CZ113393A3 - Hiv protease inhibitor, useful for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said inhibitor is comprised - Google Patents
Hiv protease inhibitor, useful for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said inhibitor is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ113393A3 CZ113393A3 CZ931133A CZ113393A CZ113393A3 CZ 113393 A3 CZ113393 A3 CZ 113393A3 CZ 931133 A CZ931133 A CZ 931133A CZ 113393 A CZ113393 A CZ 113393A CZ 113393 A3 CZ113393 A3 CZ 113393A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- mmol
- group
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 -CH2-(CH2)2CH3 Chemical group 0.000 claims abstract description 176
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 191
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 77
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 claims description 2
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 65
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 37
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 33
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 32
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 32
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 32
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- AGPKZVBTJJNPAG-ROLXFIACSA-N (3s)-2-azaniumyl-3-methylpentanoate Chemical compound CC[C@H](C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-ROLXFIACSA-N 0.000 description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 9
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- RKACWAADAPOIEH-YOEHRIQHSA-N benzhydryl (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 RKACWAADAPOIEH-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 4
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- AKSMAOOJNLPOCV-SNVBAGLBSA-N (1R)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-phenylethanol Chemical compound O[C@H](Cc1ccccc1)C1OCCO1 AKSMAOOJNLPOCV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 3
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 3
- MVRDHFFNWNXOQG-OAHLLOKOSA-N [(1R)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-naphthalen-2-ylethyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H](CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C1OCCO1 MVRDHFFNWNXOQG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- LSTJLLHJASXKIV-UHFFFAOYSA-N amino hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)ON LSTJLLHJASXKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- KLDXVPRUJRAQFU-YOEHRIQHSA-N benzhydryl (2S,3S)-2-carbamoyl-3-methylpentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)[C@H](C(N)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 KLDXVPRUJRAQFU-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXCPOHNDFZMDEI-CQSZACIVSA-N C1COC(O1)[C@@H](CC2=CC3=CC=CC=C3C=C2)O Chemical compound C1COC(O1)[C@@H](CC2=CC3=CC=CC=C3C=C2)O FXCPOHNDFZMDEI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N Histidine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CC=C21 HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical group CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LHCWCPXAUNQHMW-CKDWGAALSA-N (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoic acid 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O LHCWCPXAUNQHMW-CKDWGAALSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNPWYHFXSMINJQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-(1-phenylethyl)benzene Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CC=CC=C1 GNPWYHFXSMINJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHVJBJVOGMYMW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1-propylurea Chemical compound CCCN(C)C(=O)NC RNHVJBJVOGMYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZUJMEUKDDZDFA-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-4-oxo-2-phenylmethoxycarbonylbutanoic acid Chemical compound NC(=O)CC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OZUJMEUKDDZDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHGUNHDSYHHMD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-5-oxo-2-phenylmethoxycarbonylpentanoic acid Chemical compound NC(=O)CCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XWHGUNHDSYHHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BECZVUHQZALGGS-JTQLQIEISA-N 2-[(1S)-1-azido-2-phenylethyl]-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(OCC1)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N=[N+]=[N-] BECZVUHQZALGGS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSUHESKNXLPEW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methyl-3-oxo-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KGSUHESKNXLPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- ATCTZKRLQSFMHX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylmethoxycarbonylbutanoic acid Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ATCTZKRLQSFMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGECXMHMSUOMPU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-2-phenylmethoxycarbonylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(N)(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGECXMHMSUOMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical group O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKBXMLAQLMARG-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C(C(C(=O)O)N)CCC Chemical compound C(=O)=C(C(C(=O)O)N)CCC HFKBXMLAQLMARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- YOJNYYDNUMULSE-LLVKDONJSA-N CS(=O)(=O)O[C@H](CC1=CC=CC=C1)C1OCCO1 Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H](CC1=CC=CC=C1)C1OCCO1 YOJNYYDNUMULSE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 101100505076 Caenorhabditis elegans gly-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001310793 Podium Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N azidoalcohol Chemical compound ON=[N+]=[N-] UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABUDRBFWEWEBOB-KRWDZBQOSA-N benzhydryl (2s)-2-aminohexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)[C@@H](N)CCCC)C1=CC=CC=C1 ABUDRBFWEWEBOB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBAUXPXVAKILQ-UHFFFAOYSA-N isocyanato hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)ON=C=O DIBAUXPXVAKILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- YLVLCBHNULZXLQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-naphthalen-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1=[C-]C=CC2=CC=CC=C21 YLVLCBHNULZXLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010896 thin film analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004862 thiobutyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01G—PRELIMINARY TREATMENT OF FIBRES, e.g. FOR SPINNING
- D01G1/00—Severing continuous filaments or long fibres, e.g. stapling
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D02—YARNS; MECHANICAL FINISHING OF YARNS OR ROPES; WARPING OR BEAMING
- D02G—CRIMPING OR CURLING FIBRES, FILAMENTS, THREADS, OR YARNS; YARNS OR THREADS
- D02G3/00—Yarns or threads, e.g. fancy yarns; Processes or apparatus for the production thereof, not otherwise provided for
- D02G3/02—Yarns or threads characterised by the material or by the materials from which they are made
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D02—YARNS; MECHANICAL FINISHING OF YARNS OR ROPES; WARPING OR BEAMING
- D02J—FINISHING OR DRESSING OF FILAMENTS, YARNS, THREADS, CORDS, ROPES OR THE LIKE
- D02J1/00—Modifying the structure or properties resulting from a particular structure; Modifying, retaining, or restoring the physical form or cross-sectional shape, e.g. by use of dies or squeeze rollers
- D02J1/22—Stretching or tensioning, shrinking or relaxing, e.g. by use of overfeed and underfeed apparatus, or preventing stretch
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
- D06M13/00—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment
- D06M13/322—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment with compounds containing nitrogen
- D06M13/402—Amides imides, sulfamic acids
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
- D06M7/00—Treating fibres, threads, yarns, fabrics, or fibrous goods made of other substances with subsequent freeing of the treated goods from the treating medium, e.g. swelling, e.g. polyolefins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
- D06M2200/00—Functionality of the treatment composition and/or properties imparted to the textile material
- D06M2200/40—Reduced friction resistance, lubricant properties; Sizing compositions
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D10—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBLASSES OF SECTION D, RELATING TO TEXTILES
- D10B—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBLASSES OF SECTION D, RELATING TO TEXTILES
- D10B2331/00—Fibres made from polymers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polycondensation products
- D10B2331/02—Fibres made from polymers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polycondensation products polyamides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitoru HIV protsázy užitečného pro ošetřováni AIDS, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředeku, který ho obsahuje
Dosavadní stav techniky
Retrovirus označovaný jakožto virus lidské defioience imunity (HIV) je příčinou komplexního onemocnění, označovaného jakožto získaný syndrom defioience imunity (AIDS) a je členem rodu lentiviru ze skupiny retrovirů (M.A. Gonda, F. Wong-Staal, R.C. Gallo, Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III And Visna Virus, A Pathogenic Lentivirus (Sekvenční homologie a mcrfologická podobnost HTLV III a Visna viru, patogenního lentiviru), Science, 227, str. 173 (1985); P. Sonigo, N. Alizon a kol., Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to the AIDS Virus (Nukleotidová sekvence Visna lentiviru: vztah k viru AIDS), Cell, 42, str. 369, 1985). Komplexní onemocnění AIDS zahrnuje postupnou destrukci imunitního systému a degeneraci centrálních a periferních nervových systémů. Virus HIV byl dříve znám a označován jakožto LAV, HTLV-III nebo ARV.
Společnou charakteristikou replikace retrcviru je pc-sttranslační zpracováni prekursoru poiyproteinů virově zakódovanou prcteázou za generace zralých víráiních bílkovin potřebných pro montáž a funkci viru. Přerušení tohoto zpracováni se jeví jako prevence produkce normálně infekčního viru. Nezpracované strukturální bílkoviny se rovněž pozorovaly v klonech neinfekčních HIV kmenů izolovaných od nemocných lidi. Zdá se, že inhibice HIV proteázy je'schůdným způsobem pro prevenci nebo ošetřováni AIDS a pro tr eve :;r. = :ovsr.s ošetřováni infekce HIV.
genem kóduje s-r uktur a 1 r.í bílkovou: ve prekursory jakožto gag and pel, které se zpracovávají za získání proteázy, rerverzni transkriptázy a systému endonukleáza/integráza. Proteáza dále štěpí gag” a gag-pol” po 1yproteíny, čímž se získají zralé strukturální bílkoviny virového jádra.
Velké úsilí bylo vynaloženo na boj proti HIV strukturálními bíIkovinovými prekursory, které se zpracovávají za získání retrovirové proteázy, reverzní transkriptázy a systému endonukleáza/ intergráza. Například současně používaný, terapeutický AZ7 je inhibitorem virální reverzní transkriptázy (H. Mitsuya, NS. Broder Inhibition of the In Vivo Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV III (Inhibice in vitro nákazy v cytopatickém působení K7LV III) Proč. Nati. Acad. Sci. USA. 83, str. 1911, 1986).
Výzkumné úsilí se také zaměřuje na inhibitory HIV proteázy. Například v evropských patentových spisech čislo EPA 361341, EPA 346847, EPA 402646 a EPA 337714 se popisují sloučeniny, o kterých se uvádi, že jsou užitečnými inhibitory HIV proteázy.
Naneštěstí četné známé inhibitory HIV proteázy jsou spojeny s toxicitou, nejsou biologicky dostupné nebo vykazuji krátký poločas in vivo.
Přes známý terapeutický potenciál, spojený s inhibitory preteázy a přes veškeré výzkumné úsilí se dosud neobjevilo schopné terapeutické činidlo.
Vynález se proto především týká nových inhibitorů HIV proteázy, které jsou užitečné při ošetřování AIDS a které nemají nedostatky známého stavu techniky.
Podstata vynálezu
a i ky i ovo skupinu, skupinu, 4 atomy skupí;
heterocyk!ickou skupinu, arylovou skupinu, cykioa uhliku v alkylovém podíl torny uhlíku, cykloalkylovou nenasycenou heterocyklickou kylalkylovou skupinu s 1 až ., heterocykioaikyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocykloalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém podílu, aryi alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebe skupinu obecného vzorce
-A-(CH;)3~R*, kde znamená
A atom kyslíku, skupinu -NH- nebo atom síry, q O, 1, 2 nebo 3
R° skupinu cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo nenascenou heterocyklickou skupinu skupinu obecného vzorce
R2
(CH2),· C CH
O R5 kde znamená
Ri skupinu arylovou, cykloalkylovou, heterocyklickou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu,
R; atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku,
Raminokyselinový postranní řetězec, skupinu vzorce
-CH:CH:, ~CH;CH;CH;, -CH-(CH;) CH;, “C(CHr);, kyanoaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podíiu, nenasycenou heterocyklalkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, aryialkylovou skupinu s 1 až - 4 atomy uhlíku v alkylovém podíiu, nebo skupinu obecného vzorce
- ( CH ; ) ; -A - - ( CH : ) -R 1
H: -C ( O ) -NR - (CH ·; ; -R kae znamená s 1, 2, 2 nebo 4, t 0,. 1, 2 neb' 3,
A·' atom kyslíku, skupinu -NH- nebo atom siry,
P.4 skupinu alkylovou s 1 až ó atomy uhlíku., cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo nenascenou netero— cykli ckou skupinu
R? sKupmu cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo nenascenou heterocyklickou skupinu, j O, 1, 2, 3 nebo 4 k O nebo 1,
Y atom kyslíku, skupinu obecného vzorce -N(R-) nebo atom síry, přičemž R- má shora uvedený význam, a její farmaceuticky vhodné soli.
Sloučenina obecného vzorce I, shora definovaná a její farmaceuticky vhodné soli inhibují proteázu kodovanou virem nedostatečnosti lidské imunity (HIV) typ 1 (HIV-1) a typ 2 (HUV-2). Tyto sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné při ošetřování nebo při předcházení infekci HIV a při ošetřováni nebo prevenci v důsledku získaného syndromu nedostatečnosti imunity (AIDS). Sloučenin, jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceutických prostředků, které je obsahují jakožto účinnou látku,- je možno používat samotných nebo spolu s jinýma antivirálnimi látkami, s imunomodulátory, s antibiotiky nebo s vakcinami. Způsoby ošetřování nebo prevence AIDS, způsoby nebo ošetřování infekce HIV a způsoby inhibice replikace HIV jsou zde rovněž popisovány.
Vynález se tedy týká způsobu inhibice replikace v buňkách infikovaných HIV, v buňkách, u kterých je domněka na infekci HIV nebo u primátů, kteří takové ošetření potřebují, přičemž se infekce HIV a AIDS ošetřuje nebo se jí předchází podáváním sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.
Vynález se také týká samotných sloučenin obecného vzorce I, kde X a R mají shora uvedený význam nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spoiu s farmaceuticky vhonými nosiči, ředidly nebo excipienty
Kromě řoho se vynález také týká užitečných meziproduktů obecného vzorce Ia
nebo lb
kde znamená
R. alkylovou skupinu s 1 až ó atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, nenasycenou heterocyklickou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, heterocykloalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocykloalkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ary1alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém podílu, nebo skupinu obecného vzorce
-A-(CH: ') ς-κ:’, kde znamená
A atom kyslíku, skupinu -NH- nebo atom síry, q O, 1 , 2 nebo 3. . .
R:· skupinu cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo nenascenou heterocyklickou skupinu,
J skupinu ha 1ogeni dovou, methansulfonátovou, benzensulfonátovou, p-tolueusulfonátovou, acetátovou nebo tr i f 1 uoracetátovou skuse tedy obecného pont.
Vynais: se tedy týká nových sloučenin obecného vzorce I, shora popsaných, které jsou užitečné prc ošetřováni a/nebc pr: prevenci HIV infekcí a/nebo AIDS.
Všechny uváděné teploty jsou míněny ve ’C. Všechny jednotky a udávané míry jsou míněny hmotnostně s výjimkou kapalin, kde jsou údaje o množství míněny objemově.
Výrazem alkyiová skupina s I až 6 atomy uhlíku” se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající 1 až 6 atomů uhiíku. Jakožto takové typické alkylové skupiny se uvádějí příkladně skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek. butylová, terc.butylová a isobutylová, pentylová, neo-pentylová a hexylová skupina. Výraz alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje také výraz alkyiová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem atom haiogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výrazem halogenalkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku s vázanými 1 až 3 atomy haiogenu. Jakožto takové typické halogenalkylové skupiny se uvádějí příkladně skupina chlormethylová, 2-bromethylová, 1-chlorisopropylová, 2, 3-difiuorpropylová, 3-brombutyiová, 3chlorisobutyiová, jod-terc.-buty1ová a trifiuormethyiová skupina.
Výrazem kyanoaiky1ová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy mini alkylová uhlovodíková skupina ~ s rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku « ncskupinou. Jakožto takové typické kyanalkylové skupiny se uvádějí příkladně skupina kyanmethyicvá, 2-kyanethyiová, 3-kyanpropylová, 2-kyanisopropyiová a 4-kyanbutyiová skupina.
Výrazem alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní alkyiová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku s'vázaná na atom síry. Jakožto takové typické a iky1thio skupíny se uvádějí příkladně methylthioskupins, ethyithioskupina, propy!thioskupina, isoprcpyithicskupina a butyithioskupina.
přímým nebo ázanou kyaarem lr-r ku v aikyoovem poli.
přímým nebi = r 3 vázanou ai ky i thi o skup i no u 'ěnveny
Ly míní aikyiova uhr řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku • u a i až 4 atomy uhlíku. -Jakožto takové typické alkylthioalkylové skupiny vždy a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu ae uvádějí příkladně skupina vá, ethylthiobuty1ova, propylthíoisopropylová. hýlova a butyithioethyiová skupina.
Výrazem aikylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy mini alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající 1 a* 4 atomy uhlíku vázaná na atom dusíku. Jakožto takové typické alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku se uvádějí příkladně methy1aminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropyiaminoskupina, butyiaminoskupina a sek.-butyiaminoskupina.
Výrazem dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy míní dvě alkylové uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající vždy 1 až 4 atomy uhlíku vázané na atom dusíku. Jakožto takové typické dialkyiamincskupiny vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu se uvádějí příkladně dimethylaminoskupina, ethylmethylamincskupina, methy1isopropylaminoskupina, terč.-buty1isopropyiaminoskupina a di-terc.-butyiaminoskupina.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhiíku se zde vždy mini alkylová uhlovodíková skupina a přímým nebe s rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomů uhiíku vázaná na atom kyslíku. Jakožto takové typické alkoxyskupiny ae uvádějí příkladně methoxyskupina. ethoxyskupína. propoxyskupina, isopropoxyskupina s butoxyskupina.
Výrazem aikoxykarbonyi ová skupina a 1 až 4 atomy uhiíku v aikyiovém podílu se zde vždy mim alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 anomu uhlíku vázáná na karbony!ový podíl. Jakožto oakové nypicke aikoxykarbenyiova skupiny se uvádějí příkladně skupí na .menhoxykarbonymethy1thi o ethyιοί s o pro py Ϊ h i omen— n < :: v ·< buxcxykarbcrty i ova 3 mykarbony: ova sk’
Výrazem karbamoyi alkyl ·: vs skupina a 1 až 4 azomy uhiiku v alkylovém podílu se zde vždy míní alkylová uhlovodíkové skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhtakové typické iiku s vázanou karbamoylovou skupinou. Jakož' alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlík;
.váději příkladně skupina karbamoyimethy1ová, ka alkylovém po atomy uhlíku, jedním až třemi zahrnujícího atom imoyiethylová, karbamoyiprcpyíová, karbamoyiisopropyl ová , ksrbamoyibutyiová a karbamoyi-terč.butyiová skupina.
Výrazem cykloalkylové skupina se zde vždy míní nasycené alifatická karbocyklická struktura se 3 až která je nesubstituované nebo substituovaná substituenty nezávisle volenými za souboru halogenu, ha1ogena1kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodí1u, karbamoylovou skupinu, alkyikarbamoyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, amínoskupinu, alkylamínoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu obecného vzorce (CH;)-.-R7, kde znamená a 1, 2, 3 nebo 4 a R7 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylamínoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu. Jakožto takové typické cykloalkylové skupiny se uvádějí příkladně skupina cyklopropyiová, cyklobutyiová, cyklopentyiová, cykiohexylová cyklohep
| V ΐ C V 3. 3 | cyki | ,Λ | oktylové skupina. |
| á skupí | na s | 1 | až 4 atomy uhlíku |
| ΓΛ - 2 ' “ - -· - ř- i | 1 ové | U | hlovodíková skupí - |
| tězcem, | mají | c | í 1 až 4 atomy uh- |
| řineu. | Jako | A | to takové typické |
cyklca iky1alkyIové skupiny s 1 až 4 atomy uhiiku v alkyl ovém podílu se uvádějí příkladně skupina c-ykl opropyi methyl ová, 2-cyklcbutyi ethylová, 3-cykiopentylpropy1ová. 2-cykiohexylisopropyl 4—cyklohepty1buty1ová skupí na.
Výrazem heterocyklické skupina se zde vždy míní subs nο·:y.<-1caa a sis.?, sečmo cykioká skupina která j cen až tři heteroatomy,
A »> seyna **.3 m Hc.ih', ’ ή a · ΓΓ» V ij.il _ ' lú'J. 3 ~ 3 —' volené ze souboru z^hrnuiíciho sxoiri á’-j.si* pevnou vazbu. Heterocvkiická substituovaná jedním, dvěma ku, kyslíku a siry. přičemž kterékoliv dusíkově nebo sírově hěteroatomy mohou být popřípadě oxidovány a kterýkoliv atom dusíku múze být popřípadě kvarternizovan. při černí se zároveň mini bicyklické skupiny shora definované, kondenzované s benzenovým jádrem. Heterocyklický kruh muže být vázán na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, které poskytují skupina je nesubstituované nebo je nebo třemi substituenty nezávisle volenými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhloíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkoxypodílu, karbamoy1ovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkýlaminoskupínu s 1 až 4 atomy uhliku v každém alkylovém podílu, skupinu obecného vzorce (CH;)-,-Rr, kde znamená a 1, 2, 3 nebo 4 a R hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 v alkoxypodílu, aminoskupinu, karbamcyiovou skupinu skupinu s 1 ač 4 atomy uhliku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhliku v každém alkylovém podílu.
Výrazem nenasycená heterocyklická skupina se zde vždy míní zubatítucvana nebe nesubstitucvana stá: a pětičlenna neb' ěestiilenna monocyklická a stálá sedmiílená až desetičienná bicykiicka neterccykická skupina, která má jednu nebo několik dvojných vazeb a obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy, volené ze souboru zahrnujícího ?-om dusíku, kyslíku a siry, přičemž kterako.iv dusíkové n.ebo sirové heteroatomy mohou byt popřípadě o::iatomy uhlíku aikylaminokonče-: o muže bv τγπκ:- i ;v
Í7TJ.,.·? 37* pCpnpcJr skup o o. y s h : r a d e
Heterooyklíčky nenasy roaoomu nebo atomu uh.
• η r 4 p<- s Ky * 7. j p?vr;č'e 7=;b’;. He eroc vk.1 íčka ne nss yc e n:=. ek’.;pin= ·ί ~ n?s'ibstí t uovaná r.ebo je ξ ubs t i t uo vana jednim, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle volenými ze souboru, který zahrnuté atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupí' až 4 atomy uhlíku, aikoxyskuj s 1 al atom v uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 al 4 atomy uhlíku v aikoxypodí1u, karbamoyiovou skupinu, a 1 ky i karbanic y i Ονου skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, aikyiaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkyiaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu obecného vzorce (CHj;-R\ kde znamená a 1, 2, 3 nebo 4 a R hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkcxypodí1u, aminoskupinu, karbamoyiovou skupinu, aikyiaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkyiaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podilu.
Jakožto takové typické heterocyklické a nenasycené heterocyklické skupiny se uvádějí příkladně skupina piperidinyiová, piperazinyiová, 2-oxopiperazinylová, 2-oxopiperidinylová, 2-oxopyrroiodinylová, 2-oxoazepinylcvá, azepinylová, pyrroiylová, pyrrolidinylová, pyrazo1yiová, pyrazolidinyiová, imidazoiylová, imidazciinylová, imidazoiidinyiová, pyridylová, pyrazinyiová, pyrimidinyiová, pyridazinyiová, oxazoiylová, oxazoiidinylová, isoxazoiylová, isoxazoiidinyiová, morfoiinylové, thiazolylcvá, thiazclidinylová, isc-thiazo ly lová, chinuklidinylová, isothiazolidinyiová, indoiyiová, chinolinylové, iscchinoiinylová, benzimidazoiy1ová, thiadiazolylová, benzopyranyiová, benzothi azo lyl ová , benzoazouyrá, tetrahydroťuryicvá, tetrahydropyranyiová, theinyjova, ru lova, benzothienylova, thiamorťo1iny1ová, thiamorfoiinyisulfoxidová, thiamcrfo 1 inyi sulfonova, oxsdiazoiyiová, triazoiyiová, tetrahydrochinoiinyiová a tetrahydrisochinoiinyiová.
Výrazem heterocyklalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu'' se zde vždy mini' alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, ra-iící 1 až 4 atrr.y uhlíku s vázánou nasycenou heterocyklickou skupinou. Výrazem nenasycená heterocykla ikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aihyiomým nebo s rozvětveným ž‘*Axcsro, mající 1 až 4 atomy uh.iku s vázánou nenasycenou heterocykl ickou skupinou. -Jakožto nekove typické heterocykla ikyiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a nenasycena he terocykl alkyl ové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí příkladně skupina pyrroiyImethvlová, chino 1 inyimethy1 ova, 1-indo1y1ethyi ova, 2-furylethyiová, 3-thien-2-yipropyiová, l-imidazolylisopropylová a 4-thiszoiy1butyiová skupina.
