CZ116296A3 - Substituted five-membered heterocycles, process of their preparation and their use in medicaments - Google Patents

Description

Oblast technikv

Vynález se týká substituovaných pětičlenných heterocyklů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako látek potlačujících agregaci krevních destiček.

Dosavadní stav technikv

V EP-A-449 079 , EP-A-530 505 , EP-A-566 919 a VO-A93/18057 jsou popsány deriváty hydantoinu, které mají účinek potlačování agregace thrombocytů. V EP-A-512 831 jsou uvažovány deriváty pyrrolidonu, které potlačují vazbu fibrinogenu na krevní destičky a tím agregaci destiček.

Další výzkumné práce ukázaly, že také sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou silnými inhibitory agregace krevních destiček.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou pětičlenné heterocykly obecného vzorce I wAn-{ a ) _a - ( C ) _c - { N ) _d-( CH₂) _e - ( C ) _f-(CH₂)_g-D-(CH₂)_h-£ (I)

2-Y ve kxerém

V značí skupinu R^-A-C(R^) nebo R^-A-CH-C ;

Y značí karbonylovou skupinu, xhiokarbonylovou skupinu nebo mexhylenovou skupinu ;

Z značí skupinu N(R®) , kyslíkový axom, axotn síry nebo mexhylenovou skupinu ;

A značí dvojraocný zbyxek ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými axomy, cykloalkylenovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými axomy, fenylenovou skupinu, fenylenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými axomy v alkylu, alkylenfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými axomy v alkylenu, fenylenalkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými axomy v alkenylu nebo dvojmocný zbyxek pěxičlenného nebo šesxičlenného, nasyceného nebo nenasyceného kruhu, kxerý obsahuje jeden nebo dva dusíkové axomy a může býx subsxixuovaný·· jednou nebo dvakráx alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými axomy nebo dvojně vázaným kyslíkovým axomem nebo axoraem síry ;

B značí dvojmocný zbyxek ze skupiny zahrnující alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými axomy, alkenylenovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými axomy, fenylenovou skupinu, fenylenalkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými axomy v alkylu nebo alkylenfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými axomy v alkylenu ;

D značí skupinu C(R^)(R^) , n(R^) nebo CH=C(R^) ;

E značí tetrazolylovou skupinu nebo skupinu (R®O)₂PCO)’

HOS(O)₂ , R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO ;

R a rO značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy nebo popřípadě v arylovém zbytku substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu ;

r! značí skupinu X-NH-C(=NH)-(CH₂)p nebo X^-NH-(CH₂)p, přičemž p může značit celé číslo 0 až 3 ;

X značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu sm 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také

Q v arylovém kruhu substituovaná, skupinu (R^o0)₂P(0)®> kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také v arylovém zbytku substituovaná, nebo aminoskupinu ;

X¹ značí některý z významů substituentu X nebo skupinu R’-NH-C(=N-R”) , přičemž

R’ a R’’ mají nezávisle na sobě významy substituentu X ;

R² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ;

R⁵ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu, pyridylovou skupinu nebo skupinu R¹¹NH , R⁴C0 , COOR⁴ , C0N(CH3)R¹⁴ , CONHR¹⁴ , CSNHR¹⁴ , COOR¹⁵ , CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵ ;

R⁴ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několikrát stejnými nebo různými zbytky R⁴ přičemž

R⁴ značí hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v každém alkylu, aminoalkylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, aminoalkylfenylaikylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylkarbonylamino-alkylfenyl-alkylarainokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v prvním alkylu as 1 až š uhlíkovými atomy ve druhém a třetím alkylu, alkylkarbonylamino-alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v prvním i druhém alkylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylovém zbytku také substituovaná, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek ;

r5 značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se až 14 uhlíkovými atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, monocyklický nebo bicyklický pětičlenný až dvanáctičlenný heterocyklický kruh, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo úplně hydrogenovaný a který může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny zahrnující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry, zbytek nebo zbytek R^CO- , přičemž zbytek arylu a nezávisle na něm zbytek heterocyklu může být jednou nebo několikrát substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu ;

r6 značí skupinu R⁷R®N , R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, ímínokyseliny pebo azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylovaná alkylem s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo N-arylaikylovaná arylalkylem se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo zbytek dipeptidu, který může být v arylovém zbytku substituován a/nebo u kterého může být peptidová vazba redukována na -NH-CH2- , jakož i jejich estery a amidy, přičemž namísto volných funkčních skupin může být popřípadě vodíkový atom nebo hydroxymethylová skupina a/nebo přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněné ochrannými skupinami, ob- vyklými v chemii peptidů ;

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, arylkarbonylovou se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylaikylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě substituované arainoskupinoiu a/nebo přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo několikrát, výhodně jednou, substituované stejným nebo různým zbytkem ze skupiny zahrnijící álkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylovaná alkylem s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo N-arylalkylovaná arylalkylem se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo zbytek dipeptidu, který může být v arylovém zbytku substituován a/nebo u kterého může být peptidová vazba redukována na -NH-CH2- ;

Q

R° značí vodíkový atom, álkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, která může být v arylovém zbytku také substituovaná ;

R⁹ značí vodíkový atom, aminokarbonylovou skupinu, al8

	kylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovu skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ;
R10 'ίβ	značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 12 až 18 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylovém zbytku také substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v každém alkylu ;
R11	značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, skupinu R^2CO , popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(0)2 se 6 až 14 uhlíkovými atomy, skupinu alkyl-S(0)2 s 1 až 18 uhlíkovými atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu R9NHS(0)2 ;
R12	značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18
	uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 uhlí-

kovýrai atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylovem zbytku také substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v každém alkylu ;

R·*·³ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ;

R^·⁴ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atomy, která může být jednou nebo několikrát substituovaná stejným nebo různým zbytkem ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v každém alkylu, aminoalkylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v obou alkylech, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylarainokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v prvním alkylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy ve druhém a třetím alkylu, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v prvním alkylu a se 2 až 8 uhlíkovými atomy ve druhém alkylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy

-10ν alkoxylu, která může být v arylovém zbytku také substituovaná, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atom^v, koxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, HOS(0)2~alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, R^NHS(0)2~alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy , (R®0)₂P(0)-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, tetrazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a skupinu R^ ;

značí r!6-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu _;

R¹⁶ značí šestičlenný až čtyřiadvacetičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a který může také obsahovat jeden až čtyři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny zahrnující dusíkový atom, kyslíkový atom a .atom sírya který může být také substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a oxoskupinu ;

b, c, d a f mohou nezávisle na sobě značit číslo 0 nebo 1 , ale ne všechny současně nulu a e, g a h mohou značit nezávisle na sobě celá čísla 0 až 6 ;

přičemž ale, když značí současně V skupinu R^-A-CH nebo i

skupinu Rl-A-CH=C , D značí skupinu N(R^) a c, d a f značí nulu, potom nemůže R^ značit skupinu COOR^a nebo CONHR^ , přičemž R^a značí methylovou skupinu, která je substituovaná 9-fluorenylovým zbytkem a R^ značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovým zbytkem a methoxykarbonylovou .skupinou ;

a přičemž, když současně V značí skupinu R^-A-CH nebo skupinu R^-A-CH=C , D značí skupinu C(R^)(R^) , R^ značí vodíkový atom a e, f a g značí nulu, potom nemůže R^ značit vodíkový atom, skupinu COOR^ , skupinu CONHR^ nebo skupinu C0N(CH₃)r4 , nebo když také současně Z značí methylenovou skupinu, skupinu CONHR^c , přičemž R^ značí vodíkový atom, nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atomy, která je výhradně jednou nebo několikrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky R^ , a R^c značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovým zbytkem a aminokarbonylaminosulfonylovou skupinou ;

jaož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Cykloalkylové skupiny jsou obzvláště cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, které ale mohou být také substituované například alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady pro substituované cykloalkylové skupiny je možno uvést 4-methylcyklohexylovou skupinu a 2,3-dimethylcyklopentylovou skupinu. Totéž platí také pro cykloalkylenové skupiny.

Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. Toto platí také tehdy, když je nesou substituenty, nebo když se vyskytují jako substituenty jiných zbytků, například v alkoxyskupinách, alkoxykarbonylových skupinách nebo aralkylových skupinách. Totéž platí také pro alkylenové zbytky. Jako příklady vhodných alkylových skupin s 1 až 28 uhlíkovými atomy je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, nonadecylovou skupinu, eikosylovou skpin, dokosylovo skpinu, trikosylovou skupin, pentakosylovou skupinu, hexakosylovou skupinu, heptakosylovou skupinu, oktakosylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, isohexylovou skupinu, 3-methylpentylovou skupinu,

2,3,ř-trimethylhexylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terč .-butylovou skupinu a terč.-pentylovou skupinu. Výhodné alkylové zbytky jsou methylová skupina, ethylová skupina propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina a terč.-butylová skupina.

Jako příklady alkylenových zbytků je možno uvést methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou sku pinu, pentamethylenovou skupinu a hexamethylenovou skupinu.

Také alkenylové a alkenylenové zbytky, jakož i alkinylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. Jako příklady alkenylových zbytků je možno uvést vinylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, allylovou skupinu, butenylovou skupinu a 3-methyl-2-butenylovou skupinu a alkinylových zbytků ethinylovou skupinu, 1-propinylovou skupinu nebo pro pargylovou skupinu.

Šesti až čtyřiadvacetičlenné bicyklické a tricyklické zbytky ve významu substituentu R¹⁵ se získají formálně odnětím jednoho vodíkového atomu z bicyklenu, popřípadě tricyklenu. V úvahu přicházející bicykleny a tricykleny mohou jako členy kruhu obsahovat pouze uhlíkové atomy, může se tedy jednat o bicykloalkany a tricykloalkany, tyto mohou ale také obsahovat jeden až čtyři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny zahrnující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry, může se tedy jednat o aza- , oxa- a thia- bicykloalkany a tricykloalkany. Když jsou obsažené heteroatomy, potom se jedná výhodně o jeden nebo dva heteroatomy, obzvláště o dusíkové nebo kyslíkové atomy. Heteroatomy mohou zaujímat libovolné polohy v bicyklickém, popřípadě tricyklickém skeletu, mohou se nacházet také v můstcích nebo v případě dusíkových atomů také v hlavě můstků.

Jak bicykloalkany a tricykloalkany, tak také jejich hetero-analogy, mohou být úplně nasycené, nabo mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb; výhodně obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby nebo obzvláště jsou úplně nasycené.

Jak bicykloalkany a tricykloalkany, tak také heteroanalogy a jak nasycené, tak také nenasycené tyto sloučeniny, mohou být nesubstituované nebo v libovolných vhodných polohách substituované jednou nebo několika oxoskupinarai a/nebo jednou nebo několika stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, například methylovými nebo isopropylovými, výhodně methylovými skupinami.

Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek tedy může býx vázán přes axom hlavy músxku nebo přes axom v raůsxku.

Volná vazba se může xaké nacházex v libovolné sxereochemické poloze, například v exo-poloze nebo v endo-poloze.

Jako příklady pro základní skelexy bicyklických kruhových sysxémů, od kxerých se odvozuje bicyklický zbyxek ve významu substituentu , je možno uvésx norbornan (= bicyklo[2.2.1jhepxan) , bicyklo[2.2.2]okxan a bicyklo[3.2.1.]ókxan. Jako příklady hexeroaxomy obsahujících, nenasycených nebo subsxixuovaných sysxémů je možno uvésx 7-azabicyklo[2.2.ljhepxan , bicyklof2.2.2]okX-5-en a camfer (= 1,7,7-xrimeXhyl-2-oxobicyklo[2.2. ljhepXan) .

Jako příklady sysxémů. od kxerých je možno odvodix xricyklický zbyxek ve významu subsxixuenxu R^ je možno

-3 Q uvésx xwisxan (= Xricyklo[4.4.0.0 ’ ]děkan , adamanxan (= xricyklo[3.3.1.1 ’ ]děkan) , noradamanxan ( = xricyklo[3.3.1.0^’^Inonan) , xricyklo[2.2.1.0^’&jhepxan , xricyklo[ 5.3.2.0^’$]dodekan , xricyklof5.4.0.0^’$]undekan nebo xricyklo[5.5.1.0^’^^]xridekan.

Výhodně se bicyklické nebo Xricyklické zbyxky ve významu subsxixuenxu R¹·^ odvozují od můsxkových bicyklenů , popřípadě xricyklenů, xedy od sysxémů, ve kxerých mají kruhy dva nebo více než dva axomy společné. Výhodné jsou xaké dále bicyklické a xricyklické zbyxky se 6 až 18 členy kruhu, obzvlášxě výhodně Xakové, kxeré mají 7 až 12 členů kruhu.

Jednoxlivě jsou obzvlášxě výhodné bicyklické a xricyklické zbyxky 2-norbornylový zbyxek, jak xenxo s volnou vazbou v exo-poloze, xak xaké xenxo s volnou vazbou v endopoloze , 2-bicyklo[3.2.ljokxylový zbyxek , 1-adamanxylový zbyxek , 2-adamanxylový zbyxek a 3-noradamanxylový zbyxek.

Obzvlášxě výhodný je 1-adamanxylový zbyxek a 2-adamanxylový zbyxek.

Jako arylové skupiny se 6 až 14 uhlíkovými axomy je možno uvésx například fenylovou skupinu, nafxylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, přičemž výhodná je 1-nafxylová skupina, 2-nafxylová skupina a obzvlášxě fenylová skupina. Arylové zbyxky, obzvlášxě fenylové zbyxky, mohou býx jednou nebo několikráx, výhodně jednou, dvakráx nebo xřikráx, subsxixuované sxejnými nebo různými zbyxky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými axomy, obzvlášxě alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými axomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými axomy, obzvlášxě alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými axomy, atom halogenu, nixroskupinu, aminoskupinu, xrifluormexhylovou skupinu, hydroxyskupinu, mexhylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydr oxykar bony lovou skupinu, aminokar bony lovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými axomy v alkoxylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu (R®0)₂P(0) , skupinu (R®0)₂P(0)-0- a xexrazolylovou skupinu. Toxéž plaxí xaké například pro zbyxky jako je arylalkylová skupina nebo arylkarbonylová skupina. Jako arylalkylové zbyxky je možno uvésx obzvlášxě benzylovou skupinu, 1-nafxylmexhylovou skupinu, 2-nafxylmexhylovou skupinu a 9-fluorenylmexhylovou skupinu, kxeré mohou býx xaké subsxixuované. Subsxixuované arylalkylové zbyxky jsou například halobenzylové skupiny nebo alkoxybenzylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými axomy. Jako příklady pyridylových skupin je možno uvésx 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 4-pyridylovou skupinu.

V monosubstixuovaných fenylových zbyxcích se může substituent nacházet v poloze 2- ,3- nebo 4- , přičemž výhodná je poloha 3- a 4- . Když je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemných polohách 1,2- , 1,3- nebo 1,4- . Výhodné jsou dvakrát substituované fenylové zbytky, které mají oba substituenty v poloze 3- nebo 4- , vztaženo na místo připojení. Totéž platí pro fenylenové zbytky.

Fenylenalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu je obzvláště fenylenmethylová skupina a fenylenethylová skupina. Fenylenalkenylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu je obzvláště fenylenethenylová a fe nylenpropenylová skupina.

Monocyklické a bicyklické pětičlenné až dvanáctičlenné heterocyklické kruhy jsou napříkladpyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, indolylová skupina, .. isoindolylová skupina, indazolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoliny lová skupina nebo benzanelovaný cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelovaný derivát těchto zbytků.

