloetyloaminy (646 mg; 0,87 ml; 5,0 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) w 0°C, w atmosferze azotu, dodaje się kroplami roztwór 2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylochlorofosforoamidytu (592 mg; 2,5 mmola; 558 μΙ) w dichlorometanie (1 ml). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 40 minut, ochładza do 0°C, rozcieńcza dichlorometanem (60 ml), przemywa zimnym 5% NaHCO3 (3 x 40 ml), suszy (Na2SO') i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (Et3N-EtOAc-heksan, 5:45:50) otrzymując 584 mg (89%) 3'-(2-cyjanoctylo-N,N-diizopropylofosforoamidytu) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo) -5'-(S)-C-metoksymetylotymidyn w postaci piany.
184 378
Podobnie wytwarza się następujące związki:
3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidyt) 5' -O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-cyjanometylotymidyny wytwarza się z 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'(S)-C-cyjanometylotymidyny
3'-(2-cyjanoeeyjo-N,N-diizopropylofosforoamidyt) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-azydometylotymidyny wytwarza się z 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-azydometylotymidyny.
3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidyt) 5' -O- (4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-allilotymidyny wytwarza się z 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-allilotymidyny.
3'-(2-cyjjmoetylo--N,N-diizopropylofosforoamidyt) 5' -O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(R)-C-allilotymidyny wytwarza się z 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(R)-C-allilotymidyny.
3'-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidyt) 5'-O-(4,4'-dimetoksytritylo)-5'-(S)-C-trifiuoroacetamidometylotymidyny wytwarza się z 5'-O-(4,4'-dimetOksytritylo)-5'- (S)-C-trifiuoroacetamidometylotymidyny.
Przykład 38
Wytwarzanie 1'-cyjano'3'-t-butylodimetylosililo-5' -(4,4'-dimetoksytritylo)tymidyny r-Cyjano-5'-(4,4'-dimetoksytritylo)tymidynę w bezwodnej pirydynie dodaje się do mieszanego roztworu t-butylodimetylochlorosilanu (1,5 równoważnika) i imidazolu (3,0 równoważniki) w bezwodnej pirydynie w 0°C. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Pirydynę odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa solanką. Surowy produkt używa się bezpośrednio do następnej reakcji.
Przykład 39
Wytwarzanie 3'-t-butylodimetylosililo-5'-dimetoksytritylo-1 '-formylo-5-metoksybenzylotymidyny
3'-t-Butylodimetylosililo-1'-cyjano-5'-dimetoksytritylo-5-(p-metoksybenzylo)tymidynę (1,0 mmol) w THF dodaje się do mieszanego roztworu wodorku litowotrietoksyglinowego (2,0 mmole) w THF w -20°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszą się w 5 - 10°C przez 1 godzinę, gasi wodnym roztworem chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, a surowy produkt chromatografuje na krzemionce.
Przykład 40
Wytwarzanie 1'-amido-3',5 ',5-tris(metoksybenzylo)tymidyny r-Amido-3',3'.5-tris(metoksybenzylo)tymidynę dodaję się do mieszanego roztworu wodnego 30% nadtlenku wodoru i węglanu sodu w 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozcieńcza wodą, zobojętnia rozcieńczonym kwasem solnym, ekstrahuje dichloro-metanem. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię.
Przykład 41
Wytwarzanie 1'-amino-3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidyny
Sposób wytwarzania jest podobny do opisanego w literaturze (Radhakrishna, A.S., Parkam, M.E., Riggs, R.M. i London, G.M., J. Org. Chem., 1979, 44,1746). 1'-Cyjano- 3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidynę (1,0 mmol) w bezwodnym THF dodaje się do mieszanego roztworu J,J-bis(trifluoro-acetoksy)jodobenzenu (2,0 mmole) w THF w 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, rozcieńcza dichlorometanem, przemywa 5% węglanem sodu i solanką. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię.
P r zy k ł a d 42
Wytwarzanie bromku trimetylo-3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidyn- Γ-yloamoniowego r-Ammo-3',5'.5-tris(metoksybenz.ylo)tymidynę dodaję się do mieszanego roztworu bromku metylu (10 równoważników) w THF w 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowuję się, a surowy produkt oczy szcza przez rekrystalizację.
