JPH0656812A - エイズ治療用ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

エイズ治療用ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

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JPH0656812A JP5146061A JP14606193A JPH0656812A JP H0656812 A JPH0656812 A JP H0656812A JP 5146061 A JP5146061 A JP 5146061A JP 14606193 A JP14606193 A JP 14606193A JP H0656812 A JPH0656812 A JP H0656812A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、この化合物を含
む医薬的製剤およびその使用法を提供する。 【構成】 好ましくは一またはそれ以上の医薬的に受容
し得る担体、添加剤または希釈剤と共に、下記式Ｉ 〔式中、Ｒはアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環な
ど、Ｘは下記式 Ｒ１はアリール、シクロアルキルなど、Ｒ２は水素又は
アルキル、Ｒ３はアミノ酸側鎖、−ＣＨ２ＣＨ３，−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３など、ｊは０〜４、ｋは０又は１、Ｙ
は−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ２）−又は−Ｓ−を示す〕で示され
る化合物またはその医薬的に受容し得る塩を含有する医
薬的製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ば
れるレトロウイルスは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の病原であり、レトロウイルス中のレンチウイルス
亜科の一員である。Ｍ．Ａ．Ｇｏｎｄａ、Ｆ．Ｗｏｎｇ
−Ｓｔａａｌ、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌｌｏ「病原性レンチウイ
ルスＨＴＬＶ−ＩＩＩおよびビスナ・ウイルスの配列上
の相同性および形態学的類似性」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２
２７巻、１７３頁（１９８５年）、Ｐ．Ｓｏｎｉｇｏ、
Ｎ．Ａｌｉｚｏｎ等「ビスナ・レンチウィルスの核酸配
列−ＡＩＤＳウイルスとの関連」、Ｃｅｌｌ、４２巻、
３６９頁、（１９８５年）。複雑な疾患であるＡＩＤＳ
は免疫系の進行性破壊および中枢および抹梢神経系の変
性を含む。ＨＩＶウイルスは以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−
ＩＩＩまたはＡＲＶと呼ばれ、記載されていた。
【０００２】レトロウイルスの転写に共通する特性は、
ウイルスの集合および機能に必要な成熟したウイルス蛋
白を造るためにウイルスがコードしているプロテアーゼ
によるポリプロテイン前駆体の翻訳後修飾である。この
修飾の妨害は正常な病原ウイルスの生産を阻害すると思
われる。未修飾構造蛋白は患者から分離した非感染性Ｈ
ＩＶ株のクローン中にも観察されている。この結果はＨ
ＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの予防または治療お
よびＨＩＶ起因の疾患の予防または治療に発展し得る方
法を提示する。ＨＩＶのゲノムはｇａｇおよびｐｏｌと
呼ばれる構造蛋白前駆体をコードし、これが処理されて
プロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／
インテグラーゼを与える。プロテアーゼはさらにｇａｇ
及びｇａｇ−ｐｏｌポリ蛋白を切断してウイルスのコア
に存在する成熟した構造蛋白を与える。
【０００３】修飾後にレトロウイルス・プロテアーゼ、
逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ
を与える構造蛋白前駆体を用いるＨＩＶの制御を目指し
てかなりの努力が注がれている。例えば、現用の治療薬
ＡＺＴはウイルス逆転写酵素の阻害剤である。Ｈ．Ｍｉ
ｔｓｕｙａ、ＮＳ．Ｂｒｏｄｅｒ、「ＨＴＬＶ−ＩＩＩ
の細胞障害効果における試験管内感染性の阻害」、Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３巻、
１９１１頁（１９８６年）。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
に向けても研究的努力が注がれている。例えば、欧州特
許出願（ＥＰＡ）３６１３４１号、ＥＰＡ３４６８４７
号、ＥＰＡ４０２６４６号およびＥＰＡ３３７７１４号
はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用と称する化合物
を開示している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】不幸にも、既知のＨＩ
Ｖプロテアーゼ阻害剤の多くは、毒性の問題、生物学的
受容性の欠如または生体内半減期の短さなどの欠陥を持
つている。プロテアーゼ阻害剤に治療潜在力が認識さ
れ、今まで注がれた研究努力にも拘らず、実用可能な治
療剤は出現していない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は第一にＡＩＤＳ
の治療に有用で、上記欠陥を持たない新規なＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤に関する。本発明はヒト免疫不全ウイル
ス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−
２）がコードするプロテアーゼを阻害する式Ｉの化合物
およびその医薬的に受容し得る塩に関する。これらの化
合物はＨＩＶによる感染症の治療または予防およびその
結果で起きる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療
または予防に有用である。本発明の化合物、医薬的に受
容し得る塩および医薬組成物は独自にまたは他の抗ウイ
ルス剤、免疫モジュレーター、抗生物質またはワクチン
と組合わせて用いることができる。ＡＩＤＳの治療法ま
たは予防法、ＨＩＶ感染症の治療法または予防法および
ＨＩＶ複製の阻害法を開示する。
【０００６】本発明は式Ｉ
【化４】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロ環、不飽和ヘテロ環、アリール、シクロアルキル（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不
飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルまたは式 −Ａ−(ＣＨ2)q−Ｒ0 （ここに、Ａは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり、
ｑは０、１、２または３であり、Ｒ0はシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環である］
を持つ構造であり、
【０００７】Ｘは次式
【化５】 （ここに、Ｒ1はアリール、シクロアルキル、ヘテロ環
または不飽和ヘテロ環であり、Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ
4アルキルであり、Ｒ3はアミノ酸側鎖、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｃ
（ＣＨ3）3、シアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不飽和ヘテ
ロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルまたは式 −(ＣＨ2)s−Ａ0−(ＣＨ2)r−Ｒ4または −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−(ＣＨ2)r−Ｒ5 （ここに、ｓは１、２、３または４であり、ｒは０、
１、２または３であり、Ａ0は−Ｏ−、−ＮＨ−または
−Ｓ−であり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環であり、
Ｒ5はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環または不飽
和ヘテロ環である）で示される基であり、ｊは０、１、
２、３または４であり、ｋは０または１であり、Ｙは−
Ｏ−、−Ｎ（Ｒ2）−または−Ｓ−である）
【０００８】で示される基である］で示される化合物ま
たはその医薬的に受容し得る塩を投与することからな
る、ＨＩＶに感染した細胞内、ＨＩＶ感染症に感受性の
細胞内、またはそれを必要とする霊長類体内でのＨＩＶ
複製の阻害方法に関し、その結果としてＨＩＶ感染症お
よびＡＩＤＳの双方を治療または予防するものである。
【０００９】本発明は、また式Ｉで示される化合物［式
中、ＸおよびＲは前記と同意義である］またはその医薬
的に受容し得る塩に関する。本発明はさらに式Ｉで示さ
れる化合物またはその医薬的に受容し得る塩を医薬的に
受容し得る担体、希釈剤または添加剤と共に含む医薬的
製剤に関する。
【００１０】加えるに、本発明は式Ｉａ
【化６】 ［式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロ環、不飽和ヘテロ環、アリール、シクロアルキル（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキル、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不
飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルまたは式 −Ａ−（ＣＨ2）q−Ｒ0 （ここに、Ａは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり、
ｑは０、１、２または３であり、Ｒ0はシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環である）
で示される基、Ｊはハライド、メタンスルホネート、ベ
ンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、アセ
テートまたはトリフルオロアセテートである］で示され
る有用な中間体に関する。
【００１１】本発明はＨＩＶ感染症および／またはＡＩ
ＤＳの処置および／または予防に有用な前記式Ｉで示さ
れる新規化合物に関する。本明細書で述べる温度は全て
摂氏（℃）である。液体を容積で示す以外の量測定の単
位は重量の単位である。
【００１２】ここでは、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は直
線状または分枝状のアルキル鎖で、炭素原子１個から６
個を含むものを示す。典型的なＣ1〜Ｃ6アルキル基はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、２級ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなどを包含する。「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」
はその定義の中に「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」を含む。「ハ
ロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。
「ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は炭素原子１個から４個
をそれに結合するハロゲン原子１個から３個と共に持つ
直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なハロ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基はクロロメチル、２−ブロモエ
チル、１−クロロイソプロピル、２，３−ジフルオロプ
ロピル、３−ブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨ
ード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなどを包含す
る。「シアノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は直線状または分
枝状のアルキル鎖で、炭素原子１個から４個をそれに結
合するシアノ基と共に含むものを示す。典型的なシアノ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基はシアノメチル、２−シアノエ
チル、３−シアノプロピル、２−シアノイソプロピル、
４−シアノブチルなどを包含する。
【００１３】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ」は炭素原子１個
から４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖が硫黄
原子に結合しているものを示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アル
キルチオ基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオなどを包含する。「Ｃ1
〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は直線状ま
たは分枝状のアルキル鎖で炭素原子１個から４個をそれ
に結合するＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基と共に含むものを示
す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル基はメチルチオエチル、エチルチオブチル、プロピル
チオイソプロピル、イソプロピルチオメチル、ブチルチ
オエチルなどを含む。
【００１４】「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」は直線状また
は分枝状のアルキルアミノ鎖で炭素原子１個から４個を
持つアルキルが窒素原子に結合しているものを示す。典
型的なＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ基はメチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、２級ブチルアミノなどを含む。「ジ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノ」は炭素原子１個から４個を持つ
アルキル鎖２個が共通の窒素原子に結合する直線状また
は分枝状のジアルキルアミノ鎖を示す。典型的なジ（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルアミノ基はジメチルアミノ、エチルメ
チルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ｔ−ブチルイ
ソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノなどを含む。
【００１５】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」は炭素原子１個か
ら４個を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖が酸素原
子に結合しているものを示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルコ
キシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシなどを含む。「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカル
ボニル」は炭素原子１個から４個を持つ直線状または分
枝状のアルコキシ鎖がカルボニル基に結合しているもの
を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基はメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを含む。「カルバモ
イル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は炭素原子１個から４個を
それに結合するカルバモイル基と共に持つ直線状または
分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なカルバモイル（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキル基はカルバモイルメチル、カルバモイ
ルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルイソプ
ロピル、カルバモイルブチルおよびカルバモイル−ｔ−
ブチルなどを含む。
【００１６】「シクロアルキル」は炭素原子３個から８
個を含む飽和炭化水素環構造を示し、かつ下記基から独
立に選ばれる基１個から３個で置換されていてもよい。
その基はハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
カルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒ7
［ここに、ａは１、２、３または４であり、Ｒ7はヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノで
ある］で示される構造を持つ基である。典型的なシクロ
アルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロ
オクチルである。「シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル」は炭素数１個から４個をそれに結合するシクロアル
キルと共に持つ直線状または分枝状アルキル鎖を示す。
典型的なシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基はシク
ロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、３−シク
ロペンチルプロピル、２−シクロヘキシルイソプロピ
ル、４−シクロヘプチルブチルなどを含む。
【００１７】用語「ヘテロ環」は飽和であり、炭素原子
および窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子
１個から３個からなる非置換または置換で安定な５−か
ら７−員環単環および７−から１０−員環双環ヘテロ環
基を示し、その窒素および硫黄ヘテロ原子はいずれも酸
化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよ
く、また、上記ヘテロ環基ののどれかがベンゼン環に縮
合している双環基も含む。ヘテロ環はそのヘテロ原子ま
たは炭素原子が安定な構造をもたらす結合をしていても
よい。ヘテロ環は非置換または以下の基から独立に選ば
れる置換基１、２または３個で置換されているものであ
る。その置換基はハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノまたは−（ＣＨ2）a
−Ｒ7［ここに、ａは１、２、３または４であり、Ｒ7は
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルア
ミノである］で示される構造を持つ基である。
【００１８】「不飽和ヘテロ環」は非置換または置換の
安定な５−から７−員単環基および安定な７−から１０
−員双環基で、二重結合１個またはそれ以上を持ち、炭
素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれたヘテロ原子
１個から３個を持つものであって、その窒素および硫黄
ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は
４級化されていてもよく、また、前記ヘテロ環のどれか
がベンゼン環に縮合してる双環基を含む。不飽和ヘテロ
環はそのヘテロ原子または炭素原子が安定な構造をもた
らす結合をしていてもよい。不飽和ヘテロ環は非置換ま
たは以下の基から独立に選ばれる置換基１、２または３
個で置換されているものである。その置換基はハロ、ハ
ロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルアミノまたは−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここに、ａは１、
２、３または４であり、Ｒ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノま
たはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノである］で示される
構造を持つ基である。
【００１９】ヘテロ環および不飽和ヘテロ環の例はピペ
リジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２
−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−
オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニ
ル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソ
チアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イ
ンドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダ
ゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリ
ル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシ
ド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、ト
リアゾリル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒド
ロイソキノリニルを含む。「ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル」は炭素原子１個から４個と共にそれに結合するヘ
テロ環基を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示
す。「不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は炭素原
子１個から４個と共にそれに結合する不飽和ヘテロ環基
を持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的
なヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび不飽和ヘテロ環
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基はピロリルメチル、キノリニル
メチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチル、３
−チエン−２−イルプロピル、１−イミダゾリルイソプ
ロピル、４−チアゾリルブチルなどを含む。
【００２０】「アリール」はフェニルまたはナフチル環
を示す。このフェニルまたはナフチル環は以下の基から
独立に選ばれる置換基１、２または３個で置換されてい
てもよい。その置換基はハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、カルバモイル（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノまたは式−（ＣＨ2）a−Ｒ7［ここ
に、ａは１、２、３または４であり、Ｒ7はヒドロキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノであ
る］で示される基である。「アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル」は炭素原子１個から４個をそれに結合するアリー
ル基と共に持つ直線状または分枝状のアルキル鎖を示
す。典型的なアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基はフェニ
ルメチル、２−フェニルエチル、３−ナフチルプロピ
ル、１−ナフチルイソプロピル、４−フェニルブチルな
どを含む。
【００２１】用語「アミノ酸側鎖」はアミノ酸のα−炭
素原子に結合する特性的な原子または基を示し、それに
はカルボキシル基およびアミノ基が結合する。この側鎖
は以下のアミノ酸に見出されるものから選ばれる。 アラニン Ａｌａ アルギニン Ａｒｇ アスパラギン Ａｓｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ システイン Ｃｙｓ グルタミン Ｇｌｎ グルタミン酸 Ｇｌｕ グリシン Ｇｌｙ ヒスチジン Ｈｉｓ イソロイシン Ｉｌｅ ロイシン Ｌｅｕ リジン Ｌｙｓ メチオニン Ｍｅｔ フェニルアラニン Ｐｈｅ プロリン Ｐｒｏ セリン Ｓｅｒ スレオニン Ｔｈｒ トリプトファン Ｔｒｐ チロシン Ｔｙｒ バリン Ｖａｌ
【００２２】用語「アミノ保護基」はこの明細書ではそ
の化合物にある別の官能基が反応する間にアミノ官能基
を閉鎖または保護するために普通に使われるアミノ基の
置換基を示す。かかるアミノ保護基の例はホルミル基、
トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、
クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル
基、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジル
オキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フル
オロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオ
キシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジ
クロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジル
オキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノ
ベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソ
プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−
イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１
−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−１−イ
ルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２
−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカル
ボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニ
ル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシ
クロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘ
キサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホ
ニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）
エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）
エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル
（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチ
ルシリルメチル）−１−プロペニルオキシカルボニル、
５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−ア
セトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポ
キシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、
４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソ
ボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカル
ボニルなどのようなウレタン型閉鎖基、ベンゾイルメチ
ルスルホニル基、２−ニトロフェニルスルフェニル基、
ジフェニルホスフィンオキシド基などのアミノ保護基を
含む。使用するアミノ保護基の種類は誘導されたアミノ
基が中間体分子にある別の位置に起きる後続する反応の
条件に安定であり、適当な時期に他のアミノ保護基を含
む分子の別の部分を分解せずに選択的に除去できる限り
限定的ではない。好適なアミノ保護基はｔ−ブトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。前記
用語で示される基の他の例はＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎが
「有機化学における保護基」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉ
ｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、
Ｎ．Ｙ．、１９７３年、第２章に、またＴ．Ｗ．Ｇｒｅ
ｅｎｅが「有機合成における保護基」、Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．
Ｙ．、１９８１年、第７章に記載している。
【００２３】用語「カルボキシ保護基」はこの明細書で
は化合物にある別の官能基が反応する間にカルボキシ官
能基を閉鎖または保護するために普通に使われるカルボ
キシ基の置換基を示す。かかるカルボキシ保護基の例は
メチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、
２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキ
シベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタ
メチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、
ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリ
ル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシ
トリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，
４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２
−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−
（ジ（ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンス
ルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチ
ル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチ
ル）−１−プロペン−３−イル等の基を含む。好適なカ
ルボキシ保護基はベンズヒドリルである。これらの基の
他の例はＥ．Ｈａｓｌａｍ、「有機化学における保護
基」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐ
ｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３年、
第５章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「有機合成におけ
る保護基」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎ
ｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１年、第５章
に記載がある。
【００２４】本発明の化合物は不斉中心を少なくとも下
式に星印で示す４個は持つている。
【化７】 ［式中、Ｘは
【化８】 である］これらのキラル中心のために、本発明の化合物
はラセミ体、ラセミ混合物または各エナンチオマーとし
て存在する。全ての不斉体、各異性体およびそれらの組
合せは本発明の範囲内にあるものとする。
【００２５】上述のように、本発明は式Ｉで示される化
合物の医薬的に受容し得る塩をも含む。一般的には中性
であるが、本発明の化合物は酸性、塩基性または双方の
官能基を持つことができるので、多数の無機塩基および
無機および有機酸のいずれとも反応して医薬的に受容し
得る塩を形成できる。用語「医薬的に受容し得る塩」は
ここでは前式で示される化合物の塩であって生体に対し
て実質的に無害なものを示す。典型的な医薬的に受容し
得る塩は本発明の化合物と医薬的に受容し得る鉱酸また
は有機酸または無機塩基との反応で製造される塩を含
む。かかる塩は酸付加塩および塩基付加塩として公知で
ある。酸付加塩を形成するために通常使用される酸は塩
化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸などの
ような無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのよう
な有機酸である。医薬的に受容し得る塩の例は硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸
塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐
酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸
塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、
ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安
息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホ
ン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フ
ェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪
酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン
酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩な
どである。好適な医薬的に受容し得る酸付加塩は塩化水
素酸および臭化水素酸のような鉱酸と形成するものおよ
びマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸と
形成するものである。
【００２６】塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリ
またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などのような無機塩基から誘導されるものを含む。本発
明の塩を製造するのに有用な塩基は水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、
水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カリウ
ムおよびナトリウム塩型は殊に好適である。この発明の
塩の一部を構成する特定の対イオンは塩全体として医薬
的に受容し得るものであって、対イオンが塩全体として
望ましくない性質に寄与するものでない限り限定的性格
を持たない。
【００２７】本発明の好適な化合物は式Ｉ中で、Ｘが
【化９】 であり、Ｒがアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
または式 −Ａ−(ＣＨ2)q−Ｒ0 ［ここに、Ａは−Ｓ−であり、ｑは０であり、Ｒ0はア
リールである］を持つ構造であるが、［ただし、Ｒ1は
アリールまたは不飽和ヘテロ環であり、ｊは０、１また
は２であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ2）−であり、
ｋは１であり、Ｒ2は水素またはメチルであり、Ｒ3はア
ミノ酸側鎖、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ
Ｈ2（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、または式 −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−(ＣＨ2)r−Ｒ5 ［ここに、ｒは０、１、２または３であり、Ｒ5はシク
ロアルキル、アリール、ヘテロ環または不飽和ヘテロ環
である］を持つ構造であるものまたはその医薬的に受容
し得る塩である。
【００２８】これらの化合物の中でもさらに好適な化合
物は式ＩでＲがフェニル、フェニルチオ、ナフチル、ナ
フチルチオ、フェニルエチルまたはナフチルエチルであ
り、Ｒ1がフェニル、ナフチルまたはキノリニルであ
り、ｊが１であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がアミノ酸側
鎖、−ＣＨ2ＣＨ3または式 −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−(ＣＨ2)r−Ｒ5 ［ここに、ｒは０、１、２または３であり、Ｒ5はアリ
ールまたは不飽和ヘテロ環である］を持つ構造であるも
のまたはその医薬的に受容し得る塩である。
【００２９】最も好適な化合物は式ＩでＲがフェニルま
たはフェニルエチルであり、Ｒ1がフェニルまたはキノ
リニルであり、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2であるものまたはその医薬的に受容し得る塩であ
る。
【００３０】式Ｉで示される化合物は当業者に公知の化
学合成法を用いて製造できる。例えば、式Ｉで示される
化合物を製造するに用いる好適な操作には塩基の存在下
に適当に置換された式Ｉａで示されるオキシランまたは
式Ｉｂで示されるオキシランと適当な置換カルボン酸化
合物とを非プロトン性溶媒中で縮合剤の存在下に反応さ
せるものを含む。好適なオキシラン試薬は式Ｉｂで示さ
れるものである。この反応は下記反応式Ｉで示される。
【化１０】 ［式中、Ｒ、ＸおよびＪは前記と同意義である］ 前記反応は触媒の存在下または不在下に実施できるが、
触媒は好適である。好適な触媒はヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ）である。典型的な
縮合剤の例にはＮ，Ｎ’−ジエチルカーボジイミド、ジ
シクロヘキシルカーボジイミド（ＤＣＣ）のようなカー
ボジイミド、カルボニルジイミダゾールのようなイミダ
ゾール、同様に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールメシ
レート、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンソトリアゾー
ル−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ｏ−
ベンゾトリアザ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢ
ＴＵ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシト
リピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＰｙＢＯＰ）を含む。カルボン酸試薬は一般にオキシ
ラン試薬に対して約等モル比から約３モル過剰の範囲の
量、好ましくは約２モル過剰、を用いる。縮合剤は一般
にカルボン酸試薬に対して約等モル比からやや過剰の範
囲の量を用いる。この製法に用いるのに適当な典型的な
溶媒にはジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラ
ンを含む。溶媒の選択は使用する溶媒が進行すべき反応
に対して不活性であり、所期反応を行うに充分な試薬を
溶解する限り限定的ではない。反応は一般に約−１５℃
から反応混合物の還流温度までの範囲の温度で行えば約
１時間から７２時間後には実質的に完了する。約０℃か
ら約３０℃の範囲の温度で２４時間から４８時間反応さ
せるのが好ましい。この反応は式Ｉで示される化合物を
与える。反応完了後、生成物は当業者公知の操作法、例
えば濾過、反応溶媒の抽出、蒸発、デカンテーションに
よる除去で単離できる。所望ならば、生成物は結晶化、
シリカゲルまたはアルミナのような固体の担体上のクロ
マトグラフィーのような通常の技術でさらに精製でき
る。
【００３１】式Ｉａ
【化１１】 ［式中、ＲおよびＪは前記と同意義である］で示される
化合物は前記のように式Ｉで示される化合物の製造に有
用である。式Ｉａで示される化合物は下記反応式ＩＩに
従って製造できる。
【化１２】
【化１３】
【化１４】 ［式中、ＲおよびＪは前記と同意義である］ 前記反応式ＩＩは反応Ａ〜Ｇを順次実施して達成され
る。各反応完結後、中間体化合物を、例えば化合物を結
晶化後濾取するか、反応溶媒を抽出、蒸発またはデカン
テーションで除去するなど、公知操作で単離できる。所
望ならば、中間体化合物は反応式の次段を行う前に結晶
化、シリカゲルまたはアルミナのような固体の担体上の
クロマトグラフィーのような通常の技術でさらに精製で
きる。反応式ＩＩは後記製造例１〜５に例示する。
【００３２】反応Ａでは、反応を２，２−ジメチル−
４，５−ジオキシラン−１，３−ジオキソランと求核剤
（Ｒ−Ｚ［ここにＺはハロゲン化マグネシウム、リチウ
ムまたはアンモニウム、好ましくは臭化マグネシウムで
ある］）を相互の不活性溶媒中で混合する。銅塩、例え
ば沃化第一銅または臭化第一銅、による触媒では好結果
が得られる。求核剤は一般にオキシラン試薬に対して約
等モル比から約２モル過剰の範囲、好ましくは約０．５
モル過剰、の量で使用される。この反応で使用するのに
適当な溶媒はジエチルエーエルまたはテトラヒドロフラ
ンのような有機溶媒を含む。溶媒の選択は使用する溶媒
が進行すべき反応に対して不活性であり、所期反応を行
うに充分な試薬を溶解する限り限定的ではない。反応は
一般に約−４０℃から約１０℃の範囲の温度で行う時に
は約１時間から２４時間後には実質的に完了する。反応
を約−５℃から約５℃の範囲の温度で約２から６時間に
行うのが好ましい。
【００３３】反応Ｂでは、反応は反応Ａで単離した化合
物と塩化メタンスルホニルとを相互の不活性溶媒中で混
合することで実施する。塩化メタンスルホニルは一般に
約等モル比から約３モル過剰の範囲、好ましくは約２モ
ル過剰、の量を使用する。例えば２，６−ルチジンまた
はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン
などのようなトリアルキルアミンなどの塩基を加えて反
応を促進してもよい。この反応に好適な塩基はトリアル
キルアミン、特にトリエチルアミンである。この反応で
使用するのに典型的な溶媒は有機溶媒には好ましくは塩
化メチレンまたはクロロホルムのような非プロトン性溶
媒を含む。溶媒の選択は使用する溶媒が進行すべき反応
に対して不活性であり、所期反応を行うに充分な試薬を
溶解する限り限定的ではない。反応は約０℃から反応混
合物の還流温度の範囲の温度で行う時には約１５分から
２４時間後には一般に実質的に完了する。反応を約１５
℃から約３０℃の範囲の温度で約１５分から４時間実施
するのが好ましい。
【００３４】反応Ｃでは、反応は反応Ｂで単離した化合
物とアジドイオンとを相互の不活性溶媒中で混合するこ
とで実施する。この反応のためにアジドイオンを例えば
アジ化リチウムなどのアジ化アルカリ金属のような無機
塩またはアジ化テトラメチルグアニジニウムのような有
機塩から得ることができる。アジドイオンは一般に約等
モル比から約３モル過剰の範囲、好ましくは約２モル過
剰、の量を使用する。２，６−ルチジンのような塩基の
添加で収率が向上する。この製法に使用するのに典型的
な溶媒はヘキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ジ
メチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレ
ン尿素（ＤＭＰＵ）のような有機溶媒を含む。溶媒の選
択は使用する溶媒が進行すべき反応に対して不活性であ
り、所期反応を行うに充分な試薬を溶解する限り限定的
ではない。反応は約０℃から反応混合物の還流温度の範
囲の温度で行う時には約１時間から２４時間後には一般
に実質的に完了する。反応を約２５℃から約１００℃の
範囲の温度で約４時間から１２時間実施するのが好まし
い。
【００３５】反応Ｄでは、反応は反応Ｃで単離した化合
物と強酸とをメタノールまたはエタノールのようなアル
コール性溶媒中で混合することで実施する。この反応で
使用するために適当な典型的な酸は塩化水素酸または臭
化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸などを含む。
好適な酸はハロゲン化水素酸、特に塩酸である。酸は一
般に大過剰、例えば約１０モル過剰から約２０モル過剰
の酸を用いる。反応は約０℃から４０℃の範囲の温度で
行う時には約１時間から２４時間後には一般に実質的に
完了する。反応を約２０℃から約３０℃の範囲の温度で
約２時間から４時間実施するのが好ましい。
【００３６】反応Ｅでは、反応は反応Ｂ記載と実質的に
同様に塩化メタンスルホニルおよび反応Ｄで単離した化
合物を用いて実施する。しかし、反応Ｄで単離した化合
物の量は一般に塩化メタンスルホニル試薬に対して等モ
ル比から約１モル過剰を用いる。
【００３７】反応Ｆでは、オキシラン環の形成は、好ま
しくは反応Ｅで単離した化合物とアルコキシドイオンを
適当な溶媒中で混合することによる塩基触媒閉環反応で
実施する。アルコキシドイオンはアンモニウムまたはア
ルカリ金属アルコキシドなどから得られる。この反応用
に好適なアルコキシドはナトリウムメトキシドおよびカ
リウムメトキシドである。この製法に使用するのに典型
的な溶媒はメタノールまたはテトラヒドロフランのよう
な有機溶媒を含む。反応は約０℃から４０℃の範囲の温
度で行う時には約１時間から１２時間後には一般に実質
的に完了する。反応を約２０℃から約３０℃の範囲の温
度で約１時間から２時間実施するのが好ましい。
【００３８】反応Ｇでは、アジド置換基の対応するアミ
ンへの還元は、好ましくは接触還元で、好ましくは反応
Ｆで単離した化合物を水素ガスとを酢酸およびパラジウ
ム炭触媒の存在下に混合して、実施する。この製法に使
用するのに典型的な溶媒は酢酸エチルのような有機溶媒
を含む。溶媒の選択は使用する溶媒が進行すべき反応に
対して不活性であり、所期反応を行うに充分なアジド試
薬を溶解する限り限定的ではない。反応は約０℃から４
０℃までの範囲の温度で行う時には約１時間から２４時
間後には一般に実質的に完了する。反応を約２０℃から
約３０℃の範囲の温度で約２時間から５時間実施するの
が好ましい。別の合成法では、アジド置換基の対応する
アミンへの還元は反応Ｆで単離された化合物とトリアル
キル−またはトリアリールホスフィンとを酢酸水の存在
下に混合して実施する。好適なホスフィン試薬はトリブ
チルホスフィンである。この製法に使用するのに典型的
な溶媒は水１０％を含む酢酸エチル／アセトニトリルの
ような混合物も含む。反応は約０℃から約４０℃の範囲
の温度で行う時には約１時間から１２時間後には一般に
実質的に完了する。反応を約２０℃から約３０℃の範囲
の温度で約０．５時間から２時間実施するのが好まし
い。
【００３９】式Ｘ−ＣＯＯＨで示される化合物であっ
て、Ｘが前記定義のものは次の反応式ＩＩＩに従って製
造できる。