Výrazem arylová skupina se zde vidy míní fenylová něho naftylová skupina. Fenylová nebo naftylová skupina jsou popřípadě substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle volenými ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy , uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoy1ovou skupinu, karbamoyalky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, aikylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, diaikylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu obecného vzorce (CH;)a-R7, kde znamená a 1, 2, 3 nebo 4 a R7 hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbcnylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypcdí1u, aminoskupinu, karbamoy!cvou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo diaikylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podi1u.
Výrazem aryiaikyiova skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alskupina kýlovém podílu se zde vždy míní ai kýlová uhlovodíková s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku s vázánou arylovou skupinou. Jakcžt: takové typické aryialkylcve skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí příkladně skupina fenylmethylova, 2-fenyiethylová, 3-naftyipropy1ová, ,y i isopropvi ova a 4-feny1butyiova skupina. Výrazem aminckyselincvý vedlejší ret mini
V V ,T J t- : o: isny atom n-r> iy meoici rovněž vaxd. ns kurz skucinu. Takové vedlejší řetězce osou na a-uhlikovy stem aminoe.m:
| a 1 a η i n | Ala |
| argi η i n | Arg |
| asparagin | As n |
| asparagovou kyselinu | Λ — τ-, “ - F |
| cystein | Cys |
| gi utamin | Gin |
| giutamovou kyselinu | Glu |
| glycin | Gly |
| histi din | Hi s |
| isoleucin | Ile |
| 1eucin | Leu |
| lysin | Lys |
| methionin | Met |
| fenylalanin | Phe |
| prolin | Pro |
| ser in | Ser |
| threonin | Thr |
| tryptcfan | Trp |
| tyrosin | Tyr |
| va lin | Val |
Výrazem skupina chránící aminoskupinu se zde vždy mini. jako ostatně obecně v organické chemii, skupina, která brání tomu, aby se aminoskupina podílela na reakcích jiných funkčních skupin v molekule., která se vsak muže opět odstranit z aminoskupiny, když je to žádoucí. Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí skupina formy!ová, tritylová, ftaiimidoskupina, skuina trichioracetylova, chioracetyiová, bromacety 1ova a jodacetylová skupina, chránící skupiny urethancvého typu například skupina benzyloxykárbonylová, 4-feny1benzyloxykarbonyiová, 2-methy1benzy ioxykarbonyi ová, 4-f1uo rbenzy1oxykárbonylová. 4-0 hlorbenzy ioxykarbo nyiová, „3 “Chlor benzyl oxykarbony1ova, 2-oh1 o rbenzy1oxvkarbonylová, 2,4-dichí orbenzyioxykárbonylová, 4-brombenzy1oxykarbonylova . 3-br omber.zy 1 oxykarbony 1 ova . 4-nitrobenoyl ?xyk=rbonyi ová, 4-kyanobe nzy!:xykarbony1 o vá, 2-(4-xeny1’iso propoxykarbony1 o vá, 1.l-di feny 1eth-l-yi oxykárbonylová. 1.l-di feny 1prop-1-yloxy! 4v i o-xykar bony i o va . z yk; z per, t any i oxykarbo ny: cvs i -me - ny . o y r.. taný i oxykarbony: :vá , ~yk: ohen?:ar.yi oxykarbony. ová .-matky:
hexanyioxykarbony:ová, 2-methyi cykiohexanyioxykarbonyiova,
-,o i uyi svi fonyl )ethoxykarbony1ová. 2-(methyl sul tony: ) erotrykarb·: nylo vá , 2-(tri fenylfosfino)ethoxykarbony1ová, flvorenyi metoxykarbony lová (FMOC,'. 2-(trimethyIsiiyllethcxykarbony1 *vá. ailyicxykarbc ny i ová., 2- (tr iaie thy 1 s i 1 γ 1 me thy i ) pro p-l-e ny i oxykarbo ny i ová. 5-benzisoxalyimethoxykarbonyicvá, 4-acetcxybenzyloxykarbonyϊ ová. 2,2,2-tri chlorethoxykarbonylová, 2-ethiny1-2-propexykarbony1ová, cyklopropylmetoxykarbony1ová, 4-(decyloxy)benzyloxykarbonyi ová, isobronyloxykarbonylová a piperidyloxykarbonyiová skupina; skupina benzoylmethylsulfonyiová, 2-nitrofenylsuifenyl ová, difenylfosfinoxidová skupina a podobné skupiny chránící aminoskupinu. Typ skupiny, chránící aminoskupinu, nemá rozhodující význam, jedině musí být taková skupina stálá za podmínek následující reakce nebo následujících reakcí na jiných místech molekuly jakožto meziproduktu a musí být selektivně odstranitelná ve vhodné chvíli bez narušení odstátni části molekuly včetně jiné skupiny nebo jiných skupin chránících aminoskupinu. Jakožto výhodné skupiny, chránící aminoskupinu, se uvádějí skupina terč.-butoxykarbony1ová a skupina benzyIoxykarbonyiová. Další příklady takových vhodných skupin jsou uvedeny v publikaci T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, (Chrániči skupiny v organické syntéze>, kapitola 7, Johm Wiley and Sons. New York, 1981 a J.W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry (Chrániči skupiny v organické chem. i . ka:
McOmie
Plenum Fress. 1973).
Skupinou chrániči karboxyskupinu1 se mini boxylové skupiny, které ji chrání při reakci skupin sloučeniny. Příkladně se uvádějí skupina methylová, p-nitrcbenzy.:vá, p-methylbenzy:ová. p-methoxybenzyiová, 3,4-dimethoxybenzy-ová, 2,4-d i methoxybe nz ylová, 2,4,δ-trimeth oxybenzy1 o vá,
2,4.6-tr ime thv 1be nz vi ová. tentanethv1benzy iová , 2.4-methy1e nd ioxytenzyiová. benzhydry1ová 4.4'-dimethoxybenzhydry.ova 2.2 44 -te-ame * ho xybe n.zkydr y 1 : v -· . ter' -zuty.Tva - - r : . - emy: : va trttyiová. 4-methoxytrotyi:va 4 4 -di me-hoxyt r i * yi z v?.. 4 4 methoxytri ty iová, 2-fenylprop-2-ylová, trimethylsiy1ová, terc.butyldimethylsilylová, fenacylová, 2,2,2-trichiorethy1ová, p-(di(buty1)methylsiiyl) ethylová, p-to1uensuifonylethylová, 4-nitrobenzylsulfonylethylová, allylová, cinnamylová, 1-(trimethy1si 1ylmethyl)prop-l-en-3-yiová a podobné skupiny. Výhodnou skupinou, chránícími karboxylovou skupinou je benzhydrylová skupina. Další ší příklady takových skupin jsou uvedeny v publikaci Ξ. Kasiam Protective Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), kapitola 53 (McOmie Ed., Plenům Press, 1973) a T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, (Chránící skupiny v organické syntéze), kapitola 5, Johm Wiley and Sons, 1981.
Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň čtyři asymetrická centra, jak naznačují hvězdičky v následujících obecných vzorcích
kde znamená X skupinu obecného vzorce
Jako následek těchto chiréinich center mohou být sloučeniny podle vynálezu ve formě racemátů, racemických směsí a jednotlivých enantiomerů . Všechny asymetrické formy, jednotlivé isomery a jejich směsi jsou ve vynálezu zahrnuty.
Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I. Jakkoliv jsou sloučeniny obecného vzorce I obecně neutrální, mohou obsahovat dostamorgar.: c kym: a organickými zásadami a anorganickými a organickými kys-. - -o mi ca vzniku farmaceuticky vhodných solí. Výrazem farmaceutický vhodné druhů skupin, aby mohly reagova*. s černými soli se mini sen sloučenin uvedeného obecnéh' ktere jsou v podstatě netoxické pro divé organismy. Jauoíto· typické farmaceuticky vhodné soli se uvádějí soli, připravené reakcí sloučenin shora uvedeného obecného vzorce s iarmaceut:cky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami nebo s farmaceuticky vhodnými alkalickými kovy nebo s farmaceuticky vhodnými organickými zásadami, v závislosti na typech substituentů sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce.
Jakožto kyseliny, obecně používané pro přípravu adičních soli s kyselinami se uvádějí anorganické kyseliny, příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodikova, jodovcdíková fosforečná a sírová. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných organických kyselin, kterých lze použít pro přípravu farmaceuticky vhodných solí se uvádějí příkladně kyselina p-to1uensulfonová, methansuifonová, šfavelová, p-bromfenylsulfonová, karboxylová, citrónová, jantarová, benzoová a octová kyselina. Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí sulfát, pyrosuifát, hydrogensuifát, sulfit, hydrogensuifit, fosfát, mcnohydrogenfos fát, dihydrogenfosfát metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid. acetát, propionát, dekanoát, kapry!át, akrylát, formát, iscbutyrát, kaproát, Leptáno st, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát. fumarát, msleát.. butin-1.4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoar. ?h;orbenzoat, methy1benzoat, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metnoxybenzcaz, ftalát. sulfor.at, xy lensuiťonát. fenyiacetá“. fenylpropionát, fenyibutyrát, citrát, :aktát, gama.-hydroxybutyrát, glykolát, fartrát, me thar.sul f o nat, propansuifonát, nafta: en-l-sul tenat , nafta 1en-2-sulfonat, a mandelat. Jakožto výhodné farmaoeut i ~ ky vho dr.e -.di ór i ~ o i i s kvs e . i nami s e př i k- a dně ' :vá - ? i: o ; s minerálním: kveeiinami o ako ie kvae.ma ~ h: o r o vo d o ko va a 1·*οm' o r orán o o nym;
am:
χ.
anorganických zásad, jako jsou hydroxidy, uhličitá uhličitany amonné nebo alkalických kovu nebo kovu s min. Jakožto překlady zásad, vhodných pro přípravu nálezu, se uvádějí příkladně hydroxid sodný, dras uhličitan draselný a sodný, hydrogenuhličitan dra hydroxid a uhličitan vápenatý. Obzvláště výhodnými y a hydregen-
Iny a amonný, ein.ý a sodný. *í 2 C ’J C T S. S 5 i P *š a sodné soli.
Připomíná se, že zcela díl v jakékoliv soli podle pokud taková sůl jako celek ontový nebo kationtový podíl Výhodnými podle vynálezu kde znamená
X skupinu obecného vzorce určitý aniontový nebo kationtový povynálezu nemá rozhodujícího významu je farmaceuticky vhodná a pokud aninedodávají soli nežádoucí kvality, jsou sloučeniny obecného vzorce I,
R2
skupinu arylovou, levém podílu nebo -A-(CH.)--R*. kde aryíalky1ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkynebo skupinu obecného vzorce znamená
R: sxupinu arylovou skupinu arylovou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu , j O, 1 nebo 2, k 1,
Y atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce -N< ? .'. R- atom vodíku nebo· methylovou skupinu,
R aminokyselinový postranní řetězec skupinu vzorce >
_ -.--i.- —Ή ·'CH ) CH -·?'. CH ϊ
-CH;-Cf Ο-NR--1CH; ) r-R; , kde znamená r 1, 2 nebo 3,
R: skupinu cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo nenasy cenou heterocyklickou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Z těchto výhodných sloučenin jscu obzvláště výhodnými slouže niny obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu fenylovou, fenylthioskupinu, skupinu naftylovou, naf tylthioskupinu, fenethylovou skupinu nebo nafty1 ethylovou sku pinu,
R- skupinu fenylovou, naftylovou nebo chino1inylovou,
1,
R2 atom vodíku,
R3 aminokyselinový postranní řetězec, skupinu vzorce -CH;CH=, nebo -CH--C(O)-NR:-(CH;)r-R5 , kde znamená r 1, 2 nebo 3,
R? skupinu arylovou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Především jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kd znamená
R skupinu fenylovou nebo fenethylovou,
R- skupinu fenylovou nebo chinolinylovou a
R·· skupinu vzorce
-CH.CH =. ne bo -CH ( CH ; , a jejích farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat způsob pracovníkům v oboru známými. Například s výhodou se sloučenin obecného vzorce I připravuji tak, že se nechává reagovat vhodn substituovaný oxiran obecného vzorce Ia v přítomnosti zásady neb ?xiran obecného vzorce Ib se vhodně substituovanou karboxylové kyseliny ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti kopu ladního Činidla. Výhodným o:·:: ranovým činidlem je slcu-Oe- ma ’bm něho vzorce Ib. Reakce probíhá podle následujícího schéma I:
Schéma I
+ 2(X-COOH)
kde R, X a J máji shora uvedený význam.
Shora uvedená reakce se může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti katalyzítoru, avšak použiti katalyzátoru je výhodné. Výhodným katalyzátorem je hydroxybenzotriazolhydrát (HOBT.H;0). Jakožto typické příklady kopulačního činidla se uvádějí karbodiimidy, například N,N'-diethylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid (DCC); imidazoly, například karbonyldiimidazol, jakož také činidla ze souboru zahrnujícího i-hydroxybenzotriazo1mesyiát, N-ethoxykarbony1-2-ethoxy-1,2-dihydrochino 1 in (EEDQ), benzotriazol-1yioxytris-(dimethylamino)fos foni umhexafluorfosfát (BO?), (o-benzotriaza-l-yl-N,N,N',U'-tetraměthy1 uraniumhexafluorfosfát (H3TU) a benzo tr iazo .1 -1-y 1 -oxy tr i pyr íů 1 i di no f os f oni umhexafl uorfosfát (PyBOP).
Sloučenina karboxylové kyseliny se obecně používá v množství přibližně ekvimolárním až přibližně v.trojnásobném molárnim nadbytku se zřetelem na oxiranové reakční činidlo, s výhodou v množství dvou molárních nadbytků. Kopulačního činidla se obvykle používá v množství přibližně ekvimolárním až v mírném nadbytku se zřetelem na sloučeninu, karboxylové kyseliny. Jakožto typická rozpouštědla pro tuto reakci se uvádědjí dimethylformamid a tetrahydrofuran. Použité rozpouštědlo namá rozhodujícího významu, pokud je toto rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud jsou reakční složky dostatečně so1ubi1izovány k dosažení žádoucí reakce. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 1 až 72 hodinách při provádění při teplotě přibližně -15 :C až přibližně teplotě zpětného toku reakční směsi. S výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně O ’C až přibližně 30 *C po dobu přibližně 24 až 48 hodin. Takovou reakcí se získá sloučenina obecného vzorce I.
Jakmile je reakce ukončena, může se produkt izolovat o sobě známými způsoby, například odfiltrováním nebo se reakční rozpouštědlo může odstranit odpařením nebo dekantací. Produkt se může dále čistib popřípadě o sobě známými způsoby, jako je například krystalizece nebo chromatografie na pevných nosičích, jako je například silikagel nebo oxid hiinitý.
Sloučeniny obecného vzorce la
kde R a uvede no, obecného schéma I ými, jak shora I. Sloučeniny nás ledujícího
J mají shora uvedený význam, jsou užitečn pro přípi*avu sloučenin obecného vzorce vzorce la se mohou připravovat podle
X ·
Reekční schéms II
c. lín3
zásadou katalyzovaná cyklizace
kde R a J mají shora uvedený význam.
Reakce podle shora uvedeného schéma II se provádí postupným prováděním reakci A až G. Jakmile je reakce ukončena, může se meziproduktová sloučenina izolovat o sobě známými způsoby, například krystalizscí a pak odfiltrováním nebo se reakční rozpouštědlo může odstranit extrakcí, odpařením nebo dekantací. Meziproduktová sloučenina se může dále čistit popřípadě o sobe známými způsoby, jako je například krystalizsce nebo chromatografie na pevných nosičích, jako je například silikagel nebo oxid hlinitý před provedením posledního stupně podle reakčního schéma. Reakční schéma II objasňují následně uvedené přípravy 1 až 5.
Reakční stupeň A se provádí smícháním 2,2-dimethyl-4,5-dioxiran-1,3-dioxo1anu s nukleofilním reakčním činidlem R-2, přičemž Z znamená skupinu halogenidu hořečnatého, lithného nebo amonného, s výhodou bromidu hořečnatého, v rozpouštědle pro obě složky. Lepších výsledků se může dosáhnout za katalýzy solemi mědi, například jodidem nebo bromidem mědným. Kukleofi 1 něho reakčního činidla se obecně používá v množství přibližně ekvimolárním až v množství přibližně dvou molárních nadbytků se zřetelem na, oxiranóvé reakční činidlo, s výhodou v množství přibližně 0,5 molérního nadbytku. Jakožto t ypicky vhodná rozpouštědla pro tuto r-eakcí se uváděj í. organická rozpouštědla například diethylether nebo tetrahydrofuran. Vo, i ba rozpouštědla nemá rozhodujícího významu, pokud je používané rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud jsou reakční složky dostatečně solubi1izovány k dosaženi žádoucí reakce. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně přibližné i O ' C. S výhodou se reakce prováai ρ-ti tepiote .
ne -5 Z až přibližné 5 'C po dobu přibližné 2 až 6 hc-·'·
Reakčni stupeň B se provádí smícháním sloučeniny, né po· provedeni reakce podle stupně Ά, s methansul f ony; rh. rit--:, v rozpouštědle pro obě složky. Methansulfonylchloridu se .oe· npoužívá v množství přibližně ekvimolárnim až v množstvo př;ouol.itří moiárnich nadbytků methansulfonylchloridu, s výhodou v množství přibližně dvou molárních nadbytků. K podpoře reakce s- mu? přidávat zásada, například 2.6-lutidin nebo tri alkylamiη n přiklad triethylamin nebo di isopr opyl ethyl ami n . Výhodnou zásak i tuto reakci jsou trialky1 aminy, zvláště triethylamin. Jakožto typicky vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí organická rozpouštědla, s výhodou aprotická rozpouštědla například methylenchlorid nebo chloroform. Volba rozpouštědla nemá rozhodujícího významu, pokud je používané rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud jsou reakční složky dostatečně soiubi1ízovány k dosažení žádoucí reakce. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 15 minutách až 24 hodinách při provádění při teplotě přibližně O 5C až při přibližně teplotě zpětného toku reakčn; vto ·.
S výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně 15 C až přibližně 30 ’C po dobu přibližně 15 minut až 4 hodin.
Reakční stupeň C se provádí smícháním sloučeniny,, i^olov-ze po provedení reakce podle stupně B, s azidcvým iontem v rozpcjš;ědle pro obě složky.
.zícovy lork může získat pro použiti pii například z azidů alkalického
V ’> Z* r\ —0 ' - p, ,-d 7“' .’·· - V reakci z anorganické soli
1» Ί o Η T ^ ·— 4 .4 >
* s * o kov’;, uapr i k i ad z szidu li thr,“ho nebe z o rcr-sr. i cKycr. 5 lad z tetramethyiguanidini umaž idu . Azidového iontu se obecně užívá v množství přibližně ekvimolárnim až v množství přibližně tři molárních nadbytků azidového iontu, s výhodou v množství přibližně dvou molárních nadbytků. Zlepšeného výtěžku se může doséhJřidáním zásady, například 2,6-1utidinu. -Jakožto typicky v ho ΐ Ω ??. k ?. r :' ’4MT>71 ' í DMPU' rozpouštět:a p po uštěd:a, nap dimVo : ta ' í k: a d lam: .V czG *ť “ 1 r i ami i hexanu thy nebo Ν,M'-iome-h .srnu .
poví -ivsr.é r ~ :pc d 1 o inertní k přibíhající reakci a pokud jsou reakční složky dostatečně so1ubi1 izcvánv k dosažení žádoucí reakce. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 1 až 24 hodinách při provádění při teplotě přibližně O °C až při přibližně teplotě opětného toku reakční směsi. S výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně 25 °C až přibližně 100 ’C po dobu přibližně 4 až 12 hodin.
Reakční stupeň D se provádí smícháním sloučeniny, isolované po provedení reakce podle stupně C, se silnou kyselinou v alkoholickém rozpouštědle, například v methanolu nebo v ethanoiu. Jakožto typické kyseliny, vhodné pro tuto rekci, se uvádějí příkladně halogenovodikové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková a kyselina sírová. Výhodnými jsou halogenovodikové kyseliny, zvláště kyselina chlorovodíková. Kyseliny se obecně používá ve velkém nadbytku přibližně v množství deseti až dvaceti molárních nadbytků kyseliny. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 1 až 24 hodinách při provádění při teplotě přibližně O ’C až při přibližně teplotě 40 ”C. S výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně 20 °C až přibližně 30 ‘C po dobu přibližně 2 až 4 hodin.
Reakční stupeň E se provádí v podstatě stejně, jako je popsáno pro reakční stupeň 3 za použiti methansulfonylchloridu a sloučeniny izolované po provedení stupně D. Avšak sloučeniny, izoiované po provedení reakčního stupně D. se obecně používá v množství přibližně ekvimolárním až v množství přibližně jednoho molárního nadbytku se zřetelem na methansulfonylchloridové reakční činí d1 o.
Při reakčním stupni F se vytvoření cxiranového kruhu provádí zásaditě kata!yzovanou cykiizací, s výhodou smícháním sloučeniny, izolované po provedení reakce podle stupně E, s alkoxidovym iontem ve vhodném rozpouštědle. Alkoxidovy iont se ziská například z alkoxidu amonného nebo z alkoxidú alkalického kovu. Výhodný =1kcxidový iont pro tuto reakci se získá z methoxidu sodného nebo z methoxidu draselného. Jakožto typicky vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uváděj; jakákoliv organická rozpouštědla například methanol nebo tetrahydrofuran. Reakce je v podstatě dokon-
Reakce podle stupně G je redukcí azidové skupiny na odpovídající amin a provádí se s výhodou katalytickou hydrogenací. s výhodou smícháním sloučeniny, izolované pc· provedení reakce podle stupně F,s plynným vodíkem v přítomností kyseliny octové a palladia na uhií jakožto katalyzátoru. Jakožto typicky vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí jakákoliv organická rozpouštědla, například ethylacetát. Volba rozpouštědla nemá rozhodujícího významu, pokud je používané rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud jsou reakční složky dostatečně so1ubi1izovány k dosažení žádoucí reakce. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 1 až 24 hodinách při provádění při teplotě přibližně O ’C až při přibližně 40 °C. S výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně 20 JC až přibližně 30 ’C po dobu přibližně 2 až 5 hodin.
Nebo se redukce azidové skupiny na odpovídající amin může provádět smísením sloučeniny, získané reakcí podle stupně F s trialkylfosfinem nebo s triarylfosfinem v přítomnosti vodné kyseliny octové. Výhodným fosfinovým reakčnim činidlem je tributylfosfin. Jakožto typicky vhodná rozpc-uštědia pro tuto reakci se uvádějí směsí například systém ethylacetát/acetonitri 1 obsahující 10 % vody. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 1 až 12 hodinách při provádění při teplotě přibližně O ’C až při přibližně 40 4C. S výhodou se reakce provádi při teplotě přibližně 20 fC až přibližně 30 '0 po dobu přibližně 0,5 až 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce X-COOH. kde X má shora vyznám, se mohou připravovat podle reakčního schéma lil:
- - _ .. 2
Reakční sch éma III JH3N, ,co2h
R'
A. chránění
Jh3n COO /skupině chránící karboxyskupinu/
B. záseďe h2n.
,COO /skupině chránící karboxyskupinu/
c. (CCl3O)2CO
O=C=N .COO /skupině chránící kerboxyskupinu/
D.