Tyto heterocykleny mohou být substituované na dusíkovém atomu álkylovou skupinou s 1 až 7 uhlíkovými atomy, například methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, dále fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, například benzylovou skupinou, a/nebo na jednom nebo několika uhlíkových atomech alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, například methoxyskupinou, dále fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, například benzyloxyskupinou, nebo oxoskupinou a mohou být aromatické nebo částečně nebo úplně nasycené. Dusíkaté heterocykleny se mohou také vyskytovat jako N-oxidy.

Jako takovéto zbytky je možno například uvést 2-pyrrolylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, fenyl-pyrrolylovou skupinu, například 4-fenyl-pyrrolylovou skupinu nebo 5-fenyl-pyrrolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, methyl-imidazolylovou skupinu, například l-methyl-2-imidazolylovou skupinu, 1-methyl-4-imidazolylovou skupinu nebo l-methyl-5-imidazolylovou skupinu, 1,š-thiazol-2-ylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 3-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu,

2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-indolylovou skupinu,. 3-indolylovou skupinu, 5-indolylovou skupinu, substituovanou 2-indolylovou skupinu, například l-methyl-2-indolylovou skupinu,

5-methyl-2-indolylovou skupinu, 5-methoxy-2-indolylovou skupinu, 5-benzyloxy-2-indolylovou skupinu, 5-chlor-2-indolylovou skupinu a 4,5-dimethyl-2-indolylovou skupinu, 1-benzyl-2-indolylovou skupinu, l-benzyl-3-indolylovou skupinu,

4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylovou skupinu, cyklohepta[b]-5-pyrrolylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 3-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 1-isochinolylovou skupinu, 3-isochinolylovou skupinu, 4-isochinolylovou skupinu, 1-oxo-l,2-dihydro-3-isochinolylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu, 2-benzofuranylovou skupinu, 2-benzothie18 nylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu nebo benzothiazolylovou skupinu. Částečně hydrogenované nebo úplně hydrogenované heterocyklické kruhy jsou například dihydropyridinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, například 2-(N-methylpyrrolidinyl) , 3-(N-methylpyrrolidinyl) a 4-(N-methylpyrrolidinyl) , piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, tetrahydrothienylová skupina a benzodioxolanylová skupina.

Halogen představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, obzvláště fluoru nebo chloru.

Přírodní a nepřírodní aminokyseliny se mohou vyskytovat, pokud jsou chirální, v D- nebo L- formě. Výhodné jsou α-aminokyseliny.m Jako příklady je možno uvést (viz Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl XV/1 a 2, Stuttgart, 1974) :

Aad, Abu, η Abu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, ' (Cys)2> Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djera, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, Λ Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, Δ Pro, Pse, Pya,

Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem Ser, Thi, βΤΙιί, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselina 2,2-difenylaminooctová, kyselina 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlorfenyl)-aminooctová.

H \/ c

\/\

N C/ II α

nahrazena strukturou

Pod pojmem postranní řetězec aminokyselin se rozumí postranní řetězce přírodních nebo nepřírodních aminokyselin Azaaminokyseliny jsou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, ve kterých je centrální struktura

N \/\/

N C.

/ II α

Jako zbytky iminokyselin přicházejí v úvahu obzvláště zbytky heterocyklenů z následující skupiny :

kyselina pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina piperidin-2-kar boxylová, kyselina tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina dekahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylová, kyselina dekahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboxylová, kaselina 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina 2-azatricyklo[4.3.0.I⁶’⁹]dekan-3-karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina dekahydrocyklookta(c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroisoindol-l-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrothiazol-4-karboxylová, kyselina isoxazolidin-3-karboxylová, kyselina pyrazolidin-3-karboxylová a kyselina hydroxypyrrolidin-2-karboxylová. které všechny mohou být popřípadě substituované (viz následující vzorce) :

co: =	00; .	Ox = l	ooo 1
CO : 1	.N 1	1	<^ý-CO- 1
O ; 1	Qo l
		; C0-~
	1	X > 1
<xo !	i	I
fy-.cz. : •n	'n	HO

Výše uvedené zbytky heterocyklů jsou například známé z

US-A	4	344	949 , US	;-a	4 374	847 , US	;-a 4	350 704	»
EP-A	29	488	, EP-A	31	741 ,	EP-A 46	953 ,	EP-A	49	605 ,
EP-A	49	658	, EP-A	50	800 ,	EP-A 51	020 ,	EP-A	52	870 ,
EP-A	79	022	, EP-A	84	164 ,	EP-A 89	637 ,	EP-A	90	341 ,
EP-A	90	362	, EP-A	105	102	, EP-A 10	9 020	, EP-	•A	111 873

I::

I : i í

EP-A 271 865 a EP-A 344 682 .

Dipeptidy mohou obsahovat jako styavební kameny přírodní nebo nepřirodní aminokyseliny, iminokyseliny, jakož i azaaminokyseliny. Dále se mohou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy vyskytovat také jako estery, popřípadě amidy, jako je například methylester, ethylester, isopropylester, isobutylester, terč.-butylester, benzylester, ethylamid, semikarbazid nebo omega-amino-alkylamid se 2 až 8 uhlíkovými atomy.

Funkční skupiny aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů se mohou vyskytovat v chráněné formě. Vhodné ochranné skupiny, jako jsou ochranné skupiny urethanů, ochranné skupiny karboxylových skupin a ochranné skupiny postranních řetězců, jsou popsány hubbuchem, Kontakte (Merck) 1979, č. 3, str. 14 až 23 a Bullesbachem, Kontakte (Merck) 1980, č. 1, str. 23 až 35 . Obzvláště je možno uvést :

Aloe , Pyoc , Fmoc , Tcboc , Z , Boc , Ddz , Bpoc , Adoc , Msc , Moc , Z(N02) , Z(Hal_n) , Bobz , Iboc , Adpoc , Mboc , Acm , terc.-butyl , OBzl , ONbzl , OMbzl , Bzl, Mob , Pie a Trt .

)

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce

I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.

Takovéto soli se tvoří například ze sloučenin obecného vzorce I , které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové skupiny, s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík a vápník, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako » je například triethylamin, ethanolamin nebo tris-(2-hydroxyethyl)-amin .

Sloučeniny obecného vzorce I , které obsahují basické skupiny, například aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, ^; jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mohou obsahovat opticky aktivní uhlíkové atomy, které mohou mít nezávisle na sobě R- nebo S-konfiguraci a mohou se tady vyskytovat ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereoraerů, nebo ve formě směsí enantiomerů nebo směsí diastereomerů. Jak čisté enantiomery a směsi enan·. tiomerů, tak také čisté diastereomery a směsi diastereomerů jsou předmětem předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mohou kromě toho obsahovat pohyblivé vodíkové atomy, tedy se mohou vyskytovat v různých tautomerních formách. Také tyto tautomerní formy jsou předmětem předloženého vynálezu.

Když V značí skupinu R^-A-CCR¹³) , značí A výhodně methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetraraethylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, fenylenmethylovou skupinu nebo fenylethenylovou skupinu a když V značí skupinu R¹-A-CH=C , značí A výhodně fenylenovou skupinu.

Y značí výhodně karbonylovou skupinu.

Z značí výhodně skupinu N(R®) .

B značí výhodně methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu nebo fenylenovou skupinu.

D značí výhodně skupinu C(R²)(R³) nebo skupinu N(R³).

E značí výhodně skupinu R®NHS (0) ₂ nebo skupinu R^CO

R a R® značí výhodně nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu.

R¹ značí výhodně skupinu X-NH-C(=NH) , X-NH-C(=NX)-NH nebo X-NH-CH₂ .

X a X¹ značí výhodně vodíkový atom, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al24 koxylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu a X¹ k tomu ještě značí skupinu R¹-í\H-C(=NR’ ’) , přičemž R’ a R’’ nezávisle na sobě značí výhodné významy pro substituent X .

O

R značí výhodně vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy.

R značí výhodně alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, pyridylovou skupinu a skupinu R^^NH ,

R⁴C0 , COOR⁴ , CONHR¹⁴ , CSNHR¹⁴ , COOR¹⁵ nebo CONHR¹⁵ .

R¹³ značí výhodně vodíkový atom a obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, přičemž zcela obzvláště výhodná alkylová skupina je methylová skupina.

R¹⁵ značí výhodně R¹⁵-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo skupinu R¹⁵ , obzvláště výhodně R¹⁵-methylovou skupinu nebo skupinu R¹⁵ a kromě toho výhodně když R³ značí skupinu COOR¹⁵ , tak R¹⁵ značí potom exo-2-norbornylový zbytek, endo-2-norbornylový zbytek nebo 2-bicyklo[3.2.1Joktylový zbytek a když R³ značí skupinu CONHR^^-3 , tak značí exo-2-norbornylový zbytek, endo-2-norbornylový zbytek,

3-noradamantylový zbytek a obzvláště 1-adamantylový zbytek, 2-adamantylový zbytek, 1-adamantyImethylový zbytek nebo 2-adamantylmethylový zbytek.

R·¹·*’ značí výhodně sedmičlenný až dvanáctičlenný můstk u bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a který může také obsahovat , jeden až čtyři stejné nebo různé heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry a který může být také substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnuj ící álkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a oxoskupinu.

b, c a d značí výhodně nezávisle na sobě číslo 1 .

e, g a h značí výhodně nezávisle na sobě celé číslo 0 až 3 .

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve kterých

V značí skupinu R^-A-CH=C a v ní A fenylenový zbytek, nebo skupinu R^-A-C(R^·³) a v ní A dvojmocný zbytek ze skupiny zahrnující methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, triraethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu, fenylenovou skupinu nebo fenylenmethylovou skupinu,

B značí dvojmocný zbytek ze skupiny zahrnující methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu nebo fenylenovou skupinu,

E značí skupinu R^NHS(0)2 nebo R^CO ,

R a rQ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,

R¹ značí skupinu X-NH-C(=NH) , X-NH-C(=NX)-NH nebo x-nh-ch₂ ,

X značí vodíkový atom, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu,

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,

O

R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v areylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, pyridylovou skupinu nebo skupinu R^^NH , R⁴C0 , COOR⁴ , CONHR¹⁴ , CSNHR¹⁴ , COOR¹⁵ a CONHR¹⁵ a e, g a h značí nezávisle na sobě celé číslo 0 až 3 .

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové ve kterých

R⁵ značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy nebo skupinu COOR⁴ , R^NK nebo CONHR¹⁴ , přičemž skupina -NHR¹⁴ značí zbytek α-arainokyseliny, jejího omega-aminoalkylamidu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu. Zbytek -NHR¹⁴ a-aminokyseliny se při tom formálně získá abstrakcí vodíkového atomu z aminoskupiny aminokyseliny.

Z tohoto jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí skupinu CONHR¹⁴ , ve kterém zbytek -NHR¹⁴ značí zbytek a-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejich alkylester s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo arylalkylester se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu.

Kromě toho výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém současně

V	značí	skupinu	RX-A-C(R13) ,
Y	značí	karbonylovou skupinu ,
z	značí	skupinu	N(R°) ,
A	značí	1,4-fenylenový zbytek ,
B	značí	methylenovou skupinu ,
D	značí	skupinu	C(R2)(R3) ,
E	značí	skupinu	R10CO ,

R a ΙΙθ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r! značí skupinu H₂N-C(=NH) , H₂N-C(=NH)-NH nebo h₂n-ch₂ ,

R značí vodíkový atom ,

R³ značí zbytek CONHR^·⁴ , ΐΡ·θ značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R^³ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy ne bo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu,

R¹⁴ značí methylovou skupinu, která je substituovaná hydroxykarbonylovou skupinou, nebo methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxy-

b,	lu,	číslo	1 ,
c a d	značí
e,	f a g	značí	číslo	0 a

h značí číslo 1 nebo 2 , výhodně 1 .

Když značí zbytek -NHR¹⁴ alkylester a-aminokyseliny s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě obsahuje R·⁴ alkoxykarbonylový zbytek, tak je výhodný methylester, ethylester, isopropylester, isobutylester nebo terc.-butylester, když značí zbytek -NHR²⁴ arylalkylester a-áminokyseliny se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, tak je výhodný benzylester.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou dále takové, ve kterých

V značí skupinu R²-A-CH=C a v ní A značí fenylenový zbytek, nebo

13

V značí skupinu R -A-C(R ) a v ní Am značí dvojmocný zbytek ze skupiny zahrnující methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu, fenylenovou skupinu a fenylenraethylovou skupinu, i

i

B značí dvojmocný zbytek ze skupiny zahrnující methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu a fenylenovou skupinu,

E značí skupinu R^CO ,

R a rO značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy , r! značí skupinu X-NH-C(=NH) , X-NH-C(=NX)-NH nebo X-NH-CH₂ ,

X značí vodíkový atom, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu,

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,

R³ značí skupinu CONHR·¹·^ ,

R¹⁵ značí Rl-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu R¹^ , přičemž r!6 značí výhodně sedmičlenný až dvanáctičlenný mústkový bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a který může také obsahovat jeden až čtyři stejné nebo různé heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry a který může být také substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a oxoskup <

a obzvláště znáči adamantylový zbytek nebo adamantylmethylový zbytek, e, g a h značí nezávisle na sobě celé číslo 0 až 3 a b, c a d značí číslo 1 .

Mezi těmito obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I , obsahujícími jako substituent R^⁶ bicyklický nebo tricyklický zbytek, jsou zcela obzvláště výhodné takové, ve kterých současně

V značí skupinu R^-A-C(R^·³) ,

Y značí karbonylovou skupinu,

Z značí skupinu N(rO) ,

A značí 1,4-fenylenový zbytek ,

B značí methylenový zbytek,

D značí skupinu C(R²)(R³) ,

E značí skupinu R^CO ,

R a rQ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹ značí značí skupinu NH₂-C(=NH) , NH₂-C(=NH)-NH nebo nh₂-ch₂ ,

R² značí vodíkový atom,

R³ značí zbytek CONHR¹⁵ ,

R¹® značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R¹³ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu,

R¹⁵ značí adamantylový zbytek nebo adamantýlmethylový zbytek, b, c a d značí číslo 1 , e, f a g značí číslo 0 a h značí číslo 1 nebo 2 , výhodně 1 .

Dále jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce

I také takové, ve kterých současně

V	značí	skupinu	R1-A-C(R13) ,
Y	značí	karbonylovou skupinu,
z	značí	skupinu	N(R°) ,
A	značí	1,4-fenylenový zbytek ,
B	značí	methylenový zbytek,
D	značí	skupinu	C(R2)(R3) ,
E	značí	skupinu	R10CO ,

R a R-θ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹ značí značí skupinu NH2~C(=NH) , NH2~C(=NH)-NH nebo nh₂-ch₂ ,

R značí vodíkový atom,

R³ značí nesubstituovaný fenylový zbytek nebo naftylový zbytek, fenylový nebo naftylový zbytek, substituovaný jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, dále značí pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylový zbytek,

R¹® značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy a obzvláště zbytek ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a isopropoxyskupinu,

R ^J značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu, b, c a d značí číslo 1 , e, f a g značí číslo 0 a h značí číslo 1 nebo 2 , výhodně 1 .