【化１５】
【化１６】 ［式中、Ｊ-、Ｒ3、Ｒ1、ｊ、ｋおよびＹは前記と同意
義である］
【００４０】前記反応式ＩＩＩは反応Ａ〜Ｄを順次実施
して達成される。反応完了後、中間体化合物を、例えば
結晶化と濾取または抽出、蒸発、デカンテーションによ
る反応溶媒の除去など、公知操作で単離できる。所望な
らば次段の反応を実施する前に中間体化合物を結晶化ま
たはシリカゲルまたはアルミナのような固体の担体上の
クロマトグラフィーのような通常の技術でさらに精製し
てもよい。反応式ＩＩＩは後記製造例６および７に例示
する。
【００４１】反応Ａでは、適当に置換した２−アミノカ
ルボン酸化合物のカルボキシ基を標準的なカルボキシ保
護基、例えばジフェニルジアゾメタンと２−アミノカル
ボン酸化合物を単に結合して、保護する。２−アミノカ
ルボン酸は典型的にはアニオンが付加したアンモニオ性
基が進行すべき反応に対して不活性になるような塩、例
えばｐ−トルエンスルホン酸塩の形で用いる。ジフェニ
ルジアゾメタンは一般に約等モル比から約３モル過剰の
範囲、好ましくは約２モル過剰、の量を使用する。この
製法に使用するのに適当な典型的な溶媒にはアセトニト
リルのような有機溶媒を含む。溶媒の選択は使用する溶
媒が進行すべき反応に対して不活性であり、所期反応を
行うに充分な試薬を溶解する限り限定的ではない。反応
を約１０℃から４０℃の範囲の温度で行う時は約１５分
から３時間後には一般に実質的に完了する。反応を約２
０℃から約３０℃の範囲の温度で約１５分から４時間実
施するのが好ましい。
【００４２】反応Ｂでは、反応は反応Ａで単離した化合
物を、例えば重炭酸塩水溶液などの塩基とを単に混合し
てアンモニオ性基を対応するアミンに変換する。重炭酸
イオンはこの製法に用いるためには、例えば重炭酸リチ
ウムまたは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸
塩のような無機塩から得ることができる。生成物は典型
的には反応混合物から塩化メチレンのような有機溶媒を
用いて抽出する。反応は約２０℃から約４０℃の範囲の
温度で行う時には約１５分から３時間後には一般に実質
的に完了する。反応を約１５℃から約３０℃の範囲の温
度で約１５分から２時間実施するのが好ましい。
【００４３】反応Ｃでは、反応は反応Ｂで単離した化合
物とトリホスゲンとを相互の不活性溶媒中で単に混合し
て実施する。反応Ｂで単離した化合物は一般に約等モル
比から約２モル過剰の範囲、好ましくは約１モル過剰、
の量を使用する。例えばトリエチルアミンまたはジイソ
プロピルエチルアミン等のようなトリアルキルアミンな
どの塩基を添加して反応を促進する。この製法に使用す
るのに適当な典型的な溶媒はトルエンのような有機溶媒
を含む。溶媒の選択は使用する溶媒が進行すべき反応に
対して不活性で、所期反応を行うに充分な試薬を溶解す
る限り限定的ではない。反応は約２５℃から反応混合物
の還流温度の範囲の温度で行う時には約６時間から２４
時間後には一般に実質的に完了する。反応を約８０℃か
ら反応混合物の還流温度の範囲の温度で約８時間から１
２時間実施するのが好ましい。
【００４４】反応Ｄでは、反応は反応Ｃで単離した化合
物と式 Ｒ1−(ＣＨ2)j−(Ｙ)k−Ｈ ［式中、Ｒ1、ｊ、ｋおよびＹは前記と同意義である。
但し、Ｙが−Ｎ（Ｒ2）−である時は、Ｒ2は水素であ
る］で示される化合物とを相互の不活性溶媒中で単に混
合することで実施する。例えば沃化銅（Ｉ）、塩化銅
（Ｉ）などの銅塩の触媒は良い結果をもたらす。反応Ｃ
で得た化合物は一般に約等モル比から約１モル過剰の範
囲、好ましくは約２モル過剰、の量を使用する。この製
法に使用するのに適当な典型的な溶媒にはジメチルホル
ムアミドのような有機溶媒を含む。溶媒の選択は使用す
る溶媒が進行すべき反応に対して不活性であり、所期反
応を行うに充分な試薬を溶解する限り限定的ではない。
反応は約１０℃から約４０℃の範囲の温度で行う時には
約１５分から３時間後には一般に実質的に完了する。反
応を約１５℃から約３０℃の範囲の温度で約１５分から
２時間実施するのが好ましい。
【００４５】反応Ｄで単離した化合物のカルボキシ基は
エステルの加水分解で脱保護して対応するカルボン酸と
してもよい。反応は反応Ｄで単離した化合物と強酸とを
相互の不活性溶媒中で単に結合することで実施する。こ
の反応に使用するのに適当な典型的な溶媒はジオキサン
のような有機溶媒を含む。溶媒の選択は使用する溶媒が
進行すべき反応に対して不活性で、所期反応を行うに充
分な試薬を溶解する限り限定的ではない。反応は約２５
℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度で行う時には
約１５分から４時間後には一般に実質的に完了する。反
応を約６０℃から約１００℃の範囲の温度で約１５分か
ら１時間実施するのが好ましい。別法では、カルボキシ
基を好ましくは反応Ａで単離した化合物をギ酸アンモニ
ウムとパラジウム炭をメタノールまたはエタノールのよ
うなアルコール性溶媒中で接触還元を用いて脱保護す
る。反応は約０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温
度で行う時には約１時間から４時間後には一般に実質的
に完了する。反応を還流温度で約２時間から５時間実施
するのが好ましい。
【００４６】式Ｘ−ＣＯＯＨ［Ｘは前記と同意義であ
る］で示される化合物、殊にＲ2がＣ1〜Ｃ4アルキルで
あるものは次の反応式ＩＶによって製造できる。
【化１７】
【化１８】 前記反応式ＩＶは反応ＡおよびＢを順次実施して達成す
る。反応完了後、中間体化合物を、例えば結晶化と濾取
または抽出、蒸発、デカンテーションによる反応溶媒の
除去など、公知操作で単離できる。所望ならば次段の反
応を実施する前に生成物を結晶化またはシリカゲルまた
はアルミナのような固体の担体上のクロマトグラフィー
のような通常の技術でさらに精製してもよい。反応式Ｉ
Ｖは後記製造例８および９に例示する。
【００４７】反応Ａでは、反応式ＩＩＩ、反応Ｂで得た
化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを相互
の不活性溶媒中で混合して実施する。１，１’−カルボ
ニルジイミダゾールは一般に約等モル比から約２モル過
剰の範囲の量、好ましくは約等モル比を使用する。この
製法に使用するのに適当な典型的な溶媒にはアセトニト
リルのような標準的有機溶媒を含む。溶媒の選択は使用
する溶媒が進行すべき反応に対して不活性であり、所期
反応を行うに充分な試薬を溶解する限り限定的ではな
い。反応を約１５℃から３０℃の範囲の温度で行う時は
約１５分から２時間後には一般に実質的に完了する。反
応を約２０℃から約２５℃の範囲の温度で約１５分から
１時間実施するのが好ましい。
【００４８】反応Ｂでは、反応Ｃから単離した化合物を
式 Ｒ1−(ＣＨ2)j−(Ｙ)k−Ｈ ［式中、Ｒ1、ｊ、ｋおよびＹは前記と同意義である］
で示される化合物とを相互の不活性溶媒中で混合して実
施する。反応Ａで単離した化合物は一般に約等モル比か
ら約１モル過剰の範囲の量を使用する。この製法での使
用に適当な典型的な溶媒にはアセトニトリルのような有
機溶媒を含む。溶媒の選択は使用する溶媒が進行すべき
反応に対して不活性であり、所期反応を行うに充分な試
薬を溶解する限り限定的ではない。反応を約１０℃から
４０℃の範囲の温度で行う時は約３０分から６時間後に
は一般に実質的に完了する。反応を約１５℃から約３０
℃の範囲の温度で約１分から４時間実施するのが好まし
い。反応Ｂで単離した化合物のカルボキシ基は前記方法
で脱保護できる。前述のように、式Ｉで示される化合物
の光学活性エナンチオマーはこの発明の一部を構成す
る。これら光学活性異性体は対応する光学活性前駆体か
ら前記方法によってまたはラセミ体の光学分割によって
製造できる。光学分割は当業者公知の光学分割剤、クロ
マトグラフィー、反復結晶化またはこれら技術の組合せ
を使用して実施できる。光学分割に関する詳細はＪａｃ
ｑｕｅｓ等、「エナンチオマー、ラセミ体および光学分
割」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１
年に記載がある。
【００４９】本発明の化合物を合成するに当り、最初の
出発物質として使用する化合物は公知であって、商業的
に入手不能なものも当業者が通常採用する標準的操作に
よって容易に製造される。本発明の医薬的に受容し得る
塩は式Ｉで示される化合物を典型的には等モルまたは過
剰量の酸または塩基と反応させて形成される。反応物は
一般に酸付加塩にはジエチルエーテルまたはベンゼンの
ような相互の溶媒中で混合し、塩基付加塩には水または
アルコールのような相互の溶媒中で混合する。塩は溶液
から通常約１時間から約１０日間に析出し、濾過または
他の常法で単離できる。
【００５０】
【実施例】以下の製造例および実施例において、本発明
の特定的な面をさらに詳記する。これらの例は説明の目
的のみで記載するものであって、いかなる面からも本発
明の範囲の限定を意図するものではないと理解すべきで
ある。以下の製造例および実施例において、融点、プロ
トン核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、赤外線ス
ペクトル、紫外線スペクトル、元素分析、高速液体クロ
マトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーは各々、
「ｍ．ｐ．」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」、「ＩＲ」、「Ｕ
Ｖ」、「分析」、「ＨＰＬＣ」および「ＴＬＣ」と略記
する。また、ＩＲスペクトルに列挙した吸収極大は興味
のあるもののみであって、観察した極大値全部ではな
い。ＮＭＲスペクトルに関し、以下の略号を用いた。
「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｄｄ」
はダブレットのダブレット、「ｔ」はトリプレット、
「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｄ
ｍ」はマルチプレットのダブレットで、「ｂｒ．ｓ」、
「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」および「ｂｒ．ｍ」は各々
広いシングレット、ダブレット、トリプレットおよびマ
ルチプレットである。「Ｊ」は結合定数をヘルツ（Ｈ
ｚ）で示す。特に指定しない限り、ＮＭＲデータは対象
化合物の遊離塩基の値である。核磁気共鳴スペクトルは
Ｖａｒｉａｎ社のＥＭ−３９０、９０ＭＨｚまたはＴ−
６０、６０ＭＨｚ装置、ＪｅｏｌのＦＸ−９０Ｑ、９０
ＭＨｚ装置、Ｂｒｕｅｋｅｒ社の２７０ＭＨｚ装置また
はＧｅｎｅｒａｌ ＥｌｅｃｔｒｉｃのＱＥ−３００、
３００ＭＨｚ装置で得た。化学シフトはデルタ（δ）値
（テトラメチルシランから低磁場に向かってｐｐｍ）で
表した。質量分析スペクトルはＶａｒｉａｎ−ＭＡＴ７
３１スペクトロメーターで炭素デンドライトエミッタを
用いて測定した。赤外線スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅ
ｌｍｅｒの２８１装置で得た。紫外線スペクトルはＣａ
ｒｙの１１８装置で得た。薄層クロマトグラフィーは
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル板で行った。融点は未補
正である。
【００５１】製造例１ Ａ．２，２−ジメチル−４（Ｒ），５（Ｒ）−ビス（１
（Ｒ）−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１，３−
ジオキソラン 臭化フェニルマグネシウム（１４．６ｍＬ、４３．８ミ
リモル）のジエチルエーテル２４．６ｍＬ溶液を沃化銅
（Ｉ）（０．２７８ｇ、１．４６ミリモル）のジメチル
スルホキシド２ｍＬおよびテトラヒドロフラン２２ｍＬ
の冷（−４０℃）溶液に窒素中で加えた。この溶液を５
〜１０分間撹拌後、１，２：５，６−ジアンヒドロ−
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール
（２．７２ｇ、１４．６ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン１２ｍＬ溶液を加えた。反応混合物を０℃まで温め、
２時間１５分反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液
を徐々に加えた。得られた溶液を５分間激しく撹拌し、
ジエチルエーテルと水の２：１混合物を入れた分液漏斗
に移した。分液し、有機層を減圧濃縮乾固した。生成物
をカラムクロマトグラフィー（２．５％アセトン／塩化
メチレンで展開）を用いて精製した。所期生成物を含む
画分を集め、減圧濃縮乾固して所期の標題中間体４．０
７ｇを油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３５（ｍ，１０）、３．
７８（ｍ，４）、３．１５（ｄｄ，２）、２．９０
（ｄ，２）、２．７０（ｍ，２）、１．４５（ｓ，
６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ３４２（Ｍ+）。
【００５２】Ｂ．２，２−ジメチル−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ビス（１（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−２
−フェニルエチル）−１，３−ジオキソラン 塩化メタンスルホニル（２．９７ｍＬ、３８．３ミリモ
ル）の塩化メチレン２０ｍＬ溶液にトリエチルアミン
（５．４７ｍＬ、３９．３ミリモル）および製造例１Ａ
の標題中間体（６．４ｇ、１８．７ミリモル）の塩化メ
チレン２０ｍＬ冷（０℃）溶液を加えた。反応混合物を
室温まで温めた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で
追跡して反応が完了した後、反応混合物を０．２Ｎ−塩
酸５０ｍＬおよびジエチルエーテル１５０ｍＬの溶液に
注入した。分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗い、減圧濃縮乾固した。生成物をカラムクロマト
グラフィー（１：１ジエチルエーテル／ヘキサンで展
開）を用いて精製した。所期生成物を含む画分を集め、
減圧下濃縮乾固して所期の標題中間体３．７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３０（ｍ，１０）、４．
８８（ｍ，２）、４．２５（ｍ，２）、３．１０（ｍ，
４）、２．３２（ｓ，６）、１．５２（ｓ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ４９９（Ｍ+＋１）。
【００５３】Ｃ．２，２−ジメチル−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ビス（１（Ｓ）−アジド−２−フェニルエチ
ル）−１，３−ジオキソラン アジ化リチウム（０．７８４ｇ、１６．０ミリモル）、
１８−クラウン−６（４．０ｇ、１４．６ミリモル）お
よび２，６−ルチジン（１．７ｍＬ、１４．６ミリモ
ル）を製造例１Ｂの標題中間体（３．６ｇ、７．２ミリ
モル）のＮ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素２５ｍＬ溶液
に加えた。反応混合物を９５〜１００℃に加熱し、約７
時間反応した。ＴＬＣで追跡して反応が終了した時、反
応混合物を０．１Ｎ−塩酸とジエチルエーテルの１：１
混合物２００ｍＬに注入した。分液し、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固して油状物２．８ｇ
を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０
％勾配の塩化メチレン／トルエン溶液で展開）を用いて
精製した。所期生成物を含む画分を集め、減圧下濃縮乾
固し、所期の標題中間体１．０３ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３０（ｍ，１０）、４．
１２（ｓ，２）、３．２２（ｔ，２）、３．０５（ｍ，
４）、１．５５（ｓ，６）。
【００５４】Ｄ．１，６−ジフェニル−２（Ｓ），５
（Ｓ）−ジアジド−３（Ｒ），４（Ｒ）−ジヒドロキシ
ヘキサン 製造例１Ｃの標題中間体（０．３７０ｇ、０．９４３ミ
リモル）のメタノール４ｍＬ溶液に１２Ｍ−塩酸１．２
６ｍＬを３時間かけて徐々に加えた。ＴＬＣで追跡して
反応が終了した時、反応混合物をアセトニトリルで薄
め、２回濃縮した。生成物を酢酸エチルに再溶解し、半
飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。分液し、有機層を減
圧下濃縮乾固して油状物を得た。油状物をカラムクロマ
トグラフィー（０〜２０％勾配の酢酸エチル／塩化メチ
レン溶液で展開）を用いて精製した。所期生成物を含む
画分を集め、減圧下濃縮乾固し、ジエチルエーテル／ヘ
キサンから再結晶して所期の標題中間体０．３０９ｇを
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２５（ｍ，１０）、３．
６０（ｍ，４）、３．０（ｍ，４）、２．６５（ｄ，
２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ３５３（Ｍ+＋１）。 Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2として分析値：計算値：Ｃ，６１，３
５、Ｈ，５．７２、Ｎ，２３．８５。実験値：Ｃ，６
１，１５、Ｈ，５．７３、Ｎ，２３．７０。
【００５５】Ｅ．１，６−ジフェニル−２（Ｓ），５
（Ｓ）−ジアジド−３（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ
−４（Ｒ）−ヒドロキシヘキサン 塩化メタンスルホニル（１３．５μＬ、０．１７０ミリ
モル）の塩化メチレン３００μＬ溶液を製造例１Ｄの標
題中間体（８０ｍｇ、０．２３ミリモル）およびトリエ
チルアミン（３２μＬ、０．２３ミリモル）の塩化メチ
レン０．６ｍＬ冷（０℃）溶液に加えた。反応混合物を
室温まで温め、１５分間反応させ、ジエチルエーテルお
よび０．１Ｎ−塩酸の３：２混合物５０ｍＬに注入し
た。分液し、有機層を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗い、減圧下濃縮乾固して泡状物を得た。泡状物をカラ
ムクロマトグラフィー（１：２酢酸エチル／塩化メチレ
ン溶液で展開）を用いて精製した。所期生成物を含む画
分を集め、減圧下濃縮乾固し、所期の標題中間体および
出発物質１，６−ジフェニル−２（Ｓ），５（Ｓ）−ジ
アジド−３（Ｒ），４（Ｒ）−ジヒドロキシヘキサンの
６０：４０混合物１００ｍｇを得た。
【００５６】Ｆ．１，６−ジフェニル−２（Ｓ），５
（Ｓ）−ジアジド−３，４−シス−エポキシヘキサン 製造例１Ｅの標題中間体（６０ｍｇ、０．１４ミリモ
ル）のメタノール／テトラヒドロフランの２：１混合物
１．５ｍＬ冷（０℃）溶液に０．５Ｍ−ナトリウムメト
キシドのメタノール溶液０．３２５ｍＬを加えた。反応
混合物を室温まで温め、１時間反応させ、２滴の酢酸を
含むジエチルエーテル３ｍＬを加えた。得られた溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム２５ｍＬおよびジエチルエーテ
ル４０ｍＬの混合物に注入した。分液し、有機層を減圧
下濃縮乾固して油状物を得た。油状物をカラムクロマト
グラフィー（２０％ヘキサン／塩化メチレンで展開）を
用いて精製した。所期生成物を含む画分を集め、減圧下
濃縮乾固し、所期の標題中間体３１ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３０（ｍ，１０）、３．
５７（ｍ，１）、３．４５（ｍ，１）、３．１８（ｍ，
２）、２．９４（ｍ，４）。
【００５７】Ｇ．１，６−ジフェニル−２（Ｓ），５
（Ｓ）−ジアンモニオ−３，４−シス−エポキシヘキサ
ン・二塩酸塩 ５％パラジウム炭３５０ｍｇの９：１酢酸エチル／酢酸
混液１０ｍＬ懸濁液に製造例１Ｆの標題中間体（０．３
６８ｍｇ、１．１１ミリモル）を加えた。混合物を水素
中約３．５時間急速に撹拌した。ＴＬＣで追跡して反応
が終了した時、反応混合物を酢酸エチルで薄め、５％パ
ラジウム炭を濾去した。濾液を一夜冷却して１，６−ジ
フェニル−２（Ｓ），５（Ｓ）−ジアンモニオ−３，４
−シス−エポキシヘキサン・二酢酸塩０．３２５ｇを得
た。この二酢酸塩（０．１００ｇ、０．２４９ミリモ
ル）の１：１塩化メチレン／ジエチルエーテル混液４ｍ
Ｌ溶液に１Ｎ−塩酸０．４９８ｍＬのアセトニトリル溶
液を徐々に加え、白色固体を得た。この固体を遠心分離
で単離して所期の標題中間体０．０９０ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ８．４０（ｂｒｓ，
６）、７．３０（ｍ，１０）、３．４０（ｍ，４）、
３．０５（ｍ，４）。 ＭＳ：ｍ／ｅ２８４（Ｍ+−２Ｃｌ）。
【００５８】製造例２ Ａ．２，２−ジメチル−４（Ｒ），５（Ｒ）−ビス（１
（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ナフト−２−イルエチル）−
１，３−ジオキソラン 実質的に製造例１Ａに詳記した操作に従い、臭化２−ナ
フチルマグネシウム２７．２９ミリモル、沃化銅（Ｉ）
１８３ｍｇ、ジメチルスルフィド（１．３０ｍＬ、１
７．７０ミリモル）および１，２：５，６−ジアンヒド
ロ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール
（１．５０２ｇ、８．０７ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン約５８ｍＬ中で用いて、２．８１ｇの白色固体とし
て所期の標題中間体を製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７８（ｍ，８）、７．４
３（ｍ，６）、３．９０（ｍ，２）、３．８１（ｍ，
２）、３．３２（ｄｄ，２）、２．９０（ｍ，２）、
２．８１（ｂｒ．ｓ，２）、１．５３（ｓ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ４４２（Ｍ+）。 Ｃ29Ｈ30Ｏ4として分析値：計算値：Ｃ，７８，７１、
Ｈ，６．８３。実験値：Ｃ，７８，４４、Ｈ，７．１
１。
【００５９】Ｂ．２，２−ジメチル−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ビス（１（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−２
−ナフト−２−イルエチル）−１，３−ジオキソラン 実質的に製造例１Ｂに詳記した操作に従い、塩化メタン
スルホニル（２．４０ｍＬ、３１．０ミリモル）、トリ
エチルアミン（２．８０ｍＬ、２０．１ミリモル）およ
び製造例２Ａの標題中間体（２．８１ｇ、６．３５ミリ
モル）を用いて所期の標題中間体３．０２ｇを白色固体
として製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８０（ｍ，８）、７．５
０（ｍ，４）、７．３６（ｍ，２）、５．００（ｍ，
２）、４．３５（ｂｒ．ｓ，２）、３．２６（ｍ，
４）、２．２７（ｓ，６）、１．５７（ｓ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ５９８（Ｍ+）。 Ｃ31Ｈ34Ｏ8Ｓ2として分析値：計算値：Ｃ，６２，１
９、Ｈ，５．７２。実験値：Ｃ，６２，００、Ｈ，５．
７０。
【００６０】Ｃ．２，２−ジメチル−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ビス（１（Ｓ）−アジド−２−ナフト−２−イ
ルエチル）−１，３−ジオキソラン 実質的に製造例１Ｃに詳記した操作に従い、アジ化リチ
ウム（１．９９９ｇ、４０．８０ミリモル）、２，６−
ルチジン（１．１７５ｍＬ、１０．０９ミリモル）およ
び製造例２Ｂの標題中間体（３．００ｇ、５．０１ミリ
モル）を用いて所期の標題化合物８９４ｍｇを含む９４
６ｍｇの粘稠な油状物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８３（ｍ，６）、７．７
０（ｂｒ．ｓ，２）、７．５２（ｍ，４）、７．３５
（ｍ，２）、４．２３（ｓ，２）、３．３９（ｍ，
２）、３．２０（ｍ，４）、１．５９（ｓ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ４９２（Ｍ+）。 Ｃ29Ｈ28Ｎ6Ｏ2として分析値：計算値：Ｃ，７０，７
１、Ｈ，５．７３、Ｎ，１７．０６。実験値：Ｃ，７
