CS9101168A2 - Pharmaceutical mixtures and method of their active substance production - Google Patents
Pharmaceutical mixtures and method of their active substance production Download PDFInfo
- Publication number
- CS9101168A2 CS9101168A2 CS911168A CS116891A CS9101168A2 CS 9101168 A2 CS9101168 A2 CS 9101168A2 CS 911168 A CS911168 A CS 911168A CS 116891 A CS116891 A CS 116891A CS 9101168 A2 CS9101168 A2 CS 9101168A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- mixture
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 2-Methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -4H-thieno [2,3-d] [1,7] benzodiazepine Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N Flumezapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229950005785 flumezapine Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YGXADLPRHBRTPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(N)S1 YGXADLPRHBRTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(C)=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C)SC=1N GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATSANGLCFQGIMM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)SC(NC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC ATSANGLCFQGIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 2
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 2
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical class S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;2-oxobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- QJKHENCJQIAEBH-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)methanide Chemical compound CS([CH2-])=O QJKHENCJQIAEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVVXCDSGMPBCB-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminoanilino)-5-methylthiophen-3-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(NC=2C(=CC=CC=2)N)SC(C)=C1 NVVVXCDSGMPBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Dosavadní stav techniky Běžně je k dispozici mnoho léčiv, jichž se používák léčení poruch centrální nervové soustavy. Mezi těmito lé-čivy je jedna kategorie známá jako antipsychotika pro léčenívážných mentálních stavů, jako jsou nemoci podoby schizofreniea schizofrenii podobných. Léčiva používaná pro takovéto sta-vy projevují často nežádoucí»®· vedlejšími účinky a proto je zapotřebí lepších výrobků, které kontrolují neboodstaňují symptomy bezpečnějším nebo účinnějším způsobem.
Kromě toho mnoho pacientů neprojevuje vůbec žádnou reakci,nanejvýš částečnou reakci na léčení dosavadními léky a odhadytakovýchto pacientů, kteří reagují pouze částečně anebo vůbecnereagují, pohybují se mezi 40 a 80 % léčených.
Od doby, co byla zavedena antipsychotika, bylo pozoro-váno, že pacienti jsou náchylní trpě t^veÉft^šlmi py^amidá-l·*·aásá symptomy vyvolávanými léky. Patří sem léky vyvolaný^arkinsonismus, akutní dýstonické reakce, akatizie, trvaládyskinéza a trvalá dystonie. Skála Simpson Angus, škála prostanovení akatizie Barnes a škála pro stanovení abnormálníhonechtěného, ^pohybu (AIMS) jsou dobře známé stupnice pro zjiš-ťování (Vedlejších -pyramidélnfoh symptomů. Převážná většinaléků používaných k léčení schizofrenie projevuje náchylnostvyvolávat tyto vedlejší mohutné účinky, používají-li sev dávkách, jimiž se dosahuje příznivého účinku na symptomynemoci. Počet nepříznivých případů a/nebo nedostatku účinnostiu značného počtu pacientů má často za následek nedodrženipatřičného léčení nebo dokonce jeho ukončení. U mnoha z těchto léků se projevují sedativní účinky a - 2 - mohou mít rovněž nežádoucí vliv na efektivní symptomy nemoci, způsobující depresi· V některých případech má dlou- hodobé podávání léků za následek nezměnitelné stavy, jako je zdlouhavá dyskinéze a zdlouhavá dystonie, jak bylo uvedeno shora. V hojné míře používané antipsychotikum haloperidol jejedním z takových léčiv, o němž se uvádí, že způsobuje vyso-ký výskyt("vebtlejších pyramidálních symptomů a může způsobovattéž vleklou dyskinézi. V poslední době byl zaveden clozapin,který je jedním ze široké skupiny tricyklických antipsjcho^.tik, u něhož se zdůrazňuje, že nemá žádné vedlejší pyramťSUl-ní- účinky. Bylo však zjištěno, že tato sloučeniŽ&/S°fe&Í$erýchpacientů agranulocytozu, což je stav vyplývající ze sníženéhopočtu bílých krvinek, který může být nebezpečný životu; protomůže se tento lék používat nyní toliko pod přísným lékařskýmdozorem a kontrolou.
Jinou skupinou antipsychotických sloučenin je skupinapopisovaná v britském patentovém spise 1 533 235. Tato skupi-na zahrnuje thienobenzodiazepiny mající následující struk-turní jádro;
H
Hlavní sloučenina,z této skupiny, flumezapin (7-fluor-2-methyl-10- (4-methyl-l-piperazinyl) -4H- thienojž/2,3-b7/l, ^7-benzodiazepin), byla vyvinuta do stavu, že se podává klinic-ky psychiatrickým pacientům, kteří trpí schizofrenií. Celkem17 pacientů bylo léčeno flumezapinem, dříve než se kli^kézkouška ukončil© po konzultaci s U.S. admintstrao^- pro po-traviny a léky, protože u ošetřovaných pacientů nastal ne-přijatelně vysoký výskyt vzhiklých hladin enzymu. Enzym kre-atininová fosfokináza (CPK) a jaterní enzymy sérová glutamé-tové oxalacetátová transamináza (SGOT) a sérová glutamátovápyruvátová transamináza (SGPT), stanovené z krevních vzorků, Π/ηί jež byly pacientům odebrány, byly v podstatě na vyšších hod-notách než jsou normální, což poukazuje na možnost toxicity.Vzhledem k jeho tendenci zvyšovat hladiny jaterního enzymu,podobá se flumezapin chlorpromazinu, což je antipsychotikum,kterého se dlouho používalo, avšak jeho bezpečnost byla brá-na v potaz. Při klinických pokusech s flumezapinem se u dvou pacientůprojevoval výskyt zvléšt silných vedlejších účinků, měřeno e rjomocí stupnice AIMS, jak bylo uvedeno shora. T^ůvodci tohoto vynálezu nyní objevili sloučeninu, kte- rá má překvapivé a neočekávané vlastnosti ve srovnání s flu-;zvezapinem a jinými příbuznými sloučeninami.
Sloučenina podle tohoto vynálezu má vzorec I
popřípadě se jedná o její adiční sůl s kyselinami. Volnábáze vzorce I je 2-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno/2,3-b7/T,§7benzodiazepin.