\ / \ (CH·,), H ketelyzátor
kde J, R-, R5, j, k a Y mají shora uvedený význam.
Reakce podle schéma III se provádějí postupným sledem reakci
A až D. Jakmile je reakce ukončena, může se meziproduktová sloučenina izolovat o sobě známými způsoby, například se může nechat vykrystalovát a může se pak odfiltrovat, nebo se reakční rozpouštědlo může odstranit extrakcí, odpařením nebo dekantací. Meziproduktová sloučenina se dále může popřípadě čistit o sobě známými způlsoby, jako jsou krystalizace nebo chromatografie na pevných nosičích, jako jsou silikagel nebo oxid hlinitý, před provedením dalšího stpně podle reakčního schéma. Postup podle reakčního schéma III blíže objasňují následující přípravy 6 a 7.
Při reakci podle stupně A se karboxyskupina na vhodně substituované sloučenině 2-aminokarboxy1ové kyseliny chrání za použití o sobě známých skupin pro chráněni karboxylové skupiny, například jednoduchým smícháním difenyidiazomethanu se sloučeninou 2-aminokarboxy1 ové kyseliny. 2-Aminokarboxylové kyseliny se zpravidla používá ve formě soli, například soli p-to 1 uer.sui f onové kyseliny, takže ani:n spojený s amonopodílem je inertní při probíhajících reakcích. Difenyidiazomethanu se obecně používá v množství ekvimolárním až v množství přibližně tří mciárních nadbytků, s výhodou v množství přibližně dvou molárních nadbytků. Jakožto typicky vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí jakákoliv organická rozpouštědla, například acetonitril. Volba rozpouštědla nemá rozhodujícího .významu, pokud je používané rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud j*sou reakční složky dostatečně
přib:
:né 10 ořibližne vvnooou se — Τ' Ρ — ·akce provádí při te?i:-ě přibližné 20 O až přibližná 30 dobu přibližně 15 minut až 4 hodin.
Při reakci podle stupně B se amonopcdil převádí na odpovídající amin jednoduchým smíšením skoučeniny, izolované ze stupně A, se zásadou například s hydrogenuhličitanem vs vodě. Hydrogenuhiičitanový iont se pro tuto reakci může získat z anorganických například hydrogenunliči *
jako jsoi alkalického kcvu, například hydrogenunlíčitan iithný nebo sodný. Produkt se zpravidla extrahuje z reakční směsi za použití jakéhokoliv organického rozpouštědla, například methylenchloridu. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 15 minutách až 3 hodinách při provádění při teplotě přibližně 20 ‘C až přibližně 40 ’C. S výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně 15 °C až přibližně 30 0C po dobu přibližně 15 minut až 2 hodiny.
Reakční stupeň C se provádí smícháním sloučeniny, izolované po provedeni reakce podle stupně B, s trifosgenem v rozpouštědle pro obě složky. Sloučeniny, izolované po provedení reakce podle stupně B, se obecně používá v množství přibližně ekvimolárním až v množství přibližně dvou molárních nadbytků, s výhodou v množství přibližně jednoho molárního nadbytku. Reakci podporuje použiti zásady, například trialkylaminu jako triethylaminu nebo diisopropylethylaminu. Jakožto typicky vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí jakékoliv organická rozpouštědla, například toluen. Volba rozpouštědla nemá rozhodujícího významu, pokud je používané rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud jsou reakční složky dostatečně sciubi1izovány k dosažení žádoucí reakce. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 6 až 24 hodinách při provádění při teplotě přibližně 25 ;C až při přibližně teplotě zpětného toku reakční směsi. S výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně SO ’C až přibližně teplotě zpětného toku po dobu přibližně 4 až 12 hodin.
Reakční stupeň D se provádí smícháním sloučeniny, izolované po provedení reakce podle stupně C, Se sloučeninou obecného vzorR-- (CH.)- - (Y) < - H kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, podmi nky, vodíku, v rozpouštědle or: .bí v rozpouszeuie složky. Zlepšených výt muže isshoou* z. 5 do už z zz jakozzo ksžai vzstoru soli mě.
lad jcdidu nebo chloridu mědného. dění reakce podle stupně 0 ně ekvimolárním až v množs učeniny, izolované po se obecně použivá v množs*v; v í přibližně jednoho molárního :
tuto reakci se ku. Jakožzo typicky vhodná rozpouštědla pro zu jí jakákoliv organická rozpouštědla, například dimethylform Volba rozpouštědla nemá rozhodujícího významu, pokud je používané rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud jsou ·>·-.. λ·'ni složky dostatečně so1ubi1izovány k dosažení žádoucí reakce, keleče je v podstatě dokončena po přibližně 15 minutách až 3 hodinách při provádění při teplotě přibližně 10 :C až přibližně 30 aC. 3 výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně 15 ''C až přibližně 30 °C po dobu přibližně 15 minut až 2 hodin.
Karboxyskupina na sloučenině izolované po provedení reakce podle stupně D, se může zbavit chránící skupiny hydrolýzou esteru na odpovídající karboxylovou kyselinu. Reakce se provádí siúc-b·;· ním sloučeniny, izolované po provedení reakce podle stupně D, se silnou kyselinou v rozpouštědle pro obě složky. Jakožto typicky vhodná rozpouštědla prc tuto reakci se uvádějí jakákoliv organická rozpouštědla, například dioxan. Volba rozpouštědla nemá rozhodujícího významu, pokud je používané rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud jsou reakční složky dostatečně- soi ubi Mízovány k dosaženi žádoucí reakce. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 15 minutách až 4 hodinách při provádění p ' - i
| přibli žně 2 5 | • s X. | přibl | • ” '-s .5 | při | Z e p i o z ě z | p-5 | z n é h c z | ~ k | U - | ·- | 1 |
| směsi. 3 výho | dou se | reakce pro | vádí | při teplo | tě | přibliž | ně | 50 | Z2 •‘t | ||
| přibližně 100 | ;C po | dobu | přibl | í žně | 15 minuz | <5.1 | 1 hodin | o · | |||
| Nebo se | karbox | yskupi | na na | 5 i 0 u | čeníně i z | o 1 | ovane po | p r o v e | Η ώ | ?» η | |
| r e skee podle | stupně | D, se | může | z b a v | i z chrání | cí | skupiny | v | * ; | c- | |
| k o u h y d r o g e n a | c í _s v | V ΓΪ 0 Π 0 ’ J. | srno c | báním | sloučeni | ny | , i z o 1 o v | an | 0 p | or | c- |
| v λ «5 β Γ· i r ? a kc A | podle | szupn | é A, | 3 mra | vénčanem | = m | cnnyrn v | P1 | ’ zvn |
:řikl ad 1 a z. o ž * v methan;lu nebo končena po přibližně 1 až k at a 1 vz azi z u v alkoholickém rc-znc thar.c 1 u. Reakce je v podDX * ’/3C ě Γ) í hodinách pr přibližně O C ač p řib1 i směsi. S výhodou se reakce akční směsi po dobu přibii Sloučeniny obecného význam, a kde 2- znamená a se také mohou připravovat žně p i; i teplotě zpětného toku reakčni provádí při teplotě zpětného toku režně 2 až 5 hodiny.
vzorce X-COOH, kde X má shora uvedený 1 kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, podle reakčního schéma IV:
Reakční schéma TV
B. (Y)k (CH,), \2 .COO/skupine chránící kerboxyskupinu/
H
ríC r ρ : ; . - S - Ω ?
. Jakmí i e je re ako- e mi s 5 mí : z pr ocuxtcva
s.čučeni na i OV5C sobě známými způsoby, napi se muže nechat vykrystalovát a může se pak odfiltrovat, nebo se reakční rozpouštědlo může odstranit extrakci, odpařením nebo dekantací. Meziproduktová sloučenina se dále’ může popřípadě čistit o sobe známými způisoby, jako jsou krystalizace nebo chromatografie na pevných nosičích, jako jsou silikagel nebo oxid hlinitý, před provedením dalšího stpně podle reakčního schéma. Postup podle reakčního schéma IV blíže objasňují následující přípravy S a 9.
Při reakci podle stupně A se sloučenina, získaná po provedeni stupně B podle reakčního schéma III, smíchá s 1,1'-karbony1diímidazolem v inertním rozpouštědle pro obě složky. l,l'-Karbonyldiimidazolu se obecně používá v množství ekvimolárním až v množství přibližně dvou molárních nadbytků 1,1'-karbonyldiimidazolu, s výhodou v přibližně ekvimolárním množství. Jakožto typicky vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí jakákoliv organická rozpouštědla, například acetonitril. Volba rozpouštědla nemá rozhodujícího významu, pokud je používané rozpouštědlo inertní k probíhající reakci a pokud jsou reakční složky dostatečně so1ubi1izovány k dosažení žádoucí reakce. Reakce je v podstatě dokončena po přibližně 15 minutách až 2 hodinách při provádění při teplotě přibližně 15 !C až přibližně 30 °C. S výhodou se reakce provádí při teplotě přibližně 20 ’C až přibližně 25 ‘C po dobu přibližně 15 minut až 1 hodiny.
Reakční stupeň 3 se provádí smícháním sloučeniny, izolované ροζ e ak ?e pod1 e stupně A, obecného
R- - (CH.- ) - (Y)- H kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, v inertním ro:· pouštědle pro obě složky. Sloučeniny, izolované pc provedení reakce nedle sfunně A, se obecné neužívá v množství přibližně ekvimo lamím a;
množství nřibiizn;
jh-o molamiho nadbytku. Ja• ' · r á .-4 2 Ί t ό .
. - .f t .. ů .· O T kákoliv organická rozpouštědla, například ace-onitri 1 . Volba ro pcuštědla nemá rozhoduji ziiio významu, pokud je používané rozpon kožto typicky costatecr.e s o i um i i z o vany κ dosaženi žádoucí reakce. Reakce je v pocstatě dkon.čena pc přibližné 30 minutách až ó hodinách při provádění při teplotě přibližně 10 :C až přibližně 40 ;C. S výhodou se reakce provádi při teplotě přibližně 15 ‘0 až přibližně 30 ;0 po dobu přibližně 30 minut až 4 hodin.
Karboxyskupina na sloučenině, izolované po reakčnim stupni 3. se může odstranit shora popsanými způsoby.
Jak shora uvedeno, týká se vynález opticky aktivních enantiomerů sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Takové opticky aktivní isomery se mohou připravovat ze svých opticky aktivních prekursorů shora popsanými způsoby nebo Štěpením racemických směsí. Takové štěpení se může provádět v přítomnosti štěpícího činidla, chromatograficky, opakovanou krystalizací nebe kombinaci těchto způsobů, jak je pracovníkům v oboru známo. Podrobnosti o takových způsobech štěpení jsou uvedeny v publikaci Jacques a kol., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Enanticmery, rscemáty a štěpení), John Wiley & Sons, 1931.
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, jsou o sobě známy nebo jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat snadno způsoby, které jsou pracovníkům v oboru známy.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I podle vynai e;
se připravují zpravidla tak, že se nechává reageva· sloučenina obecného vzorce I s ekvimolárnim množstvím nebo s nadbytkem kyseliny nebo zásady. Reakčni složky se zpravidla míchají rozpouštědle pro obě složky, například v diethyletheru nebo adičních soli s kyselinou nebo ve vodě nebo benzenu v ipací v a 1ko h i u v pří pádí vysraž:
z roztoku v průběhů jedné hodiny až a mohc rolovat odfiltrováním nebo jinými o sobě známými
Následující přípravy a příklady praktického provedeni vynález objasňuji, nd jek'jej však neomezují.
V přípravách a v příkladech se používá zkra.tek pro teplot·, tání. protonovou magnetk-ktu resonanci, pro hmotová spektra, infračervená spektra, ultrafialová spektra, pro elementární analýzu f i i v tenké vrstvě v jejich běžném s lov ; 3 .mys ί u t.t., MMR ,
IR··, Uť, tínalyzu HPLC a TLI. Absorpční maxoma pro IR spktra se uvádějí jen pokud mají význam, neuvádějí se tedy veškerá pozorovaná maxima.
V případě NMR spekter se používá následujících zkratek s d dublet, dd dublet dubletu, t triple-., q m multiplet, dm dublet multipietů a br.s, br.d, ’br.m, široký singlet, široký dublet, široký triplet, s1ng-e t, kvartet, br.t”, široký multiplet. J znamená kopulační konstantu v Hertz (Hz). Pokud není jinak uvedeno, vztahují se hodnoty NMR na volnou zásadu předmě ro Pl é sloučeniny.
Nukleární magnetická resonanční spektra se získají za použití přístroje Varian Associates EM-390 90 MHz nebo T-60 60 MHz, na zařízení Jeol FX-90Q 90 MHz, na zařízení Bruker Corp. 270 MHz a na zařízení General Electric QE-300 300 MHz. Chemické posuny se vyjadřují v delta (5) hodnotách (části na milion z tetramethylsilanu). Hmotová spektra se snímají na spektrometru Varion-MAT 731 za použiti uhlikdendriťových emiterů. Infračervená spektra se zjišťují na zařízení Perkin-EImer 281. Chromatografie v tenké vrstvě se provádí na si1ikagelových destičkách Ξ. Merck. Teploty táni jsou nekorigovány.
Příklady provedeni vynálezu
Příprava 1
A. 2,2-Dimethyl-4(R),5;R)-bis(1(R)-hydroxy-2-feny1ethy1)-1,3-dioxo1an
Roztok 14,6 ml (43,8 mmoi) diethyletheru se přidá do studeného (teplota “40 JC) roztoku 0,273 y (1,46 mmoi) jodidu medného ve 2 mi di me thy 1 s u-ί f i du a 22 ml tetrahydr c f ur snu v prostředí du-
t S p i O 5, u O C β i*6 C uá 3 6 f 6 3 g o v a * p C C.ubú ‘i hc-di tυ χ ú V — J. 2. 111 i tť ť áh y *· I C I J. 1' β fi >.* . rič cí KC í i J ?i4 o J σ Λ č C uci ·' h.l·' Λ i i -i.
současného pomalého přidáváni nasyceného roztoku chloridu amonného. Získaný roztok se intenzivně michá po dobu pěti minut a převede se do děliči nálevky, obsahující 2 : 1 směs diethyletheru a vody. Vzniklé vrstvy se oddělí a organická vrstva se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získaný produkt se pak čistí sloupcovou chromatografi i (za eluováni 2,5 % acetonu v methylsnchloridu).Frakce, obsahující žádaný produkt, se spoji a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 4,07 g 2,2-dimethyl-4(R),5(R)-bis(l(R)-hydroxy-2-fenylethyl)-l,3-dioxolanu jakožto meziproduktu ve formě oleje.
NMR (CDCls): 6 7,35 (m, 10), 3,78 (m, 4), 3,15 (dd, 2), 2,90 (d,
2), 2,70 (m, 2), 1,45 (s, 6)
MS: m/e 342 (M*)
B. 2,2-Dimethy1-4(R),5(R)-bis(1(R)-methansulfonyloxy-2-feny1ethyl)-l,3-dioxolan
Roztok 2,97 ml (38,3 mmol) methansulfonylchloridu ve 20 ml methylenchloridu se přidá do studeného (teplota O ’C) roztoku 5,47 ml (39,3 mmol) triethylaminu a 6,4 g (18,7 mmol) 2,2-dimethyl -4 (R),5(R)-bis(l (R)-hydroxy-2-fenylethyl)-l,3-dioxolanu, produktu podle odstavce IA, ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Když reakce dokonale proběhne, podle stanovení chromatografi i v tenké vrstvě (TLC), vlije se reakční směs do roztoku 50 ml 0,2N kyseliny chlorovodíkové a 150 ml diethyletheru. Vzniklé vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a za sníženého tlaku se odpaří k suchu. Získaný produkt se pak čistí sloupcovou chromatografi i (za eluováni systémem 1 : 1 diethylether/hexan). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 3,7 g 2,2-dimethyi 4(R),5(R)-bis(l(R)-methansulfony1oxy-2-feny1ethyl)-l,3-dioxolanu jakožto meziproduktu,,.
NMR (CDCli)': 6 7,30 (m, 10), 4,88 (m, 2), 4,25 (d, 2), 3,10 (m,
4), 2,32 (s, 6). 1,52 (s, 6)
MS: m/e 499 (B‘ + 1)
C - , -5Jíme thy 1-4(R) , 5;R)-bis( KS an
Roztok 0,724 g (16,0 mmol) 1 ithiumažidu, 4,0 g (14,6 mmol) 18-crown-6 a 1,7 ml (14,6 mmol) 2,6-1utidinu se přidá do 3,6 g (7,2 mmol) 2,2-dimethyl-4(R),5(R)-bis(l(R)-methansuifonyloxy-2fenylethyl)-1,3-dioxoianu, produktu podle odstavce 13, ve 25 mi N,N'—dimethy1propy1enmočoviny. Reakční směs se zahřeje na teplotu 95 až 100 ’C a nechává se reagovat po dobu přibližně sedmi hodin. Když reakce dokonale proběhne, podle stanoveni chromatografii v tenké vrstvě (TLC), vlije se reakční směs do 200 ml 1 : 1 směsi O,1N kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru. Vzniklé vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří k suchu, čímž se získá 2,8 g oleje. Získaný olej se pak čistí sloupcovou chromatografií (za eluování gradientem systému 5 až 10 % methylenchloridu v toluenu). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spoji a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 1,03 g 2,2-dimethyl4(R),5(R)-bis(1(S)azido-2-fenylethyl)-l,3-dioxolanu jakožto meziproduktu.
NMR (CDC13): 6 7,30 (m, 10), 4,12 (s, 2), 3,22 (t, 2), 3,05 (m, 4), 1,55 (s, 6)
D. 1,6-Difenyl-2(S),5(S)-diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexan
Do roztoku 0,37 g (0,943 mmol) 2,2-dimethyl4(R),5(R)-bis(l(S)-azido-2-fenylethyl)-l,3-dioxolanu, produktu podle odstavce 1C, v-4 ml methanolu se pomalu přidá 1,26 ml 12M kyseliny chlorovodíkové v průběhu tři hodin. Když reakce dokonale proběhne, podle stanovení chromatografií v tenké vrstvě (TLC), zředí se reakční směs 10 ml acetonitrilu a dvakrát se zkoncentruje. Získaný produkt se rozpustí v ethylacetátu a promyje se poIonasyoeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se odpaří k suchu za sníženého tlaku, čímž se ziská olej. Získaný olej se pak čistí sloupcovou chromatografi i (za eluování gradientem systému O až 20 % ethylacetátu v roethy1 enchloridu). Frakce, obsahující žádaný produkt, s.e spoji 3 odpaří se k suchu za sníženého tl aku a překrystai uj i se z roztok·,] ethyletheru a hexanu, čímž se získá 0,309 g 1,6-di f eny l-2 < S , o . S diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexanu jakožto meziproduktu.
NMR (CDClj): 6 7,25 (m, 10), 3,60 (m, 4), 3,00 (m, 4), 2,65 (d,2)
E. 1,6-Di fenyl-2(S),5(S)-diazido-3(R)-me thansulfonyloxy-4(R)hydroxyhexan
Roztok 13,5 μΐ (0,170 mmol) methansulfonylchloridu ve 300 μΐ methylenchloridu se pomalu přidá do studeného (teplota O °C) roztoku 80 mg (0,23 mmol) 1,6-difeny1-2(S),5(S)-diazido-3(R),4(R)dihydroxyhexanu, produktu podle odstavce ID, a 32 μΐ (0,23 mmol) triethylaminu v 0,6 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, nechá se reagovat po dobu 15 minut a vlije se do 150 ml 3 : 2 směsi diethyletheru a O,IN kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a za sníženého tlaku se odpaří k suchu za získáni pěny. Získaná pěna se pak čisti sloupcovou chromatografií (za eluování systémem 1 :2 diethylacetát/nethylenchlorid).Frakce, obsahující žádaný produkt, se spoji a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čimž se ziská 100 mg 60 : 40 směsi 1,6-difeny1-2(S),5(S)-diazido-3(R)-methansulfonyloxy-4(R)hydroxyhexanu jakožto meziproduktu a výchozího
1,6-difenyl-2(S),5(S)-diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexanu.
F. 1,6-Difenyl-2(S),5(S)-diazido-3,4-cis-epoxyhexan
Do studeného (teplota O °C) roztoku 60 mg (0,14 mmol) 1,6-difenyl-2(S),5(S)-diazido-3(R)-methansulfonyloxy-4(R)hydroxyhexanu, produktu podle odstavce IE, v 1,5 ml systému 2 : 1 methano1/tetrahydrofuran se přidá 0,325 ml methano1ového roztoku 0,5M methoxidu sodného. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, nechá se reagovat po dobu jedné hodiny a přidají se 3 ml diethyletheru obsahujícího dvě kapky kyseliny octové. Získaný roztok se vlije se do směsi 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml diethyletheru. Vzniklé vrstvy se oddělí a organická vrstva se za sníženého tlaku odpaří k suchu za získání oleje. Získaný olej se pak čistí sloupcovou chromatografi i (za eluováni systémem 20 % hexanu v r.ethy I enchl ori du) . Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, hexanu jakožto meziproduktu.
NMR (CDCI3): & 7,30 (m, 10), 3,57 (m, 1), 3,45 (m, 1), 3,18 (m,
2), 2,94 (m, 4)
G. 1,6-Di fenyl-2(S), 5 (S)-diarame nio-3,4-ois-epoxyhexandihydr0chlorid
Do suspenze 350 mg 5¾ palladia na uhlí v 10 ml systému 9 : 1 ethy1acetát/kyse1ina octová se přidá 0,368 g (1,11 mmol) 1,6difenyl-2(S),5(S)-diazido-3,4-cis-epoxyhexanu, produktu podle odstavce 1F. Směs se rychle míchá v prostředí vodíku po dobu přibližně tří a půl hodin. Když reakce dokonale proběhne, podle stanoveni chromatografií v tenké vrstvě (TLC), zředí se ethylacetátem a 5% palladium na uhlí se odstraní odfiltrováním. Filtrát se chladí přes noc, čímž se získá 0,325 g 1,6-difenyl-2(S),5(S)-diammonio-3,4-cis-epoxyhexandiacetátu. Do roztoku 0,100 g (0,249 mmol) diacetátu ve 4 ml systému 1 : 1 methylenchlorid/diethylether se pomalu přidá 0,498 ml IN kyseliny chlorovodíkové v acetonitrilu za vytvoření bílé pevné látky. Tato bílá pevná látka se izoluje odstředěním, čímž se získá 0,090 g 1,6-difeny1-2(S),5(S)diammonio-3,4-cis-epoxyhexandihydrochloridu jakožto žádaného produktu .
NMR (do-DMSO): δ β,40 (br.s, 6), 7,30 (m, 10), 3,40 (m, 4), 3,05 (m, 4)
MS: m/e 284 (M* -2C1)
Příprava 2
A. 2,2-Dimethyl-4(R),5(R)-bis(l(R)-hydroxy-2-naft-2-yi-ethyl)1,3-dioxo1an
2,2-Dimethyi-4(R),5(R)-bis(l(R)-hydroxy-2-naft-2-yi-ethyl) 1,3-dioxoian se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě IA za použití 27,29 mmol 2-naftylmagnesiumbromidu, 183 mg jodidu mědr.ého, 1,30 ml (17.70 mmol ) dimethyisu;ζοχό du a 1.502 g (3,07 mmol) 1 , 2 : 5,6-di annydr o-3 ,· 4-o-i sc pr o py i i de n-D-manr. i to i u v přibližné 53 ml tetrahydrofuranu ve formě g bílé pevné látky.