０，７７、Ｈ，５．８２、Ｎ，１６．８２。
【００６１】Ｄ．１，６−ジナフト−２−イル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジアジド−３（Ｒ），４（Ｒ）−ジ
ヒドロキシヘキサン 実質的に製造例１Ｄに詳記した操作に従い、製造例２Ｃ
の標題中間体（４１．９ｍｇ、０．０８５１ミリモル）
および濃塩酸４滴を２．５：１：６．５酢酸／水／テト
ラヒドロフラン２．５ｍＬ混液中で用いて所期の標題中
間体を製造した。反応液を１７時間還流下に撹拌して白
色固体２８．７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７５（ｍ，８）、７．５
０（ｍ，４）、７．３４（ｍ，２）、３．７０（ｂｒ．
ｓ，４）、３．１５（ｍ，４）、２．４８（ｂｒ．ｓ，
２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ４５２（Ｍ+）。 Ｃ26Ｈ24Ｎ6Ｏ2として分析値：計算値：Ｃ，６９，０
１、Ｈ，５．３５、Ｎ，１８．５７。実験値：Ｃ，６
９，１５、Ｈ，５．３７、Ｎ，１８．３７。
【００６２】Ｅ．１，６−ジナフト−２−イル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジアジド−３（Ｒ）−メタンスルホ
ニルオキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシヘキサン 実質的に製造例１Ｅに詳記した操作に従い、塩化メタン
スルホニル（４０μＬ、０．５２ミリモル）、製造例２
Ｄの標題中間体（６９７ｍｇ、１．５４ミリモル）およ
びトリエチルアミン（０．２１２ｍＬ、１．５２ミリモ
ル）を用いて所期の標題中間体の固体を得、これを更に
精製することなく使用した。
【００６３】Ｆ．１，６−ジナフト−２−イル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジアジド−３，４−シス−エポキシ
ヘキサン 実質的に製造例１Ｆに詳記した操作に従い、製造例２Ｅ
の標題中間体および０．５Ｍ−ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液４．５０ｍＬを用いて白色固体として所
期の標題中間体２６１ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８０（ｍ，８）、７．４
４（ｍ，６）、３．７３（ｍ，１）、３．６２（ｍ，
１）、３．３４（ｄｄ，１）、３．２３（ｄｄ．１）、
３．１１（ｍ，４）。 ＭＳ：ｍ／ｅ４３４（Ｍ+）。 Ｃ26Ｈ22Ｎ6Ｏとして分析値： 計算値：Ｃ，７１，
８７、Ｈ，５．１０、Ｎ，１９．３４。実験値：Ｃ，７
２，０９、Ｈ，５．２９、Ｎ，１９．３２。
【００６４】Ｇ．１，６−ジナフト−２−イル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジアンモニオ−３，４−シス−エポ
キシヘキサン二塩酸塩 実質的に製造例１Ｇに詳記した操作に従い、製造例２Ｆ
の標題中間体（３２２ｍｇ、０．７４１ミリモル）およ
び５％パラジウム炭３３０ｍｇを水素中で混合して１，
６−ジナフト−２−イル−２（Ｓ），５（Ｓ）−ジアン
モニオ−３，４−シス−エポキシヘキサン二酢酸塩９
５．８ｍｇを得た。この二酢酸塩および１Ｎ−塩酸０．
５ｍＬをアセトニトリル中で用いて白色固体として二塩
酸塩６９．２ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ８．５３（ｂｒ．ｓ，
３）、８．２３（ｂｒ．ｓ，３）、３．９０（ｍ，
８）、７．５４（ｍ，６）、３．０５〜３．８５（ｍ，
８）。 ＭＳ：ｍ／ｅ３８３（Ｍ+＋１−２Ｃｌ）。 Ｃ26Ｈ28Ｎ2ＯＣｌ2として分析値：計算値：Ｃ，６８，
５７、Ｈ，６．２０、Ｎ，６．１５。実験値：Ｃ，６
８，４８、Ｈ，６．３２、Ｎ，６．３２。
【００６５】製造例３ Ａ．２，２−ジメチル−４（Ｒ），５（Ｒ）−ビス（１
（Ｒ）−ヒドロキシ−２−ナフト−２−イル−チオエチ
ル）−１，３−ジオキソラン ２，２−ジメチル−４，５−ジオキシラン−１，３−ジ
オキソラン（１．１７２ｇ、６．２９ミリモル）のテト
ラヒドロフラン６４ｍＬ溶液に２−ナフチルチオール
（４．０７５ｇ、２５．４３ミリモル）を加えた。固体
が完全に溶解後、ジ（イソプロピル）エチルアミン
（２．２０ｍＬ、１２．６ミリモル）を加えた。得られ
た溶液を加熱還流し、約２４時間反応させた。冷後、溶
液を塩化メチレンおよび飽和食塩水を含む分液漏斗に移
した。分液し、有機層を減圧下濃縮乾固した。生成物を
カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／６５％
ヘキサン／５％塩化メチレン溶液で展開）で精製した。
所期の生成物を含む画分を集め、減圧下濃縮乾固して所
期の標題中間体２．８８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７６（ｍ，８）、７．４
４（ｍ，６）、３．８５（ｍ，４）、３．７２（ｓ，
２）、３．６０（ｄｄ，２）、３．０２（ｄｄ，２）、
１．３２（ｓ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ５０６（Ｍ+）。 Ｃ29Ｈ30Ｏ4Ｓ2として分析値：計算値：Ｃ，６８，７
４、Ｈ，６．９０。実験値：Ｃ，６９，０３、Ｈ，６．
０９。
【００６６】Ｂ．２，２−ジメチル−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ビス（１（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−２
−ナフト−２−イルチオエチル）−１，３−ジオキソラ
ン 実質的に製造例１Ｂに詳記した操作に従い、塩化メタン
スルホニル（１．１０ｍＬ、１４．２ミリモル）、トリ
エチルアミン（２．１２ｍＬ、１５．２ミリモル）およ
び製造例３Ａの標題中間体（２．８４ｇ、５．６０ミリ
モル）を用いて、固体として所期の標題中間体３．０２
ｇを製造した。
【００６７】Ｃ．２，２−ジメチル−４（Ｒ），５
（Ｒ）−ビス（１（Ｓ）−アジド−２−ナフト−２−イ
ルチオエチル）−１，３−ジオキソラン 実質的に製造例１Ｃに詳記した操作に従い、アジ化リチ
ウム（６０２ｍｇ、１２．３ミリモル）、２，６−ルチ
ジン（１．４０ｍＬ、１２．０ミリモル）および製造例
３Ｂの標題中間体を用いて、所期の標題中間体８９４ｍ
ｇを含む無色油状物５３９ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９１（ｓ，１）、７．７
８（ｍ，７）、７．４９（ｍ，６）、４．７８（ｓ，
２）、３．７３（ｍ，４）、３．３９（ｍ，２）、１．
５６（ｓ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ５５６（Ｍ+）。
【００６８】Ｄ．１，６−ジナフト−２−イルチオ−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジアジド−３（Ｒ），４（Ｒ）−ジ
ヒドロキシヘキサン 実質的に製造例２Ｄに詳記した操作に従い、製造例３Ｃ
の標題中間体（１，２４ｇ、２．２３ミリモル）および
濃塩酸０．５ｍＬを３：１：７．７酢酸／水／テトラヒ
ドロフラン混液中で用いて所期の標題中間体を製造し
た。反応溶液を３時間還流下に撹拌して白色固体９３７
ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７９（ｍ，８）、７．４
６（ｍ，６）、４．２３（ｂｒ．ｓ，２）、３．７２
（ｍ，２）、３．６０（ｍ，２）、３．３７（ｍ，
２）、３．０２（ｄ，２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ５１６（Ｍ+）。 Ｃ26Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ2として分析値：計算値：Ｃ，６０，
４４、Ｈ，４．６８、Ｎ，１６．２７。実験値：Ｃ，６
０，３９、Ｈ，４．８５、Ｎ，１５．９７。
【００６９】Ｅ．１，６−ジナフト−２−イルチオ−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジアジド−３（Ｒ）−メタンスルホ
ニルオキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシヘキサン 実質的に製造例１Ｅに詳記した操作に従い、塩化メタン
スルホニル（２３．７μＬ、０．３０６ミリモル）、製
造例３Ｄの標題中間体（２１１ｍｇ、４０８ミリモル）
およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、０．３０ミリ
モル）を用いて所期の標題中間体の固体を得た。
【００７０】Ｆ．１，６−ジナフト−２−イルチオ−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジアジド−３，４−シス−エポキシ
ヘキサン 実質的に製造例１Ｆに詳記した操作に従い、製造例３Ｅ
の標題中間体および０．５Ｍ−ナトリウムメトキシドの
メタノール溶液０．７０ｍＬを用いて無色油状物として
所期の標題中間体９４ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０３（ｍ，２）、７．７
９（ｍ，６）、７．５２（ｍ，６）、３．６５（ｍ，
２）、３．４３（ｍ，２）、３．５０（ｄｄ，１）、
３．２０（ｄｄ．１）、３．００（ｍ，１）。 ＭＳ：ｍ／ｅ４９８（Ｍ+）。 Ｃ26Ｈ22Ｎ6ＯＳ2として分析値：計算値：Ｃ，６２，６
３、Ｈ，４．４５、Ｎ，１６．８５。実験値：Ｃ，６
２，８８、Ｈ，４．５８、Ｎ，１６．７３。
【００７１】Ｇ．１，６−ジナフト−２−イルチオ−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジアンモニオ−３，４−シス−エポ
キシヘキサン二酢酸塩 製造例３Ｆの標題中間体（１７２ｍｇ、０．３４５ミリ
モル）を６：４：１酢酸エチル／アセトニトリル／水混
液にとかし、これにトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２６
０μＬ、１．０４ミリモル）および氷酢酸６０．０μＬ
を加えた。反応混合物を室温で３０分反応させ、減圧濃
縮して油状物を得た。油状物を酢酸エチル／ヘキサンを
用いて再結晶して所期の標題中間体１２．４ｍｇを白色
粉末として得た。 ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ８．０９（ｓ，１）、７．
９５（ｓ，１）、７．７２〜７．９０（ｍ，９）、７．
３８〜７．６２（ｍ，９）、３．０８〜３．３４（ｍ，
４）、２．５３〜２．９５（ｍ，４）、１．８６（ｓ，
６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ４４６（Ｍ+−２ＨＯＡｃ）。 Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ2として分析値：計算値：Ｃ，６３，
５８、Ｈ，６．０５、Ｎ，４．９４，Ｓ，１１．３２。
実験値：Ｃ，６３，７４、Ｈ，６．１７、Ｎ，４．８
５，Ｓ，１１．１０。
【００７２】製造例４ １，８−ジフェニル−３
（Ｓ），６（Ｓ）−ジアンモニオ−４，５−シス−エポ
キシオクタン塩酸塩 実質的に製造例１Ａ〜Ｇに詳記した操作に従い、所期の
標題生成物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ８．３５（ｂｒ．ｓ，
６）、７．２０（ｍ，１０）、３．３０（ｍ，３）、
３．１０（ｍ，１）、２．７０（ｍ，４）、２．０
（ｍ，４）。
【００７３】製造例５ １，１０−ジフェニル−４
（Ｓ），７（Ｓ）−ジアンモニオ−５，６−シス−エポ
キシデカン塩酸塩 実質的に製造例１Ａ〜Ｇに詳記した操作に従い、所期の
標題生成物を得た。 ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ８．３５（ｂｒ．ｓ，
６）、７．３５（ｍ，１０）、３．４５（ｍ，３）、
３．３５（ｍ，１）、３．０５（ｍ，４）、１．８
（ｍ，８）。
【００７４】製造例６ Ａ．２（Ｓ）−アンモニオ−３（Ｓ）−メチルペンタン
酸ベンズヒドリル・ｐ−トルエンスルホン酸塩 Ｌ−イソロイシン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（１５．
０３ｇ、４９．５４ミリモル）のアセトン／メタノール
４：５混液４５０ｍＬ溶液に淡ピンク色が持続するまで
ジフェニルジアゾメタン（１７．１２ｇ、８８．１６ミ
リモル）を加えた後、氷酢酸２ｍＬを加えた。得られた
溶液を室温で約１５分間撹拌し、減圧濃縮して黄色固体
を得た。固体を温アセトニトリルから再結晶して精製
し、所期の標題中間体２１．６４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２）、７．３７（ｍ，１０）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，２）、６．９８（ｓ，１）、４．１３（ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ，１）、２．３４（ｓ，３）、２．０１（ｍ，
１）、１．１７〜１．４６（ｍ，２）、０．８０〜０．
９７（ｍ，６）。
【００７５】Ｂ．２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル
ペンタン酸ベンズヒドリル 製造例４Ａの標題中間体（２１．６４ｇ、４６．０８ミ
リモル）に飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５０ｍＬを加
えるとガスが発生した。反応終了後、分液し、有機層を
減圧下濃縮乾固して所期の標題中間体１３．６１ｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１９〜７．４５（ｍ，１
０）、７．９３（ｓ，１）、３．４７（ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，１）、１．８５（ｍ，１）、１．３３〜１．５０
（ｍ，４）、０．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３）、０．８
３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３）。
【００７６】Ｃ．２（Ｓ）−カルバモイル−３（Ｓ）−
メチルペンタン酸ベンズヒドリル 製造例４Ｂの標題中間体（４．９７ｇ、１６．７ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．７ミ
リモル）をトリホスゲン（２．５１ｇ、８．４６ミリモ
ル）のトルエン９０ｍＬ温（６０℃）溶液にカニューレ
から加えた。温度を１００℃に上昇させ、一夜反応させ
た。反応混合物を０℃に冷却すると沈殿を生じた。この
沈殿を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン１：１混液で洗っ
た。得られた溶液を減圧下濃縮乾固して次段反応に使用
するに十分な純度の所期の標題中間体（ＮＭＲ純度約９
０％）５．４５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２３〜７．４７（ｍ，１
０）、６．９８（ｓ，１）、４．０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，１）、２．０５（ｍ，１）、１．１８（ｑｕｉｎｔ
ｅｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２）、１．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
３）、０．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３）。
【００７７】Ｄ．２（Ｓ）−Ｎ−［（２−キノリルメト
キシ）カルボニル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンタン
酸ベンズヒドリル ２−ヒドロキシメチルキノリン（０．５０６ｇ、３．１
８ミリモル）および塩化銅（Ｉ）（０．３１５ｇ、３．
１８ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド溶液に製造
例４Ｃの標題中間体（１．１２ｇ、３．５０ミリモル）
を加えた。ＴＬＣで追跡して実質的な反応終了後、反応
混合物を酢酸エチルで薄め、半飽和食塩水で洗った。分
液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾
固して褐色油状物を得た。この油状物をカラムクロマト
グラフィー（６５％ヘキサン／酢酸エチルで展開）で精
製して所期の標題中間体１．２３ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（ｄ，１）、８．０
５（ｄ，１）、７．８（ｄ，１）、７．７０（ｔ，
１）、７．５５（ｔ，１）、７．４５（ｄ，１）、７．
３０（ｍ，１０）、６．９２（ｓ，１）、５．４３
（ｄ，１）、５．４０（ｓ，２）、４．５（ｍ，１）、
２．０（ｍ，１）、１．２（ｍ，２）、０．９（ｄ，
３）、０．８２（ｔ，３）。
【００７８】Ｅ．２（Ｓ）−Ｎ−［（キノリン−２−イ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペ
ンタン酸 前記製造例４Ｃの標題中間体を濃塩酸３ｍＬを含むジオ
キサン１２ｍＬに溶かした。得られた溶液を１００℃に
加熱し約５分間反応させ、室温まで冷却し、ＴＬＣで追
跡して反応が実質的に完了するまで撹拌した。得られた
溶液を減圧下濃縮乾固し、炭酸水素ナトリウム水に再溶
解した。得られた溶液をジエチルエーテル１００ｍＬで
洗い、１Ｎ−塩酸を用いてｐＨ４まで酸性化した。所期
の生成物を１０％イソプロパノール／塩化メチレンで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧
下濃縮乾固して所期の標題生成物０．５６７ｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ８．３５（ｄ，１）、７．
９２（ｄ，２）、７．７０（ｍ，２）、７．５３（ｍ，
２）、５．２２（ｓ，２）、３．９２（ｍ，１）、１．
７８（ｍ，１）、１．４０（ｍ，１）、１．２０（ｍ，
１）、０．９０（ｍ，６）。
【００７９】製造例７ Ａ．２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド
−２−イルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ−３
（Ｓ）−メチルペンタン酸ベンズヒドリル 製造例４Ｃの標題中間体（１．１３ｇ、３．５０ミリモ
ル）の塩化メチレン２ｍＬ溶液にＮ−（ピリド−２−イ
ルエチル）アミン（０．４４１ｍＬ、３．１８ミリモ
ル）を加えた。ＴＬＣで追跡して反応が実質的に完了
後、反応液をシリカカラムに通した（５％メタノール／
酢酸エチルで展開）。所期の生成物を含む画分を集め、
減圧下乾固して所期の標題中間体１．３３ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４３（ｄ，１）、７．５
５（ｔ，１）、７．３（ｍ，１０）、７．１０（ｍ，
２）、６．９０（ｓ，１）、５．６３（ｄ，１）、４．
６０（ｍ，１）、３．６５（ｍ，２）、３．０２（ｔ，
２）、２．８１（ｓ，３）、１．９５（ｍ，１）、１．
３（ｍ，１）、１．１５（ｍ，１）、０．８５（ｍ，
６）。
【００８０】Ｂ．２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−（メチル）−
Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）アミノ］カルボニル］
アミノ−３（Ｓ）−メチルペンタン酸 実質的に製造例４Ｅに詳記した操作に従い、製造例５Ａ
の標題中間体（１．１ｇ、２．３９ミリモル）および濃
塩酸３ｍＬを用いて、固体として所期の標題生成物０．
５２７ｇを製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１０．００（ｂｒ．ｓ，
１）、８．５５（ｄ，１）、７．６２（ｄ，１）、７．
２（ｍ，２）、５．７（ｄ，１）、４．３５（ｍ，
１）、３．７０（ｍ，２）、３．０６（ｔ，２）、２．
８３（ｓ，３）、１．９５（ｍ，１）、１．５０（ｍ，
１）、１．２０（ｍ，１）、０．９（ｍ，６）。
【００８１】製造例８ Ａ．２（Ｓ）−Ｎ−（イミダゾール−１−イルカルボニ
ル）アミノヘキサン酸ベンズヒドリル ２（Ｓ）−アミノヘキサン酸ベンズヒドリル（４００ｍ
ｇ、１．３４ミリモル）のアセトニトリル３ｍＬ溶液を
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１８ｍｇ、
１．３４ミリモル）のアセトン２ｍＬ溶液に加えた。得
られた溶液を室温で約４５分間撹拌し、カラムクロマト
グラフィー（２５％酢酸エチル／塩化メチレンで展開）
を用いて精製して所期の標題中間体３５０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（ｓ，１）、７．３
５（ｓ，１０）、７．０８（ｓ，１）、６．９５（ｓ，
１）、６．５０（ｄ，１）、４．８０（ｍ，１）、２．
０（ｍ，１）、１．８０（ｍ，１）、１．３０（ｍ，
３）、１．１５（ｍ，３）、０．８２（ｔ，３）。
【００８２】Ｂ．２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−（メチル）−
Ｎ−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］カルボニ
ル］］アミノヘキサン酸ベンズヒドリル 製造例６Ａの標題中間体（３００ｍｇ、０．７６６ミリ
モル）のアセトニトリル１ｍＬ溶液をＮ−（メチル）−
２−アミノキノリン（１３２ｍｇ、０．７６６ミリモ
ル）のアセトニトリル１ｍＬ溶液に加えた。ＴＬＣで追
跡して反応が完了した後、反応液を減圧下濃縮して油状
物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（１
０〜３０％勾配の酢酸エチル／塩化メチレンで展開）を
用いて精製した。所期の生成物を含む画分を集め、減圧
下濃縮して所期の標題中間体３３０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（ｄ，１）、８．０
（ｄ，１）、７．８０（ｄ，１）、７．７０（ｔ，
１）、７．５５（ｔ，１）、７．４０（ｄ，１）、７．
３０（ｓ，１０）、６．９０（ｓ，１）、６．０８（ｂ
ｒ．ｓ，３）、４．７０（ｍ，３）、３．０２（ｓ，
３）、１．９０（ｍ，１）、１．７５（ｍ，１）、１．
２０（ｍ，４）、０．８０（ｔ，３）。
【００８３】Ｃ．２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−（メチル）−
Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）アミノ］カルボニ
ル］アミノヘキサン酸 製造例６Ｂの標題中間体（３３０ｍｇ、０．６６６ミリ
モル）のメタノール２ｍＬ溶液にギ酸アンモニウム（１
０５ｍｇ、１．６６ミリモル）および５％パラジウム炭
８３ｍｇを加えた。反応物を還流温度で約２時間反応さ
せた。ＴＬＣで追跡して反応が完了後、反応液を冷却
し、酢酸エチルで薄め、５％パラジウム炭を濾去した。
溶液に水５０ｍＬを加え、分液し、有機層を減圧下濃縮
して所期の標題中間体１６５ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ８．３０（ｄ，１）、７．
９２（ｄ，２）、７．７０（ｔ，１）、７．５５（ｔ，
２）、７．３５（ｄ，１）、６．６０（ｄ，１）、４．
６２（ｓ，２）、４．０３（ｍ，１）、２．８５（ｓ，
３）、１．６２（ｍ，２）、１．２０（ｍ，４）、０．
８０（ｔ，３）。
【００８４】製造例９ Ａ．２（Ｓ）−Ｎ−［（キノリン−２−イルメトキシ）
カルボニル］アミノヘキサン酸ベンズヒドリル 製造例６Ａの標題中間体（４０ｍｇ、０．１０ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液を２−ヒドロキ
シメチルキノリン（１６．５ｍｇ、０．１０４ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン（１２．５ｍｇ、
０．１０２ミリモル）および塩化銅（Ｉ）０．１０ミリ
モルのジメチルホルムアミド溶液に加えた。反応混合物
を室温で約３時間反応させ、カラムクロマトグラフィー