Sloučenina podle vynálezu poskytuje překvapivé a výbor-né výsledky, jež jsou podrobněji popisovány v dalším textu.Tyto výsledky byly získány při experimentech spojených s tes-továním aktivity na centrální nervovou soustavu a při klinic-kých zkouškách. Jejich výsledky prokazují užitečnost uvedenésloučeniny vzhledem k poměrně bezpečnému a účinnému, léčeníširokého rozsahu poruch centrální nervové soustavy. Výsledky farmakologických testů ukazují, že sloučeninapodle vynálezu je antagonistou dopaminu na receptorech D-la D-2 a kromě toho má antimuskarinový anticholinergi©; 6’vlastnosti a antagonistickou účinnost na místech receptorů5HT-2. Má rovněž antagonistickou aktivitu na noradrenergic-kých o<-receptorech. Tyto vlastnosti ukazují, že sloučeninaje mocným neuroleptikem s relaxačními, anxiolytickými neboantiemetickými (protidávivými) vlastnostmi. Je proto užiteč- né při léčení psychických stavů, jako je schizofrenie, ne- moci podobajících se schizofrenii a akutní mánie. V nízkých dávkách se sloučenina indikuje pro použití při léčení mír- ných stavů úzkosti.
Jak je shora uvedeno, vykazuje sloučenina podle tohotovynálezu vysokou hladinu aktivity při klinických vyhodnoceníchpsychiatrických pacientů trpících schizofrenií. Tato sloučeni-na projevuje vysokou aktivitS^jřekvapivě nízkých dávkovýchhladinách· Dávkové hladiny jsou nižší, než by se očekávaloz pozorování provedených u této sloučeniny při počátečníchtestech na zvířecích modelech. Profil projevu této sloučeninyv pacientech se podobá projevu známých antipsychotických či-nidel, když se používají s úspěchem. Je zde jasná podoba mezipřeměnou sloučeniny a známými antipsychotickými činidly po-kud se jedná o její charakteristiky na většině stupnic hodno-cení, jako je Souhrnná stupnice psychiatrického hodnocení, BriefPsychiatrie Rating Scale (BPRS), podstupnice schizofrenie(Schizofrenie Sub-scale) a Klinický celkový dojem, ClinicalGlobal Impression (CGI). , K Při první dokončené veřejné studii sloučeniny podle vynálezu provedené na schizofrenic-kých pacientech vykazovalo šest z osmi pacientů, u nichž byloprovedeno léčení po dobu alespoň 2 týdnů, zlepšení v rozsahu66 až 87 % ve 4 týdnech, stanoveno na BPRS stupnici, při den-ních dávkách 5 až 30 mg. Předběžné výsledky získané z dal-ších tří započatých klinických zkoušek nyní dávají najevo, žese potvrzuje tato vysoká hladina účinnosti a při nižšíchdávkách než nebo při dolním konci dávkové hladiny použitépři první studii, například při 2,5 a 5 mg denně.
Ktomš toho se u pacientů léčených terapeutickými dávkami7 (pouze mírné a přechodné zvýšení jaterních enzymů a plasmové hladiny kreatininuvé fosfokinázy (CPK) jsou nižší než u flu- mezapinu, udávající nižší nepříznivý účinek na svalovou tkáň. Dále, sloučenina podle vynálezu způsobuje nižší zvýšení hla- din prolaktinu než běžně používané neuroleptické léky a toto způsobuje menší poruchy menstruačního cyklu a méně gyneko- & a/f ováná-naaXepb) mastie a galaktorrhei. Při klinických studiích nebyla pozo- rována žádná změna počtu bílých krvinek. Při studiích toxicity prováděných na psech s velmi po-dobnou sloučeninou, 2-ethyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno/2,3-b7/l,57benzodiazepinem, při dávce 8 mg/kg,bylopozorováno, že u čtyř z osmi psů se výrazně zvýšily hladinycholesterolu, zatím co u sloučeniny podle vynálezu nenasta-lo žádné zvýšeni hladiny cholesterolu.
Celkově při klinických situacích projevuje se proto usloučeniny podle vynálezu význačná nadřazenost a lepší profilvedlejších účinků, než je tomu u doposud známýth antipsyeho-tických činidel i Sloučenina má též vysoce výhodnou hladinuaktivity.
Sloučeninu podle tohoto vynálezu lze používat jak v její/'volné^forměy^báze tak i ve formách adiční soli s kyselinami.Adiční soli s kyselinami jsou s výhodou farmaceuticky vhodné,netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako jsou anor-ganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovo-díková, dusičná, fosforečná nebo sírová. Z organických kyse-lin se pro adiční soli pouŽívéjí organické karboxylové kyse-liny, například kyselina glykolové, maleinová, hydromaleinová,fumarové, jablečná, t-artarová vinná, citrónová nebo mléčná,nebo organické sulfonové kyseliny, například methansulfonová,ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, toluen-p-sulfonovénebo naftalen-2-sulfonová*kyselina. Kromě toho jsou ve far-maceuticky vhodných adičních solích zahrnuty též jiné adičnísoli podle vynálezu, například soli s kyselinou pikrovou nebošlavelovou, protože mohou sloužit jako meziprodukty při čiš-tění nebo při přípravě jiných, například^farmaceuticky vhod-ných adičních solí s kyselinami, nebo jsou uvedené soli vhod-né pro identifikaci, charakterizování a čištění volné báze.
Podle dalšíhfe aspektu vynálezu se navrhuje způsob výrobysloučeniny vzorce I nebo její adiční soli s kyselinami, kterýspočívá v tom, že se
(a) N-methylpiperazin uvede v reakci se sloučeninouobecného vzorce II 6 N =
(II)
ve kterém Q znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se(b) u sloučeniny vzorce III
(III) Αόη, uzavře kruh.
Vhodné reakční podmínky jakož i vyhovující významy sub-stituentu Q lze pro uvedené postupy snadno volit. Při reakci (a) může být skupinou například aminoskupi-na nebo mono- či dialkylsubstituovaná aminoskupina (každý al-kylový substituent obsahuje s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku),hydroxyl, thiol nebo alkoxylová, alkylthiovó nebo alkylsulfo-nylová skupina, obsahující vhodně 1 až 4 atomy uhlíku, napří-klad methoxyskupina nebo methylthioskupina, nebo atom haloge-nu, zejména atom chloru. S výhodou je Q aminoskupina (-NHg),hydroxyl nebo thiol, při čemž aminoskupina je nejvhodnější.