Przykład 43
Wytwarzanie 1'-bromo-3',3',5-tris(metoksybenzylo)tymidyny
Sposób jest podobny do opisanego w literaturze (Deady, L. W., Korytsky, O.L., Tetrahedron Lett., 1979, 451). Bromek trimetylo-3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidyn-1-yloamoniowy
144 774 ogrzewa się w 150°C pod próżniąprzez noc. Powstały produkt używa się bezpośrednio do następnej reakcji.
Przykład 44
Wytwarzanie 1'-etoksy-3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidyny
1'-bromo-3,5',5-tris(metoksybenzylo)tymidynę w etanolu dodaje się do mieszanego roztworu etoksylanu sodu w etanolu w -10°C. Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, zobojętnia rozcieńczonym kwasem solnym. Etanol odparowuje się, a pozostałą mieszaninę ekstrahuje octanem etylu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię otrzymując mieszaninę α i β diastereoizomerów/.
Podobnie wytwarza się następujące związki:
1'-(4-Nitrobutoksy)-3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidynę z 1'-bromo-3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidyny i 4-nitrobutanolu-1.
1'-Etylotio-3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidynę z 1'-bromo-3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidyny i tioetoksylanu sodu.
Przykład 45
Wytwarzanie 1'-aminotymidyny
Zawiesinę T-amino-3',5',5-tris(metoksybenzylo)tymidyny i 10% pallad na węglu drzewnym, w etanolu wytrząsa się w aparacie do uwodorniania pod ciśnieniem wodoru 50 psi przez 24 godziny. Ciało stałe sączy się, a przesącz zatęża. Surowy produkt oczyszcza się przez rekrystalizację.
Przykład 46
Wytwarzanie oligonukleotydów o zmodyfikowanych cukrach
Ten przykład objaśnia użycie Związku 55 (Rysunek 8) do syntezy losowego oligonukleotydu o sekwencji:
5' -d(ATC TCT CCG CTT CTT* TT* C)-3'
W tej sekwencji A, C, G i T oznaczają niemodyfikowane dezoksyrybonukleozydy, a T* oznacza 5'-C-aminometylotymidynę. Oligonukleotyd w tym przykładzie został zsyntezowany przy pomocy aparatu ABI394 Synthesizer. Wszystkie nukleozydy są włączone przy użyciu chemii fosforoamidytu. Włączenie dA, dC, d6 i T prowadzi się stosując typowe reagenty syntezy DNA i typowe sposoby. Z uwagi na zawadę przestrzenną rozgałęzionego podstawnika w pozycji C5', włączenie T* prowadzi się stosując dłuższy czas sprzęgania (5 minut). Po syntezie, obróbkę zsyntetyzowanego oligonukleotydu prowadzi się typowym sposobem. Surowy oligonukleotyd oczyszcza się na kolumnie z odwrotną fazą C18 aparatu Beckmana do HPLC, stosując bufor TEAA (pH =7,0) i acetonitryl jako fazę ruchomą. Uzyskuję się 62,4 ODs oczyszczonego oligonukleotydu.