2,31
NMR (CDCl,j : 5 7,73 (m, 3) 2), 3,32 (dd, (s , 6)
MS: m/e 442 (M* )
Analýza pro Cj.jHacOq vypočteno: C 78,71 H nalezeno: C 78,44 H
7,43 (m, 6), 3,90 (m, 2), 2,81 (m,
2), 2,90 (dd, 2), 2,81 (br.s, 2), 1,53
6,83 7,11
B. 2,2-Dimethy1-4(R),5(R)-bis(l(R)-methansulfonyloxy-2-naft-2yl-ethyl)-1,3-dioxo1an
2.2- Dimethy1-4(R),5(R)-bis(l(R)-methansulfony1oxy-2-naft2-yl-ethyl)-l,3-dioxolan se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě 1B za použití 2,4 ml (31,0 mmol) methansul fonylchloridu, 2,80 ml (20,1 mmol) triethylaminu a 2,81 g (6,35 mmol) 2,2-dimethy1-4(R),5(R)-bis(1(R)-hydroxy-2-naft-2-y1ethyl)—1,3-dioxolanu, produktu podle odstavce 2A, ve formě 3,02 g bilé pevné látky.
NMR (CDC13): 5 7,80 (m, 8), 7,70 (m, 4), 7,36 (m, 2), 5,00 (m,
2), 4,35 (br.s, 2), 3,26 (m, 4), 2,27 (s, 6), 1,57 (s, 6)
MS: m/e 598 (M+)
Analýza pro C3iH34O6S2 vypočteno: C 62,19 H 5,72 nalezeno: C 62,00 H 5,70
C. 2,2-Dimethyi-4(R),5(R)-bis(l(S)-azido-2-naft-2-yi-ethyl)-1,3dioxolan
2.2- Dimethy1-4(R),5(R)-bis(l(S)-azí do-2-naft-2-yl-ethyl)1.3- dioxolan se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě IC za použiti 1,999 g (40,80 mmol) lithiumazidu, 1,175 ml (10,175 mmol) 2,6-lutidinu a 3,00 g (5,01 mmol) 2,2dimethy1-4(R),5(R)-bis(1(R)-methansulfonyloxy-2-naft-2-yl-ethyl)1.3- dioxo1anu, produktu podle odstavce 2B, ve formě 946 mg viskozního oleje obsahujícího 894 mg 2,2-dimethyl-4(R),5(R)-bis(l(S)· azido-2-naft-2-yl-ethyl)-l,3-dioxo i anu.
NMR (CDCl=): 6 7,83 (m, 6), 7,70 (br.s, 2), 7,52 (m, 4), 7,35 (m,
2), 4,23 (s, 2), 3,39 (ra, 2) 3,20 (m, 4) 1,59 (s, 6)
MS: m/e 492 (M+)
Analýza pro C29H2sN<,02 vypočteno: C 70,71 H 5,73 N 17,06 nalezeno: C 70,77 H 5,82 N 16,82
D. 1,6-Dinaft-2-y1-2(S),5(S)-diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexan
1,ó-Dinaft-2-yl-2(S),5(S)-diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexan se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě ID za použití 41,9 mg (0,0851 mmol) 2,2-dimethyl-4(R),5(R)bis(1(S)-azido-2-naft-2-yl-ethyl)-l,3-dioxolanu, produktu podle odstavce 2C a čtyř kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 0,25 ml systému 2,5 : 1 : 6,5 kyselina octová/voda/tetrahydrofuran. Reakční roztok se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 17 hodin, čímž se ve formě bílé pevné látky získá 28,7 g 1,6-dinaft-2-yl-2(S),5(S)-diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexanu.
NMR (CDC13): 6 7,75 (m, 8), 7,50 (m, 4), 7,34 (m, 2), 3,70 (br.s
4), 3,15 (m, 4), 2,48 (br.s, 2)
MS: m/e 452 (M*)
Analýza pro C25H24N6O2 vypočteno: C 69,01 H 5,35 N 18,57 nalezeno: C 69,15 H 5,37 N 18,37
Ε. 1,6-Dinaft-2-yl-2(S),5(S)-diazido-3(R)-methansulfonyloxy4(R)-hydroxyhexan
1,6-Dinaft-2-yl-2(S),5(S)-diazido-3(R)-methansulfonyloxy4(R)-hydroxyhexan se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě IE za použití 40 μΐ (0.52 mmol) methansulf ony 1 chl o r i du , 697 mg (1,54 mmol) 1,δ-dinaft-2-yl-2(S),5(Šidí azi do-3 (R) , 4 (R) -dihydroxyhexanu , produktu podle odstavce 2D, a 0,212 ml (1,52 mmol) triethylaminu ve formě pevné látky, které se používá bez dalšího čištěni.
F. 1,6-Dinaft-2-yl-2(S), 5(S)-diazido-2,4-cis-epcxvhexan
1,6-Di n.aft-2-yl-2 S ) , 5 i 3 )-di azi do-3 4-cis-epoxyhexan spřipravuje v podstatě stejně, jeko je podrobně popsáno v přípravě
1F za použití 1,6-dinaft-2-y1-2(S),5(S)—diazido-3(R)-methansulf040 nyloxy-4(R)-hydroxyhexanu, produktu podle odstavce 2E, a 4,50 ml roztoku 0,5M methoxidu sodného v methanolu ve formě 261 mg bílé pevné látky.
NMR (CDCls): 6 7,30 (m, 8), 7,44 (m, 6), 3,73 (m, 1), 3,62 (m, 1)
3,34 (dd,l), 3,23 (dd, 1), 3,11 (m, 4)
MS: m/e 434 (M‘)
Analýza pro C2é,H2;N<,0 vypočteno: C 71,87 H 5,10 N 19,34 nalezeno: C 72,09 H 5,29 N 19,32
G. 1,6-Dinaft-2-yl-2(S),5(S)-diammonio-3,4-cis-epoxyhexandihydrochlorid
1, 6-Dinaft-2-yl-2(S),5(S)-diammonio-3,4-cis-epoxyhexandihydrochlorid se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě 1G, smícháním 1,6-dinaft-2-nyl-2(S),5(S)-diazido3,4-cis-epoxyhexanu, produktu podle odstavce 2F, a 330 mg 5% palladia na uhlí za 2ískání 95,8 mg 1, 6-dinaft-2-yl-2(S),5(S)-diammonio-3,4-cis-epoxyhexandiacetátové soli. Dihydrochloridová sůl se pak ziská z diacetátové soli a 0,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové v acetonitrilu ve formě 69,2 mg bilé pevné látky.
NMR (dt,-DMSO): 6 8,53 (br.s, 3), 8,23 (br.s, 3), 3,90 (m, 8),
7,54 (m, 6), 3,05 - 3,85 (m, 8)
MS: m/e 383 (M‘+ 1 -2C1)
Analýza pro C:tH?=N;OC1;
vypočteno: C 68,57 H 6,20 N 6,15 nalezeno: C 68,48 H 6,32 N 6,32
Připrava 3
A. 2,2-Dimethy1-4(R),5(R)-bis(l(R)-hydroxy-2-naft-2-y1-thi oethyl ) —1,3-dioxolan
Do roztoku 1,172 g (6,29 mmol) 2,2-dimethy1-4,5-dioxiran1,3-dioxo1anu v 64 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,075 g (25,43 mmol) 2-nafty1thio 1u. Když se pevné podíly dokonale rozpustí, přidá se 2,20 ml (12,6 mmol) di(isopropyl)ethyl aminu. Získaný ί”» se po dobu přibližně 24 hodin. Po ochlazení se roztok převede do dělicí nálevky, obsahující směs methylenchloridu a nasycené solanky. Vzniklé vrstvy se oddělí a organická vrstva se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získaný produkt se pak čistí sloupcovou chromatografií (za eluováni systémem 20 % ethylacetátu, 65 % hexanu a 5 % methylenchloridu).Frakce, obsahující žádaný produkt, se spoji a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čimž se získá 2,88 g 2,2dimethyl- 4(R), 5(R)-bis(1(R)-hydroxy-2-naft-2-yl-thioethy1)- 1,3dioxolanu jakožto meziproduktu.
NMR (CDC13): δ 7,76 (m, 8), 7,44 (m, 6), 3,85 (m, 4), 3,72 (s, 2)
3,60 (dd, 2), 3,02 (dd, 2), 1,32 (s, 6)
MS: m/e 506 (M+)
Analýza pro C29H3OO4S2 vypočteno: C 68,74 H 6,90 nalezeno: C 69,03 H 6,09
B. 2,2-Dimethyl-4(R),5(R)-bis(1(R)-methansul fonyloxy-2-naft-2yl-thioethyl)-l,3-dioxolan
2,2—Dimethyl—4(R),5(R)-bis(1(R)-methansulfony1oxy-2-naft2-yl-thioethyl)-l,3-dioxolan se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě IB za použiti 1,10 ml (14,2 mmol) methansulfonylchloridu, 2,12 ml (15,2 mmol) triethylaminu a 2,84 g (5,60 mmol) 2,2-dimethyl-4(R),5(R)-bis(1(R)-hydroxy-2naft-2-yl-thioethyl)-l,3-dioxolanu, produktu podle odstavce 3A,ve formě 3,02 g bilé pevné látky.
C . 2,2-Dimethyl-4(R),5(R)-bis(1(S)-azido-2-naft—2-yl-thioethyl)1,3-dioxo1an
2,2-Dimethy1-4(R),5(R)-bis(1(S)-azido-2-naft-2-yl-thioethyl ) -1 , 3-dioxo 1 an se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě IC, za použití 602 mg (12,3 mmol) lithiumazidu, 1,40 ml (12,0 mmol) 2,6-lutidinu a 2,2-dimethyl- 4(R,'~ 5(R)-bis(l(R)-me thansulfony1oxy-2-naf t-2-y1-thí oethy1)-1,3-dioxolanu, produktu podle odstavce 3B, ve formě 539 mg bezbarvého oleje obsahujícího podle výpočtu 894 mg 2,2-dimethyl-4(R),5(R)-bis42 (1(.3) - a z i d c — 2 - naft- 2 — yl — thioethyl ) —1,3—dl oxc í anu.
NMR (CDClj): 6 7,91 (s, 1), 7,78 (m, 7), 7,49 (m, 6), 4,78 (s,2),
3,73 (m, 4) 3,39 (m, 2) 1,56 (s, 6)
MS: m/e 556 (M*)
D. 1,6-Dinaft-2-y1thio-2(S),5(S)-diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexan l,6-Dinaft-2-ylthio-2(S),5(S)-diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexan se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě 2D za použiti 1,24 g (2,23 mmol) 2,2-dimethy1-4(R),5(R) -bis(l(S)-azido-2-naft-2-y1-thioethyl)-1,3-dioxolanu, produktu podle odstavce 3C a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 15,2 ml systému 3 : 1 : 7,7 kyselina octová/voda/tetrahydrofuran. Reakční roztok se míchá při teplotě zpětného toku po dobu tří hodin, čímž se ve formě bílé pevné látky ziská 937 mg 1,6-dinaft-2-ylthio-2(S),5(S)-diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexanu.
NMR (CDC13): δ 7,79 (m, 8), 7,46 (m, 6), 4,23 (br.s, 2), 3,72 (m, 2), 3,60 (m, 2), 3,37 (m, 2) 3,02 (d, 2)
MS: m/e 516 (M*)
Analýza pro C2tH;íNfeOzS?
vypočteno: C 60,44 H 4,68 N 16,27 nalezeno: C 60,39 H 4,85 N 15,97
E. 1,6-Dinaft-2-ylthio-2(S),5(S)-diazido~3(R)-metháňsulfonyloxy4(R)-hydroxyhexan l,6-Dinaft-2-ylthio-2(S),5(S)-diazido-3(R)-metháňsulfonyloxy-4(R)-hydroxyhexan se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v přípravě IE za použití 23,7 μΐ (0,306 mmol) metháňsulfonyichioridu, 211 mg (408 mmol) l,6-dinaft-2-ylthio-2(S) ,5(S)-diazido-3(R),4(R)-dihydroxyhexanu , produktu podle odstavce 3D, a 0,60 ml (0,30 mmol) třiethylaminu ve formě pevné látky.
F. 1,6-Dinaft-2-ylthio-2(S),5(S)-di azi do-3,4-ci s-epoxyhexan
1,6-Dinaft-2-ylthio-2(S),5(S)-diazido-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejně, jako je podrobně popsáno v při-
| pravě 1F z | a 1,5- | úi :.af t-i-y 1 ohio-2' S | .,0.3)--.: | v | |
| methansulf ony1oxy-4(R)-hyd | roxyhexar.u, produkz. | u po dle 0 | J „ , ..... | ÓF | |
| a 0,70 mi | roztoku 0,5M methcxidu sodného v methanolu | Vš í | |||
| mg bezbarvé | pevné látky. | ||||
| NMR (CDC13) | : 5 8,03 (m, 2) | , 7,79 (m, 6), 7,52 | (m, 6) , | 3,65 ' rn , | 2) |
| 3,43 (m, 2), | 3,50 (dd, 1), 3,20 | (dd, 1), | 3,00 i, ni, | 1) | |
| MS: m/e 498 | (M*) | ||||
| Analýza pro | C;oH;;NoOS; | ||||
| vypočteno: | C 62,63 H | 4,45 N 16,85 | |||
| nalezeno: | C 62,88 H | 4,58 N 16,73 | |||
| G. 1,6-Dinaft-2-ylthio-2(S),5(S)-diammonio-3 | ,4-cis-epoxyhexandi- |
acetát
Do roztoku 172 mg (0,345 mmol) 1,6-dinaft-2-ylthio-2(S),5(S) diazido-3,4-cis-epoxyhexanu, produktu podle odstavce 3F, v systému 6:4:1 ethylacetát/acetonítri 1/voda se přidá 260 μΐ (1,04 mmol) tri-n-butylfosfinu a 60,0 μΐ ledové kyseliny octové. Reakční směs se nechá reagovat po dobu přibližně 30 minut při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje za sníženého tlaku, čimž se získá olej. Olej se překrystaluje za použiti systému ethylacetát/hexan, čímž se ziská 12,4 mg 1,6-dinaft-2-ylthio-2(S),5(S)-diammonio3,4-cis-epoxyhexandiacetátu ve formě bílého prášku.
NMR (db-DMSO): 5 8,09 (s, 1), 7,95 (s, 1), 7,72 - 7,90 3,08 - 3,34 (m, 4), 2,53 - 2,95 (m, 4)
6)
MS: m/e 446 (M* -2H0Ac)
Analýza pro C3OH34N2O5S2 vypočteno: C 63,58 H 6,05 N 4,94 S nalezeno: C 63,74 H 6,17 N 4,85 S
11,32
11,10
Příprava 4
1,8-Di fenyl-3 (S) ,6( S)-diammoni o-4; 5-<?is-epoxyoktanhydrochl o? .> o
1,8-Di fenyl-3(S),6(S)-diammonio-4,5-cis-epoxyoktanhydi coM o rid se připravuje v podstatě stejně, jako je popsáno v připravě
IA až 1G.
NMR (d:-DMSO)
8,35 (br.s, 6), 7,20 (m, 10), 3,30 (m, 3), 3,10 (m, 1), 2,70 (m, 4), 2,00 (m, 4)
Příprava 5
1, 10-Di feny 1-4(S),7(S) -di amino ni o-4,5-cis-epoxydekanhydrochl or i d 1,10-Di fenyl-4(S),7(S)-di ammonio-4,5-c is-epoxydekanhydrochlorid se připravuje v podstatě stejně, jako je popsáno v přípravě IA až 1G.
NMR (d&-DMSO): 6 8,35 (br.s, 6), 7,35 (m, 10), 3,45 (m, 3), 3,35 (m, 1), 3,05 (m, 4), 1,80 (m, 8)
Příprava 6
A. Benzhydry1-2(S)-ammonio-3(S)-methylpentanoát, p-toluensul fonát
Difenyldiazomethan se vnáši do roztoku 15,03 g (49,54 mmol) L-isoleucin p-toluensulfonátu ve 450 ml systému 4 : 5 acetonitril/methan až do setrvalého lehce růžového zabarvení (17,12 g, 88,16 mmol difenyldiazomethanu) za současného přidáváni 3 ml ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se michá po dobu přibližně 15 minut při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se čisti překrystalováním z horkého acetonitri 1u, čímž se ziská 21,64 g benzhydryl-2(S)-ammonio-3(S)-methylpentanoát, p-toluensulfonátu jakožto meziproduktu.
NMR (CD3OD) 6 7,67 (d, J=9 Hz, 2), 7,37 (m, 10), 7,20 (d, J=9 Hz, 2), 6,98 (s, 1), 4,13 (d, J=3 Hz, 1), 2,34 (s, 3), 2,01 (m, 1), 1,17 - 1,46 (m, 2), 0,80 - 0,97 (m, 6)
B. Benzhydryl-2(S)-amino—3 (S)-methylpentanoát
Do roztoku 21,64 g (46,08 mmol) benzhydryl-2(S)-ammonio-3(S)methylpentanoát, p-to1uensulfonátu, meziproduktu podle odstavce 6A, se přidá 450 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čimž dojde k uvoftování plynu. Když je reakce ukončena, vzniklé vrstvy se oddělí a organická vrstva se odpaří k suchu za sníženého tlaku, čimž se ziská 13,61 g benzhydryl-2(S)-amino-3(S ) 45 methy1pentancátu jakožto meziproduktu.
NMR (CPCli) 5 7,19 - 7,45 (m, 10), 7,93 (s, 1), 3,47 (d, J=3 Hz, 1), 1,85 (m, 1), 1,33 - 1,50 (m, 4), 0,92 (d, J=8 Hz, 3), O,83 (t, J=8 Hz, 3)
C. Eenzhydryl-2(S)-karbamoy1-3(S)-methylpentanoát
Roztok 4,97 g (15,7 mmol) benzhydry1-2(S)-amino-3(S)-methy1pentanoátu, meziproduktu podle odstavce 6B, a 4,7 ml (33,7 mmol) triethylaminu se kanylou vnese do horkého (teplota 60 ’C) roztoku 2,51 g (8,46 mmol) trifosgenu v 90 ml toluenu. Teplota se zvýši na 100 ’C a roztok se nechá reagovat přes noc. Reakční směs se ochladí na O °C za vytvořeni sraženiny. Sraženina se odfiltruje a promyje se systémem 1 : 1 ethylacetát/hexan. Získaný roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku, čimž se ziská 5,45 g benzhydryl-2(S)-karbamoyl-3(S)-methylpentanoátu jakožto meziproduktu dostatečné čistoty (přibližně 90% podle NKR) pro použiti v následujících reakčních stupních.
NMR (CDC13) S 7,23 - 7,47 (m, 10), 6,98 (s, 1), 4,05 (d, J=3 Hz, 1), 2,05 (m, 1), 1,18 (kvintet, J=8 Hz, 2), 1,00 (d, J=8 Hz, 3), 0,80 (t, J=8 Hz, 3)
D. Benzhydryl-2(S)-N-((chino1-2-y1-methoxy)karbony1]amino-3(S)methylpentanoát
Do roztoku 0,506 g (3,18 mmol) 2-hydroxymethy1chino1 inu a
0,315 g (3,18 mmol) chloridu mědného v bezvodém dimethylformamidu se přidá 1,13 g (3,50 mmol) benzhydryl-2(S)-karbamoyl-3(S)-methylpentanoátu, produktu podle odstavce 6C. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě, zředí se reakční směs ethylacetátem a pomyje se polonasyceným solankovým roztokem. Vytvořené vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čimž se získá hnědý olej. Tento olej se čistí sloupcovou chromatografií (za elkuováni systémem 65 % hexanu vethylacetátu), čimž se získá 1,23 g benzhydry1-2(S)-N-[(chino1-2-y1-methoxy)karbony1]amino-3(S) methylpentanoát jakožto meziproduktu.
NMR (CDC13) 5 8,15 (d, 1), 8,05 (d, 1), 7,8 (d, 1), 7,70 (t, 1),
| 7,55 | (t, 1), | 7,45 | (d, 1), | 7,30 | (m, | 10) , | 6,92 (s, 1) |
| 5,43 | (d, 1), | 5,40 | (s, 2), | 4,5 | (m, | 1), | 2,0 (m, 1) , |
| 1,20 | (m, 2), | 0, 90 | (d, 3), | 0,82 | (t, | 3) |
Ε. 2(S)-Ν-[(Chino 1 i n-2-yl-methoxy)karbony1]amino-3(S)-methy1pentanoová kyselina
Benzhydry1-2(S)-N-[(chinol-2-yi-methoxy)karbony1]amino-3(S)methylpentanoát, produkt podle odstavce 6C, se rozpustí ve 12 ml dioxanu, obsahujícího 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 ’C a nechává se reagovat přibližně po dobu 5 minut, ochladl se na teplotu místnosti a michá se až do v podstatě ukončeni reakce, jak se sleduje chromatografií v tenké vrstvě TLC. Získaný roztok se za sníženého tlaku odpaří k suchu a zbytek se znova rozpustí ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaný roztok se promyje 100 ml diethyletheru a pak se okyselí na hodnotu pH 4 IN kyselinou chlorovodíkovou. Žádaný produkt se pak extrahuje roztokem 10 % isopropanolu v methylenchloridu, vysuái se síranem sodným a zfiltruje se, Filtrát se odpaří za sníženého tlaku k suchu, čimž se získá 0,567 g 2(S)-N-[(chino1in-2-yl-methoxy)karbonyljamino-3 (S)-methylpentanoové kyše 1iny.
| NMR (db-DMS0) 6 8,35 | (d, 1), | 7,92 | (d, | 2), | 7,70 | (m, | 2), | 7,53 | (m, |
| 2), 5,22 | (s, 2), | 3,92 | (m, | 1) , | 1,78 | (m, | 1), | 1,40 | (m, |
| 1), 1,20 | (m, 1), | 0,90 | (m, | 6) |
Příprava 7
A. Benzhydryl-2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2-yl-ethyl)amino]karbonyl]amino-3(S)-methylpentanoát
Do roztoku 1,13 g (3,50 mmol) benzhydryl-2(S)-karbamoyi-3(S)methylpentanoátu, produktu podle přípravy 6C, ve 2 ml methylenchloridu se přidá 0,441 ml (3,18 mmol) N-pyrid-2-y1-ethyl)aminu. Když je reakce podle chromatografie v tenké vrstvě ukončena, vlije se reakční roztok na sloupec oxidu křemičitého (za eluováni systémem 5 % methanolu v ethylacetátu). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spoji a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čimž se
4.Ί získá 1,33 g benzhydryl-2(S)-N-[[N(methyl )-N(pyrid-2-yi-ethyl j arní no]karbony1]amino-3(S)-methylpentanoátu jakožto meziproduktu.