Reakce/Zs výhodou provádí při teplotě v rozsahu 50 až 200 C.
Když Q znamená aminoskupinu, může intermediární slouče-nina vzorce II existovat také v iminové formě:
NH ^NH- Cx ! mohou a když Q značí hydroxyl nebo thiol, nů&e· intermediáty vzor- ce II být v jejich amidové nebo thioamidové formě:
0 S - C nebo ^NH - C\ - 7 -
Amidin vzorce II (Q je -NH^) může být ve formě soli,například soli minerální kyseliny, jako je hydrochlorid.
Lze jej uvádět v reakci s N-methylpiperazinem v organickémrozpouštědle, jako je anisol, toluen, dimethylformamid nebodimethylsulfoxid, s výhodou při teplotě v rozmezí od 100 do150 °C.
Amidin se připravuje kondenzací thiofenové sloučeninyvzorce
NC
OH- s ortho-halogennitrobenzenem v přítomnosti báze, napříkladhydr^du sodného, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofurannebo n-butyllithium v tetrahydrofuranu, nebo uhličitanudraselný nebo hydroxide lithny v dimethylsulfoxidu, nebotetraalkylamoniovou solí v dvoufázové soustavě, čímž vznikánitronitril vzorce:
který se může současně redukovat a uzavřít do kruhu na ami-din vzorce II za použití, například^chloridu cínatého achlorovodíku ve vodném ethanolu, nebo obdobně redukcí vodí-kem a paladiem na uhlí nebo polysulfidem amonným s následnýmuzavřením kruhu katalyzovaným kyselinou.
Je-li Q hydroxyl, provádí se reakce (a) s výhodou v pří-tomnosti chloridu titaničitého, který má schopnost reagovats N-methylpiperazinem za vzniku kovového aminového komp(e'lxu.Lze používat rovněž jiné chloridy kovů, jako je chlorid zir-koničitý, hafničítý nebo chlorid vanadu. Reakce se můžeprovádět v přítomnosti činidla, jež váže kyselinu, jako na- 8 příklad terciárního aminu, triethylaminu.
Obdobně lze reakci provádět za použití nadbytku N-me-thylpiperazinu jakožto prostředku k vázání kyseliny. Jakoreakční prostředí se může používat vhodné organické rozpou-štědlo, jako je toluen nebo chlorbenzen, ačkoliv zvlášl žá-doucí je použití anisolu, alespoň jako ko-rozpouštědla, a tovzhledem k jeho schopnosti vytvářet rozpustný komplex s TiCl^» V případě potřeby lze používat zvýšené teploty, napří-klad až do 200 °C, aby se reakce urychlila. Výhodným rozsa-hem teploty pro prováděni reakce je 80 až 120 °C.
Intermediární amid vzorce II (Q je -OH) lze při-
pravovat z příslušného amidinu (Q je -NS^) alkalickou hydro-lýzou, nebo ho lze odvodit od sloučenin obecného vzorce IV
ve kterém R znamená esterovou skupinu, s výhodou C-^_^alkyl,uzavřením kruhu za použití například methylsulfinylmethaniduve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid. Obdobnělze amid připravovat uzavřením kruhu aminokyseliny za použi-tí například dicyklo-hexylkarbodiimidu (DCC) ve vhodném roz-pouštědle, jako je tetrahydrofuran. Aminokyselinu lze zís-kávat například se shora uvedených esterů zásaditou hydro-lýzou použitím například hydroxidu sodného v ethanolu.
Thioamidy vzorce II (Q je -SH), iminothioethery, imino-ethery nebo iminohalogenidy, nebo jiné deriváty obsahujícíaktivní skupiny Q, jak je specifikováno shora, mají snahubýt reaktivnější vzhledem k N-methylpiperazinu a lze je ob-vykle uvádět v reakci, aniž by byla zapotřebí přítomnostiTiCl^, avšak jinak se používá stejných teplotních podmíneka rozpouštědla.
Thioamid vzorce II (Q je -SH) se může připravovat půso- bením sirníku fosforečného na roztok odpovídajícího amidu v bezvodém zásaditém rozpouštědle, jako je pyridin. Obdob- ně lze amid přeměnit na iminoether, iminothioether nebo na iminohalogenid, nebo na jiné deriváty obsahující aktivní skupiny Q, působením obvyklých reakčních složek, jako je to- mu například v případě iminochloridu a chloridu fosforečného
Intermediární sloučeniny vzorce II, u kterých Q je sku-pina schopná odštěpení, zejména ty sloučeniny, u nichž Q znamená -NHg, -OH nebo -SH a když Q je ve významu jejich -NH^solí, jsou nové sloučeniny a jsou dalším význakem tohoto vy-nálezu.
Vzhledem ke shora uvedené reakci (b) může se sloučeninavzorce II uzavřít do kruhu za použití například chloridutitaničitého jako katalyzátoru a anisolu jako rozpouštědla.Reakce se s výhodou provádí při teplotě 100 až 250 °C, napřiklad 150 až 200 °C.
Intermediární sloučenina vzorce III se s výhodou při-pravuje in šitu bez isolování, a to reakcí sloučeninyvzorce IV
ve kterém R znamená esterovou skupinu, s výhodou e^^al-kyl, s N-methylpiperazinem, zahříváním na teplotu ležícímezi 30 a 120 °C, například na 100 °C, ve vhodném rozpou-štědle, jako je například anisol, a za použití chloridu ti-taničitého jako katalyzátoru.
Sloučenina vzorce IV se může připravovat z odpovídají-cí nitrosloučeniny vzorce V 10
Takové sloučeniny vzorce V, ve kterých je fí esterovéskupina, jako například C-^_^alkyl, jsou nové a tvoří dalšíznak vynálezu.