Podobnie zsyntetyzowano następujące losowe oligonukleotydy o zmodyfikowanych cukrach:
5'-C-rozgałęzione oligonukleotydy o zmodyfikowanych cukrach:
1. 5' -TTCCTGTCTGATGGCTTC-3'
2. 5 '-XXCCTGTCTGATGGCTTC-3'
3. 5 '-TTCCTGTCXGATGGCTTC-3'
4. 5 '-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3'
5. 5 '-ATCTCTCCGCTTCCTTXC-3'
6. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTXXC-3'
7. 5' -ATCTCXCCGCTXCCTTTC-3'
8. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTYC-3'
9. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTYYC-3'
10. 5' -ATCTCTCCGCTTCCYTYC-3'
11. 5' -AYCTCYCCGCTYCCTTYC-3'
12. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTZC-3'
13. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTZZC-3'
14. 5' -ATCTCTCCGCTTCCZTZC-3'
184 378
15. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTVC-3'
16. 5'-ATCTCTCCGCTTCCTWC-3'
17. 5' -ATCTCTCCGCTTCCVTVC-3'
18. 5' -ATCTCVCCGCVTCCTTTC-3'
19. 5' -AVCTCTCCGCTTCCTTTC-3'
20. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTWC-3'
21. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTWWC -3'
22. 5' -ATCTCTCCGCTTCCWTWC-3'
23. 5' -ATCTCWCCGCWTCCTTTC-3'
24. 5' -AWCTCTCCGCTTCCTTTC-3'
X = 5'-(S)-C-metoksymetylotymidyna,
Y - 5'-(S)-C-aminometylotymidyna,
Z = 5'-(S)-C-cyjanometylotymidyna,
Y = 5'-(S)-C-allilotymidyna i
W = 5'-(R)-C-allilotymidyna.
4'-C-Rozgałęzione oligonukleotydy o zmodyfikowanych cukrach:
25. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3'
26. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTXC-3'
27. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTXXC-3'
28. 5' -ATCTCTCCGCTTCCXTXC-3'
29. 5' -AXCTCTCCGCTTCCTTTC-3'
30. 5' -ATCTCXCCGCTXCCTTTC-3'
31. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTYC-3'
32. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTYXC-3'
33.5' -ATCTCTCCGCTTCCYTXC-3'
34. 5' -AYCTCTCCGCTTCCXTXC-3'
35. 5'-ATCTCYCCGCTYCCTTTC-3'
X - 4' -C-metoksymetylotymidyna,
Y = 4' -C-aminometylotymidyna.
3'-C-Rozgałęzione oligonukleotydy o zmodyfikowanych cukrach:
36. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3'
37. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTXC-3'
38. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTXXC-3'
39. 5' -ATCTCTCCGCTTCCXTXC-3'
40. 5' -ATCTCTCCGCXTCCTTTC-3'
41. 5'-AXCTCTCCGCTTCCTTTC-3'
42. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTYC-3'
43. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTYYC-3'
44. 5' -ATCTCTCCGCYTCCTTTC-3'
45. 5' -AYCTCTCCGCTTCCXTXC-3'
46. 5' -ATCTCYCCGCTYCCTTTC-3'
47. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTTZC-3'
48. 5' -ATCTCTCCGCTTCCTZZC-3'
49. 5' -ATCTCTCCGCTTCCZTZC-3'
X = 3' -C-aminometylotymidyna,
Y = 3' -C-metylotymidyna,
Z = 3' -C-cyjanometylotymidyna.
Włączenie Odnośników
Wszystkie opisy patentowe, zgłoszenia patentowe i publikacje cytowane w opisie są włączone jako odnośniki.
184 378
Równoważniki
Powyższe pisemne specyfikacje uważa się za wystar czające, aby umożliwić osobom obeznanym ze stanem techniki praktyczne wykorzystanie wynalazku. W istocie, różne modyfikacje opisanego powyżej wynalazku, oczywiste dla obeznanych z dziedziną chemii organicznej lub pokrewnymi dziedzinami, uważa się za zawarte w zakresie następujących zastrzeżeń.
184 378
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach, o strukturze w którym B oznacza tymidynę, i X oznacza O;R,' oznacza CN, CHO, CONH2, NfCHjh, CH2-alkil, lub atom wodoru;R2 oznacza atom wodoru;R3 oznacza grupę OH, = O gdy R3' nie istnieje, CH=CH2, blokującą grupę hydroksylową epoksyd etylenowy, lub O-P(O-(CH2)CN) (N(iPrh);R3' oznacza atom wodoru, CH3 lub CH2Y, gdzie Y oznacza CN, OH, hydroksylową grupę blokującą NHCOCF3, NH2 lub N3;R4' oznacza CH2Z, gdzie Z oznacza OCH3, NH2, N3, NHCOCF3, OH, blokującągrupę hydroksylową lub atom wodoru;R5 oznacza grupę OH, hydroksylową grupę blokującą nie istnieje gdy R5' oznacza CH=CH2, lub R5 i R5' razem oznaczają epoksyd etylenowy;R5'oznacza atom wodoru, CH=CH2, lub CH2-W, gdzie W oznacza OCH3, NHCOCF3 CN; i z tym założeniem, że gdzie X oznacza O i R3', R4' i R5' oznaczają atom wodoru, R,' nie oznacza atomu wodoru; z dalszym założeniem, że gdy X oznacza O, R,, R4' i R5' oznaczają atom wodoru, R3 jest inny niż atom wodoru.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R,' oznacza CN, CHO, CONH2, N(C^h, lub CH2-alkil, i w którym R3 i R5 oznaczają OH, blokującągrupę hydroksylową, i w którym R2 i R3' oznaczają atom wodoru.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym R4' oznacza atom wodoru.