（６５％ヘキサン／酢酸エチルで展開）を用いて精製し
て所期の標題中間体３７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（ｄ，１）、８．０
５（ｄ，１）、７．８０（ｄ，１）、７．７０（ｔ，
１）、７．５５（ｔ，１）、７．４５（ｄ，１）、７．
３０（ｓ，１０）、６．９０（ｓ，１）、５．４５
（ｄ，１）、５．４０（ｓ，２）、４．５５（ｍ，
１）、１．９０（ｍ，１）、１．７２（ｍ，１）、１．
２０（ｍ，４）、０．８０（ｔ，３）。
【００８５】実施例１ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルルボニル）アミノ−３−メチルブタノイ
ル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン ２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルルボニル）アミノ
−３−メチルブタン酸（２１５ｍｇ、０．８１８ミリモ
ル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢ
Ｔ−Ｈ2Ｏ）（１２ｍｇ、０．０８２ミリモル）、Ｎ−
メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１０４μＬ、０．８１８
ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＢＯＰ）（３６２ｍｇ、０．８１８ミ
リモル）のジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を調製し、
室温で約１０分間撹拌した。並行してＮ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルアミン（８０μＬ、０．４０ミリモル）を製造
例１Ｇの標題中間体（７１ｍｇ、０．２０ミリモル）の
ジメチルホルムアミド６ｍＬ溶液に加えて白色固体を得
た。この固体を遠心分離で除き、濾液を前記溶液に加え
た。得られた反応混合物を２．０ｍＬまで減圧濃縮し、
室温で４８時間反応させた。反応混合物を酢酸エチル２
０ｍＬで薄め、得られた溶液を酢酸エチル／０．１Ｎ−
塩酸２：１溶液１２０ｍＬに加えた。分液し、有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム／食塩水１：１で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮乾固して生成
物１１０ｍｇを得た。生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（６５％トルエン／酢酸エチルで展開）を用いて
精製した。所期の生成物を含む画分を集め、減圧下濃縮
乾固して所期の標題生成物５２ｍｇを得た。 ＮＭＲ（８０％ＣＤＣｌ3／２０％ＣＤ3ＯＤ）：δ７．
３５（ｓ，１０）、７．１８（ｍ，１０）、５．１２
（ｓ，４）、４．２０（ｄ，２）、４．１２（ｍ，
１）、３．９０（ｄ，１）、３．１８（ｍ，１），２．
８２（ｍ，５）、２．０５（ｍ，２）、０．９０（ｍ，
９）、（ｄ，３）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７４９（Ｍ+＋１）。 Ｃ44Ｈ52Ｎ4Ｏ7として分析値：計算値：Ｃ，７０．５
７、Ｈ，７．００、Ｎ，７．４８。実験値：Ｃ，７０．
３１、Ｈ，７．１１、Ｎ，７．７６。
【００８６】実施例２ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルルボニル）アミノブタノイル］アミノ］−
３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジルオキシカルルボニル）アミノブタン酸（１
９４ｍｇ、０．８１８ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ
（１２ｍｇ、０．８２ミリモル）、ＮＭＭ（１０４μ
Ｌ、０．８１８ミリモル）、ＢＯＰ（３７０ｍｇ、０．
８１８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン
（８０μＬ、０．４０ミリモル）および製造例１Ｇの標
題中間体（７１ｍｇ、０．２０ミリモル）を用いて標題
化合物２１ｍｇを製造した。 ＮＭＲ（８０％ＣＤＣｌ3／２０％ＣＤ3ＯＤ）：δ７．
３５（ｓ，１０）、７．２０（ｍ，１０）、５．１５
（ｓ，４）、４．２５（ｄ，２）、４．１０（ｍ，
１）、３．９０（ｄ，１）、３．１５（ｍ，１），２．
８０（ｍ，５）、１．４５（ｍ，４）、０．８（ｍ，
６）。
【００８７】実施例３ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（キノリ
ン−２−イルカルボニル）アミノ−３−シアノプロパノ
イル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ−３−シア
ノプロパン酸（１６３ｍｇ、０．６０５ミリモル）、Ｈ
ＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（８．１ｍｇ、０．０６ミリモル）、Ｎ
ＭＭ（６７μＬ、０．６０ミリモル）、ＢＯＰ（２６８
ｍｇ、０．６０５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルアミン（６１μＬ、０．３０ミリモル）および製造例
１Ｇの標題中間体（５３ｍｇ、０．１５ミリモル）を用
いて標題化合物のジアステレオマー混合物３２ｍｇを製
造した。これらのジアステレオマーは逆相高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）（０．３６％の酢酸を含有
するアセトニトリル／メタノール／水１：１：１）で分
離して所期の標題化合物７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（８０％ＣＤＣｌ3／２０％ＣＤ3ＯＤ）：δ８．
２０（ｍ，６）、７．７５（ｍ，６）、７．０（ｍ，１
０）、４．７５（ｍ，２）、４．２５（ｍ，２）、３．
０（ｍ，８）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７８５（Ｍ+＋１）。
【００８８】実施例４ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［（キノ
リン−２−イルメトキシ）カルボニル］アミノ−３−メ
チルブタノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘ
キサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［（キノリン−２−イルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ−３−メチルブタン酸（２３１ｍｇ、０．７６２ミリ
モル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１１ｍｇ、０．０７６ミリ
モル）、ＮＭＭ（９２μＬ、０．８４ミリモル）、ＢＯ
Ｐ（３３７ｍｇ、０．７６２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルアミン（７６μＬ、０．３８ミリモル）お
よび製造例１Ｇの標題中間体（６６ｍｇ、０．１９ミリ
モル）を用いて粗製の標題生成物７０ｍｇを製造した。
この混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸を含有する
３５％アセトニトリル／３５％メタノール／３０％水）
を用いて精製して所期の標題化合物９２％を含有する物
質７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（８０％ＣＤＣｌ3／２０％ＣＤ3ＯＤ）：δ８．
０５（ｍ，２）、７．７２（ｍ，２）、７．４５（ｍ，
２）、７．１０（ｍ，１０）、５．３５（ｓ，４）、
４．１５（ｍ，２）、３．９５（ｍ，２）、３．１０
（ｄ，１）、２．８０（ｍ，５）、２．０（ｍ，２）、
０．８（ｍ，１２）。
【００８９】実施例５ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−カルバモイルプロパ
ノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−カルバモ
イルプロパン酸（２１８ｍｇ、０．８１８ミリモル）、
ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１２ｍｇ、０．０８２ミリモル）、
ＮＭＭ（１０４μＬ、０．８１８ミリモル）、ＢＯＰ
（３６２ｍｇ、０．８１８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルアミン（８０μＬ、０．４０ミリモル）およ
び製造例１Ｇの標題中間体（７１ｍｇ、０．２０ミリモ
ル）を用いて所期の標題化合物８０〜８５％を含有する
物質７ｍｇを製造した。
【００９０】実施例６ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−シアノプロパノイ
ル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−シアノプ
ロパン酸（１３７ｍｇ、０．５５２ミリモル）、ＨＯＢ
Ｔ・Ｈ2Ｏ（８ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＮＭＭ（６
１μＬ、０．５５２ミリモル）、ＢＯＰ（２４４ｍｇ、
０．５５２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミ
ン（５５μＬ、０．２８ミリモル）および製造例１Ｇの
標題中間体（４９ｍｇ、０．１４ミリモル）を用いて所
期の標題化合物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ
（０．２％の酢酸アンモニウムを含有する３２．５％ア
セトニトリル／３２．５％メタノール／３５％水）を用
いて精製して所期の標題化合物３８ｍｇを得た。 ＮＭＲ（９０％ＣＤＣｌ3／１０％Ｄ2Ｏ）：δ７．１０
（ｍ，２０）、５．１０（ｓ，４）、４．５８（ｍ，
１）、４．４０（ｍ，１）、４．２５（ｍ，１）、４．
１０（ｍ，２）、３．２２（ｍ，１），２．８０（ｍ，
８）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７４３（Ｍ+＋１）。 Ｃ42Ｈ42Ｎ6Ｏ7として分析値：計算値：Ｃ，６７．９
１、Ｈ，５．７０、Ｎ，１１．３１。実験値：Ｃ，６
８．０２、Ｈ，５．８４、Ｎ，１１．０６。
【００９１】実施例７ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−（ピラゾールーｌ−
イル）プロパノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキ
シヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−（ピラゾ
ールーｌ−イル）プロパン酸（２５０ｍｇ、０．９０１
ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１２ｍｇ、０．０９ミ
リモル）、ＮＭＭ（１００μＬ、０．９０１ミリモ
ル）、ＢＯＰ（３９８ｍｇ、０．９０１ミリモル）、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（９０μＬ、０．４５
ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（８０ｍｇ、
０．２２ミリモル）を用いて所期の標題化合物を製造し
た。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニウ
ムを含有する３７．５％アセトニトリル／３７．５％メ
タノール／２５％水）を用いて精製して所期の標題化合
物を得た。
【００９２】実施例８ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ピリド
−２−イルメトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブ
タノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ピリド−２−イルメトキシカルボニル）アミノ−３
−メチルブタン酸（３２８ｍｇ、１．３１ミリモル）、
ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１７．６ｍｇ、０．１３ミリモ
ル）、ＮＭＭ（１４３μＬ、１．３０ミリモル）、ＢＯ
Ｐ（５７５ｍｇ、１．３０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルアミン（１２４μＬ、０．６１９ミリモル）
および製造例１Ｇの標題中間体（１１０ｍｇ、０．３１
０ミリモル）を用いて粗製の標題生成物１９５ｍｇを製
造した。この生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％の酢酸
アンモニウムを含有する３０％アセトニトリル／２５％
メタノール／４５％水）を用いて精製して所期の標題化
合物９５ｍｇを得た。 ＮＭＲ（８０％ｄ6−ＤＭＳＯ／２０％Ｄ2Ｏ）：δ８．
４２（ｓ，１）、７．７２（ｍ，１）、７．２５（ｍ，
２）、７．０５（ｍ，１０）、５．０２（ｍ，４）、
４．０（ｍ，２）、３．７５（ｍ，２）、３．１５
（ｄ，１）、２．７０（ｍ，５），１．８５（ｍ，
２）、０．７（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７５１（Ｍ+＋１）。 Ｃ42Ｈ50Ｎ6Ｏ7として分析値：計算値：Ｃ，６７．１
８、Ｈ，６．７１、Ｎ，１１．１９。実験値：Ｃ，６
７．３９、Ｈ，６．８７、Ｎ，１１．９２。
【００９３】実施例９ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−（イミダゾール−４
−イル）プロパノイル］アミノ］−３，４−シス−エポ
キシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−（イミダ
ゾール−４−イル）プロパン酸（２４８ｍｇ、０．８５
６ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１２ｍｇ、０．０８
５ミリモル）、ＮＭＭ（９４μＬ、０．８６ミリモ
ル）、ＢＯＰ（３７８ｍｇ、０．８５６ミリモル）、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（８７μＬ、０．４３
８ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（７６ｍ
ｇ、０．２１４ミリモル）を用いて標題化合物を製造し
た。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．３％の酢酸アンモニウ
ムを含有する３５％アセトニトリル／３５％メタノール
／３０％水）を用いて精製して所期の生成物１９ｍｇを
得た。 ＮＭＲ（８０％ｄ6−ＤＭＳＯ／２０％Ｄ2Ｏ）：δ７．
５０（ｓ，２）、７．１０（ｍ，２０）、６．６８
（ｓ，２）、４．９５（ｓ，４）、４．０５（ｍ，
４）、３．２０（ｍ，１）、２．６０（ｍ，８）。
【００９４】実施例１０ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）カルボニル］アミノブタノイ
ル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［（キノリン−２−イルメトキシ）カルボニル］アミ
ノブタン酸（３３３ｍｇ、１．１５４ミリモル）、ＨＯ
ＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＮＭＭ
（１２８μＬ、１．１６ミリモル）、ＢＯＰ（５１０ｍ
ｇ、１．１５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルア
ミン（１１２μＬ、０．５６３ミリモル）および製造例
１Ｇの標題中間体（１００ｍｇ、０．２８２ミリモル）
を用いて標題化合物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ
（０．５％の酢酸アンモニウムを含有する４５％アセト
ニトリル／３５％メタノール／２０％水）を用いて精製
して所期の生成物７５ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２５（ｍ，２）、７．９
０（ｍ，２） 、７．８０（ｍ，２）、７．７０（ｍ，
２）、７．５０（ｍ，４）、７．１０（ｍ，１０）、
５．３（ｍ，４）、４．２（ｍ，３）、４．０（ｍ，
２）、３．２２（ｍ，１）、２．８０（ｍ，４），１．
６５（ｍ，２）、１．５５（ｍ，２）、０．８５（ｍ，
６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８２３（Ｍ+＋１）。 Ｃ48Ｈ50Ｎ6Ｏ7として分析値：計算値：Ｃ，７０．０
５、Ｈ，６．１２、Ｎ，１０．２１。実験値：Ｃ，６
９．８５、Ｈ，６．１４、Ｎ，１０．３７。
【００９５】実施例１１ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３−メチルチオプロパノ
イル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メチルチ
オプロパン酸（３１８ｍｇ、１．１８ミリモル）、ＨＯ
ＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＮＭＭ
（１３２μＬ、１．２ミリモル）、ＢＯＰ（５２３ｍ
ｇ、１．１８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルア
ミン（１１２μＬ、０．５６３ミリモル）および製造例
１Ｇの標題中間体（１００ｍｇ、０．２８２ミリモル）
を用いて標題化合物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ
（０．２％の酢酸アンモニウムを含有する４０％アセト
ニトリル／３５％メタノール／２５％水）を用いて精製
して所期の標題生成物２７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．３０（ｍ，１０）、７．
１５（ｍ，１０）、５．０８（ｓ，４）、４．４５
（ｍ，１）、４．２５（ｍ，２）、４．１５（ｍ，
１）、４．０（ｍ，１）、３．２５（ｍ，１），２．７
０（ｍ，８）、２．０２（ｓ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７８４（Ｍ+）。
【００９６】実施例１２ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−４−カルバモイルブタノ
イル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−カルバモ
イルブタン酸（３３１ｍｇ、１．１８ミリモル）、ＨＯ
ＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＮＭＭ
（１３２μＬ、１．２ミリモル）、ＢＯＰ（５２３ｍ
ｇ、１．１８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルア
ミン（１１２μＬ、０．５６３ミリモル）および製造例
１Ｇの標題中間体（１００ｍｇ、０．２８２ミリモル）
を用いて標題化合物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ
（０．５％の酢酸アンモニウムを含有する３２．５％ア
セトニトリル／３２．５％メタノール／３５％水）を用
いて精製して所期の標題生成物２８ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．２（ｍ，２０）、５．１
０（ｓ，４）、４．３０（ｍ，１）、４．１０（ｍ，
３）、３．１８（ｄ，１）、２．８０（ｍ，５）、２．
２（ｍ，４）、１．９０（ｍ，４）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８０７（Ｍ+＋１）。 Ｃ44Ｈ50Ｎ6Ｏ9として分析値：計算値：Ｃ，６５．４
９、Ｈ，６．２５、Ｎ，１０．４１。実験値：Ｃ，６
５．２５、Ｈ，６．３０、Ｎ，１０．２１。
【００９７】実施例１３ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ピリド
−２−イルメトキシカルボニル）アミノ−４−メチルペ
ンタノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサ
ン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ピリド−２−イルメトキシカルボニル）アミノ−４
−メチルペンタン酸（３１５ｍｇ、１．１８ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６ｍｇ、０．１２ミリモ
ル）、ＮＭＭ（１３２μＬ、１．２ミリモル）、ＢＯＰ
（５２３ｍｇ、１．１８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルアミン（１１２μＬ、０．５６３ミリモル）お
よび製造例１Ｇの標題中間体（１００ｍｇ、０．２８２
ミリモル）を用いて標題化合物を製造した。生成物を逆
相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニウムを含有する３
２．５％アセトニトリル／３２．５％メタノール／３５
％水）を用いて精製して所期の標題生成物７６ｍｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．４（ｓ，２）、７．７５
（ｍ，２）、７．４０（ｍ，４）、７．２５（ｍ，
４）、７．１０（ｍ，１０）、５．１０（ｓ，４）、
４．１０（ｍ，４）、４．００（ｄ，１）、３．２５
（ｄ，１）、２．８０（ｍ，４），１．４（ｍ，４）、
０．８（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７７８（Ｍ+）。 Ｃ44Ｈ54Ｎ6Ｏ7として分析値：計算値：Ｃ，６７．８
５、Ｈ，６．９９、Ｎ，１０．７９。実験値：Ｃ，６
７．６０、Ｈ，６．９３、Ｎ，１０．７６。
【００９８】実施例１４ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−３（Ｓ）−メチルプロパ
ノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３（Ｓ）−メ
チルペンタン酸（３０６ｍｇ、１．１５ミリモル）、Ｈ
ＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＮＭ
Ｍ（１２８μＬ、１．１６ミリモル）、ＢＯＰ（５１０
ｍｇ、１．１５４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルアミン（１１２μＬ、０．５６３ミリモル）および製
造例１Ｇの標題中間体（１００ｍｇ、０．２８２ミリモ
ル）を用いて標題化合物を褐色固体として製造した。固
体を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニウムを含有
する４５％アセトニトリル／３５％メタノール／２０％
水）を用いて精製して所期の標題生成物４６ｍｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．３５（ｍ，１０）、７．
１５（ｓ，１０）、５．１０（ｓ，４）、４．２（ｍ，
３）、４．０（ｑ，１）、３．９２（ｄ，１）、３．２
２（ｍ，１）、２．８０（ｍ，４）、１．７５（ｍ，
２）、１．４５（ｍ，２），１．１（ｍ，２）、０．８
（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７７７（Ｍ+＋１）。 Ｃ46Ｈ56Ｎ4Ｏ7として分析値：計算値：Ｃ，７１．１
１、Ｈ，７．２６、Ｎ，７．２１。実験値：Ｃ，７０．
８４、Ｈ，７．３６、Ｎ，７．２９。
【００９９】実施例１５ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［（キノ
リン−２−イルメトキシ）カルボニル］アミノ−３
（Ｓ）−メチルペンタノイル］アミノ］−３，４−シス