Je-li to vhodné, může se tato nitrosloučenina přemě-nit na amin vzorce IV bez izolování, před reakcí s N-me-thylpiperazinem. Intermediární sloučeniny vzorce V se mohouzískávat kondenzací thiofenu vzorce VI
S^· CH- (VI) s ortho-halogennitrobenzenem, s výhodou ortho fluor- nebochlor-nitrobenzenem, v přítomnosti báze, například (a) hyd-ridu sodného v rozpouštědle jako například tetrahydrofuranua při teplotě od -20 do 30 °C, nebo (b) v přítomnosti bezvo-dého uhličitanu draselného nebo hydroxidu lithného v roz-pouštědle, jako je dimethylsulfoxid, při teplotě od 90 do120 °C. Sloučenina vzorce V se přemění na sloučeninu vzorceIV redukcí, například katalyticky, za použití vodíku a pala-dia na uhlí, nebo chemicky použitím chloridu cínatého achlorovodíku ve vodném ethanolu, nebo polysulfidu amonného,nebo zinku ve vodném roztoku chloridu amonného.
Cení se zde ta okolnost, že sloučenina obecného vzorceI se může izolovat sama o sobě nebo se může přeměnit na adič·ní sůl s kyselinou použitím obvyklých metod.
Jak je uvedeno shora, mé sloučenina podle vynálezu uži- tečnou aktivitu na centrální nervovou soustavu. Tato akti- vita byla prokázaná na modelech použitím·, dobře zavedených postupů. Například, sloučenina byla hodnocena v mnoha tes- - 11 těch atandartního chování vyvozovaného z antipsychotickéaktivity. Sloučenina působí proti apomorfinem vyvolanémustupňování chování a hypotermii u myší (Moore, N.A. et al.Psychopharmacology 94 (2), 263-266 (1988) a 96. 539 (1988))v dávkách menších než 10 mg/kg. Sloučenina rovněž inhibuje * kondicionovanou vyhýbavou odpověS u krys (ED^q 4,7 mg/kg), avšak na rozdíl od standartních sloučenin vyvolává kata-lepsii toliko při velmi vysokých dávkách (ED^q 39,4 mg/kg).Toto rozdělení mezi dávkami potřebnými k blokování kondici-onované stupňované odpovědi a k vyvoláni katalepsie ukazuje,že tato sloučenina je méně schopná vyvolávat zvlášl silnévedlejší účinky při klinických zkouškách. SÉoučenina podle tohoto vynálezu je rovněž aktivní přimenších dávkách než 10 mg/kg při testu založeném na apo-morfinem vyvolaném stupňování chování, jak bylo uvedeno sho-ra. Měří se jím schopnost sloučeniny působit preventivněproti přerušení odpovědi stupňování chování způsobeného24hodinovým předchozím ošetřením N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolinem (EEDQ), což je dopaminové receptorovéinaktivační činidlo (Meller et al. Central Dl dopamine řece-ptors, Plenům Press, 1988). Tento test ukazuje, že sloučeni-na vykazuje aktivitu na obou receptorech D-l a D-2.
Kromě toho bylo u sloučeniny podle vynálezu zjištěno,že má vynikající profil aktivity v mnoha pokusech provede-ných in vitro, při nichž se měří stupeň vázání na neurálníreceptory.
Ve shodě s pozorováními vykonanými při testech chováníje sloučenina aktivní na obou dopaminových receptorech D-la D-2, jak je udáno IC^Q méně než 1 ^uM v ^H-SCH2339O (Bil-lard, V/. et al. Life Sciences 3^ 1885 (1984)) a ^H-spipe-ronu (Seeman^ P. et al. Nátuře 261 717 (1976)) jednotlivě
3
Nat. Acad. Sci. USA 71 1725 (1974), což ukazuje, že má antimuskarinovou-anticholinergickou aktivitu. Mimo to vy- - 12 kazuje sloučenina největší účinnost na receptoru 5-HT-2tím, že přemisťuje H-spiperon z vazebních míst u krysyv přední mozkové kůře (Peroutka, SJ a Snyder, SH Mol.Pharmacol. 16 687 (1979)) při nízkých nonomolérních koncen-tracích. Sloučenina je rovněž aktivní na 5-HT-IC receptoru.
Tento profil aktivity při pokusech vazby receptoru invitro jakož i pozorovaný při testech chování by naznačoval,že sloučenina je účinná při léčení psychotických stavů, aleje méně náchylné vyvolávat silné vedlejší účinky.
Sloučenina podle vynálezu je účinná v širokém rozsahudávkování, při čemž aktuální podávaná dávka závisí na pod-mínkách léčení. Například, při léčení dospělých lidí mohouse používat dávky od 0,05 do 30 mg, s výhodou 0,1 až 20 mg,denně. Jedna dávka denně obvykle postačuje, ačkoliv lze po-dávat i rozdělené dávky. Pro léčení psychotických poruch jevhodná dávka v rozsahu od 2 do 15 mg, s výhodou 2,5 až 10 mg,denně, zatím co pro stavy mírné úzkosti může být vhodnějšínižší rozsah dávkování, jako například 0,1 až 5 mg, s výho-dou 0,5 až 1 mg. Při volbě vhodného režimu pro pacientytrpící psychotickou nemocí může být často zapotřebí začíts dávkou 2 až 15 mg denně a jakmile je nemoc pod kontrolou,snížit dávku na 0,5 až 1 mg denně. Při studiích za použitísloučeniny (označené ~radioaktivnělpod].e vynálezu,1 byly ve sli-nách zjištěny zbytky, takže sloučeninu je popřípadě možnémonitorovat, aby se stanovilo dokončení léčení.
Sloučenina podle vynálezu se normálně podává orálněnebo injekcemi a pro tento účel se obvykle používá ve forměfarmaceutické směsi.
Podle toho vynález zahrnuje farmaceutickou směs, kteréobsahuje jako aktivní složku sloučeninu vzorce I,nebo jejífarmaceuticky přijatelnou adiČní sůl s kyselinou, ve spoje-ní s farmaceuticky vhodným nosičem. Při přípravě směsí podlevynálezu se může používat obvyklých technik pro přípravufarmaceutických směsí. Na příklad, aktivní složka se obvyk-le smísí s nosičem, nebo se zředí nosičem, nebo se uzavředo nosiče, který může být ve formě kapslí, sjač-ert, papíru
- 13 - a jiných obalů. Působí-li nosič jako zřečíovadlo, můžetBýttuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako ve-hikulum, pomocná látka nebo prostředí pro aktivní látku.Aktivní látka se může, gdsprbovat na zrněném tuhém pouzdru,například ve formě 'sa&srť' Jako některé vhodné příklady no-sičů lze uvést laktosu, dextrosu, sacharosu, sorbitol, man-nitol, škroby, klovatina, kalciumfosfát, alginéty, traga-canth, želatina, syrup, methylcelulossf, methyl- a propyl-hyd-roxybenzoát, talek, magnesiumstearát nebo minerální olej.