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym R5' oznacza atom wodoru.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym R3' oznacza CH3 lub CH2Y, gdzie Y oznacza CN, OH, hydroksylową grupę blokującą NHCOCF3, NH2, lub N3, w którym R3 oznacza OH lub blokującą grupę hydroksylową, i w którym R5 oznacza OH lub blo^ny^^i^g^pę hydroksylową
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym R3 oznacza OH.
- 7. Związek według zastrz. 6, w którym R,' oznacza atom wodoru.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza CH2Z, gdzie Z oznacza OCH3, NH2, N3, NHCOCF3, OH, blokującą grupę hydroksylową i w którym R3 oznacza grupę OH lub blokującągrupę hydroksylową! w którym R5 oznacza grupę OH lub blokującą grupę hydroksylową.
- 9. Związek według zastrz. 8, w którym Rf oznacza atom wodoru.
- 10. Związek według zastrz. 9, w którym R3 i R5 oznacza OH.
- 11. Związek według zastrz. 1, w którym R5' oznacza CH=CH2 lub CH2-W, gdzie W oznacza OCH3, NHCOCF3, lub CN, i w którym R1' oznacza atom wodoru i R3 oznacza grupę OH lub hydroksylową grupę blokującą.
- 12. Związek według zastrz. 11, w którym R4' oznacza atom wodoru.
- 13. Związek według zastrz. 12, w którym R3 oznacza grupę OH.184 378
- 14. Oligonukleotyd zawierający nukleozyd określony w zastrzeżeniu 1Obszar wynalazku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/333,545 US5681940A (en) | 1994-11-02 | 1994-11-02 | Sugar modified nucleosides and oligonucleotides |
PCT/US1995/014600 WO1996014329A1 (en) | 1994-11-02 | 1995-11-02 | Sugar modified nucleosides and their use for synthesis of oligonucleotides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL319944A1 PL319944A1 (en) | 1997-09-01 |
PL184378B1 true PL184378B1 (pl) | 2002-10-31 |
Family
ID=23303253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95319944A PL184378B1 (pl) | 1994-11-02 | 1995-11-02 | Nukleozydy o zmodyfikowanych cukrach i ich użycie do syntezy oligonukleotydów |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5681940A (pl) |
EP (1) | EP0789706A4 (pl) |
JP (1) | JP3633626B2 (pl) |
KR (1) | KR100274331B1 (pl) |
CN (1) | CN1122040C (pl) |
AU (1) | AU690394B2 (pl) |
CA (2) | CA2202280C (pl) |
CZ (1) | CZ293731B6 (pl) |
HK (1) | HK1007881A1 (pl) |
HU (1) | HUT77516A (pl) |
MX (1) | MX9703192A (pl) |
PL (1) | PL184378B1 (pl) |
RU (1) | RU2145964C1 (pl) |
SI (1) | SI9520113A (pl) |
SK (1) | SK54897A3 (pl) |
UA (1) | UA45362C2 (pl) |
WO (1) | WO1996014329A1 (pl) |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6743902B1 (en) * | 1994-11-02 | 2004-06-01 | Valeant Pharmaceuticals International | Sugar modified nucleosides |
AU674639B2 (en) * | 1994-12-13 | 1997-01-02 | Akira Matsuda | 3'-substituted nucleoside derivatives |
US9096636B2 (en) * | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US5898031A (en) * | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
US20040161844A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-08-19 | Baker Brenda F. | Sugar and backbone-surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
US20040171030A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Oligomeric compounds having modified bases for binding to cytosine and uracil or thymine and their use in gene modulation |
US20050118605A9 (en) * | 1996-06-06 | 2005-06-02 | Baker Brenda F. | Oligomeric compounds having modified bases for binding to adenine and guanine and their use in gene modulation |
US7812149B2 (en) | 1996-06-06 | 2010-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US20040161777A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-08-19 | Baker Brenda F. | Modified oligonucleotides for use in RNA interference |
US20040171032A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US6210707B1 (en) * | 1996-11-12 | 2001-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof |
US6576752B1 (en) | 1997-02-14 | 2003-06-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Aminooxy functionalized oligomers |
US6127533A (en) * | 1997-02-14 | 2000-10-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides |
US6172209B1 (en) | 1997-02-14 | 2001-01-09 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same |
US20050282198A1 (en) * | 1997-05-29 | 2005-12-22 | Interleukin Genetics, Inc. | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with an IL-1 inflammatory haplotype |
GB9711040D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Duff Gordon W | Prediction of inflammatory disease |
CN1273476C (zh) | 1997-09-12 | 2006-09-06 | 埃克西康有限公司 | 寡核苷酸类似物 |
WO2000056749A1 (en) | 1999-03-24 | 2000-09-28 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | N-acylphosphoramidites and their use in oligonucleotide synthesis |
US6900186B1 (en) * | 1999-06-21 | 2005-05-31 | Murdock Children's Research Institute | Method for the prophylaxis and/or treatment of medical disorders |
US20020142982A1 (en) * | 1999-09-02 | 2002-10-03 | Timothy Hla | Method for regulating angiogenesis |
BR0111145B1 (pt) * | 2000-05-26 | 2013-06-04 | mÉtodos para purificar dna de filamento duplo a partir de uma soluÇço contendo o dna de filamento duplo misturado com outros componentes. | |
GB0013276D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Amersham Pharm Biotech Uk Ltd | Nucleotide analogues |
US6869764B2 (en) | 2000-06-07 | 2005-03-22 | L--Cor, Inc. | Nucleic acid sequencing using charge-switch nucleotides |
WO2001094609A1 (en) | 2000-06-07 | 2001-12-13 | Li-Cor, Inc. | Charge-switch nucleotides |
US6936702B2 (en) | 2000-06-07 | 2005-08-30 | Li-Cor, Inc. | Charge-switch nucleotides |
ES2299561T3 (es) | 2001-01-26 | 2008-06-01 | Btg International Limited | Analogo de bencilamina. |
AU2002258997A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Li-Cor, Inc. | Polymerases with charge-switch activity and methods of generating such polymerases |
US7118907B2 (en) * | 2001-06-06 | 2006-10-10 | Li-Cor, Inc. | Single molecule detection systems and methods |
GB0114286D0 (en) * | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
EP1438054A4 (en) * | 2001-09-28 | 2006-07-26 | Idenix Cayman Ltd | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRUS AND PESTIVIRUS USING MODIFIED NUCLEOSIDE AT 4 'POSITION |
WO2003026589A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
US20080311581A1 (en) * | 2001-11-19 | 2008-12-18 | David Wyllie | Functional polymorphisms of the interleukin-1 locus affecting transcription and susceptibility to inflammatory and infectious diseases |
US7355037B2 (en) * | 2001-12-03 | 2008-04-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thermolabile hydroxyl protecting groups and methods of use |
GB0129012D0 (en) | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Solexa Ltd | Labelled nucleotides |
US11008359B2 (en) | 2002-08-23 | 2021-05-18 | Illumina Cambridge Limited | Labelled nucleotides |
SI3587433T1 (sl) | 2002-08-23 | 2020-08-31 | Illumina Cambridge Limited | Modificirani nukleotidi |
US7414116B2 (en) | 2002-08-23 | 2008-08-19 | Illumina Cambridge Limited | Labelled nucleotides |
WO2004044132A2 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified oligonucleotides for use in rna interference |
US9150606B2 (en) | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
EP1562971B1 (en) * | 2002-11-05 | 2014-02-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
US9150605B2 (en) * | 2002-11-05 | 2015-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation |
EP1625140A4 (en) * | 2002-12-23 | 2008-06-18 | Dynavax Tech Corp | BRANCHED IMMUNOMODULAR COMPOUNDS AND METHOD OF USE THEREOF |
US8569474B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand |
US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
US7884086B2 (en) | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
