CS527487A2 - Method of pyrimidine derivatives preparation - Google Patents
Method of pyrimidine derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS527487A2 CS527487A2 CS875274A CS527487A CS527487A2 CS 527487 A2 CS527487 A2 CS 527487A2 CS 875274 A CS875274 A CS 875274A CS 527487 A CS527487 A CS 527487A CS 527487 A2 CS527487 A2 CS 527487A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- compound
- imino
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- -1 phenylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 claims 1
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- YDJAPSOKLLXXBT-UHFFFAOYSA-N (6-amino-4-chloro-2-iminopyrimidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1C(N)=CC(Cl)=NC1=N YDJAPSOKLLXXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CBGDHGIQSHVIPJ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=NC(Cl)=CC(N)=[N+]1[O-] Chemical compound CC(=O)NC1=NC(Cl)=CC(N)=[N+]1[O-] CBGDHGIQSHVIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- IDCARVYLHZLEMC-UHFFFAOYSA-N (2,6-diaminopyrimidin-4-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC(N)=NC(N)=N1 IDCARVYLHZLEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAXGKVXGVREPY-UHFFFAOYSA-N (6-amino-4-chloro-2-iminopyrimidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(N)=CC(Cl)=NC1=N XSAXGKVXGVREPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHYVENFABMPERF-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine-2,5-diamine Chemical compound NC1=CN=C(N)N=C1Cl WHYVENFABMPERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1O DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFCEADIANHJBZ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC(=NC(N)N1O)Cl)N Chemical compound C1(=CC(=NC(N)N1O)Cl)N DTFCEADIANHJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYVSHBMGAYHAO-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1OC(C)=O Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1OC(C)=O JXYVSHBMGAYHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- 1 -
Vynález se týká způsobu přípravy pyrimidinových derivátů obecného vzorce
Ia a/nebo Ib a/nebo Ic
/Ia/í
X - 2 - kde B značí alkylovou skupinu s 1 aŽ 4 atomy uhlíku^ X značí atom chloru nebo bromu nebo fenyIsulfonyloxyskupinusubstituovanou 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atomyuhlíku·
Nové sloučeniny obecného vzorce Ia, Ib a Ic jsou cennýmimeziprodukty pro přípravu 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino- 4-piperidinopyrimidinu /minoxidilu/ projevujícího účinek sni-žující krevní iťlak a stimulační účinek růstu vlasů· Cennýmmeziproduktem pro přípravu tohoto léku je také známé sloučeninavzorce Id nh2 /ia/z x kde X má výše uvedený význam·
Sloučeniny obecného vzorce Id, kde X značí atom chloru nebo bromu, jsou známé z US patentu č· 3^- 644^364 a sloučeniny, ar kde X značí aryIsulfonyloxyskupinu, jsou známé z maďarskéhopatentu č· 177χ 601· Sloučeniny obecného vzorce Ia až Ic, kterése mohou připravit způsobem podle vynálezu, jsou nové· Výhodnýmpřikladen fenyIsulfonyloxyskupiny substituované 1 až 3 alkylo-vými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku ve sloučeninách Ia až Icje tosyloxyskupina s mezitylensulfonyloxyskupina· X značí nej-výhodnčji atom chloru·
- 3 - V obecném vzorci Ia až Ie může substituční R jakoelkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku znamenat jakoukolivnasycenou lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, isopropyl,η-, sek^a terč* butyl, $ výhodou methyl*
Podle patentů uvedených výše se známé sloučeniny obec» _ nébo vzorce Id. připraví, oxidací příslušných 2ř6—díasinopyri— -midinových derivátů m-chlorperbenzoovou kyselinou, v případě4-chlorovaných sloučenin s 44# výtěžkem a v případě 4-tosylo-vých sloučenin s 55# výtěžkem* Kromě nízkých výtěžků mají známézpůsoby další nevýhody jako požadovaný vysoký objem a v nepo-slední řadě skutečnost, že oxidační činidlo iaJaí^stálá slouče-nina, s kterou se těžko manipuluje snadno dostupná* Účelem vynálezu je proto připravit nové sloučeniny ze snadnodostupných, jednoduchých chemických látek a s vysokým výtěžkem,ze kterých se může snadno připravit s podstatně vyšším výtěžkemnež doposud minoxidil, účinná složka lékařských přípravků*
Přvdmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin Ia a/neboIb a/nebo Ic, který se vyznačuje tím, Že se 2,6^-Jdiaminopyri-midinový derivát obecného vzorce II
kde X má výše uvedený význam, nechá reagovat v alkanolu s 1až 4 atomy uhlíku nebo dialkylesteru se 2 až 6 atomy uhlíku - 4 - nebo cykloalkyletheru se 4 až 6 atomy uhlíku při teplotě 50o
až 70 C s anhydřidem kyseliny obecného vzorce III
B /111/ /
B kde B má výše uvedený význam, za přítomnosti vody a peroxiduvodíku jt získají se čisté sloučeniny obecného vzorce IaJIbJtcnebo směs těchto produktů, která se dálí na jednotlivá složky· S výhodou se použije 2 až 20 dílů aolárních vody na ' 1 díl solární sloučeniny vzorce II· so.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí rozpuštěnímvýchozí látky obecného vzorce II, kde X má výše uvedenývýznam, společné s peroxidem vodíku, obsahujícím vodu potřeb-ného objemu a proměnlivého množství, v rozpouštědle, kteréje netečné vzhledem k oxidační reakci, například v rozpouštědletypu etheru, esteru nebo ketonu, potom přidáním k roztoku přiteplotě v rozmezí 40 až 90 °C vhodného anhydridu kyselinyobecného vzorce III, kde B má výše uvedený význam· Během po-stupu se získá ze dvou reakčních složek perkarboxylová kyse-lina, která oxiduje výchozí látku obecného vzorce II· Oxidacíse vytvoří N-oxidové deriváty obecného vzorce Ia až Ic·
Sloučeniny obecného vzorce Iljjsou známé, například - ytakové/ které obsahují atom chloru nebo bromu místo X, jsoupopsány v US patentu č· 3^.644^364 a ffeakov^xteré obsahují - 5 - arylsulfonyloxyskupinu místo X, jsou uvedeny v maďarskémpatentu č. 177^601*
Sloučeniny obecného vzorce Ia a 1b jsou monoacylovéderiváty, s rozdílem, Se v první skupině derivátů je acylováskupina na atomu kyslíku připojeném k atomu dusíku v poloze 1,ve druhé skupině derivátů je na aminoskupině v poloze 2.N-acylové deriváty obecného vzorce Ib se převedou ne 0=ecylovéderiváty obecného vzorce Ia i za extrémně mírných okolností,již během rozpouštění nebo při slabém zahřívání nebo stopáchkyselé báze nebo vody* N-Gxidový derivát obecného vzorce Icje diacylová sloučenina, ve které jedna acylová skupina je při-pojena k atomu kyslíku připojenému na atom dusíku v poloze 1a d^ruhá je připojena na asínoskupinu/v poloze 6» V průběhu praktického provedení způsobu je poměr produktůobecného vzorce Ia až Ic funkcí experimentálních okolností*Poměr produktů je hlamně ovlivněn metodou zpracovánír©akčnísměsi, kvalitou rozpouštědla a molámím poměrem použitýchreakčních složek* -6 -
Způsob podle vynálezu ukazuje speciální závislost narozpouštědle, Pyriraiuinový derivát obecného vzorce ΪΙ použitý I · jako výchozí látka se těžko rozpouští ve většině organickýchrozpouštědel. Bylo vsak neočekávaně zjištěno, že se sloučeninaobecného vzorce II rozpouští při slabém zahřívání za přítomnostivody /2 20’ molů vody vztaženo k 1 molu sloučeniny II / .ve většině organických rozpouštědel, čímž je možná její reakce. V průběhu provádění způsobu se' přidá voda potřebná pro roz-pouštění k reakční směsi s výhodou společně s peroxidem vodíku.Poměr produo^pů oxidace prováděné za stejných okolností avšaks rozdílným rozpouštědlem je značně odlišný. Jestliže X zna«£čáatom chloru nebo bromu^Joddelí se V ethanolu směs sloučenin /*r\ ; obecného vzorce la a Ib, zatímco se může připravit v tetra-hydroíuranu prakticky čistá O-acylová sloučenina obecného vzorcela. Avšak v terc*butanolu nebo ethylacetátu se získá převlá-dající množství sloučeniny obecného vzorce la společně s malýmmnožstvím sloučeniny .obecného vzorce Ic. Jestliže X značítosylovou skupinu, vytvoří, se· v· ethanolu .sloučenina obecného..· .· vzorce la a vůbec se nemůže izolovat žádná sloučenina obecného vzorce Ib.
