CS9002968A2 - Method of 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolin's lyophilized preparation production - Google Patents
Method of 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolin's lyophilized preparation production Download PDFInfo
- Publication number
- CS9002968A2 CS9002968A2 CS902968A CS296890A CS9002968A2 CS 9002968 A2 CS9002968 A2 CS 9002968A2 CS 902968 A CS902968 A CS 902968A CS 296890 A CS296890 A CS 296890A CS 9002968 A2 CS9002968 A2 CS 9002968A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- dimethylaminopropionyl
- forskolin
- salt
- lyophilized
- Prior art date
Links
- RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N colforsin daropate Chemical compound O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 claims description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 11
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 3-dimethylaminopropionyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 8
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 claims 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy lyofilizovaného pre-parátu 6-(3-úimethylaminopropionyl)forskolinu, kterého sepóužívá jako therapeutického činidla při kardiovaskulárníchonemocněních, jako je srdeční nedostatečnost· 6-(3-Dimethylaminopropionyl)forskolin je jako slouče-nina již znám, viz např. EP 222 413-A a podobně. Původci tohoto vynálezu zkusili připravit tuto slou-čeninu ve formě injekce. výsledek bylo zjištěno, že tato sloučenina je nestálá ve stavu vodného roztoku, jeli-kož se tato sloučenina musí připravovat ve formě práško-vého preparátu, jako je lyofilizovaný přípravek, a jelikožmá ten nedostatek, že lyofilizovaný preparát připravenýpouhým rozpuštěním této sloučeniny ve vodě a jeho lyofilizo-váníra projevuje sníženou schopnost opětovného rozpouštěnív průběhu času při skladování.
Vzhledem k uvedenému nedostatku zkoumali původci tohotovynálezu úpravu této sloučeniny, při níž by bylo možnézlepšit opětovnáu její rozpustnost. Jako výsledek bylozjištěno, že lyofilizovaný preparát obsahující 6-(3-dimet-hylaminopropionyl)forskolin a pufr, který mé hodnotu pHasi 3 až asi 6, vyhovují po rozpuštění shora uvedenýmpožadavkům. Tento vynález je tudíž založen na uvedenémzjištění. 6-(3“Dimethylaminopropionyl)forskolin, kterého se po-užívá při způsobu podle tohoto vynálezu, se obvykle používáve formě hydrochloridu. Podle tohoto vynálezu lze ho však používat ve formě volné sloučeniny nebo ve formě soli
anorganické nebo organické kyseliny, jak je uvedeno v EP 222 413-A. V popise tohoto vynálezu se 6-(3-dimethylamino-„obecným. propionyl)forskolin a jeho soli yfeecné uvádějí pod/nézvem”6-(3-dime tbylaminopropionyl)forskolin".
Jako pufru, který má hodnotu asi 3 až asi 6 a kteréhose používá při přípravě roztoku při způsobu podle tohotovynálezu, dává se přednost netěkavým kyselinám a/nebojejich solím. Uvedené kyseliny a soli nejsou kritické po-kud kyselina je kapalná nebo tuhá látka při normální teplo-tě a pokud uvedená kyselina a/nebo její sůl je^therapeu- /ΜΙΛ ticky použitelná a fyziologicky přijatelná a/pufrovatelnýúčinek v rozsahu pH od asi 3 do asi 6, při němž se 6-(3-di-methylaminopropionyDforskolin udržuje stálým a projevujedobrou rozpustnost· Lze zejména uvést anorganické kyselinya/nebo jejich soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalickýchzemin, jako je např, kyselina fosforečná a/nebo její sodnésoli, draselné soli, horečnaté soli a podobně; oxykarboxy-lové kyseliny obsahující 6 atomů uhlíku, jako jsou kyselinacitrónová, kyselina glúkonová a podobně; dikarboxylovékyselina obsahující 4 atomy uhlíku, jako je sukcinová kyse-lina, vinná kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselinaa podobně; a/nebo jejich soli s alkalickými kovy