Z těchto obzvláště výhodných sloučenin obecného vzorce

I jsou zcela obzvláště výhodné takové, ve kterých současně

V značí skupinu R^-A-CÍCHj) ,

Y značí karbonylovou skupinu,

Z značí skupinu NH ,

A značí 1,4-fenylenový zbytek , značí methylenový zbytek.

značí skupinu CH(fenyl) , značí hydroxykarbonylovou skupinu, methoxy karbony lovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo isopropoxykarbonylovou skupinu,

značí amino-imino-methylovou skupinu , značí vodíkový atom, b, c, d a h značí číslo 1 a e, f a g značí číslo 0

Kromě tohoto výhodné jsou z těchto zcela obzvláště výhodných sloučenin takové, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu a na opticky aktivním uhlíkovém atomu ve skupině D vždy jednotnou kon figuraci, obzvláště na uhlíkovém atomu ve skupině D S-konfiguraci.

Také u všech výhodných forem provedeni zahrnuje předložený vynález přirozeně, jak již bylo výše uvedeno, fyziologicky přijatelné soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou například vyrobit fragmentovou kondensací sloučeniny obecného vzorce II

O

II (3)„-3 (II)

I I * z—Y se sloučeninou obecného vzorce III

R 0

I II

H-(N)_d-(CH₂)_e-(C)₁.-(CH₂)_g-D-(CH₂)_h-£ (III) ve kterém mají V, Y, Z, B, D, EaR , jakož i b, d, e, f, g a h výše uvedený význam a

G značí hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aktivované deriváty karboxylových kyselin, jako jsou chloridy, aktivní estery nebo směsné anhydridy, nebo značí isokyanátoskupinu.

Pro kondensaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se používají výhodně kopulační metody o sobě známé z chemie peptidů (viz například Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, díl 15/1 a 15/2, Stuttgart, 1974). K tomu je zpravidla nutné během kondensace chránit přítomné nereagující aminoskupiny reversibilními ochrannými skupinami. Totéž platí pro karboxylové skupiny sloučenin obecného vzorce III , které se výhodně vyskytují jako alkylester s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, benzylester nebo terč.-butylester. Ochrana aminoskupin se ušetří v případě, že se generované aminoskupiny vyskytují ještě jako nitroskupiny nebo kyanoskupiny a teprve po kopulaci se vytvoří hydrogenací. Po kopulaci se přítomné ochranné skupiny vhodným způsobem odštěpí. Například se mohou NO₂-skupiny (guanidinová ochrana), benzyloxy» karbonylové skupiny a benzylester odhydrogenovat. Ochranné skupiny typu terc.-butylu se odštěpí kysele, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraní pomocí sekundárních aminů.

Sloučeniny obecného vzorce I , u kterých pětičlenný heterocyklus představuje dioxo-substituovaný nebo thioxc· -oxo-substituovaný iraidazolidinový kruh, ve kterém V značí skupinu R-A-C(R^XJ) , je možno získat následujícím způsobem :

Reakcí α-aminokyselin nebo N-substituovaných a-aminn kyselin nebo výhodně jejich esterů, například methylesteru, ethylesteru, terč.-butylesteru nebo benzylesteru, například sloučeniny obecného vzorce IV f^-A-CCR¹³) -C00CH₃ IV

J

R°NH ve kterém Rθ, r\ R^³ a A mají výše uvedený význam, s isokyanátem nebo isothiokyanátem, například obecného vzorce V

R 0

II I II

U-(3)_i5-(C)_c-(N)_{1-(CH₂)_e-(C)_f-(CN₂)_g-D-(CH₂)_h-e (V) ve kterém mají B, D, E a R , jakož i b, c, d, e, f, gah výše uvedený význam a

U značí isokyanátoskupinu, isothiokyanátoskupinu nebo trichlormethylkarbonylaminoskupinu, se získají deriváty močoviny nebo thioraočoviny, například obecného vzorce VI

H OH 0 \ II l II

N-< 3 J C C)_c-< N)CCH₂)_e-(c J_f-<CH₂)_g-D-CCH₂)_n-£ C \ 13 1 ^(VI)

N-CR¹³—A-ft¹

cooch₃ ve kterém mají substituenty výše uvedený význam a

V značí kyslíkový atom nebo atom síry, tyto se zahřátím s kyselinou cyklisují za zmýdelnění esterových funkcí na sloučeniny obecného vzorce la

W/^C\N-(3)_b-(C)_c-(M)_d-(CH₂)_e-(C) _f-(CH₂)_g-0-(CH₂)_tl-Z

H°N(la) ve kterém

V značí kyslíkový atom nebo atom síry,

V značí skupinu R^-A-CCR¹⁵) a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.

Během cyklisace mohou být guanidinové skupiny blokovány ochrannými skupinami, jako je například N0₂ nebo Mtr. Stejně tak se mohou vyskytovat aminoskupiny v postranním řetězci v chráněné formě (například jako Boc-derivát nebo

O

Z-derivát) nebo ještě jako NO -funkce nebo kyano-funkce, které se potom redukují na aminoskupiny nebo v případě kyanoskupiny se může také přeměnit na amidinoskupinu.

Další metodou pro výrobu sloučenin obecného vzorce la ve kterém

V značí kyslíkový atom nebo atom síry,

V značí skupinu R^-A-CCR¹⁵) a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, je reakce sloučenin obecného vzorce VII

R 0 li i

V/^CV<-CB)_b-CC)_c-(N)_d-CCH₂)_e-(C)_f'CCH₂)_g-D-(CH₂)_h-£ r°Íh h <^vii>

ve kterém značí V skupinu R^-A-CÍR¹^) a ostatní substituenty maj i výše uvedený význam, s fosgenem, thiofosgenem nebo odpovídajícími ekvivalenty (viz S. Goldschmidt a M. Vick, Liebigs Ann. Chem. 575 /1952/, 217-231 a C. Tropp, Chem. Ber. 61 /1928/, 1431 až 1439).

Pro guanylaci a nitroguanylaci aminofunkcí je možno použít následujících reagencií :

1. O-methylisomočovina (S. Veiss a H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 /1974/ 617 až • 618) ,

2. S-methylisothiomočovina (R.F. Borne, M.L. Forrester a I.V. Vaters, J. Med. Chem. 20 /1977/ 771 až 776) ,

3. nitro-S-methylisothiomočovina (L.S. Hafner a R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 /1959/ 1157),

4. kyselina formamidinsulfonová (K. Kim, Y.-T. Lin a H.S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 /1988/ 3183 až 3186) ,

5. 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl-formamidinium-nitrát (F.L. Scott, D.G. 0’Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 /1953/ 4053 až 4054) ,

6. N,N’-di-terc.-butyloxykarbonyl-S-methyl-isothiomočovina (R.J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 /1987/ 1700 až 1703 ,

7. N-alkoxykarbonyl- , N,N’-dialkoxykarbonyl- , N-alkylkarbonyl- a N,N’-dialkylkarbonyl-S-methyl-isothiomočovina (H. Vollweber, H. Kólling, E. Niemers, A. Vidding, P. Andrews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug

Res. 34 /1984/ 531 až 542).

Amidiny se mohou vyrobit z odpovídajících kyanosloučenin adicí alkoholů (například methylalkoholu nebo ethylalkoholu) v kyselém bezvodém mediu (například dioxanu, methylalkoholu nebo ethylalkoholu) a následující aminolysou, například zpracováním s amoniakem v alkoholech, jako je například isopropylalkohol, ethylalkohol nebo methylalkohol (G. Vágner, P. Richter a Ch. Garbe, Pharmazie 29 /1974/ 12 až 15) . Halší metodou pro výrobu amidinů je adice sirovodíku na kyanoskupinu, následující methylace vzniklého thioamidu a konečně reakce s amoniakem (DD patentový spis 235 866) .

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli se tedy mohou aplikovat na zvířata, výhodně na savce a obzvláště na lidi jako léčivo buď samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, dovolujících enterální nebo parenterální podávání a které jako aktivní součást obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, vedle jednoho nebo několika obvyklých farmaceuticky použitelných nosičů nebo přídavných látek. Přípravky obsahují obvykle asi 0,5 až 90 % hmotnostních terapeuticky účinné sloučeniny.

Léčiva se mohou aplikovat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, granulátů, roztoků, sirupů, emulsí, suspensi, nebo aerosolových směsí. Aplikace může ale také probíhat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo infusních roztoků, nebo mikrokapslí nebo implantátů, nebo perku42 tánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo také nasálně, například ve formě nasálních sprejů.

Farmaceutické preparáty se mohou vyrobit o sobě známými způsoby za použití farmaceuticky inertních anorganických nebo organických nosičů. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může například použít , laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty mastek, kyselina stearová a její soli a podobně. Jako nosiče pro měkké želatinové kapsle a čípky je možno uvést například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a podobně. Jako nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou vhodné například voda, polyoly, roztoky sacharosy, invertního cukru, glukosy a podobně. Jako nosiče pro výrobu injekčních roztoků jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerol, polyoly rostlinné oleje a podobně. Jako nosiče pro mikrokapsle nebo implantáty jsou vhodné například směsné polymery z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.

Farmaceutické preparáty mohou obsahovat, vedle účinných látek a nosičů také ještě přísady, jako jsou například plnidla, bubřidla, pojivá, mazadla, smáčedla, stabilisační látky, emulgátory, konservační látky, sladidla, barviva, chuťové látky nebo aromatisační činidla, pufrovací substance, rozpouštědla nebo látky zprostředkující rozpouštění, urychlovače rozpouštění, odpěňovadla, látky tvořící soli, látky tvořící gely, zahušťovadla, činidla regulující tečení, sorpční prostředky, činidla pro dosažení depotního efektu nebo činidla, obzvláště soli, pro změnění osmotického tlaku, potahové prostředky, antioxidanty a podobně. Farmaceutické preparáty mohou obsahovat také dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a ještě jednu nebo několik jiných terapeuticky účinných látek.

Takovéro jiné terapeuticky účinné substance jsou například prostředky podporující prokrvení, jako je například dihydroergocristin, nicergolin, buphenin, kyselina nikotinová a její estery, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizin, naftidrofuryl, raubasin a vincarain ; positivně inotropní sloučeniny, jako je například digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin a lanthano-glykosidy ; koronární dilatátory, jako je například karbochromen ; dipyridamol, nifedipin a perhexilin ; antiaginosní sloučeniny, jako je například isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molsidomin a verapamil ; β-blokátory, jako je například propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Kromě toho se daj i uvedené sloučeniny kombinovat s j inými nootropně účinnými substancemi, jako je například piracetam, nebo se ZNS-aktivními substancemi, jako je například pirlindol, sulpirid a podobně.

Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je třeba ji přizpůsobit vždy v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Všeobecně bývá při orální aplikaci denní dávka asi 0,1 až 1 mg/kg , výhodně 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, dostatečná k dosažení požadovaných výsledků, při intravenosní aplikaci činí denní dávka všeobecně asi 0,01 až 0,3 mg/kg , výhodně 0,05 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se normálně, obzvláště při aplikaci větších množství, rozděluje na větší počet, například 2 , 3 nebo 4 dílčí dávky. Popřípadě může být, vždy podle individuálních reakcí, potřebné, uvedené denní dávky změnit jak směrem vzhůru, tak také dolů. Farmaceutické preparáty obsahují normálně 0,2 až 50 mg , výhodně 0,5 až 10 mg účinné látky obecného vzorce I nebo některé z její farmaceuticky akceptovatelné soli pro jednu dávku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají schopnost potlačovat adhesi buňka-buňka, která spočívá na interakci proteinů, obsahujících sekvenci Arg-Gly-Asp jako fibronectinu, fibrinogenu nebo Villebrandova faktoru s takzvanými integriny. Integriny jsou transmembránové glykoproteiny, receptory pro glykoproteiny buněčné matrice, obsahující Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti a M. D. Piersbacher, Science 238 /1987/ 491 - 497 ; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald, Blood 71 /1988/ 831 - 843) . Kromě toho potlačují vazbu dalších adhesivních proteinů, jako je vitronectin, kollagen a laminin na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I potlačují agregaci thrombocytů a dále metastázování karcinomových buněk, jakož i vazbu osteoclastů na povrchu kostí.

Deriváty thiohydantoinu obecného vzorce I nacházejí akutní použití při nebezpečí throrabosy a chronické při prevenci arteriosklerosy a thrombosy, například při profylaxi a terapii onemocnnění arterielního krevního oběhu, jako je akutní infarkt myokardu, sekundární prevence infarktu myokardu, profylaxe reocclusie po lysí a dilataci (PTCA), instabilní angína pectoris, transitorické ischemické ataky, mrtvice, koronární bypass-operace a profylaxe reocclusie bypassu, plicní embolie, periferní arterielní obstrukční onemocnění, dissezierující aneurysma ; při terapii venosních a mikrocirkulačních oběhových onemocnění, jako je hluboká žilní thrombosa, disseminované intravaskulární sraženiny, pooperační a poporodní trauma, chirurgické nebo infekční šoky, septicemie, pro terapii při onemocněních s hyperreagibilními thrombocyty, thrombotická a thrombocytopenická purpura, preeklampsie, premenstruační syndrom, dialysa, nebo extrakorporální cirkulace. Další možné použití je během operací rakoviny a také profylaktické při rakovině. Dále se může potlačovat osteoporosa inhibicí vazby osteoclastů na povrchu kostí.

Sloučeniny byly zkoušeny především na svůj inhibiční účinek při agregaci krevních destiček a na ulpívání fibrinogenu na krevních destičkách. Měření se provádí na gelově filtrovaných lidských krevních destičkách, aktivovaných pomocí ADP nebo thrombinu. Dále se zkouší jejich účinek in vivo na inhibici agregace thrombocytů a na inhibici thrombosy.

Testovací metoda 1

Jako funkční test se měří inhibice agregace gelově filtrovaných lidských thrombocytů po stimulaci pomocí ADP nebo throrabinem, působením sloučenin podle předloženého vynálezu. Udávána je hodnota IC^q inhibice.

Literatura : G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254 (1979) , 5375 - 5363.

K tomu se isolují humánní thrombocyty z plasmy bohaté na krevní destičky (PRP) gelovou filtrací na Sepharose 2 B Získaná suspense gelově filtrovaných destiček (GFP) , která

Q obsahuje 3 x 10 destiček/ml se za přítomnosti 1 mg/ml fibrinogenu aktivuje buď 10 gM ADP nebo 0,1 U/ml thrombinu a při teplotě 37 °C se míchá při 1000 otáčkách za minutu v aggregometeru (PAP 4 , Biodata, Hartboro, PA, USA) Jako míra pro agregaci se měří maximální vzestup prostupnosti pro světlo. Testovací látky se dají při teplotě 37 °C k suspensi gelově filtrovaných krevních destiček dvě minuty předaktivací pomocí ADP , popřípadě thrombinu. Inhibice agregace se udává jako hodnota IC^q , to znamená jak střední koncentrace testované substance, která je potřebná pro 50% inhibici ve vzorku GFP 2 až 4 různých dárců (polologaritmický vztah dávka-účinek).