−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［（キノリン−２−イルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ−３（Ｓ）−メチルペンタン酸（３６５ｍｇ、１．１
５ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６ｍｇ、０．１２
ミリモル）、ＮＭＭ（１２８μＬ、１．１６ミリモ
ル）、ＢＯＰ（５１０ｍｇ、１．１５４ミリモル）、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（１１２μＬ、０．５
６３ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（１００
ｍｇ、０．２８２ミリモル）を用いて標題化合物を製造
した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニ
ウムを含有する４５％アセトニトリル／３０％メタノー
ル／２０％水）を用いて精製して所期の標題生成物９０
ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２５（ｄ，２）、７．９
５（ｄ，２）、７．８５（ｄ，２）、７．７０（ｍ，
２）、７．５５（ｍ，４）、７．１０（ｍ，１０）、
５．３５（ｍ，４）、４．２５（ｍ，２）、４．２０
（ｄ，１）、４．０（ｍ，２）、３．２２（ｍ，１）、
２．８０（ｍ，４）、１．８（ｍ，２）、１．５（ｍ，
１），１．３（ｍ，１）、１．１（ｍ，２）、０．８
（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８７９（Ｍ+＋１）。 Ｃ52Ｈ58Ｎ6Ｏ7として分析値：計算値：Ｃ，７１．０
５、Ｈ，６．６５、Ｎ，９．５６。実験値：Ｃ，７１．
０５、Ｈ，６．７０、Ｎ，９．７５。
【０１００】実施例１６ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルエチル）アミノ］
カルボニル］アミノ−３−メチルブタノイル］アミノ］
−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルエチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノ−３−メチルブタン酸
（５２２ｍｇ、１．８７ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ
（１６ｍｇ、０．１１５ミリモル）、ＮＭＭ（２０７μ
Ｌ、１．８８ミリモル）、ＢＯＰ（８２５ｍｇ、１．８
７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（１８
３μＬ、０．９１９ミリモル）および製造例１Ｇの標題
中間体（１６２ｍｇ、０．４５５ミリモル）を用いて標
題化合物を製造した。この生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．
４％の酢酸アンモニウムを含有する４５％アセトニトリ
ル／２０％メタノール／３５％水）を用いて精製して所
期の生成物４２ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｍ，２）、７．７
０（ｍ，２）、７．２０（ｍ，１４）、４．２２（ｍ，
３）、４．０（ｑ，１）、３．８５（ｄ，１）、３．６
（ｍ，４）、３．２２（ｍ，１）、２．９５（ｍ，
４）、２．８２（ｓ，６）、２．８０（ｍ，４），１．
９５（ｍ，２）、０．８（ｍ，１２）。
【０１０１】実施例１７ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［（８−
フルオロキノリン−２−イルメトキシ）カルボニル］ア
ミノ−３−メチルブタノイル］アミノ］−３，４−シス
−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［（８−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）カル
ボニル］アミノ−３−メチルブタン酸（２８６ｍｇ、
０．８９２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１２ｍｇ、
０．０８９ミリモル）、ＮＭＭ（１００μＬ、１．８９
ミリモル）、ＢＯＰ（３９５ｍｇ、０．８９２ミリモ
ル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（８７μＬ、
０．４４ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（７
８ｍｇ、０．２２ミリモル）を用いて標題化合物を製造
した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニ
ウムを含有する３５％アセトニトリル／３５％メタノー
ル／３０％水）を用いて精製し、所期の生成物３４ｍｇ
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２５（ｄ，２）、７．６
０（ｍ，４）、７．４５（ｍ，４）、７．１０（ｍ，１
０）、５．３５（ｍ，４）、４．２５（ｍ，２）、４．
１５（ｄ，１）、４．０５（ｍ，１）、３．９５（ｍ，
１）、３．２５（ｍ，１）、２．８０（ｍ，４）、２．
０（ｍ，２）、０．８５（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８８８（Ｍ+＋２）。
【０１０２】実施例１８ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）アミ
ノ］カルボニル］アミノブタノイル］アミノ］−３，４
−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチ
ル）アミノ］カルバモイル］アミノブタン酸（１８７ｍ
ｇ、０．６２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（９ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７０μＬ、０．６２０ミ
リモル）、ＢＯＰ（２７４ｍｇ、０．６２０ミリモ
ル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（７１μＬ、
０．３５５ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体
（６３ｍｇ、０．１８ミリモル）を用いて標題化合物を
製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アン
モニウムを含有する５０％アセトニトリル／２０％メタ
ノール／３０％水）を用いて精製して所期の生成物５０
ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２５（ｄｄ，２）、７．
９５（ｍ，２）、７．８５（ｍ，２）、７．７０（ｍ，
２）、７．５５（ｔ，２）、７．４０（ｄｄ，２）、
７．１５（ｍ，１０）、４．８０（ＡＢＸ，４）、４．
３５（ｍ，２）、４．１５（ｍ，２）、４．０（ｍ，
１）、３．２５（ｍ，１）、３．０２（ｓ，３）、２．
９７（ｓ，３）、２．８０（ｍ，４）、１．７（ｍ，
４）、０．８５（ｍ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８４９（Ｍ+＋１）。
【０１０３】実施例１９ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）アミ
ノ］カルボニル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンタノイ
ル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペ
ンタン酸（２３２ｍｇ、０．７０４ミリモル）、ＨＯＢ
Ｔ・Ｈ2Ｏ（１０ｍｇ、０．０７０ミリモル）、ＮＭＭ
（７８μＬ、０．７０ミリモル）、ＢＯＰ（３１２ｍ
ｇ、０．７０４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル
アミン（８０μＬ、０．４０ミリモル）および製造例１
Ｇの標題中間体（７２ｍｇ、０．２０１ミリモル）を用
いて標題化合物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ
（０．５％の酢酸アンモニウムを含有する５０％アセト
ニトリル／２０％メタノール／３０％水）を用いて精製
して所期の標題生成物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２５（ｄｄ，２）、７．
９５（ｍ，２）、７．８５（ｄ，２）、７．７０（ｍ，
２）、７．５５（ｔ，２）、７．４０（ｄ，２）、７．
１５（ｍ，１０）、４．７５（ＡＢＸ，４）、４．３８
（ｄ，１）、４．２８（ｔ，１）、４．２０（ｍ，
１）、４．０（ｍ，２）、３．２５（ｍ，１）、３．０
２（ｓ，６）、２．７５（ｍ，４）、１．７８（ｍ，
２）、１．０５〜１．４５（ｍ，４）、０．７５（ｍ，
１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ９０６（Ｍ+＋２）。
【０１０４】実施例２０ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］アミノ−
３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロパン酸（９
４ｍｇ、０．４２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（６ｍ
ｇ、０．０４ミリモル）、ＮＭＭ（４６μＬ、０．４２
ミリモル）、ＢＯＰ（１８７ｍｇ、０．４２ミリモ
ル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（５６μＬ、
０．２８ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（５
０ｍｇ、０．１４ミリモル）を用いて標題化合物を製造
した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニ
ウムを含有する５０％アセトニトリル／２０％メタノー
ル／３０％水）を用いて精製して所期の標題生成物１５
ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．３０（ｍ，１０）、７．
１０（ｍ，１０）、５．０５（ｓ，４）、４．３０
（ｍ，１）、４．２０（ｍ，１）、４．１（ｍ，２）、
３．９５（ｍ，１）、３．２０（ｍ，１）、２．７５
（ｍ，４）、１．２２（ｍ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ６９４（Ｍ+＋２）。
【０１０５】実施例２１ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）アミ
ノ］カルボニル］アミノペンタノイル］アミノ］−３，
４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノペンタン酸（９０ｍ
ｇ、０．２８ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（４ｍｇ、
０．０３ミリモル）、ＮＭＭ（３２μＬ、０．２８ミリ
モル）、ＢＯＰ（１２６ｍｇ、０．２８５ミリモル）、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（４１μＬ、０．２０
ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（３６．２ｍ
ｇ、０．１０２ミリモル）を用いて標題化合物を製造し
た。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニウ
ムを含有する５０％アセトニトリル／２０％メタノール
／３０％水）を用いて精製して所期の標題生成物３２ｍ
ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２５（ｄｄ，２）、７．
９５（ｍ，２）、７．８５（ｍ，２）、７．７０（ｍ，
２）、７．５２（ｔ，２）、７．４０（ｄｄ，２）、
７．１５（ｍ，１０）、４．７５（ＡＢＸ，４）、４．
４２（ｍ，１）、４．３０（ｍ，１）、４．１８（ｍ，
２）、３．９７（ｍ，１）、３．２５（ｍ，１）、３．
０３（ｓ，３）、２．９８（ｓ，３）、２．７８（ｍ，
４）、１．６５（ｍ，４）、１．２５（ｍ，４）、０．
８５（ｍ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８７８（Ｍ+＋２）。
【０１０６】実施例２２ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）アミ
ノ］カルボニル］アミノヘキサノイル］アミノ］−３，
４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノヘキサン酸（１３０ｍ
ｇ、０．３９４ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（５．３
ｍｇ、０．０３９ミリモル）、ＮＭＭ（４５μＬ、０．
３９ミリモル）、ＢＯＰ（１７５ｍｇ、０．３９４ミリ
モル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（４５μＬ、
０．２０ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（４
０ｍｇ、０．１１ミリモル）を用いて標題化合物を製造
した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニ
ウムを含有する５０％アセトニトリル／２０％メタノー
ル／３０％水）を用いて精製して所期の標題生成物４５
ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２５（ｄｄ，２）、７．
９５（ｍ，２）、７．８５（ｄｄ，２）、７．７０
（ｍ，２）、７．５５（ｔ，２）、７．４０（ｄｄ，
２）、７．１５（ｍ，１０）、４．７５（ＡＢＸ，
４）、４．４０（ｍ，１）、４．２５（ｍ，１）、４．
１５（ｍ，２）、３．９５（ｍ，１）、３．２５（ｍ，
１）、３．０５（ｓ，３）、３．０（ｓ，３）、２．８
０（ｍ，４）、１．６０（ｍ，４）、１．２０（ｍ，
８）、０．８２（ｍ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ９０６（Ｍ+＋２）。
【０１０７】実施例２３ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（３−ピ
リジルメトキシカルボニル）アミノ−３，３−ジメチル
ブタノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサ
ン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ピリド−３−イルメトキシカルボニル）アミノ−
３，３−ジメチルブタン酸（２１４．９ｍｇ、０．８０
７ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１１．２ｍｇ、０．
０８２９ミリモル）、ＮＭＭ（１００μＬ、０．９０９
ミリモル）、ＢＯＰ（３４４ｍｇ、０．７７８ミリモ
ル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（８０μＬ、
０．４０ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（６
９．１ｍｇ、０．１９４ミリモル）を用いて標題化合物
を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸ア
ンモニウムを含有する５０％アセトニトリル／２０％メ
タノール／３０％水）を用いて精製して４個のジアステ
レオマーの混合物である白色固体４３．６ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．５７（ｂｒ．ｓ，２）、
８．４７（ｍ，２）、７．８４（ｄ，２）、７．４２
（ｍ，２）、６．９６〜７．２７（ｍ，１０）、５．１
５（ＡＢ，４）、４．１４〜４．２４（ｍ，２）、３．
８９（ｂｒ．ｓ，１）、３．２５（ｍ，１）、３．０７
（ｍ，２）、２．６１〜２．９７（ｍ，４）、０．９０
（ｍ，１８）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７８０（Ｍ+＋２）。
【０１０８】実施例２４ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］カル
ボニル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンタノイル］アミ
ノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペ
ンタン酸（１４２．０ｍｇ、０．５０８ミリモル）、Ｈ
ＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（７．５ｍｇ、０．０５６ミリモル）、
ＮＭＭ（６０μＬ、０．５５ミリモル）、ＢＯＰ（２４
３．８ｍｇ、０．５５１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルアミン（６３μＬ、０．３２ミリモル）および
製造例１Ｇの標題中間体（５２．５ｍｇ、０．１４８ミ
リモル）を用いて標題化合物を製造した。生成物を逆相
ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニウムを含有する４０
％アセトニトリル／２０％メタノール／４０％水）を用
いて精製して所期の標題生成物１０．９ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．４７（ｂｒ．ｓ，２）、
７．７６（ｍ，２）、７．０３〜７．３３（ｍ，１
４）、４．４６〜４．６４（ｍ，４）、４．１３〜４．
３９（ｍ，３）、４．０４（ｑ，２）、３．２５（ｓ，
１）、２．９８（ｓ，６）、２．６７〜２．９８（ｍ，
４）、１．８８（ｍ，２）、１．４３（ｍ，２）、１．
１０（ｍ，２）、０．８４（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８０７（Ｍ+＋３）。
【０１０９】実施例２５ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（２−ピ
リジルメトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル］ア
ミノ−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（ピリド−２−イルメトキシカルボニル）アミノヘキ
サン酸（１３６．７ｍｇ、０．５１３ミリモル）、ＨＯ
ＢＴ・Ｈ2Ｏ（１０．４ｍｇ、０．０７７０ミリモ
ル）、ＮＭＭ（６０μＬ、０．５５ミリモル）、ＢＯＰ
（２４２．８ｍｇ、０．５４９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルアミン（６２μＬ、０．３１１ミリモ
ル）および製造例１Ｇの標題中間体（５１．４ｍｇ、
０．１４５ミリモル）を用いて標題化合物を製造した。
生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニウムを
含有する５０％アセトニトリル／２０％メタノール／３
０％水）を用いて精製して所期の標題生成物２４．５ｍ
ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．４７（ｍ，２）、７．８
１（ｍ，２）、７．０２〜７．５３（ｍ，１４）、５．
１８（ＡＢ，４）、４．２２（ｍ，３）、４．００
（ｍ，２）、３．２５（ｍ，１）、２．７０〜２．９４
（ｍ，４）、１．０５〜２．９４（ｍ，４）、１．０５
〜１．７３（ｍ，１２）、０．９０（ｍ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７８０（Ｍ+＋２）。
【０１１０】実施例２６ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（キノリ
ン−２−イルカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイ
ル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ−３−メチ
ルブタン酸（２２３ｍｇ、０．８１８ミリモル）、ＨＯ
ＢＴ・Ｈ2Ｏ（１１．１ｍｇ、０．０８１８ミリモ
ル）、ＮＭＭ（９０μＬ、０．８２ミリモル）、ＢＯＰ
（３６２ｍｇ、０．８１８ミリモル）、ジイソプロピル
エチルアミン（７３μＬ、０．３１ミリモル）および製
造例１Ｇの標題中間体のジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩
（１２５ｍｇ、０．２００ミリモル）を用いて標題化合
物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸
アンモニウムを含有する４５％アセトニトリル／３５％
メタノール／２０％水）を用いて精製して所期の標題生
成物８４％を含む生成物１０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１５（ｍ，２）、７．７
０（ｍ，６）、７．０（ｍ，１０）、４．４５（ｍ，
１）、４．２５（ｍ，２）、４．０５（ｍ，１）、３．
２（ｄｄ，１）、２．８（ｍ，５）、２．１５（ｍ，
１）、２．０５（ｍ，１）、０．９（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７９１（Ｍ+＋１）。
【０１１１】実施例２７ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（２−キノリニルメチル）アミノ］カ
ルボニル］アミノ−３−シアノプロパノイル］アミノ］
−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノ−３−シアノブタン酸
（１６５ｍｇ、０．５２８ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2
Ｏ（１０ｍｇ、０．０５３ミリモル）、ＮＭＭ（６０μ
Ｌ、０．５３ミリモル）、ＢＯＰ（２３４ｍｇ、０．５
２８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（７
３μＬ、０．３７ミリモル）および製造例１Ｇの標題中
間体（６５ｍｇ、０．１８ミリモル）を用いて標題化合
物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸
アンモニウムを含有する５０％アセトニトリル／２０％
メタノール／３０％水）を用いて精製して所期の標題生
成物４９ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２８（ｄ，２）、８．０
（ｄ，２）、７．８８（ｔ，２）、７．７２（ｔ，
２）、７．５７（ｍ，２）、７．４３（ｔ，２）、７．
１８（ｍ，１０）、４．７０（ｍ，５）、４．２０
（ｍ，３）、３．１０（ｄ，２）、３．００（ｓ，
３）、２．９７（ｓ，３）、２．８５（ｍ，８）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８７２（Ｍ+＋２）。
【０１１２】実施例２８ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］カル
ボニル］アミノブタノイル］アミノ］−３，４−シス−
エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ア
ミノ］カルボニル］アミノブタン酸（１４５．８ｍｇ、
０．５８０ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１７．０ｍ
ｇ、０．１２６ミリモル）、ＮＭＭ（７３．０μＬ、
０．６６４ミリモル）、ＢＯＰ（２８１．４ｍｇ、０．
６３６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン
（６０μＬ、０．３０ミリモル）および製造例１Ｇの標
題中間体（９９．７ｍｇ、０．２８１ミリモル）を用い
て標題化合物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．
５％の酢酸アンモニウムを含有する３５％アセトニトリ
ル／２０％メタノール／４５％水）を用いて精製して所