WO2006065751A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cpg oligonucleotide prodrugs, compositions thereof and associated therapeutic methods |
NZ564146A (en) * | 2005-05-25 | 2011-02-25 | Tina Holding Aps | Stable and selective formation of Hoogsteen-type triplexes and duplexes using twisted intercalating nucleic acids (TINA) and process for the preparation of TINA |
EP2013344B1 (en) | 2006-05-03 | 2012-08-29 | Baltic Technology Development, Ltd. | Antisense agents combining strongly bound base - modified oligonucleotide and artificial nuclease |
EP2028272B1 (en) * | 2006-06-06 | 2014-01-08 | Panasonic Corporation | Method of modifying nucleotide chain |
WO2008137758A2 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Mdrna, Inc. | Amino acid lipids and uses thereof |
EP3643782A1 (en) | 2008-02-11 | 2020-04-29 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Modified rnai polynucleotides and uses thereof |
US20100015708A1 (en) * | 2008-06-18 | 2010-01-21 | Mdrna, Inc. | Ribonucleic acids with non-standard bases and uses thereof |
US8815818B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-08-26 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell delivery of RNAI |
US8664189B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-03-04 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA interference in skin indications |
EP2902013A1 (en) | 2008-10-16 | 2015-08-05 | Marina Biotech, Inc. | Processes and Compositions for Liposomal and Efficient Delivery of Gene Silencing Therapeutics |
EP2358398A2 (en) | 2008-10-24 | 2011-08-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
US20120059045A1 (en) | 2008-10-24 | 2012-03-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using oligomeric compounds comprising 2'-substituted nucleosides |
US9074211B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-07-07 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of MAP4K4 through RNAI |
WO2010064146A2 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Chiralgen, Ltd. | Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids |
US9493774B2 (en) | 2009-01-05 | 2016-11-15 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of PCSK9 through RNAi |
WO2010090762A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
KR20110128947A (ko) * | 2009-03-20 | 2011-11-30 | 앨리오스 바이오파마 인크. | 치환된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 |
KR101885383B1 (ko) | 2009-07-06 | 2018-08-03 | 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 | 신규한 핵산 프로드러그 및 그의 사용 방법 |
WO2011119852A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering rnai compounds |
WO2011119871A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Rxi Phrmaceuticals Corporation | Rna interference in ocular indications |
CN105131067B (zh) | 2010-03-24 | 2019-02-19 | 雷克西制药公司 | 皮肤与纤维化症候中的rna干扰 |
EP3091027B1 (en) | 2010-04-28 | 2018-01-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
KR101869570B1 (ko) | 2010-04-28 | 2018-06-20 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드 및 그로부터 제조된 올리고머 화합물 |
AU2011305655B2 (en) | 2010-09-22 | 2015-11-05 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
WO2012040124A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
EP2620428B1 (en) | 2010-09-24 | 2019-05-22 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymmetric auxiliary group |
JP6128529B2 (ja) | 2011-07-19 | 2017-05-17 | ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドWave Life Sciences Ltd. | 官能化核酸の合成のための方法 |
AP2014007796A0 (en) | 2011-12-22 | 2014-07-31 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
EP2794630A4 (en) | 2011-12-22 | 2015-04-01 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
WO2013142124A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
JP6453212B2 (ja) | 2012-07-13 | 2019-01-16 | ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドWave Life Sciences Ltd. | キラル制御 |