NMR (CDC13) δ 8,43 (d, 1), 7,55 (t, 1), 7,30 (m, 10), 7,10 (m, 2),
| 6,90 | (s, 1), 5,63 (d, 1), | 4,60 | (m, | 1) , | 3,65 | (m, | 2) |
| 3,02 | (t, 2), 2,81 (s, 3) | 1,95 | (m, | 1) , | 1,30 | (m, | 1) |
| 1, 15 | (m, 1), 0,85 (m, 6) |
B. 2(S)-N-[[N(Methyl)-N(pyrid-2-yl-ethyl)amino]karbonyl]amino3(S)-methylpentanoová kyselina
2(S)-N-[[N(Methyl)-N(pyrid-2-yl-ethyl)amino]karbonyl]amino3(S)-methylpentanoová kyselina se připravuje v podstatě způsobem podrobně popsaným v přípravě 6E za použití 1,1 g (2,39 mmol) benzhydryl-2(S)-N-[(N(methyl)-N(pyrid-2-yl-ethyl)amino]karbonyl]amino-3(S)-methylpentanoátu, produktu podle odstavce 7A, a 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve formě 0,527 g pevné látky.
| NMR (CDCI3) 6 10,00 (br.s, 1) | 8,55 | (d, 1), 7,62 (d, 1), 7,20 | (m, |
| 2), 5,70 (d, 1), | 4,35 | (m, 1), 3,70 (m, 2), 3,06 | (t, |
| 2), 2,83 (s, 3) | 1,95 | (m, 1), 1,50 (m, 1), 1,20 | (m, |
| 1), 0,90 (m, 6) |
Příprava 8
A. Benzhydryl-2(S)-N-(imidazol-l-yl-karbonyl)aminohexanoát
Roztok 400 mg (1,34 mmol) benzhydryl-2(S)-aminohexanoátu ve 3 ml acetonitrilu se přidá do 218 mg (1,34 mmol) 1,1'-karbony1diimidazolylu ve 2 ml acetonitrilu. Získaný roztok se michá při teplotě místnosti po dobu přibližně 45 minut a pak se vlije na chromatografický sloupec (za eluováni systémem 25 % ethylacetátu v methylenchloridu), čímž se získá 350 mg benzhydry 1-2 (S) -N· (imidazo1-1-yl-karbonyl)aminohexanoátu jakožto meziproduktu.
NMR (CDC13) δ 8,15 (s, 1), 7,35 (s, 10), 7,08 (s, 1), 6,95 (s,
1), 6,50 (d, 1), 4,80 (m, 1), 2,00 (m, 1), 1,80 (m, 1), 1,30 (m, 3), 1,15 (m, 3), 0,82(t, 3)
B. Benzhydryl-2(S)-N-[[N(methyl)-N(chino1in-2-yl-methyl)amino]48 karbony i j ami nohexanc-át
Roztok 300 mg (0,766 mmol) benzhydry1-2(S)-N-(imidazo1-1-y1karbony1)aminohexanoátu, produktu podle odstavce 8A, v 1 ml ace — tonitrilu se vnese do 132 mg (0,766 mmol) N(methy1)—2—aminochino— linu v 1 ml acetonitrilu. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě, odpaří se reakční roztok k suchu za sníženého tlaku, čímž se ziská olej. Tento olej se čistí sloupcovou chromatografi i (za eluování systémem 10 až 30 % ethylacetátu v methylenchloridu). Frakce, obsahující žádaný produkt se spoji a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se ziská 330 mg benzhydryl-2(S)-N-[[N(methyl)-N(chino1in-2-yl-methyl)amino]karbonyl3aminohexanoátu jakožto meziproduktu.
NMR (CDCl3) 6 8,15 (s, 1), 8,0 (d, 1), 7,80 (d, 1), 7,70 (t, 1),
7,55 (t, 1), 7,40 (d, 1), 7,30 (s, 10), 6,90 (s,
1), 6,08 (br.s, 3), 4,70 (m, 3), 3,02 (s, 3), 1,90 (m, 1), 1,75 (m, 1), 1,20 (m, 4), 0,80 (t, 3)
C. 2(S)-N-[[N(Methyl)-N(chinolin-2-yl-methyl)amino]karbonyl]aminohexanoová kyselina
Do roztoku 330 mg (0,666 mmol) benzhydryl-2(S)-N-[[N(methyl)N(chino 1 in-2-y1-methyl)amino]karbonyl]aminohexanoátu, produktu podle odstavce 8B, ve 2 ml methanolu se vnese 105 mg (1,66 mmol) mravenčanu amonného a 83 mg 5% palladia na uhlí. Reakční směs se nechává reagovat po dobu přibližně dvou hodin při teplotě zpětného toku. Když je reakce v podstatě ukončena podle chromatografie v tenké vrstvě, ochladí se reakční směs, zředi se ethylacetátem a 5% palladium na uhlí se odstraní odfiltrováním. Roztok se pak smíchá s 50 ml vody a vytvořené vrstvy se oddělí. Organická vrstva se odpaří k suchu za sníženého tlaku, čimž se získá 165 mg 2(S)-N-[[N(methyl)-N(chino1in-2-yl-methy1)amino]karbonyl]aminohexanoové kyseliny.
| NMR (d6-DMSO) 6 8,30 | (d, 1), | 7,92 | (d, 2), 7,70 | (t, | 1), 7,55 | (t, |
| 2), 7,35 | (d, 1) | 6,60 | (d, 1), 4,62 | (s , | 2), 4,03 | (m, |
| 1), 2,85 | (s, 3) | . 1,62 | (m, 2), 1,20 | (m, | 4), 0,80 | (t, |
3)
Příprava 9
A. Benzhydryl-2(S)-N-[(chino1in-2-yl-methoxy)karbonyl)aminohexanoát
Roztok 40 mg (0,10 mmol) benzhydryi-2(S)-N-(imidazol-l-yl-karbonyl)aminohexanoátu, produktu podle odstavce SA, v 1 ml dimethyl formamidu se vnese do 16,5 mg (0,104 mmol) 2-hydroxymethylchinolinu, 12,5 mg (0,102 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,10 mmol chloridu mědného v dimethylformamidu. Získaná reakčni směs se nechává reagovat po dobu přibližně tří hodin při teplotě místnosti a pak se čistí sloupcovou chromatografi i (za eluování systémem 65 % hexanu v ethylacetátu), čimž se získá 37 mg benzhydryl-2(S)N-[(chinolin-2-yl-methoxy)karbonylJaminohexanoátu jakožto meziproduktu.
NMR (CDC13)
8,15 (d, 1), 8,05 (d, 1), 7,80 (d, 1) 7,55 (t, 1), 7,45 (d, 1), 7,30 (s,
7,70 (t, 1), 10), 6,90 (s,
1), 5,45 (d, 1), 5,40 (s, 2), 4,55 (m, (m. 1), 1,72 (m, 1), 1,20 (m, 4), 0,80 (t,
1), 1,90 3)
Příklad 1
1,6-Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbony1)amino-3methylbutanoyl]amino)-3,4-cis-epoxyhexan
Připraví se roztok 215 mg (0,818 mmol) 2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3-methylbutanoové kyseliny, 12 mg (0,082 mmol) hydroxybenzotriazo lmonohydrátu (HOBT.H;O), 104 μΐ (0,818 mmol) N-methylmorfolinu (NMM) a 362 mg (0,818 mmol) benzotriazo1-1-yl-oxytris-(dimethylaminofosfoniumhexafluorfosfátu (BOP) ve 2 ml dimethylformamidu a míchá se při teplotě místnosti po dobu přibližně 10 minut. Současně se přidá 80 μΐ (0,40 mmol) N,N-dicyklohexy1aminu do roztoku 71 mg (0,20 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G v 6 ml dimethylformamidu za získáni pevné bílé látky. Tato pevná bílá látka se oddělí odstředěním a filtrát se vnose do shora připraveného roztoku. Získana reakční směs se zkoncentruje ve vakuu za sníženého tlaku na objem 2,0 ml a nechává se reagovat po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 20 mi ethyiacetu a získaný roztek se vnese do 120 ml systému 2 : 1 ethy1acetát/0,IN kyselina chlorovodíková. Vytvořené vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje systémem 1 : 1 nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného/so1anka, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 110 mg produktu. Tento produkt se čistí bleskovou chromatogra— fií (za eluování systémem 65 % toluenu v ethylacetátu). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spoji a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 52 mg 1,6-difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)N(benzyloxykarbonyl)amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
| NMR (80 % CDCI3/2O % CD3OD) | 6 7,35 (d, 2), ,82 (m, | (s, 10), 4,12 (m, | 7,18 (m,10), 1), 3,90 (d, (m, 2), 0,90 | 5,12 (s, 1), 3,18 (m, 9), | |||
| 4), (m, (d, | 4,20 1), 2 3) | ||||||
| 5) | , 2,05 | ||||||
| MS: m/e 749 | (M+ + 1) | ||||||
| Analýza pro | C4 4H5 2N4O | 7 | |||||
| vypočteno: | C 70,57 | H | 7,00 | N | 7,48 | ||
| nalezeno: | C 70,31 | H | 7,11 | N | 7,76 |
Přiklad 2
1,6-Di feny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbony1)aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Di fenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 194 mg (0,813 mmol) 2(S)-N(benzyloxykarbonyl)aminobutanoové kyseliny, 12 mg (0,082 mmol) HOBT.H:O, 104 μΐ (0,818 mmol) NMM a 370 mg (0,818 mmol) .BOP, 80 μΐ (0,40 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 71 mg (0,20 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve výtěžku 21 mg.
| NMR (80 % CDCI3/2O % CD=OD) 6 7,35 | (s , | 10) . | 7,20 (m,10), | 5,15 (s, | |
| 4),-4,25 (d, 2), | 4,'ÍO (m, | 1), 2,90 (d. | 1) , | 3,15 | |
| (m, 1), 2,80 (m, (d, 3) | 5) , | 1,45 | (m, 4) ,· 0, 30 | (m, | 6) , |
Příklad 3
1.6- Difenyi-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(chinolin-2-ylkarbony 1)amino-3kyanopropanoyl]amino]-3, 4-cis-epoxyhexan
1,6-Di feny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(chinoi in-2-ylkarbonyl)smino-3-kyanopropanoyl]amino]-3,4-cis- epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 163 mg (0,605 mmol) 2(S)-N(chino1in-2-ylkarbonyl)amino-3kyanopropanoové kyseliny, 8,1 mg (0,06 mmol) H0BT.H?0, 67 μΐ (0,60 mmol) NMM a 268 mg (0,605 mmol) BOP, 61 μΐ (0,30 mmol) N,Ndicyklohexylaminu a 53 mg (0,15 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě 32 mg směsi diastereomerů. Tyto diastereomery se dělí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 1:1:1 acetonitrii/methanol/voda obsahujícího 0,36 % kyseliny octové jakožto elučního činidla) za získáni 7 mg 1,6-difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(chinolin—2-ylkarbonyl)-amino-3-kyanopropanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (80 % CDCI3/2O % CD3OD) 6 8,20 (m, 6), 7,75 (m, 6), 7,00 (m,
10), 4,75 (m, 2), 4,25 (m, 2), 3,00 (m, 8)
MS: m/e 785 (M* + 1)
Přiklad 4
1.6- Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N((chino1 in-2-y1methoxy)karbony 1]amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Di fenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[(chinolin-2-ylmethoxy)karbonyl]amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, za použití 231 mg (0,762 mmol) 2(S)-N[(chino1in-2-ylmethoxy)karbonyl]amino-3-methylbutanoové kyseliny, 11 mg (0,076 mmol) HOBT.H-O, 92 μΐ (0,84 mmol) NMM a 337 mg (0,762 mmol) BOP, 76 μΐ (0,38 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 66 mg (0,19 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě 70 mg -surového produktu. Tento surový produkt se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 35 % acetonitrilu/35 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % kyseliny oc52 tové jakožto elučního činidla) :a získáni 7 mg 1,ó-difenyl-2(S) 5(S )-di [N-[2(S)-N[(chinoli n-2-y1methoxy)karbony1]ami no-3- methyl butanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu o čistotě 92%.
NMR (80 % CDCI3/2O % CDiOD) δ
| 2) , | 7,10 | (m, |
| (m, | 2), | 3, 10 |
| 0, 8 | (m, | 12) |
| 8,05 (m, | 2), 7,72 (m, | 2), 7,45 (m, | |
| 10) 5,35 | (s, 4), 4,15 | (m, 2), | 3,95 |
| (d, 1), | 2,80 (m, 5), | 2,00 (m, | 2) , |
Příklad 5
1.6- Difeny1-2(S),5(S)-di [N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3karbaraoylpropanoyl] amino] -3,4-cis-epoxyhexan
1,6—Difeny1—2(S),5(S)-di(N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino3-karbamoylpropanoyl ] amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použiti 218 mg (0,818 mmol) 2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3-karbamoylpropanoové kyseliny, 12 mg (0,082 mmol) HOBT.H2O, 104 μΐ (0,818 mmol) NMM a 362 mg (0,818 mmol) BOP, 80 μΐ (0,40 mmol) Ν,N-dicyklohexylaminu a 71 mg (0,20 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě 7 mg produktu o obsahu hmotnostně 80 až 85 %
1.6- difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3karbamoylpropanoyl ] amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
Příklad 6
1.6- Difenyl-2(S),5(S)-di [N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3kyanopropanoy1]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Di feny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino3-kyanopropanoy1]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 137 mg (0,552 mmol) 2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3-kyanopropanoové kyseliny, 8 mg (0,06 mmol) HOBT.H-O, 61 μΐ (0,552 mmol) NMM a 244 mg (0,552 mmol) BOP, 55 μΐ (0,28 mmol) Ν,N-dicyklohexylaminu a 49 mg (0,14 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému
32,5 % acetonicri:u/35 % vody obsahujícího 0,2 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 38 mg 1,6-difeny1-2(S),5(S)di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyi)aminc-3-kyancpropanoyl]amino]-3,4cis-epoxyhexanu.
NMR (90 % CDClj/lO % D;0) 6 7,10 (tn, 20), 5,10 (s, 4), 4,58 (m,
1), 4,40 (m, 1), 4,25 (m, 1), 4,10 (m, 2), 3,22 (m, 1), 2,30 (m, 8)
MS: m/e 743 (M* + 1)
Analýza pro C42H42N0O7 vypočteno: C 67,91 H 5,70 N 11,31 nalezeno: C 68,02 H 5,84 N 11,06
Příklad 7
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3pyrazo1-1-ylpropanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyi)amino3-pyrazol-l-ylpropanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, za použiti 250 mg (0,901 mmol) 2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3-pyrazol-l-ylprapanoové kyseliny, 12 mg (0,09 mmol) HOBT.H2O, 100 μΐ (0,901 mmol) NMM a 398 mg (0,901 mmol) BOP, 90 μΐ (6,45 mmol) NN-dicyklohexylaminu a 80 mg (0,22 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě produktu, který se čisti za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 37,5 % acetonitri 1u/37,5 % methanolu/25 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla).
Příklad 8
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(pyrid-2-ylmethoxykarbcny1)amino-3-methyibutanoyi]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-Ň(pyrid-2-y1methoxykarbonyi )amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan ' se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 328 mg (1,31 mmol) 2(S)-N(pyrid-2-ylmethcxykarbony1)amino54
| 7,72 (m, | 1), 7 | , 25 | (m, |
| (m, 4), | 4,00 | (m, | 2) , |
| 2,70 (m, | 5), 1 | ,85 | (m. |
3-methylbutanoové kyseliny, 17,6 mg (0,13 mmol) HOBT.H.O, 143 pi (1,30 mmol) NMM a 575 mg (1,30 mmol) BOP, 124 pl (0,619 mmol) NN-dicyklohexylaminu a 110 mg (0,310 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě 195 mg surového produktu, který se čistí za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 30 % acetonitri 1u/25 % methanolu/45 % vody obsahujícího 0,05 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 95 mg 1,6-difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(pyrid-2ylmethoxykarbonyl)amino-3-methylbutanoyl] amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (80 % dt-DMSO/20 % D20) 6 8,42 (s, 1),
2), 7,05 (m, 10), 5,02
3,75 (m, 2), 3,15 (d, 1),
2), 0,7 (m, 12)
MS: m/e 751 (M* + 1)
Analýza pro C42H50N607 vypočteno: C 67,18 H 6,71 N 11,19 nalezeno: C 67,39 H 6,87 N 11,92
Příklad 9
1.6- Di feny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3imidazo1-4-y1propanoy1]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6—Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonylJamino3-imidazo1-4-y1propanoy1]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, za použití 248 mg (0,856 nunol) 2 (S )-N (benzyl oxykarbonyl ) amino-3-imidazol-4-ylprapanoové kyseliny, 12 mg (0,085 mmol) HOBT.H-O, 94 μΐ (0,86 mmol) NMM a 378 mg (0,856 mmol) BOP, 87 μΐ (0,438 mmol) NN-dicykl ohexy1aminu a 76 mg (0,214 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 35 % acetonitri 1u/35 % methanólu/30 % vody obsahujícího 0,3 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 19 mg
1.6- difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-3-imi dazo1-4-y1propanoy1]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (30 %
DM30/20 % D.0) 5 7,50 (a, 2), 7,10 (m, 20;, 6,63 (Z, 2), 4,95 (5, 4), 4,05 (m, 4), 3,20 (m, 1), 2,60 (m, 8)
Příklad. 10
1.6- Di feny1-2(S),5(S)-di(N-(2(S)-N((chino1 in-2-ylmethoxy)karbony 1 ] aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[(chino1in-2-ylmethoxy)karbonyl]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 333 mg (1,154 mmol) 2(S)-N[(chino1in-2-ylmethoxy)karbonylJaminobutanoové kyseliny, 16 mg (0,12 mmol) H0BT.H20, 128 μΐ (1,16 mmol) NMM a 510 mg (1,15 mmol) BOP, 112 μΐ (0,563 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 100 mg (0,282 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 45 % acetonitri1u/35 % methanolu/20 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučniho činidla) za získáni 75 mg
1.6- difenyl-2(S)-5(S)-di[N- [2(S)-N[(chinolin-2-ylmethoxy)karbonyl]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
| 6 3,25 | (m, 2), 7,90 | (m, 2), 7,80 | (m, | 2), | 7,70 | (m, | 2) | |
| 7,50 | (m,4), 7,10 | (m, 10), | 5,30 | (m, | 4) , | 4,20 | (m, | 3) |
| 4,00 | (m, 2), 3,22 | (m, 1), | 2,80 | (m, | 4) , | 1,65 | (m, | 2) |
| 1,55 | (m, 2), 0,85 | (m, 6) |
MS: m/e 823 (M* + 1) Analýza pro C4íH;oN00vypočteno: C 70,05 nalezeno: C 69,85
H 6,12 H 6,14
N 10,21 N 10,37
Přiklad 11
1,6-Di fenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyi oxykarbony1)ami no-3methylthiopropanoyi]amine]-3,4-cis-epoxyhexan l,6-Difenyi-2(3),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyi oxykarbony1)amino3-mnethylthiopropanoyi]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, za použití 313 mg (1,18 mmol) 2(S)-N(benzyloxykarbony1)amino-3-methylthioprapanoové kyseliny, 16 mg (0,12 mmoi) HOBT.HjO, 132 μΐ (1,2 mmol) NMM a 523 mg (1,18 mmol) BOP, 0,112 ml (0,563 mmol) NN-dicyklohexylaminu a 100 mg (0,282 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 40 % acetonitri 1u/35 % methanolu/25 % vody obsahujícího 0,23 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 27 mg
1.6- di fenyl-2(S),5(S)-di[N- [2(S)-N(benzy1oxykarbony1)amino-3-methy 1 thiopropanoyl ]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (CD3OD) 6 7,30 (m, 10), 7,15 (m, 10), 5,08 (s, 4), 4,45 (m,
1), 4,25 (m, 2), 4,15 (m, 1), 4,00 (m, 1), 3,25 (m, 1), 2,70 (m, 8), 2,02 (s, 6)
MS: m/e 784 (M+)
Příklad 12
1.6- Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykárbonyl)amino-4karbamoylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykárbonyl)amino-4karbamoylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 331 mg (1,18 mmol) 2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino-4-karbamoy1butanoové kyseliny, 16 mg (0,12 mmol) ΗΟΒΤ.Η:·Ο, 132 μΐ (1,2 mmol) NMM a 523 mg (1,18 mmol) BOP, 0,112 ml (0,563 mmol) N,N-dicykiohexylaminu a 100 mg (0,282 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě produktu, který se čistí za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 32,5 % acetonitri 1u/32,5 % methano1u/35 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 28 mg 1,6di fenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzy1oxykárbonyl)amino-4-karbamoy 1 butanoy 1 ] amino] - 3,4-cis-epoxyhexan-u.
NMR (CD3OD) 6 7,20 (τη, 20), 5,10 (s, 4), 4,30 (m,- 1), 4,10 (m, 3),
3,16 (d, 1), 2,80 (m, 5), 2,20 (m, 4), 1,90 (m, 4)
MS: m/e 807 (M*+ 1) r-’
Analýza pro vypočteno: nalezeno:
Příklad 13
C , , H N .. O :
C 65,49 C 65,25
H 6,25 H 6,30
N 10,41 N 10,21
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(pyrid-2-ylmethoxykarbony1 lamino-4-me thy lpentanoyl ]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(pyrid-2-ylmethoxykarbonyl)amino-4-methylpentanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použiti 315 mg (1,18 mmol) 2(S)-N(pyrid-2-ylmethoxykarbonyl)amino4-methylpentanoové kyseliny, 16 mg (0,12 mmol) HOBT.H2O, 0,132 ml (1,20 mmol) NMM a 523 mg (1,18 mmol) BOP, 0,112 ml (0,563 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylaminu a 100 mg (0,282 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě _ ~ surového produktu, který se čistí za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 32,5 % acetonitri 1u/32,5 % methanolu/ 35 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 76 mg 1,6-difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(pyrid2-ylmethoxykarbony1)amino-4-methylpentanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan u .
| NMR (CD3OD) | 5 8,40 (s, | 2), | 7,75 | (m, 2) | , 7,40 (m, 4), | 7,25 (m, | 4) , |
| 7,10 (m, | 10) , | 5,1 | 0 (s, | 4), 4,10 (m, | 4), 4,00 | (d, | |
| 2), 3,25 | (d, | 1) , | 2,80 ( | m, 4), 1,40 (m | , 4), 0,8 | (m, | |
| 12) | |||||||
| MS: m/e 778 | (M* ) | ||||||
| Analýza pro | C4 4H34N3O7 | ||||||
| vypočteno: | C 67,85 | H | 6,99 | N | 10,79 | ||
| nalezeno: | C 67,60 | H | 6,93 | N | 10,76 | ||
| Přiklad 14 | |||||||
| 1,6-Difenyl- | -2(S),5(S)~ | di [N- | [ 2 f S ) | -N(ben | zyloxykarbohyl | ) ami no-3(S)- | |
| methyipropai | noyi ]amino] | -3,4- | •cis-e | poxyhe | xan |
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di [N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyI)amino58
3(S) —methyipropanoyi]amino]-3,4—cis— epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, za použití 306 mg (1,15 mmol) 2(S)-N(benzy1oxykarbcnyl)amino-3(6)methy1propanoové kyseliny, 16 mg (0,12 mmol) H0BT.H;0, 128 μΐ (1,16 mmol) NMM a 510 mg (1,154 mmol) BOP, 112 μΐ (0,563 mmol) NN-dicyklohexylaminu a 100 mg (0,282 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě produktu, který se čisti za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 45 % acetonitrilu/35 % methanolu/20 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 45 mg
1,6-di fenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbony1)amino-3(S)methylpropanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (CD3OD) 6 7,35 (m, 10), 7,15 (s, 10), 5,10 (s, 4), 4,20 (m.