期の標題生成物６ｍｇを白色固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．５０（ｄ，２）、７．６
７（ｍ，２）、７．０２〜７．３１（ｍ，１５）、６．
７８（ｄ，１）、６．０３（ｍ，１）、５．９８（ｍ，
１）、４．３４〜４．６０（ｍ，４）、４．２４（ｔ，
１）、３．９５〜４．１９（ｍ，３）、３．７４（ｓ，
１）、３．２７（ｓ，１）、２．７２〜３．０５（ｍ，
１０）、１．８３（ｍ，２）、１．６７（ｍ，２）、
０．８９（ｔ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７４９（Ｍ+＋１）。
【０１１３】実施例２９ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（６−メ
チル−２−ピリジルメトキシカルボニル）アミノ−３−
メチルブタノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキシ
ヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（６−メチルピリド−２−イルメトキシカルボニル）
アミノ−３−メチルブタン酸（１２６．２ｍｇ、０．４
７４ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（５．４ｍｇ、０．
０４０ミリモル）、ＮＭＭ（６０μＬ、０．５５ミリモ
ル）、ＢＯＰ（２２９．６ｍｇ、０．５１９ミリモ
ル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（９５μＬ、
０．４８ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（７
３．２ｍｇ、０．２０６ミリモル）を用いて標題化合物
を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸ア
ンモニウムを含有する３５％アセトニトリル／２０％メ
タノール／４５％水）を用いて精製して所期の標題生成
物３６ｍｇを白色固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６６（ｔ，２）、７．０
３〜７．５１（ｍ，１４）、５．１２（ｍ，４）、３．
８６〜４．２１（ｍ，５）、３．２６（ｍ，１）、２．
６４〜２．９５（ｍ，４）、２．５０（ｓ，６）、２．
００（ｍ，２）、０．８２（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７８０（Ｍ+＋２）。
【０１１４】実施例３０ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）カルボニル］アミノ−３，３−
ジメチルブタノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキ
シヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−（キノリン−２−イルメトキシ）カルボニル］アミノ
−３，３−ジメチルブタン酸（１３８．９ｍｇ、０．４
３９ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（４．８ｍｇ、０．
０３６ミリモル）、ＮＭＭ（５４．５μＬ、０．４９６
ミリモル）、ＢＯＰ（２１２．０ｍｇ、０．４７９ミリ
モル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（８６μＬ、
０．４３ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体（７
１．１ｍｇ、０．２００ミリモル）を用いて標題化合物
を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸ア
ンモニウムを含有する５０％アセトニトリル／２０％メ
タノール／３０％水）を用いて精製して所期の標題生成
物５０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２８（ｄ，２）、７．９
８（ｄ，２）、７．８９（ｄ，２）、７．７３（ｔ，
２）、７．５５（ｍ，４）、６．９７〜７．２７（ｍ，
１０）、５．３２（ｍ，４）、４．２９（ｍ，２）、
４．１８（ｓ，１）、４．０３（ｍ，１）、３．９１
（ｓ，１）、３．２９（ｍ，１）、２．６６〜２．９７
（ｍ，４）、０．９７（ｓ，９）、０．９４（ｓ，
９）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８７９（Ｍ+＋１）。 Ｃ52Ｈ58Ｎ6Ｏ7として分析値：計算値：Ｃ，７１．０
４、Ｈ，６．６５、Ｎ，９．５６。実験値：Ｃ，７０．
８４、Ｈ，６．５７、Ｎ，９．３９。
【０１１５】実施例３１ １，６−ジフェニル−２
（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−
（ピリド−２−イルメチル）アミノ］カルボニル］アミ
ノ−３（Ｓ）−メチルペンタノイル］アミノ］−３，４
−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）アミノ］カルボ
ニル］アミノ−３−メチルペンタン酸（１１２．３ｍ
ｇ、０．４２３ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（６．５
ｍｇ、０．０４８ミリモル）、ＮＭＭ（６０μＬ、０．
５５ミリモル）、ＢＯＰ（２１２．８ｍｇ、０．４８１
ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（８５μ
Ｌ、０．４３ミリモル）および製造例１Ｇの標題中間体
（６７．２ｍｇ、０．１８９ミリモル）を用いて標題化
合物を製造した。生成物をジエチルエーテルから再結晶
して精製して所期の標題生成物６９ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：δ８．４３（ｓ，２）、８．
２５（ｄ，１）、８．０３（ｄ，１）、７．７２（ｔ，
２）、６．９４〜７．３１（ｍ，１４）、６．７０
（ｍ，２）、６．３０（ｍ，１）、６．１４（ｄ，
１）、４．３２（ｍ，３）、４．３２（ｍ，３）、３．
８７〜４．０９（ｍ，４）、２．６１〜３．０５（ｍ，
６）、１．５７（ｍ，２）、１．２１（ｍ，２）、０．
９１（ｍ，２）、０．５８〜０．７９（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７７７（Ｍ+＋１）。
【０１１６】実施例３２ １，６−ジナフト−２−イル
−２（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−
［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノブタノイル］アミノ−
３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノブタン酸（１２９．７
ｍｇ、０．４３０ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（５．
１ｍｇ、０．０３８ミリモル）、ＮＭＭ（５１μＬ、
０．４７ミリモル）、ＢＯＰ（１９９．９ｍｇ、０．４
５２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（５
２．０μＬ、０．２６１ミリモル）および製造例２Ｇの
標題中間体（５４．８ｍｇ、０．１２０ミリモル）を用
いて標題化合物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ
（０．５％の酢酸アンモニウムを含有する５０％アセト
ニトリル／２０％メタノール／３０％水）を用いて精製
して所期の標題生成物１６ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．６７（ｍ，３）、６．７
０〜７．８１（ｍ，２５）、６．３３（ｍ，２）、４．
０３〜４．７０（ｍ，８）、３．６７（ｍ，１）、３．
２９（ｍ，１）、２．７２〜３．０８（ｍ，１０）、
１．４３〜１．８７（ｍ，４）、０．８２（ｍ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ９４８（Ｍ+）。 Ｃ58Ｈ60Ｎ8Ｏ5として分析値：計算値：Ｃ，７３．３
９、Ｈ，６．３７、Ｎ，１１．８０。実験値：Ｃ，７
３．１５、Ｈ，６．４３、Ｎ，１１．６０。
【０１１７】実施例３３ １，６−ジナフト−２−イル
−２（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−
［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）
アミノ］カルボニル］アミノ−３（Ｓ）−メチルペンタ
ノイル］アミノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノ−３−メチルペンタン
酸（１３６．８ｍｇ、０．４９０ミリモル）、ＨＯＢＴ
・Ｈ2Ｏ（５．６ｍｇ、０．０４１ミリモル）、ＮＭＭ
（５５μＬ、０．５０ミリモル）、ＢＯＰ（２３７．１
ｍｇ、０．５３６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルアミン（５５．０μＬ、０．２７６ミリモル）および
製造例２Ｇの標題中間体（５７．４ｍｇ、０．１２６ミ
リモル）を用いて標題化合物を製造した。生成物を逆相
ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニウムを含有する５０
％アセトニトリル／２０％メタノール／３０％水）を用
いて精製して所期の標題生成物４０ｍｇを白色固体とし
て得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４６（ｄ，２）、７．１
０〜７．８７（ｍ，２１）、６．６２（ｄ，１）、６．
０８（ｍ，２）、４．２８〜４．６３（ｍ，７）、４．
１６（ｓ，２）、３．３４（ｓ，１）、２．９７（ｍ，
１０）、１．８６（ｍ，２）、１．３９（ｍ，２）、
１．１０（ｍ，２）、０．８５（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ９０４（Ｍ+）。 Ｃ54Ｈ64Ｎ8Ｏ5として分析値：計算値：Ｃ，７１．６
６、Ｈ，７．１３、Ｎ，１２．３８。実験値：Ｃ，７
１．４８、Ｈ，７．１２、Ｎ，１２．０８。
【０１１８】実施例３４ １，６−ジナフト−２−イル
−２（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−
［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）
アミノ］カルボニル］アミノブタノイル］アミノ］−
３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノブタン酸（７７．９ｍ
ｇ、０．３１０ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（５．２
ｍｇ、０．０３８ミリモル）、ＮＭＭ（４０μＬ、０．
３７ミリモル）、ＢＯＰ（１５２．０ｍｇ、０．３４４
ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（５５．
０μＬ、０．２７６ミリモル）および製造例２Ｇの標題
中間体（５７．２ｍｇ、０．１２６ミリモル）を用いて
標題化合物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５
％の酢酸アンモニウムを含有する３５％アセトニトリル
／２０％メタノール／４５％水）を用いて精製して所期
の標題生成物１３ｍｇを白色固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４９（ｍ，２）、７．０
１〜７．７９（ｍ，２０）、６．８５（ｄ，１）、６．
５６（ｄ，１）、５．９６（ｍ，２）、３．７８〜４．
６４（ｍ，８）、３．５８（ｓ，１）、３．３７（ｓ，
１）、２．７１〜３．１２（ｍ，１０）、１．４３〜
１．８９（ｍ，４）、０．８４（ｍ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８５０（Ｍ+＋２）。
【０１１９】実施例３５ １，６−ジナフト−２−イル
チオ−２（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−
［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）
アミノ］カルボニル］アミノブタノイル］アミノ］−
３，４−シス−エポキシヘキサン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノブタン酸（５８．４ｍ
ｇ、０．２３２ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（４．５
ｍｇ、０．０３３ミリモル）、ＮＭＭ（３０μＬ、０．
２７ミリモル）、ＢＯＰ（１１１．２ｍｇ、０．２５１
ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（３８．
０μＬ、０．１９１ミリモル）および製造例３Ｇの標題
中間体（４９．１ｍｇ、０．０８６６ミリモル）を用い
て標題化合物を製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．
５％の酢酸アンモニウムを含有する３５％アセトニトリ
ル／２０％メタノール／４５％水）を用いて精製して所
期の標題生成物５２．４ｍｇを白色固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４８（ｍ，２）、８．１
３（ｓ，１）、７．９６（ｓ，１）、６．５５〜７．８
３（ｍ，２０）、６．２８（ｍ，１）、６．１４（ｍ，
１）、４．３６〜４．６９（ｍ，４）、４．２５（ｍ，
２）、３．７５（ｍ，１）、３．５２（ｍ，３）、３．
１８（ｍ，２）、３．０７（ｄｄ，１）、２．９８
（ｍ，７）、１．８７（ｍ，２）、１．６９（ｍ，
２）、０．９３（ｔ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ９１２（Ｍ+＋１）。 Ｃ50Ｈ56Ｎ8Ｏ5Ｓ2として分析値：計算値：Ｃ，６５．
７７、Ｈ，６．１８、Ｎ，１２．２７。実験値：Ｃ，６
５．７５、Ｈ，６．１７、Ｎ，１２．０３。
【０１２０】実施例３６ １，８−ジフェニル−３
（Ｓ），６（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（ピリド
−２−イルメトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル
ブタノイル］アミノ］−４，５−シス−エポキシオクタ
ン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［（ピリド−２−イルメトキシカルボニル）アミノ］
−３−メチルブタン酸（２６２ｍｇ、１．０４ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１４ｍｇ、０．１０ミリモ
ル）、ＮＭＭ（１１５μＬ、１．０４ミリモル）、ＢＯ
Ｐ（４６２ｍｇ、１．０４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルアミン（１０３μＬ、０．５２２ミリモル）
および製造例４の標題中間体（１００ｍｇ、０．２６１
ミリモル）を用いて標題化合物を製造した。生成物を逆
相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニウムを含有する５
５％アセトニトリル／２５％メタノール／２０％水）を
用いて精製して所期の標題生成物１０１ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．４（ｓ，２）、７．７
（ｔ，４）、７．４０（ｍ，２）、７．１０（ｍ，１
０）、５．１８（ｍ，４）、３．９０（ｍ，４）、２．
９５（ｍ，２）、２．６０（ｍ，４）、２．０５（ｍ，
４）、１．７５（ｍ，２）、０．９５（ｍ，１２）。 ＭＳ：ｍ／ｅ７７８（Ｍ+）。 Ｃ44Ｈ54Ｎ6Ｏ7として分析値：計算値：Ｃ，６７．８
５、Ｈ，６．９９、Ｎ，１０．７９。実験値：Ｃ，６
８．０７、Ｈ，７．０５、Ｎ，１０．６５。
【０１２１】実施例３７ １，１０−ジフェニル−４
（Ｓ），７（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）アミノ］
カルボニル］アミノブタノイル］アミノ］−５，６−シ
ス−エポキシデカン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（ピリド−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノブタン酸（１２８ｍ
ｇ、０．５０８ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（７ｍ
ｇ、０．０５ミリモル）、ＮＭＭ（６０μＬ、０．５３
ミリモル）、ＢＯＰ（２２５ｍｇ、０．５０８ミリモ
ル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（９２μＬ、
０．４６ミリモル）および製造例５の標題中間体（９５
ｍｇ、０．２３ミリモル）を用いて標題化合物を製造し
た。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．５％の酢酸アンモニウ
ムを含有する５０％アセトニトリル／２０％メタノール
／３０％水）を用いて精製して所期の標題生成物１１０
ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．４５（ｂｒ．ｓ，２）、
７．７５（ｔ，２）、７．２５（ｍ，４）、７．１３
（ｍ，１０）、４．５５（ＡＢ，４）、４．３５（ｍ，
１）、４．１５（ｍ，２）、３．９８（ｍ，１）、３．
８５（ｍ，１）、３．３５（ｍ，１）、２．９５（ｓ，
６）、２．５５（ｍ，４）、１．８０（ｍ，４）、１．
６０（ｍ，８）、０．９６（ｍ，６）。 ＭＳ：ｍ／ｅ８０６（Ｍ+＋２）。
【０１２２】実施例３８ １，１０−ジフェニル−４
（Ｓ），７（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ−
（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）アミ
ノ］カルボニル］アミノブタノイル］アミノ］−５，６
−シス−エポキシデカン 実施例１に詳記した操作に実質的に従い、２（Ｓ）−Ｎ
−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチ
ル）アミノ］カルボニル］アミノブタン酸（１４５ｍ
ｇ、０．４８０ミリモル）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（６．５
ｍｇ、０．０４８ミリモル）、ＮＭＭ（５３μＬ、０．
４８ミリモル）、ＢＯＰ（２１２ｍｇ、０．４８０ミリ
モル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（８７μＬ、
０．４４ミリモル）および製造例５の標題中間体（９５
ｍｇ、０．２３ミリモル）を用いて標題化合物を製造し
た。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで
展開）を用いて精製して所期の標題生成物１２５ｍｇを
得た。 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２（ｍ，２）、７．９５
（ｍ，２）、７．８３（ｍ，２）、７．７２（ｔ，
２）、７．５５（ｔ，２）、７．４０（ｄ，２）、７．
１０（ｍ，１０）、４．７０（ｍ，４）、４．４０
（ｔ，１）、４．１５（ｍ，２）、３．９８（ｍ，
１）、３．８５（ｍ，１）、３．３８（ｍ，１）、３．
０２（ｓ，３）、２．９７（ｓ，３）、２．５５（ｍ，
４）、１．８０（ｍ，４）、１．５８（ｍ，８）、０．
９７（ｔ，６）。
【０１２３】前述のように、本発明の化合物はウイルス
成分の生産と集合に関与する酵素であるＨＩＶプロテア
ーゼを阻害するために有用である。本発明は式Ｉで示さ
れる化合物またはその医薬的に受容し得る塩の有効量を
それを必要とする霊長類に投与することからなるＨＩＶ
感染症の治療または予防法に関する。他に、本発明は式
Ｉで示される化合物またはその医薬的に受容し得る塩の
有効量をそれを必要とする霊長類に投与することからな
るＡＩＤＳの治療または予防法に関する。さらに、本発
明は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に受容し得
る塩をＨＩＶに感染した細胞またはＨＩＶ感染を受け得
る細胞に与えることからなるＨＩＶ複製の阻害法に関す
る。「有効量」はここではＨＩＶプロテアーゼで仲介さ
れるウィルス成分の生産および集合を阻害できる本発明
の化合物の量を意味する。本発明方法が意図するＨＩＶ
プロテアーゼ阻害は適切な治療的および予防的の双方の
処置も含む。本発明により治療的または予防的高価を得
るために投与される化合物の特定的な投与量は、勿論、
例えば投与される化合物、投与経路、処置すべき病状、
処置される対象などを含むその症例を廻る特定的状況に
よって決定すべきである。典型的日用量は本発明の有効
化合物約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重を含む。好適
な日用量は一般に約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重
で、最適には約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１２４】この化合物はこの化合物は経口、直腸、経
皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻内を含む種々の経路で投
与できる。本発明の化合物は投与する前に製剤化するの
が好ましい。本発明は式Ｉで示される化合物またはその
医薬的に受容し得る塩の有効量および医薬的に受容し得
る担体、希釈剤または添加剤を含む医薬的製剤にも関す
る。この製剤はその中に活性成分０．１〜９９．９重量
％を含む。「医薬的に受容し得る」とは担体、希釈剤ま
たは添加剤が製剤中の他の成分と適合性があり、被投与
者にも有害でないことを意味する。
【０１２５】本医薬的製剤は公知で入手し得る成分を用
いて公知操作によって製造される。本発明の組成物を製
造するには活性成分を普通は担体と混合し、担体で希釈
し、または担体中に封入するが、その担体はカプセル、
分包包装、紙または他の容器であってもよい。担体が希
釈剤である時には、活性成分のための基剤、添加剤また
は媒体の役目をする固体、半固体または液体であっても
よい。組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包包
装、オブラート剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液
剤、シロップ剤、エアロゾール剤（固体としてまたは液
体の媒体中）、例えば１０％重までの活性化合物を含む
ような軟膏剤、軟または硬カプセル剤、坐剤、無菌注射
剤、無菌包装粉末などの型をとることができる。以下の
製剤例は例示に過ぎず、如何なる意味においても発明範
囲の限定を意図するものではない。「活性成分」は式Ｉ
で示される化合物またはその医薬的に受容し得る塩を意
味する。
【０１２６】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを製造する。
【０１２７】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。 活性成分 ２５０ｍｇ 微結晶セルロース ４００ｍｇ 二酸化ケイ素 １０ｍｇ ステアリン酸 ５ｍｇ 合計 ６６５ｍｇ 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とす
る。
【０１２８】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。
所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラン
トで薄める。バルブを容器に取付ける．
【０１２９】製剤例４ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤を
以下のように製造する。 活性成分 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性化合物、澱粉とセルロースを米局方４５番篩を通