Výsledky pro sloučeniny z dále uvedených příkladů jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka

Příklad

IC₅₀ (gM)

ADP-stimulováno thrombin-stimulováno

1	0,04	0,05
6	2,5	0,8
7	0,3	0,3
8	0,15	0,1
9	1,0	0,5
10	0,15	0,06
13	0,2	0,2
20	2,0	1,0
21	0,8	0,5
22	0,025	0,05
23	0,03	0,05

- 47 Tabulka (pokračování)

Příklad

IC_JO (μίΐ)

ADP-stimulováno thrombin-stimulováno

24	0,055	0,08
25	0,03	0,05
26	0,02	0,04
27	0,025	0,04
28	0,025	0,04
29	0,05	0,04
30	0,5	0,4
31	3	0,6
32	0,2	0,15
33	0,5	0,2
34	2,5	1,5
35	0,1	0,3
36	0,2	0,15
37	0,1	0,2
38	0,3	0,35
39	0,08	0,15
40	0,4	0,25
41	0,1	0,15
42	0,3	0,2
43	0,5	0,5
44	0,4	0,2
45	0,2	0,2
46	0,1	0,1
47	0,1	0,15
48	2,0	0,8
49	0,6	0,2

Tabulka (pokračování)

Příklad IC^q (P^M)

ADP-stimulováno thrombin-stimulováno

50	0,55	0,4
52	0,5	0,4
56	0,1	0,06
57	6	5
58	0,02	0,025
59	50	40
60	5	4
67	0,08	0,2
68	0,05	0,045
69	0,025	0,045
70	0,065	0,07

Testovací metoda 2

Zkouší se inhibice vazby fibrinogenu na své receptory (glykoprotein Ilb/IIIa) na intaktních, gelově filtrovaných humánních trombocytech pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu. Udávány jsou hodnoty inhibice vazby

25

I-fibrinogenu po stimulaci pomocí ADP (10 μΜ) (literátu ra : Bennet J. S., Vilaire G. J., Clin. Invest. 64, 1393 až 1401 /1979/ ; Kornecki E. a kol., J. Biol. Chem. 256, 5696 až 5701 /1981/).

K tomu se isolují humánní thrombocyty z plasmy bohaté na destičky (PRP) gelovou filtrací na Sepharose 2 B . Zís ká se takto suspense gelově filtrovaných destiček (GFP) ,

Q která obsahuje 4 x 10 destiček/ml. Destičky se inkubují 1 O C za přítomnosti 40 nmol/1 I-fibrinogenu, 10 μΜ ADP a různých koncentrací testované substance po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se alikvotní díly 100 μΐ daj na 20% cukrosu a destičky se sedimentují dvouminutovým odstředěním při 12 000 otáčkách za minutu. Supernatant se opatrně a úplně oddekantuje a zbytek se měří v garaa-čítači. Odečtením vazby za přítomnosti přebytku (10 μΜ) neznačeného fibrinogenu od celkové vázané radioaktivity se zjistí specifická vazba. Vazba se udává ve fmol I-fibrmoQ genu/10 destiček. Disociační konstanta pro testovánou látku se určí z vytěsňovacích experimentů ^χχΊ-ίibrinogenu proti neoznačené testované látce pomocí počítačové analysy vazebných dat (Sigma-Plot).

Při tomto testu se pro sloučeniny z dále uvedených příkladů provedení získají následující výsledky :

Tabulka

Příklad	(μΜ) stimulováno ADP
1	0,0132
56	0,0218
57	1,97
58	0,0092

Testovací metoda 3

Zkouší se inhibice vazby fibrinogenu na své receptory (glykoprotein Ilb/IIIa) , způsobená sloučeninami podle předloženého vynálezu, na isolovaných receptorech, získaných z humánních thrombocytů a imobilisovaných na mikrotitračních destičkách. Udávány jsou hodnoty inhibice vazby

I-fibrinogenu (literatura : Fitzgerald L. A. a kol Ánal. Biochem. 151, 169 - 177 /1985/ , Pytela R. a kol., Science 231. 1559 - 1562 /1986/ , Charo I. F. a kol., J. Biol. Chem. 266. 1415 - 1421 /1991/ , Scarborough R. M. a kol., J. Biol. Chem. 266, 9359 - 9362 /1991/). Při tomto testu se pro sloučeniny z dále uvedených příkladů získají následující výsledky :

Tabulka

Příklad	Kj; (μΜ) stimulováno ADP
1	0,172
13	0,748
21	1,9
22	0,15
25	0,175
27	0,107
26	0,117
28	0,078
39	0,948
40	1,99
46	1,23
56	0,486
57	37,3
58	0,172

Příklady provedení vynálezu

Produkty, uváděné v následujících příkladech provede ní byly identifikovány pomocí hmotových spekter a/nebo NMR spekter.

Příklad 1 [(R,S)-4-(4-(araino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl ] -acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin la. (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolin g (138 mmol) p-acetylbenzonitrilu , 115,6 g (1,21 mol) uhličitanu amonného a 11,6 g (178 mmol) kyanidu draselného se rozpustí v 600 ml směsi z 50 % ethylalkoholu a 50 % vody. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Hodnota pH roztoku se potom upraví pomocí 6 N kyseliny chlrovodíkové na 6,3m a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 22,33 g (75 %) .

lb. Methylester kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiraidazolidin-1-yl]-octové

1,068 g (46,47 mmol) sodíku se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 110 ml absolutního methylalkoholu. Čirý roztok se smísí s 10 g (46,47 mmol) (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinu a reakční směs se vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Potom se přidá 7,75 g (46,68 mmol) jodidu draselného a během jedné hodiny se přikape roztok 4,53 ml (51,3 mmol) methylesteru kyseliny chloroctové v 5 ml methylalkoholu. Tato směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu, potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a zahustí se. Získaný olej ovitý zbytek se chromatografuje přes sílikagel za použití směsi methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové (9 : 1).

Výtěžek : 8,81 g (66 %) .

Ic . Hydrochlorid methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-(ethoxy-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové

Suspense 4 g (13,92 mmol) methylesteru kyseliny [ (R, S) -4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové v 60 ml absolutního ethylalkoholu se ochladí na teplotu 0 °C a do této suspense se zavádí vysušený plynný chlorovodík,přičemž se teplota udržuje stále pod 10 °C . Toto se provádí až do doby, kdy se v IR-spektru již nevyskytují pásy nitrilu. Ethanolický roztok se potom smísí se 200 ml diethyletheru a nechá se stát přes noc při teplotě 4 °C . Vytvořená sraženina se odsaje a za vysokého vakua se usuší.

Výtěžek : 3,96 g (77 %) .

Id. Hydrochlorid methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-(araino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-octové

3,96 g (10,7 mmol) hydrochloridů kyseliny ((R,S)-4- (4-(ethoxy-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se suspenduje ve 40 ml isopropylalkoholu a smísí se s 11,9 ml 2 N roztoku amoniaku v isopropylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a potom se vsázka ochladí a smísí se se 200 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se odsaje a usuší se za vysokého vakua.

Výtěžek : 3,27 g (89 %) .

le. Hydrochlorid kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové

3,27 g (9,6 mmol) hydrochloridu methylesteru kyseliny [ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2₅ ^Λ oxoimidazolidin-l-yl]-octové se rozpustí v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se zahřívá po dobu 6 hodin k varu a potom se zahustí.

Výtěžek : 2,73 g (87 %).

lf. Hydrochlorid di-terc.-butylesteru [(R,S)-4-(4-(araino-imino-raethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-acetyl-L-fenylglycinu

K roztoku 1 g (3,06 mmol) hydrochloridu kyseliny [ (R, S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin_l-yl)-octové, 1,27 g (3,06 mmol) hydřóčhloridu H-Asp(OBu¹·)-Phg-OBu¹ a 413 mg HOBt v 10 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 673 mg (3,06 mmol) DCC . Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, načež se vsázka nechá stát přes víkend v chladničce. Vytvořená sraženina se potom odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se substance chromatografuje přes silikagel za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody (8,5 : 1,5 : 0,15 :

0,15) .

Výtěžek : 920 mg olejovité kapaliny (obsahuje ještě kyselinu octovou).

lg. [(R,S)-4-(4-(amino-imino-raethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

920 mg hydrochloridu di-terc.-butylesteru ( (R,S)-4-(4-(amino-iraino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 5,4 ml kyseliny trifluoroctové, 0,6 ml vody a 0,6 ml dimerkaptoethanu. Tato směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se zahustí za vakua vodní vývěvy. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 směsí ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody, přičemž se frakce s čistou substancí spojí a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofilisací.

Výtěžek : 390 mg [a]p = + 1,3 ° (c = 1, methylalkohol, 25 °C ).

Příklad 2 [ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

2a. Methylester kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové g (10,4 mmol) methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(456

-kyanofenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoiraidazolidin-l-yl]-octové se pod argonovou atmosférou rozpustí v 15 ml bezvodého dimethylformamidu. V protiproudu argonu se potom přidá 275,5 mg (11,4 mmol) disperse hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se smísí se 721 μΐ (11,4 mmol) methyljodidu, míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se potom zakoncentruje a substance se pro čištění chromatografuje přes silikagel za použití směsi methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové (9,5 : 0,5). Frakce s čistou substancí se spojí a zahustí.

Výtěžek : 2,14 g olej ovité látky (68 %) .

2b. Hydrochlorid methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-(ethoxy-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové

Roztok 2,56 g (8,5 mmol) methylesteru kyseliny [ (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-octové ve 40 ml absolutního ethylalkoholu se ochladí na teplotu 0 °C a do tohoto roztoku se zavádí vysušený plynný chlorovodík, přičemž se teplota stále udržuje pod 10 °C . Toto se provádí tak dlouho, dokud se již v IR-spektru nevyskytují pásy nitrilu. Ethanolický roztok se potom zahustí na objem 20 ml, smísí se se 200 ml diethyletheru a suspense se za vysokého vakua vysuší.

Výtěžek : 2,27 g (76 %) .

2c. Hydrochlorid methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazo57 lidin-l-yl]-octové

2,26 g (6,4 mmol) hydrochloridu kyseliny [ (R,S)-4-(4-(ethoxy-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se suspenduje ve 25 ml isopropylalkoholu a tato suspense se smísí se 7,2 ml 2 N roztoku aoniaku v isopropylalkoholu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 50 °C , načež se vsázka ochladí a smísí se se 200 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se odsaje a za vysokého vakua se usuší.

Výtěžek : 1,03 g (45 %) .

2d. Hydrochlorid kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové g (3,14 mmol) hydrochloridu methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se rozpustí ve 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se zahřívá k varu po dobu 6 hodin a potom se zahustí.

Výtěžek : 770 mg (81 %) .

2e. Hydrochlorid di-terc.-butylesteru [(R,S)-4-(4-(aminé-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl ]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

K roztoku 340 mg (1 mmol) hydrochloridu kyseliny [ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5dioxoi,idazolidin-l-yl]-octové 415 mg (1 mmol) hydrochloridu H-Asp(OBu*·)-Phg-0Bu^r a 135 mg HOBt v 7 ml di58 methylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 220 mg (1 mmol) DCC . Potom se přidá 0,13 ml N-ethylmorfolinu, až se dosáhne pH 5,0 a reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se vsázka nechá stát přes víkend v chladničce. Vytvořená sraženina se potom odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 pomocí směsi ledové kyseliny octové, n-bt! tylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se spoji a zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofilisací.

Výtěžek : 377 mg (57 %) .

2f. [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

370 mg hydrochloridů di-terc.-butylesteru [(R,S)-4~

-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu (0,53 mmol) se rozpustí ve směsi 3,6 ml kyseliny trifluoroctové, 0,4 ml vody a 0,4 ml dimerkaptoethanu. Tato směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se zahustí za vakua vodní vývěvy. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 směsí ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody, přičemž se frakce s čistou substancí spojí a zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofilisací.

Výtěžek : 210 mg bílé pevné látky (72 %) (a]_D = - 2,8 ° (c = 1, methylalkohol, 23 °C ).

Příklad 3

Hydrochlorid dimexhylesteru [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

K roztoku 1,47 g (4,4 mmol) hydrochloridu kyseliny [ (R, S) -4-(4-(amino-imino-mexhyl)-fenyl)-4-mexhyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl]-ocxové , 1,45 g (4,4 mmol) hydrochloridu H-Asp(OMe)-Phg-OMe a 600 mg HOBx v 15 ml dimethylformamidu se přidá při xeploxě 0 °C 977 mg (5,66 mmol) DCC . Reakční směs se poxora míchá jednu hodinu při Xeploxě 0 °C a po dobu 8 hodin při xeploxě mísxnosxi, vyxvořená sraženina se odsaje a filxráx se zahusxí. Pro čištěni se subsxance chromatografuje na silikagelu nejprve za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, ledové kyseliny ocxové a vody (8 : 2 : 0,15 : 0,15) a potom směsi methylenchlořidu, methylalkoholu a ledové kyseliny octové (30 : 10 : 0,5) . Frakce s čistou substancí se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofilisací.

Výtěžek : 437 mg bílé pevné látky (16 %) .

Příklad 4

Hydrochlorid diisopropylesteru ((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

4a. Isopropylester (N-benzyloxykarbonyl)-L-fenylglycinu g (70 mmol) Z-Phg-OH se rozpustí ve směsi 26 ml isopropylalkoholu a 26 ml pyridinu, k tomuto roztoku se přidá roztok 31,5 ml 50% anhydridu kyseliny propanfosfonové v ethylesteru kyseliny octové a 350 mg DAMP a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti.

Vsázka se potom ve vakuu zahustí a získaný zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného, rozpuštěných v jednom litru vody) , roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek : 16,74 g olej ovité kapaliny (73 %) .

4b. Hydrochlorid isopropylesteru L-fenylglycinu

16,74 g (51 mmol) isopropylesteru (N-benzyloxykarbonyl)-L-fenylglycinu se rozpustí v methylalkoholu a na automatické byretě se za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 katalyticky hydrogenuje.na , palladiu na aktivním uhlí. Katalysátor se potom odsaje přes křemelinu a získaný filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem.

Výtěžek : 9,21 g bílé pevné látky (79 %) .

4c. Hydrochlorid Cjj_e1._a-isopropylesteru kyseliny L-asparagové

1000 ml isopropylalkoholu se ochladí na teplotu -10 °C a pomalu se smísí s 31 ml (0,16 mol) thionylchloridu. Do roztoku se potom vnese 40 g (0,3 mol) kyseliny L-as61 paragové. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C a potom se vsázka nechá stát přes víkend při teplotě místnosti. Roztok se potom zahustí na objem 250 ml a smísí se s 500 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se odsaje, filtrát se dále zahustí a další produkt se vysráží přídavkem diethyletheru. 20 g surového produktu se potom čistí na sloupci s 1 kg kyselého oxidu hlinitého.

Výtěžek : 8,55 g .

4d. Cyklohexylaminová sůl Cjj_eta-isopropylesteru kyseliny (N-benzy loxykar bony 1) -L-asparagové

8,55 g (48,8 mmol) hydrochloridu C|j_eta-isopropylesteru kyseliny L-asparagové se rozpustí ve směsi 110 ml vody a 110 ml dioxanu a tento roztok se smísí se 4,1 g (48,8 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. K této reakční směsi se přidá 13,4 g (53,8 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)-sukcinimidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Přídavkem 10 g hydrogenuhličitanu sodného se upraví hodnota pH na 8 , vsázka se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a 2 N kyselinu chlorovodíkovou, organická fáze se vytřepe vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaná olejovitá kapalina (12,35 g) se rozpustí ve 300 ml diethyletheru, přikape se cyklohexylamin až do dosaženi pH 8,0 a vytvořená sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a usuší se.

Výtěžek : 12,84 g (64 %) .