a kovyalkalických zemin (např, hořčíkem). Je možné rovněž kombi-novat dvě nebo více těchto kyselin a/nebo jejich solí navzá-jem. Množství uvedené kyseliny a/nebo její soli, které se přidává do preparátu, mění se v závislosti na pufrovacímohutnosti uvedené kyseliny a/nebo její soli. Toto množstvíčiní obvykle 0,1 až 5 dílů hmotnosti, s výhodou 0,1 až 4díly hmotnosti, zejména pak 0,2 až 3 díly hmotnosti, vzta-ženo na 1 díl hmotnosti 6-(3“dimethylaminopropionyl)forsko~linu. Hodnota pH směsi připravované způsobem podle tohotovynálezu je obvykle £si 3 sž asi 6, s výhodou okolo 3,5 ažokolo 5,5, vhodněji pak 3,5 až 5,0, vyjádřeno v údajíchhodnoty pH znovu rozpuštěného roztoku, tj. pH roztoku při-praveného opětovným rozpuštěním lyofilizovaného produktuve vodě. V případě potřeby lze k preparátu získanému způsobempodle tohoto vynálezu přidat cukr a podobně. Příklady uve- deného cukru zahrnuje sacharidové alkoholy, jako je xylitinosit-pi, sorbitám, mannit a podobně; a sacharidy jako je maltosa, laktosa, ^jwa^rosa a podobně. Kombinovaným použi-tím těchto cukrů lze dosahovat malé změny ρΗ před lyofili-zací a po ní. Zvléší. vhodné je kombinované použití s xy- litem, protože/zlepšuje rozpustnost v průběhu opětovnéhorozpouštění a téměř úplně odstraní změna pH před lyofili-zací a po ní. Dodatkem fvéettý lze uvést, že xylit a sorbitbyly až doposud obtížně použitelné jakožto pomocné látkypři lyofilizaci, protože jejich vodné roztoky mají nízkýeutektický bod. Je tudíž zcela neočekávanou skutečností, žedobrý lyofilizovaný preparát lze získávat postupem podletohoto vynálezu.
Uvedené sacharidy se používají v množství kolem O až30 dílů hmotnosti, s výhodou 0,1 až 20 dílů hmotnosti aještě výhodněji 0,2 až 15 dílů hmotnosti, vztaženo na jedendíl femotnosti 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu.
Lyofilizovaný'preparát vyráběný postupem podle tohotovynálezu obsahuje tato množství jednotlivých složek: množ-ství 6-(3-dimethylaminoprcpionyl)í'orskolinu je 20 až 80 %,s výhodou 30 až 80 % a ještě výhodněji 30 až 60 %» Množstvípufrovacího činidla je 5 až 50 s výhodou 5 až 40 )£ aještě výhodněji 5 až 25 Množství cukru činí O až 75 %,s výhodou O až 60 % a ještě výhodněji pak 20 až 50 %.
Lyofilizovaný preparát lze za použití způsobu podletohoto vynálezu připravovat například lyofilizací pufrova-ného roztoku, který má hodnotu pH kolem 3 až 6 a obsahuje6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin a netěkavóu kyselinua/nebo její sůl a v případě potřeby cukr. Konkrétněji řečenose netěkavá kyselina a/nebo její sůl jakožto pufrovací či-nidlo a 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin a popřípaděcukr rozpustí ve vodě nro injekce a pH výsledného roztokuse upraví na hodnotu kolem 3 až 6, s výhodou kolem 3,5 až 5,5 a ještě výhodněji kolem 3,5 až 5,0, přidáním hydroxidusodného a podobně. Teplota v době rozpouštění není kritická,avšak teplota místnosti postačuje pro účely tohoto vynálezu.Poušívá-li se sůl netěkavé kyseliny, může se stát, že přiněkteré hodnotě pH se 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinnerozpustí zcela v injekční vodě, V takovém případě lze ho rozpustit tím, že se sníží hodnota pH na asi 5,5 nebo nížepoužitím chlorovodíkové kyseliny nebo podobni kyseliny nebojiné netěkavé kyseliny obdobné shora uvedeným. Jako výhodnésložení, vodného roztoku lze uvést 5 až 50 mg/ml, s výhodou10 až 40 mg/ml, 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, 5 až 20 mg/ml netěkavé kyseliny a/nebo její soli a 0 až100 mg/ml, s výhodou 5 až 80 mg/ml, cukru, jako je xylit. .k· ^Zmrazením shora získaného vodného roztoku při teplotě-35 °C až -50 °C a odsublimováním vody za sníženého tlakulze získat lyof ilizovaný preparát, jehož způsob přípravy jepředmětem tohoto vynálezu.