し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン水溶液を得
られた粉末に加え、米局方１４番篩を通す。得られる顆
粒を５０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。予め米局
方６０番篩を通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、
ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、
混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１３０】製剤例５ 活性成分８０ｍｇを含むカプセ
ル剤を以下のように製造する。 活性成分 ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３１】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【０１３２】製剤例７ 活性成分５０ｍｇ／５ｍＬを含
む懸濁剤を以下のように製造する。 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合してペースト
とする。安息香酸液、香料および着色剤と少量の水で撹
拌しながら薄める。水を加えて所定容量とする。
【０１３３】製剤例８ 静脈注射剤を以下のように製造
する。 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 上記成分の溶液は処置が必要な対象に一般には１ｍＬ／
分の速度で静脈内投与する。
【０１３４】
【作用】以下の実験（螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害
剤検定）を行って本発明化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻
害能を確かめた。ここで用いた略号は以下の通り。 ＢＳＡ＝牛血清アルブミン。 ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル。 ＢｒＺ＝２−ブロモベンジルオキシカルボニル。 ２−ＣｌＺ＝２−クロロベンジルオキシカルボニル。 ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド。 ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン。 ＤＴＴ＝ジチオスレイトール。 ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸。 ＦＩＴＣ＝フルオレッセイン・イソチオカルバミル。 ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジンエタンスルホン酸。 ＭＥＳ＝４−モルホリンエタンスルホン酸。 ＰＡＭ＝フェニルアセトイミドメチル。 ＴＡＰＳ＝３−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］
アミノ−１−スルホン酸。 ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。 ＴＯＳ＝ｐ−トルエンスルホニル（トシル）。
【０１３５】Ｉ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製 Ａ．大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養 大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄ（寄託番号ＮＲ
ＲＬ−Ｂ−１８５６０、１９８９年１１月１４日寄託）
の凍結乾燥品をイリノイ州６１６０４、ペオリアのノー
ザン・リジョナル・リサーチ・ラボラトリーから入手し
た。凍結乾燥品をＬＢ培地（１Ｌ中、バクト−トリプト
ン１０ｇ、バクト−酵母抽出物５ｇ、食塩１０ｇを含
み、ｐＨを７．５に調整し、３２℃で一夜インキュベー
ト）１０ｍＬの入った管に入れた。一夜培養した培養物
少量をテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ
−寒天培地（バクト寒天１５ｇ／Ｌを含むＬＢ培地）板
に乗せて大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄをシン
グル・コロニーを単離した。得られたシングル・コロニ
ーをテトラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−
寒天培地に植菌し、３２℃で激しく浸透しながら培養し
た。一夜培養液１０ｍＬをテトラサイクリン１２．５μ
ｇ／ｍＬを含むＬＢ−寒天培地に植菌し、３２℃で激し
く撹拌しながら培養物がログ・フェーズの中央部に達す
るまで培養した。
【０１３６】 Ｂ．大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの培養 大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧ（寄託番号ＮＲＲ
Ｌ−Ｂ−１８５６１、１９８９年１１月１４日寄託）の
凍結乾燥品をＮＲＲＬから入手した。大腸菌Ｋ１２ Ｌ
５０７／ｐＨＧＡＧの純コロニーを単離し、これを培養
のための種菌として用い、大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐ
ＨＰ１０Ｄについて記載した段階Ａの方法に実質的に従
ってログフェーズ中央部まで培養した。
【０１３７】Ｃ．プロテアーゼ画分の調製 大腸菌Ｋ１２ Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養物をテト
ラサイクリン１２．５μｇ／ｍＬを含むＬＢ−寒天培地
中、３２℃でログフェーズ中央部まで培養した。培養温
度を迅速に４０℃まで上昇させて遺伝子発現を始めさ
せ、細胞をこの温度で２．５時間成育させた後、培養物
を急速に氷冷した。細胞を遠心分離し、細胞塊を１ｍＭ
−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍＭ−ＰＭＳＦおよび
１０％グリセリンを含む５０ｍＭ−ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ
６．０）（「緩衝液Ａ」）２０ｍＬに再懸濁した。細胞
をフィッシャー３００型デイスメンブレーターおよびマ
イクロチッププローブを用いて超音波破砕した。２７０
００×ｇで遠心分離後、上澄液を緩衝液Ａで全量６０ｍ
Ｌまで薄め、緩衝液Ａ中で平衡化した２．０×１９ｃｍ
のＱＡＥ−セファロース・カラム（１ｍＬ／分、４℃）
にかけた。カラムを無勾配濃度で１８０分間洗い、続い
て１２０分間に０〜１．０Ｍ−ＮａＣｌ勾配の緩衝液Ａ
で溶出した。酵素活性は合成ペプチドＳＱＮＹＰＩＶを
用いてＭａｒｇｏｌｉｎなど、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１６７巻５５４〜５６０
頁（１９９０年）に記載のようにＨＰＬＣによってｐ１
ペプチド（ＳＱＮＹ）の生成を測定して決めた。活性画
分を合わせ、硫酸アンモニウムで１．２Ｍとし、予め
１．２Ｍ−硫酸アンモニウムを含む緩衝液Ａで平衡化し
ておいた２．０×１８ｃｍヘキシルアガロースのカラム
にかけた。検体を４℃、流速１ｍＬ／分で加え、平衡用
緩衝液で２４０分（１ｍＬ／分）間に洗った後、緩衝液
Ａ中１．２〜０Ｍ−硫酸アンモニウムの直線的逆勾配濃
度を用いて同流速で１２０分に展開した。カラムを無勾
配濃度の緩衝液Ａで１２０分間洗った。活性画分を合わ
せ、アミコン・スタード・セルおよびＹＭ−１０膜を用
いて１０ｍＬまで濃縮した後、予め緩衝液Ａで平衡化し
ておいたモノス・カチオン交換樹脂のカラム（１．０×
１０ｃｍ）にかけた。検体は２５℃、流速１ｍＬ／分で
加えた。平衡用緩衝液で無勾配濃度で３０分（１ｍＬ／
分）間に洗った後、緩衝液Ａ中０〜０．４５Ｍ−ＮａＣ
ｌの直線的勾配濃度を用いて４０分に展開した。カラム
を無勾配的に０．４５Ｍ−ＮａＣｌを含む緩衝液Ａで３
０分間に洗った。活性画分を合わせ、ＹＭ−１０膜とア
ミコン・スタード・セルを用いて２００μＬまで濃縮
し、プロテアーゼを１Ｍ−ＮａＣｌを含む緩衝液Ａと平
衡化したスパローズ６のサイズ排除カラムに加えた。カ
ラムをこの緩衝液の無勾配濃度で流速０．５ｍＬ／分で
洗い、ＨＩＶプロテアーゼを単一ピークとして溶出し
た。ＱＡＥ−セファロースおよびヘキシルアガロースは
シグマ化学社から購入した。スパローズ６とモノスはフ
ァルマシアから購入した。緩衝液と試薬はシグマから入
手した。
【０１３８】Ｄ．Ｇａｇ画分の調製 同様にして、大腸菌Ｋ１２ ５０７／ｐＨＧＡＧの培養
物を３２℃でログフェーズ中央部まで培養し、４〜５時
間４０℃に昇温した。培養物を氷冷し、遠心分離し、細
胞塊をリゾチーム５ｍｇ／ｍＬを含む破砕緩衝液８ｍＬ
に再懸濁した。破砕緩衝液は５０ｍＭ−トリス−塩酸
（ｐＨ７．８）、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、
１００ｍＭ−ＮａＣｌ、１μｇ／ｍＬＥ６４および２μ
ｇ／ｍＬアプロチニンを含む。培養物を約３０〜６０分
間４℃で培養し、ブランソンTM・セル・デイスラプター
を６０％出力にして冷却下に２０秒づつ３回超音波をか
けた。培養物を１５０００×ｇで遠心分離した。未修飾
ｇａｇ蛋白を含む上澄液をサイズ・排除クロマトグラフ
ィーで部分的に精製し、−２０℃の５０％グリセリンと
破砕緩衝液中で貯蔵した。
【０１３９】ＩＩ．基質の調製 Ｎa−ビオチン−Ｇｌ
ｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ −Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎe−ＦＩＴＣ）−ＯＨ Ａ．Ｎa−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨの調製 保護ペプチド樹脂Ｎa−ＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−ＣｌＺ）−ＯＣＨ2−ＰＡ
Ｍ−樹脂をアドバンスト・ケムテク・２００型ペプチド
合成機上１．５ミリモル規模で標準的ダブル・カップル
・プロトコールを用いて合成した。アミノ端のＢＯＣ基
を塩化メチレン中、５０％トリフルオロ酢酸で除去し、
得られた樹脂を塩化メチレン中、５％ジ（イソプロピ
ル）エチルアミン（ＤＩＥＡ）で中和した。ペプチド樹
脂にビオチン１．１ｇ（４．５ミリモル）のジメチルス
ルホキシド２０ｍＬ溶液を加え、続いてジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）４．５ミリモルの塩化メチ
レン９ｍＬを加えた。反応混合物を塩化メチレン１１ｍ
Ｌを用いて全容積４０ｍＬまで薄め、約５時間反応させ
た。反応液を濃縮し、樹脂をジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミドおよび塩化メチレンで順次洗い、５
％ＤＩＥＡの塩化メチレン溶液で中和した。反応時間を
１２時間に延長してこの反応を２回繰返した。樹脂のニ
ンヒドリン分析でビオチンがグリシンのアミノ基と完全
に反応していることを確認した。最終ペプチド樹脂をジ
メチルホルムアミドと塩化メチレンで十分に洗い、乾燥
して４．３ｇ（９８％）を得た。
【０１４０】Ｂ．脱保護 ペプチドをフッ化水素酸／ｍ−クレゾール溶液５０ｍＬ
を用いて０℃で１時間脱保護および樹脂からの切断を行
った。反応液を減圧蒸留してフッ化水素酸を除去した
後、ジエチルエーテル１００ｍＬを用いてｍ−クレゾー
ルを抽出した。ペプチドを５０％酢酸水に溶かし、凍結
し、凍結乾燥して２．１４ｇを得た。
【０１４１】Ｃ．精製 粗Ｎa−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨを０．１％トリフルオロ酢酸を含む５％アセトニト
リル水溶液２００ｍＬに溶かした後、０．２２ミクロン
の濾紙を通して濾過した。得られた溶液を予め、同じ緩
衝液で平衡化しておいたオクタデシル−シリカ（Ｖｙｄ
ａｃ Ｃ−１８）の２．２×２５ｃｍ逆相カラムにかけ
た。ペプチドを８５５分間に７．５〜２５％アセトニト
リルの直線勾配、２ｍＬ／分で展開し、画分を集めた。
画分を４．６×２５０ｍｍバイダックＣ−１８カラム上
同様な緩衝条件を用いる分析用ＨＰＬＣによって分析し
た。所期物質を含む画分を集め、凍結し、凍結乾燥して
１．２０６ｇ（６２％）を得た。単離したＮa−ビオチ
ン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ
−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨのアミノ酸分
析は理論値と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝１．
１、Ｓｅｒ＝０．９６、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝１．
１、Ｇｌｙ＝２．１、Ｖａｌ＝０．８０、Ｉｌｅ＝０．
７８、Ｔｙｒ＝１．１、Ｌｙｓ＝１．１。高速原子衝撃
質量分析は１２８８に分子イオンピークを示し、これも
理論値と一致した。
【０１４２】Ｄ．標識 精製したペプチドはパンデックス検定用にＣ末端を螢光
マーカーで標識した。Ｎa−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ（１．２０６ｇ、０．９３６ミリ
モル）を０．１Ｍ−ホウ酸ナトリウム１００ｍＬに溶か
し、ｐＨ９．５とした。イソチオシアン酸フルオレッセ
イン３ｇ（７．７ミリモル）のジメチルスルホキシド１
５ｍＬ溶液を２時間に１０回、等量づつに分割して反応
混合物に加えた。得られる混合物を最終添加後１時間反
応させた。５Ｎ−塩酸を用いて溶液をｐＨ３とし、生じ
た沈殿を遠心分離で除去した。ペプチド溶液を次に５Ｎ
−水酸化ナトリウム水を用いてｐＨ７．８とし、０．１
Ｍ−酢酸アンモニウム、ｐＨ７．５を加え、全容積２０
０ｍＬとした。得られた溶液を０．２２ミクロンの濾紙
を通して濾過し、予め０．１Ｍ−酢酸アンモニウム（ｐ
Ｈ７．５）中の５％アセトニトリルで平衡化しておいた
バイダックＣ−１８の２．２×２５ｃｍカラムにかけ
た。ペプチドを８５５分間に５〜２５％アセトニトリル
の直線勾配を用いて溶出し、２ｍＬ／分で画分を集め
た。この画分の分析には分析用ＨＰＬＣを用いた。所期
物質を含む画分を集め、凍結し、凍結乾燥して１９０．
２ｍｇ（１２％）を得た。精製したペプチドのアミノ酸
分析は理論値と一致する次の比率を示した。Ａｓｎ＝
１．１、Ｓｅｒ＝１．０、Ｇｌｎ＝１．１、Ｐｒｏ＝
１．１、Ｇｌｙ＝２．１、Ｖａｌ＝０．８、Ｉｌｅ＝
０．８、Ｔｙｒ＝１．１、Ｌｙｓ＝１．０。高速原子衝
撃質量分析は理論値と一致する１６７８に分子イオンピ
ークを示した。
【０１４３】Ｅ．螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用
検定 螢光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害作用の検定に次の緩衝
液と溶液を用いた。 ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液＝０．０５Ｍ−４−モルホリンエ
タンスルホン酸（ｐＨ５．５）、０．０２Ｍ−ＮａＣ
ｌ、０．００２Ｍ−ＥＤＴＡ、０．００１Ｍ−ＤＴＴ、
１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 ＴＢＳＡ緩衝液＝０．０２Ｍ−トリス、０．１５Ｍ−Ｎ
ａＣｌ、１．０ｍｇ／ｍＬ−ＢＳＡ。 アビヂン−被覆ビーズ溶液＝０．１％溶液フルオリコン
・アビヂン・検定用ビーズ（直径０．６〜０．８ミクロ
ンの固体ポリスチレンビーズに結合させたアビヂン）Ｔ
ＢＳＡ緩衝液溶液。 酵素溶液＝精製ＨＩＶ−１プロテアーゼのＭＥＳ−ＡＬ
Ｂ緩衝液溶液（２７ＩＵ／ｍＬ）（１ＩＵは３７℃で１
分に基質１マイクロモルを水解するのに必要な酵素量で
ある）。
【０１４４】丸底の９６穴板の各穴に酵素液２０μＬを
加え、続いて被検化合物を２０％ジメチルスルホキシド
水１０μＬにとかして加えた。精製したＨＩＶ−１プロ
テアーゼは前記の通りに製造した。溶液を室温で１時間
インキュベートし、次に基質であるＮα−ビオチン−Ｇ
ｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎε−ＦＩＴＣ）−ＯＨ
のＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝 液溶液（１．５μＬ／ｍＬ）２
０μＬを各穴に加えた。溶液を室温で１６時間インキュ
ベートした後、各穴をＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液１５０μＬ
で希釈した。２枚目の丸底９６穴パンデックス板の各穴
にアビジン被覆ビーズ液２５μＬを加えた。次に、各穴
に前記の方法で製造した希釈したインキュベーション液
２５μＬを加えた。各溶液をよく混合し、双方の板をパ
ンデックスTM機に装着し、洗い、脱気し、測定した。サ
ンプル測定には４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍに現れ
るエピ螢光を検出した。
【０１４５】本発明の化合物の螢光検定ＩＣ50値を表１
に示す。全測定値は正の対照である［１Ｓ−（１Ｒ＊，
４Ｒ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オ
キソエ チル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニル
メチル−５−ヒドロキシ−６−（２−（１−ｔ−ブチル
アミノ−１−オキソメチル）フェニル）ヘキシル）−２
−キノリニルカルボキサミドを用いて補正した。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１３ 8829−4Ｃ ２１５ 8829−4Ｃ ２３１ 8829−4Ｃ ２３３ 8829−4Ｃ (72)発明者 ウィリアム・ジョゼフ・ホーンバック アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、パインスプリングス・イ ースト・ドライブ7649番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、不
    飽和ヘテロ環、アリール、シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキル、ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不飽和ヘテ
    ロ環（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キルまたは式 −Ａ−(ＣＨ2)q−Ｒ0 （ここに、 Ａは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり、 ｑは０、１、２または３であり、 Ｒ0はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環または不飽
    和ヘテロ環である）であり、 Ｘは次式 【化２】 （ここに、 Ｒ1はアリール、シクロアルキル、ヘテロ環または不飽
    和ヘテロ環であり、 Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ3はアミノ酸側鎖、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、シア
    ノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、不飽和ヘテロ環（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは式 −(ＣＨ2)s−Ａ0−(ＣＨ2)r−Ｒ4または −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−(ＣＨ2)r−Ｒ5 （ここに、 ｓは１、２、３または４であり、 ｒは０、１、２または３であり、 Ａ0は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−であり、 Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アリール、
    ヘテロ環または不飽和ヘテロ環であり、 Ｒ5はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環または不飽
    和ヘテロ環である）、で示される基であり、 ｊは０、１、２、３または４であり、 ｋは０または１であり、 Ｙは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ2）−または−Ｓ−である）で示
    される基である］で示される化合物またはその医薬的に
    受容し得る塩。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物であって、Ｘが 【化３】 であり、 Ｒがアリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは式 −Ａ−(ＣＨ2)q−Ｒ0 ［ここに、 Ａは−Ｓ−であり、 ｑは０であり、 Ｒ0はアリールである］で示される基である化合物（た
    だし、 Ｒ1はアリールまたは不飽和ヘテロ環であり、 ｊは０、１または２であり、 Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ2）−であり、 ｋは１であり、 Ｒ2は水素またはメチルであり、 Ｒ3はアミノ酸側鎖、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3、−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、また
    は式 −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−(ＣＨ2)r−Ｒ5 ［ここに、 ｒは０、１、２または３であり、 Ｒ5はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環または不飽
    和ヘテロ環である］を持つ構造である）またはその医薬
    的に受容し得る塩。
  3. 【請求項３】 １，６−ジフェニル−２（Ｓ），５
    （Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［（キノリン−２−
    イルメトキシ）カルボニル］アミノブタノイル］アミ
    ノ］−３，４−シス−エポキシヘキサン、１，６−ジフ
    ェニル−２（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ
    −［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチ
    ル）アミノ］カルボニル］アミノブタノイル］アミノ］
    −３，４−シス−エポキシヘキサン、１，６−ジフェニ
    ル−２（Ｓ），５（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ
    ［（８−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）カルボ
    ニル］アミノ−３−メチルブタノイル］アミノ］−３，
    ４−シス−エポキシヘキサン、１，１０−ジフェニル−
    ４（Ｓ），７（Ｓ）−ジ［Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−［［Ｎ
    −（メチル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）アミ
    ノ］カルボニル］アミノブタノイル］アミノ］−５，６
    −シス−エポキシデカンまたはその医薬的に受容し得る
    塩。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３のどれかに請求されてい
    る、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に受容し得
    る塩を１またはそれ以上の医薬的に受容し得る担体、添
    加剤または希釈剤と共に含む医薬的製剤。
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