4e. Cj_3eta-isopropylester kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L62

-asparagové

12,84 g cyklohexylaminové soli C[_3eta-ísopropylesteru kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové (31,4 mmol) se suspenduje ve 250 ml ethylesteru kyseliny octové. Tato suspense se vytřepe 15,7 ml (31,4 mmol) 2 N kyseliny sírové a vodou, dokud nevznikne čirý roztok. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného, rozpuštěných v 11 vody), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek : 8,22 g olej ovité kapaliny (85 %)

4f. Cb_e1;a-isopropylester-L-fenylglycin-isopropylester kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové

K roztoku 8 g (25,86 mmol) Z-L-Asp(OiPr)-OH , 5,94 g (25,86 mmol) H-Phg-OiPr a 3,49 g HOBt ve 100 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,36 ml N-ethylmorfolinu a 5,69 g (25,86 mmol) DCC . Tato směs-se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, potom se vsázka nechá přes noc stát, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného, rozpuštěných v jednom litru vody) , roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný olej ovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylesteru kyseliny octové (7:3).

Výtěžek : 10,28 g (82 %) .

4g. Hydrochlorid Cj_3el;a-isopropylester-L-fenylglycin-isopropylesteru kyseliny L-asparagové

10,28 g (21,2 ramol) C^_eta- isopropylester-L-fenylglycin-isopropylester kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-a~ paragové se rozpustí ve 250 ml methylalkoholu a na automatické byretě se za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 katalyticky hydrogenuje na palladiu na aktivním uhlí. Katalysátor se potom odsaje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do vody a vysuší se lyofilisací.

Výtěžek : 6,56 g bílé pevné látky (80 %).

4h. Hydrochlorid diisopropylesteru [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

K roztoku 2 g (6,12 mmol) hydrochloridu kyseliny [ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové , 2,37 g (6,12 mmol) H-AspOiPrjydrochloridu a 826,3 mg HOBt v 15 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 1,35 g (6,12 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc v chladničce, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Pro vyčištění se substance chromatografuje na sílikagelu za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody (8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15) . Frakce s čistou substancí se spojí a zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší se lyofilisací.

Výtěžek: 1,03 g bílé pevné látky (27 %) [a]p = - 9,3 ° (c = 1, methylalkohol, 24 °C ).

Příklad 5

Diisopropylester [(R,S)-4-(4-(methoxykarbonylamino-iminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

700 mg (1,1 mmol ; viz příklad 4) hydrochloridu diisopropylesteru ((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a smísí se se 457,4 μΐ (3,3 mmol) triethylaminu a 212,6 μΐ (2,75 mmol) methylesteru kyseliny chlormravenčí. Reakční směs se nechá míchat po dobu 8 hodin při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti,.načež se přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se třikrát vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Pro čištění se amorfní substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (20 : 1) , přičemž se frakce s čistou substancí spojí a zahustí. Získaný olej ovitý zbytek se rozetře s diethyletherem a vytvořená sraženina se odsaje.

Výtěžek : 410 mg bílé pevné látky (55 %) .

Příklad 6

Kyselina 3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionová

6a. Terč.-butylester kyseliny 3-amino-2-L-benzyloxykarbonylamíno-propionové g (21 mmol ; Bachem Chemie) kyseliny 3-amino-2-L-benzyloxykarbonylamino-propionové se suspenduje v 50 ml dioxanu a za chlazení se smísí s 5 ml koncentrované kyseliny sírové. Lehce nažloutlý roztok se ochladí suchýn ledem a smísí se s 50 ml kondensovaného isobutylenu. Tato směs se třepe po dobu 3 dnů při teplotě místnosti v autoklávu pod dusíkovou atmosférou a za tlaku 2,02 MPa , načež se přebytečný isobutylen vytěsní proudem dusíku. Hodnota pH roztoku se upraví pomocí 2 M roztoku uhličitanu sodného (asi 70 ml) na 10 a tento roztok se potom třikrát vytřepe vždy 200 ml diethyletheru. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek : 4,31 g olejovité kapaliny (70 %) .

6b. Hydrochlorid terč.-butylesteru kyseliny 3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionové

K roztoku 600 mg (1,84 mmol ; viz příklad 1) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiraidazolidin-1-yl]-octové, 542 mg (1,84 mmol) terč.-butylesteru kyseliny 3-amino-2-L-benzyl66 oxykarbonylamino-propionové a 249 mg HOBt v 5 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 405 mg (1,84 mmol) DCC a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc v chladničce, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, metylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody (8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15).

Výtěžek : 680 mg olej ovité látky (obsahuje ještě kyselinu octovou).

6c. Kyselina 3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-ylJ-acetylamino]-2-benzy1oxykarbonylamino-propionová

670 mg hydrochloridu terč.-butylesteru kyseliny 3- [ [(R,S)-4-(4- (amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionové se rozpustí ve směsi 3,6 ml kyseliny trifluoroctové, 0,4 ml vody a 0,4 ml dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs zahustí za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se vyjme do vody a vodná fáze se třikrát extrahuje diethyletherem. Organická fáze se třikrát promyje vodou a vysuší se lyofilisací.

Pro čištění se získaná substance chromatografuje na Sephadexu LH20 pomocí směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se spojí a zahustí, načež se získaný zbytek rozpustí ve vodě a suší se lyofilisací .

Výtěžek : 350 mg [α]ρ = - 12,4 ° (c = 1, methylalkohol, 25 °C).

Příklad 7

Hydrochlorid kyseliny 2-amino-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-iminomethyl) -fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-propionové

7a. Dihydrochlorid terč.-butylesteru kyseliny 2-amino-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2 , S-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-propionové

930 mg hydrochloridů terč.-butylesteru kyseliny

3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl ]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionové (viz příklad 6b.) se rozpustí ve 25 ml methylalkoholu a na automatické byretě se za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 katalyticky hydrogenuje za použití palladia na aktivním uhlí. Katalysátor se potom odsaje přes křemelinu a filtrát se usuší lyofilisací. Pro čištění se získaná substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody (9 : 4 : 0,3 : 0,65) .

Výtěžek : 300 mg bílé pevné látky (42 %) .

7b. Hydrochlorid kyseliny 2-araino-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-acetylamino]-propionové

290 mg dihydrochloridu terč.-butylesteru kyseliny

2-amino-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-met68 hyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-propionové se rozpustí ve směsi 3,6 ml kyseliny trifluoroctové, 0,4 ml vody a 0,3 ml dimerkaptoethanu, reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za vakua vodní vývěvy se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do vody a vodná fáze se třikrát extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje jednou vodou a spojené vodné fáze se lyofilisují.

Pro vyčištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 pomocí směsi sledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se spojí a zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se.

Výtěžek : 39 mg bílé pevné látky (15 %) .

Příklad8 [(R,S)-4-(4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

8a. Methylester-acetát kyseliny [ (R,S)-4-(4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové g methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiraidazolidin-l-yl]-octové (3,48 mmol; viz př. 1) se rozpustí ve směsi 8 ml ethylalkoholu a 2 ml 50% kyseliny octové. Tento roztok se smísí s 200 mg 10% Pd/C a po dobu 2 hodin se při teplotě místnosti hydrogenuje ve třepaném autoklávu za tlaku 0,3 MPa . Katalysátor se potom přes křemelinu odsaje a filtrát se zahustí. Získamý olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (8 : 2).

Výtěžek : 800 mg (79 %) .

8b. Hydrochlorid kyseliny [(R,S)-4-(4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové

750 mg methylester-acetátu kyseliny [(R,S)-4-(4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové (2,57 mmol) se rozpustí v 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, tento roztok se zahžívá k varu po dobu 6 hodin a potom se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do vody a lyofilisuje se.

Výtěžek : 700 mg (87 %) .

8c. Kyselina ((R,S)-4-(4-(terč.-butoxykarbonylaminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octová

300 mg hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové (0,96 mmol) se rozpustí ve směsi 2 ml dioxanu a 1 ml vody, hodnota pH roztoku se upraví pomocí 1 N hydroxidu sodného (asi 1 ml) na 8,0 a roztok se potom ochladí na teplotu 0 °C . Za míchání se přidá 230 mg di-terc.-butyldikarbonátu (1,05 mmol) , reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 3 hodin. Hodnota pH se při tom udžuje kontinuálním přídavkem 1 N hydroxidu sodného (asi 1,2 ml) na 8,0 . Reakční směs se potom ve vakuu zakoncentruje, získaný zbytek se za chlazení (0 °C) okyselí pomocí roztoku hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného v 1000 ml vody) na hodnotu pH 2,0 a vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se potom vytřepou vodou a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, načež se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do malého množství vody a lyofilisuje se.

Výtěžek ; 340 mg (94 %) .

8d. [(R,S)-4-(4-(terč.-butoxykarbonylaminomethy1)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acety1-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-terč.-butylester

K roztoku 300 mg kyseliny [(R,S)-4-(4-(terč.-butoxykarbonylarainomethyl) -fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové (0,8 mmol) , 332 mg (0,8 mmol) H-Asp(0Bu^x)-Phg-OBu^-hydrochloridu a 108 mg HOBt ve 3 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 104 μΐ N-ethylmorfolinu a 176 mg DCC (0,9 mmol) . Reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C po dobu 4,5 hodin při teplotě místnosti, načež se vsázka nechá stát přes noc v chladničce, vytvořená sraženina se odsaje a filtrár se zahustí. Pro vyčištění se substance chromatografuje na silikagelu za použití směsi methýlenchloridu a methylalkoholu (20 : 1) .

Výtěžek : 320 mg olej ovité kapaliny (54 %) .

8e . [ (R,S)-4-(4-(aminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] -acety1-L-aspartyl-L-fenylglycin

270 mg (0,51 mmol) [(R,S)-4-(4-(terč.-butoxykarbonylaminomethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-terc.-butylesteru se rozpustí ve směsi 1,8 ml kyseliny trifluoroctové, 0,2 ml vody a 0,2 ml dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs zahustí za vakua vodní vývěvy. Pro vyčištění se získaná substance chromatografuje na

Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí a takto získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se.

Výtěžek : 160 mg (59 %) [a]d = + 1,7 ° (C»l, methylalkohol, 23 °C) .

Příklad 9

Kyselina 3- [ ( (R, S) -4- (4- (amino-imino-methyl) -benzyl) -2,5-dioxoimidazolin-l-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionová

9a. Terč.-butylester kyseliny 3-[[ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-doxoimidazolin-l-yl]-acetylaraino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionové

K roztoku 726 mg (2,5 mmol; viz EP-A-0 530 505) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-araino-imino-methyl)-benzyl] -octové, 736 mg (2,5 mmol) terč.-butylesteru kyseliny 3-amino-2-L-benzyloxykarbonylaraino-propionové a 338 mg HOBt v 10 ml diethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 550 mg DCC (2,7 mmol) a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc v chladničce, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom s vodou, zbylá olej ovitá kapalina se rozpustí v methylalkoholu a nerozpustný zbytek (močovina) se odfiltruje. Získaný roztok se zahustí.

Výtěžek : 1,2 g (85 %) .

- 72 9b. Kyselina 3-[[(R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolin-l-yl]-acetylamino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionová

1,2 g terč.-butylesteru kyseliny 3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-doxoimidazolin-l-yl]-acety1amino]-2-benzyloxykarbonylamino-propionové se rozpustí ve směsi 10,8 ml kyseliny trifluoroctové a 0,8 ml vody a po jedné hodině při teplotě místnosti se tento roztok zahustí za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, vytvořená sraženina se odsaje a substance (380 mg) se pro čištění chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se.

Výtěžek : 56 mgm (5 %) .

Příklad 10 [ (R,S)-4-(4-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

10a. [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-terč.-butylester

300 mg (0,625 mmol) kyseliny [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové (příklad Ile.) se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se smísí se 145 mg (0,7 mmol) DCC as 85 mg (0,625 mmol) HOBt . Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, přidá se 260 mg (0,625 mmol)

H-Asp(OBu^x)-Phg-OBu^x-hydrochloridu a 86,4 mg (0,75 mmol) N-ethylmorfolinu a taxo směs se míchá po dobu .4 hodin při teplotě místnosti. Potom se zahustí, získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, odsaje se, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem hydrogensíranu draselného, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a odsaje se.

Výtěžek : 370 mg (74 %) .

10b. [(R,S)-4-(4-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

370 mg (0,46 mmol) di-terc.-butylesteru [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se míchá se 3,7 ml 90% kyseliny trifluoroctové po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a roztok se potom za vysokého vakua zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml methylalkoholu, smísí se s 50 mg 10% Pd/C a hydrogenuje se při teplotě místnosti. Po úplném proběhnutí reakce se katalysátor odfiltruje, zahustí se a získaný zbytek se pro vyčištění chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se.

Výtěžek : 123 mg (48 %)

t.t. : 180 °C .

Příklad 11

Dimethylester [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl) - 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

11a. (R,S)-4-(4-nitro-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin

20,8 g (0,32 mol) kyanidu draselného a 96,1 g (1 mol) uhličitanu amonného se rozpustí ve 250 ml vody a tento roztok se opatrně přidá k roztoku 49,5 g (0,3 mol)

4-nitroacetofenonu ve 250 ml ethylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C , potom se ochladí a vysrážený produkt se odsaje a promyje se diethyletherem .

Výtěžek : 56,2 g

t.t. : 237 až 240 °C .

11b. Methylester kyseliny [(R,S)-4-(4-nitro-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové

3,5 g (0,15 mol) sodíku se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 400 ml methylalkoholu, bačež se přidá 35,3 g (0,15 mol) 4-[(R,S)-4-nitro-fenyl]-4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidinu a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po přídavku 24,9 g (0,15 mol) jodidu draselného a 16,3 g (0,15 mol) methylesteru kyseliny chloroctové se reakční směs zahřívá po dobu dalších 6 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí a odsaje. Získaný filtrát se zahustí a zbytek se rozmíchá s terč . -butylmethyletherem, odsaje se a vysuší.

Výtěžek : 37,9 g (82 %)

t.t. : 177 až 178 °C .

11c. Methylester kyseliny [(R,S)-4-(4-amíno-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové

K suspensi 7,4 g chloridu vápenatého, 37 g zir? vého prachu, 11 ml vody a 7,4 ml kyseliny octové se oputrne přidá 22,2 g (72,2 mmol) methylesteru kyseliny [ (R,S)-4 - (4-nitro-fenyl) -4-methyl-2, 5-dioxoimidazolidin-? 1-yl]-octové v 600 ml ethylalkoholu a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Poto se za horka zfiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se smísí s ethylesterem kyseliny octové a hydrogenuhličitanera sodným. Organická fáze se potom oddělí a zahustí se.

Výtěžek : 12,2 g (61 %) .

lid. Methylester kyseliny [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbo- .

nyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]-octové

3,0 g (10,8 mmol) methylesteru kyseliny [(R,S)-4- (4-amino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-octové a 2,4 g (10,8 mmol) benzyloxykarbonyl-S-methyl-isothiomočoviny se míchá ve 30 ml methylalkoholu a 2,2 ml kyseliny octové po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění reakční směsi se získaný zbytek rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se extrahuje okyselenou vodou, promyje se do neutrální reakce a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1.

Výtěžek : 2,85 g .

lle. Kyselina [ (R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octová

2,81 g (6,2 mmol) methylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] -octové se míchá se 23 ml vody, 15 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a 60 ml kyseliny octové po dobu 3 hodin při teplotě 85 °C . Po zahuštění reakční směsi se získaný zbytek lyofilisuje. Produkt se pro čištění chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití homogenní směsi butylalkoholu, ledové kyseliny octové a vody.