Takto získaný lyofilizovaný preparát se obvykle znovurozpustí ve vodě na injekce nebo podobně, čímž je připravenk použití v podobě infuze nebo injekcí. Předmět vynálezu je blíže objasňován na následujícíchpříkladech jeho konkrétních provedení. Příklad 1 Přidáním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu a ky-seliny fosforečné do vody na injekce se připraví roztok, ato o koncentraci 20 mg/ml uvedené účinné látky a 5 mg/mlkyseliny fosforečné. Hodnota pH roztoku se upraví asi na4,0 přidáním hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice serozdělí do lékovek v množství 1 ml/lékovka, načež se lyo-filizuje, čímž se získá produkt 1 podle tohoto vynálezu. - 6 - _Příklad 2 * Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylamino-propionyl)forskolinu, xylitu a kyseliny fosforečné do vo-dy na injekce, a to jednotlivě v koncentracích 20 mg/ml, 20 mg/ml a 10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví na hodnotupH okolo 3,5 přidáním hydroxidu sodného. Takto získaná kom-pozice se rozdělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka alyofilizuje, čímž se získá produkt 2 podle tohoto vynálezu. Příklad 3
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopro~pionyl)forskolinu, xylitu a kyseliny fosforečné do vody nainjekce, a to v jednotlivých koncentracích 20 mg/ml, 20 mg/mla 10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH kolem4,5 přidáním hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice serozdělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizujena produkt 3 podle tohoto vynálezu. Příklad 4
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopro-pionyl)forskolinu a kyseliny citrónové do vody na injekce, * a to jednotlivě v množstvích 20 mg/ml a 10 mg/ml. Kyselostroztoku se upraví přidáním hydroxidu sodného na hodnotupH 4,0. Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek • v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje na produkt 4 podle tohoto vynálezu. 'Λ,'γ?··'', ' 7 Příklad 5
Kompozice se připraví přidáním 6-(3“dimethylaminopro-pionyl)forskolinu, xylitu a kyseliny citrónové do vody nainjekce jednotlivě v koncentracích 20 mg/ml, 20 mg/ml a :olem 10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH/4,0přidáním hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se roz-dělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje naprodukt 5 podle tohoto vynálezu. Příklad 6
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopro-pionyl)forskolinu, mannitu a citrónové kyseliny do vody nainjekce jednotlivě v množstvích 20 mg/ml, 20 mg/ml a 10 mg/ml.Kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH kolem 4,0 přídav-kem hydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se rozdělído lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje na pro-dukt 6 podle tohoto vynálezu. Příklad 7
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopro-pionyl)forskolinu, maltosy a kyseliny citrónové do vodyna injekce jednotlivě v množstvích 20 mg/ml, 20 mg/ml a10 mg/ml. Kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH kolem4,0 přidáním hydroxidu sodného. Takto získané kompozicese rozdělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofili-zuje, čímž se získá produkt 7 podle tohoto vynálezu. - 8 - Příklad 8
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopro-* propionyl)forskolinu, laktosy a kyseliny citrónová do vody na injekce, jednotlivě v množstvích 20 mg/ml, 20 mg/ml a10 mg/ml. Hodneta pH roztoku se upráví na asi 4,0 přídavkemhydroxidu sodného. Takto získaná kompozice se rozdělí do lé-kovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímž se získáprodukt 8 podle tohoto vynálezu. Příklad 9
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopro-pionyl)forskolinu, xylitu ^ř,hydrogenf osfátu disodného akyseliny fosforečné do vody na injekce, a to jednotlivěv množstvích 20 mg/ml, 20 mg/ml, 6 mg/ml a 5 mg/ml. HodnotapH roztoku se upraví na 4,0 přídavkem hydroxidu sodného.
Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek v množstvích1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímž se získá produkt 9 podletohoto vynálezu.