CA2879066C (en) | 2012-07-13 | 2019-08-13 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant |
DK2872485T3 (da) | 2012-07-13 | 2021-03-08 | Wave Life Sciences Ltd | Asymmetrisk hjælpegruppe |
JP6570447B2 (ja) | 2012-10-15 | 2019-09-04 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | C9orf72発現を調節するための組成物 |
EP2906697A4 (en) | 2012-10-15 | 2016-06-22 | Ionis Pharmaceuticals Inc | METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION |
EP2915815B1 (en) * | 2012-10-31 | 2018-01-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | New modified nucleic acid |
EP3388442A1 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-17 | Illumina Cambridge Limited | Modified nucleosides or nucleotides |
NZ631552A (en) | 2013-05-01 | 2017-02-24 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for modulating hbv expression |
US9670492B2 (en) * | 2013-08-28 | 2017-06-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of prekallikrein (PKK) expression |
CN105637090B (zh) | 2013-10-11 | 2020-10-16 | Ionis制药公司 | 用于调节c9orf72表达的组合物 |
JP6772062B2 (ja) | 2013-12-02 | 2020-10-21 | フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションPhio Pharmaceuticals Corp. | 癌の免疫療法 |
WO2015106128A2 (en) * | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | MODIFIED RNAi AGENTS |
EP3095459A4 (en) | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent |
WO2015108046A1 (ja) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社新日本科学 | 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤 |
WO2015108047A1 (ja) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社新日本科学 | 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤 |
SG10201912897UA (en) | 2014-01-16 | 2020-02-27 | Wave Life Sciences Ltd | Chiral design |
EP3137119B1 (en) | 2014-04-28 | 2020-07-01 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treating cancer using a nucleic acid targeting mdm2 |
AU2015252917B2 (en) | 2014-05-01 | 2019-09-26 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating PKK expression |
CN106232804B (zh) * | 2014-05-01 | 2019-10-25 | Ionis制药公司 | 用于调节补体因子b表达的组合物和方法 |
CN107073294A (zh) | 2014-09-05 | 2017-08-18 | 阿克赛医药公司 | 使用靶向tyr或mmp1的核酸治疗老化和皮肤病症的方法 |
CN104211741B (zh) * | 2014-09-05 | 2017-05-31 | 河南师范大学 | 一种氘代核苷亚磷酰胺单体的合成方法 |
CA2978103A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for modulating c9orf72 expression |
WO2017007825A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach |
CN108135923B (zh) | 2015-07-06 | 2021-03-02 | 菲奥医药公司 | 靶向超氧化物歧化酶1(sod1)的核酸分子 |
CN109563509B (zh) | 2015-10-19 | 2022-08-09 | 菲奥医药公司 | 靶向长非编码rna的减小尺寸的自递送核酸化合物 |
WO2017079291A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating c90rf72 |
CA3047373A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Gifu University | Nucleoside derivative and use thereof |
JP7231147B2 (ja) * | 2017-06-29 | 2023-03-01 | 国立大学法人東海国立大学機構 | Rna導入試薬及びその利用 |
JP7173467B2 (ja) * | 2017-10-31 | 2022-11-16 | ヤマサ醤油株式会社 | ヌクレオシド誘導体及びその利用 |
CN111868244A (zh) * | 2018-03-20 | 2020-10-30 | 国立大学法人东京工业大学 | 降低了毒性的反义寡核苷酸 |
MA55556A (fr) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | Aligos Therapeutics Inc | Composés ciblant prmt5 |
TWI794742B (zh) | 2020-02-18 | 2023-03-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
US11697666B2 (en) | 2021-04-16 | 2023-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5190969A (en) * | 1988-12-20 | 1993-03-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | 2,3-epoxy derivatives as anti retrovital chemotherapeutic agents |
US5378825A (en) * | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
FR2687679B1 (fr) * | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
HU9501994D0 (en) * | 1993-03-31 | 1995-09-28 | Sterling Winthrop Inc | Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom |
US5446137B1 (en) * | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
-
1994
- 1994-11-02 US US08/333,545 patent/US5681940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-02 WO PCT/US1995/014600 patent/WO1996014329A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-02 KR KR1019970702924A patent/KR100274331B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 UA UA97041994A patent/UA45362C2/uk unknown
- 1995-11-02 MX MX9703192A patent/MX9703192A/es unknown
- 1995-11-02 PL PL95319944A patent/PL184378B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 US US08/552,363 patent/US5712378A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 SK SK548-97A patent/SK54897A3/sk unknown
- 1995-11-02 CA CA002202280A patent/CA2202280C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 AU AU41525/96A patent/AU690394B2/en not_active Ceased
- 1995-11-02 SI SI9520113A patent/SI9520113A/sl unknown
- 1995-11-02 EP EP95939864A patent/EP0789706A4/en not_active Withdrawn
- 1995-11-02 JP JP51551996A patent/JP3633626B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 CZ CZ19971291A patent/CZ293731B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 RU RU97108591/04A patent/RU2145964C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 HU HU9702445A patent/HUT77516A/hu unknown
- 1995-11-02 CN CN95196962A patent/CN1122040C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 CA CA002307311A patent/CA2307311A1/en not_active Abandoned
-
1996
- 1996-12-16 US US08/766,991 patent/US6191266B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-09 HK HK98109044A patent/HK1007881A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ129197A3 (en) | 1997-10-15 |
MX9703192A (es) | 1997-12-31 |
HUT77516A (hu) | 1998-05-28 |
JP3633626B2 (ja) | 2005-03-30 |
AU4152596A (en) | 1996-05-31 |
RU2145964C1 (ru) | 2000-02-27 |
PL319944A1 (en) | 1997-09-01 |
JPH10506915A (ja) | 1998-07-07 |
US5681940A (en) | 1997-10-28 |
KR100274331B1 (ko) | 2000-12-15 |
CZ293731B6 (cs) | 2004-07-14 |
AU690394B2 (en) | 1998-04-23 |
HK1007881A1 (en) | 1999-04-30 |
EP0789706A1 (en) | 1997-08-20 |
CA2202280C (en) | 2000-08-15 |
CN1122040C (zh) | 2003-09-24 |
US6191266B1 (en) | 2001-02-20 |
WO1996014329A1 (en) | 1996-05-17 |
SK54897A3 (en) | 1997-09-10 |
EP0789706A4 (en) | 1999-08-11 |
US5712378A (en) | 1998-01-27 |
CN1170412A (zh) | 1998-01-14 |
CA2202280A1 (en) | 1996-05-17 |
UA45362C2 (uk) | 2002-04-15 |
SI9520113A (sl) | 1998-06-30 |
CA2307311A1 (en) | 1996-05-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5712378A (en) | Sugar modified nucleosides and their use for synthesis of oligonucleotides | |
US5264562A (en) | Oligonucleotide analogs with novel linkages | |
US5434257A (en) | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages | |
US6143877A (en) | Oligonucleotides including pyrazolo[3,4-D]pyrimidine bases, bound in double stranded nucleic acids | |
US5495009A (en) | Oligonucleotide analogs containing thioformacetal linkages | |
US20030092046A1 (en) | Guanidinium functionalized oligomers and methods | |
EP0549686A4 (en) | Modified internucleoside linkages | |
JPH06502758A (ja) | 遺伝子発現を検出及び変調する糖修飾されたオリゴヌクレオチド | |
AU769619B2 (en) | Poly(ether-thioether), poly(ether-sulfoxide) and poly(ether-sulfone) nucleic acids | |
WO1988004301A1 (fr) | OLIGONUCLEOTIDES alpha | |
JPH10195098A (ja) | 新規ヌクレオチド類縁体 | |
US6743902B1 (en) | Sugar modified nucleosides | |
US6509459B1 (en) | Base protecting groups and rapid process for oligonucleotide synthesis | |
ES2351674T3 (es) | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en la posición 6. | |
EP0885236A1 (en) | Oligonucleotide analogs | |
WO1998033806A1 (en) | Base protecting groups and process for oligonucleotide synthesis | |
CA2122470A1 (en) | Oligonucleotides having aminohydrocarbon phosphonate moieties |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051102 |