Výtěžek : 850 mg (31 %) .

llf. Dimethylester [(R,S)-4-(4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

500 mg (1,13 mmol) kyseliny [(R,S)-4-(4-benzyoxykarbonyl-guanidino-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové se rozpustí ve 30 ml dimethylformamiďu a po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá 153 mg (1,13 mmol)

HOBt a 256 mg (1,24 mmol) DCC . Reakční směs se míchá potom po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C , přidá se 374 mg (1,13 mmol) hydrochloridu H-Asp(OMe)-Phg-OMe a 0,17 ml (1,36 mmol) N-ethylmorfolinu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se za vysokého vakua zahustí, získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a orgaΊΊ nická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a hydrogensíranu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (9:1) . Frakce s čistou substancí se zahustí a lyofilisují.

Výtěžek : 620 mg (77 %) .

Příklad 12

Hydrochlorid methylesteru kyseliny [[(R,S)-4-(4-amino-imino-raethyl)-fenyl]-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-3-fenylpropionové

K roztoku 653 mg (2 mmol) hydrochloridu kyseliny [ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové , 358 mg (2 mmol) methylesteru kyseliny (R,S)-3-amino-3-fenyl-propionové a 270 mg HOBt v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 440 mg (2 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Potom se vsázka nechá stát přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se substance (l,8g) chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsvi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se.

Výtěžek : 597 mg (61 %) .

Příklad 13

Hydrochlorid kyseliny (R,S)-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-3-fenylpropionové

580 mg (1,19 mmol) hydrochloridu methylesteru kyseliny (R,S)-3-[[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetylamino]-3-fenylpropionové se rozpustí v 55 ml koncentrované kyseliny chlo rovodíkové a tato směs se nechá stát po dobu 5,5 hodin při teplotě místnosti. Pro čištění se substance (540 mg) chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyof i lisuje se .

Výtěžek : 477 mg (85 %) [a]p = + 2,5 ° (c=l, voda, 23 °C) .

Příklad 14

Hydrochlorid dimethylesteru [ (R,S)-4-(4-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspyrtyl-L-fenylglycinu

Příklad 15

Diethylester [(R,S)-4-(4-methoxykarbonyl-guanidino-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acety1-L-aspartyl-L-fenylalaninu

Příklad 16

Kyselina ^Naif_a”terc. -butoxykarbonyl-N{_3eta- [ [ (R, S) -4- (4-guanidino-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin- 1-yl ] -acetyl] -hydrazino-octová

Příklad 17

Methylester kyseliny N_a^£_a-benzyloxykarbonyl-Nj_3eta- [ [ (R, 3) -4_ (4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] -acetyl]-hydrazino-octové

Příklad 18

Kyselina N^_exa-terc. -butoxykarbonyl-N_a-£f_a- [ [ (R, S) -4- (4-benzyloxykarbonyl-guanidino-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl]-hydrazino-octové

Příklad 19

Kyselina (S)-2-terc.-butyloxykarbonylamino-6-((R,S)-4-(4- (amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin -1-yl]-hexanová

Příklad 20

Kyselina N_aj£_a-[(4-(4-(amino-imino-methyl)-benzyliden)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetyl] -N{_3eXa- (terč. -butylkarbonyl)-hydrazino-octová

Sloučeniny podle příkladů 21 a 22 jsou diastereomery.

Příklad 21 [ (S nebo R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenyl-glycin

Diastereomer I

Směs diastereomerů [ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetyl-L-aspar tyl-L-fenylglycinu (příklad 1) se dělí chromatografií na sloupci s reversní fází LiChroprep-RP-18 (10 μπι) za použi ti směsi vody a acetonitrilu (880 ml vody; 120 ml acetonitrilu; 1 ml kyseliny trifluoroctové) jako pohyblivé fáze Frakce, které obsahují eluovanou substanci se zahustí, získaný zbytek se vyjme do malého množství vody a lyofilisuje se.

[a]_D = - 14 ° (c = 1 , voda, 30 °C)

FAB-MS : 539 (M+H)⁺

P ř í k 1 a d 22 [ (S nebo R)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenyl-glycin

Diastereomer II

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 21 se isoluje diastereomer II ze měsi diastereomerů [(R,S)-4-(4-(amino-iraino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu (příklad 1) chromatogra fií na sloupci s reversní fází LiChroprep-RP-18 (10 μπι) .

K tomu se frakce, které obsahují eluovanou substanci, zahus ti, získaný zbytek se vyjme do malého množství vody a lyo filisuje se.

[a]_D = + 20 ° (c = 1 , voda, 30 °C)

FAB-MS : 539 (M+H)⁺

Příklad 23

Methylester [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxo- imidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L -glycinu

FAB-MS : 553 (M+H)⁺ .

Příklad 24 [ (R, S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylgly cin

FAB-MS : 466 (M+H)⁺ .

Příklad 25 [ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3-benzyl-4-methyl -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylgly cin

FAB-MS : 629 (M+H)⁺ .

Příklad 26 [ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-cyklopropyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

26a. 4-kyanofenyl-cyklopropyl-methanon

22,5 g (100 mmol) 4-bromfenyl-cyklopropyl-methanonu a 10,3 g (100 mmol) kyanidu měďného se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a za míchání se po dobu 4 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zchladí na teplotu 70 °C a suspense se vlije do roztoku 40 g chloridu železitého, 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 60 ml vody, načež se tato směs třikrát extrahuje vždy 90 ml toluenu. Spojené organické fáze se promyjí 250 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 250 ml 2 N hydroxidu sodného a zahustí se. Pevný zbytek se rozetře s petroletherem a odsaje se.

Výtěžek : 14,57 g (85 %)

FAB-MS : 172 (M+H)⁺ . '

26b. [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-cyklopropyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Syntesa se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 , přičemž se vychází ze 4-kyanfenyl-cyklopropyl-methanonu.

FAB-MS : 565 (M+H) ⁺ .

Příklad 27 ( (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-ethy1-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-aceryl-L-aspyrtyl-L-fenylglycin

Syntesa se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 26 , přičemž se vychází z 1-(4-bromfenyl)-1-propanonu

FAB-MS : 535 (M+H)⁺ .

Příklad 28 [ (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Syntesa se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 26 , přičemž se vychází z 2-fenyl-l-(4-bromfenyl)-1-ethanonu .

FAB-MS : 615 (M+H)⁺ .

Příklad 29 [ (R, S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-terc.-butyl-2,5-dioxoiraidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

29.a 4-brorafenyl-terc.-butyl-methanon g (375 mmol) čerstvě rozemletého bezvodého hydroxidu draselného se převrství 50 ml bezvodého toluenu, načež se přidá 20 mg (0,75 mmol) 18-krone-6 a 9,95 g (50 mmol) 4-bromacetofenonu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 70 °C a smísí se pomalu se 24,95 ml (395 mmol) jodmethanu a míchá se po dobu 3,5 hodin při teplotě 70 °C.

Organická fáze se potom extrahuje vodou a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethyletherem. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Surový produkt (11,46 g) se ještě jednou alkyluje výše popsaným způsobem, neboť reakce ještě úplně neproběhla.

Získaný produkt (10,86 g) se čistí destilací za vysokého vakua za použití kolony se stříbrným pláštěm.

Výtěžek : 3,9 g (32 %)

FAB-MS : 242 (M+H)⁺ . j i

29b. [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-terc.-butyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Syntesa se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 26 , přičemž se vychází ze 4-bromfenyl-terc.-butyl-methanonu .

FAB-MS : 581 (M+H)⁺ .

Příklad 30

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4,(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-2-pen- i i

tylkarbonylamino-propionová ‘

FAB-MS : 475 (M+H)⁺ . }

Příklad 31

Kyselina (R,S)-[ ((R,S)-4-(4-(araino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-2-pentylkarbonylamino-propionová

FAB-MS : 489 (M+H)⁺ .

Příklad 32

Kyselina (R,S)- [ ( (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-2-butylsulf ony lamino-propionová

FAB-MS : 497 (M+H)⁺ .

Příklad 33

Kyselina (R,S)-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-2-butylsulf ony lamino-propionová

FAB-MS : 511 (M+H)⁺ .

Příklad 34

2-[(R,S)-4-(4 - (amino-imino-methyl)-fenyl)-4-raethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] -N- [(R,S)-l-benzyloxykarbonyl-2-(3-fe nylureidosulfonyl) -ethyl] -acetamid

FAB-MS : 650 (M+H)⁺ .

Příklad 35

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3- hydroxy-4-methoxy-fenyl)-propionová

FAB-MS : 484 (M+H)⁺ .

Příklad 36

Kyselina (R, S)-3-[( (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoiraidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-propionová

FAB-MS : 484 (M+H)⁺ .

Příklad 37

Kyselina (R,S)-3-[ ((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-ethoxy-fenyl)-propionová

FAB-MS : 482 (M+H)⁺ .

Příklad 38

Kyselina (R, S)-3-[( (R, S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)

-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(1-naftyl)-propionová

FAB-MS : 488 (M+H)⁺ .

Příklad 39

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl) -fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-nitrofenyl)-propionová

FAB-MS : 483 (M+H)⁺ .

Příklad 40

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-hydroxykarbonyl-fenyl)-propionová

FAB-MS : 482 (M+H)⁺ .

Příklad 41

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-benzyloxy-fenyl)-propionová

FAB-MS : 544 (M+H)⁺ .

Příklad 42

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)

-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-hydroxykarbonyl-fenyl)-propionová

FAB-MS : 482 (M+H)⁺ .

Příklad 43

Kyselina (R,S)-3-[ ((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-fenoxy-fenyl)-propionová

FAB-MS : 530 (M+H)⁺ .

Příklad 44

Kyselina (R,S)-3-[ ((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetylamino] -3- (3,4,5 -trimethoxy-fenyl) -propionová

FAB-MS : 528 (M+H)⁺ .

Příklad 45

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-hydroxy-fenyl)-propionová

FAB-MS : 454 (M+H)⁺ .

Příklad 46

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(4-fenyl-fenyl)-propionová

FAB-MS : 514 (M+H)⁺ .

Příklad 47

Kyselina (R.S)-3-[((R.S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-(3-pyridyl)-propionová

FAB-MS : 439 (M+H)⁺ .

Příklad 48

Kyselina (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-máselná

FAB-MS : 376 (M+H)⁺ .

Příklad 49

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-iraino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-cyklohexyl-propionová

FAB-MS : 444 (M+H)⁺ .

Příklad 50

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová

FAB-MS : 452 (M+H)⁺ .

Příklad 51

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R,S)-3-[((R,S)-4-(490

-amino-imino-methyl)-fenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetylamino]-3-fenyl-propionové

FAB-MS : 480 ’(M+H) ⁺ .

Příklad 52

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino] -3-feny1-prop i onová

FAB-MS : 466 (M+H)⁺ .

Příklad 53

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-3-ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetylamino]-3-fenyl-propionové

FAB-MS : 494 (M+H)⁺ .

P ř í k 1 a d 54

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové

FAB-MS ; 466 (M+H)⁺ .

Příklad 55

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové

Sloučenina je odvozena od diastereomeru II z příkla du 58 .

340 mg (0,78 mmol) kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-4- (4- (amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiraidazolidin-l-yl)-acetyl-araino]-3-fenyl-propionové (příklad 58) se rozpustí v 60 ml 2 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě. Tento roztok se přefiltruje a lyofilisuje.

Výtěžek : 375 mg bílé pevné látkym (96 %) [a]_D = - 55,5 ° (c = 1, voda, 21 °C)

FAB-MS : 466 (M+H)⁺ .

Příklad 56

Hydrochlorid kyseliny (S)-3-[((R, S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové

12,37 g (26,6 mraél) hydrochloridu ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové (příklad 71) se rozpustí ve 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a nechá se stát po dobu 7,5 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom zahustí, získaný zbytek se smísí se 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, nechá se stát po dobu 7,5 hodin při teplotě místnosti a roztok se zahustí. Získá se takto 11,6 g surového produktu.

Pro čištění se část substance (255 mg) chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se.

Výtěžek : 232 mg

FAB-MS : 438 (M+H)⁺ .

Příklad 57

Diastereomer I

Kyselina (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl) -fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová

Směs diastereomerů hydrochloridů kyseliny (S)-3-[((R, S) -4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové (příklad 56) se dělí pomocí chromatografie na sloupci LiCroprep-RP-18-reversní fáze (10 gm) za použití směsi vody a. acetonitrilu (920 ml vody; 80 ml acetonitrilu; 1 g octanu amonného) jako pohyblivé fáze. K tomu se na sloupec s objemem náplně 450 ml nanese 500 mg směsi diastereomerů. Frakce, které obsahují ze sloupce eluovanou substanci se zahustí a trojnásobnou lyofilisací se odstraní octan amonný.

Výtěžek : 245 mg (49 %) [a]_D = - 110,4 ° (c = 1, voda, 30 °C)

FAB-MS : 438 (M+H)⁺ .

Příklad 58

Diastereoraer II

Kyselina (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-methyl) -fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetylamino]-3-fenyl-propionová

Analogicky jako je popsáno v příkladě 57 se isoí? diastereoraer II ze směsi diastereomerů hydrochloridu kyseliny (S)-3- [ ((R,S)-4-(4-amino-iraino-raethyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové (příklad 56) pomocí chromatografie na sloupci LiCroprep-RP-18-reversní fáze (10 gm) . K tomu se frakce, které obsahuj i ze sloupce eluovanou substanci zahustí a trojnásobnou lyofilisací se odstraní octan amonný.

Výtěžek : 200 mg (40 %) [a]p = - 62,8 ° (c = 1, voda, 30 °C)

FAB-MS : 438 (M+H)⁺ .

Příklad 59

Diastereomer III

Kyselina (R)-3-[((R nebo S)-4-(4-amino-imino-raethyl) -fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionová

145 mg směsi diastereomerů hydrochloridu kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2» 5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové (příklad 61) se dělí pomocí chromatografie na sloupci LiCroprep-RP-18-reversní fáze (10 gm) analogicky jako je uvedeno v příkladě 57 . Frakce, které obsahují ze sloupce eluovanou substanci se zahustí a trojnásobnou lyofilisací se odstraní octan amonný.

Výtěžek : 60 mg (41 %) [a]p = + 92,7 ° (c = 1, voda, 30 °C)

FAB-MS : 438 (M+H)⁺ .

Příklad 60

Diastereomer IV

Kyselina (R)-3-[((R nebo S)-4-(4 -amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino] -3-fenyl-propionová

Analogicky jako je popsáno v příkladě 59 se isoluje diastereomer IV ze směsi diastereoraerů hydrochloridu kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-feny1-propionové (příklad 61) pomocí chromatografie na sloupci LiCroprep-RP-18-reversní fáze (10 μπι) . K tomu se frakce, které obsahují ze sloupce eluovanou substanci zahustí-, a trojnásobnou lyofilisací se odstraní octan amonný.

Výtěžek : 63 mg (43 %) [a]_D = + 51,4 ° (c = 1, voda, 30 °C)

FAB-MS : 438 (M+H)⁺ .

Příklad 61

Hydrochlorid kyseliny (R)-3-[((R,S)-4-(4-amino-imino-methyl) -fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino] -3-fenyl-propionové

Substance se získá analogicky jako je popsáno v příkladech 71 a 56 . Při tom se při syntese vychází z (S)-feny lglycinu.

FAB-MS : 438 (M+H)⁺ .

Příklad 62

Substance je odvozena od diastereomerů I z příkladu 57

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-4- (4-amino-iniino-niethyl) -fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoíraidazolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové

FAB-MS : 466 (M+H)⁺ .

Příklad 63

Substance je odvozena od diastereomerů II z příkladu 58

Hydrochlorid methylesteru kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-.4-(4-amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetylamino]-3-fenyl-propionové

FAB-MS : 452 (Μ+Η)⁺ .