Srovnávací příklad 1
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylarainopro-pionyl)forskolinu v množství 30 mg/ml do vody na injekcea kyselost roztoku se upraví na hodnotu pH kolem 4,0 přídav-kem kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná kompozice se rez- -9 dělí do lékovek v množstvích 1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímžse získá srovnávací produkt 1.
Srovnávací příklad 2
Kompozice se připraví přidáním 6-(3-dimethylaminopro- pionyl)forskolinu e xylitu do vody na injekce jednotlivěv množstvích 30 mg/ml a 30 mg/ml. Hodnota pH roztoku seupraví na přibližně 4,0 přidáním kyseliny chlorovodíkové.
Takto získaná kompozice se rozdělí do lékovek po množstvích1 ml/lékovka a lyofilizuje, čímž se získá srovnávací produkt 2 Výborná skladovací stabilita lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinové kompozice jakož ijejí zlepšená schopnost znovu se rozpouštět je demonstrovánanásledujícím experimentálním příkladem.
Experimentální příklad Všechny produkty podle tohoto vynálezu, uvedené v pří-kladech 1 až S, a kontrolní vzorky srovnávacích příkladů1 a 2, které se získají po upravení pH netěkavou kyselinoua následnou lyofilizací, se skladují za přísných podmínekpři teplotě 65 °C po dobu 1 měsíce, načež se posuzuje jejichvzhled a měří schopnost znovu se rozpouštět, pH a zbytkovéprocento 6-(3“dinethylsmincpropionyl)forskolinu. Zbytkové procentovýsledkůSe hovody na i se měří kapalnou chrorcatografií. Na základě těchtose vzorky srovnávají navzájem pokud jde o stabilitupnost znovurozpouštění se stanovuje přidáním 4 mlnjekce ke vzorku a zkoumáním jeho schopnosti se znovu rozpouštět. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce - 10 -
Tabulka “1 Vzorek • pH ihned popřipraveníroztokuvzorku Po skladování při 65 °C po dobu 1 měsíce Vzhled Znovuroz- pustnost 1) pH Zbytkové pro- .cento 2 Příklad 1 3,9 R R 5,3 96,1 i 2 3,7 R RR 3,7 98,3 3 4,7 R RR 4,6 102,2 i 4 3,9 R R 4,3 96,0 í 5 3,9 R RR 4,7 97,0 : 6 i 3,9 R R 4,3 97,1 1 : 7 i 3,9 R R 4,3 97,8 i i 8 1 3,9 R R 4,4 97,0 i Srovnávací příklad 1 4,1 ί R X 6,2 9S,3 2 i 4,0 1 1 η X 5,6 94,3
Poznámka li : RR značí rychlou rozpustnost (4 ml), R značí rozpustnost (4 ml),x značí žádnou rozpustnost (4 ml).
Poznámka 2): Počáteční množství je vzato jako 100 %» Z této tabulky vyplývá, že všechny preparáty připravenézpůsobem podle tohoto vynálezu vykazují dobrou schopnost znovu-rezpouštění, zatímco oba kontrolní vzorky nemají dobrou znovurozpustn nost Τ'?1?;’-;·" -V- ' / - 11 Déle lze uvést, že preparáty připravené způsobempodle tohoto vynálezu mají malou změnu hodnoty pH předskladováním i po něm» Produkty připravené za použití xylitu(příklady 2, 3 a 5) jsou výhodnější pokud se jedné o jejichschopnost znovu se rozpouštět.» Ačkoliv nebyl pozorovánvětší rozdíl mezi kontrolními vzorky a vzorky s preparátempřipraveným způsobem podle tohoto vynálezu pokud se jednáo zbytkové procento 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu,byla největší stálost pozorována na vzorcích připravenýchpodle tohoto vynálezu za použití cukru.
Jak bylo shora uvedeno, lze postupem podle tohotovynálezu získávat 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolizikkterý má vynikající schopnost znovu se rozpouštět a jestálý,jak pokud se jedná o hodnotu pH, tak i zbytkové pro-centoyúěinné látky«
Claims (9)
1. Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3~di-methylaminoprppionyl)forskolinu, vyznačující se tím, že selyofilizuje pufrovaný roztok, který má hodnotu pH kolem 3 až kolem 6 a jako rozpuštěnou látku obsahuje (ř-(3-di-methylaminopropionyl)forskolin a popřípadě cukr,
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že množ-ství složek po lyofilizaci je 20 až 80 % hmotnostních 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, 5 až 50 % hmotnost-ních pufrovacího činidla v pufrovaném roztoku a O až 75 %hmotnostních cukru.
3» Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jakopufrovacího činidla používá netěkavé kyseliny a/nebo solitéto kyseliny.
4· Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, žě se jako netěkavé kyseliny používá kyseliny fosforečné, oxykarboxy- lové kyseliny obsahující 6 atomů uhlíku nebo dikarboxylové kyseliny, obsahující 4 atomy uhlíku a jako soli kyselinykyseliny se používá soli/s alkalickým kovem nebo kovem alkalickézeminy.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako oxykarboxylové kyseliny obsahující 6 atomů uhlíku používá kyseliny citrónové nebo kyseliny glukonové, jakose dikarboxylové kyseliny obsahující 4 atomy uhlíku/používákyseliny sukcinové, kyseliny vinné, kyseliny fuma- rové nebo kyseliny maleinové, a jako soli alkalického kovu - 13 - se používá sodné soli nebo draselné soli, a jako soli kovualkalické zeminy se požívá hořečnaté soli.
6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že sejako cukrtf používá xylit, inosit, sorbit, mannit, maltosa,laktosa nebo sacharosa.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že seuvedený roztok, který má hodnotu pH kolem 3 až kolem 6,připravuje rozpuštěním 6-(3-dimethylaminopropionyl)forsko-linu, pufračního činidla a popřípadě cukru ve vodě, načežse v případě potřeby upraví jeho hodnota pH.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sezískaný roztok vymrazuje při teplotě -35 °C až -50 °C,načež se vysuší za sníženého tlaku,
9. Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3”di-methylaminopropionyl)forskolinu, vyznačující se tím, že serozpustí 6-(3-ůimethylaminopropionyl)forskolin, kyselinafosforečná a/nebo její sodná sůl a xylit ve vodě, při čemžjejich koncentrace po lyofilizaci činí jednotlivě 30 až 60 % hmotnostních, 5 až 25 % hmotnostních a 20 až 50 %hmotnostních, potom se upraví hodnota pH tak, aby pHroztoku získaného znovurozpuštěním činila 3,5 až 5,0,načež se roztok lyofilizuje. Zastupuje: 'PÁŤENTSERVIS'· .· PRAHA' · '
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15059589 | 1989-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9002968A2 true CS9002968A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ280278B6 CZ280278B6 (cs) | 1995-12-13 |
Family
ID=15500318
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051132A (cs) |
| EP (1) | EP0402805B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06102625B2 (cs) |
| KR (1) | KR0138104B1 (cs) |
| AU (1) | AU625369B2 (cs) |
| CA (1) | CA2018573C (cs) |
| CZ (1) | CZ280278B6 (cs) |
| DE (1) | DE69003178T2 (cs) |
| ES (1) | ES2059889T3 (cs) |
| HU (1) | HU206619B (cs) |
| PL (1) | PL164449B1 (cs) |
| RU (2) | RU1836080C (cs) |
| TW (1) | TW199104B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005004842A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Alza Corporation | Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2149304A (en) * | 1936-04-20 | 1939-03-07 | Sharp & Dohme Inc | Lyophilic biologically active substances |
| GB1357731A (en) * | 1970-02-12 | 1974-06-26 | Ethichem Ltd | Free flowing powder compositions and ointments containing them' |
| US4517200A (en) * | 1982-12-27 | 1985-05-14 | Schering-Plough Corporation | Method for treating allergic reactions with forskolin |
| JPS59193831A (ja) * | 1983-04-18 | 1984-11-02 | Sankyo Co Ltd | 腸溶性製剤の製造法 |
| US4804548A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-14 | Warner-Lambert Company | Novel sweetener delivery systems |
| ATE60767T1 (de) * | 1984-12-14 | 1991-02-15 | Hoechst Roussel Pharma | Aminoacyllabdane, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| EP0193132B1 (en) * | 1985-03-01 | 1991-04-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Labdan-derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| US4956391A (en) * | 1988-08-17 | 1990-09-11 | Sapse Alfred T | Protected complex of procaine for the treatment of symptoms from narcotics addiction, tinnitus and alzheimer's disease |