Zvýšením množství anhydridu kyseliny použitého proreakci ve stejném rozpouštědle se získá hlavně diacylovásloučenina obecného vzorce Ic, neočekávaně i v případe, kdyse reakce provádí ve vodném prostředí. Kvalita skupiny K v neovlivňuje.poměr produtků.
Jak bylo uvedeno výše, je obecným nedostatkem známých způsobů pro přípravu známých sloučeifín obočného vzorce Ida dalších analogických sloučenin poměrně nízký výtěžek, poža-dovaný vysoký objem a nestálý charakter použitého oxidačníhočinidla* Způsob podle vynálezu je zbaven těchto nedostatkůoVýtěžek je vyšší, oxidační činidlo je snadno dostupné, vytvoříse z jednoduchých chemických látek během reakce a požadovanýobjem je podstatně nižší než v případě známých způsobů· ó-flmině-1,2,dihydro-l-hydroxy-2-iaino-4-piperidino-pyri-midin /minoxidil/ projevující antihypertenzivní účinek se můžepřipravit z částečně nových sloučenin podle vynálezu v podstatěvyšším výtěžku než pomocí známých způsobů· Převedení sloučeninpřipravených způsobem podle vynálezu na minoxidil se provádíreakcí s piperidinem a hydrolýzou získané sloučeniny,f-zp&sobem L-pppsaaýEr-v současně podané-maďarské patentní přihlášce č^-2&55/S6-Í Zatímco nejlepší ze známých způsobů podle maďarskéhopatentu č· 177^,601 uvádí pouze celkový výtěžek 20 až 21způsobem podle vynálezu se může získat minoxidil. s celkovýmvýtěžkem 49 až 50$, vztaženo k výchozí látceobecnéhovzorce II· Vzhledem ke způsobům podle stavu techniky může býttoto hodnoceno jako podstatné a neočekávané zlepšení· Možnýmdůvodem vyšších výtěžků získatelných způsobem podle vynálezuje to, že oxidační činidlo současně tvoři také ochranné acylovéskupiny citlivých substituentů vyráběné sloučeniny· Tato sku- v tečnost zajiěiuje ochranu molekul proti nadměrné oxidaci*
Vynález bude podrobněji objasněn v následujících příkladech,aniž by omezovaly jeho rozsah· 3 -j"- Příklad 1 Příprava»2-acetamido-4-chlor-6-amino-pyrimidin-l-oxidu a 6-mnino-1,2-dihydro-l-acetoxy-2-imino-4—chlorpyrimidinu 5,0 g /0,035 mola/ "2,6-diamino-4-chlorpy rimidinu serozpustí v 70 ml bozvodého ethylalkoholu· Za míchání při te-plotě 40 °C během půl hodiny se přikape 7 ml 70% vodnéhoroztoku peroxidu vodíku a 14 ml acetanhydridu. Směs se míchádále 2 hodiny při 60 °C, potom se ochladí a vločkovité kry- Λ ‘ staly se odfiltrují, promyjí ethanolem a suší^se. Získá se2,67 g /38 // 2-acetamido-4-chlor~6-aminopyrimidin-l-oxidu.Infračervené spektrum /cbíf/ /kur/: ^400, jJó90, ]Jp40, jjóiG.
Matečný louh se odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá . 20 ml vody a směs se udržuje přes noc v chladničce. Krystalyse filtrují, promyjí vodou a suší. Získá se 1,7 g /24 %/ ó-amino-1,2-dihydro-l-acetoxy-2-imino-4-chlorpyrimidinu.Infračervené spektrum /cm“^/ /KBr/ : 3(420, ^30, lJó60,^570,^550.Ultrafialové spektrum /nm/ /ktCíí/: 247, 276, 325. kukleářní magnetické rezonanční spektrům /CDCl^+IPá-d/ : 2,47/s, 3H/> 7,98 /s, lří/. Příklad 2 Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-acetbxy-2-imino-4-chlorpyrimidinu 5 g /0,035 molu/ 2,ó-diamino-4-chlorpyrintidinu se rozpustív 50 ml bezVodého tetrahydrofuranu. Za míchání při teplotě40 °C během půl hodiny se přidá po kapkách 7 ml 70/ vodnéhoroztoku peroSidu vodíku a 16 ml acetanhydridu. Směs se míchádalší 2 hodiny při 60 °C. Po odpaření tetrahydrofuranu se přidá 'ke zbytku 50 ml vody, potom se udržuje přes noc v chladničce.