Směsi podle vynálezu lze v případě potřeby formulovat tak,aby se dosáhlo rychlého, udržovaného nebo zpožděného uvol-ňování aktivní složky po podání pacientovi.
Podle způsobu podávání mohou být směsi upraveny jakotablety, kapsle, injekční roztoky pro parenterální použití,suspenze nebo elixíry pro orální používání nebo jako čípky. S výhodou se směsi upravují do jednotné dávkové formy, znichž každá obsahuje 0,1 až 20 mg, obvykleji 0,5 až 10 mg,aktivní látky. Výhodnou dávkovou formou podle vynálezu je kapsle ne-bo tableta obsahující 0,1 až 20 mg nebo 0,5 až 10 mg aktivnísložky společně s farmaceuticky vhodným nosičem. Další vý-hodnou úpravou je injekce, která v jednotné dávkové forměobsahuje 0,1 až 20 mg nebo 0,5 až 10 mg aktivní sloučeninyspolu s jejím farmaceuticky vhodným zřeáovadlém. Typ injek-ční úpravy, která je zvlášl požadována, je trvaje uvolňují-cí úprava pro intramuskulérní injekce.
Vynález je dále podrobněji objasňován v následujícíchpříkladech. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 1. 2-Amino-5-methylthiofen-3-karbonitril
Směs síry (217,8 g, 6,79 molů), propionaldehydu (472,5 g,587 ml, 8,13 molů) a dimethylformamidu (1350 ml) se vloží - 14 do 51itrové baňky e hrdlem opatřeným přírubou, která jevybavená míchadlem, vzdušným chladičem, teploměrem s širo-kým rozsahem a kapací nálevkou. K chlazené míchané reakčnísměsi se v průběhu 30 minut přidává triethylamin (576 ml, 4,13 molů) po kapkách za udržováni teploty reakční směsi mezi 5 až 10 °C pomocí ledové lázně. Jakmile se přidávánív o ukončí, zahřívá se banka na 18 C po dobu 50 minut, při čemžse směs udržuje pod stálým mícháním. Potom se v průběhu 70minut přidá po kapkách roztok malononitrilu (450 g, 6,8 mo-lů) v dimethylformamidu (900 ml) za udržování teploty obsa- v fit hu banky přibližně na 20 C během přidávání. Když se přidá-vání ukončí, míchá se směs při 15 až 20 °C po dalších 45minut, načež se odebere vzorek pro chromátografii v tenkévrstvě (TLC). Směs se potom nalije na led (4 litry)/voda (8litrů) za míchání, čímž se dosáhne vysrážení požadovanéhoproduktu. Po 10 minutách se míchadlo vypojí a tuhá látka senechá usadit. Vodná kaše se odstraní dekantací a tuhá látkase izoluje odfiltrováním. Izolovaná tuhá látka se promyjedůkladně vodou (deionizovanou, 4 litry), potom se přes nocsuší ve vakuu při 70 až 75 °C, čímž se získá v názvu uvedenásloučenina (585 g), t.t. 100 °C. 2. 2-(2-Nitroanilino)-5-meth.ylthiofen-3-karbonitril K míchané kaši hydridu sodného (14,4 g, 50% disperzev oleji, 0,3 molu) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) pod du-síkem se po kapkách přidá roztok 2-fluornitrobenzenu (28,2 g,0,2 molu) a 2-amino.-5-methylthiof en-3-karbonitrilu (27,6 g, 0,2 molu) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml). Směs se míchápři 25 °C po dobu 24 hodin, naleje na roztlučený led a extra-huje se dichlormethanem (3 x 500 ml). Spojené extrakty sepromyjí 2N chlorovodíkovou kyselinou (2 x 200 ml), vodou(2 x 200 ml), vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlose odstraní za. sníženého tlaku. Zbytek se nechá krystalizovatz ethanolu, čímž se získá v názvu uvedena sloučenina (35,2 g),t.t. 99 až 102 °C. - 15 - 3· 4“Affiino-2-methyl-10H-thieno/2,3~b7/l, 57benzodiazepin,hydrochlorid K míchané kaši 2-(2-nitroanilino)-5-methylthiofen-3-karbonitrilu (3 g, 0,011 molu) v ethanolu (35 ml) se při50 °C přidá během 10 minut roztok bezvodého chloridu cínaté-ho (6,95 g, 0,037 molu) v chlorovodíkové kyselině (26 ml, 5 M). Směs se míchá pod skapem (refluxem) po 1 hodinu, za-hustí se za sníženého tlaku a ponechá krystalizovat presnoc při 5 °C. Sůl se odfiltruje, promyje malým množstvímvody, vysuší (4,3 g), t.t„> 250 °C a použije bez dalšího či-štění v následujícím stupni. 4. 2-Methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno/2,3-b7z/1,^7-benzodiazepin
Surový hydrochlorid 4-amino-2-methyl-10H-thieno/2,3-b7z^l,57benzodiazepinu (4,3 g) se zahřívá pod zpětným chladičem(refluxuje) ve směsi N-methylpiperazinu (15 ml), dimethyl-sulfoxidu (20 ml) a toluenu (20 ml) pod atmosférou dusíkupo 20 hodin. Směs se ochladí na asi 50 °C, přidá se voda(20 ml) a produkt se ponechá krystalizovat přes noc při5 °C. Produkt se odfiltruje a překrystalizuje z acetonitrilu(30 ml), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu (1,65 g),t.t. 195 °C.
Struktura sloučeniny byla potvrzena spektroskopicky: 3 NCH. '3
- 16 - p 2-CH3^, 2,45 (4H, m, 3*-CH2) 3,49 (4H, m, 2'-CH2), 5,00 (H, širokk s, 10-NH), 6,23 (H, široká s, 3-CH), 6-35-7-10 (4H, m,6,7,8,9-H). 3C NMR (CDC13): /l28, 5 (s, C-2), 127,8 (d, C-3), 119.1 (s, C-3a), 157,4 (s, C-4) 140,8 (a, C-5a), 123,4, 122,6, 124.1 (a, C-6,7,8), 118,8 (d, C-9), 142,5 (s, C-9e), 151,8 (s, ’ . C-lOa), 46,5 (t, 2*-C), 54,8 (t, 3*-C) 45,9 (q, -4*-C), 15,2 (q, 2-Me).