Příklad 64

Substance je odvozena od diastereomerů II z příkladu 58

Hydrochlorid isopropylesteru kyseliny (S)-3-[((R nebo S)-4-(4-araino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) -acetylamino]-3-fenyl-propionové

FAB-MS : 480 (M+H)⁺ .

Příklad 65

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiraidazolidin-l-yl)-acetyl-(N-methyl-ami no) ]-3-(3-pyridyl)-propionová

FAB-MS : 453 (M+H)⁺ .

Příklad 66

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-(N-methyl-ami no) ]-3-fenyl-propionová

FAB-MS : 452 (M+H)⁺ .

Příklad 67

Kyselina (R,S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-(3,4methylendioxy-fenyl)-propionová

FAB-MS : 482 (M+H)⁺ .

Příklad 68 (2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl-l-adamantylamid

68a. Cj_3era-rerc.-butylester-l-adamantyl-arnid kyseliny (N-benzyloxykarbony1)-L-asparagové

K suspensi 4,2 g (13 mmol) Z-L-Asp(OBu^x)-OH, 1,97 g (13 mmol) 1-aminoadamantanu a 1,76 g (13 mmol) HOBt ve 140 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 1,69 ml (13 mmol) N-ethylmorfolinu a 2,86 g (13 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny pik teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. i'ctom se nechá vsázka stát přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného v 1000 ml vody) , roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.

Výtěžek : 6,21 g (surový produkt).

68b. Hydrochlorid 0^_βΐ&-ΐβΓθ.-butylester-l-adamantylamidu kyseliny L-asparagové

6,21 g Cjj_eta-terc.-butylester-l-adamantyl-amidu kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové (surový produkt) se rozpustí v 50 ml methylalkoholu a na autobyretě se hydrogenuje za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 na Pd/aktivním uhlí. Katalysátor se potom odfiltruje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.

Výtěžek : 4 g (85 % , vztaženo na použitý Z-Asp(OBu^x-OH) FAB-MS : 323 (M+H)⁺ .

68c. (2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl-Cbeta^_terc·butylester-l-adamantyl-amid-hydrochlorid

K suspensi 654 mg (2 mmol, viz příklad 1) hydrochloridu kyseliny 2-í(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-yl ] -octové , 718 mg (2 mmol) hydrochloridu Cjj_e1;a-terč.-butylester-l-adamantyl-amidu kyseliny L-asparagové a 270 mg (2 mmol) HOBt ve 20 ml dimethylf ormamidu se přidá při teplotě 0 °C 0,26 ml (2 mmol) N-ethylmorf olinu a 440 mg (2 mmol) DCC , načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se vsázka nechá stát přes noc při teplotě místnosti, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe pentylalkoholem. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.

Výtěžek : 1,35 g (surový produkt).

68d. [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl-l-adamantyl-amid

1,35 g [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl-C^_eta-terc.-butylester-l-adamantyl-amid-hydrochloridu se rozpustí ve směsi 12,15 ml kyseliny trifluoroctové, 1,35 ml vody a 1,35 ml dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs odpaří za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě s malým množstvím kyseliny octové a lyofilisují se.

Výtěžek : 1,02 g

FAB-MS (M+H)⁺ : 539 .

Příklad 69 [2-((R,S)-4-(4- (amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl]-L-aspartyl-2-adamantylamid

69a. Cjj_eta-terc .-butylester-2-adamantyl-amid kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové

K suspensi 4,2 g (13 mmol) Z-L-Asp(OBu^x)-OH, 2,44 g (13 mmol) hydrochloridu 2-aminoadamantanu a 1,76 g (13 mmol) HOBt ve 40 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 1,69 ml (13 mmol) N-ethylmorfolinu a 2,86 g (13 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného v 1000 ml vody) , roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou,

100 vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.

Výtěžek : 6,32 g (surový produkt).

69b. Hydrochlorid Cjj_eta-terc.-butylester-2-adamantylamidu kyseliny L-asparagové

6,32 g Cj_3eta-terc.-butylester-2-adamantyl-amidu kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové (surový produkt) se rozpustí v 50 ml methylalkoholu a na autobyretě se hydrogenuje za přídavku 2 N methanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4,6 na Pd/aktivním uhlí. Katalysátor se potom odfiltruje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší. Získá se amorfní pevná látka.

Výtěžek : 4 g (85 % , vztaženo na použitý Z-Asp(0Bu^x-0H) FAB-MS : 323 (M+H)⁺ .

69c. [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoiraidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl-Cb_e1._a-terc. -butylester-2-adamantyl-amid-hydrochlorid

K suspensi 654 mg (2 mmol, viz příklad 1) hydrochloridu kyseliny 2-[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-octové, 718 mg (2 mmol) hydrochloridu Cj_3eta-terc.-butylester-2-adamantyl-amidu kyseliny L-asparagové a 270 mg (2 mmol) HOBt ve 20 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 0,26 ml (2 mmol) N-ethylmorfolinu a 440 mg (2 mmol) DCC , načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se vsázka nechá stát přes noc při teplotě místnosti, vytvořená

101 sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe pentylalkoholem. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.

Výtěžek : 1,27 g (surový produkt).

69d. [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl-2-adamanty1-araid

1,27 g [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl-C^_eXa-terč.-butylester-2-adamantyl-amid-hydrochloridu se rozpustí ve směsi 11,43 ml kyseliny trifluoroctové, 1,27 ml vody a 1,27 ml dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs odpaří za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší. Pro čištění se substance chromatografuje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě s malým množstvím kyseliny octové a lyofilisují se.

Výtěžek : 615,8 mg

FAB-MS (M+H)⁺ : 539 .

102

Příklad 70 [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2,5-dioxoiraidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl-(1-adamantylmethyl)-amid

70a. C_beXa-terc.-butylester-(l-adamantylmethyl)-amid kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové

K suspensi 3,91g (12,1 mmol) Z-L-Asp(0Bu^x)-OH, 2 g (12,1 mmol) l-aminomethyl-adamantanu a 1,63 g (12,1 mmol) HOBt ve 60 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 2,66 g (12,1 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného (100 g síranu draselného a 50 g hydrogensíranu draselného v 1000 ml vody) , roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.

Výtěžek : 6 g (surový produkt).

70b. Hydrochlorid C_beta-terc.-butylester-(1-adamantylmethyl)-amidu kyseliny L-asparagové g C_beta-terc.-butylester-(l-adamantylmethyl)-amidu kyseliny (N-benzyloxykarbonyl)-L-asparagové (surový produkt) se rozpustí v 50 ml methylalkoholu a na autobyretě se hydrogenuje za přídavku 2 N methanolické kyseliny chloro103 vodíkové při pH 4,6 na Pd/aktivním uhlí. Katalysátor se potom odfiltruje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.

Výtěžek : 3,85 g (85 % , vztaženo na použitý Z-Asp(0Βη^τ-0Η) FAB-MS : 337 (M+H)⁺ .

70c. [2-((R, 5)-4-(4 - (amino- imino-methyl) -fenyl) - 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl^-Cbeta^-terc *-butylester-(l-adamantyl-methyl)-amid-hydrochlorid

K suspensi 654 mg (2 mmol, viz příklad 1) hydrochloridu kyseliny 2-[(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl) -4-methyl-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-yl] -octové , 746 mg (2 mmol) hydrochloridu C^_eta-terc.-butylester-(l-adamantyl-methyl) -amidu kyseliny L-asparagové a 270 mg (2 mmol) HOBt ve 20 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C

0,26 ml (2 mmol) N-ethylmorfolinu a 440 mg (2 mmol)

DCC , načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti.

Potom se vsázka nechá stát přes noc při teplotě místnosti, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se vytřepe pentylalkoholem. Organická fáze se vytřepe roztokem hydrogensíranu draselného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší.

Výtěžek : 1,28 g (surový produkt).

70d. [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl104

-(l-adamantylmethyl)-amid

1,28 g [2-((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl]-L-aspartyl-Cjj_eta-terc. -butylester- (l-adamantylmethyl) -amid-hydrochloridu se rozpustí ve směsi 11,52 ml kyseliny trifluoroctové , 1,28 ml vody a 1,28 ml dimerkaptoethanu a po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs odpaří za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se a usuší. Pro čištění se substance chromatografuje * na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zai hustí, získaný zbytek se rozpustí ve vodě s malým množstvím kyseliny octové a lyofilisují se.

. Výtěžek : 841,1 mg

FAB-MS (M+H)⁺ : 553 .

Příklad 71

Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl) -fenyl-4-methyl-2,5-dioxoimidázolidin-l-yl)-acetylamino]-3-fenyl-propionové

71a. (R)-2-amino-2-fenylethanol g (920 mmol) lithiumborhydridu se rozpustí ve 420 ml absolutního tetrahydrofuranu, za míchání se přikape

233,5 ml (1,84 mol) trimethylchlorsilanu a potom se po * částech přidá v průběhu 4 hodin 69,5 g (0,46 mol) (R)-fenylglycinu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se přidá 690 ml methylalkoholu, míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti a ve vakuu se

105 zahustí. Získaný zbytek se za míchání rozpustí v 690 ml 20% vodného roztoku hydroxidu draselného a vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.

Výtěžek : 41,2 G (65,3 %)

FAB-MS (M+H) : 138 .

71b. (R)-2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylethanol

40,5 g (295 mmol) (R)-2-amino-2-fenylethanolu se rozpustí ve 385 ml absolutního dimethylformamidu, za míchání se smísí při teplotě 0 °C se 73,5 g N-(benzyloxykarbonyl-oxy)-sukcinimidu (295 mmol) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Ledová lázeň se potom odstraní a vsázka se nechá stát po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom ve vakuu odstraní a získaný zbytek se vyjme do 500 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje dvakrát 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a jednou vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný krystalický surový produkt (82,3 g) se znovu rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se dvakrát promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a jednou vodou a krystalisuje se ze směsi ethylesteru kyseliny octové a vody.

Výtěžek : 74,6 g (93.3 %) FAB-MS (M+H)⁺ : 272 .

106

71c. [ (R)-2-benzyloxykarbonylamino-2-fenyl-ethyl]-4-methylfenylsulfonát

53,9 g (198,7 mmol) (R)-2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylethanolu se rozpustí ve směsi 500 ml methylenchloridu a 80,3 ml (993,5 mmol) pyridinu, za míchání při teplotě 0 °C se přidá 45,5 g (238,4 mmol) tosylchloridu ve 240 ml methylenchloridu a reakční směs se nechá míchat po dobu 7 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá dalších 11,36 g (59,61 mmol) tosylchloridu a nechá se míchat po dobu 5 hodin při teplotě 0 °C . Vsázka se potom nechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se promyje třikrát 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a dvakrát vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se, promyje se diethyletherem a vysuší se nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 60,9 g (72 %).

Matečný louh se zahustí, vyjme se do směsi n-heptanu a ethylesteru kyseliny octové (6:4) a chromatografuje se na silikagelu.

Výtěžek : 3,5 g (4,2 %) .

Celkový výtěžek : 64,4 g (76,2 %)

FAB-MS (M+H)⁺ : 426 .

71d. (S)-3-benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionitril

60,5 g [(R)-2-benzyloxykarbonylamino-2-fenyl-ethyl]-4-methylfenylsulfonátu (142,2 mmol) se rozpustí v 675 ml

107 dimethylformamidu, smísí se se 13,9 g (213,3 mmol) kyanidu draselného, 5,64 g (21,33 mmol) 18-krone-6 a 520 mg (3,13 mmol) jodidu draselného a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 50 °C . Reakční roztok se vlije do 500 ml ledové vody a potom se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 0 °C , načež se odsaje. Vytvořená sraženina se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se přikrát promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se vysuší. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se, promyje se diethyletherem a usuší se nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 25,3 g (63,5 %)

FAB-MS (M+H)⁺ : 281 .

71e. Ethylester kyseliny (S)-3-benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionové g (53,51 mmol) (S)-3-benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionitrilu se suspenduje ve směsi 110 ml absolutního ethylalkoholu a 30 ml dioxanu. Za míchání a chlazení se potom při teplotě 10 až 15 °C zavádí plynný chlorovodík. Po krátkém čase se vytvoří čirý roztok. Plynný chlorovodík se za chlazení zavádí dále, dokud již není podle chromatografie na tenké vrstvě přítomen žádný výchozí materiál. Potom se do reakční směsi zavádí po dobu 15 minut dusík, načež se tato ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se smísí s vodou až do trvalého zákalu, načež se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se vodná fáze třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru

108 (1:1) a chromatografuje se na silikagelu.

Výtěžek : 10,55 g (60 %)

FAB-MS (M+H)⁺ : 328 .

71f. Hadrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-fenyl-propionové

10,29 g (31,44 mmol) ethylesteru kyseliny (S)-3-benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-propionové se rozpustí ve 125 ml ethylalkoholu a na autobyretě se za přídavku 2 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové při pH 4 katalyticky hydrogenuje na Pd/aktivním uhlí. Katalysátor se potom odsaje přes křeraelinu, filtrát se zahustí, získaný zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se, promyje se diethyletherem a usuší se nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 5,05 g (70 %)

FAB-MS (M+H)⁺ : 194 .

71g. Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (S)-3-[((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl-acetylamino]-fenyl-propionové

K roztoku 26,14 g (80 mmol) hydrochloridu kyseliny [(R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] -octové (příklad 1) , 18,37 g (80 mmol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-fenyl-propionové a 10,8 g HOBt ve 400 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 10,4 ml (80 mmol) N-ethylmorfolinu a 17,6 g (80 mmol) DCC a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se nechá vsázka stát

109 přes noc, vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Pro čištění se olejovitý zbytek (89 g) chromatograf uje na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butylalkoholu a vody. Frakce s čistou substancí se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a lyofilisuje se.

Výtěžek : 35 g (94 %) FAB-MS (M+H)⁺ : 466 .

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   0Q

   1. Pětičlenné heterocykly obecného vzorce I

   K V. !) B •f‘3

   V/^CXN-(B)_b-(C)_c-{N)_d-(CH₂)_e-{C)_f-(CH₂)_g-O-lCH₂)_h-£ Cil z-Y ve kterém

   V značí skupinu R²-A-C(R²³) nebo R^-A-CH-C ;

   Y značí karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu ;

   Z značí skupinu N(R®) , kyslíkový atom, atom síry nebo methylenovou skupinu ;

   A značí dvojmocný zbytek ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylenovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, fenylenovou skupinu-, fenylenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylenfenylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylenu, fenylenalkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu nebo dvojmocný zbytek pětičlenného nebo šestičlenného, nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který obsahuje jeden nebo dva dusíkové atomy a může být substituovaný jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíko111 vými atomy nebo dvojně vázaným kyslíkovým atomem nebo atomem síry ;

   B značí dvoj mocný zbytek ze skupiny zahrnující alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylenovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, fenylenovou skupinu, fenylenalkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu nebo alkylenfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylenu ;

   D značí skupinu C(R²)(R³) , n(R³) nebo CH=C(R³) ;

   E značí tetrazolylovou skupinu nebo skupinu (R°O)₂P(O).

   HOS(O)₂ , R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO ;

   R a rQ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy nebo popřípadě v arylovém zbytku substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu ;

   R¹ značí skupinu X-NH-C(=NH)-(CH₂)p nebo X^-NH-(CH₂)p, přičemž p může značit celé číslo 0 až 3 ;

   X značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu srn 1 až 18 uhlíkovými

   112 atomy v alkylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také

   O v arylovém kruhu substituovaná, skupinu (R 0^(0)^, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také v arylovém zbytku substituovaná, nebo aminoskupinu ;

   značí některý z významů substituentu X nebo skupinu

   R*-NH-C(=N-R” ) , přičemž

   R’ a R’’ mají nezávisle na sobě významy substituentu X ;

   R² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ;

   R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6

   113 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovoú skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu, pyridylovou skupinu nebo skupinu R^11-NH , R⁴C0 , COOR⁴ , CON(CH3)R¹⁴ , CONHR¹⁴ , CSNHR¹⁴ , COOR¹⁵ , CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵ ;

   R⁴ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo několikrát stejnými nebo různými zbytky R⁴ přičemž

   R⁴ značí hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v každém alkylu, arainoalkylarainokarbonylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, aminoalkylfenylaikylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylkarbonylamino-alkylfenyl-alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v prvním alkylu as 1 až š uhlíkovými atomy ve druhém a třetím alkylu, alkylkarbonylamino-alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v prvním i druhém alkylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými

   114 atomy v alkoxylu, která může být v arylovém zbytku také substituovaná, aminoskupinu, merkap toskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek ;

   r5 značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se

   6 až 14 uhlíkovými atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, monocyklický nebo bicyklický pětičlenný až dvanáctičlenný heterocyklický kruh, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo úplně hydrogenovaný a který může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny zahrnující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry, zbytek R^ nebo zbytek R^CO- , přičemž zbytek arylu a nezávisle na něm zbytek heterocyklu může být jednou nebo několikrát substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu ;

   r6 značí skupinu R^R^N , R?0 nebo R^S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylovaná alkylem s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo N-arylalkylovaná arylalkylem se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8

   115 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo zbytek dipeptidů, který může být v arylovém zbytku substituován a/nebo u kterého může být peptidová vazba redukována na -NH-CH₂- , jakož i jejich estery a amidy, přičemž namísto volných funkčních skupin může být popřípadě vodíkový atom nebo hydroxymethylová skupina a/nebo přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněné ochrannými skupinami, ob- vyklými v chemii peptidů ;

   R? značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, arylkarbonylovou se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě substituované aminoskupinoiu a/nebo přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo několikrát, výhodně jednou, substituované stejným nebo různým zbytkem ze skupiny zahrnijící alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylovaná alkylem s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo N-arylalkylovaná arylalkylem se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo zbytek dipeptidů, který může být

   116 v arylovém zbytku substituován a/nebo u kterého může být peptidová vazba redukována na -NH-CH₂- ;

   □

   R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, která může být v arylovém zbytku také substituovaná ;

   R⁹ značí vodíkový atom, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovu skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ;

   rIO značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s .12 až 18 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylovém zbytku také substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v každém alkylu ;

   rH značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, skupinu R CO , popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)₂ se 6 až 14 uhlíkovými atomy, skupinu alkyl-S(O)₂ s 1 až 18 uhlíkovými

   117 atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu R⁹NHS(O)₂ ;

   1 2

   R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylovém zbytku také substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v každém alkylu ;

   R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v arylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy ;

   R¹⁴ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atomy, která může být jednou nebo několikrát substituovaná stejným nebo různým zbytkem ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými

   118 atomy v každém alkylu, aminoalkylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v obou alkylech, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v prvním alkylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy ve druhém a třetím alkylu, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v prvním alkylu a se 2 až 8 uhlíkovými atomy ve druhém alkylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylovém zbytku také substituovaná, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, HOS(0)₂~alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, R⁹NHS(O)₂~alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy , (R®0)₂P(0)-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, tetrazolylalkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a skupinu ;

   R³·^ značí R^-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu R³·^ ;

   R^3-^ značí šestičlenný až čtyřiadvacetičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a který může také obsahovat jeden až čtyři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny zahrnující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry a který může být také substituovaný jedním nebo něko119 lika stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a oxoskupinu ;

   b, c, d a f mohou nezávisle na sobě značit číslo 0 nebo 1 , ale ne všechny současně nulu a e, g a h mohou značit nezávisle na sobě celá čísla 0 až 6 ;

   přičemž ale, když značí současně V skupinu R^-A-CH nebo skupinu r!-A-CH=C , D značí skupinu N(R^) a c, d a f značí nulu, potom nemůže R^ značit skupinu COOR^a nebo CONHR^ , přičemž R^a značí methylovou skupinu, která je substituovaná 9-fluorenylovým zbytkem a R^ značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovýra zbytkem a methoxykarbonylovou skupinou ;

   a přičemž, když současně V značí skupinu R^-A-CH nebo skupinu r!-A-CH=C , D značí skupinu C(R²)(R^) , R² značí vodíkový atom a e, f a g značí nulu, potom nemůže R značit vodíkový atom, skupinu COOR⁴ , skupinu CONHR⁴ nebo skupinu C0N(CH-j)R⁴ , nebo když také současně Z značí methylenovou skupinu, skupinu CONHR^c , přičemž R⁴ značí vodíkový atom, nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atomy, která je výhradně jednou nebo několikrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky R⁴ , a R^c značí methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovým zbytkem a aminokarbonylaminosulfonylovou skupinou ;

   jaož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. 2.

   Pětičlenné heterocykly podle nároku 1 , obecného vzor120 ce I , ve kterém

   V značí skupinu R^-A-CH=C a v ní A fenylenový zbytek, nebo skupinu R -A-C(R ) a v ní A dvojmocný zbytek ze skupiny zahrnující methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu, fenylenovou skupinu nebo fenylenmethylovou skupinu,

   B značí dvojmocný zbytek ze skupiny zahrnující methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu nebo fenylenovou skupinu,

   E značí skupinu R⁹NHS(O)₂ nebo R^CO ,

   R a rQ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,

   R¹ značí skupinu X-NH-C(=NH) , X-NH-C(=NX) -NH nebo.

   x-nh-ch₂ ,

   X značí vodíkový atom, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, ^{2 *}

   R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8

   121 uhlíkovými atomy, značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy-- — popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, pyridylovou skupinu nebo skupinu R¹¹NH

   COOR⁴ , CONHR¹⁴ , CSNHR¹⁴

   COOR¹⁵ a CONHR

   R⁴C0 15 , e, g a h značí nezávisle na sobě celé číslo 0 až 3
3. 3. Pětičlenné heterocykly podle nároku 1 a/nebo 2 obecného vzorce I , ve kterém

   V značí skupinu R¹-A-C(R¹⁵) , přičemž

   R¹⁵ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v alkylovém zbytku popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy.
4. 4. Pětičlenné heterocykly podle nároku 1 až 3 , obecného vzorce I , ve kterém

   -i _t

   R značí popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy nebo skupinu COOR⁴ , R¹¹NH

   122 nebo CONHR^·⁴ , přičemž skupina -NHR^·⁴ značí zbytek a-aminokyseliny, jejího omega-aminoalkylamidu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo výhodně

   R³ značí skupinu C0NHR¹⁴ , ve kterém zbytek -NHR¹⁴ značí zbytek a-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejích alkylester s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo arylalkylester se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu.
5. 5. Pětičlenné heterocykly podle některého z nároků 1 až 4 , obecného vzorce I , ve kterém současně

   V značí skupinu R¹-A-C(R¹³) , Y značí karbonylovou skupinu , z značí skupinu N(R°) , A značí 1,4-fenylenový zbytek , B značí methylenovou skupinu , D značí skupinu C(R²)(R³) , E značí skupinu R¹⁰CO ,

   R a rQ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště

   123 vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r! značí skupinu H₂N-C(=NH) , H₂N-C(=NH)-NH nebo h₂n-ch₂ ,

   R² značí vodíkový atom ,

   R³ značí zbytek CONHR^ ,

   R³·® značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

   R·¹·³ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy ne bo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu, značí methylovou skupinu, která je substituovaná hydroxykarbonylovou skupinou, nebo methylovou skupinu, která je substituovaná fenylovou skupinou a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy v al koxylu, výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, b, c a d značí číslo 1 , e, f a g značí číslo 0 a h značí číslo 1 nebo 2 , výhodně 1 .
6. 6. Pětičlenné heterocykly podle nároku 1 a/nebo 2 , obecného vzorce I , ve kterém

   124

   V značí skupinu R^-A-CH=C a v ní A značí fenylenový zbytek, nebo v značí skupinu R -A-C(R ) a v ní A značí dvojmocný zbytek ze skupiny zahrnující methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu, fenylenovou skupinu a fenylenmethylovou skupinu, » B k značí dvojmocný zbytek ze skupiny zahrnující methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, vinylenovou skupinu a fenylenovou skupinu, E ' % značí skupinu R^®C0 ,

   R a R-θ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy ,

   R¹ značí skupinu X-NH-C(=NH) , X-NH-C(=NX)-NH nebo

   x-nh-ch₂ , X značí vodíkový atom, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy * R² v alkoxylu, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8

   125 uhlíkovými atomy,

   R³ značí skupinu CONHR¹⁵ ,

   R¹⁵ značí R¹⁶-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu R¹⁵ , přičemž

   R¹⁵ značí sedmičlenný až dvanáctičlenný můstkový bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a který může také obsahovat jeden až čtyři stejné nebo různé heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry a který může být také substituovaný jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a oxoskupinu a obzvláště značí adamantylový zbytek nebo adamantylmethylový zbytek, e, g a h značí nezávisle na sobě celé číslo 0 až 3 a b, c a d značí číslo 1 .
7. 7. Pětičlenné heterocykly podle některého z nároků 1, 2,

   3 a 6 , obecného vzorce I , ve kterém současně

   V značí skupinu R¹-A-C(R¹³) ,

   Y značí karbonylovou skupinu,

   126

   Z značí skupinu N(R°) , A značí 1,4-fenylenový zbytek , B značí methylenový zbytek, D značí skupinu C(R²)(R³) , E značí skupinu R¹⁰CO ,

   R a Κθ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

   R¹ značí značí skupinu NH2~C(=NH) , NH2~C(=NH)-NH nebo nh₂-ch₂ ,

   R značí vodíkový atom,

   R³ značí zbytek CONHR¹⁵ ,

   R¹® značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

   -i -a

   R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu,

   R¹⁵ značí adamantylový zbytek nebo adamantylmethylový zbytek,

   127 b, c a d značí číslo 1 , e, f a g značí číslo 0 a h značí číslo 1 nebo 2 , výhodně 1 .
8. 8. Pětičlenné heterocykly podle nároků 1 až 3 , obecného vzorce I , ve kterém současně

   V značí skupinu R^-A-C(R^·³) ,

   Y značí karbonylovou skupinu,

   Z značí skupinu N(R⁹) ,

   A značí 1,4-fenylenový zbytek ,

   B značí methylenový zbytek,

   D značí skupinu C(R²)(R³) ,

   E značí skupinu R^CO ,

   R a rO značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

   Rl značí značí skupinu NH₂-C(=NH) , NH₂-C(=NH)-NH nebo nh₂-ch₂ ,

   128

   R značí vodíkový atom,

   R značí nesubstituovaný fenylový zbytek nebo naftylový zbytek, fenylový nebo naftylový zbytek, substituovaný jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, dále značí pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylový zbytek,

   Rl® značí hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy a obzvláště zbytek ze skupiny zahrnující hydroxýskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a isopropoxyskupinu,

   Ϊ -a

   R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu, b, c a d značí číslo 1 , e, f a g značí číslo 0 a

   129 h značí číslo 1 nebo 2 , výhodně 1 .
9. 9. Pětičlenné heterocykly podle jednoho nebo několika nároků 1, 2, 3 a 8 , obecného vzorce I , ve kterém současně

   V značí skupinu R^-A-CÍR¹³) , přičemž

   R¹³ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, obzvláště methylovou skupinu,

   Y značí karbonylovou skupinu,

   Z značí skupinu NH ,

   A značí 1,4-fenylenový zbytek ,

   B značí methylenový zbytek,

   D značí skupinu CH(fenyl) ,

   E značí hydroxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo isopropoxykarbonylovou skupinu,

   R¹ značí amino-imino-methylovou skupinu ,

   R značí vodíkový atom, b, c, d a h značí číslo 1 a

   130 e, f a g značí číslo 0 a výhodně takové, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu a na opticky aktivním uhlíkovém atomu ve skupině D vždy jednotnou konfiguraci
10. 10. Pětičlenné heterocykly podle jednoho nebo několika nároků 1, 2, 3, 8 a 9 , obecného vzorce I , ve kterém současně

    V značí skupinu R^-A-C(CH₃) ,

    Y značí karbonylovou skupinu,

    Z značí skupinu NH ,

    A značí 1,4-fenylenový zbytek ,

    B značí methylenový zbytek,

    D značí skupinu CH(fenyl) ,

    E značí hydroxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylo vou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo isopro· poxykarbonylovou skup inu,

    Rl značí amino-imino-methylovou skupinu ,

    R značí vodíkový atom, b, c, d a h značí číslo 1 a e, f a g značí číslo 0

    131 a výhodně xakové, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu a na opticky aktivním uhlíkovém atomu ve skupině D vždy jednotnou konfiguraci.
11. 11. Pětičlenné heterocykly podle nároku 10 , obecného vzorce I , ve kterém E značí hydroxykarbonylovou skupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu S-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu ve skupině D S-konfiguraci a jejich fyziologicky přijatelné soli.
12. 12. Pětičlenné heterocykly podle nároku 10 , obecného vzorce I , ve kterém E značí hydroxykarbonylovou skupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu R-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu ve skupině D S-konfiguraci a jejich fyziologicky přijatelné soli.
13. 13. Pětičlenné heterocykly podle nároku 10 , obecného vzorce I , ve kterém E značí ethokarbonylovou skupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu S-konfiguraci a na opticky aktivním uhlíkovém atomu ve skupině D S-konfiguraci a jejich fyziologicky přijatelné soli.
14. 14. Pětičlenné heterocykly podle nároku 10 , obecného vzorce I , ve kterém E značí ethokarbonylovou skupinu, které mají na opticky aktivním centru v poloze 4 imidazolidinového kruhu R-konfiguraci a na opticky aktivním uhlí132 kovem atomu ve skupině D S-konfiguraci a jejich fyziologicky přijatelné soli.
15. 15. Způsob výroby pětičlenných heterocyklů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 14 , vyznačující se tím, že se provede fragmen tová kondensaci sloučeniny obecného vzorce II a

    íl

    I I ⁶

    Z-Y (II) se sloučeninou obecného vzorce III

    R í

    H-(N)

    II _d-(CH₂)_e-(C)_f-CCH₂)_g-D-(CH₂)_h-£ (III) ve kterém mají V, Y, Z, B, D, E a R , jakož i b, d, e, f, ; a h výše uvedený význam a

    G značí hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aktivované deriváty karboxylových kyselin, jako jsou chloridy, aktivní estery nebo směsné anhydridy, nebo značí isokyanátoskupinu.
16. 16. Pětičlenné heterocykly obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 14 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jako inhibitory agregace thrombocytů,

    133 mexastasování karcinomových buněk, jakož i tvorby osteoclastů na povrchu kostí.
17. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce

    I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 14 a/nebo jednu nebo několik jejich fyziologicky přijatelných solí společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami a popříp&tiě ještě jednu nebo několik jiných farmakologických účinných látek.

    *
18. 18. Způsob výroby farmaceutického prostředku, obsahujícího jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 14 a/ne- bo jednu nebo několik jejich fyziologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se tyto společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami a popřípadě s ještě jednou nebo několika jinými farmakologickými účinnými látkami převedou na vhodnou aplikační formu.