Oddělí se 4,00 g /57 %/ žádané sloučeniny. halsích 0,77 g/11 %·/ teto sloučeniny se získá filtrací produktu dosaženéhodruhým oddělením.
Infračervené spektrum, ultrafialové spektrum a nukleárnímagnetické rezonanční spektrum produktu odpovídá spektrustejného produktu v. předchozím přífdadu. . Příklad 3 Příprava 6-acetamidff-l,2-dihydro-l-acetoxy-2-imino-4-chlor-pyrimidinu.a ó-amino-1,2-dihydro-l-acetoxy-2-imino-4-chlor-pyrimidinu 170 ml terč.butanolu se smíchá s 17,26-g /0,12 molu/ 2,5-diamino-4-chlorp>yrimidinu za míchání při teplotě 50 °0, potom se přidá 17 ml 30^'vodného roztoku--peroxidu.-vodíku......... E získanému roztoku s& přikape během hodiny při teplotě55 áž 60 °C 36 ml acctanhydridu. Směs se míchá při tétoteplotě další hodinu, potom se ochladí na 15 °0 a nechá sestát 2 hodiny. Oddělené krystaly se filtrují, promyjí se.2x'2o ml •••vody a- 2x 20 . ml ethanolu, potom se. suší; Získá se 15 g /62 ř/ žádaného produktu složeného z30,/ .výše uvedené’·.. diacetylové a 70 / výše uvedené monoace-tylové sloučeniny. K matečnému louhu se přidá 6 g pyrosfřiěitanu.sodného rozpuštěného ve 12 ml vody a potom 170 ml vody amíchá se půl hodiny při teplotě místnosti. Potom se desti-luje ve vakuu na poloviční objem a neutralizuje se 40;- vod-ným' roztokem hydroxidu sodného na pn 6. Směs se nechá státpřes noc v chladničce, potom se· filtruje, prómy.je se 3x
20 ral vody a potom se suší. Tímto způsobem se získá 2,4 g/10 %/ žádané monoacetylové sloučeniny. Údaje infračerveného, ultrafialového a nukleárníhomagnetického rezonančního spektra monoacetylové sloučeninyodpovídají uvedeným v příkladu 1.
Charakteristika žádané, diacetylové sloučeniny:infračervené spektrum /cm”^/ /KBr/: lj720, l/ó90, l]óCO, Ϊ57Ο.
Γ' zS -Λ A příklad 4 Příprava ó-acetaniido-1,2-dihydřo-l-acatoxy-2-imino-4-chlor-pyriraidinu 3,2 g /0,02'.molu/ 6-amino-l,2-dihvdro-l-hydroxy-2-iraino-4-chlorpyrimídinu se míchá při teplotě místnosti 1 ho-dinu s 30 ml acetanhydridu, potom se přidá ke smě£si 200 mletheru. Získané bílé krystaly se filtrují, promyjí etherem V / ‘ ' a susi. Získá se 3,9'-g /θθ // žádané sloučeniny. Fyzikální pa-rametry produktu odpovídají uvedeným v .příkladu 3«. Příklad 5 Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-chlorpyri-midinu
1,5 g /10 mmolů/ 2,ó-diamino-4-chlor'pyrimídinu se roz-pustí ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu.. Během 30 minut zamíchání a pod zpětným chladičem se přidá směs 10 ml kyselinyoctové a 2 ml 70;-; vodného roztoku peroxidu vodíku. ReakČnísměs se vaří 4 hodiny, odpajjří se ve vakuu na třetinu objemua ke zbytku se přidá 4Cy. vodný roztok hydroxidu sodného, ažse dosáhne hodnoty pH S. Směs se nechá stát přes noc. v chla-dničce. Krystaly se filtrují, promyjí se vodou a suší.X Tímto způsobem se získá 1,0 g’/63 ý/ žát^iné sloučeniny.Infračervené spektrum /cm^^/./KEr/: 3Í400, ^310‘, ijóóG, 1^630.Ultrafialové spektrum /nm/ /MeOH/ 230, 294.