Hmotnostní spektrum udává M+ 312 a velké fragmentovéionty m/z 255, 242, 229 a 213. Příklad 2 1. Methyl-2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylát K míchané směsi methylkyanáacetátu (3,9 g, 0,04 molu),síry (1,26 g, 0,04 molu) a triethylaminu (3,2 ml, 0,02 molu)v suchém methylformamidu (12 ml) pod atmosférou dusíku při45 °C se přidá po kapkách roztok čerstvě destilovaného pro-pionaldehydu (2,5 g, 0,043 molu) v suchém dimethylformamidu(2 ml) za udržování teploty při 45 až 47 °C. Směs se míchápři 45 °C po 1,5 hodinu a potom se rozdělí mezi vodou a ethyl-acetátem. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší a odpa-ří. V názvu uvedená sloučenina se čistí chromatografií naneutrálním fcy^ičnílc^ hlinitém (alumině) za eluce směsí chlo-roform-hexan (4,8 g)„ 2. Methyl-2-(2-nitroanilino)-5-metbylthiofen-3-karboxylát K míchané suspenzi hydridu sodného (2 g) v suchém tet- j rahydrofuranu (25 ml) pod dusíkovou atmosférou se přidá roz-tok methyl-2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylátu (4,8 g, * 0,028 molu) a 2-fluornitrobenzenu (4,0 g, 0,025 molu) v su^-chém tetrahydrofuranu (30 ml). Směs^se míchá při 25 °C po 20 · hodin, naleje na led a rozdělí mezi 2N chlorovodíkovou ky-selinu a ethylacetát. Organický extrakt se vysuší nad síra- j nem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlakua v názvu uvedená sloučenina se vyčistí chromatografií na - 17 - silikagelu ze eluce toluenem. Krystalizuje se z ethanolu(4,1 g). 3 · 2-Methyl-lO-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno/2,3 -b7y/1,57benzodiazepinu
Methyl-2-(2-nitroanilino)-5-methylthiofen-3-karboxylát(3,7 g, 0,0013 molu) sehydrogenuje v Parrově zařízení přitlaku 4,218 kg/cm^ (óO^psíT*ve směsi ethanol-ethylacetát(2:1, 150 ml) s paíadiem na dřevěném uhlí (10 %, 200 mg)jako katalyzátorem. Po odstranění katalyzátoru a rozpou-štědla se surový diaminoester rozpustí ve směsi N-methylpi-perazinu (21 ml) a anisolu (55 ml). K tomuto roztoku se poddusíkovou atmosférou přidá za míchání roztok chloridu titani-čitého (3,45 ml) v anisolu (15 ml). Směs se míchá při 100 °Cpo 1 hodinu, potom pod refluxem po dobu 48 hodin, aby se do-sáhlo uzavření kruhu 1- £í/2-(2-aminoanilino)-5-methylthiofen- 3-yl7karbonyl^ -4-methylpiperazinu.
Po ponechání k ochlazení na 80 °C se plynule přidá směs30%ního roztoku amoniaku (10 ml) a isopropanolu (10 ml), na-čež následuje přidání ethylacetátu (25 ml). Anorganická sra-ženina se odstraní filtraci a filtrát se promyje vodou (3 x25 ml), vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraníza sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatografií naFlorisilu, eluuje se ethylacetátem a nakonec se krystalizujez acetonitrilu (40 ml), čímž se získá v názvu uvedená slou-čenina (2,32 g), jež je identická se shora popsanou slouče-ninou. Příklad 3 Připraví se práškovité směs smíchápím aktivní látkyse silikonovým škrobem a plní se do ty^^^h želatinovýchkapslí.
Pro 300 mg kapsli
Sloučenina podle vynálezu 5,0 mg
Silikon 2,9 mg Škrob tekutý 292,1 mg - 18 5,0 mg 0,9 mg 75,0 mg 15,0 mg 204,1 mg Příklad 4
Tablety se vyrábějí granulací aktivní sloučeniny e vhod-ným zřeSovadlem, mazivem, desintegračním činidlem a pojivýmmateriálem. Obsahují:
Sloučenina podle vynálezu
Stearan hořečnatý
Mikrokrystalická celulóza
Povidone Škrob, přímo stlačitelnýPříklad 5 . Injekce aktivní látky ve vodě se připravuje ve formě"vysušené zatky^ pro opětovné ustavení ve vhodnémsterilním zřeáovadle před použitím (na celkový objem 10 ml).Sloučenina podle vynálezu 20,0 mg
Mannitol 20,0 mg 1N chlorovodíková kyselina a/nebo 1N hyd- roxid sodný k úpravě pH na hodnotu 5 až 5,5Příklad 6 z / / -Kontrolovatelně uvulnu?..... rjfc-f injekce pro intramuskulérní vpichování se vytvoří ze sterilní suspenze aktivní složky,mikronizované,v olejnatém nosiči
Sloučenina podle vynálezu 65,0 mg
Stearan hlinitý 0,04 mg
Se^amový olej 2 ml Příklad 7
Smíchání^^aktivní sloučeniny se silikonovým škrobem anormálním škrobem se připraví směs, která se plní do tuhých zželatinových kapslí.
Pro 290 mg kapsli
Sloučenina podle vynálezu 2,5 mg Škrob tekutý s 0,96 % silikonu 220 217,5 mg Škrob tekutý 70,0 mg
Claims (7)
- - 19 - PATENTOVÉ NÁROKY 1.
- 2~Methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thienoť/2,3-tí7/l,^7benzodiazepin nebo jeho adiční sůl s kyselinou. 2. 2~Methyl-10\4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thienor/2,3-b//l, 5,/benzodiazepin.
- 3. Farmaceutická směs, vyznačující se ý.tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo jejífarmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou společně s farmaceuticky vhodným jejím zřeSovadlem nebo nosičem.