3), (m, (m,
1),
4,00 (q, 1), 3,92 (d, 1), 3,22 (m, 1), 2,80
1), 1,75 (m, 2), 1,45 (m, 2), 1,1 (m, 2), 0,8
12)
MS: m/e 777 (M* + 1)
Analýza pro C46H56N4O7 vypočteno: C 71,11 H 7,26 N 7,21 nalezeno: C 70,84 H 7,36 N 7,29
Příklad 15
1,6-Di feny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[(chinolin-2-ylmethoxy)karbony I ] amino-3(S)-methylpentanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Di feny1-2(S),5(S)-di[N-(2(S)-N[(chinolin-2-y1methoxy)karbonyl]amine-3(S)-methyipentancyl]amine]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použiti 365 mg (1,15 mmol) 2(S)-N[(chino1in-2-yimethoxy)karbonyl]amino-3(S)-methy1pentanoové kyseliny, 16 mg (0,12 mmol) HOBT.HtO, 0,128 ml (1,16 mmol) NMM a 510 mg (1,154 mmol) BOP,' 112 μΐ (0,563 mmol) N,N-dicykiohexylaminu a 100 mg (0,282 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G' ve formě surového produktu, který se čisti za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 45 % acetonitri iu/30 % methanolu/20 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto
5?
elučního činidla) za získáni 90 mg 1,5-di fenyl-2( 5 )-5 ) 3 . —li [N- '2(S)-N[(.chinoli n-2-y lme thoxy) karbony 1 ] amino-3 ( S ) -methy 1pentánoyi ] amino ] -3,4-cis-epoxyhexanu.
| 6 8,25 | (d, 2), 7,95 (d, | 2) , | 7,85 | (d, | 2) , | 7,70 | (m, | 2) |
| 7,55 | (m,4), 7,10 (m. | 10) , | 5,35 | (m, | 4) , | 4,25 | (m, | 2) |
| 4,20 | (d, 1), 4,00 (m. | 2) , | 3,22 | (m, | 1), | 2,80 | (m, | 4) |
| 1,80 | (m, 2) , 1,50 (m | , i) | , 1,30 | (m, | 1) | 1,10 | (m, | 2) |
| 0,80 | (m, 12) |
MS: m/e 879 (M* + 1) Analýza pro C;;HiiNtOvypočteno: C 71,05 nalezeno: C 71,05
H 6,65 H 6,70
N 9,56 N 9,75
Příklad 16
1,6-Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methy1)-N(pyrid-2-ylethyl) amino]karbony1]amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2-ylethyl)amino]karbonyl]amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 522 mg (1,87 mmol) 2(S)-N-[[N(methyl)N(pyrid-2-ylethyl)amino]karbony1]amino-3-methy1butanoové kyseliny, 16 mg (0,115 mmol) H0BT.H20, 0,207 ml (1,88 mmol) NMM a 825 mg (1,87 mmol) BOP, 183 μΐ (0,919 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 162 mg (0,4552 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 45 % acetonitri 1u/20 % methanolu/35 % vody obsahujícího 0,4 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 42 mg 1,6-difenyl2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methy1)-N(pyrid-2-y i ethyl)amino]karbonyl ]amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
| NMR (CDjOD) 5 8 | , 42 | (m, | 2), 7, | 70 (m, 2), 7,20 | (m, 14), | 4 , | 22 (m, |
| 3) , | 4,00 | (q, | 1) , | 3,85 (d, 1), 3,60 | (m, 4 ) , | 3, | 22 (m, |
| 1 ) , | 2,95 | (m | , 4), | 2,82 (s, 6), 2,30 | (m, 4), | 1 , | 95 |
| 2) , | 0, 8 | (m. | 12) |
Přiklad 17
1,6-Di fenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[(8-f1uorchino1in-2-ylmethoxy)karbonyl]amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Di feny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[(8-fluorchinolin-2-ylmethoxy)karbonyl ] amino-3-methylbutanoyl ] amino] -3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 286 mg (0,892 mmol) 2(S)-N[(8-fluorchinolin2-ylraethoxy)karbonyl]amino-3- methylbutanoové kyseliny, 12 mg (0,089 mmol) HOBT.H2O, 0,100 ml (1,89 mmol) NMM a 395 mg (0,892 mmol) BOP, 87 μΐ (0,44 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 78 mg (0,22 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 35 % acetonitrilu/35 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činida) za získání 34 mg 1,6-difenyl-2(S)-5(S)-di[N-[2(S)-N[(8-fluorchinolin-2-ylmethoxy)karbonylJ amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
| NMR (CD3OD) 6 8,25 | (d, | 2), | 7,60 | (m, | 4), | 7,45 | (m, | 4) , | 7,10 | (m,10), |
| 5,35 | (m, | 4), | 4,25 | (m, | 2), | 4, 15 | (d, | 1), | 4,05 | (m, 1), |
| 3,95 | (m, | 1), | 3,25 | (m, | 1) , | 2,80 | (m. | 4), | 2,00 | (m, 2), |
| 0,85 | (m. | 12) |
MS: m/e 888 (M + + 2)
Příklad 18
1,6-Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N([N(methyl)-N(chino1 in-2-y1 methyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Di fenyl-2(S),5(S)-di [N-[2(S)-N[[N(methyl)-N(chinolin-2ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]- 3,4-cis- epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 187 mg (0,62 mmol) 2(S)-N[[N(methyl)-N(chino1in-2-ylmethy1)amino]karbony1]aminobutanoové kyseliny, 9 mg (0,16 mmol) HOBT.H;O, 70 μΐ (0,620 rnmo i ) NMM a 274 mg (0,.620 mmol) EOP, 71 μΐ (0,355 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 63 mg (0,18 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se ól
Čistí, za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 50 % acetonitri 1u/20 % methanoiu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 50 mg 1,5-difeny1-2(S), 5(S)-di[N- [2(S)N[[N(methyl)-N(chino1in-2-y1methyl)ami no]karbony1]aminobutanoyl]ami nc]-3,4-cis-epoxyhexanu.
| NMR | (CD: | ;0D) | 6 8,25 | (dd, | 2), | 7,95 (m, 2), | 7,85 (m, | 2) , | 7, | 70 (m, 2), |
| 7,55 | (t, | 2) , | 7,40 (dd, 1) | , 7,15 (m, | 10) | > | 4,80 (ABX, | |||
| 4), | 4, 35 | (m, | 2), 4,15 (m, | 2), 4,00 | (m, | 1) | , 3,25 (m, | |||
| 1) , | 3,02 | (s, | 3), 2,97 (s, | 3), 2,80 | (m, | 4) | , 1,70 (m, | |||
| 4), | 0, 85 | (m, | 6) | |||||||
| MS: | m/e | 849 | (M+ + | 1) |
Příklad 19
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[[N(methy1)-N(chino1in-2-y1methyl)amino]karbonylJ amino-3(S)-methylpentanoy1]amino]-3,4-cisepoxyhexan
1,6-Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[[N(methyl)-N(chino1in-2ylmethyl)amino]karbonyl]amino- 3(S)- methylpentanoyl]amino]- 3,4cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 232 mg (0,704 mmol) 2(S)-N[[N(methyl)- N(chinolin-2-ylmethyl)amino]karbonyl]amino-3(S)-methylpentanoové kyseliny, 10 mg (0,70 mmol) HOBT.H^O, 78 μΐ (0,70 mmol) NMM a 312 mg (0,704 mmol) BOP, 80 μΐ (0,40 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 72 mg (0,201 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čisti za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 50 % acetonitri 1u/20 % methano1u/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 1,6-difenyl- 2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[[N(methyl)-N(chino1in-2-y1methy1 lamino ] karbonyl ] amino- 3(S)— methylpentanoyl]amino]- 3,4-cis-epoxyhexanu.
| NMR (CD.OD) 5 9, | 25 | (dd, | 2), | 7, | 95 (m, | 2) , | 7, | 35 (d,· | 2) , | 7,70 (m, 2), |
| 7 , | 55 | (t, | 2) , | —} | 40 (d, | 2? , | 7 , | 15 (m, | 10? | , 4,75 (ABX, |
| 4) | t | 4,38 | (d, | 1 ) | , 4,28 | (t, 1) | , 4,20 | (m, | 1), 4,00 (m, |
MS: m/e 906 (M
Příklad 20
| 2) , | 3, | 25 | (m, 1) , | 3,02 | (s, 6) , 2,75 (m, 4), | 1,78 (m |
| 2) , | 1 , | 05 | - 1,45 | (m, 4) | , 0,75 (m, 12) | |
| * + | 2) |
1.6- Di fenyl-2(S),5(S)-di(N-[2(S)-N(benzyl oxykarbonyl)amino]propanoyl]amino j-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(S),5(S)—di[N-[2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino]propanoyl]amino3-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, za použití 94 mg (0,42 mmol) 2(S)-N(benzyloxykarbonyl)aminopropanoové kyseliny, 6 mg (0,04 mmol) HOBT.H2O, 46 μΐ (0,42 mmol) NMM a 187 mg (0,42 mmol) BOP, 56 μΐ (0,28 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 50 mg (0,14 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě produktu, který se čisti za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 50 % acetonitrilu/20 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučniho činidla) za získání 15 mg 1,6-difenyl-2(S),5(S)-di[N-(2(S)-N(benzyloxykarbonyl)amino3propanoyl3 amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (CD3OD) 6 7,30 (m, 10), 7,10 (m, 10), 5,05 (s, 4), 4,30 (m,
1), 4,20 (m, 1), 4,10 (m, 2), 3,95 (m, 1), 3,20 (m, 1), 2,75 (m, 4), 1,22 (m, 6)
MS: m/e 694 (M+ + 2)
Přiklad 21
1.6- Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[[(methyl)-N(chi no 1in-2-y1methyl )amino)karbony1]aminopentanoyl)amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[ 2 (S) —N([(methyl)-N(chino1 in-2yImethy1)amino 3 karbony13 aminopentanoyl3 amino]- 3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě.stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, za použiti 90 mg (0,28 mmol) 2(S)-N[[(methyl)-N(chino1 in-2-ylmethyl)amino3 karbony13aminopentanoové kyseliny, 4 mg (0,03 mmol) H0BT.H;0, 32 μΐ (0,28 mmol) NMM a 126 mg (0,285 mmol) SOP, 41 μΐ (0,20 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 36,2 mg (0,102 — A — nunc 1 ) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 50 % acetonitri 1u/20 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 32 mg 1,6-difenyl-2(S)-5(S)-di[N-[2(S)- N [ [(methyl)-N(chino i in-2-y1methyl)amino]karbony1]aminopentanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (CD3OD) 5 3,25 (dd, 2), 7,95 (m, 2), 7,85 (m, 2), 7,70 (m,
4,75
2),
| 2), 7,52 | (t, 2), 7,40 | (dd, 2), | 7, 15 | (m, 10) | / |
| (ABX, 4), | 4,42 (m, | 1), 4,30 | (m, 1) | , 4,18 | (m, |
| 3,97 (m, | 1), 3,25 (m, | 1), 3,03 | (s, 3) | , 2,98 | (s, |
| 2,78 (m, | 4), 1,65 (m, | 4), 1,25 | (m, 4) | , 0, 85 | (m, |
3) , 6)
MS: m/e 878 (M+ + 2)
Příklad 22
1,6—Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[[(methyl)-N(chino1 in-2-ylmethyl )amino]karbonyl]aminohexanoyl ]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6—Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[[(methyl)-N(chinolin-2ylmethyl)amino]karbonyl]aminohexanoyl]amino]-3,4- cis- epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použiti 130 mg (0,934 mmol) 2(S)-N[[(methyl)-N(chino1 in-2-ylmethyl)amino]karbonyl]aminohexanoové kyseliny, 5,3 mg (0,039 mmol) H0BT.H20, 45 μΐ (0,39 mmol) NMM a 175 mg (0,394 mmol) BOP, 45 μΐ (0,20 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 40 mg (0,11 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 50 % acetonitri 1u/20 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 45 mg 1,6-difenyl-2(S)-5(S)-di[N-[2(S)- N[[(methyl)-N(chino1 in-2-ylmethyl)amino]karbonyl]aminohexanoyl ]amino]-3,4-cis-epcxyhexanu.
NMR (CD3OD)
| & 8,25 | (dd, | 2) | , 7,95 (rn, 2), 7, | 85 (dd, 2) | , 7,70 (m, | ||
| 2), 7 | ,55 (t | t | 2) , | 7,40 (dd, 2), | 7,15· (m, | 10) | , 4,75 |
| (ABX, | 4) , | 4, | 40 | (m, 1), 4,25 | (m, 1) , 4 , | 15 | (m, 2 ) , |
| 3,95 | (m, 1) | ) | 3,25 | (m, 1), 3,05 | (s, 3), 3, | 00 | ( 3 , 3 ) , |
2,80 (m, 4), 1,20 (m, 8), 0,82 (m, 6)
MS: m/e 906 (M* + 2)
Příklad 23 l,5-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(pyri d-3-ylmethoxykarbony1)amino—3,3—dimethylbutanoyi]amino]—3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di(N- [2 (S)-N(pyrid-3-ylmethoxykarbony 1) amino-3, 3-dimethylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 214,9 mg (0,807 mmol) 2(S)-N(pyrid-3-ylmethoxykarbonyl)amino-3,3-dimethylbutanoové kyseliny, 11,2 mg (0,0829 mmol) H0BT.H20, 100 μΐ (0,909 mmol) NMM a 344,0 mg (0,778 mmol) BOP, 80 μΐ (0,40 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylaminu a 69,1 mg (0,194 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 50 % acetonitrilu/20 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 43,6 mg l,6-difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)N(pyrid-3-ylmethoxykarbonyl)amino-3,3-dimethylbutanoyl]amino]3,4-cis-epoxyhexanu jakožto bílé pevné látky, která je směsí čtyř diastereomerů.
| NMR | (CD | jOD) | 6 8,57 (br.s, | 2) . | 8,47 (m, | . 2), 7,84 | (d, | 2), 7,42 (m, |
| 2),6,96 - 7, | 27 | (m, 10), | 5,15 (AB, | 4) | , 4,14-4,24 | |||
| (m, 2), 3,89 | (br.s, 1), | 3,25 (m, | 1), | 3,07 (m, 2), | ||||
| 2,61 - 2,97 | (m, | 4), 0,90 | (m, 18) | |||||
| MS : | m/e | 780 | (M*+ 2) | |||||
| Příklad | 24 |
1,6-Di fenyl-2(S),5(S)-di[N- [2(S)-Ν-[[N(methyl)-N(pyrid-2-ylmethyl)aminojkarbonyl]amino-3(3)-methylpentanoyl]aminoJ-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difeny1-2(S),5(S)-di [N-[2(S)-N-([N(methyl)-N(pyrid-2-y1 methyl) amino j karbonyl j amino- 3 (S ) -methylpenzanoyl }-amino ] -3,4-cisepoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 142 mg (0,508 mmol) 2(S)-N-[[N(methyl )- N (pyr i d-2-y1me thyl ) amino ] karbon yl ] ami no-3 2 ) -me thy 1 pe n~ tanoové kyseliny, 7,5 mg (0,056 mmol) HOBT.H.O, 60 μΐ (0,55 mmol) NMM a 243,8 mg (0,551 mmol) BOF, 63 μΐ (0,32 mmol) N,N-dicykichexylaminu a 52,5 mg (0,148 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografíe (HPLC) (za použití systému 40 % acetonitrilu/20 % methanolu/40 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 10,9 mg 1,6-difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2-ylmet hyl)amino] karbony1]amino-3(S)-methylpentanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (CD3OD) 6 8,47 (br.s, 2), 7,76 (m, 2), 7,03 - 7,33 (m, 14),
4,46 - 4,64 (m, 4), 4,13 - 4,39 (m, 3), 4,04 (q,2), 3,25 (s, 1), 2,98 (s, 6), 2,67 - 2,98 (m, 4), 1,88 (m, 2), 1,43 (m, 2), 1,10 (m, 2), 0,84 (m, 12)
MS: m/e 807 (M*+ 3)
Přiklad 25
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(pyrid-2-ylmethoxykarbonyl)amino ]hexanoyl ]amino-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(5),5(S)-di[N-[2(S)-N(pyrid-2-ylmethoxykarbonyl)amino]hexanoyl]amino-3,4-cis-epoxyhexan se přiravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 136,7 mg (0,513 mmol) 2(S)-N(pyrid-2-ylmethoxykarbonyl)aminohexanoové kyseliny, 10,4 mg (0,0770 mmol) HOBT.H;O, 0,060 ml (0,55 mmol) NMM a 242,8 mg (0,549 mmol) BOP, 62 μΐ (0,311 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 51,4 mg (0,145 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu,který se čistí za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografíe (HPLC) (za použití systému 50 % acetonitri 1u/20 % methano1u/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 24,5 mg 1,5-di f eny 1-2 (S) , 5(S)-di [N--[2 (S) -N( pyr id-2-y lme thoxykarbonyl )amino]hexanoyl]amino-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (CD;OD) 5 8,47 (m, 2), 7,81 (m, 2), 7,02 - 7,35 (m, 14), 5,18 (AB, 4), 4,22 (m, 3), 4,00 (m, 2), 3,25 (m, 1),
2,70 - 2,94 (m, 4), 1,05 - 1,73 (m, 12), 0,90 (m, 6)
MS: m/e 780 (M*+ 2)
Příklad 26
1,6-Di fenyl-2(S),5(S)-di(N-[2(S)-N(chino1in-2-ylkarbony 1 )ami no — 3-methylbutanoy1]amino]-3,4-c i s-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(chino1in-2-y1karbonyl)amino-3—methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem,jako je popsáno v přikladu 1, za použití 223 mg (0,818 mmol) 2(S)-N(chino1in-2-ylkarbonyl)amino-3-methylbutanoové kyseliny, 11,1 mg (0,0818 mmol) ΗΟΒΤ.ΗςΟ, 0,090 ml (0,82 mmol) NMM a 362 mg (0,818 mmol) BOP, 73 μΐ (0,31 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 125 mg (0,200 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čisti za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 45 % acetonitri1u/35 % methanolu/20 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 10 mg produktu, který obsahuje 84 % 1,6-difenyl-2(S)5(S)-di[N-[2-(S)-N(chino1 in-2-ylkarbonyl)amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4—cis-epoxyhexanu.
| NMR | (CD | 30D) | 6 8,15 (m, | 2), | 7,70 | (m, 6), 7,00 (m,10), | 4,25 | (m. | 2) , |
| 4,05 (m, | 1), | 3,20 | (dd, 1), 2,80 (m,5), | 2,05 | (m. | 1), | |||
| 2,05 (m, | 1) , | 0,90 | (m, 12) | ||||||
| MS : | m/e | 791 | (M‘ + i) |
Příklad 27
1,6-Di feny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N([(methyl)-N(chino1in-2-y1methyl) amino]karbonyl]amino-3-kyanopropanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,ó-Difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[[(methy1)-N(chino1 in-2ylmethyl)amino]karbohy1]amino-3- kyanbpropanoyl]amino] -3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 165 mg (0,528 mmol) 2(S)-N([(methyl )-N(chino1 in-2-ylmethyl)amino]karbonyl]amino-3-kyanopropanoové
- 67 kyseliny, 10 mg (0,053 mmol·) HOST. K. O, 0,060 ml (0,53 «·1; NMM a 234 mg (O,52S mmol) BOP,73 ul (0,37 mmol) N,N-dicyklzhsxylaminu a 65 mg (0,18 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 50 % acetonitri iu/20 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 49 mg 1,6-difenyl2(S)-5(S)-di[N-[2-(Ξ)- N[[(methyl)-N(chino1 i n-2-ylmethyl)ami no]karbonyl]amino-3-kyanopropanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
| NMR | (CD | sOD) | δ 8,28 | (d, | 2) , | 8,00 |
| 7,57 | (m, | 2), | 7,43 | |||
| 4,20 | (m, | 3). | 3,10 | |||
| 2,85 | (m, | 8) | ||||
| MS: | m/e | 872 | (M* + | 2) |
| (d, | 2) , | 7,88 | (t, | 2) , | 7,72 | (t. | 2) |
| (t, | 2), | 7,18 | (m, | 10) | , 4,70 | (m, 5) | |
| (d, | 2). | 3,00 | (s, | 3) , | 2,97 | (s. | 3) |
Přiklad 28
1,6-Difeny1-2(S),5(S)-di(N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2-ylmethyl) amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2-ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoylJ amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 145,8 mg (0,580 mmol) 2(S)-N-[[N-(methyl)-N(pyrid-2-ylmethy1)amino]karbony!]aminobutanoové kyseliny, 17,0 mg (0,126 mmol) HOBT.H;O, 73 μΐ (0,664 mmol) NMM a 281,4 mg (0,636 mmol) BOP, 0,060 ml (0,30 mmol) N,N-dicykiohexylaminu a 99,7 mg (0,281 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 35 % acetonitrilu/20 % methanolu/45 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 6 mg 1,6-difenyl-2(S)5(S)-di[N-[2(S)-N-[ [N(methyl)-N(pyrid-2-ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu ve formě bílé pevné látky.
NMR (CDClj) δ 3,50 (d, 2), 7,67 (m, 2), 7,02 - 7,31 (m, 15),
6,78 (d, 1), 5,98 (m, 1), 4,34 - 4,60 (m, 4), 4,24 (z, 1.), 3,95 - 4,19 (m, 3), 2,74 (s, 1;, 3,2” (3, 1), 2,72 - 3,05 (m, 10), 1,83 (m, 2), 1,67 (m, 2), 0,89 (m, 6)
MS: m/e 749 (M*+ 1)
Přiklad 29
1.6- Di fenyi-2(S),5(S )-di [N- [2(S)-N(6-methyipyrid-2~yimethoxykarbony! )amino-3-methylbutanoyl] amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Di feny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N(6-methylpyrid-2-ylmethoxykarbonyl)amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis- epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 126,2 mg (0,474 mmol) 2(S)-N(6-methylpyrid-2-ylmethoxykarbonyl)amino-3-methylbutanoové kyseliny, 5,4 mg (0,040 mmol) HOBT.HjO, 0,060 ml (0,55 mmol) NMM a 229,6 mg (0,519 mmol) BOP, 95 μΐ (0,48 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylaminu a 73,2 mg (0,206 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 35 % acetonitrilu/20 % methanolu/45 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 36 mg l,6-difenyi-2(S),5(S)-di[N[2(S)-N(6-methy1pyrid-2-ylmethoxykarbony 1)amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu jakožto bílé pevné látky.