Přiklad 6 Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoxy~2~imino-4-chlorpyri- m.idinu a ó-acetamido-l, 2-di'kydro-l'~acetoxy-2-iroi'nc-4-chlór-pyrimidinu. 4,32 g /'0,03 molu/ 2,6-diamino-4-chlorpyrimidinu. a 9,3 ml304’ vodného roztoku peroxidu vodíku se rozpustí při 60 °C ve130 ml vody. K roztoku se přikape za míchání při teplotě 55 až60 °C během 40 minut 1S ml acetanhydridu. Reakční sinés se míchá .při této teplotě další 1,5 hodiny, potom se ochladí na 15 °C.
Po dvou hodinách se sraženina odfiltruje, promy.je vodou a suší. Získá se 1,45 g /20 // žádaného ó-acetamido-l,2-dihydro- l-acetoxy-2-imino-4-chlorpyrimidinu.
Matečný louh se neutralizuje 40/ vodným roztokem hydroxidusodného na pK 6 a nechá se stát,přes. noc v chladničce. Vytvořenékrystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Tímto způsobem sezíská 1,2 g /20 // 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoxy-2-imino-4-chlorpyrimid^nu.
Fyzikální parametry získaných produktů jsou stejný jakouvedeno pro příslušné' produkty v příkladu 1 a 3... rriKlao. i Příprava ó-aeetámido-1,2-dihydro-l-aefetoxy-2-imino-4-p-to'luen-sulfonyloxy-pyrimidinv.. .·. S4 g /0,3 molu/ 2,6-diamino-4-tosyloxy/pyrimidinu se přidá k 1(200 ml bezvodého tetrahvdrofuranu. iC získané suspenzi ser- <2- Xí - přikape za míchání při teplotě místnosti 40 ml 70/^Lvodnéhoroztoku peroxidu ..vodíku, načež se látka, rozpustí. Ií roztokuse přidá během hodiny při 40^0 za míchání 200 ml acetanhydridu.Potom se směs míchá při 60 °C další 2 hodiny. Potom se rozpou-štědlo odpaří ve vakuu a zbytek se nechá stát přes rsA^v chlad-ničce. Oddělená látka, se filtruje, prámy je tetrahydrof uranem,a suší se. Tímto způsobem se získá 77 g /&& žádané slouče-niny. Teplota tání: 196 až 200 °C. tafračervené speLrtror., /ca"1/ ,'iCr/; ,5j49C,ijáot,,3(KC. <- j. ifii o v e sp θ.·-\. v mm / nm - · jjtvn < * z "j č. ,2 c- z. c 1. a / - ' . ' ' ' r x max ja-l
Nukleární magnetická rezonanční spektrum /Cb0lo + Tj?A-d/: · j 2,3S /s,3H/; 2,48 /s, ·3Η/ί 2,55 /s, 3H/í 7,42 /s.ln/; 7,46 a 7,93 /dd, 4K/. Příklad 8 · Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoxy-2-imino-d-p-toluensulfo-nyloxy-pyrimidinu 2,8 g /0,001 molu./ 2,6 - diamiuo-4-tosyloxy-pyriíiiidinuse- přidá k 70 ml-absolutního ethanolu. Ií získané- suspenzi sepřidá při 40 °0 5 ml 70/· vodného roztoku peroxidu vodíku, po-tom se přidají po kapkách 3 ml acetanhydridu. Suspenze se hotao-genizuje zahříváním na 60 °C a roztok se stane při stání pomaluopalescentní. Detektováním reakce chroinatograf ií v tenké vrstvěse zjistí, že je reakce skončena a žádaná sloučenina je spojenas tvorbou malého množství diacetylové sloučeniny. Piltracíreakční sme=si se oddělí 0,35 g pevné látky. Jestliže se odde-stiluje ethylalkohol a zbytek se nechá stát v chladničce, nepo- zořuje se žádné oddálení produktu. Po dekantaci vody a rozpuš-tění zbytku v ethanolu se získá krystalický produkt. Tímtozpůsobem se získá 1,95 g /54 %/ žádané sloučeniny.