- 4. Farmaceutická směs ve formě kapslí nebo tablet,vyznačující se tím, že obsahuje od 2,5do 5 mg sloučeniny podle nároku 2 společně s farmaceutickypřijatelným jegtčm zřečiovadlem nebo nosičem.
- 5. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vy z n a -čující se tím, že se (a) N-methylpiperazin nechá reagovat se sloučeninouvzorceve kterém Q znamená skupinu schopnou odštěpení, nebo se(b) u sloučeniny vzorce_'11^1 Γ λΛΞΓΘΟν 1 ÁZBIVNAA OHdavyn L δ AI Ό ε uzavře kruh. i j 3 S S ?, Z 0 •r·? i !·-φ» nyw lAro.”WÍ - 20 -
- 6. Sloučenina vzorceve kterém Q znamená skupinu -NH2, -OH nebo -SHje -NH2, soli uvedené sloučeniny.
- 7. Sloučenina vzorce a když Qve kterém fí znamená esterovou skupinu. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909009229A GB9009229D0 (en) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9101168A2 true CS9101168A2 (en) | 1991-12-17 |
| CZ279937B6 CZ279937B6 (cs) | 1995-09-13 |
Family
ID=10674942
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0454436B1 (cs) |
| JP (1) | JP2527860B2 (cs) |
| KR (1) | KR100195566B1 (cs) |
| CN (1) | CN1028429C (cs) |
| AT (1) | ATE127804T1 (cs) |
| AU (1) | AU643267B2 (cs) |
| BG (1) | BG61710B2 (cs) |
| CA (1) | CA2041113C (cs) |
| CY (1) | CY1900A (cs) |
| CZ (1) | CZ279937B6 (cs) |
| DE (3) | DE69112895D1 (cs) |
| DK (1) | DK0454436T3 (cs) |
| ES (1) | ES2078440T3 (cs) |
| FI (1) | FI101379B (cs) |
| GB (1) | GB9009229D0 (cs) |
| GE (1) | GEP20032965B (cs) |
| GR (1) | GR3017877T3 (cs) |
| HK (1) | HK87596A (cs) |
| HU (2) | HU212416B (cs) |
| IE (1) | IE68401B1 (cs) |
| IL (2) | IL97912A (cs) |
| LU (2) | LU90009I2 (cs) |
| LV (1) | LV10262B (cs) |
| MX (1) | MX173791B (cs) |
| NL (2) | NL970015I2 (cs) |
| NO (3) | NO178766C (cs) |
| NZ (1) | NZ237932A (cs) |
| PT (1) | PT97446B (cs) |
| RU (1) | RU2043992C1 (cs) |
| SI (1) | SI9110739A (cs) |
| SK (1) | SK279196B6 (cs) |
| YU (1) | YU48049B (cs) |
| ZA (1) | ZA913085B (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5627178A (en) * | 1991-04-23 | 1997-05-06 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5817657A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Psychoactive substance disorders |
| US5817655A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine |
| US5817656A (en) * | 1991-04-23 | 1998-10-06 | Eli Lilly And Company | Mental disorders |
| US6034078A (en) * | 1992-05-29 | 2000-03-07 | Eli Lilly And Company Limited | Thienobenzodiazepine compounds |
| CA2097016A1 (en) * | 1992-05-29 | 1993-11-30 | John Fairhurst | Pharmaceutical compounds |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| IL117612A0 (en) * | 1995-03-24 | 1996-07-23 | Lilly Co Eli | Granule formulation for olanzapine |
| WO1996038151A1 (en) * | 1995-05-30 | 1996-12-05 | Eli Lilly And Company | Method for treating cognitive dysfunction |
| US6506746B2 (en) | 1995-05-30 | 2003-01-14 | Eli Lilly And Company | Method for treating cognitive dysfunction |
| CN1131035C (zh) * | 1995-05-30 | 2003-12-17 | 伊莱利利公司 | 治疗识别机能障碍的方法 |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| JP2000502346A (ja) * | 1995-12-21 | 2000-02-29 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 皮膚炎の処置方法 |
| UA57727C2 (uk) * | 1996-03-11 | 2003-07-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування надмірної агресивності |
| TR199900639T2 (xx) | 1996-09-23 | 1999-06-21 | Eli Lilly And Company | Olanzapin dihidrat D. |
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| WO1999011647A1 (en) | 1997-09-02 | 1999-03-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused thiophene compounds and medicinal use thereof |
| GB9718986D0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Danbiosyst Uk | Controlled release microsphere delivery system |
| NZ503641A (en) * | 1997-09-30 | 2002-09-27 | Lilly Co Eli | Sustained release formulation of olanzapine pamoate suitable for treating psychotic patients |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| CA2420987A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine |
| RU2185383C1 (ru) * | 2001-05-22 | 2002-07-20 | Институт молекулярной генетики РАН | ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10Н-ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИН |
| AU2002367119A1 (en) * | 2001-12-24 | 2003-07-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form I of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10H thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepine |
| PL196814B1 (pl) | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
| US7297789B2 (en) | 2002-05-31 | 2007-11-20 | Sandoz, Inc. | Process of preparation of olanzapine form I |
| WO2003104239A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Ivax Corporation | Compound for the treatment of cns disorders |
| PL199016B1 (pl) * | 2002-06-20 | 2008-08-29 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania olanzapiny |
| SI21303A (sl) | 2002-10-18 | 2004-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D.,, Novo Mesto | Farmacevtska formulacija olanzapina |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| DE10301923B3 (de) | 2003-01-17 | 2004-09-16 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Olanzapin |
| HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2308304T3 (es) | 2003-12-22 | 2008-12-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimientos de preparacion de la olanzapina. |
| WO2005070937A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine in a polymorph form i |
| DE602005027308D1 (de) | 2004-01-27 | 2011-05-19 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
| AR048272A1 (es) * | 2004-03-18 | 2006-04-12 | Lek Pharmaceuticals | Sintesis de 2 metil - 4- (4- metil -1- piperazinil) - 10 h- tieno ( 2,3-b) (1,5) benzodiazepina y sus sales, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales. |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| SI21850A (sl) * | 2004-07-28 | 2006-02-28 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina |
| WO2006055603A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Elan Pharma International Ltd. | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2008-06-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
| EP1838716B1 (en) | 2005-01-05 | 2011-06-01 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
| HUP0501046A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| CN100383144C (zh) * | 2006-09-11 | 2008-04-23 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 |