NMR (CDC13) 6 7,66 (t, 2), 7,03 - 7,51 (m, 14), 5,12 (m. 4), 3,84 - 4,21 (m, 5), 3,26 (m, 1), 2,64 - 2,95 (m, 4),
2,50 (s, 6), 2,00 (m, 2), 0,82 (m, 12)
MS: m/e 780 (M*+ 2)
Příklad 30
1.6- Dífeny1-2(5),5(S)-di[N-(2(S)-N(chinoli n-2-yimethoxy)karbcnyl)amino-3,3-dimethylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Di feny 1 -2 (S ) , '5 (S ) -di [N-(2(S)-N(chinoi in-2-y 1 methoxy ) karbony!)ami ne-3,3-dimethyibutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 138,9 mg (0,439 mmol) 2 (S )-N (. chino 1 i z-2-yi methoxy )karbonyl ) amino-3 , 3-dimethylbutanoové kyseliny, 4,8 mg (0,036 mmcl) HOBT.H.O, 34,5 μ'. (u.196 suncl) NMM a 212 mg (O 479 mmol;
BOP, 35 μΐ (0,43 mmol) N,N-dicyklohexy1aminu a 71,1 mg (0,200 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 50 % acetonitriiu/20 % methanoiu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 50 mg 1,ó-difenyl-2(S)-5(S)-di[N[2-(S)-N(chino1 in-2-yimethoxy)karbony1)ami no-3,3-dimethy1butanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
| NMR (CD3OD) 6 8,28 | (d, | 2) , | 7,98 (d, 2), 7,89 (d, 2), | 7,73 | (t | , 2), | |
| 7,55 | (m. | 4), | 6,97 - 7,27 (m, 10), | 5,32 | (m, | 4) , | 4,29 |
| (m, | 2), | 4,18 | (s, 1), 4,03 (m, 1), | 3,91 | (s, | 1), | 3,29 |
| (m, | 1), | 2,66 | - 2,97 (m, 4), 0,97 | (S, 9) | , 0, | 94 | (s, 9) |
MS: m/e 879 (M+ + 1)
Analýza pro Cs2H53NbO7 vypočteno: C 71,04 H 6,65 N 9,56 nalezeno: C 70,84 H 6,57 N 9,39
Přiklad 31
1,6-Difenyl-2(S),5(S)-di(N-[2(S)-N-[N(pyrid-2-ylmethy1)amino]karbony 1 ] amino-3(S)-methylpentanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Di fenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[N(pyrid-2-ylmethy1)amino ]karbony1]amino-3(S)- methylpentanoyl ] amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použiti 112,3 mg (0,423 mmol) 2(S)-N-[N(pyrid-2-ylmethyl)amino]karbony1]amino-3(S)-methylpentanoové kyseliny, 6.5 mg (0,048 mmcl) H0BT.H:0, 0,060 ml (0,55 mmol) NMM a 212,8 mg (0,481 mmol) BOP, 85 μΐ (0,43 mmol) N,N-dicyklohexy1aminu a 67,2 mg (0,189 mmol) meziproduktu podle přípravy 1G ve formě surového produktu, který se čistí překrystaiováním z diethyletheru za získání 69 mg 1,6-difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[N(pyrid-2-yimcthy1)amino]karbony1]ami no-3(5)-methylpěntánoy i]ami no]-3,4-ci s-epo xyhexanu
3,43 (s,2), 8.25 (d,l), 3,03 (d, 1), 7,72 (t. 2),
5,94 - 7,31 (m, 14), 6,70 (m, 2), 6,20 (m, 1), 6,14
NMR (db-DMSO) (d, 1), 4,32 (m, 3). 3,3’ - 4,09 (m, 4';, 2.51 3,05 (m, 6), 1,57 (m, 2), 1,21 (m, 2), 0,91 (m,
2), 0,58 - 0,79 (m, 12)
MS: m/e 777 (M‘+ 1)
Příklad 32
1,6-Di naft-2-y1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[[(methyl)-N(chino1 i n-2-yimethyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Naft-2-yl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[((methyl)-N(chino1in-2ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]- 3,4- cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použiti 129,7 mg (0,430 mmol) 2(S)-N[[(methyl)-N(chinolin-2-ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoové kyseliny, 5,1 mg (0,038 mmol) H0BT.H20, 51 μΐ (0,47 mmol) NMM a 199,9 mg (0,452 mmol) BOP, 52,0 μΐ (0,261 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 54,8 mg (0,120 mmol) meziproduktu podle přípravy 2G ve formě surového produktu, který se čisti za použiti reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 50 % acetoni tri lu/20 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získáni 16 mg 1,6-naft-2-yl2(S)-5(S)-di[N-[2-(S)- N[[(methyl)-N(chino1in-2-yImethy1)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu.
NMR (CDC13) 6 8,67 (m, 3), 6,70 - 7,81 (m, 25), 6,23 (m, 2), 4,03 - 4,70 (m, 8), 3,67 (m, 1), 3,29 (m, 1), 2,72 3,08 (m, 10), 1,43 - 1,87 (m, 4), 0,82 (m, 6),
MS: m/e 948 (M+)
Analýza pro C;jHt,;Ns0;
vypočteno: C 73,39 H 6,37 N 11,80 nalezeno: C 73,15 H 6,43 N 11,60
Přiklad 33 l,5-Dinaft-2-yl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyri d-2-yImethyl)amino]karbony!]ami no-3(S)methyipentsncyi]amine]-3,4-cisepoxyhexan s fř-2-yi-2 1
-či[N-i 2(S}-N-[[N(methyl)-N
2-y 1methyl)ami no]karbony!]ami no-3(S)-methyl pantánoy i J amino]- 3,4cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 136,8 mg (0,490 mmol) 2(S)-N[[N-(methyl)-N(pyrid-2-ylmethyl)amino]karbony1]amino-3(S)-methy1pentanoové kyseliny, 5,5 mg (0,041 mmol) HOBT.H;O, 55 μΐ (0,50 mmol) NMM a 237,1 mg (0,536 mmol) BOP, 55 μΐ (0,276 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 57,4 mg (0,126 mmol) meziproduktu podle přípravy 2G ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použití systému 50 % acetonitri1u/20 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 40 mg l,6-dinaft-2-yl-2(S)-5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2-ylmethyl)amino]karbony1]amino-3(S)-methylpentanoy1]ami-
| no]-3,4-cis-epoxyhexanu ve formě bilé pevné látky. | ||||
| NMR (CDC13) | 6 8,46 (d, 2), 7,10- | 7,87 (m, 21), 6,62 (d, | 1), 6,08 | |
| (m, 2), 4,28- 4,63 | (m, | 7), 4,16 (s, 2), | 3,34 (s, | |
| 1), 2,97 (m, 10), 1 | .86 | (m, 2), 1,39 (m, | 2), 1,10 | |
| (m, 2), 0,85 (m, 12) | ||||
| MS: m/e 904 | (M*) | |||
| Analýza pro | C 5 ^Ht, iNeOj | |||
| vypočteno: | C 71,66 H 7,13 | N | 12,38 | |
| nalezeno: | C 71,48 H 7,12 | N | 12,oe | |
| Přiklad 34 | ||||
| 1,6—Dinaft- | 2-yl-2(S),5(S)-di(N-[2(S)- | N-[[N(methyl)-N(pyr | id-2-yl- |
methyl)amino]karbony!]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Dinaft-2-yl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid- > 2-yImethyl)amino]karbonyl]ami nobutaneyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je’popsáno v příkladu 1, za použití ‘77,9 mg (0,310 mmol) 2(S)-Ν-[[N-(methyi)-N(pyrid-2-y1methy1)amino]karbonyi]aminobutanoové kyseliny, 5,2 mg (0,038 mmol) HCST.H;0, 40 μ: (0,37 mmol) NMM a 152,0 mg (0,344 mmol) BOP, 55 ui (0,276 mmol' Ν,N-di-cyklohexylaminu a 57,2 mg (0,126 mmol) meziproduktu pcdie přípravy 2G ve formě surověno produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 35 % acetonitrilu/20 % methanoiu/45 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 13 mg 1,6-dinaft-2-yi2(S)- 5(S)-di[N-[2(S)-N-([N(methyl)-N(pyrid-2-y1methyi)amino]karbonyl ] aminobutanoyl ] amino ] -3 , 4-cis-epoxyhexanu ve formě bilé pevné látky.
| NMR | (CDC13) | δ 8,49 | (m | - 2), | 7,01 | — | 7,79 (m, 20), 6,85 | (d, 1), | 6,56 |
| (d, | 1) . | 5,96 | (m, | 2), | 3,78 - 4,64 (m, 8) | , 3,58 | (s , | ||
| 1) , | 3, | 34 (s, | 1), | 2, | 97 (m, 10), 1,86 | (m, 2), | 1,39 | ||
| (m, | 2), | 1,10 | (m, | 2), | 0,85 (m, 12) | ||||
| MS: | m/e 850 | (M* + | 2) |
Přiklad 35 l,6-Dinaft-2-ylthio-2(S), 5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan
1,6-Dinaft-2-y1thio-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid2-ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]ami no]-3,4-cis-epoxyhexan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 58,4 mg (0,232 mmol) 2(S)-N-[[N-(methyl)-N(pyrid-2-yImethy1)amino]karbonyl]aminobutanoové kyseliny, 4,5 mg (0,033 mmol) HOBT.H;0, 30 μΐ (0,27 mmol) NMM a 111,2 mg (0,251 mmol) BOP, 38 μΐ (0,191 mmol) N,N-di-cyklohexylaminu a 49,1 mg (0,0866 mmol) meziproduktu podle přípravy 3G ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 35 % acetonitrilu/20 % methanolu/45 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amon- s ného jakožto elučního činidla) za získání 52,4 mg 1, 6-dinaft-2yl-thio- 2(S)-5(S)-di[N-[2(S)-N- [[N(methyl)-N(pyrid-2-ylmethyi)amino]karbony!]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexanu ve formě bílé pevné látky.
NMR (CDC1-) δ 8,48 (m, 2), 8,13 (s, 1;, 7,96 (s, i), 6,55 - 7,83 (m, 20), 6,28 (m, 1), 6,14 (m, 1), 4,36 - 4,69 (m,
4) , 4,25 (dá, 1), 0,93 (τ,
MS: m/e 912 (Μ* + 1)
Analýza pro C = t,N50 = S ;
vypočteno: C 65,77 H 6,18 N 12,27 nalezeno: C 65,75 H 6,17 N 12,03
Příklad 36
1,8-Difenyl-3(S),6(S)-di[N-(2(S)-N-(pyrid-2-ylmetoxykarbony1)amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4,5-cis-epoxyoktan
1,8-Difenyl-3(S),6(S)-di[N-[2(S)-N-(pyrid-2-ylmetoxykarbonyl)amino]-3- methylbutanoyl]amino]-4,5-cis-epoxyoktan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, za použiti 262 mg (1,04 mmol) 2(S)-N-[(pyrid-2-ylmethoxykarbonyl)amino]-3-methylbutanoové kyseliny, 14 mg (0,10 mmol) HOBT.HjO, 115 μΐ (1,04 mmol) NMM a 462 mg (1,04 mmol) BOP, 103 μΐ (0,522 mmol)
N,N-dicyklohexylamínu a 100 mg (0,261 mmol) meziproduktu podle přípravy 4 ve formě surového produktu, který se čisti za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové ohromatografie (HPLC) (za použiti systému 55 % acetonitrilu/25 % methanolu/20 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 101 mg 1,8-difeny1-3(S),6(S)-di[N-[2(S)-N-(pyrid-2-ylmethoxykarbony1)amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4,5-cis-epoxyoktanu NMR (CDoOD) 6 8,40 (s,2), 7,70 (t, 4), 7,40 (m, 2), 7,10 (m, 10),
5,18 ( 2,60 12)
MS: m/e 778 (M+) Analýza pro C44H5iN^O? vypočteno: C 67,85 nalezeno: C 68,07
H 6,99 H 7,05
N 10,79 N · 10,65
Příklad 37
1,10-Difeny1-4(S) ,7(S)-di [N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2-ylmethyl )amino]kartonyl]aminobutanoyl]amino]-5,6-cis-epoxydekan
1,10-Difeny1-4(S),7(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2-ylme thyl)amino]karbony!]aminebutanoyl]aminoJ -5,6-cis-epoxvdekan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, za použití 128,0 mg (0,508 mmol) 2(S)-N-[[N-(methyl)-N(pyrid-2-yImethy1)amino]karbonyl]aminobutanoové kyseliny, 7,0 mg (0,050 mmol) H0BT.H;0, 60 μΐ (0,530 mmol) NMM a 225,0 mg (0,508 mmol) BOP, 92 μΐ (0,46 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 95 mg (0,23 mmol) meziproduktu podle přípravy 5 ve formě surového produktu, který se čistí za použití reverzní fázové vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) (za použiti systému 50 % acetonitrilu/20 % methanolu/30 % vody obsahujícího 0,5 % octanu amonného jakožto elučního činidla) za získání 110 mg 1,10-difenyl-4(S),7(S)-di[N[2(S)-N-[[N(methyl)-N(pyrid-2-ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-5,6-cis-epoxydekanu.
| NMR (CD3OD) δ 8,45 | (br | • s, | 2), | 7,75 (t, 2) | , 7,25 | (m, 4) | , 7,13 |
| (m, | 10), | 4, 55 | (AB, 4), 4,35 | (m, 1), | 4,15 | (m, 2), | |
| 3,98 | (m, | 1) , | 3,85 | (m, 1), 3,35 | (m, 1), | 2,95 | (s, 6) , |
| 2,55 | (m, | 4), | 1,80 | (m, 4), 1,60 | (m, 8), | 0, 96 | (m, 6) |
MS: m/e 806 (M* + 1)
Příklad 38
1,10—Difeny1-4(S),7(S)-di(N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(chino1in-2-yimethyl )ami no]karbony1]aminobutanoyl]amino]-5,6-cis-epoxydekan
1, 10-Difenyl-4(S),7(S)-di[N-[2(S)-N-[[N(methyl)-N(chinolín-2-ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-5,6-cis-epoxydekan se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, za použití 145,0 mg (0,480 mmol) 2(S)-N-[[N-(methyi)-N(chino 1 in-2-ylmethyi)amino]karbonyl]aminobutanoové kyseliny, 6,5 mg (0,048 mmci) HOBT.H:O, 53 μΐ (0,480 mmol) NMM a 212,0 rtg (0,480 mmcl) BOP, 87 μΐ (0,44 mmol) N,N-dicyklohexylaminu a 95 mg (0,23 mmol) meziproduktu podle přípravy 5 ve formě surového produktu, který se čistí sloupcovou chromatografi i (za použití ethylacetátu
- 75 elučnih: činidla) za získáni
125 mg
IG-di feny 1-4 X _ V. _ X X .
.. .
(S)-di(N-(2(S )-N-[[N(methyl)-N(chinoiin-2-ylmethyl)amine]karbo-
| ny1]ami nobut | anoyl]amine | ]-5 | ,6-cis | -epoxyd | skanu | |||||
| NMR (CDaOD) | 6 8,20 | (m, | 2) , | 7,95 | (m, 2), | 7,33 | (m, | 2) , | 7,72 | (t, 2) |
| 7,55 | (t, | 2) , | 7,40 | ( d,2), | 7,10 | (m, | 10) | 4,70 | (m,4), | |
| 4,40 | (t, | 1) . | 4,15 | (tn, 2), | 3,98 | (m, | 1), | 3,85 | (τη, 1) , | |
| 3,38 | (m, | 1), | 3,02 | (s, 3), | 2,97 | (s , | 3) , | 2,55 | (m, 4), | |
| 1, eo | (m, | 4) , | 1,58 | (m, e), | 0,97 | (m, | 6) |
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečnými ihnibitory HIV proteázy, což je enzym spojený s virální produkci. Vynález se také týká způsobu ošetřování a prevence infekce HIV podáváním primátovi, který takové ošetření potřebuje, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli. Vynález se také týká způsobu ošetřování a prevence AIDS podáváním primátovi, který takové ošetřeni potřebuje, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli. Vynález se také týká způsobu ihnibice replikace HIV, při kterém se podává HIV infikovaným buňkám nebo buňkám, u kterých je podezření na napadení HIV infekcí účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Zde používaným výrazem účinné množství se vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce I, které je schopné inhibovat HIV proteázu související s HIV. Inhibici HIV proteázy se zde vždy míní případné terapeutické nebo případné profylaktické ošetření. Specifickou dávku sloučeniny obecného vzorce I k dosažení terapeutického nebo profylaktického účinku stanovuje vždy lékař se zřetelem na okolnosti ošetřovaného případu, jako jsou například podávaná sloučenina, cesta podáni, ošetřovaný stav a samotný ošetřovaný jedinec. Typickou denní dávkou je přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti účinné látky podle vynálezu. Výhodnou denní dávkou je přibližně '0,05 mg/kg až přibližně 20 mg/kg a ideálně přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 10'mg/kg.
Sloučeniny nebo farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně a rektálně, transdermálně, subkutanně, on- 76 travenczně, inzramusku:árnš nebo
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se s výhodou zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Účinná látka je v takových farmaceutických prostředcích obsažena ve hmotnostním množství 0,1 až 99,9 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku. Výrazem farmaceuticky vhodný se míní nosiče, ředidla a excipienty, které jsou kompatibilbí s dalšími složkami farmaceutického prostředku a nejsou zdraví škodíivé.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připavuji o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mit formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působi jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečkú, sáčků, elixírů, suspenzi, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), masti, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapsli, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují. Výrazem účinná látka se vždy mini sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodná súl .
žek:
Přiklad farmaceutického prostředku 1.
Tvrdé želatinc-vé kapsle se připravují z následujících slo*7 «r.Xštv: (mg/naps-a
| účinná látka | 250 |
| škrob, sušený | 200 |
| stearat horečnatý | 10 |
| celkem | 460 mg |
| Uvedené složky se smísí a plni se do tvrdých | želatlnových |
| kapslí v množství 460 mg. | |
| Příklad farmaceutického prostředku 2 | |
| Tablety se připravuji z následujících složek: | |
| Množství | (mg/tableta) |
| účinná látka | 250 |
| celulóza, mikrokrystalické | 400 |
| oxid křemičitý, sublimovaný | 10 |
| kyselina stearová | 5 |
| celkem | 665 mg |
Uvedené složky se smísí a slisuji se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:
Hmotnost účinná látka 0,25 methanol 25,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan) 70,00 celkem 100,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese po do části hnacího prostředku 22 ochlazeného na teplotu -30 “C a vše se převede do plnicího zařízeni. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.
Příklad farmaceutického' prostředku 4 .
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
| účinná látka | Množštvi 'mg/t 60,0 |
| škrob | 45,0 |
| celulóza, mikrokrystalická | 35 , O |
| po 1yvinylpyrro1idon (10% roztok ve vodě) | 4,0 |
| natriumkarboxymethylovaný škrob | 4,5 |
| stearát hořečnatý | 0,5 |
| mastek | 1, o |
| celkem | 150,0 |
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sitem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísi. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrro1idonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 ‘C vedou sitem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sitem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promisí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka 80 škrob 59 mikrokrysta1ická celulóza 59 stearát hořečnatý 2 celkem 200
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smisí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých že latinových kapsli v množství vždy 200 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6 ·
Cípky, obsahující vidy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg?
účinná látka 225 glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000
Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,O ml, se připravuje z následujících složek:
účinná látka 50,00 mg natřiumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg sirup 1,25 ml roztok kyseliny benzoové 0,10 ml chuťová přísada q.v.
barvivo q.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísi se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosaženi požadovaného objemu.
Farmaceutický prostředek 3 Intravenozní prostředek účinná látka isotonická solanka
Shora uvedený roztok se připravuje z následujících složek: 100 mg
1000 ml se podává intravenczně rychlostí 1
| ml/min. | ||||
| K : | iciožení schopnosti sloučenin | obecného vzorce I | podle | |
| vynáiezu | inhibovat HIV proteázu | se pr | n VS Γ, 3. ® | festy |
| (zkoušky | inhibice fluorescence | HIV-1 | proteázy? V nás led | uj í cim |
| *· a ~ -a | používá těchto zkratek: |
BSA hovězí sérový albumin
BOC terč.-butyloxykarbonyi
BrZ 2-brombenzyloxykarbonyl
2-C1Z 2-chlorbenzy1oxykarbcnyi
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DIEA diisopropylethyl amin
DTT dithiothreitol
EDTA ethy1endiamintetraoctová kyselina
FITC fluoresceinisothiokarbamyl
HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonová kyselina MES 4-morfo 1inethansulfonová kyselina
PAM fenylacetimidomethyl
TAPS 3-[tris(hydroxymethyl)methyl]amino-l-sulfonová kyselina
TRIS tris(hydroxymethyl)aminomethan
TOS p-toluensulfonyl (tosyl)
I. Příprava proteázy a gag frakci
A. kultura E. coli K12 L507/pHP10D
Lyofily E. coli K12 L507/pHP10D se získají od organizace Northern Regional Reserch Laboratory, Peoria, Illinois 61604 pod objednacím číslem NRRL B-18560 (uloženo 14. listopadu 1989). Lyofily se dekantuji do zkumavek, obsahujících 10 ml LB prostředí (10 g Bacto-tryptone, 5 g Bacto-kvasinkový extrakt a 10 g chloridu sodného na jeden litr). Hodnota pH se upraví na 7,5 a inkubuje se přes noc při teplotě 32 °C.
Malý podíl takto získané kultury se vnese na LB-agarové (LB prostředí s 15 g/1 Bacto-agaru) destičky, obsahující 12,5 pg/ml tetracykiinu, takovým způsobem, aby se získala jedna kolonie izolátu E. coli K12 L507/pHP10D. Tato jedna získaná kolonie se naočkuje do 10 mi LB prostředí, obsahujícího 12,5 pg/mi tetracykiinu a inkubuje se přes noc při teplotě 32 ’C za intenzivního prozřepáváni. 10 ml takto získané kultury se naočkovává do LB prostředí obsahujícího 12,5 pg/ml tetracyklinu a inkubuje se přes noc při teplotě 32 '0 za intenzivního protřepávání _ tak dlouho, až kultura dosáhne mid-iog” fáze.
B. Kuloura Ε, coli Κ12 L5O7/pHGAG
Lyofily E. coli K12 L507/pHGAG se získají od organizace Northern Regional Reserch Laboratcry, Peoria, Illinois Ó16C4 pod objednacím číslem NRRL B-18561 (uloženo 14. listopadu 1989). Izoluje se čištěná kolonie E. coli K12 L5O7/pHGAG a používá se jí jako inokula pro kulturu, která vyrostla na mid-log fázi v podstatě způsobem podle shora uvedeného odstavce A pro E. coli K12 L507/pHP10D.
C. Příprava proteázové frakce
Kultura E. coli K12 L507/pHP10D se nechá vyrůst na mid-log·* fázi při teplotě 32 ’C v LB prostředí obsahujícím 12,5 pg/ml tetracyklinu. Kultivační teplota se rychle zvýši na 40 ’C k navozeni exprese genu a buftky se nechají růst po dobu 2,5 hodin při této teplotě , načež se kultura rychle ochladl na ledu. Buftky se odstředí a buněčná peleta se resuspenduje ve 20 ml 50 mmol MES pufru (hodnota pH 6,0), obsahujícím 1 mmol EDTA, 1 mmol DTT, 1 mmol PMSF a IO % glycerolu (pufr A). Provede se lyse buněk působením zvuku za použití zařízeni Fisher Model 300 Diosmembrator a mikrotipové nukleotidové sondy. Provede se odstředěni při 27000 x g, supernatant se zředí na celkový objem 60 ml pufrem A a vnese se na 2,0 x 19 cm sloupec QAE-Sepharosy (1 ml/min, 4 °C) k dosažení vyvážení v pufru A. Sloupec se promývá isokraticky po dobu 180 minut a pak se eluuje gradientem elučního činidla O až 1,OM chloridu sodného v pufru A v průběhu 120 minut. Enzymatická aktivita se měří použitím HPLC za použiti syntetického peptidu SQNYPIV (Margolin a kol., Biochem, Biophys. Res. Commun., 167, str. 554 až 560, 1990); měří se produkce pl peptidu (5QNY).
Aktivní frakce se spojí, upraví se na 1,2M v síranu amonném, a nanesou se na 2,0 x 18 cm hexylagarosový sloupec, který je vyvážený v pufru A obsahujícím 1,2M síranu amonného. Vzorek se nanáší rychlostí 1 ml/min při teplotě 4 °C, promývá se vyvažovacím pufrem podobu 240 minut mimin) a eiůuje se za použití reverzního lineárního gradientu 1,2 - OM síranu amonného v -pufru A po dobu 120 minut stejnou rychlostí. Sloupec se pak promývá isokraticky -/ pufru A po dobu 120 minut.
Aktivní frakce se spoji, zkoncentruji se na objem 10 ml za použiti míchané jednotky Amícon s YM—10 membránou a nanesou se na MonoS katexový sloupec (1,0 x 10 cm), který je vyvážen v pufru A. Vzorek se nanáší rychlostí 1 mi/min při teplotě 25 °C. Po isokratickém promývání po dobu 30 minut se proteáza eluuje za použití lineárního gradientu O - 0,45M chloridu sodného v pufru A po dobu 40 minut. Sloupec se promývá isokraticky v pufru A obsahujícím O,45M chloridu sodného po dobu 30 minut.