Infračervené spektrum /cm-!/ . 3J440, 1Í720, 1^60, lj6ó0,lj600o
Ultrafialové spektrum /nm/ /StOh/y\~ : 244, 260 sh, 322. //,
Nukleární magnetické· rezonanční spektrum /CDClj 4 T?Á-d//kcT : 2,44 /s,3E/, 3,50 /s, 3n/, 7,53 /s, 1H/, 7,4£ a 5,00 /dd, 4H/. Příklad 9 Příprava ó-amino-1,2-dihydró-l-propionyloxy-2-imino-4-chlor-py zerirnidinu 5,54 g /0,06 molu/ 2,6-diamino-4-cblorpyrimidinu serozpustí při 40 °0 ve směsi. 50 ml terč. butanolu á 5,3‘ml 70hvodného roztoku peroxidu vodíku, potom se teplota zvýší na 60 °C.K reakcní smési se přikape za míchání 18 ml kyseliny propionovétakovým způsobem, aby se teplota udržovala při 60-2 C.
Potom se reakční směs míchá při této teplotě 2 hodiny, potomse ochladí na teplotu místnosti. Po dvou hodinách se oddálenýprodukt filtruje, promyje ethanolem a potom se suší. Získá se 6,34 g /49 // 6-amino-l,2-diliydro-l-propionyloxy- 2-imino-4-chlorpyrimidinu. Po stání přes noc se oddělí z mateč-ného louhu dalších 0,6 g /4 J</ žádaného produktu.
Infračervené spektrum /cm-!/ : i/z60 /0=0/. ^-Nukleární magnetické rezonanční spektrum /hMSO-d,/ cf : 1,16 /t, 3H, Cíh^/, 2,65 /Q, 211, CH2/, 7,60 /s, 1H, C--H/, : 7,62'/široké, lh, KI7=/.·
Příklad 10 Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-acetoxy-2-imino-4-chlorpyrimi-dinu a 6-acetamido-l,2-dihydro-l-acetoxy-2-inino-4-chlorpyri-midinu 4,32 g /0,03 molu/ 2,6-diamino-4-chlorpyrimidinu se roz-pustí·.,ve směsi'. 43 ml ethy lacetátu a 3 ml TG;1·!· vodného roztokuperoxidu vodíku. Během hodiny a půl se přidá při teplotě v roz-mezí 55 až 60 °0 12 ml acetanhydridu. Heakcní směs se míchápři této teplotě další půl hodiny, potom se ochladí a nechá se^tát přes noc v chladničce. Oddělené krystaly se filtrují,promyjí ethylacetátem a potom se suší. Tímto zpxisobem se získá1,SO g /25 ó-acetamido-1,2-dihydro-l-acetoxy-2-imino-4-chlor-piperidinu. hia tečný louh obsahující ethylacetát se extrahuje 40 ml10% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 2x 40 ral vody.Frakce obsahující ethylacetát se odpaří na polovinu objemu,sraženina se filtruje a promyje iřodou. Získá se 1,25 g /20·//ó-amino-1,2-dihyáro-l-acetoxy-2-imino-4-chlorpyrimidinu.
Ze spojené alkalické a vodné fáze se příští den oddělídalších 0,6 g /10 .%/ žádaného produktu. Příklad 11 Příprava 6-a'cetamido-l-acetoxy-2-imino-4-mesitylen-£ulf onyloxy-1,2-dihydropyrimidinu 45,δ g /0,15 molu/ 2,4-diamino-4-mesit.ýlen-sulíonyloxy-pyrimidinu se suspenduje v ÓOG ml tetrahydrofuranu v bance s kulatým dnem o obsahu ÍjoCG ml opatřené míčhadlemzpětným · ·chladičem a kapací nálevkou. K suspenzi se přidá za míchání20 ml /27,2 g/ 70> vodného roztoku peroxidu vodíku, načež se
látka rozpustí. Potom se začne roztok zahřívat na olejovélázni a při 40 °C se přikape 10C ml /108,1 g, 1,06 molu/, acet-anhydridu takovým způsobem, aby teplota směsi nepřestoupila60 °C. Potom se reakČní směs míchá při 60 °C další 2 hodiny.Potom se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu na lázni při 60 °Ca zbytek se ochladí v čhladhicc.e. Oddělená látka se filtruje.·a promyje tetrahydrofuranem.
Po sušení se získá 34,6 g /56,5 // 6-acetamido-l-acetoxy-2-iraino-4-mesitylen-sulfonyloxy-1,2-diliydropyrimidinu ve forměbílé krystalické látky.
Teplota tání: 162 az 163 °C /rozklad/.