| US4936074A (en) * | 1988-11-17 | 1990-06-26 | D. M. Graham Laboratories, Inc. | Process for preparing solid encapsulated medicament |
-
1990
- 1990-05-30 US US07/530,355 patent/US5051132A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 TW TW079104453A patent/TW199104B/zh active
- 1990-06-06 PL PL90285504A patent/PL164449B1/pl unknown
- 1990-06-07 KR KR1019900008348A patent/KR0138104B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-08 CA CA002018573A patent/CA2018573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-09 ES ES90110942T patent/ES2059889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-09 EP EP90110942A patent/EP0402805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-09 DE DE90110942T patent/DE69003178T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-12 JP JP15155490A patent/JPH06102625B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-13 AU AU57006/90A patent/AU625369B2/en not_active Ceased
- 1990-06-14 HU HU903849A patent/HU206619B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 CZ CS902968A patent/CZ280278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 RU SU904830265A patent/RU1836080C/ru active
-
1992
- 1992-04-06 RU SU925011313A patent/RU2095061C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0402805A1 (en) | 1990-12-19 |
| US5051132A (en) | 1991-09-24 |
| RU2095061C1 (ru) | 1997-11-10 |
| JPH0386820A (ja) | 1991-04-11 |
| RU1836080C (ru) | 1993-08-23 |
| HU903849D0 (en) | 1990-11-28 |
| KR910000164A (ko) | 1991-01-29 |
| AU625369B2 (en) | 1992-07-09 |
| KR0138104B1 (ko) | 1998-05-15 |
| JPH06102625B2 (ja) | 1994-12-14 |
| CA2018573A1 (en) | 1990-12-15 |
| DE69003178T2 (de) | 1994-03-10 |
| PL285504A1 (en) | 1991-02-11 |
| DE69003178D1 (de) | 1993-10-14 |
| ES2059889T3 (es) | 1994-11-16 |
| AU5700690A (en) | 1990-12-20 |
| TW199104B (cs) | 1993-02-01 |
| CZ280278B6 (cs) | 1995-12-13 |
| HUT59309A (en) | 1992-05-28 |
| HU206619B (en) | 1992-12-28 |
| PL164449B1 (en) | 1994-07-29 |
| CA2018573C (en) | 1998-12-01 |
| EP0402805B1 (en) | 1993-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ246556A (en) | Pharmaceutical composition of a growth hormone and histidine | |
| US20230233463A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
| WO2014041425A1 (en) | Daptomycin formulations and uses thereof | |
| EA036982B1 (ru) | Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей митомицин с | |
| JP4142149B2 (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
| AU758857B2 (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
| CN1119531A (zh) | 可稳定贮存且易溶于水的注射用头孢菌素组合物 | |
| EP1809253B1 (en) | Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives | |
| WO2003086471A2 (en) | Lyophilized and liquid preparations comprising a polysaccharide derivative of camptothecin | |
| CS9002968A2 (en) | Method of 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolin's lyophilized preparation production | |
| EP0438091B1 (en) | Freeze-dried preparation of etoposide-2-dimethylamino compound | |
| US20030109460A1 (en) | Medicinal composition containing camptothecin derivative and ph regulating agent | |
| JP7715732B2 (ja) | トラベクテジンおよびアミノ酸を含む組成物 | |
| WO2016199053A1 (en) | Stable liquid formulations of pemetrexed | |
| JPH04134033A (ja) | エトポシド−２−ジメチルアミノ体の凍結乾燥製剤 | |
| EP4364566A1 (en) | Anti-fungal composition | |
| JPH05262650A (ja) | 安定な注射用組成物 | |
| JP2018024584A (ja) | ボルテゾミブを含有する医薬製剤 | |
| JPH04145022A (ja) | ２―０―高級アルキルアスコルビン酸又はその誘導体含有製剤 | |
| HK1055401A (en) | Medicinal compositions containing camptothecin derivative and ph regulating agent | |
| HK1242974A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same | |
| SI8511644A8 (sl) | Postopek za pridobivanje sterilne raztopine za injekcije, ki vsebuje antraciklinske glikozide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020614 |