Aktivní frakce se spojí, zkoncentrují se na objem 200 μΐ za použití míchané jednotky Amicon s YM-10 membránou a pak se proteáza nanese na exkluzní sloupec Superose velikost 6, vyvážený pufrem A obsahujícím O,1M chloridu sodného. Sloupec se promývá isokraticky v pufru za průtokové rychlosti 0,5 ml/min, načež se HIV proteáza eluuje jakožto samotný pík.
QAE-Sepharose a hexylagarosa jsou obchodní produkty společnosti Sigma Chemical Company. Superose 6 a MonoS jsou obchodní produkty společnosti Pharmacia. Pufry a reakčni činidla jsou obchodní produkty společnosti Pharmacia.
D. Příprava frakce gag
Obdobným způsobem se kultura E. coli K12 L507/pHGAG nechává růst na mid-log fázi při teplotě 32 ’C, posléze upravenou na 40 °C na dobu přibližně 4 až 5 hodin. Kultura se ochladí na ledu a odstředí se, pak se peleta resuspenduje v 8 ml lysovém pufru obsahujícím 5 mg/ml lysozymu. Lysový pufr obsahuje 50 mM Tris-HCl (hodnota pH 7,8), 5mM EDTA, lmM DTT, 100 mM NaCl, 1 pg/ml E64 a 2 μg/ml aprotinínu. Kultura se inkubuje přibližně 30 až 60 minut při teplotě 4 °C a pak se na ni krátce působí zvukem v jednotce k narušení buněk Branson*’ Cell Disrupter za intenzity 60 % po tři 20 sekundová rozrušeni za chlazeni mezi každým rozrušením. Kultura se pak odštřeďuje při 15000 x g. Supernatar.t, který obsahuje nezpracovaný gag protein, se parciálně čistí chromatografií size exclusion chromatography. na sloupci Sephadexu G-50 a ukládá se při teplotě -20 “C v 50% -glycerolu a 'lysovém pufru.
II. Příprava substrátu:
Na’-3iotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-I1e-Val-G1y-Lys(N^-FITC)-OH
A. Proprava
Ma -i -3i o t i n—G1 y—S e r—G i n—Asn —Tyr—Pro — lis — Va 1 —G i y—Lys—OH Chráněná peptidová pryskyřice Na5-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(ErZ)-Pro-IIe-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH;-PAM-pryskyřice se syntetizuje na peptidovém syntetizeru Advanced Chemtech Model 200 při měřítku 1,5 mmol za použití standardního dvoukopulačního protokolu (doubíe-couple protocol). Aminozakončení BOC skupiny se odstraní 50% kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu a získaná pryskyřice se neutralizuje 5% di(isopropyl)ethylaminem (DIEA) v methylenchloridu. Pak se do peptidové pryskyřice přidá 1,1 g (4,5 mmol) biotinu ve 20 ml dimethylsulfoxidu, načež se přidá 4,5 mmol dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v 9 ml methylenchloridu. Získaná reakční směs se zředí na celkový objem 40 ml použitím 11 ml methylenchloridu a pak se směs nechává reagovat po dobu přibližně 5 hodin. Reakčni roztok se zkoncentruje, pryskyřice se promyje postupně dimethylsulfoxidem, dímethylformamidem a methylenchloridem a neutralizuje se 5% DIEA v mechylenchloridu. Reakce se dvakrát opakuje s reakční dobou prodlouženou na 12 hodin pro každou reakci. Ninhydrinová analýza pryskyřice potvrzuje dokonalé proběhnutí reakce biotinu s glycinovou aminovou skupinou. Konečná peptidová pryskyřice se promyje extenzivně dímethylformamidem a methylenchloridem a vysuší se za získání 4,3 g (98 %) .
B. Odstranění chránící skupiny
Z peptidu se odstraňuje chránící skupina a odštěpuje se od pryskyřice za použití 50 ml systému fluorovodíková kyselina/mkresol při teplotě O ’C v průběhu jedné hodiny. Po odstranění fluorovodíkové kyseliny vakuovou destilací se m-kresol extrahuje z reakčni směsi za použití 100 mi diethyletheru. Peptid se pak solubilizujue v 50% vodné kyselině octové, zmrazí se a iyofilizuje se, čímž se získá 2,14 g produktu.
C. Čištění
CH ; sahi
Surový Na^-Biotin-Gly-3er-G1n-Asn-Tyr-Pro-I1e-Val-Gi y-Lyse rozpustí ve 200 ml 5% vodného acetonitrilového roztoku, objicího 0,1 % trifluoroctová kyseliny a zfiltruje se přes 0,22 mi krom
Získaný rozzck cm reverzní fázový sloupec systému oktadecy1-oxid křemičitý (Vydac C-18), který je vyvážen stejným pufrem. Peptid se eluuje 855 minutovým lineárním gradientem 7,5 až 25 % acetonitrilu, při 2 ml/mm, za shromaždování frakci. Tyto frakce se analyzují za použiti analytické chromatografie HPLC na 4,6 x 250 mm sloupci Vydac C-18 za použiti podmínek podobného pufru. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spoji, zmrazí a lyofilizují, čímž se získá 1,206 g (62 % ) produktu.
Aminokyselinovou analýzou izolovaného Na&-Biotin-Gly-SerGln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH zjištěno: Asn 1,1, Ser 0,96, Gin 1,1, Pro 1,1, Gly 2,1, Val 0,80, Ile 0,78, Tyr 1,1, Lys 1,1 v souhlase s teorii. Hmotová spektrometrie s bombardováním rychlými atomy udává molekulární iontový hmotový pik 1288 v souhlase s teorií.
D. Značeni
Čištěný peptid se znáči f1uorescentnim signálním znakem na C zakončeni pro použiti zkoušky Pandex. Naa-Biotin-Gly-Ser-GlnAsn-Tyr-Pro-I1e-Val-G1y-Lys-OH (1,206 g, 0,936 mmol) se rozpustí ve 1OO ml O,ÍM borátu sodného při hodnotě pH 9,5. Pak se vnesou 3 g (7,7 mmol) fluoresceinisothiokyanátu v 15 ml dimethylsulfoxidu dc reakční směsi v 10 stejných podílech v průběhu dvou hodin. Získaná směs se nechává reagovat po dobu jedné hodiny po ukončeném přidání. Hodnota pH roztoku se nastaví na 3 použitím 5 N kyseliny chlorovodíkové za vytvoření sraženiny, které se odstraní odstředěním.
Hodnota pH peptidového roztoku se pak upraví na 7,3 použitím 5N roztoku hydroxidu sodného a roztek se zředí na celkový objem 200 ml přidáním O,1M octanu amonného (hodnota pH 7,5). Získaný roztok se pak zfiltruje filtrem s otvory 0,22 mikrometrovými s vnese se na . 2,2 x 25 cm sloupec Vydac C-18, který je vyvážen 5¾ roztokem acetonitrilu v O,ÍM octanu· amonném (hodnota pH 7,5). Peptid se eluuje ze sloupce použitím 855 minutového· lineárního gradientu 5 - 25 acetonitrilu při 2 ml/min za shromaždcvání frakcí. K analýze frakcí použito analytické HPLC chromatografie.
Frakci, obsahující žádaný produkt sa spájí, zmrazí a lyofilizují za získání 190,2 mg (.12 %) .
Aminokyselinovou analýzou čištěného peptidu zjištěno: Asn 1,1, Ser 1,0, Gin 1,1, Pro 1,1, Gly 2,1, Val 0,80, Ile 0,8, Tyr 1,1, Lys 1,0 v souhlase s teorií. Hmotová spektrometrie s bombardováním rychlými atomy udává molekulární iontový hmotový pik 1678 v souhlase s teorií.
E. Fluorescenční inhibitorová zkouška HIV-1 proteázy
Při fluorescenční inhibitorové zkoušce HIV-1 proteázy se používá následujících pufrů a roztoků:
MES-ALB pufr 0,05M 4-morfolinethan kyselina sulfonová, hodnota pH 5,5 0,02M NaCl
0,00211 EDTA Ο,ΟΟΙΜ DTT 1,O mg/ml BSA
TBSA pufr roztok kuliček povlečených
Avidinem
Enzymový roztok
0,02M TRIS O,15M NaCl
1,0 mg/ml BSA
0,1% roztok Fluoriconu zkušební částice Avidin (Avidin konjugovaný s pevnými polystyrénovými kuličkami, průměr 0,6 - 0,8 mikrometrů v pufru
TBSA
IU/ml čištěné HIV—1 proteázy v MES-ALB pufru (1 IU [mezinárodní jednotka] se rovná množství enzymu, potřebného k hydrolyze 1 μιηο 1 substrátu za minutu při teploitě 37 1C důlku s kulatým dnem 96 důlkové destičky se vnese roztoku a pak 10 μΐ hodnocené sloučeniny obecnéDo každého 20 μΐ enzymového ho vzorce I ve 20% vodném dimethyi sulfoxidovém roztoku. Čištěná HIV-1 proteáza se získá shora popsaným způsobem. Získaný roztok, se inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě mis.tnosti a pak se do každého důlku přidá 20 μΐ roztoku obsahujícího substrát Na*Biotin-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-G1y-Lys(N?-FITC)-OH v pufsloučenin obecného vzorce I Fluorescenční zkouška IC»c v ng/ml
1,0
159,0 *
10.4 4200,0
51,0 * n. t.
654,0 6810,0 262,0 *
69.5 1 - 3
195,0 *
1393,0
2245,0 ru MES-AL3 (1,5 μΐ/rni). Roztoky se pak inkubují pc dobu 16 hodin při teplotě místnosti a pak se v každém důlku zředí 150 μΐ pufru
MES-AL3.
Do každého důlku s druhým kulatým dnem 96 důlkové destičky Pandex se vnese 25 uí roztoku kuliček povlečených Avidinem. Pak se do každého důlku vnese 25 μΐ zředěného inkubačniho roztoku, shora připraveného. Roztoky se důkladně promísí a destičky se vloží do zařízení PandexR, promyjí se, evakuují a provede se odečtení. Detekce vzorku se provádí při excitaci při 485 nm, odečteni rezultující epif1uorescence při 535 nm.
Získané hodnoty IC^o při fluorescenčním testu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce I.Všechny hodnoty jsou normalizovány na pozitivní kontrolu, kterou je [1S-(1R*, 4R*, 5S*)]-N-(l-(2-amino-2-oxoethyl)-2-oxo-3aza-4-fenylmethyl-5-hydroxy-6-(2-(1-terc.-butylamino-l-oxomethy1)feny1)hexyl)-2-chino1inylkarboxamid.
Tabulka I
Inhibíčni aktivita Sloučenina podle přikladu číslo kontrola 1
| 15 15 | Λ Π IC;; (1000) |
| 17 | 20,5 * |
| 18 | 7,1 * |
| 19 | 150,0 * |
| 20 | 556,0 |
| 21 | 58,0 |
| 22 | 396,0 |
| 23 | 497,0 |
| 24 | 131,0 |
| 25 | IC4o (1000) |
| 26 | IC23 (1000) |
| 27 | 26,7 |
| 28 | 817,0 |
| 29 | 30, 5 |
| 30 | 336,0 |
| 31 | 25,2 |
| 32 | 172,0 * |
| 33 | IC2S (1000) |
| 34 | IC34 (1000) |
| 35 | IC:3 (1000) |
| 36 | IC~5 (1000) |
| 37 | 166,0 |
| 38 | 21,5 |
| * | střední hodnota IC;; |
| n. t. | netestováno |
| Průmyslová využitelnost |
Nové inhibitory HIV proteázy a farmaceutické prostředky které je obsahuji.
Claims (4)
1,10-difenyl-4(S),7(S)-di [N- [2(S)-N-[[N(methyl)-N(chino1in-2-ylmethyl)amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-5,6-cis-epoxydekan nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl.
5. Farmaceutický prostředek použitelný jakožto antivirové činidlo, zvláště pro inhibici replikace HIV a jakožto inhibitoru HIV proteázy, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nabo excipienty.
gníny obecného vzorce I podle nároku 1 až 4
Foujti^tísloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 nhibitoru replikace HIV.
niny obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 nhibitoru HIV proteázy.
Sloučenina obecného vzorce Ia
R
NH3
JH
O
H (Ia) kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, nenasycenou heterocyklickou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v Sjkyiovéui podílu, heterocykloalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocykloalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém podílu, ary1alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, něho skupinu obecného vzorce
-A-(CH;)ς-κ-, kde znamená
A atom kyslíku, skupinu —NH— nebo atom síry, q O, 1, 2 nebo 3
R° skupinu cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu,
J skupinu haiogenidovou, methansul fonylovou, benzensul fonylčivou, p-toiuensuifonylovou nebo cetoxvskupinu.
(Ib) kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až ó atomy uhlíku, cykloalkylovou snupinu, nexerocykiicknu skupinu, nenasycenou heterocyklickou skupinu, arylovou skupinu, cyklca 1kylalkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, r oc vki os 1 ky 1 o vo < sku— pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nenasycenou heterocykloalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v aikviu— vém podílu, ary1alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,, nebo skupinu obecného vzorce
-A-(CH;)--S, kde znamená
A srom kyslíku, skupin- -NH— nebo acom siry, q O, i, 2 nebo 3
- 5? heterocyklickou nebo neRs skupinu cykloalkylovou, arylovou, nasycenou hezerocyklickou skupinu.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ± nebo její farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 až 4, vyznačuj í— cí se t í m , ž e (Is) (Ib) kde R a J mají význam uvedený v nároku 9 a 10, nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl se sloučeninou karboxylové kyseliny obecného vzorce
R2 O \ 7 X x\ (CH2) j c
II o
CH
OH
1.6- difeny1-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[(8-f1uorchino1 in-2-ylmethoxy)karbonyl]amino-3-methylbutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan,
1.6- difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[[N(methyi)-N(chinoiin-2-ylmethyl )amino]karbonyl]aminobutanoyl]amino]-3,4-cis-epoxyhexan,
1,6-difenyl-2(S),5(S)-di[N-[2(S)-N[(chino i in-2-yimethoxy)karbony 1 ]amino1butanoy1]amino]-3,4-cis-epoxyhexan,
2. Inhibitor HIV proteázy obecného vzorce I, kde znamená
X skupinu obecného vzorce
R- (CH;);
0 - R2 kde znamená
R skupinu arylovou, ary1alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovém podílu nebo nebo skupinu obecného vzorce
-A-(CH;);-R-, kde znamená A atom síry, q O,
R’ skupinu arylovou
R1 skupinu arylovou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, j O, 1 nebo 2, k 1,
Y atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce -N(R-’) ,
R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R3 aminokyselinový postranní řetězec, skupinu vzorce
-CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH;,(CH;)2CH3, -C(CH;. )=, nebo
-CH2-C(O)-NR-’-(CH2 )rR5 , kde znamená r 1, 2 nebo 3,
R5 skupinu cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
3. Inhibitor HIV proteázy obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu fenylovou, fenylthioskupinu, skupinu naftylovou, naftylthioskupinu, fenethylovou skupinu nebo naftylethylovou skupinu ,
Ri skupinu fenylovou, naftylovou nebo chinoiinylovou, j 1.
R- atom vodiku,
R3 aminokyselinový postranní řetězec, skupinu vzorce —CH;CH;, nebo -CH;-C(O)-NR--(CH;)r-R- , kde znamená r I, 2 nebo 3,
Rf skupinu arylovou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
4. Inhibitor HIV proteázy obecného vzorce I, kterým je
4 uvedený význam, a R·' mají v nároku 1 až v přítomnosti kopuiačního činidla, b) získaný produkt se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodnou
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90144792A | 1992-06-19 | 1992-06-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ113393A3 true CZ113393A3 (en) | 1994-03-16 |
Family
ID=25414213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931133A CZ113393A3 (en) | 1992-06-19 | 1993-06-10 | Hiv protease inhibitor, useful for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said inhibitor is comprised |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5578608A (cs) |
| EP (1) | EP0575097B1 (cs) |
| JP (1) | JP3195462B2 (cs) |
| KR (2) | KR940000634A (cs) |
| CN (1) | CN1082035A (cs) |
| AU (1) | AU663958B2 (cs) |
| BR (1) | BR9302389A (cs) |
| CA (1) | CA2098165A1 (cs) |
| CO (1) | CO4130200A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ113393A3 (cs) |
| DE (1) | DE69329606T2 (cs) |
| ES (1) | ES2152241T3 (cs) |
| FI (1) | FI932847A7 (cs) |
| HU (1) | HUT67571A (cs) |
| IL (1) | IL105973A0 (cs) |
| MX (1) | MX9303572A (cs) |
| NO (1) | NO932130L (cs) |
| NZ (1) | NZ247837A (cs) |
| PL (1) | PL299369A1 (cs) |
| TW (1) | TW218873B (cs) |
| YU (1) | YU42893A (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69333270T2 (de) | 1992-03-11 | 2004-08-05 | Narhex Ltd. | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
| US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| US5679688A (en) | 1992-03-11 | 1997-10-21 | Narhex Limited | Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons |
| IL110525A0 (en) * | 1993-08-09 | 1994-11-11 | Lilly Co Eli | Identification and use of protease inhibitors |
| US5696134A (en) * | 1993-11-30 | 1997-12-09 | Lg Chemical Limited | Irreversible HIV protease inhibitors, intermediates, compositions and processes for the preparation thereof |
| KR0159652B1 (ko) * | 1995-10-26 | 1998-12-01 | 성재갑 | 항 에이즈 효과를 갖는 비가역적 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제 저해제 및 그의 제조방법 |
| EP0812839A1 (en) * | 1994-12-08 | 1997-12-17 | LG Chemical Limited | Irreversible HIV protease inhibitors, compositions containing same and process for the preparation thereof |
| KR0125117B1 (ko) * | 1994-06-15 | 1997-12-05 | 성재갑 | 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법 |
| US5693847A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroatom functionalized α-methyl ketones |
| US7431956B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-10-07 | Sensient Imaging Technologies, Inc. | Food grade colored fluids for printing on edible substrates |
| CN101005769B (zh) | 2004-06-10 | 2011-03-16 | 森辛特成像科技公司 | 用于在食用基底上打印的食品级喷墨油墨 |
| US9113647B2 (en) | 2008-08-29 | 2015-08-25 | Sensient Colors Llc | Flavored and edible colored waxes and methods for precision deposition on edible substrates |
| WO2014075676A1 (en) * | 2012-11-15 | 2014-05-22 | V-Biotek Holding Aps | Amines from trigonella foemum - graecum |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| JPS60193979A (ja) * | 1984-03-15 | 1985-10-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Ν−（ω−グリシドキシアルキル）置換アミド化合物及びその製造方法 |
| US5155227A (en) * | 1984-07-19 | 1992-10-13 | University Of Florida | Compounds for site-enhanced delivery of radionuclides |
| FR2582514B1 (fr) * | 1985-05-30 | 1988-02-19 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| EP0361341A3 (en) * | 1988-09-28 | 1991-07-03 | Miles Inc. | Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease |
| WO1992000948A1 (en) * | 1990-07-06 | 1992-01-23 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of retroviral proteases |
| IE913840A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibiting compounds |
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
-
1993
- 1993-06-10 NO NO932130A patent/NO932130L/no unknown
- 1993-06-10 DE DE69329606T patent/DE69329606T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 IL IL105973A patent/IL105973A0/xx unknown
- 1993-06-10 EP EP93304504A patent/EP0575097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 CA CA002098165A patent/CA2098165A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-10 CZ CZ931133A patent/CZ113393A3/cs unknown
- 1993-06-10 NZ NZ247837A patent/NZ247837A/en unknown
- 1993-06-10 ES ES93304504T patent/ES2152241T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 TW TW082104596A patent/TW218873B/zh active
- 1993-06-15 MX MX9303572A patent/MX9303572A/es unknown
- 1993-06-17 BR BR9302389A patent/BR9302389A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-17 PL PL29936993A patent/PL299369A1/xx unknown
- 1993-06-17 JP JP14606193A patent/JP3195462B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-18 FI FI932847A patent/FI932847A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-06-18 KR KR1019930011216A patent/KR940000634A/ko not_active Ceased
- 1993-06-18 AU AU41354/93A patent/AU663958B2/en not_active Ceased
- 1993-06-18 CO CO93392259A patent/CO4130200A1/es unknown
- 1993-06-18 KR KR1019930011214A patent/KR940005620A/ko not_active Withdrawn
- 1993-06-18 HU HU9301795A patent/HUT67571A/hu unknown
- 1993-06-19 CN CN93107424A patent/CN1082035A/zh active Pending
- 1993-06-21 YU YU42893A patent/YU42893A/sh unknown
-
1995
- 1995-01-17 US US08/372,722 patent/US5578608A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4135493A (en) | 1993-12-23 |
| YU42893A (sh) | 1996-07-24 |
| KR940000634A (ko) | 1994-01-03 |
| HUT67571A (en) | 1995-04-28 |
| EP0575097A1 (en) | 1993-12-22 |
| NO932130L (no) | 1993-12-20 |
| MX9303572A (es) | 1994-01-31 |
| ES2152241T3 (es) | 2001-02-01 |
| NO932130D0 (no) | 1993-06-10 |
| AU663958B2 (en) | 1995-10-26 |
| DE69329606D1 (de) | 2000-12-07 |
| JP3195462B2 (ja) | 2001-08-06 |
| HU9301795D0 (en) | 1993-09-28 |
| CA2098165A1 (en) | 1993-12-20 |
| DE69329606T2 (de) | 2001-05-03 |
| US5578608A (en) | 1996-11-26 |
| CN1082035A (zh) | 1994-02-16 |
| PL299369A1 (en) | 1993-12-27 |
| FI932847A0 (fi) | 1993-06-18 |
| BR9302389A (pt) | 1994-01-11 |
| CO4130200A1 (es) | 1995-02-13 |
| KR940005620A (ko) | 1994-03-21 |
| FI932847A7 (fi) | 1993-12-20 |
| EP0575097B1 (en) | 2000-11-02 |
| NZ247837A (en) | 1995-04-27 |
| TW218873B (cs) | 1994-01-11 |
| IL105973A0 (en) | 1993-10-20 |
| JPH0656812A (ja) | 1994-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69324120T2 (de) | HIV-Proteaseinhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von AIDS | |
| US5502061A (en) | Peptidyl substituted benzamides and naphthamies | |
| AU655477B2 (en) | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS | |
| CZ113393A3 (en) | Hiv protease inhibitor, useful for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said inhibitor is comprised | |
| AU7930294A (en) | Protease inhibitors | |
| WO2002026697A2 (en) | Aromatic derivatives with hiv integrase inhibitory properties | |
| CZ281693A3 (en) | Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| KR20180006450A (ko) | 우레아 유도체 또는 그의 약리학상 허용되는 염 | |
| EP0700911B1 (en) | Imidazole derivatives having anti-HIV activity | |
| CZ281393A3 (en) | Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| JPH05163240A (ja) | 置換ジアミノフタルイミドおよび同族体 | |
| CZ281793A3 (en) | Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| PT96404A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US20030195191A1 (en) | N-sulfonyl hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cd23 | |
| JPH09509657A (ja) | 中間体および製造のための方法 | |
| SK4592000A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists | |
| JPH06234716A (ja) | Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤 | |
| HUP0100785A2 (hu) | Indolszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4859680A (en) | Pyrimidine derivatives as antiviral compounds | |
| KR100551944B1 (ko) | 신규에폭시숙신아미드유도체또는그의염 | |
| JPH02311479A (ja) | キノリン誘導体 | |
| EA002378B1 (ru) | Ингибиторы протеазы вич |