Produkt je chromatograficky.jednotný.
Analýza pro ^7^0^4% S: vypočteno: 49,99 % 0, 4,94 / H, 13,72 / N, 7,S5 / S; nalezeno: 49,94 / C, 4,94 $ H, 13,95 / K, 7,76 % 3.
Infračervené spektrum /cm~^/ /KSr/: 3^400, lj720, ^695, 3^5SO, lpOG,3[175, ¢50.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum /dkp/^P :. Át 2,10; 2,25; 2,35 /SK,.s/; 2,6 /6H, 2, 2*6CH3/; 6,6 /ld, s, 5-H/x; 6,85 /211, s, 3 5 -K/·
Claims (1)
- t, JÍ i p A\TÍ_E NiTtCTVrE N A R O K Y n 1· Způsob přípravy pyriaidinových derivátů obecného vzorce jJ^/nebo ijb a/nebo Icθ C-B / OX Cčeť" kde R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X značí atom chloru nebo bromu nebo feny1sulfonyloxyskupinusubstituovanou 1 až, 3 alkylovými skupinami's[ 1'až 4 atomyuhlíku, vyznačený tím, že se 2,6 - diarainopyrimidinový derivátobecného vzorce XIkde X má výše uvedený význam, nechá reagovat v a^ianolus 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylesteru se 2 až 6 atomy uhlíkunebo cykloalkyletheru se 4 až 6 atomy uhlíku při teplotě 50až 70 °C s anhyďridem kyseliny obecného vzorce III R I %/ N R /111/' kde R má výše uvedený význam, za přítomnosti vody a peroxiduvodíku a získají se čisté sloučeniny obecného vzorce Ia, Ibjlcnebo směs těchto produktů, která se dělí na jednotlivé složky.2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použijídva až dvacet dílů molárndífljťody na 1 díl molární sloučeniny obecného vzorce II, kde X má stejný význam.jak^uvedeno v bodu 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862856A HU196061B (en) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | Process for production of pirimidine-derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS527487A2 true CS527487A2 (en) | 1991-01-15 |
| CS274615B2 CS274615B2 (en) | 1991-09-15 |
Family
ID=10961393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS527487A CS274615B2 (en) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Method of pyrimidine derivatives preparation |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4780537A (cs) |
| EP (1) | EP0254158B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6323871A (cs) |
| KR (1) | KR920002825B1 (cs) |
| CN (1) | CN1022410C (cs) |
| AT (1) | ATE72239T1 (cs) |
| CA (1) | CA1305146C (cs) |
| CS (1) | CS274615B2 (cs) |
| DD (1) | DD263986A5 (cs) |
| DE (1) | DE3776443D1 (cs) |
| DK (1) | DK361187A (cs) |
| ES (1) | ES2033263T3 (cs) |
| FI (1) | FI93543C (cs) |
| GR (1) | GR3004261T3 (cs) |
| HU (1) | HU196061B (cs) |
| IL (1) | IL83154A (cs) |
| PL (1) | PL152106B1 (cs) |
| SU (1) | SU1556538A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA875051B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5051429A (en) * | 1984-10-12 | 1991-09-24 | Warner-Lambert Co. | "Pyrimidine derivatives" |
| FR2632954B1 (fr) * | 1988-06-15 | 1990-11-16 | Norchim Sarl | Procede de preparation de pyrimidine-n-oxydes |
| JPH02225474A (ja) | 1989-01-04 | 1990-09-07 | Lonza Ag | ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 |
| FR2781481B1 (fr) | 1998-07-24 | 2000-09-15 | Oreal | Nouveaux 2-amino, 4-alkylamino pyrimidine 3-oxydes et composition les comprenant |
| KR101418342B1 (ko) * | 2013-04-17 | 2014-07-10 | 서울대학교산학협력단 | 현생 조간대 불교란 퇴적층의 퇴적구조 복원 장치 |
| CN114315738B (zh) * | 2022-01-15 | 2023-08-18 | 重庆东寰科技开发有限公司 | 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法 |
| CN114213340B (zh) | 2022-02-22 | 2022-06-07 | 北京蓝晶微生物科技有限公司 | 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1181657A (en) * | 1966-03-31 | 1970-02-18 | Ici Ltd | Pyrimidine Derivatives and Compositions Containing them |
| CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
| HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
| CA1179344A (en) * | 1981-07-15 | 1984-12-11 | Jean-Claude Muller | Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides |
| HU196067B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
-
1986