| US20080138409A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-06-12 | Osinga Niels J | Olanzapine pharmaceutical composition |
| PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
| CA2593407A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-22 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved processes for the synthesis of olanzapine |
| CN101168544B (zh) * | 2007-11-16 | 2010-11-17 | 西南合成制药股份有限公司 | 奥氮平的制备工艺 |
| CN101735239B (zh) * | 2008-11-06 | 2011-08-31 | 齐鲁制药有限公司 | 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法 |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| CN102532158A (zh) * | 2010-12-17 | 2012-07-04 | 北大方正集团有限公司 | 一种合成奥氮平的方法 |
| EP2486913A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-15 | Labtec GmbH | Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| CN102225941B (zh) * | 2011-06-01 | 2013-11-27 | 宁波人健医药化工有限公司 | 抗精神病药奥氮平的制备方法 |
| WO2013066280A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Mahmut Bilgic | Water soluble antipsychotic formulations |
| JP5934004B2 (ja) * | 2012-03-22 | 2016-06-15 | 株式会社トクヤマ | 結晶構造を有する４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩水和物及びその製造方法 |
| US20150190403A1 (en) | 2012-07-31 | 2015-07-09 | Sanovel Hayvan Sagligi Urunleri Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Use of olanzapine in animals |
| EA201590056A1 (ru) | 2012-07-31 | 2015-09-30 | Сановел Хайван Саглиги Юрюнлери Санайи Ве Тиджарет А.С. | Способ увеличения мясной и молочной продуктивности |
| JP6042153B2 (ja) * | 2012-09-26 | 2016-12-14 | 株式会社トクヤマ | オランザピンの製造方法 |
| KR101641902B1 (ko) | 2015-06-24 | 2016-07-22 | 주식회사 네이처센스 농업회사법인 | 스트레스의 완화용 조성물 |
| CN106265541A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种注射用奥氮平及其制备方法 |
| CN111004210A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-04-14 | 中山大学 | 化合物单晶及其制备方法 |
| WO2025056094A1 (zh) * | 2023-09-15 | 2025-03-20 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种冻干制剂和注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| GB1533236A (en) * | 1975-11-24 | 1978-11-22 | Lilly Industries Ltd | Thieno(1,5)benzodiazepine intermediates |
| GB1577743A (en) * | 1977-05-17 | 1980-10-29 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine derivatives |
-
1990
- 1990-04-25 GB GB909009229A patent/GB9009229D0/en active Pending
-
1991
- 1991-04-22 IL IL9791291A patent/IL97912A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 AU AU75186/91A patent/AU643267B2/en not_active Expired
- 1991-04-23 IE IE134891A patent/IE68401B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 PT PT97446A patent/PT97446B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 CA CA002041113A patent/CA2041113C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 SI SI9110739A patent/SI9110739A/sl unknown
- 1991-04-24 DK DK91303679.4T patent/DK0454436T3/da active
- 1991-04-24 AT AT91303679T patent/ATE127804T1/de active
- 1991-04-24 EP EP91303679A patent/EP0454436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69112895A patent/DE69112895D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 YU YU73991A patent/YU48049B/sh unknown
- 1991-04-24 ZA ZA913085A patent/ZA913085B/xx unknown
- 1991-04-24 LU LU90009C patent/LU90009I2/fr unknown
- 1991-04-24 DE DE69112895T patent/DE69112895T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 KR KR1019910006544A patent/KR100195566B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 MX MX2550291A patent/MX173791B/es unknown
- 1991-04-24 FI FI911986A patent/FI101379B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 SK SK1168-91A patent/SK279196B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 DE DE1996175046 patent/DE19675046I2/de active Active
- 1991-04-24 CN CN91103346A patent/CN1028429C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 NO NO911624A patent/NO178766C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 CY CY190091A patent/CY1900A/xx unknown
- 1991-04-24 JP JP3228215A patent/JP2527860B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CZ CS911168A patent/CZ279937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 HU HU911372A patent/HU212416B/hu active IP Right Revival
- 1991-04-24 ES ES91303679T patent/ES2078440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 NZ NZ237932A patent/NZ237932A/en unknown
-
1992
- 1992-09-25 RU SU925052762A patent/RU2043992C1/ru active
-
1993
- 1993-06-08 LV LVP-93-517A patent/LV10262B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-02 BG BG098434A patent/BG61710B2/bg unknown
-
1995
- 1995-02-08 IL IL11257595A patent/IL112575A0/xx unknown
- 1995-06-22 HU HU95P/P00335P patent/HU211575A9/hu unknown
- 1995-10-25 GR GR950402982T patent/GR3017877T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-16 HK HK87596A patent/HK87596A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 NL NL970015C patent/NL970015I2/nl unknown
- 1997-05-12 NO NO1997005C patent/NO1997005I1/no unknown
-
2001
- 2001-10-18 GE GEAP20016159A patent/GEP20032965B/en unknown
- 2001-12-21 LU LU90869C patent/LU90869I2/fr unknown
- 2001-12-28 NL NL300078C patent/NL300078I1/nl unknown
- 2001-12-28 NO NO2001028C patent/NO2001028I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS9101168A2 (en) | Pharmaceutical mixtures and method of their active substance production | |
| US5229382A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| USRE40033E1 (en) | Process for preparing 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5605897A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US5817656A (en) | Mental disorders | |
| EP2491045B1 (en) | 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives | |
| CZ282783B6 (cs) | Farmaceutické sloučeniny | |
| US8957218B2 (en) | 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives | |
| US5817655A (en) | Methods of treatment using a thieno-benzodiazepine | |
| US5817657A (en) | Psychoactive substance disorders | |
| CA1321996C (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4977150A (en) | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals | |
| CZ290678B6 (cs) | 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| PL189714B1 (pl) | Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny | |
| CA2350560C (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| KR100366895B1 (ko) | 인식기능장해치료용제약조성물 | |
| CA2219902A1 (en) | Use of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno¬2,3b|¬1,5|benzodiazepine for treating cognitive dysfunction | |
| SA95160196B1 (ar) | مركبات صيدلانية | |
| NZ240501A (en) | 4- or 5-(2-nitroanilino)thiazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110424 |