- 1986-07-10 HU HU862856A patent/HU196061B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-09 CN CN87104693A patent/CN1022410C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 KR KR1019870007453A patent/KR920002825B1/ko not_active Expired
- 1987-07-10 DK DK361187A patent/DK361187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 EP EP87109987A patent/EP0254158B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 FI FI873051A patent/FI93543C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 DE DE8787109987T patent/DE3776443D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 DD DD87304848A patent/DD263986A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 US US07/072,010 patent/US4780537A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 ES ES198787109987T patent/ES2033263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 AT AT87109987T patent/ATE72239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 SU SU874202934A patent/SU1556538A3/ru active
- 1987-07-10 ZA ZA875051A patent/ZA875051B/xx unknown
- 1987-07-10 PL PL1987266757A patent/PL152106B1/pl unknown
- 1987-07-10 CA CA000541770A patent/CA1305146C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 JP JP62171320A patent/JPS6323871A/ja active Pending
- 1987-07-10 CS CS527487A patent/CS274615B2/cs unknown
- 1987-07-10 IL IL83154A patent/IL83154A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-02 GR GR920400616T patent/GR3004261T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN87104693A (zh) | 1988-01-20 |
| KR880001610A (ko) | 1988-04-25 |
| JPS6323871A (ja) | 1988-02-01 |
| EP0254158A2 (de) | 1988-01-27 |
| CS274615B2 (en) | 1991-09-15 |
| KR920002825B1 (ko) | 1992-04-04 |
| DE3776443D1 (de) | 1992-03-12 |
| CN1022410C (zh) | 1993-10-13 |
| DK361187D0 (da) | 1987-07-10 |
| FI873051A0 (fi) | 1987-07-10 |
| US4780537A (en) | 1988-10-25 |
| PL266757A1 (en) | 1988-07-07 |
| DD263986A5 (de) | 1989-01-18 |
| ATE72239T1 (de) | 1992-02-15 |
| EP0254158A3 (en) | 1988-03-30 |
| IL83154A (en) | 1991-07-18 |
| CA1305146C (en) | 1992-07-14 |
| FI93543C (fi) | 1995-04-25 |
| DK361187A (da) | 1988-01-11 |
| HUT44520A (en) | 1988-03-28 |
| EP0254158B1 (de) | 1992-01-29 |
| SU1556538A3 (ru) | 1990-04-07 |
| GR3004261T3 (cs) | 1993-03-31 |
| FI873051A7 (fi) | 1988-01-11 |
| IL83154A0 (en) | 1987-12-31 |
| HU196061B (en) | 1988-09-28 |
| ES2033263T3 (es) | 1993-03-16 |
| PL152106B1 (en) | 1990-11-30 |
| FI93543B (fi) | 1995-01-13 |
| ZA875051B (en) | 1988-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| JPH05221984A (ja) | ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法 | |
| JPS5824585A (ja) | 新規なテオフイリン誘導体及びその製法 | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| FI72719C (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| KR100460828B1 (ko) | 구아니딘유도체의제조방법,이의중간체및이의제조방법 | |
| CS527487A2 (en) | Method of pyrimidine derivatives preparation | |
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| IL103229A (en) | Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2149303A1 (en) | Method of preparing .beta.-carbolines | |
| RU2403238C2 (ru) | Способ получения сульфамат-карбоксилатных производных | |
| NO803160L (no) | Pyrimidin-derivater. | |
| US4797482A (en) | Process for the preparation of oxazinobenzothiazine 6,6-dioxide derivatives | |
| JPH05194423A (ja) | ２−置換−４，６−ジアルコキシピリミジンの製造方法 | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| CS271474B2 (en) | Method of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine preparation | |
| JPH0140033B2 (cs) | ||
| JPH0967342A (ja) | グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法 | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| SU442601A1 (ru) | Способ получени производных азепина | |
| JPH06128259A (ja) | 新規なピロロピリドシンノリン化合物 | |
| KR20020030786A (ko) | 치환 벤즈이소티아졸 화합물의 제조 방법 | |
| CZ154999A3 (cs) | Způsob výroby nafthyridinových sloučenin a nové meziprodukty pro tuto výrobu | |
| PT85478B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina |