CS384691A3 - Retroviral protease inhibitors derived from3-chloro-2-chloromethyl-1-propane - Google Patents

Retroviral protease inhibitors derived from3-chloro-2-chloromethyl-1-propane Download PDF

Info

Publication number
CS384691A3
CS384691A3 CS913846A CS384691A CS384691A3 CS 384691 A3 CS384691 A3 CS 384691A3 CS 913846 A CS913846 A CS 913846A CS 384691 A CS384691 A CS 384691A CS 384691 A3 CS384691 A3 CS 384691A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
bis
straight
branched
alkyl
phenylmethyl
Prior art date
Application number
CS913846A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert E Babine
Nan Zhang
Steven R Schow
Alex Roger Jurgens
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of CS384691A3 publication Critical patent/CS384691A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/593—Dicarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Inhibitory retrovirální proteázy, odvozené od 3-chlor-2--chlormethyl-1-propenu
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, odvozených od 3--chlor-2-chlormethy1-1-propenu, které Jsou použitelné Jakoinhibitory enzymu retrovirální proteázy.
Dosavadní stav techtkv má se za to, že odpovědný za vyvolání AIDS nebo komple-xu spojeného s AIDS Je retrovirus HIV-1. Během životníhocyklu retroviru Jsou pro reolikaci viru využívány Jak enzy-matické funkce hostitelské buňky, tak virálně kódované pro-teiny. Inhibitory základní funkce retrovirálního enzymu Jsou v potenciálně schopné omezovat infekci a zabraňovat vznikuvážné choroby, ohrožující život, způsobované touto infekcí./(Tiitsuka et al., Science, 249, 1533-44, 1990/.
Retroviry obsahují Jako genetický materiál Jednořetěz-covou RNA. Po počáteční retrovirové infekci Je za transkrip-ci virové RNA do dvouřetězcové DNA a integraci tohoto gene-tického materiálu do DNA hostitelské buňky odpovědná řadazákladních virových enzymů /reverzní transkriptáza, RNáza-H,integráza/. Jakmile Je tedy buňka infikována retrovirem, JeDNA infikované buňky a jejího potomstva spojena s virovougenetickou informací. Infikovaná buňka Je pak schopna produ-kovat novou virovou RNA a protein s použitím enzymatickéhomechanismu hostitele. Retrovirální protein Je hostitelemprodukován Jako řada velkých polyproteinů, které musejí býtza účelem produkce nového viru /tj. virové replikace/ post-translačně modifikovány. Některé z těchto modifikací se u-skutečňují prostřednictvím enzymu hostitele a Jiné prostřed-nictvím virálně kódovaných enzymů. Jedním základním retrovi- rálním enzymem Je proteáza, která Je odpovědná za přepraco-vání virových polyproteinů do základních virových strukturníchproteinů a enzymů. Z retrovirálních proteáz byla nejpodrobněji studovánaHIV-1 proteáza. Tento enzym Je odpovědný za selektivní hyd-rolýzu HIV kódovaných polyproteinů gag a gag-pol do struktur-ních proteinů, které tvoří Jádro viru, a do základních vi-rálních enzymů včetně proteázy. Studiem mutageneze se zjis-tilo, že mutanty bez proteázové funkce Jsou neinfekční/Kohl et al., Proč. Nat. Acad. Sci. 85, 4686-90, 1988, Penget al., J. Virol. 63, 2550, 1989, Gottlinger et al., Proč.
Nat. Acad. Sci. 86, 5781-5, 1989, Seelmeler et al., Proč.
Nat. Acad. Sci. 85. 6612-6, 1988/. Studia HIV-1 proteázy za-hrnují strukturní charakterizaci HIV-1 proteázy rentgenovoukrystalografií. Rentgenové struktury byly stanoveny pro re-kombinační i syntetické proteiny /Navia et al., Nátuře 337.615-20, 1989, Lapatto et al., Nátuře 342. 299-302, 1989,Wlodawer et al·, Science 245. 616-21, 1989, (Tliller et al.,Science 246. 1149-52, 1989/. Jedna ze skupin provádějícíchtyto strukturní studie, NCI, poskytla svá strukturní dataveřejnosti prostřednictvím Brookhaven Protein Data Base/PDB; vstupy PDB: 1HVP, 3HVP, 4HVP/. Před jejím obecnýmzpřístupněním byla data 4HVP poskytnuta dr. A. Wlodawerem.
Tyto strukturní studie prokázaly, že protein Je tvořen C2symetrickým dimerem a Je členem známé skupdry hydrolytickýchenzymů aspartové proteázy. Je pravděpodobné, že tyto dvaznaky Jsou charakteristické pro všechny retrovirální prote-ázy /Lapatto et al., Nátuře 342. 299-302, 1989, Wu et al.,Arch. Bioch. Biophys. 277. 306-11, 1990/. Některé skupiny popsaly účinné inhibitory HIV-1 prote-ázy /Dreyer et al., Proč. Nat. Acad. Sci 86, 9752-6, 1989, ITleek et al., Nátuře 343. 90-2, 1990, Dreyer et al., EP352000, 1990, Tomaselli et al., Biochem. 29, 264-9, 1990, ITcQuade et al., Science 247, 454-6, 1990, Roberts et al.,Science 248, 358-61, 1990, Handa et al., EP 346847, 1989,
Sigal et al., 337714, 1989, Rich et al., J. íYled. Chem. 33,1285-8, 1990, Kempf et al., EP 342541, Fassler et al., EP374098, Fassler et al., EP 374097, Schramm et al., WO 90//09191, Raddatz et al., EP 369141, Ruger et al., EP 372537,
De et al., EP 365992, Fung et al., EP 364804, Vaca et al., EP 356223, Hanko et al., EP 361341/. Inhibitory, popsané vevšech těchto pracích, mají společné to, že se Jedná v pod-statě o oligopeptid, tvořený směsí přirozených a nepřiroze-ných aminokyselin. Uvedenými skupinami byly popsány slouče-niny obecného vzorce 0
A -/—L aa-N—BH kde A Je C-koncová skupina, AA Jsou aminokyseliny /přirozenénebo nepřirozené/, n - 1 až 8 a B Je N-koncová skupina.
Jiná skupina /Erickson et al., Science 249. 527-33, 1990,Kempf et al., J. ÍYled. Chem. 33,, 2687-9, 1990/ popsala dvěřady sloučenin, které Jsou pseudosymetrickými inhibitoryH1V-1 proteázy. Tyto sloučeniny nejsou příbuzné s výše uve-denými oligopeptidlckými sloučeninami a mají níže uvedenéstruktury. Syntéza těchto sloučenin však vyžaduje použitícentrálních Jednotek, odvozených od aminokyselin.
R
R
R
Ph
Ph OH Ph
OH
HN
R Některé z těchto skupin prokázaly, že inhibitory HIV-1proteázy v buněčné kultuře účinně produkuji neinfekčni virusJedna skupina dále prokázala, že inhibitory HIV-1 proteázyJsou současně inhibitory HIV-2 proteázy.
Podstata vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce
kde Q Je stejné nebo různé a Je zvoleno ze souboru zahrnujícíhoJednoduchou vazbu a skupiny NRg a NR^g, kde
Rg Je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH24/ -cyklický Cg_yalkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, nebo -/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 asubstituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid,C^g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo Rgspolu s R2 tvoří skupinu m = ne^° 4, nebo Rg spolu s R^ tvoří skupinu m = 3 nebo 4, nebo Rg spolu s R2 tvoří skupinu
nebo Rg spolu s R^ tvoří skupinu
CH
"CH
2 R10 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk- lický C3-7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, N = 0 až 4,nebo -/CHO/ -substituovaný fenyl, kde n = 9 až 4 a sub-stituéntem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^^alkoxid, C-j_gpřímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo R-jg spolus R2 tvoří skupinu -/CH2/m, ni = 3 nebo 4, nebo R^g spo-lu s R^ tvoří skupinu -/CH2/m, m = nebo 4, nebo R^gspolu s R2 tvoří skupinu
nebo R^g spolu s R-, tvoří skupinu
kde Z Je kyslík nebo skupina NH, X Je skupina OH a Y Je vodíknebo skupina CH2QH nebo mohou X a Y společně tvořitepoxid -/CH20/-, R^ Je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk- lický C3_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4,nebo -/CH2/n-substituovaný feyl, kde n = 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^-4a^koxic*» 1# C1_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo fenyl,
Rjj Je vodík, C^7 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CK2/n-cyk-lický C3_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4,nebo -/CH2/n-elubstituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub-stltuentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^alkoxid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl,
Rg Je skupina
*"1-10 Rřímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklickýCg_7alkyl, n - 0 až 4, nebo -/CH2/n-substituovaný cyk-lický C3_7alkyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je C^_7přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo skupinaNHC0R4, kde R^ Je skupina URg, přičemž U Je Jednoduchá vazba, kyslík neboskupina NH,
Rg Je přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklický C3-7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, -/CH2/n«-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^^alkoxid, C^_g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-naftyl, n « □ až 4,-/CH2/n-1-substituovaný naftyl, kde n = 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^-4alkoxid, C-j_g přímým rozvětvený nebo cyklický alkyl, -naftyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-2-substituovaný naftyl, kden = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod,C^-4alkoxid, C-j_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl,-/CH2/n-2-chindyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-2-substituovanýchindyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C^g přímý, rcz/ětvený nebo cyk-lický alkyl, -/CH2/n-heterocyklus, kde n = 0 až 4 a heterocyklus Je definován Jako stabilní 5 až 7členný mono-nebo bicyklický nebo stabilní 7 až Wčlenný bicyklickýheterocyklický kruh, nasycený nebo nenasycený, tvořenýuhlíkovými atomy a Jedním až třemi heteroatomy, zvole-nými ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, při-čemž dusíkové a sirné heteroatomy mohou být popřípaděoxidovány a dusíkový atom může být popřípadě kvarternl-zován, a zaRrnovat Jakoukoli bicyklickou skupinu, v nížJe kterýkoli z výše uvedených heterocyklů kondenzovánk benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být při-pojen k Jakémukoli heteroatomu nebo uhlíkovému atomu zavzniku stabilní struktury. Příklady takových heterocyklůJsou piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxo-piperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, aZepi-nyl, pyrrolyl, 4-piperidlnyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl,pyrazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl,thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, chinuklldinyl,isothiazolidinyl, indolyl, chlnolinyl, isochinolinyl,benzimidazolyl, chinuklldinyl, Isothiazolidinyl, indo-lyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, thiadi-azolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, fu-ryl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, ben-zothienyl, thiamorfolinyl, thiamorfollnylsulfoxid, thi-amorfolinylsulfon a oxadiazolyl, -/CH2/n-substituovanýheterocyklus, kde n - 0 až 4, heterocyklus má výe defi-novaný význam a Je substituován fluorem, chlorem, bro-mem, Jodem, _6alkoxldem, C^.g přímým, rozvětveným ne-bo cyklickým alkylem,
Rg Je C1-7 přímý nebo rozvětvený alkyl, skupina/CH2/2CPNH2, CH2C0NH2, CH20H nebo CH/CH3/OH, W Je skupina
Η nebo OŘ? nebo NHRy, kde Ργ. Je C-j-g přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cykllcký
Cg^alkyl, n - 0 až 4, -/CH2/n-f enyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substitu-ční em Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C^_gpřímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-hetero-cyklus, kde n = 0 až 4 a heterocyklus má výše uvedenývýznam, -/CH2/n-substítuovaný heterocyklus, kde n = 0až 4, heterocyklus má výše uvedený význam a Je substitu-ován fluorem, chlorem, bromem, Jodem, 6^_^alkoxidem, C^g přímým, rozvětveným nebo cyklickým alkylem, kde
Rg Je přímý nebo rozvětvený alkyl, -/Cf^/n~cyklický
Cg^alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n~fenyl, n = 0 až 4, -/CHg/rj-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substitu-entem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxld, C^_gpřímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo-/CH2/n-N=C/NH2/2, n = 0 až 4, R^ Je C^_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/Ch^/n“ -fenyl, n = 0 až 4, nebo -/CH2/n-substituovaný fenyl,kde n = 0 až 4 a substltuentem Je fluor, chlor, brom,Jod, (Lj^alkoxid, C^_g přímý, rozvětvený nebo cyklickýalkyl,
Jsou použitelné Jako inhibitory funkce HIV proteázy. Předmětem vynálezu Jsou dále nové způsoby výroby výšeuvedených sloučenin , nové způsoby jejich použití při inhi-bici HIV proteázy a farmaceutické prostředky, tyto slouče-niny obsahující. Předeětem vynálezu Jsou rovněž nové slouče-niny, použitelné Jako meziprodukty pro přípravu sloučenin,inhibuJících HIV proteázu, podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu, inhlbující retrovirální proteázu, se připravují dále popsaným způsobem. Důležitým meziproduktem při přípravě sloučenin podlevynálezu Jsou sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejich esterové deriváty.
Sloučeniny vzorce 1 se připravují dále uvedeným způso-bem. Obchodně dostupný 3-chlor-2-chlormethy1-1-propen se působením Jodidu sodného v acetonu převádí na dljodld 2.
Obchodně dostupný /S/-/-/—4—benzyl-2—oxazolidlnon sepřevádí na substituované oxazolidinony vzorce 3 působenímbáze a chloridů kyselin vzorce R^C^COCl metodou podle E-vanse et al. /J. Am. Chem. Soc. 104. 1737-9, 1982/.
Ph
Ph /3/ 10 -
Další oxazolidlny obecného vzorce □
kde D Je C^^alkyl, -/CHg/ -fenyl, n = 0 až 4, EaF Jsoustejné nebo různé a Jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, C^jalkyl a -/CH2/n-fenyl, kde n = 0 až 4, Jsou stejněúčinné Jako alternativní prostředky ke sloučeninám vzorce 3Jako alternativní vůči sloučeninám vzorce 3 Jsou použitelnérovněž amidy, odvozené od prolinolu, obecného vzorce
HO
R
Anion sloučeniny 3 se připravuje působením silné báze,například NaN/TfflS/g, kde TIYS = trimethylsilyl, při teplotěpod -70 °C. Reaguje-li sloučenina 2 s přebytkem anlontu 3při nízké teplotě, vznikají sloučeniny vzorce 4. Provádí-lise reakce za těchto podmínek, Je R^ = R2*
Ph
Ph 0 11
Jestliže reaguje přebytek sloučeniny 2 s aniontem 3 přinízké teplotě, vznikají sloučeniny vzorce 5. Reakcí slouče-nin vzorce 5 s přebytkem aniontu 3 při nízké teplotě vznika-jí sloučeniny vzorce 4. Provádí-li se reakce za těchto pod-mínek, mohou být R.j a R2 buá stejné nebo různé.
Reakcí sloučenin vzorce 4 se solemi benzylalkoholuvznikají benzylestery vzorce 1, kde <3 Je Jednoduchá vazba.Chemický mechanismus, používaný k přípravě sloučenin vzorce6, Je kompatibilní s širokým rozsahem skupin R^ a R2· Konk-rétně Je možno uvést sloučeniny vzorce 6, kde Jepřímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklický Cg^alkyl, n == 0 až 4, -/CHj/n~fenyl, n = 0 až 4, nebo -/O^/q-substituo-vaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor,brom, Jod, C^^alkoxid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl a R2 Je přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH^n-cyklický C3_?alkyl, n = 0 až 4, -/CK2/n-fenyl, n = 0až 4, nebo -/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 asubstituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C^_gpřímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl, které lzepřipravovat uvedeným způsobem.
/6/
Jestliže sloučeniny vzorce 5 reagují se sekundárními a- miny vzorce 7 /A Je O-C^yalkyl nebo O-C^^aralkyl/, vznika- jí sloučeniny vzorce Θ. Reakcí sloučenin vzorce Θ se solemi benzylalkoholu vznikají benzylestery vzorce 9, což Jsou es- 12 tery, odovzené od kyselin vzorce 1, kde Jedno Q znamená Jed-noduchou vazbu a druhé Q skupinu NRg. Chemismus přípravysloučenin vzorce 9 Je kompatibilní s širokým rozsahem skupinR^, Rj a Rg. Konkrétně se tímto způsobem připravují slouče-niny vzorce 9, kde R<, Je C-j_y přímý nebo rozvětvený alkyl,-/Q^/n-cyklický Cg_y alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = = 0 až 4, nebo -/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 asubstituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^^alkoxid, C^_gpřímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl, R2 Je vo-dík, přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklický alkyl, n = 0 ař 4, -/CH'2/n-fenyl, n = 0 až 4, nebo “/CH2/n--substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je flu-or, chlor, brom, Jod, C^alkoxid, C^g přímý, rozvětvenýnebo cyklický alkyl nebo fenyl, Rg Je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklický Cg^alkyl, n = 0 až 4,-/Ctf2/n-fenyl, n = 0 až 4, nebo -/CH2/n-substituovaný'fenyl,kde n = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod,C?1->4alkoxid, C1-s přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, ne-bo Rg spolu s Ř2 tvoří skupinu
CH /7/
Ph /0/ 13
Ph
9
Ph /9/
Jestliže sloučenina 2 reaguje s přebytkem sekundárníchaminů vzorce 7, vznikají sloučeniny vzorce 10. Provádí-li sereakce za těchto podmínek, Je R<j = R2 a Rg ~ R-jg· Reaguje-lipřetytek sloučeniny 2 se sekundárními aminy vzorce 7 a pak seprovede reakce s přebytkem Jiného sekundárního aminu vzorce7, vznikají sloučeniny vzorce 10, v nichž R^ a R2 mohou býtbu3 stejné nebo různé a Rg a R<jQ mohou stejné nebo různé.Sloučeniny vzorce 10 Jsou estery:,, odvozené od kyselin vzorce1 , kde Q Je stejné nebo různé a Je vybráno ze souboru zahr-nujícího skupiny NRg a NR^g. Chemismus přípravy sloučeninvzorce 10 je kompatibilní se širokým rozsahem skupin R^, R2,Rg a R-jg· Konkrétně se tímto způsobem připravují sloučeninyvzorce 10, kde R1 Je vodík, přímý nebo rozvětvený al- kyl, -/CH2/n-eyklický Cg^alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl,n - 0 až 4, nebo -/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C\j_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl, R2 Jevodík, přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklický
Cg_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n«fenyl, n = 0 až 4 a substitu-ční em Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C-j_g přímý,rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl, Rg Je vodík, C-j-7 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklickýCg_7 alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, nebo-/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentemje fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, přímý, rozvět- vený nebo cyklický alkyl, nebo Rg spolu s R^ tvoří T/CH2/m-, m = 3 nebo 4, nebo Rg apdLu s R^ tvoří skupinu 14 CH-
O
CH R^g Je C^_y přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklickýCg_yalkyl, n = 0 až 4, enyl, n = 0 až 4, nebo -/CRg^-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentemJe fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxld, přímý, rozvět vený nebo cyklický alkyl, nebo R^g spolu s R2 tvoří skupinu
/10/
Sloučeniny vzorce 1 se pak připravují z odpovídajícíchesterů /6, 9 a 10/ běžnými metodami zmýdelnění.
ReaguJÍ-li sloučeniny vzorce 1 s aminy vzorce RgNl·^v přítomnosti BOP, HOBT a triethylaminu, vznikají bisamidyvzorce 11, kde BOP Je sekvalog benzotriazol-1-yloxytris/di-methylamino/fosfoniumhexafluorfosfátu a HOBT Je Irhydroxy-benzotriazol.
Použitelné Jsou i další metody tvorby amidických vazebnapříklad reakce zprostředkovaná DCC, tj. 1 ,3-dicyklohexyl-karbodiimldem. S uvedeným chemismem Je kompatibilní širokýrozsah skupin Rg. Konkrétně se touto metodou připravujísloučeniny vzorce 11, kde Rg Je C1-10 přímý nebo rozvětvenýalkyl, -/CH2/n-cyklický Cg^alkyl, n = 0 až 4, nebo “/CH2/n 15 -substituovaný cyklický Cg^alkyl, kde n = 0 až 4 a substi-tuentem Je přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, sku- pina NH£ nebo NHCQR^, kde R^ Je skupina URg, kde U Je Jedno-duchá vazba, kyslík nebo skupina NH, Rg Je C.j_g přímý neborozvětvený alkyl, -/C^/ -cyklický C^yalkyl, n " 0 až 4,-/CH2/n-fenyl, n - 0 až 4, -/Q^/n-substituovaný fenyl, kden = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod,alkoxld, C-j_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl,-1-naftyl, n = 0 až 4, -/Cl^/p-l-substituovaný naftyl, kden = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod,alkoxid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -2-naftyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-2-substituovaný naftyl, kden - 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod,alkoxid, C^_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n--2-chincáyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-2-substituovaný chincfyl, kden = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod,alkoxid, C^g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl,,-/CHg/n-heterocyklus, kde n - 0 až 4 a Je definován Jakostabilní 5 ai 7členný mono- nebo bicyklický nebo stabilní 7až 10členný bicyklický heterocyklický kruh, bud nasycený nebonenasycený, tvořený uhlíkovými atomy a Jedním až třemi hete-roatomy, zvolenými ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík asíru, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být popřípaděoxidovány a dusíkovým atom může být popřípadě kvarternizován,a obsahující Jakoukoli bicyklickou skupinu, v níž Je který-koli z výše definovaných heterocyklů kondenzován k benzeno-vému kruhu; heterocyklický kruh může být připojen k Jakémuko-li heteroatomu nebo uhlíkovému atomu za vzniku stabilnístruktury; příklady těchto heterocyklů zahrnují piperidinyl,piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrro-lidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidinyl,pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazo-linyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, py-ridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, indanyl, isoxazolyl, iso-xazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolídinyl, isothia- 16 zolyl, chinuklidlnyl, isothiazolidinyl, indoly1, chinolinyl,lsochinolinyl, benzimidazolyl, chinuklidlnyl, isothiazolidi-nyl, indolyl, chinolinyl, lsochinolinyl, benzimidazolyl,thladiazolyl, benzopyranyl, benzothlazolyl, benzoxazolyl,furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzo-thienyl, thiamorfolinyl, thiamorfollnylsulfoxid, thiamorfo-llnylsulfon a oxadlazolyl; -/CH2/n-substituovaný heterocyk-lus, kde n = 0 až 4, heterocyklus má výe definovaný význam aJe substituován fluorem, chlorem, bromem, Jodem, C^_galkoxi-dem, přímým, rozvětveným nebo cyklickým alkylem.
Sloučeniny vzorce 11, kde Rg Je -/CH2/n-substituovanýcyklický Cg^alkyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je skupi-na NHCOR^, kde R^ má výše uvedený význam, se připravují re-akcí sloučenin vzorce 11, kde Rg Je -/CH2/n-substituovanýcyklický C3_7alkyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je skupi-na NH2, s kyselinami vzorce RgCOOH v přítomnosti BOP, HOBT atriethylaminu, nebo s kyselinami vzorce RgCOOH v přítomnostiDCC nebo s acylchloridy vzorce R^COCl v přítomnosti báze.
Reagují-li sloučeniny vzorce 1 s aminy vzorce 12 v pří-tomnosti BOP, HOBT a triethylaminu, vznikají bisamidy vzorce 13. Jsou použitelné i další metody tvorby amidických vazebvčetně reakce vyvolané DCC. S uvedeným chemismem Je kompati-bilní široký rozsah skupin Rg a W. Konkrétně se touto meto-dou připravují sloučeniny vzorce 13, kde Rg Je C^y přímýnebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklický Cg^alkyl, n = 0 až4, /CH2/2CONH2, CH2CONH2, CH2OH nebo CH/CKg/OH, W Je skupina0R7 nebo NHR? kde R? Je přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklický C3_yalkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, 17 -/CH2/n-substdituovaný fenyl, kde n = 9 až 4 a substituentemJe fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C1-g přímý, rozvět-vený nebo cyklický alkyl, -/CK2/n-heterocyklus, kde n = 0 až4 a heterocyklus má výše definovaný význam, -/CH2/n~substituováný heterocyklus, kde n - 0 až 4, heterocyklus má výše de-finovaný význam a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, alkoxid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl.
ReaguJÍ-li sloučeniny vzorce 1 s aminy vzorce 14 v pří-tomnosti BOP, HOBT a triethylaminu, vznikají bisamidy vzorce 15. Jseu použitelné i Jiné metody tvorby amidických vazebvčetně reakce v přítomnosti DCC. S uvedeným chemismem Jekompatibilní široký rzosah skupin Rg, Rg a R^· Konkrétněse touto metodou připravují sloučeniny vzorce 15, kde Rg JeC-j-7 přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, skupina/CH2/2CQNH2, CH2CQNH2» CH20H’nebQ CH/CHg/OH, Rg Je pří- mý nebo rozvětvený alkyl, -/O^/j^-cyklický Cg_yalkyl, n = 0až 4, -/CH2/n~fenyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-substituovaný fenyl,kde n = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod,C^_^alkoxid, C^-g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, ne-bo n 8 0 až 4, Je C^_g přímý, rozvět- vený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, nebo-/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a susbtituentem 18
Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_4alkoxld, C-j_g přímý, rozvát·*vený nebo cyklický alkyl.
/15/ Při uvedených metodách přípravy Jsou skupiny Rg, Rg aR11 přítomny ve výchozí látce, odvozené od aminokyseliny.Všechny přirozené a mnohé nepřirozené aminokyseliny Jsou ob-chodně dostupné. Další aminokyseliny Je možno připravit syn-teticky různými metodami /jejich přehled Je uveden v nedávnémonografii R. (Yl. Williams, "Synthesis of Optically ActivegirAmino Acids", Pergamon Press, Oxford 1989/, a proto se po-važují za snadno dostupné výchozí látky.
Sloučeniny vzorce 11, 13 a 15 se převádějí na své odpo-vídající epoxidy 16, 17 a 18 působením kyseliny m-chlorper-benzoové v methylenchloridu při 0 °C.
/16/ 19
Sloučeniny vzorceJící dioly 19, 20 a 21 11, 13 a 15 se převádějí na odpovídápůsobením oxidu osmičelého.
Dioly vzorce 19, 20 a 21 se působením Jodistanu sodného 20 převádějí na ketony 22, 23 a 24, ze kterých se redukcí tetra-hydroboritanem sodným získávají alkholy 25, 26 a 27. Jinoumožností Je získat ketony 22, 23 a 24 reakcí sloučenin vzorce11, 13 a 15 s oxidem osmičelým v přítomnosti Jodistanu sod-ného a pak tyto ketony redukovat tetrahydroboritanem sodnýmza vzniku sloučenin vzorce 25, 26 a 27.
W /26/ 21
/27/
Inhibice HIV-1 proteázy in vitro sloučeninami podle vy-nálezu Je demonstrována tímto testem; HIV-1 proteáza Je obchodně dostupná u (Yledigenics, 701ITlercy Rd., Suitě 420, Omaha, Nebraska 68106. Proteázová aktivita se testuje s použitím oktapeptidu H-Val-Ser-Gln-Asn-Tyr--Pro-Ile-Val-OH Jako substrátu, štěpení substrátu se kvanti-fikuje měřením produkce H-Val-Ser-Gln-Asn-Tyr-OH HPLC analý-zou metodou popsanou Tomasellím et al. /viz výše/. Čím nižšíJe hodnota IC,jq, tím aktivnější Je sloučenina.
Tabulka 1 sloučenina z příkladu č. ICgg 9 0,8 ' 11 0,03 12 10,0 18- 0,1 20 0,001 26 0,2 31 0,001 33 0,03 36 0,1 39 0,01 42 50,0 46 0,8 49 0,001 52 5,0 53 100,0 22 54 100,0 55 100,0 5Θ /isomer A/ ?1000,0 58 /isomer B/ 100,0 60 50,0 323 Q,1 324 0,1 331 0,5 110 0,01 328 0,005 327 0,1 329 0,005 330 0,1 326 0,1 325 0,1
Sloučeniny se testuji rovněž na schopnost působit Jakoanti-HIV-1 prostředky v tkáňové kultuře, imunizované kmenemHTLV-IIIg HIV-1. Při testu se hodnotí procento inhibice kon-centrace antigenu p24 v supernatantu ve srovnání s infikova-nými kontrolními kulturami a procento životaschopných buněkpři 20 /ug/ml v neinfikovaných buňkách.
Tabulka 2 sloučenina % inhibice p24 //ug/ml/ % životaschopných
20 2 . _ 0a2 buněk 18 93 52 41 >90 20 100 63 7 >90 33 97 59 56 80 11 99 60 75 ND 52 90 0 0 ND 55 0 0 0 ND 330 0 0 0 ND 326 3 0 0 ND ND - nestanoveno 23 V tabulce 3 Jsou uvedeny údaje, prokazující schopnosttěchto sloučenin Inhlbltovat růst kmene IIIB HIV-1 v buněč-ných liniích ΓΠΤ-2 lymfoidu T. Konec těchto pokusů po 5 dnechpředstavuje CPE /úmrtí buněk/, měřeno metabollckým barvivémΠΤΤΤ.
Tabulka 3 sloučenina z příkladu č. %inhibice při koncentraci /^ug/ml/ 2A5____0χ625 329 97,9 92,5 49 104,1 11,3 31 93,5 31 ,7 33 54,1 23,7 325 3,8 0,0 323 3,1 0,2 328 72,8 17,1 110 58,7 16,6 32? 3,2 3,2
Jak Je patrné z údajů v tabulkách 1, 2 a 3, Jsou slouče-niny podle vynálezu účinnými inhibitory HIV-1 proteázy, aJsou tedy použitelné při léčení savců, infikovaných retrovi-ry, zejména HIV-1. Vynález zahrnuje rovněž kombinace slouče-nin inhibujících HIV proteázu s Jedním nebo více dalšímiprostředky, používanými při léčení AIDS.
PoužíváJí-li se sloučeniny k výše uvedenému účelu, mohoubýt kombinovány s Jedním nebo více farmaceuticky přijatelný-mi nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod., a mohoubýt aplikovány orálně v takových formách Jako Jsou tablety,kapsle, dispergovatelné prášky, granule nebo suspenze, obsa-hující například asi 0,05 až 5 % stabilizátoru suspenze, si-rupy, obsahující například aei 10 až 50 % cukru, a tinktury,obsahující například asi 20 až 50 % ethanolu, apod., neboparenterálně ve formě sterilních injekčních rofctoků nebo 24 suspenzí, obsahujících asi 0,05 až 5 % stabilizátoru suspen-ze v isotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohounapříklad obsahovat, asi 0,05 až asi 90 % účinné složkyv kombinací s nosičem; obvyklejší Je obsah účinné složky asi5 až 60 % hmotnostních. Účinné množství sloučeniny od 0,2 do 100 mg/kg tělesnéhmotnosti může být aplikováno Jednou až pětkrát denně Jakou-koli topickou aplikační cestou, zahrnující, avšak neomezují-cí se na orální, parenterální /včetně subkutánních, intrave-rtzních, intramuskulárních, intrasternálních injekčních neboinfuzních metod/ metody, inhalační spreje nebo rektální ap-likaci v dávkových Jednotkách obsahujících běžné netoxickéfarmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Jevšak samozřejmé, že konkrétní velikost a frekvence dávky v pro Jednotlivého pacienta se může obměňovat a závisí narůzných faktorech, zahrnujících účinnost konkrétní použitésloučeniny, metabolickou stabilitu a délku působení tétosloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, celkový stav, pohlaví,dietu, způsob a dobu aplikace, frekvenci vyměšování, kombi-naci léčiv, vážnost konkrétního onemocnění a hostitele, pod-robeného léčení.
Tyto aktivní sloučeniny Je možno aplikovat Jak orálně,tak intravenózní, lntramuskulárnl nebo subkutánnl cestou.Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, fosforečnan vápenatý,mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin a kapalnýminosiči mohou být sterilní voda, polyethylenglykol, neiono-genní povrchově aktivní látky a Jedlé oleje, Jako Je kuku-řičný, podzemnicový a sezamový olej, podle vhodnosti k cha-rakteru účinné látky a konkrétní požadované formy aplikace.Výhodně mohou být obsaženy rovněž adjuvanty, obvykle použí-vané při přípravě farmaceutických prostředků, Jako Jsou aro-matlzační přísady, barviva, konzervační prostředky a antio-xidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA. 25 Výhodnými farmaceutickými prostředky 2 hlediska snad-nosti přípravy a aplikace Jsou pevné prostředky, zej·. ..ia tablety a kapsle plněné pevnou látkou nebo kapalinou. VýhodnáJe orální aplikace sloučenin.
Tyto aktivní sloučeniny mohou být rovněž aplikovány pa-renterálně nebo intraperitoneálnš. Je možno připravovat roz-toky nebo suspenze těchto aktivních sloučenin ve formě volnébáze nebo farmakologicky přijatelné soli ve vodě, vhodně smí-šené s povrchově aktivní látkou, Jako Je hydroxypropylcelu-lóza. Rovněž Je možno připravovat disperze v glycerolu, ka-palných polyethylenglykolech a jejich směsi v olejích. Za ob-vyklých podmínek skladování a použití obsahují tyto prostřed-ky konzervační přísadu proti růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy, vhodné pro i/jekční aplikaci, žahl··’nují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu magistraliter sterilních injekčních roztokůnebo disperzí. V každém případě musí být forma sterilní atekutá v takovém rozsahu, aby mohla být snadno injekčně ap-likována. fflusí být stabilní za podmínek výroby a skladovánía musí být chráněna proti kontaminačnímu působení mikroorga-nismů, Jako Jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouš-tědlo nebo disperzní médium, obsahující například vodu, etha-nol, polyol /například glycerol, propylenglykal a kapalný po-lyethylenglykol/, jejich vhodné směsi a rostlinný olej. Příklady provedení vynálezu
Vynález Je podrobněji popsán pomocí konkrétních příkla-dů provedení, které však neomezují Jeho rozsah. Příklad 1 /5/-3-/1-oxohexyl/-4-/fenylmethyl/-2-oxazolidinonK roztoku 1,77 g /S/-/-/-4-benzyl-2-oxazolidinonu ve 30 26 ml suchého tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C se přikape 4 ml 2,5 H1 n-butyllithia. Směs se míchá 15 min při -78 °C a pakse přikape 1 ,39 ml hexanoylchloridu. Reakční směs se ohřejena teplotu místnosti, zchladí vodou, extrahuje ethylacetátema vakuově zahustí. Zbytek se přečistí sloupcovou chromato-grafií a získá se 2,04 g produktu ve formě bezbarvého oleje. 1H NITR /CDC13/: <f 0,93/t,3H/, 1,38/m,4H/, 1,71/m,2H/,2,77/dd,1H/, 2,93/m,2H/, 3,31/dd,1H/, 4,19/m,2H/, $,68/m,1H/,7,21-7,38/m,5H/. D. A. Evans et al., JACS 103, 2127, 1981. Příklad 2
Bis/fenylmethyl/ester kyseliny /'R-/RX,RX/_7-2,6- -dlbutvl-4-methylenheotandlové K roztoku 1 ,32 g produktu příkladu 1 ve 40 ml suchéhotetrahydrof uranu o teplotě -78°C se přikape 4 ml 1 Hl natri-umbis/trimethylsilyl/amidu. Směs se 10 min míchá a pak sepřikape 0,248 g 3-Jod-2-Jodmethy1-1-propenu v 5 ml suchéhotetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 min při -78 °C,přidá se 0,8 ml natriumbis/trimethylsilyl/amidu a reakčnísměs se udržuje 96 h na -20 °C. Pak se zchladí nasycenýmroztokem chloridu amonného, extrahuje ethylacetátem a vaku-ově zahustí. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií.RXOXXMM Výše uvedený produkt v 8 ml suchého tetrahydrofura-nu se přikape k roztoku 0,869 g benzylalkoholu a 2,4 ml 2,5on n-butyllithia o teplotě 0 °C. Reakční směs se 1 h míchápři 0 °C, zchladí se nasyceným chloridem amonným a extrahujeethylacetátem. Organický extrakt se vysuší a vakuově zahustía získá se 0,239 g požadovaného produktu. HIS /FAB/i m/z 465 /Hl+H/. 1H NHIR /CDClgi S 0,85/t,6H/, 1,25/m,8H/, 1,46/m,2H/,1,59/m,2H/, 2,14/dd,2H/, 2,33/dd,2H/, 2,58/m,2H/, 4,75/s,2H/ 27 5,08/s,4H/, 7,25-7,34/m,10H/. 3-Jod-2-Jodmethyl-1-propen, použitý v torbto příkladu,byl připraven 2 3-chlor-2-chlormethyl-1-propenu postupem po-dle P. S. Skell, R. G. Doerr, JACS 89, 4688, 1967. D. A. Evans et al., JACS 104, 1737, 1982. Příklad 3 lYionohydrochlorid methylesteru N-L-alanvl-L-alaninu
Směs 1,6 g N-L-alanyl-L-alaninu, 3 ml chlortrimethylsi-lanu a 200 ml methylalkoholu se míchá 18 h oři teplotě míst-nosti. Zahuštěním ue vakuu se získá 1,76 g požadovaného pro-duktu ve formě bílé pevné látky. 1H NOfR /CDC13/: $1,45/d,3H/, 1,65/d,3H/, 3,72/s,3H/,4,46/m,2R/, 8,15/br s,2H/, 8,54/br s,1H/. Příklad 4 fTionohvdrochlorld methylesteru N-L-ealyl-L-valinu
Směs 1,0 g N-L-valyl-L-valinu, 1,5 ml chlortrimefchylsi-lanu a 100 ml methylalkoholu se míchá 20 h při teplotě míst-nosti. Zahuštěním ve vakuu se získá 1,03 g požadovaného pro-duktu. 1H Nim /CDCl3/CD30D/: ξ 0,99-1,10/m,12H/, 2,12/m,2H/,2,92/br s,3H/, 3,74/s,3H/, 3,92/d,1H/, 4,40/d,1H/. Příklad 5 (Tionohydrochlorid methylesteru N-L-leucyl-3-fenyl-L- -alaninu
Směs 0,557 g N-L-leucyl-3-fenyl-L-alaninu, 0,6 ml chlortrimethylsilanu a 40 ml methylalkoholu se míchá 20 h 2a při teplotě místnosti. Zahuštěním ve vakuu se získá 0,560 gpožadovaného produktu. 1H NIŤIR /CDC13/: S 0,86/d,3H/, 0,91/d,3H/, 1,6-1,9/m,3H/, 3,14/m,2H/, 3,57/s,3H/, 4,22/m,1H/, 4,8l/dd,1H/,7,20-7,23/m,5H/, 7,95/d,1H/, 8,3-8,6/br s,2H/. Příklady 3, 4 a 5 Jsou prováděny postupem podle fYi. A.Brookse, T. H. Chán: Synthesis, 201 , 1983. Příklad 6
Dimethvlester /H-/RX.RX/ -/2.6-dibutvl-4-methv- len-1.7-dioxo-1.7-heptandivl/bis/N-L-leucvl-L-fenvl- alaninu7
Směs 0,046 g produktu příkladu 2 v 1 ml methylalkoholua 5 ml 10% hydroxidu draselného se zahřívá 1/2 h na teploturefluxu. Reakční směs se okyselí, extrahuje a zahustí zavzniku surové dikyseliny. K dikyselině v 5 ml methylenchlo-ridu se přidá 0,178 g benzotriazol-1-yloxytris/dimethylamino/-fosfoniumhexafluorfosfátu /BOP/, 0,131 g produktu z příkladu5, 0,1 ml triethylaminu a 0,014 g 1-hydroxybenzotriazolu/HOBT/, Reakční směs se míchá 3 h při teplotě místnosti,zchladí nasyceným chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem.Spojené extrakty se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou,vodou, roztokem obsahujícím 5 % uhličitanu draselného a 1 %hydroxidu draselného a pak nasyceným chloridem sodným. Orga-nická vrstva se vysuší, zahustí ve vakuu a chromatografuje azíská se 0,044 g požadovaného produktu. 1H NTOR/CDClg/: S 0,89/m,1H/, 1 ,2-1 ,7/m,18H/, 2,05/dd, 2H/, 2,32/dd,2H/, 2,37/m,2H/, 3,06/ro,4H/, 3,67/s,6H/, 4,47/m,2H/, 4,71/s,2H/, 4,77/m,2H/, 6,61/d,2H/, 6,84/d,2H/,7,12-7,27/m,10H/. 29 Příklad 7
Dimethylester /Ř-/x,RX/_7-N Nw*-/2,6-dibutyl-4-methy- Těn-1,7-dloxo^1.7-heptandlvl/bls/N-L-alanyl-L-alanlnu/
Tltutlní sloučenina se připraví postupem podle příkladu6 s použitím 0,042 g dikyseliny, uvolněné z diesteru z pří-kladu 2, 0,133 g produktu z příkladu 3, 0,265 g BOP, 0,09 mltriethylaminu a 5 ml methylenchlorldu. Zbytek se přečistíchromatografií a získá se 0,077 g požadovaného produktu. 1H NIYR /CDC13/: S 0,86/t,6H/, 1 ,2-1 ,45/m, 10H/, 1,33/d,6H/, í,41/d,6H/, 1,59/m,2H/, 2,03/dd,2H/, 2,35/dd,2H/,2,42/m,2H/, 3,74/s,6H/, 4,49/q,2H/, 4,62/q,2H/, 4,72/s,2H/, 6,74/d,2H/, 7,34/d,2H/. Příklad 8
Dimethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-Nť'7Ní|'z-/2,6-dibutyl-4-methy-len-1,7-ďioxo-1,7-heptandiyl/bis/L-valyl-L-valinu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu6 s použitím 0,046 g produktu z příkladu 2, 0,177 g BOP,0,107 g produktu z příkladu 4, 0,013 g HOBT, 0,1 ml triethylaminu a 5 ml methylenchlorldu. Zbytek se přečistí chromato-graf ií a získá se 0,040 g požadovaného produktu. 1H NÍTflR /CDC13/í ďO,85/t,6H/, 0,93/m,^^, 1,05-1,65/m,12H/, 1,95-2,42/m,10H/, 3,73/s,6H/, 4,17/t,2H/, 4,45/dd,2H/, 4,78/s,2H/, 7,08/d,2H/, 7,40/d,2H/. Příklady 6, 7 a 8 se provádějí postupem podle B. CastraSynthesis, 751, 1976. 30 Příklad 9
Dimethylester /R-/R*,RX/_7-N Nu '-/axlranylidenbis- /2-butyl-1-oxo-3,1-propandiyl//bis/N-L-leucyl-L- -fenylalaninu/ K roztoku produktu z příkladu 6 v množství 0,012 g ve2 ml methylenchlorldu o teplotě 0 °C se přidá 0,009 g 3--chlorperoxybenzoové kyseliny a reakční směs se 3 h míchá.Přidají se 2 ml 10% siřičitanu sodného a směs se míchá 10min. Oddělí se vrstvy; organická fáze se promyje 1 lYI uhliči-tanem sodným a nasyceným chloridem sodným, vysuší a zahustíve vakuu a získá se 0,009 g požadovaného produktu ve forměbílé pevné látky.
Teplota tání 78-83 °C. ÍTiS /FAB/: m/z 849 /ITl+H/. 1H NIYIR /CDC13/: &amp; 1 ,10/m,18H/, 1 ,4-1 ,9/m,22H/, 2,22/m,2H/, 2,55/m,2H/, 3,26/m,4H/, 3,87/.s ,6H/, 4,45/m,2K/, 4,81/m,2H/, 6,41/d,1H/, 6,78/d,1H/, 6,88/d,1H/, 6,99/d,1H/,7,31-7,51/m,10H/. Příklad 10
Dimethylester ^-/rV/J-N^N4’*-/oxiranylidenbis* /2-butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-alanyl-L--alaninu
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu9 s použitím 0,030 g produktu z příkladu 7, 0,016 g + 0,016g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny a 2 ml methylenchlorldu.Zahuštěním ve vakuu se získá 0,022 g požadovaného produktuve formě bílé voskovité pevné látky. WS /FAB/: m/z 613 /(Yl+H/. 31 1H NtYlR /CDC13/í í 0,86/t.,6H/, 1,2-1,7/m,29H/, 2,05/t,2H/, 2,33/m,1H/, 2£1/m,1H/, 3,74/s,6H/, 4,52/m,4H/, 6,78/d,1H/, 6,96/d,1H/, 7,28/m,1H/, 7,37/m,1H/. Příklad 11
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7“N^r,N*v*-oxlranylldenbis/2- -butyl-1-oxo-3,1-p±topandíyl/bis/N-L-valyl-L-valinu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu9 s použitím 0,008 g produktu z příkladu 8, 0,008 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové a 5 ml methylenchloridu. Zahuštěním vevakuu se získá 0,005 g požadovaného produktu ve formě bílévoskovité pevné látky.
Teplota tání 132-134 °C. OS /FAB/: m/z 725 /ÍY1+H/. 1H NTHR /CDC13/: &amp; 0,93/m,30H/, 1 ,2-1,7/m,16H/, 2,0-2,6/m,8H/, 3,74/s,6H/, 4,24/m,2H/, 4,50/m,2H/, 6,70/t,2H/, 6,83/d,1H/, 6,90/d,1H/. Příklady 9, 10 a 11 se provádějí postupem podle J. B.Lamberfc?et al·, JACS 106. 7838, 1987, a E. Vedejseet al.,JACS 109, 5437,1987. Příklad 12
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-N,6-díbutyl-4-hydro-xy-4-/hydroxymethyl/-1,7-dioxo-1,7-heptandiyíbis/N-L--leucyl-L-fenylalaninu/ K roztoku 0,017 g produktu z příkladu 6 ve 2 ml suchéhotetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá 0,1 ml pyridi-nu a 0,008 g oxidu osmlčejého. Reakční směs se 1 h míchá apřidá se 0,008 g oxidu osmičelého. Směs se opět míchá 1/2 h,přidá se 5 ml 5% disiřičitanu sodného, vodná vrstva se extra 32 huje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí 5%disiřičitanem sodným a nasyceným chloridem sodným. Organickávrstva se vysuší nad síranem horečnatým a vakuově zahustí.Zbytek se přečistí chromatografií a získá 0,011 g požado- vaného produktu ve formě pevné látky.
Teplota tání 154-156 °C.ITB /FAB/: m/z 867 /m+H/.
/d,1H/, 7,10-7,32/m,1 OH/. Příklad 13
Dimethylester ^R-/Rx,Rx/_7-N£t^Ní<’*-/3,6-dibutyl-4-hyto-xymethyl/-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl7bis/N-L-alanyl-L- -alaninu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle přikladu12 s použitím 0,032 g produktu z příkladu 7, 0,20 ml pyridinu,5 ml suchého tetrahydrofuranu a 0,018 g oxidu osmičelého*Vakuovým zahuštěním se získá 0,030 g požadovaného produktuve formě žluté voskovité pevné látky. MS /FAB/: m/z 631 /m+H/*
33 Příklad 14
Dimethylester /H-/Rx^RX/,6-dibutyl-4-hydro-xy-4-/hydroxymethyl/-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl7bis/N-L- -valyl-L-valinu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu12 s použitím 0*010 g produktu z příkladu 8, 0,1 ml pyridi-nu, 2 ml suchého tetrahydrofuranu a 0,013 g oxidu osmičelého.Zbytek se přečistí chromatografií a získá se 0,019 g požado-vaného produktu ve formě· bílé pevné látky.
Teplota tání 167-171 °C. HIS /FAB/: m/z 743 /ΪΥΗ-Η/. 1H NRRR /CDC13/: δ 0,33-0,96/m,30H/, 1,1-1,7/m,12H/, 1,85-2,25/m,8H/, 2,45/m,1H/, 2,55/m,1H/, 3,28/ta,2H/, 3,74/s,6H/, 4,28/m,2H/, 4,54/dd,2H/, 6,6-6,9/m,4H/. Příklady 12, 13 a 14 se provádějí postupem podle H. G.Selnick^ S. J. DanlshefskvWn. 28. 4955, 1987, a G. Sodane etal., JOC 52, 2301, 1987. Příklad 15
Dimethylester ^-/Rx,Rx/_7-Nt^Nl4/-/2,6-dlbutyl-1,4,7- -trioxo-1,7-pentandiyl/bis/N-L-leucyl-L-fenylalanlnu/ K roztoku 0,012 g produktu z příkladu 6 ve 4 ml směsidioxan/voda 3:1 o teplotě místnosti se přidá 0,005 g Jodis-tanu sodného a 0,2 ml roztoku 0,005 g oxidu osmičelého v 1ml tero.butylalkoholu. Reakční směs se míchá 4 h, přefiltru-je a získaná pevná látka se promyje 30 ml chloroformu. Chlo-roformový roztok se promyje 10% siřičitanem sodným, vysuší avakuově zahustí a po chromatografii se získá 0,007 g požado-vaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky. 34 1H NfíiR /CDC13/: δ 0,87/m,18H/, 1,26/m,10H/, 1,60/m,8H/,2,40/dd,2H/, 2,53/m,2H/, 2,83/dd,2H/, 3,08/d,4H/, 3,69/s,SH/,4,30/m,2H/, 4,82/m,2H/, 6,19/d,2H/, 6,64/d,2H/, 7,08-7,24/m,10H/. Příklad 16 Dímethylester /R-/R*,Rx/_7-Nív',Nw*#-/2,6-dlbutyl-1 ,4,7- -trioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-l_-alanyl-L-alaninu/ litulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu15 s použitím 0,041 g produktu z příkladu 7, 0,016 g Jodis-tanu sodného, 0,2 ml roztoku 0,005 mg oxidu osmičelého v 1ml terc.butylalkoholu a 3 ml směsi dioxan/voda 1:1. Zbytekse přečistí chromatografií a získá se 0,026 g požadovanéhoproduktu ve formě bílé pevné látky. 1H NffIR /CDC^/: 8 0,86/t.,6H/, 1,2-1 ,7/m,24H/, 2,46/dd,2H/, 2,65/m,2H/, 2,89/dd,2H/, 3,74/s,6H/, 4,35-4,60/m,4H/, 6,45/d,2H/, 6,94/d,2H/. Příklad 17 Dímethylester /R-/RX,RX/_7”N£<r,Ν^*-/2,6-dibutyl-1 ,4,7- -trioxo-1,7-pentandiyl/bis/N-L-valyl-Lvalinu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu15 s použitím 0,018 g produktu z příkladu 8, 0,008 g Jodis-tanu sodného, 0,2 ml roztoku 0,005 g oxidu osmičelého v 1ml terc.butylalkoholu a 15 ml směsi dioxan/voda 2:1. Reakčnísměs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Zbytek se pře-čistí chromatografií a získá se 0,020 g požadovaného produk-tu. 1H NffIR /COC13/: 8 1,08/m,30H/, 1,41/m,6H/, 1,78/m,4H/,2,37/m,6H/, 2,54/dd,2H/, 2,85/m,2H/, 3,08/dd,2H/, 3,89/s,6H/,4,37/m,2H/, 4,53/dd,2H/, 6,38/d,2H/, 6,58/d,2H/. 35 Příklady 15, 16 a 17 se provádějí postupem podle IB. De-muth et al., JACS 108« 4149, 1986. Příklad 18
Dimethylester /Ř- /RX,RX/_7-N^”,NtvZ-/2,6-dlbutyl-4-hydro- xy-1,7-heptandiyl/bls/N-L-leucyl-L-fenylalaninu/ K roztoku 0,007 g produktu z příkladu 15 ve 2 ml suchéhotetrahydrofuranu o teplotě místnosti se přidá 0,005 g tetra-hydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá 2 h, zchladí 10ml vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se pro-myjí vodou a nasyceným chloridem sodným, vysuší a vakuovězahustí a získá se 0,006 g požadovaného produktu»
Teplota tání 178-181 °C. HIS /FAB/í m/z 859 /IB+Na/ a 837 /IB+H/. 1H NCRR /CDC13/: 8 0,88/m,18H/, 1,15-1^/m,22H/, 2,30/m,1H/, 2,43/m,1H/, 2,83/m,2H/, 3,09/m,2H/, 3,55/m,1H/, 3,92/s,6H/, 4,05/m,1H/, 4,3-4,5/m,2H/, 4,74/t,1H/, 7,23-7,38/m,10H/. Příklad 19
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-N£'^Nft*-/2,6-dibutyl-4-hydro- xy-1,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L-alaninu/
Titutlní sloučenina se připraví postupem podle příkladu18 s použitím 0,041 g produktu z příkladu 16, 5 ml suchéhotetrahydrofuranu a 0,007 g tetrahydroboritanu sodného. Re-akční směs se míchá 15 min. Vakuovým zahuětěním po standardnímzpracování se získá 0,028 g požadovaného produktu ve forměbílé pevné látky.
Teplota tání 183-186 °C. HIS /FAB/: m/z 601 /IB+H/. 36 1H NfYiR /CDC13/í 5 0,B8/t,6H/, 1,15-1,82/m,28H/, 2,27 ’/m,1H/, 2,74/m,1H/, 3,42/m,1H/, 3,75/s,3H/, 3,76/s,3H/, 4,51/m,4H/, 7,35/d,1H/, 7,42/d,1H/, 7,63/dd,2H/. Příklad 20
Dimethylester /Ř-/RX ,RX/_7-Ne^Niw*-/2,6-dibutyl-4-hydro- xy-1,7-dloxo-1,7-heptandlyl/bis/N-L-valyl-L-vallnu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu18 s použitím 0,020 g produktu z příkladu 17, 5 ml suchéhotetrahydrofutanu a 0,010 g tetrahydroborltanu sodného. Re-akční směs se míchá 15 min při teplotě místnosti a po stan-daxhím zpracování' se získá 0,018 g požadovaného produktu.
Teplota tání 219-223 °C.ff)S /FAB/: m/z 713 /ÍYl+H/. 1H NITIR /CDC13/í 0,95/m,30H/, 1 ,2-1 ,8/m,16H/, 2,04-2,55/m,6H/, 3,55/m,1H/, 3,74/s,3H/, 3,75/s,3H/, 4,16/m,2H/,4,47/m,2H/, 7,18/d/IH/, 7,20/d,1H/, 7,44/t,2H/. Příklad 21 /S/-2-oxo-3-/1-oxo-3-fenylpropyl/-4-/fenylmethyl/--2-oxazolidinon K roztoku 1 ,77 g /S/-/-/-4-benzyl-2-oxazolidlnonu ve 30ml suchého tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C se příkape 4 ml 2,5 fY! n-butylllthia. Směs se míchá 15 min při -78 °C, přidáse 1,51 ml hydrocinnamoylchlorldu a roztok se ohřeje na tep-lotu místnosti. Reakční směs se ochladí vodou, extrahujeethylacetátem, vysuší a vakuově zahustí. Zbytek se překrys-taluje ze směsi ethylacetát/hexan a získá se 2,28 g požado-vaného produktu.
Teplota tání 92-93 °C. 37 1H NflflR /CDC13/: 6 2,75/dd,1H/, 3,03/m,2H/, 3,21-3,33/m,3H/, 4,16/m,2H/, 4,S5/m,1H/, 7,15-7,35/m,10H/. Příklad 22 /5-/Rx,Sx/_7-3-/5-/Jodmethyl/-1-oxo-2-/fenylmethyl/-4- -pentenyl7-4-/fenylmethyl/-2-oxazolidinon K roztoku 0,309 g produktu z příkladu 21 v 15 ml suchéhotetrahydrofuranu o teplotě -78 °C se přikape 1 ml 1 ÍTl — . po 5 min se přidá 0,462 g 3- -Jod-2-Jodraethyl-1-propenu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu pokapkách. Reakční smě se míchá 2 h pří -78 °C, pak se ohřejena teplotu místnosti a zchladí se nasyceným chloridem amon-ným. Zbytek se přečistí dromatografií a získá se 0,357 g po-žadovaného produktu ve formě žlutého oleje. 1H NfflR /CDC13/: <S 2,53-2,80/m,3H/, 2,89/d,2H/, 3,14/dd,1H/, 3,65/m,1H/, 3,93-4,13/m,3H/, 4,34/m,1H/, 4,51/m,1H/,5,05/s,1H/, 5,31/s,1H/, 7,12-7,33/m,10H/. Příklad 23
Itiethylester /5-/R*,Sx/_7-1-^2-methylen-5-oxo-5-/2-oxo- -4-/fenylmethyl/-3-oxazolidinyl7-4-/fenylmethyl/penty#· - L -prolinu
Směs 0,510 hydrochloridu methylesteru L-prolinu, 2 mltriethylaminu, 100 ml toluenu a 0,376 g produktu z příkladu22 se míchá 48 h při 80 °C. Reakční směs se zchladí nasyce-ným chloridem amonným, extrahuje ethylacetátem a chromatogra-fií se získá 0,232 g požadovaného produktu ve formě bezbar-vého oleje. 1H NfflR /CDC13/: $ 1/B-3,25/m,14H/, 3,41/d,1H/, 3,59/t,1H/, 3,69/s,3H/, 3,91/d,1H/, 4,33/m,1H/, 4,55/m,1H/, 4,93 38 /s,1H/, 4,99/s,1H/, 7,15-7,32/m,10H/.
Hydrochlarid methylesteru L-prolinu se připraví postu-pem podle T. K. Chan^ Synthesls 201. 1983. Příklad 24 ' ttethylester /Ř-/RX,RX,RX/_7-N-/Ň-/T-/5-/_/T-/~/_/T- -/methoxykarbonyl/-2-methylpropyl7amino7karbonyl7-2- -methylpropyl7amino7-2-methylen-5-oxo-4-/fenylmethyl/- pentyl7-L-prolyl7-L-valyl7-L-valinu K 0,108 g benzylalkoholu v 10 ml suchého tetrahydrofu-ranu se přidá 0,4 ml 2,5 (Ϊ! n-butyllithia a 0,245 g produktuz příkladu 23. Směs se míchá 1 h, pak se reakce zastaví na-syceným chloridem amonným, extrahuje se ethylacetátero, vysu-ší, vakuově tlustí a chromatografií se získá diester ve for-mě oleje. Diester se podrobí reakci s 0,112 g hydroxidu dra-selného, 2 ml methylalkoholu a 2 ml vody. Směs se 30 min re-fluxuje a pak zahustí do sucha. Na zbytek se působí 0,870 gBQP, 0,464 g produktu z příkladu 4, 0,5 ml triethylaminu,0,076 g HOBT, 15 ml methylenchloridu a 10 ml acetonitrilu.
Po 2 h se reakce zastaví nasyceným chloridem sodným, extra-huje se ethylacetátem a chromatografií se získá 0,070 g po-žadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. 1H NÍTIR /CDC13/: 8 0,89/m,24H/, 1 ,7-2,4/m,11H/, 2,55/dd,1H/, 2,75/m,2H/, 2,99/m,3H/, 3,43/d,1H/, 3,71/s,3H/,3,72/s,3H/, 4,13/m,1H/, 4,2B/dd,1H/, 4,*fO/dd,1H/, 4,54/dd,1H/4,93/s,1H/, 4,98/s,1H/, 6,50/d,1H/, 6,87/d,1H/, 7,09/d,1H/,7,12-7,28/m,5H/, 7,63/d,1H/. 39 Příklad 25 lYieBbylester /Ř-/RX ,RX ,RX/_7-N-/Ň-/T-/5-/"/T-/-/“/T- -/methoxykarbonyl/-2-methylpropyl7amino7karbonyl7- -2-methylpropyl7aminc7-2,5-dioxo-4-/fenylmethyl/pentyl7- -L-prolyl7-L.-valyl7-L-vali.nu
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu15 s použitím 0,048 g produktu z příkladu 24, 0,028 Jodista-nu sodného, 0,5 ml roztoku 0,005 g oxidu osmičelého v 1 mlterc.butylalkoholu a 1 ml směsi dioxan/voda 3:1. Požadovanýprodukt se získá v množství 0,023 g Jako bezbarvý olej. 1H NfflR /CDC13/: <? 1,10/m,24H/, 1 ,93-2,41/m,7H/, 2,56/m,2H/, 2,72/m,1H/, 2,88/dd,1H/, 3,13/m,2H/, 3,33/m,3H/,3,63/d,1H/, 3,80/d,1H/, 3,92/s,3H/, 3,93/s,3H/, 4,13/dd,1H/,4,34/dd,1H/, 4,47/dd,1H/, 4,55/dd,1H/, 6,40/d,1H/, 6,70/dř1R/, 7,08/d,1H/, 7,13-7,28/m,6H/. Příklad 25 ÍTethylester /2r -/2Rx,4Rx,5/TSx/1Sx/_7_7 a 2S-/2Rx,4Sx, 5/TRX/1RX/_7_7_7-N-^R-/T-/2-hydroxy-5-/-/T-/-/”/T-/me- thoxykarbonyl/-2-methylpropyl7amlno7karbonyl7-2-methyl- propyl7amino7-5-oxo-4-/fenylmethyl/pentyl7-L-prolyl7-L- -valyl7-L-valinu
Směs 0,015 g produktu z příkladu 25, 0,008 g tetrahydroborltanu sodného a 4 ml suchého tetrahydrofuranu se m^chá1/2 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zchladí nasyce-ným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organickéextrakty se promyjí nasyceným chloridem sodným, vysuší a va-kuově zahustí a získá se 0,012 g produktu ve formě směsi di-astereomerů 2:1. 40
Teplota tání 73-76 °C. MS /FAB/: m/z 746 ZtYl+H/. NIYiR CDCl^/i hlavní isomer, £ 0,34-0,98/m,24H/, 1,63--3,33/m,18H/, 3,74/s,6H/, 3,97/dd,1H/, 4,18/dd,1H/, 4,26/dd,1H/, 4,45/dd,1H/, 4>55/dd,1H/, 6,37/d,2H/, 6,72/d,1H/,6,83/t,1H/, 7,18-7,28/m,5H/. Příklad 27
Bis/fenylmethyl/ester kyseliny /Ř-/Rx,RX/_7-4-methylen--2,6-bis/fenylmethyl/heptandiové
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu2 s použitím 0,743 g produktu z příkladu 21 v 5 ml suchéhotetrahydrofuranu, 2 ml 1 IYl 0,123 g 3-Jod-2-3odmethyl-1-propenu ve 3 ml suchého tetra-hydrof uranu, 0,4 ml natriumbis/trimethylsilyl/amidu a 0,432g benzylalkoholu a 1,2 ml 2,5 IYl n-butyllithia. Zbytek se pře-čistí chromatoyrafií a získá se 0,103 g požadovaného produk-tu» IY1S /FAB/: m/z 425 /m-C6H5-CH2-0/. 1H NPflR /CDClg/: S 2,19/dd,2H/, 2,33/dd,2H/, 2,73/m,2H/,2,85/m,4H/, 4,79/s,2H/, 4,95/s,4H/, 7,05-7,34/m,20H/. Příklad 28
Dimethylester /R-/RX ,Rx/-7-Nur,Ní*í -/?-methylen-1,7-dioxo- -2,6-bis/fenylmethyl/-1,7-heptandiyl7bis/N-L-valyl-L--valínu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu6 s použitím 0,103 g produktu z příkladu 27, 5 ml 10% hydro-xidu draselného, 5 ml methylalkoholu, 0,206 g produktu z pří-kladu 4, 0,336 g BOP, 0,2 ml triethylaminu, 0,029 g HOBT a 5 41 ml methylenchloridu. Zbytek se čistí chromatografií a získáse 0,137 g požadovaného nroduktu ve formě pevné látky. 1H NÍT.R /CDC13/: <^0,86/m,24H/, 1,95-2,20/m,8H/, 2,36/m,2H/, 2,62/m,2H/, 2,94/m,2H/, 3,72/s,SH/, 4,13/t,2H/, 4,45/dd,2H/, 4,78/s,2H/, 6,41/d,2H/, 6,53/d,2H/, 7,12-7,27/m,10H/ Příklad 29
Dlmethylester /R-/RX,Rx/<_7-N\ N^-ZÍ-methylen-l ,7-dí-oxo-2,6-bis/fenylmethyl/-1 ,7-heptandiyl7bls/N-L-leuc.yl- -L-fenylalanlnu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 6 s použitím 0,167 g produktu z příkladu 27, 5 ml 10% hydroxidudraselného, 5 ml methylalkoholu, 0,411 g produktu z příkladu5, 0,556 g BOP, 0,4 ml triethylaminu, 0,047 g HOBT a 5 mlmethylenchloridu. Zbytek se čistí chromatograflí a získá se0,33 g požadovaného produktu. 1H NflTR /CDC13/í S 0,84/t,12H/, 1,3-1,5/m,6H/, 2,30-3,10/m,12H/, 3,67/s,5H/, 4,38/m,2H/, 4,70/s,2H/, 4,75/m,2H/,6,25/d,2H/, 6,73/d,2H/, 7,12-7,38/m,20H/. Příklad 30
Dlmethylester /R-/Rx,Rx/-7-Nftf,N*ř*-^T,4,7-trloxo-2,6- -/fenylmethyl/-1,7-heptandiyl7bls/N-L-valyl-L-valinu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu15 s použitím 0,032 g produktu z příkladu 28, 0,035 g Jodis-tanu sodného, 0,005 mg oxidu osmičelého v 1 ml terc.butylal-koholu, 15 ml acetonitrilu a 2 ml vody. Zbytek se čistísloupcovou chrpmatografií a získá se 0,017 g požadovanéhoproduktu Jako bílé pevné látky. 1H NITiR /CDC13/: 0,89/m,24H/, 1,95-3,0/m, 14H/, 3,73 42 /s,6H/, 4,15/m,2H/, 4,45/m,2H/, 6,30/d,2H/, 5,45/d,2H/, 7,12--7,28/m,10H/. Příklad 31
Dimethylester /Ř-/RX,RX/_7-N,N-/?-hydroxy-1,7-dioxo- -2 ,6-bis/fenylmethyl/-1 ,7-heptandiyl7bis/N-L-vaB:yl-L-- valinu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu26 s použitím 0,017 g produktu z příkladu 30, 5 ml suchéhotetrahydrofuranu a 0,005 g tetrahydroboritanu sodného. Zby-tek se přečistí chromatografií a získá se 0,009 g požadova-ného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 203-206 °C. HIS /FAB/: m/z 781 /m+K/. 1H NWR /CDC13/: $ 0,90/m,24H/, 1,4-2,2/m,8H/, 2,6-3,0/m,6H/, 3,65/m,1K/, 3,72/s,3H/, 3,73/s,3H/, 4,10/m,2H/, 4,45/m,2H/, 6,2-6,8/m,4H/, 7,13-7,26/m,10H/. Příklad 32
Dimethylester ^H-/Rx ,Rx/_7-N ,4,7-trioxo-2,6- -bis/fenylmethyl/-1,7-heptandiyl7bis/N-L-leucyl-L— -fenylalaninu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu15 s použitím 0,330 g produktu z příkladu 29, 0,005 g oxiduosmičelého v 1 ml terc.butylalkoholu, 0,214 g Jodistanu sod-ného, 15 ml dioxanu a 5 ml vody. Zbytek se přečistí chroma-tografií a získá se 0,088 g požadovaného produktu ve forměbílých krystalů. 1H NflflR /CDC13/: 8 0,78/m,2H/, 1 ,25-1 ,6/m,6H/, 2,3-3,1 43 /m,14H/, 3,58/s,6H/, 4,20/m,2H/, 4,79/m,2H/, 6,21/d,2H/,6,63/d,2H/, 7,09-7,29/m,20H/. Příklad 33
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_/-N<V,NaiZ-/4-hydroxy-1 ,7-dioxo- -2,6-bis/fenylmethyl/-1,7-heptandiyl7bis/N-L-leucyl-L--fenylalaninu/
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu26 s použitím 0,044 g produktu z příkladu 32, 5 ml suchéhotetrahydrofuranu a 0,005 g tetrahydroboritanu sodného. Zby-tek se přečistí chromatografií a získá se 0,014 g požadova-ného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 190-193 °C. ÍYIS /FAS/: m/z 905 /ffl+H/. 1H NfflR /COC13/: <£ 0,79/m,12H/, 1,10-1,75/mJOH/, 2,4--3,0/m,6H/, 3,06/d,4H/, 3,50/m,1H/, 3,68/s,6H/, 4,02/dd,1H/,4,12/dd,1H/, 4,73/dd,1H/, 4,82/dd,1H/, 6,29/d,1H/, 6,42/d,1H/,6,83/d,1H/, 7,04/d,1H/, 7,11-7,29/m,20H/. Příklad 34 /R-/Rx,Rx/_7-N,N*-bis/1,1-dlmethylmethyl/-4-methylen--2,6-bis/fenylmethyl/heptandiamid K roztoku 0,056 g produktu z příkladu 27 v 10 ml methyl-alkoholu se postupně za zahřívání směsi na teplotu refluxupřidá 0,5 g hydroxidu sodnho v 10 ml vody. Směs se 1/2 h za-hřívá na teplotě refluxu, ochladí se, okyselí koncentrovanoukyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organic-ká vrstva se promyje nasyceným chloridem sodným a vakuovězahustí.
Dikysellna se rozpustí v 10 ml methylenchlorldu a nechá 44 se reagovat s 0,1S5 g BOP a 0,5 ml terc.butylaminu. Reakčnísměs se 1 h míchá, zchladí chloridem sodným, extrahuje ethylacetátem, promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a nasycenýmchloridem sodným a vakuově zahustí. Zbytek se přečistí chro-matografií a získá se 0,035 g požadovaného produktu Jako bezbarvého oleje. 1H NIYIR /COC13/J S 1,13/s,18H/, 2,45/dd,2H/, 2,56-2,81/m,6H/, 2,96/dd,2H/, 5,02/s,2H/, 7,17-7,28/m,10H/. Příklad 35 ZR-/RX,RX/_7-N,N*-bis/1,1-dimethylethyl/-4-oxo-2,6- bis/fenylmethyl/heptandiamid
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu15 s použitím 0,035 g produktu z příkladu 34, 0,2 ml roztoku0,005 g oxidu osmičelého v 1 ml terc.butylalkoholu, 0,032 gJodistanu sodného, 3 ml dioxanu a 1 ml vody. Reakční směs se2 h míchá a pak se zpracuje Jako v příkladu 15. Zbytek sepřečistí chromatografií a získá se 0,035 g požadovaného pro-duktu ve formě bílé pevné látky. 1H NIYIR /CDC13/: S 1,12/s,18H/, 2,07/dd,2H/, 2,33-2,47/m,4H/, 2,68-2,89/m,4H/, 4,83/s,2H/, 5,10/s,2H/, 7,16-7,37/m,10H/. Příklad 36 /R-/Rx,RX/_7-N,N*-bis/1,1-dimethylethyl/-4-hydroxy- -2,6-bis/fenylroethyl/heptandiamidu
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu12 s použitím 0,035 g produktu z příkladu 35, 0,028 g tetra-hydroboritanu sodného a 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Zby-tek se přečistí sloupcovou chromatografií a získá se 0,023 gpožadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. 45
Teplota tání 156-160 °C. MS /FAB/: m/z 46Γ /IT.+H/. 1H NIYIR /CDC13/: $ 1,13/s,9H/, 1,15/s,9H/, 1,8-3,0/m,10H/,3,62/m,1H/, 5,09/s,1H/, 5,24/s,1H/, 7,15-7,2B/m,10H/. Příklad 37 /Ř-/R ,RX/_7-N,N*-dicyklopentyl-4-methylen-2,6--bis/fenylmethyl/heptandiamld
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 34 s použitím 0,094 g produktu z příkladu. 27, 1,0 g hydroxi-du sodného, 10 ml methylalkoholu, 10 ml vody a pak 0,311 gBOP, 5 ml methylenchloridu, 1 ml cyklopentylaminu. Reakčnísměs se míchá 2 h. Zbytek se přečistí chromatografií a získáse 0,061 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. 1H NIYIR /COC13/: $ 1,04/m,2H/, 1,12/m,2H/, 1,46/m,8H/,1,76/m,4H/, 2,05/m,2H/, 2,39-2,53/m,4H/, 2,69/dd,2H/, 2,86/dd,2H/, 4,02/m,2H/, 4,77/s,2H/, 5,50/d,2H/, 7,15-7,29/m,10H/. Příklad 38 /Ř-/Rx,Rx/_7-N,N*-dicyklopentyl-4-oxo-2,6-bis/fenyl-methyl/heptandiamid
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 35 s použitím 0,061 g produktu z příkladu 37, 0,5 ml roztoku0,005 g oxidu osmičelého v 1 ml terc.butylalkoholu, 0,054 gJodistanu sodného, 6 ml dioxanu a 2 ml vody. Zbytek se pře-čistí chromatografií a získá se 0,025 g požadovaného produk-tu Jako bílé pevné látky. 1H NIYIR /CDC13/í <í 1,01-1,85/m,16H/, 2,45/dd,2H/, 2,66- -2,99/m,8H/, 4,00/m,2H/, 5,24/d,2H/, 7,13-7,30/m,10H/. 46 Příklad 39 /Č?-/Rx ,Rx/_7-N , N *-dicyklopentyl-4-hydroxy-2,6-bis-/fenylmethyl/heptandíamid
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu36 s použitím 0,025 g produktu z příkladu 38, 0,019 g tetrahydroboritanu sodného a 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Zby-tek se přečistí sloupcovou chromatografií a získá se 0,012 ipožadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 191-194 °C. IY1S /FAB/: m/z 491 /m+H/. 1H NTCR /COC13/J S 0,95-1,89/m,20H/, 2,41/m,1H/, 2,58--2,93/m,5H/, 3r57/m,1H/, 4,02/m,2H/, 5,40/m,2H/, 7,14-7,29/m,10H/. Příklad 40 /R-/Rx,RX/_/-N,N/-bis/cyklohexylmethyl/-4-methylen- -2,6-bis/fenylmethyl/heptandíamid
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu34 s použitím 0,081 g produktu z příkladu 27, 1,0 g hydroxidu sodného, 10 ml methylalkoholu a 10 ml vody a pak 0,2S9 gBOP, 5 ml methylenchloridu a 1 ml cyklohexan-methylaminu.Zbytek se přečistí chromatografií a získá se 0,061 g požadováného produktu ve formě bílé pevné látky. 1H NÍYIR /COC13/: $ 0,67-1,6/m,22H/, 2,06/dd,2H/, 2,45/dd,2H/, 2,58/m,4H/, 2,70/dd,2H/, 2,89/dd,2H/, 3,10/m,2H/,4,77/s,2H/, 5,68/t,2H/, 7,13-7,29/m,10H/. 47 Příklad 41 /Ř-/RX ,Rx/_7-N,N*-bis/cyklohexylmethyl/-4-oxo-2,6--bis/fenylmethyl/heptandiamid
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 35 s použitím 0,061 g produktu z příkladu 40, 0,0025 g oxiduosmičelého v 0,5 ml terc.butylalkoholu, 0,049 g Jodistanusodného, 16 ml dioxanu a 2 ml vody. Zbytek se přečistí chro-matografií a získá se 0,029 g požadovaného produktu ve forměbílé pevné látky. 1H NÍTIR /CDC13/: 5 0,66.1 ,70/m,22H/, 2,46/dd,2H/, 2,66--3,08/m,8H/, 3,62-4,02/m,4H/, 5,46/t,2H/, 7,13-7,30/m,10H/. Příklad 42 « /Ř-/Rx,Rx/_7-N,N'-bis/cyklohexylmethyl/-4-hydroxy-2,6--bis/fenylmethyl/heptandiamid
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 36 s použitím 0,029 g produktu z příkladu 41, 0,020 g tetra-hydroboritanu sodného a 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Zby-tek se přečistí chromatografií a získá se 0,0062 g požadova-ného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 185-188 °C. KE /FAB/: m/z 547 /T+H/. 1H NIYIR /CDC13/: 5 0,66-1 ,68/m,24H/, 1,92/m,2H/, 2,42--3,15/m,10H/, 3,53/m,1H/, 5,50/t,1H/, 5,57/t,1H/, 7,14,7,29/m,10H/. 48 Příklad 43 /Ϊ5-/Ϊ»/5ΡΧ,5RX,7/1Rx,2RX/_7,2£7_7-N,N*-bis/2-amino- -cyklohexyl/-4-methylen-2,6-bis/fenylmethyl/heptan-dlamid
Ke směsi 0,206 g produktu z příkladu 27 v 10 ml methyl-alkoholu se pomalu při teplotě refluxu přidá 1,0 g hydroxidusodného v 10 ml vody. Reakční směs se zahřívá 1/2 na teplotěrefluxu, pak se okyselí, extrahuje ethylacetátem a vakuovězahustí. Ke zbytku se přidá 0,442 g /1S,25/-/+/-1,2-diamino-cyklohexanu, 0,684 g Β0Ρ, 0,5 ml triethylaminu a 25 ml methy-lenchloridu. Reakční směs se míchá 18 h při teplotě místností,zchladí nasyceným chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem.Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným chloridem sod-rným a vakuově zahuatí. Zbytek se přečistí chromatografií azíská se 0,137 g požadovaného produktu ve formě žluté pevnélátky. 1H NIYIR /CDC13/CD3OD/: £ 0,97-1,27/m,8H/, 1,68/m,6K/,1,87/m,2H/, 2,17/m,4H/, 2,49/dd,2H/, 2,78/m,6H/, 3,29/m,2H/,4,85/s,2H/, 7,19-7,32/m,10H/. Příklad 44
Bis/1 ,1-dimethylethyl/ester kyseliny /TS-^Toř/2Rx ,6X , 7/1Rx ,2Rx/_7,2j37_7-/""/4-methylen-1 ,7-dioxo-2,6-/f enyl-methyl/-1,7-heptandiyl/bis/imino-2,1-cyklohexandiyl/_7- biskarbamové K roztoku 0,034 g produktu z příkladu 43 v 10 ml suchéhotetrahydrofuranu se přidá 0,055 g diterc.butyldikarbonátu a0,1 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 1 h při teplotěmístnosti, zchladí nasyceným chloridem amonným a extrahujeethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným chlori- 49 dem sodným, vysuší a vakuově zahustí. Zbytek se přečistíchromatografií a získá se 0,015 g požadovaného produktu veformě bílé pevné látky. 1H NIYIR /CDC13/: <S 1,25/m,8H/, 1,42/s,18H/, 1,69/m,4H/,1,95/m,6H/, 2,31/dd,2H/, 2,63/d,4H/, 2,97/dd,2H/, 3,33/m,2H/,3,61/m,2H/, 4,69/s,2H/, 5,24/d,2H/, 6,51/d,2H/, 7,14-7,28/m,10H/. Příklad 45
Sis/1,1-dimethylethyl/ester kyseliny /TS-^Toc(/2Rx ,6R , 7/1 Rx ,2RX/_^7,2Λ7_7-/Τ ,4,7-trioxo-2,5-bis/f enylmethyl/- -1,7-heptandiyl7bis/imino-2,1-cyklohexandiyl/biskarba-mové
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu15 s použitím 0,015 g produktu z příkladu 44, 0,2 ml rozto-ku 0,005 g oxidu osmlčelého v 1 ml terc.butylalkoholu, 0,008g Jodistanu sodného, 10 ml dioxanu a 3 ml vody. Reakční směsse míchá 48 h při teplotě místnosti. Zbytek se přečistí chro-matograf ií a získá se 0,015 g požadovaného produktu ve forměbílé pevné látky. 1H NÍTIR /CDC13/: £ 1 ,0-1 ,3/m,8H/, 1,38/s,18H/, 1 ,70/m,4H/1,98/m,6H/, 2,27/d,2H/, 2,60/dd,2H/, 2,72/m,4H/, 3,24/m,2H/,3,47/m,2H/, 4,84/d,2H/, 5,99/d,2H/, 7,09-7,27/m,10H/. Příklad 46
Bis/1,1-dimethylethyl/ester kyseliny /TS-^Tv/SR*,6Rx, 7/1Rx,2Rx/_/,2^7-/”/?-hydroxy-1,7-dioxo-2,6-bis/fenyl-methyl/-1,7-heptandiyl7bis/imino-2,1-cyklohexandiyl/_7- biskarbamové
Titulní sloučenina se připraví postupem podle oříkladu 50 18 s použitím 0,015 g produktu z příkladu 45, 0,007 g tetra-hydroborltanu sodného a 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Zby-tek se přečistí chromatografií a získá se 0,007 g požadova-ného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 218-223 °C.ms /FAB/: m/z 749 /ITl+H/. 1H NflTiR /CDC13/í $ 1 ,0-1,3/m,8H/, 1,39/m,18H/, 1 ,70/m,8H/2,02/m,4H/, 2,48/m,1H/, 2,66/m,3H/, 2,B9/m,2H/, 3,27/m,2H/,3,52/m,3H/, 4,79/m,2H/, 6,24/m,1H/, 6,40/m,1H/, 7,09-7,28/m,10H/. Příklad 47 /TS-/1a/2Rx ,SRX ,7/1Rx,2RX/_/,2£7_7-4-methylen-2,6-bls- /fenylmethyl/-N,N*-bis/5-/"/2-chinolinylkarbonyl/- amino7cyklohexyl7heptandlamid K roztoku 0,034 g produktu z příkladu 43 v 5 ml methy-lenchlorldu se přidá 0,043 g kyseliny chinaldové, 0,110 g BQPa 0,2 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 2 h při teplo-tě místnosti, zchladí nasyceným chloridem sodným a extrahujeethylacetátem. Organická vrstva se promyje 10% uhličitanemsodným, 1% hydroxidem sodným a nasyceným chloridem sodným.Ethylacetátový roztok se vysuší a vakuově zahustí. Zbytek sepřečistí chromatografií a získá se 0,042 g požadovaného pro-duktu ve formě žluté pevné látky. 1H NTCR /COC13/: 1,0-2,82/m,26H/, 3,78-3,98/m,4H/, 4,70/s,2H/, 6,43/d,2H/, 6,61/t,2H/, 6,82/m,4H/, 6,96/m,4H/,7,61/m,2H/, 7,77/m,2H/, 7,84/d,2H/, 8,08/m,6H/, 8,39/d,2H/. 51 Příklad 48 /TS-/To^2rx ,6Rx ,7/1Rx ,2RX/_7,2^7_7-4-oxo-2,6-bis/fenyl-methyl/-N,N*-bis/2-/_/2-chinolinylkarbonyl/aming7cyklo- lohexyiheptandiamid
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu15 s použitím 0,042 g produktu z příkladu 47, 0,5 ml roztoku0,005 g oxidu osmičelého v 1 ml terc.butylalkoholu, 0,021 gJodistanu sodného, 10 ml dioxanu a 3 ml vody. Zbytek se pře-čistí chromatografií a získá se 0,034 g požadovaného produk-tu ve formě bílé pevné látky. 1H NÍTÍR /CDClg/: £ 1,17-1,60/m,8H/, 1,68/m,4H/, 1,95-2,38/m,10H/, 2,60-2,70/m,4H/, 3,62-3,98/m,4H/, 6,32/d,2H/, 6,74/m,2H/, 6,74/m,2H/, 6,88/m,8H/, 7,60/t,2H/, 7,76/t,2H/, 7,83/d,2H/, 8,13/d,2H/, 8,21/m,4H/, 8,34/d,2K/. Příklad 49 /TS-/Ta/2RX,6Rx,7/1RX,2Rx/_7,2^7_7-4-hydroxy-2,5-bis- /fenylmethyl/-N,N*-bis/S-/“/2-chinolinylkarbonyl/- amino7cyklohexyl7-heptandiamid
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu18 s použitím 0,034 g produktu z příkladu 48, 0,015 g tetra-hydroboritanu sodného a 5 ml suchého tetrahydrofuranu. Zby-tek se přečistí chromatografií a získá se 0,016 g požadova-ného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 221-225 °C.mS /FAB/: m/z 859 /(fi+1/. 1H NIYR /CDC13/: S 1 ,19-1 ,75/m,12H/, 1,78/m,4H/, 2,13/m,4H/, 2,31-2,40/m,3H/, 2,57-2,70/m,3H/, 3,50/m,1H/, 3,73--3,87/m,4H/, 6,50/dd,2H/, 6,62/dd,2H/, 6,74/m,2H/, 6,88/m,5H/7,60/m,2H/, 7,76/m,2H/, 7,85/d,2H/, 8,10-8,27/d,5H/, 8,33 52 /d,2H/. Příklad 50
Diethylester N,Nz-/2-methylen-1,3-propandiyl/bis/R--/fenylmethyl/glycinu7
Směs 0,56 g ethylesteru N-benzylglycinu, 0,74 g 3-Jod--2-Jodmethy1-1-propenu a 5 ml benzenu se 1 h zahřívá na tep-lotě refluxu. Reakční směs se ochladí, zředí diethyletherem,promyje nasyceným roztokem uhličitanu draselného, vysuší avakuově zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií a získá se0,68 g požadovaného produktu. 3-Jod-2-Jodmethy1-1-propen,použitý v tomto příkladu, byl připraven z 3-chlor-2-chlorme-thyl-1-propenu postupem podle Skella, P. S., a R. G. Doerra,JACS 89, 4688, 1967. ' ÍTIS /FAB/: m/z 439 /(W/. IR/čistý/: 1737 cm“1. 1H NIYIR /CDC13/í 6 1,25/t,6H/, 3,24/s,4H/, 3,30/s,4H/,3,75/s,4H/, 4,12/q,4H/, 5,17/s,2H/, 7,25/m,10H/. Příklad 51 2,2z-/“/2-methylen-1,3-propandiyl/bls^"/fenylmethyl/- imino7_7bis/Ň-/1,1-dimethylethyl/acetamid7 K roztoku 1,4 ml trimethylaluminia ve 20 ml methylen-chloridu o teplotě' -10 °C se přidá 1,6 ml terc.butylaminu.Reakční směs se 20 min míchá a pak se ohřeje na teplotu míst-nosti. Přidá se 1,1 g produktu z příkladu 50 a směs se 48 hzahřívá na teplotě refluxu. Reakční směs se zředí směsí chlo-rid amonný/voda. Vzniklá sraženina se promy-Je methylenchlo-ridem a organická vrstva se přečistí chromatografií, přičemžse získá 1,1 g požadovaného produktu. 53 ÍT,S /FAB/: m/z 493 /flH-H+/. IR/čistý/: 3351 cm"1 a 1513 cm ’1. 1H NřTÍR /CDC13/: 8 1,27/s,18H/, 2,97/s,4H/, 3,06/s,4H/,3,56/s,4H/, 5,32/m,2K/, 6,89/s,6,89/, 7,31/m,1OH/.
Jako vedlejší produkt vzniká ethylester N-/5-/-/”/2--/ /1 ,1-dimethylethyl/amino/-2-oxoethyl7/fenylmethyl/amino7-methyl7-2-propenyl7-N-/fenylmethyl/glycinu. 1H NTYIR /CDC13/: 8 1,37/s,9H/, 4,13/q,2H/, 5,24/s,1H/,5,29/s,1H/, 7,38/s,5H/. Příklad 52 2,2*-/""/2-hydroxy-2-/hydroxymethyl/-1,3-propandiyl7-bis/ /fenylmethyl/imino7_7bis/Ň-/1,1-dimethylethyl/- acetamidu7 K roztoku 0,25 g poduktu z příkladu 51 v 15 ml acetonuse přidá 0,12 g 4-methylmorfolin-N-oxidu v 0,5 ml 4% roztokuoxidu osmičelého ve vodě. K reakční směsi se získá dostateč-né množství vody a/nebo acetonu k udržení homogenního rozto-ku. Reakční směs se míchá 48 h pří teplotě místnosti, zředídiethyletherem a promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodné-ho.Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se reextrahuje methylen-chloridem. Organické vrstvy se spojí, prámyJí nasycenýmchloridem sodným, vysuší a vakuově zahustí. Zbytek se přečistí chromátografií a získá se 0,150 g požadovaného produktu. fflS /FAB/: m/z 526 /1YÍ*7. IR /čistý/: 3295 cm”\ 1649 cnt^ a 1527 cm \ 1H NTOR /CDCLg/: 8 1,30/s,18H/, 2,51/d,2H/, 2,59/d,2H/,3,06/d,2H/, 3,26/d,2H/, 3,47/s,2H/, 3,59/d,2H/, 3,80/d,2H/,B,19/s,2H/, 7,23/m,10H/. 53 Příklad 53 2,2*-/ /2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/“/fenylmethyl/-
Imina7_7bis/Ň-/1,1-dimethylethyl/acetamid7 K roztoku 0,25 g produktu z příkladu 52 ve 20 ml tetra-hydrofuranu se přidá 0,20 g Jodistanu sodného, rozpuštěnéhov minimálním objemu vody. Přidá se voda a/nebo tetrahydro-furan k usržení homogenního roztoku. Reakční směs se míchá30 min při teplotě místnosti, vakuově zahustí, zředí nasyce-ným chloridem sodným, extrahuje methylenchloridem a vakuovězahustí. Ke zbytku, rozpuštěnému ve 20 ml ethylalkoholu, sepřidá 0,5 g tetrahydroboritanu sodného /přebytek/. Reakčnísměs semíchá 30 min při teplotě místnosti, vakuově zahustí,zředí nasyceným chloridem sodným, extrahuje methylenchlori-dem a vakuově zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií azíská se 0,.17 g požadovaného produktu. IY1S /FAB/: m/z 497 /(Γ,+Η+/. IR /čistý/: 3300 cm-1, 1550 cm“1 a 1531 cm“1. 1H NfflR /CDC13/: 1,35/s,18H/, 6,87/s,2H/, 7,26/m,10H/. Příklad 54
Ethylester N-/3-/~/2-/“/1,1-dimethylethyl/amino7-2- -oxoethyl7/tenylmethyl/amino7-2-hydroxy-2-/hydroxy- methyl/propyl7-N-/fenylmethyl/glycinu 0,35 g vedlejšího produktu z příkladu 51 ve 20 ml ace-tonu se nechá reagovat s 0,2 g 4-methylmorfolin-N-oxidu v 0,5ml 4% roztoku oxidu osmičelého ve vodě. Reakční směs se míchá48 h při teplotě místnosti, zchladí se vodným hydrogensiři-čitanem sodným, extrahuje diethyletherem a vakuově zahustí.Zbytek se přečistí chromatografií a získá se 0,18 g požado-vaného produktu. 55 TS /FAB/: m/z 500 /(Yl+H+/ a 454 /mH+-C2H50H/. IR /čistý/: 3320 cm”1, 1735 cm“1 a 1527 cm“1. 1H NTCR /CDC13/: S 1,24/t,3H/, 1,32/s,9H/, 4,14/q,2H/,6,54/bs,1K/, 7,30/m,10H/. Příklad 55
Diethylester N,N*-/2-hydroxy-2-/hydroxymethyl/-1,3- -propandiyl7bis/Ň-/fenylmethyl/glycinu7 K roztoku 0,2 g produktu z příkladu 50 v 5 ml acetonuse přidá 0,10 g <-methylmorfolin-N-oxidu v 0,25 ml 4% rozto-ku oxidu osmičelého ve vodě. Reakční směs se míchá při teplo-tě místnosti 13 h. Chromatografie na tenké vrstvě ukazuje napřítomnost výchozí látky. Přidá se dalších 0,3 g 4-methyl-morfolin-N-oxidu v 0,5 ml 4% roztoku oxidu osmičelého ve vo-dě a reakční směs se míchá 7 h. Směs se zředí diethyletherem,promyje vodným siřičitanem sodným a vakuově zahustí. Zbytekse přečistí chromatografií a získá se 0,092 g požadovanéhoproduktu. (TIS /FAB/: m/z 473 /IT+H+/ a 427 /IYRH+-C2H50H/. IR /čistý/: 3446 cm“1 a 1735 cm“1. 1H NfflR /COC13/: 8 1,23/t,6H/, 2,53/d,2H/, 2,73/d,2H/,3,24/d,2H/, 3,45/d,2R/, 3,57/s,2H/, 3,70/d,2H/, 4,03/d,W,4,13/q,4H/. Příklad 56
Dimethylester 1,1*-/2-methylen-1 ,3-propandiyl/bis-2- -piperidinkarboeylové kyseliny
Směs 1,75 g methylesteru kyseliny pipekolové, 1 ,88 g 3- -Jod-2-Jodmethyl-1-propenu v 25 ml benzenu se 3 h zahřívá na 56 teplotě refluxu a pak se 1Θ h míchá při teplotě místnosti.Reakční směs se zředí diethyletherem, vodou a siřičitanemsodným. Organická vrstva se vakuově zahustí. Zbytek se pře-čistí chromatografií a získá se 0,53 g požadovaného produk-tu. pro C1SH3ON2O vypočteno C 63,08 %, H 8,93 %, N 8,28 %nalezeno C 63,72 %, H 8,74 %, N 8,89 %. BIS /FAB/: m/z 339 /m+H+/. IR /čistý/: 1737 cm”1. 1H MTiR /CDC13/: <5 3,69/s,6H/, 5,04/s,2H/. Příklad 57 1 ,1*-/2-methylen-l,3-propandiyl/bis/R-/1,1-dimethyl- ethyl/-2-piperidinkarboxamid7 K roztoku 6,4 ml trimethylalureinia ve 20 ml methylen-chloridu o teplotě 0 °C se přidá 7,2 ml terc.butylaminu. Reakční směs se míchá 30 min a pak se ohřeje na teplotu míst-nosti. Přidá se 1,4 g produktu z příkladu 56. Reakce se 120h zahřívá na teplotě refluxu, zchladí nasyceným chloridem araonným, přefiltruje a získaná sraženina se 0romyje methylenchloridem. Organická vrstva se přečistí chromatografií azíská se 0,94 g požadovaného produktu ve formě směsi diastereoisomerů. BIS /FAB/: m/z 421 /BI+H+/. IR /čistý/: 3371 cm“1, 1681 cm“1 a 1511 cm“1. 1H NBIR /CDC13/: 5 1,30/s,9H/, 1,33/s,9H/, 5,20/bs,2H/,6,51/s,1H/, 6,53/s,1H/. 57 Příklad 53 1,1z-/2-hydroxy-2-/hydroxymethyl/-1,3-propandlyl7bis- /Ň-/1,1-dimethylethyl/-2-piperidinkarboxamld7/isomer A/ a 1,1 z-/2-hydroxy-2-/hydroxymethyl/-1 ,3-propandiyl7bis- /N-/1,1-dimethylethyl/-2-piperidinkarboxamld7 /isomer B/
Titulní sloučeniny se připraví postupem podle příkladu52 s použitím 0,86 g prodktu z příkladu 57 ve 20 ml acetonu,0,5 g 4-methylmorfolin-N-oxidu v 0,5 ml 4% roztoku oxidu os-mičelého ve vodě. Zbytek se přečistí chromatografií a získáse 0,11 g isomeru A a 0,45 g isomeru B.
Isomer A: ITIS /FAB/: m/z 455 /(lfl+H+/. IR /Kbr/: 3322 cm"1, 1654 cm"1 a 1538 cm"1. 1H NfTlR /CDC13/: 8 1,35/s,9H/, 1,36/s,9H/.
Isomer 3: ITIS /FAB/: m/z 455 /(Υί+Η+/· IR /Kbr/: 3361 cm"1, 1657 cm"1 a 1522 cm"1. 1H NfflR /CDC13/: 1,35/s,18H/. Příklad 59
Diethylester N,Nz-/2-methylen-1,3-propandiyl/bis/N--cyklohexylmethyl/glycinu7
Směs 0,7 g ethylesteru N-/cyklohexyl- methyl/glycinu, 0,54 g 3-Jod-2-3odmethy1-1-propanu a 10 mlbenzenu se zahřívá 8 h na teplotě refulxu. Reakční směs sevakuově zahustí a zbytek se přečistí chromatografií a získáse 0,05 g požadovaného produktu. (TIS /FAB/: m/z 450 /ff!+/:
IR /čistý/: 1741 cm"L 1H NÍTIR /CDC13/: 5 1,26/t,4H/, 2,36/d,4H/, 3,18/s,4H/, 3,27/s,4H/, 4,13/q,4H/, 5,05/s,2H/. 58 Příklad 60
Diethylester N,N*-/2-hydroxy-2-/hydroxymethyl/-1,3- -propandlyl7bls/Ň-7fcyklohexylme-thyl/glyclnu7
Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu52 s použitím 0,050 g produktu z příkladu 59, 0,25 g 4-me-thylmorfolin-N-oxidu v 0,25 ml 4% roztoku oxidu osmičelého vvodě. Reakční směs se míchá 72 h při teplotě místnosti. Zby-tek se přečistí chromatografií a získá se 0,06 g požadované-ho produktu. ITB /FAB/: m/z 485 /m+H+/ a 439 /mK+-C2H50H/. IR /čistý/: 3453 cm“1 a 1739 cm“1. 1H NR!R /CDC13/: S 1,27/t,4K/, 4,17/q,4H/. Příklad 61
Dimethylester 2,2*-/2-methylen-1,3-propandiyl/bis- -/T,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové kyselin^7
Směs 1,3 g methylesteru kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-3--isochinolinkarboxylové, 1,05 g 3-Jod-2-Jodmethyl-1-propanua 10 ml benzenu se zahřívá 4 h na teplotě refluxu. Reakčnísměs se ochladí, zředí diethyletherem, promy^e nasyceným uh-ličitanem draselným a siřičitanem sodným a vakuově zahustí.Zbytek se přečistí chromatografií a získá se 1,1 g požadova-ného produktu. ms /FAB/: m/z 435 /Κ1+Η+/. IR /čistý/: 1734 cm’1. 1H NfflR /CDC13/: 3,59/s,3H/, 3,60/s,3H/, 5,16/s,2H/,7,01/m,2H/, 7,11/m,6H/. 59 Příklad S2 2,2*-/2-methylen-1,3-propandiyl/bis/R-/1,1-dimethyl- ethyl/-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxamid7
Titulní sloučenina se připraní postupem podle příkladu51 s použitím 0,77 g produktu z příkladu 61, 1,36 ml trime-thylaluminia ve 20 ml methylenchlorldu, 1,5 ml terc.butylamintt. Reakční směs se zahřívá 96 h na teplotě refluxu. Zbytekse přečistí chromatografií a získá se 0,58 g požadovanéhoproduktu ve formě dlastereoisomerů. MS /ΓΑΒ/: m/z 516 /fYÍ*7. IR /čistý/: 3330 cm”\ 1675 cm a 1514 cm \ 1H NfllR /CDC13/: 1,21/s,9H/, 1,22/s,9H/. Příklady 63 až 155
Sloučeniny, uvedené v příkladech 63 až 155, se připravís použitím uvedeného esteru dipeptidu v podstatě postupy,podrobně popsanými v příkladech 6 až 8, 15 až 20 a 23 až 33. Příklad 63
Dimethylester ^-/^^/.7-^,^-/2,6-dibuty 1-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis^N-L-valyl-L-leucinu7 se při-praví z methylesteru L-valyl-L-leucinu. Příklad 64
Dimethylester /Ř-/Rx ,RX/.7-Nť’u' f#'Z-/2,,6-dibuty 1-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandíyl/bis/N-L-valyl-L-fenylalaninu/se připraví z methylesteru L-valyl-L-fenylalaninu. - 60 Příklad 65
Dimethylester ^Ř-/Rx ,Rx/_7-N^,NUj'/-/2 ,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dÍoxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-valyl-L-tyrosinu/ se při-praví z methylesteru L-valyl-L-tyrosinu. Příklad 66
Dimethylester /P-/Rx,Rx/_>7-NMr,Ni**-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dloxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-valyl-L-argininu/ sepřipraví z methylesteru L-valyl-L-argininu. Příklad 67
Dimethylester ^Ř-/RX ,RX/-7-Nwr,Nwr*-/2 ,S-dibutyl-4-hydro-xy-1ř7-dioxo-1ř7-heptandiyl/bis/N-L-valyl-L-isoleucinu/ sepřipraví z methylesteru L-valyl-L-isoleucinu. Příklad 68
Dimethylester ^Ř-/Rx,Rx/_7“NM^NWr*-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-valyl-L-alaninu/ se při-praví z methylesteru L-valyl-L-alaninu. Příklad 69
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_/-Nw,NÍAr>-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-díoxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-valinu/ se při-praví z methylesteru L-leucyl-Lvalinu. Příklad 70
Dimethylester /ň-/Rx ,Ρχ/_7-Ν*ζ^ '-/2,6-dibutyl-4-hydro- xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-leucinu/ se připraví z methylesteru L-leucyl-L-leucinu. 51 Příklad 71
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-N^NM/V-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-tyrosinu/ sepřipraví z methylesteru L-leucyl-L-tyrosinu. Příklad 72
Dimethylester /S-/Rx ,RX/JMl^N^-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-argíninu/ sepřipraví z methylesteru L-leucyl-L-argininu. Příklad 73
Dimethylester /Ř-/RX ,RX/_7-Níc,NuH'-/2,5-dibytyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-isoleucinu/ sepřipraví z methylesteru L-leucyl-L-isoleucinu. Příklad 74
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-NίζΝΜΖ*-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-alaninu/ sepřipraví z methylesteru L-leucyl-L-alaninu. Příklad 75
Dimethylester /Ř-/Rx ,RX/-7-Nl^NlA/'-/2,6-dibutyl-4-hydra-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-isoleucyl-L-valinu/ sepřipraví z methylesteru L-isoleucyl-L-valinu. Příklad 76
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7- ,S-dibutyl-4-hydro xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-isoleucyl-L-bucinu/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-leucinu. 62 Příklad 77
Dimethylester /B-/Rx ,RX/_7-N ^1^-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-isaleucyl-L-fenylalani-nu/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-fenylalanlnu. Příklad 73
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N £4^Ν£υ>-/2,S-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-isoleucyl-L-tyrosinu/ sepřipraví z methylesteru L-lsoleucyl-L-tyrosinu. Příklad 79
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N£^Ν(αΓ*-/2 ,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dloxo-1,7-heptandlyl/bis/N-L-isoleucyl-L-arglninu/ sepřipraví z methylesteru L-isoleucyl-L-argininu. Příklad 80
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-NZt7Nwr*-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-isoleucyl-L-isoleucinu/se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-isoleuclnu. Příklad 81
Dimethyteter /Ř-/Rx ,RX/ Ί-N%N^-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dloxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-isoleucyl-L-alanlnu/ sepřipraví z methylesteru L-isoleucyl-L-alaninu. Příklad 82
Dimethylester /R-/RX,Rx/->7-Nť^Nlv,-/2,6-dibutyl-4-hydro- xy-1ř7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-asparaginyl-L-valinu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-valinu. 63 Příklad 83
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/->7-NwJ,N ^*-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-asparaginyl-L-leucinu/se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-leucinu. Příklad 84
Dimethylester /Ř-/RX ,Rx/-7-N%N£A'>-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1r7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl-L-fenylala-ninu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-f enyla"lani-nu. Příklad 85
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/-7-Na/,Nar*-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1ř7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl-L-tyrosinu/se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-tyroSinu. Příklad 86
Dimethylester /R-/RX ,6-dibutyl-4-hydro- xy-1,7-dioxo-l,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl-L-arglninu/se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-argininu. Příklad 87
Dimethylester /F?-/RX,RX/_7-N%Nwr>-/2,6-dibuty1-4-hydra-xy-1,7-diaxo-1 ,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl-L-isoleucinu/se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-isoleucinu» Příklad 88
Dimethylester /R-/RX ,RX/_7-N^1^^-/2 ,S-dlbuty 1-4-hydro- xy-1 ,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl_L-alaninu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-alaninu. 64 Příklad Θ9
Dlmethylester /^-/Rx,Rx/_7-NťX',Ní<r#-/2,6-dlbutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandlyl/bis/N-L-glutaminyl-L-valinu/ sepřipraví z methylesteru L-glutaminyl-L-valinu. Příklad 90
Dlmethylester /R-/RX ,RX/_7-N^NW'-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminyl-L-leucinu/ sepřipraví z methylesteru L-glutaminyl-L-leucinu. Příklad 91
Dlmethylester /Ř- /Rx >Rx/_7-N%Ntv'-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminyl-L-fenylalani-nu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-fenylalaninu. Příklad 92
Dlmethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nur,Nctr -/2,6-dibutyl-4-hydro-xy—1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-glutaminyl-L-tyrosinu/se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-tyrosinu. Příklad 93
Dlmethylester /R-/Rx ,Rx/_7-Nu^N£tr*-/2,5-dlbutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-l,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminyl-L-argininu/se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-argininu. Příklad 94
Dlmethylester /ň-/Rx,RX/_7-NU^NUJ*~/2,6-dibutyl-4-hydro- xy-1 ,7-dioxo-l ,7-^heptandiyl/bis/N-L-qúutaminy 1-L-isoleucinu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-isoleucinu. 65 Příklad 95
Dimethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-Nt<7N0<'*-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminyl-L-alaninu/ sepřipraví z methylesteru L-glutaminyl-L-alaninu. Příklad 96
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nu/7nw*-/2,5-dibutyl-4-hydro-xy-1 ,7-dioxo-1 ,7-ΐΊβρΐ3Γ^^1^ί3/Ν-1_-3ΐ3Γψ1-Ιτν3ΐίηυ/ se při-praví z methylesteru L-alanyl-L-valinu. Příklad 97
Dimethylester /Ř-/RX,RX/J?-N 6-dlbutyl-4-hydro- xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L-leucinu/ sepřipraví z methylesteru L-alanyl-L-leucinu. Příklad 98
Dimethylester ^fi-/Rx ,RX/_7-N ^N147" -/2,6-dibutyl-4-hydro-xy_1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/M-L-alanyl-L-fenylalaninu/se připraví z methylesteru L-alanyl-L-fenylalaninu. Příklad 99
Dimethylester /H-/Rx ,Rx/_7-Ntt^NUJi" -/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-alanyl-L-tyroslnu/ sepřipraví z methylesteru L-alanyl-L-tyrosinu. Příklad 100
Dimethylester /P-/RX ,RX/_7-N% N^-/2,6-dlbutyl-4-hydro- xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L-argininu/ se připraví z methylesteru L-alanyl-L-arginlnu. 66 Příklad 101
Dlmethylester ^R-/Rx řRx/_>7-N ίζ>Νίι/*-/2 ř6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1x7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L-isoleucinu/ sepřlptaví z methylestru L-alanyl-L-isoleucinu. Příklad 102
Dlmethylester /R-/Rx ,RX/_7-N ^"*-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-threonyl-L-valinu/ sepřipraví z mfefehylesteru L-threonyl-L-walinu. Příklad 103
Dlmethylester /R-/Rx ,Rx/_7-N£<^ Νω*-/2,6-dibutyl-4-hydro·xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/-bis/N-L-threonyl-L-leucinu/ sepřipraví z methylesteru L-threonyl-L-leucinu. Příklad 104
Dlmethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-NCt^Nt<J*-/2,6-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-threonyl-L-fenylalaninu/se připraví z methylesteru L-threonyl-L-fenylalaninu. Příklad 105
Dlmethylester /R-/Rx ,Rx/_7-N%NMr'-/2,5-dibutyl-4-hydro-xy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-threonyl-L-tyrosinu/ sepřipraví z methylesteru L-threonyl-L-tyrodinu. Příklad 106
Dlmethylester /Ř-/Rx -/2,6-dibutyl-4-hydro- xy-1 ,7-dioxo-1>7-heptandiyl/bis/N-L-threonyl-L-argininu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-arglninu. 57 Příklad 107
Dimethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-N N*'*-/2,5-dibutyl-4-hydro- xy-1,7-dioxo-1^-heptandlyX/bis/N-L-threonyl-Lisoleucinu/ sepřipraví z methylesteru L-threonyl-L-lsoleucinu. Příklad 103
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N^z,NH,'*-/2,5-dibutyl-4-hydro-xy—1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-threonyl-L-alaninu/ sepřipraví z methylesteru L-threonyl-L-alaninu. Příklad 109
Dimethylester ^R-/Rx ,Rx/_7-N‘:<4níu*-/2,6-bis/fenyiethyl/--4-hydroxy-1,7-dloxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-valyl-L-leucinu/se připraví z methylesteru L-valyl-L-leucinu. Příklad 110
Dimethylester /f?-/RX ,RX/.7-N “^'-/2,5-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandlyl/bls/N-L-valyl-L-fenyla-laninu/ se připraví z methylesteru L- valyl-L-fenylalaninu. ITS /FAB/í 877 1H NtYlR /CDC13/í 7,02-7,35/20H,m/, 7,01/1H,d/, 6,83/1H,m/,5,70/1H,m/, 6,58/1H,m/, 4,72/2H,m/, 4,05/2H,m/, 3,71/3H,s/,3,67/3H,s/, 3,60/1H,m/, 3,05/4K,m/, 2,50-3,00/6H,m/, 1,80--2,25/5H,m/, 0,93/12H,m/. Příklad 111
Dimethylester /ň-/Rx,Rx/_7-N ^1^-/2,S-bis/feny lmethyl/- -4-hydroxy-1,7-dioxa-1,7-heptandiyl/bis/N-L-valyl-L-tyrosinu/ se připraví z methylesteru L-valyl-L-tyrosinu. sa Příklad 112
Dimethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-N"N"'-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1 ,7-dioxo-1 ^-heptandiyl/bis/N-L-valyl-berglnlnu/se připraví z methylesteru L-valyl-L-argininu. Příklad 113
Dimethylester /Ř-/RX ,RX/_7-N Nur#-/2,6-bis/fenylmethyl/- -4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-valyl-L-isoleuci-nu/ se připraví z methylesteru L-valyl-L-isoleucinu. Příklad 114
Dimethylester /R-/Rx,RX/_7-Nót^Nur -/2 ,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-valyl-L-alanlnu/se připraví z methylesteru L-valyl-L-alanlnu. Příklad 115
Dimethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-N%Nťír -/2,6.bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxa-1,7-heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-vallnu/se připraví z methylesteru L-leucyl-L-valinu. Příklad 116
Dimethylester /P-/RX ^/-7-^,^-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-leucinu/se připraví z methylesteru L-leucyl-L-leucinu. Příklad 117
Dimethylester ^Ř-/Rx ,Rx/_7-Nur,Nio*-/2,6-bis/f enylmethyl/- -4-hydroxy-1 ,7-dloxo-1 ,7-heptandiyl/bls/N-L-leucyl-LTtyrosi- nu/ se připraví z methylesteru L-leucyl-L-tyrosinu. - 69 Příklad 118
Dimethylester /Ř-/RX,RX/_7-N *>^"-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heDtandiyl/bls/N-L-leucyl-bargininu/se připraví z methylesteru L-leucyl-L-arginlnu. Příklad 119
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-N^N^-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heotandlyl/bis/N-L-leucyl-Llsaleu-cinu/ se připraví z methylesteru L-leucyl-Lisoleucinu. Příklad 120
Dimethylester /Ř-/Rx ,RX/_7-N%Nw7'-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-alaninu/se připraví z methylesteru L-leucyl-L-alaninu. Příklad 121
Dimethylester /Ř-/R*,ΡΧ/_7-Ν%Νω''-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1 ,7-heptandiyl/bis/N-L-isoleucyl-L-va-lirty/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-valinu. Příklad 122
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Ní<^N“r*-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandlyl/bls/N-L-isdeucyl—L-leu-cinu/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-leucinu. Příklad 123
Dimethylester /R-/RX ,RX/_7-N^N‘Ái*-/2,6-bis/fenylmethyl/- -4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L—isoleucyl-L-fe— nylalaninu/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-fenyl- alanlnu. - 70 Příklad 124
Dlmethylester /R-/RX,RX/_7-Nt^Ní(,"-/2 ,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-lsoleucyl-L-tyro-slnu/ se připraví z methylesteru l_-isaleucyl-L-tyros±u. Příklad 125
Dlmethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-NίίζΝνυΓ*-/2,5-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-isoleucyl-L-argl“ninu/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-Larglninu. Příklad 126
Dlmethylester /R-/Rx ,Rx/_7-Nur,Nttf*-/2,6-bls/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dloxo-l,7-heptandiyl/bis/N-L-isoleucyl-L-iso-leuclnu/ se připraví z methylesteru L-isaleacyl-L-isoleucinu. Příklad 127
Dlmethylester /R-/Rx?Rx/_7-Nwr,Nuz'-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dloxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-isoleucyl-L-ala-ninu/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-alanlnu. ✓ Příklad 12Θ
Dlmethylester /ř?-/RX,RX/_7-Nqz,Nu,'-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl-L-va-llnu/ se připrěví z methylesteru L-asparagiryl-L-valinu. Příklad 129
Dlmethylester /Ř-/RX ,RX/_7-N%Nu'-/2,6-bis/f enylmethyl/ --4—hydraxy-1,7-dioxo-1,7-heptandlyl/bis/N-L -asparaginyl-L--leucinu/ se připrěví z methylesteru L-asparaglnyl-L-leucinu. 71 Příklad 130
Dimethylester /^-/Rx ,Rx/_7-Nt^NCtr*-/2,5-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1 ,7-dioxo-1 ,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl-L-fe-nylalaninu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-fenyl-alaninu. Příklad 131
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nzir,N£v*-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl-L--tyrosinu/ se získá z methylesteru L-asparaginyl-L-tyrosinu. Příklad 132
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N ,6-bis/fenylmethyl/- -4-hydroxy-1,7-dloxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl-L--argininu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-argi-ninu. Příklad 133
Dimethylester /P-/Rx,Rx/_7-N ^'^^*-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginyl-L--isoleucinu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-iso-leucinu. Příklad 134
Dimethylester /S-/Rx ,RX/_7-Ν%Ν^'-/2 ,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1 ,7-d£oxo-1 ,7-heptatiiyl/bis/N-L-asparaginyl-L-ala-ninu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-alaninu. Příklad 135
Dimethylester /$-/Rx ,Rx/-7-NQz,Nu/-/2 ,6-bis/f enylmethyl/- - 72 -4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminyl-L-va-linu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-valinu. Příklad 136
Dimethylester /Ř-/RX ,Rx/_7-Ni<^Nůr*-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxp-1,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminyl-L--leucinu/ se připraví z měthylesteru L-glutaminyl-L-leucinu. Příklad 137
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-N^Nuf*-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandlyl/bis/N-L-glutaminyl-L-fe-nylalaninu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-fenyl-alaninu.
Příklad 13S
Dimethylester /Ř-/RX,RX/_7-N%Nur'-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1 ,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminyl-L-ty-rosinu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-tyrosinu. Příklad 139
Dimethylester /8-/Rx,Rx/_7-Ni^NwZ-/2,6-bls/fenylfímethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-hentandiyl/bis/N-L-glutaminyl-L-ar-ginlnu/ se připraví z methylesteru L-glutamlnyl-L-argininu. Příklad 140
Dimethylester /S-/Rx ,RX/_7-N%NWr'-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1 ,7-dioxp-1 ,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminyl-L-ísp-leucinu/ se připraví z methylesteru L—glutaminyl—L-isoleuci— nu. - 73 Příklad 141
Dimethylester /Ř-/RX ,Rx/_7-Nt;t,Níť*-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandíyl/bis/N-L-glutaminyl-L-ala- s. nlnu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-alaninu. Příklad 142
Dimethylester /Ř-/RX,RX/_7-Ní^Nw"-/2,S-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1 ,7-dioxo-1 ,7-heptandlyl/bis/N-L-alanyl-Lvalinu/se připraví z methylesteru L-alanyl-L-valinu. Příklad 243
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N ^"*-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L-leucinu/se připraví z methylesteru L-alanyl-L-leucinu. Příklad 144
Dimethylester /5-/Rx ,Rx/_7-Nt^Ntv'-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-Lfenylala-ninu/ se připraví z methylesteru L-alanyl-L-fenylalaninu. Příklad 145
Dimethylester /^-/Rx,Rx/_7-N^Nw'*-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dloxn-1 ,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L-tyrosi-nu/ se připraví z methylesteru L-alanyl-L-tyrosinu. Příklad 146
Dimethylester /Ř-/RX ,RX/_7-N ^N^-/2,6-bis/f enylmethyl/- -4-hydroxy-1,7-dioxo-1 ,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L-arglnx- nu/ se připraví z methylesteru L—alanyl—L-argininu. 74 Příklad 147
Dimethylester /Ř-/RX ,RX/_7-N^, N^-/2,5-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1 ,7-dioxo-1 ,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L=isoleu-clnu/ se připraví z methylesteru L-alanyl-L-isoleucinu.
Příklad 14B
Dimethylester /Ř-/RX ,RX/_7-N£^Níť*-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-threonyl-L-vaii-nu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-valinu. Příklad 149
Dimethylester /Ř-/RX,R\^-N^^*-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-threonyl-L-leu-cinu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-leucinu. Příklad 150
Dimethylester /f?-/RxřRx/_7-N^ÍMívv-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-threonyl-L-fenylalaninu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-fenylalani-nu. Příklad 151
Dimethylester ^R-/RX,RX/_7“N^Ní<ř*-/2,6-bis/f enylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-threonyl-L-tyro-sinu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-tyrosinu. Příklad 152
Dimethylester /Ř-/RX ,RX/_7-Nt^N4' -/2,5-bis/fenylmethyl/- -4-hydroxy-1 ,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-threonyl-L-argl- ninu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-argininu. - 75 Příklad 153
Dlmethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N -/2,5-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1 ,7-dloxo-1 ,7-heptandiyl/bls/N-L-threonyl-L-iso-leucinu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-isoleucinu. Příklad 154
Dlmethylester /Ř-/Rx,RX/_7-N-/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dloxo-1 ,7-heptandiyl/bis/N-L-threonyl-L-ala-ninu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-alaninu. Příklad 155
Dlmethylester /^-/Rx ,Rx/_7-N -/2,6-bis/fenylmethyl/--4-hydroxy-1,7-dloxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L-alaninu/se připraví z methylesteru L-alanyl-L-alaninu. Příklady 156 až 169
Sloučeniny podle vynálezu, uvedené v příkladech 156 až169, se připraví s použitím uvedeného esteru aminokyselinyv podstatě postupy, popsanými výše v příkladech 6 až 8, 15až 20 a 28 až 33. Příklad 156
Bls/fenylmethyl/ester /Ř-/RX ,RX/_7-Nar, Nu -/2,6-dibutyl-_4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-valinu/ se při-praví z fenylmethylesteru L-vallnu. Příklad 157
Bts/fenylmethyl/ester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nwr,NWÍ*-/2,6-dibutyl- -4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-leucinu/ se při- praví z fenylmethylesteru L-leucinu. 76 Příklad 150
Bis/fenylmethyl/ester /R-/Rx ,RX/_7~Ní<7Nít;*-/2,6-dibutyl--4-hydroxy-1,7-dloxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-isoleucinu/ sepřipraví z fenylmethylesteru L-isoleuclnu. Příklad 159
Bis/fenylmethyl/ester /ft-/Rx ,Rx/_7-N 4^Nw?*-/2,6-dibutyl--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-asparaginu/ sepřipraví z fenylethylesteru L-asparaginu. Příklad 160
Bis/fenylmethylfester /Ř-/RX ,RX/_7-NAř,-/2,6-dibutyl--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminu/ sepř praví z fenylmethylesteru L-glutaminu. Příklad 161
Bis/fenylmethyl/ester /Ř-/Rx,RX/_7-N U^NW -/2,6-dibutyl--4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-alaninu/ se při-praví z fenylmethylesteru L-alaninu. Příklad. 162
Bis/fenylmethyl/ester /R-/R* >RX/_7-Nítr,N£<,*-/2,6-dibutyl--4-hydroxy-1,7-dloxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-threoninu/ sepřipraví z fenylmethylesteru L-threoninu. Příklad 163
Bis/f enylmethyl/ester /Ř-/RX -/2,6-bis/fe- nylmethyl/-4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-rL-vali- nu/ se připraví z fenylmethylesteru L-valinu. - 77 Příklad 154
Bis/fenylmethyl/ester /Ř-/R ,RX/_7-Nót,Nu',*-/2,5-bis/fe-nylmethyl/-4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-leucinu/ se připraví z fenylmethylesteru L-leucinu. Příklad 155
Bis/fenylmethyl/ester /Ř-/RX ,RX/J-/2,6-bis/fe-nylmethyl/-4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandlyl/bis/N-L-iso-leucini/ se připraví z fenylmethylesteru L-isoleucinu. Příklad 166
Bis/fenylmethyl/ester /R-/Rx,Rx/_7-Nu^Nw -/2,6-bls/fe-nylmethyl/-4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-aspa-raglnu se připraví z fenylmethylesteru L-asparaglnu. Příklad 167
Bis/f enylmethyl/ester /R-/RX,Rx/_7-N<^Nl4*-/2,6-bis/f e-nylmethyl/-4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-glutaminu/ se připraví z fenylmethylesteru L-glutaminu. Příklad 168
Bis/fenylmethyl/ester /Ř-/RX,RX/_7-N^Na -/2,5-bis/fe-nylmethyl/-4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-alaninu/ se připraví z fenylmethylesteru L-alaninu. Příklad 169
Bis/f enylmethyl/ester /P-/Rx ,Rx/_>7-Nít^NMr -/2,5-bis/f e- nylmethyl/-4-hydroxy-1 ,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bis/N-L-threo ninu/ se připraví z fenylmethylesteru L-threoninu. 73 Příklady 170 až 249
Sloučeniny podle vynálezu, uvedené v příkladech 170 až249, se připraví s použitím uvedených esterů dipeptidů v podstatě postupy, podrobně popsanými v příkladech 6 až 11 a 27až 29. Příklad 170
Dimethylester /Ř-/RX ,RX/_7-N^Níir*-/oxlranylidenbis/2-buty1-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bis/N-L-valyl-L-leucinu/ se při-praví z methylesteru L-valyl-L-leucinu. Příklad 171 «
Dimethylester /H-/Rx ,Rx/_7-Ní^Nlť*-/oxiranylidenbls/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-valyl-L-fenylalaninu/se připraví z methylesteru L-valyl-L-fenylalaninu. Příklad 172
Dimethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-Na^Nwr*-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-valyl-L-tyrosinu/ sepřipraví z methylesteru L-valyl-L-tyrosinu. Příklad 173
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/<_7-N%Nítr*-/5xiranylidenbls/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-valyl-L-isoleucinu/ sepřipraví z methylesteru L-valyl-L-isoleuclnu. Příklad 174
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-N *'^N‘**-/5xlranylidenbis/2- -butyl-1 -oxo-3,1-propandiyl/bis/N-L-valyl-L-alaninu/ se při- praví z methylesteru L-valyl-L-alaninu. 79 Příklad 175
Dimethylester /ft-/Rx,RX/_7-Nu^Nwyz-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bis/N-L-leucyl-L-valinu/ sepřipraví z methylesteru L-leucyl-L-valinu.
Příklad 17S
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nuz,Nwx-/Sxiranylldenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bis/N-L-leucyl-L-leucinu/ sepřipraví z methylesteru L-leucyl-L-leucinu. Příklad 177
Dimethylester /Ř-/Rx>Rx/_e7-NM^Nur*-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-peopandiyl/_7bis/N-L-leucyl-L-tyrosinu/ sepřipraví z methylesteru L-leucyl-L-tyrosinu. Příklad 178
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Na^Nwr,-/oxiranylidenbis/2--butyl-1 -oxo-3,1 -propandlyl/_i7bis/N-L-leucy 1-L-isoleucinu/se připraví z methylesteru L-leucyl-L-isoleucinu. Příklad 179
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-N ,-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bis/N-L-leucy1-L-alaninu/ sepřipraví z methylesteru L-leucy1-L-alaninu* Příklad 180
Dimethylester /R-/RX,RX/_7-N^,NlAZV-/oxiranylidenbis/2- -butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/^bls/N-L-isoleucyl-L-valinu/se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-valinu. 80 Příklad 181
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-N<v,Nur*-/oxlranylidenbis/2--buty1-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bls/N-L-isoleucyl-L-leuclnu/se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-leucinu. Příklad 182
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-NA^Nuz*-/oxiraQylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-isoleucyl-L-fenylala-ninu/ se připraví z methylesteru L-lsoleucyl-L-fenylalaninu. Příklad 183
Dimethylester /R-/RX ,RX/_7-N^'Nw'*-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-isoleucyl-L-tyroslnu/se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-tyrosinu. Příklad 184
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-NUr,NMr*-/oxiranylidenbls/2--buty1-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-isoleucyl-L-isoleuci-nu/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-isoleucinu. Příklad 185
Dimethylester /R-/Rx rRx/_7-N6U,Nwr*-/oxiranylldenbis/2--butyl-1-oxo-3 r1 -propandiyl/_7bls/N-L-isoleucyl-L-alaninu/se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-alaninu. Příklad 186
Dimethylester /R-/RX,Rx/_7-Nur,NwZ-/oxiranylidenbis/2- -butyl-1-oxo-3,1-propandíyl/_/bis/N-L-alanyl-L-valinu/ se přioraví z methylesteru L-alanyl-L-vallnu. 31 Příklad 137
Dimethylester /3-/Rx ,Rx/_>7-Nt^Níťr*-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bis/N-L-alanyl-L-leucinu/ sepřipraví z methylesteru L-alanyl-L-leucinu. Příklad 1ΘΘ
Dimethylester /Ř-/RX ,RX/_7~Nw^Ntír,-/oxiranylldenbis/2--butyl-1 -oxo-3,1 -propandiyl/_7bis/N-L-alanyl-L-fenylaninu/se připraví z methylesteru L-alanyl-L-fenylalaninu. Příklad 189
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-N7N£w^-^oxiranylldenbls/2--buty1-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-alanyl-L-tyrosinu/ sepřipraví z methylesteru L-alanyl-L-tyrosinu. Příklad 190
Dimethylester /Ř-/Rx ,RX/_7-NUř’,N‘A' -^oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/ 7bis/N-L-alanyl-L-isdeucinu/ sepřipraví z methylesteru L-alanyl-L-isoleucinu. Příklad 191
Dimethjfcster /Ř-/Rx ,RX/ J -N‘ťr,NWf*-^5xiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bis/N-L-asparaginyl-L-vsl lnu/se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-valinu. Příklad 192
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Níť,,NMr*-/5xiranylidenbls/2- -bdyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bls/N-L-asparaginyl-L-leucinu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-leucinu. 82 Příklad 193
Dimethylester /Ř-/RX ,Rx/_7~Ntl^NUr*-/óxiranylidenbls/2--butyl-1 -oxo-3,1 -propandiyl/_7bis/N-l_-asparaginyl-L-f enyla-laninu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-fenylala-ninu. Příklad 194
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_>7-Ntt^Nar*-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bls/N-L-asparaglnyl-L-tyrosi-nu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-tyrosinu. Příklad 195
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-Ní^Nar*-/5xiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-asparaginy1-L-lsoleu-cinu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-isoleucinu. Příklad 196
Dimethylester /Ř-/Rx ,RX/_7-N u^Nwr*-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-asparaglny1-L-alaninu/se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-alaninu. Příklad 197
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/-i7-Nu^Nur -/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-glutaminyl-L-valinu/se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-valinu. Příklad 198
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-Nc^Nur#-/oxiranylidenbis/2- -butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-glutaminyl-L-leucinu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-leucínu. 83 Příklad 199
Dimethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-N‘'ť/,Nít’z-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-glutaminyl-L-^enylala-ninu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-fenylalaninu Příklad 200
Dimethylester /Ř-/RX,Rx/_7-Na^Nur*-/oxiranylidenbis/2--buty1-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-glutaminyl-L-tyrosinu/ae připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-tyrosinu. Příklad 201
Dimethylester /R-/Rx ,RX/_7-Nit^N£<r*-/Sxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7 bis/N-L-glutaminyl-L-lsoleu-cinu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-isoleucinu. Příklad 202
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-NM;',Ní<z*-/oxiranylidenbis/2--buty1-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-glutaminyl-L-alaninu/se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-alaninu. Příklad 203
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nar,Nttf'<oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7 bis/N-L-threonyl-L-valinu/ sepřipraví z methylesteru L-threonyl-L-valinu. Příklad 204
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-Ni^Nu,*-/oxiranylldenbis/2- -buty1-1 -oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-threonyl-L-leucinu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-leucinu. 34 Příklad 205
Dimethylester /Ř-/Rx,RX/_7-Na\Ntcz-/oxiranylidenbls/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-threonyl-L-fenylalani-nu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-fenylalaninu. Příklad 205
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_>7-Ní<r,ř/trz-/oxiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-threonyl-L-tyroslnu/ sepřipraví z methylesteru L-threonyl-L-tyroslnu. Příklad 207
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-Na^Ntu>-/5xiranylidenbis/2--butyl-1-oxo-3 ,1-propandlyl/_7bis/N-L-threonyl-L-isoleucinu/se připraví z methylesteru L-threonyl-L-isoleuclnu. Příklad 208
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-Ntí^Nw*-/oxiranylidenbis/2--buty1-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-threonyl-L-alaninu/ sepřipraví z methylesteru L-threonyl-L-alaninu. Příklad 209
Dimethylester /Ř-/Rx,R /_7-N ,N -/oxlranylldenbis/2-—/f enylmethyl/-1 -oxo-3,1 -propandiyl/_7bls/N-L-valyl-L-vali-nu/ se připraví z methylesteru L-valyl-L-valinu. Příklad 210
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_>7-NtA^Ní<r -/oxiranylldenbis/2- -/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-valyl-L-leucl- nu/ se připraví z methylesteru L-valyl-L-leucinu. 35 Příklad 211
Dlmethylested /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nl'\NCvr*-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-oropandlyl/_7bls/M-L-valyl-L-fenylalaninu/ se připraví z methylesteru L-valyl-L-fenylalaninu. Příklad 212
Dimethylester /Ř-/Rx ,RX/_7-N%Nur*-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1 -oxo-3,1 -propandiyl/_7bis/N-L-valyl-L-tyro-sinu/ se připraví z methylesteru L-valyl-L-tyrosinu. Příklad 213
Dimethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-N^,Nur#-/Sxiranylldenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bi&amp;/N-L-valyl-L-iso-leucinu/ se připraví z methylesteru L-valyl-L-isoleucinu. Příklad 214
Dimethylester /R-/RX ,RX/_7-Nar,NM>*-/óxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-valyl-L-alaninu/ se připraví z methylesteru L-valyl-L-alaninu. Příklad 215
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nřťr,Na/-/óxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-leucyl-L-valinu/ se připraví z methylesteru L-leucyl-L-vallnu. Příklad 216
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nur,Nu>*-/oxiranylidenbis/2- -/fenylmethyl/-1-oxo-3 ,1-propandíyl/_7bis/N-L-leucyl-L-leu- cinu/ se připraví z methylesteru L-leucyl-L-leuclnu. 36 Příklad 217
Dimethylester /R-/Rx ,Px/_7-N -/oxiranylidenbls/2--/fenylmethyl/-1 -oxo-3,1 -prooandiyl/_7bis/N-L-leucyl-L-f e-nylalaninu/ se připraví z methylesteru L-leucyl-L-fenylalaninu. Příklad 218
Dimethylester /R-/Rx ,RX/_7-Nít',Níu*-/oxiranylidenbls/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-leucyl-L-tyrsinu/ se připraví z methylesteru L-leucyl-L-tyrosinu. Příklad 219
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_>7-Nt^Ní<r*-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3, 1-propandiyl/_7bis/N-L-leucyl-L-isoleucinu/ se připraví z methylesteru L-leucyl-L-isoleucinu. Příklad 220
Dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-Nu^Níc*-/óxiranylldenbls/2--/fenylmethyl/-1 -oxo-3,1 -oropandiyl/_7bis/N-L-leucyl-L-alaninu/ se připraví z methylesteru L-leucyl-L-alaninu. Příklad 221
Dimethylester /Ř-/Rx,RX/_7“N%Nu*-/óxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-oropandiyl/_7bis/N-L-isoleucy1-L--valinu/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-valinu. Příklad 221
Dimethylester /^-/Rx ,RX/_7-N<:tA,Ni<r*-/oxiranylidenbis/2- -/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-isoleucyl-L- -leucinu/ se připraví z methylesteru L-lsoleucyl-L-leuclnu 37 Příklad 222
Dlmethylester /Ř-/RX,RX/_7-Ntt',Nu*-/axiranylldenbls/2--/fenylmethyl/-1 -oxo-3,1-propandlyl/_7bis/N-L-isoleucyl-L--fenylalaninu/ se připraví z methylesteru L-lsoleucyl-L-fe-nylalaninu. Příklad 223
Dlmethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-NX^Nu'*-/5xlranylldenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bls/N-L-lsoleucy1-L--tyroslnu/ sepřipraví z methylesteru L-isoleucyl-L-tyrosinu Příklad 224
Dlmethylester /Ř-/Rx,Rx/_7-NM',Nur*-/óxiranylldenbis/2--/•Fenylmethyl/-1 -oxo-3 ,1-propandlyl/_7bis/N-L-lsoleucyl-L--isoleucinu/ se připraví z methylesteru L-isoleucyl-L-iso-leucinu. Příklad 225
Dlmethylester /Ř-/RX ,RX/_7-N^Nu:í-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-isoleucyl-L--alaninu se připraví z methylesteru L-lsoleucyl-L-alaninu. Příklad 226
Dlmethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Ni<;Ntd''-/5xlranylldenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3 ,1 -propandiyl/_7bis/N-L-alanyl-L-vallnu/ se přiDraví z methylesteru L-alanyl-L-valinu. Příklad 227
Dlmethylester /R-/Rx,RX/_7-N-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl·/ ybis/N-L-alanyl-L-leu- θθ cínu/ se připraví z methylesteru L-alanyl-L-leuclnu. Příklad 223
Dlmethylester /Ř-/Rx ,RX/_7-Ntt7NMj#-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1 -oxo-3,1 -propandiyl/_7bis/N-L-alanyl-L-f e-nylalanlnu/ se ořipraví z methylesteru L-alanyl-L-fenylala-nlnu. Příklad 229
Dlmethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N^Ní<J’*-/oxlranylldenbls/2--/fenylmethy1/-1 -oxo-3,1 -propandlyl/<_7bls/N-L-alanyl-L-tyro-slnu/ se připraví z methylesteru L-alanyl-L-tyrosinu. Příklad 230
Dlmethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N%Nu'*-/5xiranylidenbls/2--/fenylmethy1/-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bis/N-L-alanyl-L-iso-leucinu/ se připraví z methylesteru L-alanyl-L-lsoleucinu. Příklad 231
Dlmethylester /R-/RX ,RX/_7-Níť^Ní{y -/oxlranylldenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-oropandlyl/_7bis/N-L-alanyl-L-ala-nlnu/ se připraví z methylesteru L-alanyl-L-alaninu. Příklad 232
Dlmethylester /Pí-/RX ,RX/_7“NUJ,NUr -/oxiranylldenbis/2--/fenylmethy1/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-asparaglnyl-..-L-valinu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-valinu. Příklad 233
Dlmethylester /S-/RX ,Rx/_7-N^NiC*-/Sxlranylldenbls/2- 39 -/fenylmethy1/-1-οχα-Β,1-propandiyl/_7bls/N-L-asparaginyl-L--leuclnu/ se připraví z methylesteru L-asparaglnyl-L-leucinu. Příklad 234
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-Ní<,NAi*-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-prapandiyl/_7bis/N-L-asparaginy1-L--fenylalaninu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L--fenylalanlnu. Příklad 235
Dimethylester /R-/Rx ,RX/_7-N£<^NUj -/oxlranylidenbls/2--/fenylmethy1/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-asparaginyl-L--tyroslnu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-tyro-sinu.
Příklad 23S
Dimethylester /R-/RX ,Rx/_7-Nítr,Nwr*-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-asparaginyl-L--isoleucinu/ se připraví z methylesteru L-asparaginyl-L-iso-leucinu. Příklad 237
Dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Ni<r,Nar*-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethy1/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bls/N-L-asparaginyl-L-—alaninu/ se připraví z methylesteru L—asparaginyl—L-alaninu. Příklad 233
Dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-NZŮ',Nu5'#-/oxiranylidenbis/2- -/fenylmethy1/-1-oxo-3 ,1-prapandiyl/_7bis/N-L-glutaminyl-L- -valinu/ se připraví z methylesteru L-glutamlnyl-L-vallnu. 90 Příklad 239
Dlmethylester /R-/Rx ,Rx/_7~N£4^"nu -/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-glutaminyl-L--leuclnu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-leucinu Příklad 240
Dlmethylester /Ř-/RX ,RX/_7-N ífNMr*-/oxiranylidenbls/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-glutaminyl-L--fenylalaninu/ se připraví z methylesteru L-g lut aminy 1-L-fe·nylalaninu. Příklad 241
Dlmethylester /Ř-/RX ,RX/_7-N^N^-/óxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-glutaminy1-L--tyrosinu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-tyroslnu. Příklad 242
Dlmethylester /R-/RX ,RX/_7-Na’',NUr*-/oxiranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bls/N-L-glutamlnyl-L--isoleucinu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-iso-leucinu. Příklad 243
Dlmethylester /R-/Rx,RX/-/oxiranylidenbls/2-y-f enylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/.7bis/N-L-glutaminyl-L-slaninu/ se připraví z methylesteru L-glutaminyl-L-alaninu. Příklad 244
Dlmethylester /Ř-/RX,RX/.7-N^Nw>-/5xiranylldenbis/2- 91 -/fenylmethy1/-1-οχο-3,1 -propandiyl/^/bis/N-L-threonyl-L-va-linu/ se ořipraví z methylesteru L-threonyl-L-vallnu. Příklad 245
Dlmethylester /Ř-/Rx >Rx/_7-NU),NlU*-/oxiranylldenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bls/N-L-threony1-L--leucinu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-leucinu. Příklad 245
Dlmethylester /Ř-/RX ,Rx/_7-NZzr,NtAi *-/Sxlranylldenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/^bis/N-L-threonyl-L-fe-nylalaninu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-fenyla-laninu. Příklad 247
Dlmethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N“\N'4)'-/oxiranylidenbls/2--/f enylmethyl/-1 -oxo-3,1 -propandiy l/_7bls/N-L-threonyl-L-ty-roainu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-tyrosinu. Příklad 248
Dlmethylester /Ř-/RX ,RX/_7-NzZZ, -/oxiranylldenbis/2--/fenylmethyl/τΐ-oxo-3,1-propandiyl/_7bls/N-L-threonyl-L--isoleucinu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-isoleu-cinu. Příklad 249
Dlmethylester /^-/Rx>RX/_7—N ,N^ -/oxlranylidenbis/2--/fenylmethyl/-1-oxo-3,1-propandiyl/e/bis/N-L-threonyl-L-alaninu/ se připraví z methylesteru L-threonyl-L-alaninu. 92 Příklady 250 až 263
Sloučeniny podle vynálezu, uvedené v příkladech 250 až253, se připravují s použitím uvedeného esteru aminokyselinyv podstatě postupy, uvedenými podrobně v příkladech 6 až 11a 27 až 29. Příklad 250
Bis/fenylmethyl/ester /^-/Rx ,Rx/_7-Nc<ř,Nar*-/oxlranyli-denbis/2-butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-valinu/ sepřipraví z /fenylmethyl/esteru L-valinu. Příklad 251
Bis/f enylmethyl/ester /R-/Rx , Rx/_7-Ní‘^NMt’*-/oxiranyll-ddnbis/2-buty1-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-leucinu/ sepřipraví z /fenylmethyl/esteru L-leucinu. Příklad 252
Bis/fenylmethyl/ester /R-/Rx ,RX/_7-N ^N^-^oxiranyli-denbis/2-butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-isoleucinu7 sepřipraví z /fenylmethyl/esteru L-isoleucinu. Příklad 253
Bis/f enylmethyl/ester /R-/Rx ,Rx/_7-N‘;ťr»NCťr -/óxiranylldenbis/2-butyl-1-oxo-3,1-propandlyl/_7bis/N-L-alanlnu/ se při-praví z /fenylmethyl/esteru L-alaninu. Příklad 254
Bis/f enylmethyl/ester /R-/RX ,RX/<_7-N<^NMr -/oxiranyli-denbis/2-butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-glutamlnu/ sepřipraví z /fenylmethyl/esteru L-glutaminu. 93 Příklad 255
Bis/f enylmethyl/ester /Ř-/Rx ,RX/_7-N U/jNw*-/oxiranyli-denbis/2-butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-asparaginu/ sepřipraví z /fenylmethyl/esteru L-asparaginu. Příklad 256
Bis/f enylmethyl/ester /P-/Rx ,Rx/_7-N6<^Ntv*-/oxirany li-denbis/2-butyl-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-threaninu/ sepřipraví z /fenylmethyl/esteru L-threoninu. Příklad 257
Bis/f enylmethyl/ester /Ř-/Rx ,RX/_7-Nít7Nítf>-/oxiranyli-denbis/2-/fenylmethy1/-1-oxo-3,1-propandiyl/_7bis/N-L-valinu/se připraví z /fenylmethyl/esteru L-valinu. Příklad 258
Bis/fenylmethyl/ester /ft-/Rx ,Rx/_7-Ní4^Ni<J*-/oxiranyli-ddnbis/2-/fenylmethy1/-1-oxo-3,1-prapandíyl/_7bls/N-L-leuci-nu/ se připraví z /fenylmethyl/esteru L-leucinu. Příklad 259
Bis/f enylmehyl/ester /Pi-/RX ,RX/_7-N -/oxiranyli-denbis/2-/fenylmethyl/-1-oxo-3 >1-propandiyl/_7bis/N-L-iso-leucinu/ se připraví z /fenylmethyl/esteru L-isoleucinu.
Příklad 26D 3is/fenylmethyl/ester /H-/Rx ,Rx/_7-Ni<^NM< -/oxiranyli-denbis/2-/f enylmethyl/--!-oxo-3,1-propandíyl/_7bid/N-L-alani-nu/ se připraví z /fenylmethyl/esteru L-alaninu· 94 - Příklad 251
Bis/fenylmethyl/ester /Ř-/Rx ,RX/_7-Nt/v,Níc#-/oxiranyli-denbis/2-f enylmethyl/-1 -oxo-3,1 -propandlyl/ 7bJ.s/N-L-gluta-minu/ se připraví z /fenylmethyl/esteru L-glutaminu. Příklad 252
Bls/fenylmethyl/ester /R-/Rx,Rx/_7-N[^'-/oxlranyli-tí enbis'/2-/Γenylmethyl/-1 -oxo-3,1 -prooandiyl/_7bis/N-L-aspara-ginu/ se připraví z /fenylmethyl/esteru L-asparaginu. Příklad 253
Bis/fenylmethyl/ester /Ř-/Rx ,RX/_t7-N‘'u’,Nw*-/5xiranyli-denbls/2-/fenylmethy1/-1-oxo-3,1-propandlyl/_/bis/N-L-threo-ninu/ se připraví z /fenylmethyl/esteru L-threoninu. Příklady 254 až 271
Sloučeniny podle vynálezu, uvedené v příkladech 264 až271, se připravují s použitím uvedeného aminu v podstatě po-stupy, podrobně popsanými v příkladech 34 až 42. Příklad 254 /Ř-/Rx,Rx/-N,N*-bis-/4-methylcyklohexyl/-4-hydroxy-2,5--bls/fenylmethy1/heptandiamln se připraví ze 4-methylcyklohe-xylaminu. Příklad 265 /Ř-/Rx,RX/-N,N*-bls/cyklopentylmethyl/-4-hydroxy-2,6- -bis/fenylmethyl/hsptandiamin se připraví z cyklopentylme- thylaminu. -na- příklad 266 /Ř-/RX,RX/-N,Nz-bls/cyklohexyl/-4-hydroxy-2,5-bis/fenylmethyl/heptandiamin se Dřipraví z cyklohexylaminu. Příklad 267 /Ř-/Rx ,Rx/-N,N*-bis/cykloheptyl/-4-hydroxy-2,6-bis/fe-nylmethyl/heptandamin se připraví z cykloheptylaminu. Příklad 268 /Ř-/RXřRx/-N,N*-bis/3,3-dlmethylbutyl/-4-hydroxy-2,6--bis/fenylmethyl/heptandiamin se připraví z 3 ,3-dimethylbu-tylaminu. Příklad 269 /Ř-/Rx,RX/-N ,N*-bis/2,2-dimethylpropyl/-4-hydroxy-2,6--bis/fenylmethyl/heptandiamin se připraví z 2,2-dimethylpro-pylaminu. Příklad 270 /Ř-/Rx jRx/-N,N*-bis/2-ethylbutyl/-4-hydroxy-2,6-bis/fe-nylmethyl/heptandamin se připraví z 2-ethylbutylaminu. Příklad 271 <Φ-/ΡΧ,RX/-N,N'-bis/1-methylethyl/-4-hydroxy-2,6-bis/fenylmethyl/heotandiamin se připraví z 1-methylethylaminu. Příklady 272 až 282
Sloučeniny podle vynálezu, uvedené v příkladech 272 až 282 se přicravují s ooužitím uvedeného aminu v podstata po— 95 stupy, poosanýml podrobně v příkladech 34 až 42. V příkladu34 Je místo produktu z příkladu 27 použit produkt z příkladu 2. Příklad 272 /R-/Px,Rx/-N,N/-bis/cyklohexylmethyl/-4-hydroxy-2,5-di-butylheptandiamin se připraví z cyklohexylmethylaminu. Příklad 273 /Ř-/Rx,RX/-N,N*-bis/cyklopentyl/-4-hydroxy-2,6-dlbuty1-heptandamin se připraví z cyklopentylaminu. Příklad 274 /Ř-/Rx,RX/-N,N*-bis/1,1-dimethylethyl/-4-hydroxy-2,5--dibutylheptandiamin se připraví z 1,1-dimethylethylaminu. Příklad 275 /Ř-/Rx,RX/-N,N*-bis/4-methylcyklohexyl/-4-hydroxy-2,6--dibutylheptandiamin se připraví ze 4-methylcyklohexylaminu. Příklad 275 /S-/Rx,Rx/-N,N*-bis/cyklopentylmethyl/-4-hydroxy-2,5--dibutylheptandiamin se připraví z cyklopentylmethylaminu· Příklad 277 /Ř-/Rx,RX/-N,N*-bis/cyklohexyl/-4-hydroxy-2,5-dibutyl- heptandiamin se připraví z cyklohexylaminu. 97 Příklad 278 /R-/Rx,RX/-N,Nz-bis/cykloheptyl/-4-hydroxy-2,6-dlbutyl-heptandiamin se připraví z cyklo/jeptylaminu. Příklad 279 /Ř-/Rx,RX/-N,N*-bis/3,4-dimethylbutyl/-4-hydroxy-2,6--dibutylheptandiamin se připraví z 3,3-dimethylbutylaminu. Příklad 280 /Ř-/Rx ,Rx/-N,Nz-bis/2,2-dimethylpropyl/-4-hydroxy-2,6--dibutylheptandiamin se připraví z 2,2-dimethylpropylaminu. Příklad 281 /R-/Rx,Rx/-N,Nz-bis/2-ethylbutyl/-4-hydroxy-2,6-dibu-tylheptandlamin se připraví z 2-ethylbutylaminu. Příklad 282 /Ř-/RX,RX/-N,N*-bis/1-methylethyl/-4-hydroxy-2,6-dibu-tylheptandiamin se připraví z 1-methylethylaminu. Příklady 283 až 292
Sloučeniny podle vynálezu, uvedené v příkladech 283 až292, se připravují s použitím uvedeného aminu v podstatě po-stupy, podrobně popsanými v příkladech 51 až 53. Příklad 283 2,2-/”/2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/ /fenylmethyl/imlng/_7bis/Ň/cyklohexylmethyl/acetamid se připraví z cyklohexyl-methylaminu. 98 Příklad 284 2,2-/ /2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/ /fenylmethyl/-imi-no7_7bis/N-yfcyklopentyl/acetamid se připraví z cyklopentyla-minu. Příklad 285 2.2- / /2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis^”/fenylmethyl/-iml-no7_7bis/Ň-/4 -methylcyklohexyl/acetamid se připraví ze 4-me-thylcyklohexylaminu. Příklad 286 2.2- /_/2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/”/fenylmethyl/-imi-no7_7bis/Ň-/4-cyklopentylmethyl/acetamid se připraví z cyklopentylmethylaminu► Příklad 287 2.2- /”/2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/”/fenylmethyl/imi-no7_7bis/n-/cyklohexyl/acetamld se připraví z cyklohexylami-nu. Příklad 288 2.2- /"/2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/ /fenylmethyl/-imi-no7 7bls/'N-/cykloheptyl/acetamld se připraví z cykloheptyl-aminu. Příklad 289 2.2- /""/2-hydroxy-1 ,3-propandiyl/bis/ /fenylmethyl/-iml-nq7_7bis/Ň-/3,3-dimethylbutyl/acetamid se připraví z 3,3-di-methylbutylaminu. gg Příklad 290 2.2- /”/2-hydroxy-1,3-oropandiyl/bis/ /fenylmethyl/-imi-no7_7bls/Ň-/2,2-dimethylpropy1/acetamid se připraví z 2,2-dimethylpropylaminu* Příklad 291 2.2- /”/2-hydroxy-1,3-prooandiyl/bis/~/fenylmethyl/-imi-no7_7bls/Ň-/2-ethylbutyl/acetamid se připraví z 2-ethylbutylaminu. •Příklad 292 2.2- / /2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/ /fenylmethyl/-imi-ng7_7bis/Ň-/1-methylethyl/acetamld se připraví z 1-methyl-ethylaminu. Příklady 293 až 303
Sloučeniny podle vynálezu, uvedené v příkladech 293 až303, se připravují s použitím uvedeného aminu v podstatě po-stupy, podrobně popsanými v příkladech 51 až 53 a 60. Příklad 293 2.2- /"/2-hydroxy-1 ,3-propandlyl/bis/"/cyklohexylmethyl/-imino7_7bis^n-/cyklohexylmethyl/acetamid se připraví z cyklohexylmethylaminu. rříklad 294 2.2- /“/2-hydroxy-1 ,3-propandiyl/bls/“/cyklohexylmethyl/lmino7_7bis/R-/cyklopenty1/acetamid se připraví z cyklooen-tylaminu.
1 DO Příklad 295 2,2-/ /2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/”/cyklohexylmethyl/-imino7_7bis/Ň-/4-methylcyklohexyl/acetamid se připraví ze 4--methylcyklohexylamlnu. Příklad 296 2.2- / /2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/ /cyklohexylmethyl/-imlno7_7bis/Ň-/4-cyklopentylmethyl/acetamld se připraví z cyklopentylmethylaminu. Příklad 297 2.2- /”/2-hydroxy-1,3-propandiyl/bls/ /cyklohexylmethyl/-lmino/_7bis/Ň-/cyklohexyl/acetamid se připraví z cyklohexyl-aminu. Příklad 293 2.2- /_/2-hydroxy-1,3-propandlyl/bis/"/cykl3hexylmethyl/-imino7_7bis/Ň-/cykloheptyl/acetamid se připraví z cyklohep-tylaminu· Příklad 299 2.2- /“/2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/”/cyklohexylmethylf-imlno7_7bis/~ N-/3,3-dimethylbutyl/acetamid se připraví z 3,3-dimethylbutylaroinu. Příklad 300 2.2- /“/2-hydroxy-1,3-propandiyl/bis/“/cyklohexylmethy1/-imino/ /bis/N-/2,2-dlmethylpropyl/acetamid se připraví z 2,2--dimethylpropylaminu. 101 Příklad 301 2.2- /”/2-hydroxy-1 ,3-propandiyl/bis/~/cyklohexylmethyl/imino7_7bls/Ň-/2-ethylbutyl/acetamid se připraví z 2-ethyl-butylaminu. Příklad 302 2.2- / /2-hydroxy-1,3-propandiyl/bls/ /cyklohexylmethyl/imino7_7bis/R-/1-methylethyl/acetamid se připraví z 1-methylethylaminu. Příklad 303 2 ,2-/”/2-hydroxy-1 ,3-propandiyl/bis/ /cyklohexylmethyl/imino7_7bis/Ň-/1,1-dlmethylethyl/acetamid se připraví z 1,1--dimethylethylaminu» Příklady 304 až 312
Sloučeniny podle vynálezu, uvedené v příkladech 304 až312, se připravují s použitím uvedené karbonové kyselinyv podstatě postupy podrobně popsanými v příkladech 43, 47 až 49. Příklad 304 /TS-/T*/2Rx ,SRx ,7/1Rx ,2Rx/_7,2^7_7-4-hydroxy-2,6-bis/fenylmethyl/-N,N'-bis/2-/“/furoylkarbonylfemlno7cyklohexyl7-heptandiamid se připraví z 2-furoové kyseliny. Příklad 305 /15/W3RX ,5RX ,7/1 RX ,2RX/_7,2£7_7-4-hydroxy-2,6-bis/f e-nylmethy1/-N,N'-bis/3-/”/furoylkarbonyl/amino7cyklohexyl7-heptandiamid se ořipraví ze 3-furoové kyseliny. 102 Příklad 306 /TS-/~o</2Rx ,6Rx ,7/1 Rx, 2Rx/_7,2£7_7-4-hydroxy-2,5-bis/f e-nylmethyl/-N,N*-bis/3-/”/pyridinylkarbonyl/amino7cyklohexyl7·heptandlamid se připraví z nikotinové kyseliny. Příklad 307 /1S-/T«/2RX,6RX ,7/1RX, 2Rx/_7,2^7_7-4-hydroxy-2,6-bis--/fenylmethyl/-N,Nz-bls/4-/ /pyridinylkarbonyl/amino7cyklo-hexyl7-heotandiamid se připraví z isonikotinové kyseliny.
Příklad 30B /Ts-/T«x/SRX ,6Rx ,7/1RX ,2Rx/_7,2/zS7_7-4-hydroxy-2,6-bis-/f enylmethyl/-N,Nz-bis/-/”"//f enylmethyl/karbonyl/amino7cyk-lohexyl7-heptandiamid se ořipraví z /fenylmethyl/karboxylovékyseliny. Příklad 309 /1S-/T<x/2Rx ,6Rx ,7/1Rx,2Rx/_7,2^7_7-4-hydroxy-2,S-bis-/-Penylmethyl/-N ,N*-bis/”/""/f enylkarbonyl/amino7cykldjhexyl7-heptandiamid se připraví z benzoové kyseliny. Příklad 310 /TS-/T«/3Rx,6Rx,7/1Rx,2Rx/_7,^7_7-4-hydroxy-2,5-bis-/fenylmethyl/-N,N'-bis/”/’/4-methoxyFenylkarbonyl/amino7cyk-lohexyl7-heptandiamld se připraví ze 4-methoxybenzoové kyse-liny. Příklad 311 /TS-/T«/2Rx ,6Rx ,7/1RX,2Rx/_7,2^7_7-4-hyriroxy-2,z6-bis-/Penylmethyl/-N,Nz-bis/’/”/3 ,4,5-trlmsthoxyfenylkarbonyl/ami 103 no7cyklohexyl7-heptandiamid se připraví z 3,4,5-trimethoxy-henzoové kyseliny. Příklad 312 /TS-/ícx/2Rx,6Rx,7/1Rx,2Rx/_7,2£7_7-4-hydroxy-2,S-bis-/fenylmetbyl/-N,N*-bis/ /~/2-benzofuranylkarbonyl/amino7cyklohexyl7-hptandiamid se připraví z 2-benzofurankartjoxylovékyseliny. Příklady 313 až 322
Sloučeniny podle vynálezu, uvedené v příkladech 313 až322, se připravují s použitím uvedené karboxylovs kyselinyv podstatě postupy, podrobně popsanými v příkladech 43, 47až 49. fflísto produktu příkladu 27 v příkladu 43 Je použitprodukt příkladu 2. Příklad 313 /TS-/T«/2Rx ,5RX ,7/1Rx,2Rx/_7,^7_7-4-hydroxy-2,6-dibu-tyl-N,N*-bis/2-/“/furoylkarbonyl/aming7cyklohexyl7*heptandiamid se připraví z 2-furoové kyseliny. Příklad 314 ^1S-/To</2Rx,6Rx ,7/1Rx ,2Rx/_7,2j57_7-4-hydr3xy-2,5-dibu-tyl-N,N*-bis/3-/“/furoylkarbonyl/amino7cyklohexyl7-heptandiamid se připraví z 3-furoové kyseliny. Příklad 315 /TS-/W2Rx,SRx,7/1Rx,2Rx/_7,2£\7-4-hydroxy-2,S-dibu- tyl-N,N*-bis/3-/~/pyridinylkarbonyl/amino7cyklohexyl7-hep- tandiamid se ořipraví z nikotinové kyseliny. 104 Příklad 316 /T5-/W3rx ,6Rx ,7/1Rx , 2Rx/_7,^7_7-4-hydroxy-2,6-dibu-tyl-N,N*-bis/?-/ /pyridinylkarbonyl/amino7cyklohexyl7’*hep-tandlamid se připraví z lsonikotinavé kyseliny. Příklad 317 /1S-/W2RX ,6RX ,7/1Rx, 2Rx/_7,2^7_7-4-hydroxy-2,6-dibu-tyl-N ,Nz-bis/"'/~//f enylmethyl/karbonyl/amino7cyklohexyl7-hep·tandiamid se připraví z /fenylmethyl/karboxylové kyseliny. Příklad 318 /TS-/Ta/2Rx,6RX,7/1Rx,2Rx/_7,2^7_7-4-hydroxy-2,6-dibu-tyl-N,N*-bis/"*/”/fenylkarbonyl/amino7cyklohexyl7-heptandia-mid se připraví z benzoové kyseliny. Příklad 319 /TS-/Tc^3Rx ,6RX ,7/1Rx,2Rx/_7,2^7.7-4-hydroxy-2,6-dibu-tyl-N,N*-bis/“/”/4-methoxyfenylkarbonyl/amlno7cyklohexyl7-heptandlamld se připraví ze 4-methoxybenzoové kyseliny. Příklad 320 /TS-/Ío^3Rx,6RX,7/1Rx,2RX/_7,2^_7-4-hydroxy-2,6-dlbu-tyl-N,Nz-bis/~/"/3,4,5-trimethoxyfenylkarbonyl/amino7cyklo-hexyl7-heptandiamid se připraví z 3,4,5-trimethoxybenzoovékyseliny. Příklad 321 /TS-/To/2Rx ,6RX,7/1Rx,2Rx/_7,2^7_7-4-hydroxy-2,6-dibu- tyl-N,Nz-bis/”/"/2-benzofuranylkarbonyl/amlno7cyklohexy17- -heptandiamid se připraví z 2-benzofurankarboxylové kyseliny 105 Příklad 322 /1S-/W2Rx,6Rx,7/1Rx,2Rx/_7,2^7_7-4-hydroxy-2,6-dibu-tyl-Ν,Ν -bis/-/ /2-chinolylkarboynl/amino7cyklohexyl7-heptan-diamid se připraví z chinaldové kyseliny. Příklad 323 . /T3-/Io/2RX ,5RX ,7/1Rx,2RX/_7,2^7-7-4-hydroxy-2,5-bis/fe-nylmethyl/-N,N*-bis/ / /4-pyrldyl/amlno7cyklohexyl/-heptandi-amid se připraví z produktu příkladu 43 a 4-pyridinkarboeylo-ve kyseliny v oods^atš postupy, uvedenými v příkladech 43 až47. (T!S /FAB/: 759 1H NÍYIR /CDC13/CD3QD/: 8,65/4H,d/, 3,07/2H,m/, 7,64/2H,d/,7,63/2H,d/, 7,36/2H,m/, 6,92-7,06/1 OH,m/, 3,69/3H,m/, 3,39/2H,m/, 2,46-3,73/6H,m/, 2,19/2H,m/, 1,69-1,95/8H,m/, 1,25-1,40/10H,m/. Příklad 324 /15-/1o(/3RX ,6Rx ,7/1Rx ,2Rx/_7,2^7 J7-4-hydroxy-2,6-bis/f e-nylmethyl/-N,N'-bis/”/“/3-pyridyl/aming7cyklohexyl7-heptandi-amid se ořipraví z produktu příkladu 43 a 3-pyrldLnkarboxylovékyseliny v podstatě postupy, uvedenými v příkladech 43 až 47. (TS /FAB/: 759 1H NÍT.R /CDC13/CD3QD/: 3,95/2H,m/, 8,56/2H,m/, 8,03/4H,m/,7,18-7,40/4H,m/, 5,92-7,05/1 OH,m/, 3,69/3H,m/, 3,38/2H,m/, 2,47-2,74/5H,m/, 2,18/2H,m/, 1 ,68-1 ,95/8H,m/, 1 ,24-1 ,42/1 OH,m/. Příklad 325 /To-/W2RX ,SRX ,7/1RX ,2RX/ J ,2$_7-4-hydroxy-2 ,6-bis/fe-nylmethyl/-N,N*-bis/"’/ /2-pyridyl/amino7cyklohexyl7-heotandi- 105 amid se připraví z produktu příkladu 43 a 2-pyridinkarboxylo-vé kyseliny v podstatě postupy, uvedenými v příkladech 43 až47. ÍYiS /FAB/: 759 1H NfT,R /CDC13/: 3,54/2H,m/, 8,12/4H,m/, 7,78/2H,m/, 7,40/2H,m/, 5,82-7,11/10H,m/, 6,64/1H,d/, 6,55/1H,d/, 3,41-3,82/5H,m/, 3,00/2K,m/, 2,66/2H,m/, 2,40/2H,m/, 2,04/4H,m/,1,76/4H,m/, 1,17-1,57/12H,m/. Příklad 326 /TS-/T«/2RX,6RX,7/1Rx,2RX/_7,2^7_7-4-hydroxy-2,6-bis/fe-nylmethyl/-N,N*-bis/"’/”/2-acstyl/aming7cyklohexyl7-heptandi-amid se připraví z produktu příkladu 43 a octové kyselinyv podstatě postupy, uvedenými v příkladech 43 až 47. mS /FAB/: 633 1K NÍYIR /CDC13/: 7,10-7,35/10H,m/, 6,70-7,00/4H,m/, 3,39--3,S1/5H,m/, 2,38-2,92/5H,m/, 1 ,58-2,06/8H,m/, 1,84/3H,s/, 1 ,10-1,39/12H,tn/. Příklad 327 ^1S-/Ta/2Rx,6Řx,7/1Rx,2Rx/_7,2^7-7-4-hydroxy-2,6-bis/fe-nylmethyl/-W,N'-bis/”/*7/2-pyridyl/acetyl/amino7cyklohexyl7--heptandiamid se připraví z produktu příkladu 43 a 2-pyridyl-octové kyseliny v podstatě postupy, uvedenými v příkladech43 až 47. IYB /FAB/: 759 1H NffiR /CDClg/: 8,54/2H,m/, 8,12/4H,m/,7,78/2H,m/,7,40/2H,m/, 6,82-7,11/10H,m/, S,64/1H,d/, 6,56/1H,d/, 3,41--3,32/5H,m/, 3,00/2H,m/,2,66/2H,m/, 2,4%/2H,m/, 2,04/4H,m/1,76/4H,m/, 1,17-1,57/12H,m/. 107 Příklad 323 /TS-/TRX/2SX,6Sx,7Rx7,2Rx7_7-4-hydroxy-2,6-bis/fenylme-thyl/-N,Nz-bis/1-/ /”/1-H-benzimidazolyl-2-ylmethyl/amino7-karbonyl7-2-methylpropyl7-heptandiamid se připraví v podsta-tě postupy, uvedenými v příkladech 29, 30 a 31. V příkladu29 se místo produktu z příkladu 5 použije N-/2-benzimidazo-lylmethyl/-v.alinylamid /připravený podle EP 0 337 714 A2/. ITIS /FAB/: Θ13 1H NÍYIR /CDC13CD3OD/: 7,55/4H,m/, 7,25/4H,m/, 7,09/1 OH,m/, 4,46/4H,m/, 4,11/2H,m/, 3,60/1H,m/, 2,52-3,04/1 OH,ro/,2,15/2H,m/, 0,87/12H,m/. Příklad 329 /1S-/TRX/2SX,6Sx,7/1Rx,2RX/J,2Rx7.7-4-hydroxy-2,6-bis-/f Bnylmethyl/-N,N'-bis/:T-/",/"71-H-benzimldazolyl“2-ylmethyl/-arnino7karbαnyl7-2-methylbutyl7-heptandiamid se připraví v podstatě postupy, uvedenými v příkladech 29, 30 a 31. V příkla-du 29 se místo produktu z příkladu 5 použije N-/2-benzimida-zolylmethyl/-isoleucinylamid /připravený podle EP 0 337 714A2/. ras /FAB/: 841 1H NÍYIR /CDC13/CD3OD/: 7,55/4H,m/, 7,25/6H,m/, 7,09/8H,m/, 4,46/4H,m/, 4,15/2H,m/, 3,60/1H,m/, 2,60-3,00/1 OH,m/,1,39/2H,m/, 0,95-1,70/4H,m/, 0,83/12H,m/. Příklad 330 /Ř-/RX,Rx/_7-N,N*-dicyklohexyl-4-hydroxy-2,6-bis/fenyl-methyl/heptandiamid
Sloučenina podle tohoto příkladu se připraví s použitím cyklohexylaminu v podstatě postupy, podrobně popsanými v pří- kladech 34 až 42. 103 ms /FAS/: 519 1H NIYIR /CDC13/: 7,12-7,30/1 OH,m/ , 5,31/2H,t/, 3,57/3H,m/,2,35-2,39/SH ,m/, 1 ,18-1 ,88/24H,m/. Příklad 331 /Ř,/R*,Rx/-N,N'-4-hydroxy-N,N'-bls/2-methylpropyl/-2,6--bis/fenylmethyl/heptandiamid
Sloučenina podle tohoto příkladu se ořipraví s použitím2-methylpropylaminu v podstatě postupy, podrobně popsanýmiv příkladech 34 až 42. ITS PFAB/: 467 1H NÍTIR /CDC13/: 7,10-7,30/1 OH,m/ , 7,02/1H,t/, 6,S5/1H,t/,3,33/1H,m/, 2,43-3,03/1 OH,m/, 2,11/2H,m/, 1,50/4H,m/, 0,68/12H,m/.

Claims (19)

  1. - 109 - P A TENTOVČ NÁROKY i -!yd| ; αλΙγξου I ' 1 ;Ed 1. Sloučeniny obecného vzorce Λ a. □ · » · i av?in r ....... 1 t S !'X i t ’ Ή □ R3^zJ \x u X Y ; y..-· : 1 b * 6 9 0 6 5 0 1 I R1 I r2 '_____í kde Q Je stejné nebo různé a Je zvoleno ze souboruJednoduchou vazbu a skupinu NRg nebo NR^g zahrnujícího, kde Rg Je vodík, £<|_γ přímý nebo rozvětvený alkyl, -/O^^cyk- llcký C3_?alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4,nebo -/CH2/n~substltuovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub-stltuentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C-j^alkoxld,přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo Rg společněs R2 tvoří skupinu m = 3 nebo 4 ’ nebo R9 Sp0_ léčně s R^ tvoří skupinu > m = 3 nebo 4, nebo Rg společně s R2 tvoří skupinu "CH
    nebo Rg společně s R^ tvoří skupinu CHOX 2, tA CH, R^g Ja vodík, C-j_7 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk- lický C3_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, 110 nebo -/CH2/n~substituovaný fenyl, kde π = 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C-j _4alkoxid, C-j_gpřímý, rozvětvený nebo oykllcký alkyl, nebo R^g společněs R£ tvoří skupinu -/(ΣΙ^-^-, m = nebo 4, nebo R-jg spo-lečně s R-j tvoří skupinu -/(Σ!^/^-, m ~ nebo 4, neboR*l g společně s R2 tvoří skupinu
    nebo R*|q společně s R-j tvoří skupinu
    kde Z Je □ nebo NH, X Je OH a Y Je H nebo CHgOH nebo X a Y spo-lečně tvoří epoxid -/Cb^Q/-, R-j Je vodík, C-j_y přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk-lický Cg_yalkyl, n = 0 až 4, -/Cb^/^-fenyl, n = Q až 4,nebo -/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid,přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl, R2 Je vodík, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-cyklický Cg_^alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n«*fenyl,n = 0 až 4, nebo -/Cb^/^-substituovaný fenyl, kde n - 0až 4 a substltuenteno Je fluor, chlor, brom, Jod,alkoxid, C-j_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebofenyl, Rg Je skupina 111
    nebo přímý nebo rozvětvený alkyl, -/Cl^/^-cyklic- ký C^yalkyl, n - 0 až 4, nebo -/Ch^^-substituovanýcyklický Cg_yalkyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo skupinaNHCDR4, kde F?4 Je skupina UR^, U Je Jednoduchá vazba, kyslík nebo skupinaNH, Rg Je C-j_g přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklický Cg^yalkyl, n = 0 až 4, -/C^/^-fenyl, n = 0 až 4, -/Ct^/-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^_4alkoxid, C-j_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n~1-naftyl, n= 0 až 4,-/CH2/n-1-substituovaný naftyl, kde n = 0 až 4 a substl-tuentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_4alkoxid,přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n~2-naftyl,n = 0 až 4, -/CH2/n“2-substituovaný naftyl, kde n = 0až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_4alkoxid, C-,_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl,-/Cb^/n-S-chinolyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-2-substituovanýchinolyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlorbrom, Jod, C1_4alkoxid, C1-6 přímý, rozvětvený nebo cyk-lický alkyl, -/CH2/n”heíerocy^^us, kde n = 0 až 4 a he-terocyklus Je definován Jako stabilní 5 až 7členný mono-nebo bicyklický nebo stabilní 7 až 10 členný bicyklickýheterocyklický kruh, buď nasycený nebo nenasycený, tvo-řený uhlíkovými atomy a Jedním až třemi heteroatomy,zvolenými ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru,přičemž dusíkové a sírové heteroatomy mohou být popří-padě oxidovány a dusíkový heteroatom může být popřípadě 112 kvarternizován, a může obsahovat Jakoukoli bicyklickouskupinu, v níž Je výše uvedený heterocyklus kondenzovánk benzenovému kruhu, -/Cf-^/n-substiituavaný heterocyklus,kde n = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom,Jod, C^_galkoxid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, Rg de ^1_7 přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, skupina/CH2/2CQNK2, CH2CONH2, CH2QH nebo CH/CH3/OH, W Je skupina
    H N R nebo ORy nebo NHRy, kde Ry Je C<|_g přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH^/p-cyklický Cg^yalkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, -/CH2>-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C^_g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-heterocyklus, kden = 0 až 4 a heterocyklus má výše definovaný význam,-/CH2/n~substÍtuovaný heterocyklus, kde n = 0 až 4, he-terocyklus má výše uvedený význam a Je substituovánfluorem, chlorem, bromem, Jodem, _^alkoxidem C^_gpřímým, rozvětveným nebo cyklickým alkylem, Rq Je ^1-7 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklickýC3_?alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4,-/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substitu-entem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^alkoxid, C^gpřímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo skupina-/CH2/n-N=C/NH2/2, n = 0 až 4, R^ Je C-]_a přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, "/CH2/n~ 113 -fenyl, η = O až 4, nebo -/CH2/n-substltuovaný fenyl, kden = 0 až 4 a substituenžem Je fluor, chlor, brom, Jod,C^_4alkoxid, 0^_θ přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    kde X Je OK a Y Je vodík nebo skupina Cf^OH nebo X a Y společnětvoří epoxid -CH2O-. R1 = R2 a Je skupina -nC4Hg, -CH2-fenyl nebo -CH2-cyklohexyl a R3 Je skupina -CH/CH3/2, -CH/CH3/CH2CH3, -CH2CH/CH3/2, -ch/ch2ch3/2, -c/ch3/3, -ch2c/ch3/3, -ch2ch2 c/ch3/3,cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, -CH2/cyklopentyl/,-CH2/cyklohexyl/, -CH2/cykloheptyl/, 2-methylcyklohexyl,3-methylcyklohexyl nebo 4-methylcyklohexyl.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    kde X je OH a Y Je vodík nebo skupina CH20H nebo X a Y společnětvoří epoxid, R^ = R2 a Je skuoina nC4Hg, -CH2-fenyl nebo -CH2-cyklohexyl aRg Je skuoina -CHg, -CH/CH3/2, -CH/CH3/CH2CH3, -CH2CH/CH3/2, 114 -CH2C0NH2, -lH2CH2C0NH2 nebo -CH/OH/CH3 a W Je skupina ORy nebo NHRy, kde R? Je skupina -CHg, -CH2CH3, -CH/CH3/2, -C /CH3/3, -CH2CH/CH3/2,-CH2C/CH3/3, -CH2~fenyl, -/CH2/n-heterocyklus, kde n = = 0 až 4 a heterocyklus Je definován Jako stabilní 5 až7členný mono- nebo bicyklický nebo stabilní 7 až 10člen-ný bicyklický heterocyklický kruh, bud nasycený nebonenasycený, tvořený atomy uhlíku a Jedním až třemi hete-raatomy, zvolenými ze souboru zahrnujícího dusík, kys-lík a síru, ořičemž dusíkové a sírové heteroatorny mohoubýt popřípadě oxidovány a dusíkový heteroatom může býtpopřípadě kvarternizován, který může obsahovat Jakouko-li bicykllckou skupinu, v níž Je kterýkoli z výše uvede-ných heterocyklů kondenzován k benzenovému kruhu, ”/CH2/ --substituovaný heterocyklus, kde n = 0 až 4 a substltu-entem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_galkoxid, pří- mý, rozvětvený nebp cyklický alkyl.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    OR 11 kde X Je OH a Y Je vodík nebo skupina CH20H nebo X a Y společnětvoří epoxid, R = R2 a Je skupina n-biityl, -CH2»fenyl nebo -CH2-cyklohe-xyl a Rg Je skupina -CHg, -CH/CH3/2, -CH/CH3/CH2CH3, -CH2CH/CH3/2,-CH2CONH2, -CH2CH2CONH2 nebo -CH/0H/CH3 a Rg Je skupina -CH2~fenyl, -CH2/4-hydroxyfeny1/, -CH3, -CH/CH3/2 115 -CH/CH3/CH2CH3, -CH2CH/CH3/2 nebo -/CH2/3N=C/NH2/2 a 1 Js skupina -CH3, -CH2CH3, -CH/CH3/2, -C/CHg/g,-CH2CH/CH3/2, -CH2C/CH3/3, -CH2-fsnyl.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    kde X Je OH a Y Je vodík nebo skupina CH2QH nebo X a Y společnétvoří epoxid, R1 = R2 a Je skupina nC4Hg, -CH2-fenyl nebo -CH2-cyklohexyl,U Je kyslík, skupina NH nebo Jednoduchá vazba a Rg Je C^_g přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklický alkyl, n = 0 ař 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, -/CH2/n--substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^alkoxid, C^g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, -naftyl, n 5 0 až 4, -/CH2/n-1-substituovaný naftyl, kde n = □ až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C-j_4alkoxid,přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-2-naftyl,n = 0 až 4, -/CH2/ri-2-substituovaný naftyl, kde n = 0 až4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^-4alko-xid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CHg/n -2-chinolyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-2-substituovaný chino-lyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor,brom, jod, C^alkoxid, C^g přímý, rozvětvený nebocyklický alkyl, -/CH^-heterocyklus, kde n = 0 až 4 a 116 heterocyklus Je definován Jako stabilní 5 až 7člennýmono- nebo bicyklický nebo stabilní 7 až IQčlenný bicyk- v lický heterocyklický kruh, bud nasycený nebo nenasyce-ný, tvořený atomy uhlíku a Jedním až třemi heteroatomy,zvolenými ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru,přičemž dusíkové a sírové heteroatomy mohou být popřípa-dě oxidovány a dusíkový heteroatom může být popřípaděkvarternizován, který může obsahovat Jakoukoli bicyklic-kou skupinu, v níž Je kterýkoli z výše uvedených hetero-cyklů kondenzován k benzenovému kruhu, -/CH2/n-substitu-ovaný heterocyklus, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^_galkoxid, C^_g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 , kterou Je dimethylester/P-/Rx ,Rx/_7-Na',NUÍ*-/oxiranylidenbis/2-butyl-1 -oxo-3,1 -pro-pandiyl/_7bis/N-L-leucyl-L-fenylalaninu/, dimethylester /R--/Rx ,Rx/_7-N‘v‘,Nu7Z-/oxiranylidenbis/2-butyl-1 -oxo-3,1 -propan-diyl/<_7bis/N-L-alanyl-L-alaninu/, dimethylester ^Ř-/Rx ,RX/_7--N w",Nuz*-/oxiranylidenbis/2-butyl-1 -oxo-3 ,1 -propandlyl/_7bls-/N-L-valyl-L-valinu/, dimethylester /Ř-/Rx ,RX/_7-Nar,N(v/--/2,6-dibutyl-4-hydroxy-4-/hydroxymethyl/-1,7-dioxo-1,7-hep-tandiyl7bis/N-L-leucyl-L-fenylalaninu/, dimethylester /Ř--/Rx ,Rx/_7-Na'“,Nu'’*-/5,6-dibutyl-4-hydroxy-4-/hydroxymethyl/--1,7-dioxo-1,7-heptandiyl7bis/N-L-alanyl-L-alaninu/, dime-thylester /5-/Rx ,Rx/_7-NMr,N"*-/2,5-dlbutyl-4-hydroxy-4-/hyd-roxymethyl/-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl7bis/N-L-valyl-L-valinu/,dimethylester /R-/Rx ,Rx/_7-NwZ,Nar*-/2,6-dibutyl-4-hydroxy-1 ,7--heptandiyl/bis/N-L-leucyl-L-fenylalaninu/, dimethylester/Ř_/px ,Rx/_7-Nar,NÍVZ-/2,6-dibutyl-4-hydroxy-1 ,7-heptandiyl/-bis/N-L-alanyl-L-alaninu/, dimethylester /^-/RX ,RX/_7-N‘ť',Nt*; --/2,6-dibutyl-4-hydroxy-1,7-dioxo-1,7-heptandiyl/bls/N-L-va-lyl-L-valinu/, methylester /2R-/2Rx ,4Rx ,5/TSx/1Sx/-7<_7 a2S-/2RX,4SX,5/1Rx/1RX/_7_7_7-N-/R-/T-/2-hydroxy-5-/"/I--/”/-/T-/methoxykarbonyl/-2-methylpropyl7amlno7karbonyl7-2--methylpropyl7amino7-5-oxo-4-/fenylmethyl/pentyl7-L-Dro,Íyl7- 117 -l_-valyl7-L-valinu, dimethylester /R-/Rx,Rx/_7-N,N-/4-hydro-xy-1,7-dioxo-2,6-bis/fenylmethy1/-1,7-heptandiyl7bis/N-L-va-lyl-L-valinu, dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N^N**z-/4-hydroxy-1 ,7-dioxo-2,5-bis/fenylmethyl/-1,7-heotandiyl7bis/N-L-leucyl-L--fenylalaninu/, /Ř-/RX ,RX/_7-N,Nz-bis/1,1-dimethylethyl/-4--hydroxy-2,5-bis/fenylmethy1/heptandlamid, /Ř-/Rx,Rx/_7-N,N*--dlcyklopentyl-4-hydroxy-2 ,5-bis/fenylmethy1/heptandiamid,/Ř-/Rx,Rx/_7-N,Nz-bis/cyklohexylmethyl/-4-hydroxy-2,5-bis-/fenylmethyl/-heptandlamld, bis/1 ,1-dimethylethyl/ester /~3--/W5Rx ,6RX ,7/1RX ,2RX/_7,2£7-/~/4-hydroxy-1 ,7-dioxo-2,5--bis/fenylmethyl/-1,7-heptandiyl7bls/imlno-2,1-cyklohexandi-yl/_7biskarbamové kyseliny, /TS-/i"tt/2Rx ,SRX ,7/1Rx ,2Rx/_7,2/?7_-4-hydroxy-2,6-bis/fenylmethy1/-N,Nz-bls/2-/ /2-chinolinyl-karbonyl/amino7cyklohexyl7-heptandiamid, 2,2 -/ /2-hydroxy--2-/hydroxymethyl/-1,3-propandiyl7bls/ /fenylmethyl/imlno7_7-bls/Ň-/1,1-dimethylethyl/acetamid7, 2,2*-/ /2-hydroxy-1,3--orooandiyl/-bis/_/fenylmethyl/imino7_7bis/ft-/1,1-dimethyl-ethyl/-acetamid7, ethylester N-/3-/ /2-/ /1,1-dimethylethyl/-amino7-2-oxo-ethyl7/fenylmethyl amlno7-2-hydroxy-2-/hydroxy-methyl/-propyl7-N-/fenylmethyl/glycinu, diethvlester N,N'--/2-hydroxy-2-/hydroxymethyl/-1,3-propandiyl7bis/N-/fenyl-methyl/glycinu/ , 1,1*-/2-hydroxy-2-/hydroxymethyl/-1,3-pro-pandiyl7-bis/n-/1,1-dimethylethyl/-2-piperidinkarboxamid7/isomer A/, 1,1*-/2-hydroxy-2-/hydroxymethyl/-1,3-propandiyl7bls/n~/1,1-dimethylethyl/-2-piperidinkarboxamid7 /isomer B/nebo diethylester N,N -/2-hydroxy-2-/hydroxymethyl/-1,3-pro-pandlyl7bis/Ň-/cyklohexylmethyl/glycinu7.
  7. 7. Sloučeniny obecného vzorce
    o ch2 0 11 θ kde Q Je stejné nebo různé a Je zvoleno ze souboru zahrnujícíhoJednoduchou vazbu a skuDlnu NRg nebo NR^g, Rg Je vodic, C<|_7 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/Cb^/^-cyklic-ký Cg^alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4,nebo -/CHz/p-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl,nebo Rg společně s R2 tvoří skupinu -/CH2/m~, m = nebo4, nebo Rg společně s R^ tvoří skupinu -/CH2/m~, m = 3nebo 4, nebo Rg společně s R2 tvoří skupinu
    nebo Rg společně s R,j tvoří skupinu
    R 3e vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk- lický C3_7alkyl, n = □ až 4, -/CH^-f enyl, n = 0 až 4,nebo -/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C-j_^alkoxid, g přímý, rozvětvený nebo cyilický alkyl, nebo R^gspolečně s R2 tvoří skupinu —/CH2/^—, — nebo 4, nebo R-jg společně s R-j tvoří skupinu -/CH2/m-, m = 3 .nebo 4, nebo R1Q společně s R2 tvoří skupinu 119
    2 nebo R10 společně s R^ tvoří skupinu
    2 kde R^ Je vodík, C^_7 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n~cyklický C3_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, ne-bo -/CH2/n-substituovaný fenyl, Rde n = 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C1-s přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl, R2 Je vodík, C.j_7 přímý nebo rozvětvený alkyl, ^cyk- lický C3_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n»fenyl, n = 0 až 4,nebo -/CH2/n-substltuovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxld, g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl, R32 Je skupina □ Ph nebo Je Z kyslík nebo skupina NH a R3 Je skupina 120
    O přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklickýCg_yalkyl, n = 0 až 4, nebo -/Cř-^/^-substituovaný cyk-lický Cg^alkyl, kde n = 0 až 4 a substltuentem Je přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo sku-pina NHCOR^, kde R4 Je skupina URg, U Je Jednoduchá vazba, kyslík nebo skupina NH, Rg Je C1_g přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cykllckýCg-yalkyl, n s 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4,-substituovaný fenyl, kde n - 0 až 4 a substltuentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^^alkoxid, C^_g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, ~naftyl, n = D až 4, -/Q^/n^-^bstituovaný naftyl, kde n = 0 až 4 asubstltuentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid,C^_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n~2--naftyl, n = 0 až 4, -/CH2/n*2-substituovaný naftyl,kde n = 0 až 4 a substltuentem Je fluor, chlor, brom,Jod, C^_^alkoxid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-2-chlnolyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-2-sub-stituovaný chinolyl, kde n = 0 až 4 a substltuentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^^alkoxid, Cj_g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, -/Ct^/n-heterocyklus, kden = 0 až 4 a heterocyklus Je definován Jako stabilní 5až 7členný mono- nebo bicyklický nebo stabilní 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, bud nasycený ne-bo nenasycený, tvořený atomy uhlíku a Jedním až třemiheteroatomy, zvolenými ze souboru zahrnujícího dusík,kyslík a síru, přičemž dusíkové a sírové heteroatomymohou být popřípadě oxidovány a dusíkový heteroatommůže být poořípadě kvarternlzován, který může obsahovat 121 jakoukoli bicyklickou skupinu, v níž Je kterýkoli z výšeuvedených heterocyklů kondenzován k benzenovému kruhu,-/CH2/n-substituovaný heterocyklus, kde n = 0 až 4 asubstituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, ^alkoxid,C^_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, Rg Je přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, skupina /CH2/2C0NH2, CH2CQNH2, CH2OH nebo CH/CHg/OH, W Je skupina
    0R? nebo NHR? kde Ry Je přímý nebo rozvětvený C^galkyl, -/CH2/n-cyklický Cg_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n»fenyl, n = 0 až 4, -/CH2/n--substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C^_g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-heterocyklus, kden = 0 až 4 a heterocyklus má výše definovaný význam,-/CH2/n-substituovaný heterocyklus, kde n = 0 až 4, he-terocyklus má výše definovaný význam a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^^alkoxid, přímý, rozvět- vený nebo cyklický alkyl, Rq Je C-|_7 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cykllcký Cg_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n~fenyl, n = 0 až 4, -/CH2/n~-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C-, _^alkoxid, C-|_g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, nebo skupina -/CH2/n-N=C/NH2/2n = □ až 4, R^ Je přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -fenyl, n = 0 až 4, nebo -/£H2/n-substituovaný fenyl, 122 kde π = C až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom,Jod, C^_^alkoxid, C<j_g přímý, rozvětvený nebo cyklickýalkyl.
    7. Sloučenina podle nároku 7, kterou Je bis/fenylmethyl/-ester /Ř-/Rx,Rx/_7-2,6-dibutyl-4-methylenheptandiové kyseliny,dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Nc<r,Nw *-/2,6-dibutyl-4-methylen--1,7-dloxo-1,7-heptandlyl/bis/N-L-leucyl-L-fenylalaninu/, di-methylester /Ř-/Rx ,RX/_7- Nw',Nty‘’-/2,5-dibutyl-4-methylen-1 ,7--dioxo-1,7-heptandiyl/-bis/N-L-alanyl-L-alaninu/, dimethyl-ester /R-/RX,RX/_7-NUi',Nu>"-/2,S-dibutyl-4-methylen-1 ,7-dioxo--1,7-heptandiyl/bis/L-valyl-L-valinu/, methylester /5-/Rx,5X/_7--1-/2-methylen-5-oxo-5-/2-oxo-4-/fenylmethyl/-3-oxazolidlnyl7--4-fenylmethyl/pentyl7-L-prollnu, methylester /Ř-/Rx,RX,RX/_7--N-/Ň-/1-/5-/“/T-/“/’,/T-/methoxykarbonyl/-2-methylptopyl7-amino7karbanyl7-2-methylpropyl7amino7-2-methylen-5-oxo-4-/fe-nylmethyl/pentyl7-L-proiyl7-L-valyl7-L-valinu, bis/fenylme-thylfester /Ř-/Rx,RX/_7-4-methylen-2,6-bis/fenylmethyl/heptan-diové kyseliny, dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-Ní^Nur*-/4-methylen--1,7-dloxo-2,6-bis/fenylmethyl/-1,7-heptandiyl7bls/N-L-valyl--L-valinu/, dimethylester /Ř-/Rx ,RX/_7-Ntt,N^*-/4-methylen--1,7-dioxo-2,6-bis/fenylmethyl/-1,7-heptandiyl7bis/N-L-leu-cyl-L-fenylalaninu/, /Ř-/RX,Rx/_7-N,N*-bis/1,1-dlmethylmethyl/--4-methylen-2,6-bis/fenylmethyl/heptandiamid, /R-/Rx ,RX/__7--N,N*-dicyklppentyl-4-methylen-2,6-bis/fenylmethyl/heptandi-amld, /Ř-/RX,RX/_7-N,N*-bis/cyklohexylmethyl/-4-methylen-2,6--bis/f enylmethyl/heptandiamid , /TS-/1cx/2Rx ,6Rx ,7/1Rx ,2Rx/_7 ,2^7_7“N,N*-bis/2-aminocyklohexyl/-4-methylen-2,6-bis/fenyl-methyl/heptandiamld , bis/1,1-dimethylethyl/ester /Ϊ5-/Τσ(-/SRX,6x,7/1Rx,2Rx/_7,^7_7-/”/5-methylen-1,7-dioxo-2>€-/fe-nylmethyl/-1,7-heptandlyl7bis/imino-2 ,1-cyklohexandiyl/_7-biskarbamové kyseliny, /TS-/Tbf/2Rx ,6RX ,7/1Rx ,2Rx/_7,2^7_7--4-methylen-2,6-bis/fenylmethyl/-N,N'-bls/2-/”/2-chinolinyl-karbonyl/amino7cyklohexyl7heptandiamld, diethylester N,N --/2-methylen-1,3-propandlyl/bls/Ň-/fenylmethyl/glycinu7, 2,2'-/”/2-methylen-1,3-Dropandiyl/bis/“/fenylmethyl/imino7_7- 123 bls/Ň-/1,1-dimethylethyl/acetamid7, dimethylester 1 ,1*-/2-methylen-1,3-propandlyl/bls-2-piperidinkarboxylové kyseliny, 1,1*-/2-methylen-1,3-propandiyl/bis/Ň-/1,1-dimethylethyl/-2-piperidinkarboxamicF, diethylester N,Nz-/2-methylen-1,3-prop-pandiyl/bis/Ň-cyklohexylmethyl/glycinu7, dimethylester 2,2*--/2-methylen-1,3-propandiyl/bis/1,2,3,4-tetrahydro-3-isochi-nolinkarboxylové kyseliny nebo 2,2 -/2-methylen-1,3-propandi-yl/bis/Ň-/1,1-dimethylethyl/-1,2,3,4-tefcrahydro-3-isochino-linkarboxamid7.
  8. 9. Sloučeniny obecného vzorce
    kde Q Je stejné nebo různé a Je zvoleno ze souboru zahrnujícíhoJednoduchou vazbu a skupinu NRg nebo NR^q, kde Rg Je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk- lický Cg_yalkyl, n - 0 až 4, -/εΗ2/π”^βηγ1> n = 0 až 4,nebo -/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo Rg spo-lečně s R2 tvoří skupinu -/CH2/m-, m = 3 nebo 4, neboRg společně s R^ tvoří skupinu -/CH2/m“, m = 3 nebo 4,nebo Rg společně s R2 tvoří skupinu nebo Rg společně s tvoří skuoinu 124
    Rw Je vodík, C^_7 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk-lický C3_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4,nebo -/CH2/n-substltuovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub-stítuentsm Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxld, C-j_gpřímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo R^g společněs R2 tvoří skupinu -/CH2/m~, m ” 3 nebo 4, nebo R^gspolečně s R-j tvoří skupinu -/CH2/m-, m = 3 nebo 4,nebo R-jq sPolBčně s R2 tvoří skuoinu
    nebo R^g společně s R-j tvoří skupinu
    kde Z Je kyslík nebo skupina NH, R Je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk- llcký C3_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n~fenyl, n = 0 až 4,nebo -/CHn/ -substituovaný fenyl, kde n a 0 až 4 a sub-stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C-j_^alkoxid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl, R2 Je vodík, C-j-y přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk-lický C3_?alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4,nebo -/CH2/n-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub- 125 stituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^_4alkoxid,C^_g přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl, Rg Je skupina
    II o C1-10 přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyklickýC3_7alkyl, n = 0 až 4, nebo -/CH2/n-substltuovaný cyk-lický C-^ySlkyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jepřímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, nebo skupinaNHC0R4, kde R4 Je skupina UR^, U Je Jednoduchá vazba, kyslík nebo skupinaNH, R^ Je přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n cyklický Cg_yalkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-f enyl, n = 0 až 4,-substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^_4alkoxid, přímý, roz- větvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-1-naftyl, n = 0 až4, -/CH2/n~1-substituovaný naftyl, kde n = 0 až 4 asubstituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^^alkoxid, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-2--naftyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-2-substituovaný naftyl,kde n = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom,Jod, C^_4alkoxid, C^_g přímý, rozvětvený nebo cyklickýalkyl, -/CH2/n-2-chinolyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-2-sub-stituovaný chinolyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^_4alkoxid, C^_g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-heterocyklus, kden = 0 až 4 a heterocyklus Je definován Jako stabilní 5až 7členný mono- nebo bicyklický nebo stabilní 7 až 10-členný bicyklický heterocykllcký kruh, buď nasycený ne-bo nenasycený, tvořený atomy uhlíku a Jedním až třemi 126 heteroatomy, zvolenými ze skupiny zahrnující dusík, kys-lík a síru, přičemž dusíkové a sírové heteroatomy mohoubýt popřípadě oxidovány a dusíkový heteroatom může býtpopřípadě kvarternizován, který může obsahovat Jakouko-li bicykllckou skupinu, v níž Je kterýkoli z výše uve-dených heterocyklů kondenzován k benzenovému kuhu, ~^^2/'n~-substituovaný heterocyklus, kde n = 0 až 4 a substitu-entem Je fluor, chlor, brom, Jod, _galkoxid, C^_g pří-mý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, Rg Je přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, skupina /CH2/2C0NH2, CH2CONH2, CH20H nebo CH/CHg/OH, W Je skupina
    ORy nebo NHRy, kde Ry Je přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cjklický Cg_y alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/ -fenyl, n= 0 až 4, -/CH2/n--substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^_^alkoxid, C-,_g přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, -/CH2/n-heterocyklus, kden = 0 až 4 a heterocyklus má výše definovaný význam,-/CH2/n-substituovaný heterocyklus, kde n = 0 až 4, he-terocyklus má výše definovaný význam a substituentem Jefluor, chlor, brom, Jod, C^alkoxid, C1-6 přímý, roz-větvený nebo cyklický alkyl, Rg Je přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n cyklický Cg_y alkyl, n = 0 až 4, -/CK2/n-fenyl, n = 0 až 4, -substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a substituentem Je fluor, chlor, brom, Jod, C^^alkoxid, přímý, roz- větvený nebo cyklický alkyl, nebo skupina -/CH2/n-N=C/NH2/2, 127 η = O až 4, R^ Je ^1-a P^ímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, -/0^^--fenyl, n = 0 až 4, nebo -/Cř^/ -substituovaný fenyl,kde n = 0 až 4 a substituentem 3e fluor, chlor, brom,Jod, C-| _4alkoxld, C^g přímý, rozvětvený nebo cyklickýalkyl.
  9. 10. Sloučenina podle nároku 9, kterou Je dimethylester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N^Na7*-/2,6-dibuty 1-1 ,4 ,7-trioxo-1 ,7-pentatíiyl/bis/N-L-leucyl-L-fenylalaninu/, dimethylester /R-/RX,RX/_7--Ν^,Ν^-/2,6-dibuty 1-1 ,4,7-trioxo-1 ,7-heptandiyl/bis/N-L-alanyl-L-alanlnu/ , dimethylester /H-/Rx ,Πχ/_7-ΝωζΝω'*-/2,5-dibu*tyl-1 ,4,7-trioxo-1,7-pentandiyl/bid/N-L-valyl-L-valinu/, me-thylester /Ř-/RX,RX,RX/J-N-/Ň-/T-/5-/'/T-/“/“/T-/methoxykarbonyl/-2-methylpropyl7amino7karbonyl7-2-methylpropyl7amino7--2,5-dioxo-4-/fenylmethyl/pentyl7-L-prolyl7-L-valyl7-L-vali-nu> dimethylester /R-/Rx ,RX/-7-N6t/,Nw' -/1 ,4 ,7-trioxo-2,6-/fe-nylmethyl/-1,7-heptandiyl/bis/N-L-valyl-L-valinu/, dimethyl-ester /Ř-/Rx ,Rx/_7-N^,N^'-/T ,4 ,7-trioxo-2 ,6-bis/f enylmethyl/-1 ,7-heptandiyl7bis/N-L-leucyl-L-fenylalaninu/, /R-/Rx ,RX/ 1-N,N*-bis/1,1-dimethylethyl/-4-oxo-2,6-bis/fenylmethyl/hep-tandiamid , /Ř-/Rx,RX/_7-N,N*-dicyklopentyl-4-oxo-2,6-bis/fe-nylmethyl/heptandiamld, /$-/Rx,Rx/_7-N,N'-bis/cyklohexylme-thyl/-4-oxo-2,6-bis/fenylmethyl/heptandiamid, bis/1,1-dime-thylethyl/ester /T3-/Tc«/2RX ,6RX ,7/1RX ,2RX/ 7,2/37 1 -/T ,4 ,7--trioxo-2,6-bis/fenylmethyl/-1,7-heptandiyl7bis/imlno-2,1 --cyklóhexandiyl/biskarbamové kyseliny nebo /15-/1«/2R ,6R ,-7/1Rx,2Rx/_7,2^7_7-4-oxo-2,6-bis-/fenylmethyl/-N,N'-bis/2--/”/2-chinolinylkarbonyl/amino7cyklohexyl7-heptandiamid.
  10. 11. Sloučeniny obecného vzorce 128
    kde D Je C^yalkyl, -/CH2/n-fenyl, π = O až 4, E a F Jsou stejné nebo různé a Jsou zvoleny ze souboru zahr-nujícího vodík, alkyl a -/CH2/n~fenyl, n = 0 až 4, Je vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl, -/CH2/n-cyk- lický C2_7alkyl, n = 0 až 4, -/CH2/n-fenyl, n = 0 až 4, nebo -/CHn/ -substituovaný fenyl, kde n = 0 až 4 a sub-2 n stituentem Je fluor, chlor, brom, ^od, C^_^alkoxid,přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl nebo fenyl.
  11. 12. Sloučenina podle nároku 11, kterou Je /5-/RX,Sx/_7--3-/4-/Jodmethy1/-1-oxo-2-/fenylmethyl/-4-pentenyl7-4-/fenyl-methyl/-2-oxazolidinon.
  12. 13. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce
    kde Rl = R2 a Je skupina nC^Hg, -CH2~fenyl· nebo -CH2-cyklohexyl.
  13. 14. Způsob inhibice proteázy retroviru HIV, vyznačující se tím, žs ss uvedený enzym uvede do styku s účinným množ- stvím sloučeniny podle nároku 1. 123
  14. 15. Způsob léčení savců, infikovaných retrovirem HIV,vyznačující se podáváním účinného množství sloučeniny podlenároku 1.
    15. Farmaceutický prostředek, vyznačující» tím, žeobsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 spolus farmaceuticky přijatelným nosičem.
  15. 17. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 vzorce
    kde X a Y společně tvoří epoxid -/CH2O/-, vyznačující se tím,že se sloučenina vzorce
    QXH CH, R, podle nároku 7 nechá reagovat s kyselinou m-chlorperbenzoo-vou v methylenchloridu při 0 °C.
    13. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 vzorce
    130 kde X Je vodík a Y Je skupina —, vyznačující se tím, žese nechá reagovat sloučenina vzorce
    podle nároku 7 s oxidem osmičelým.
  16. 19. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 vzorce
    kde X Je skupina OH a Y Je vodík, vyznačující se tím, že sesloučenina vzorce
    a o o podle nároku 9 nechá reagovat s tetrahydroboritanem sodným.
  17. 20. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 vzorce
    X Y. 0 131 kde X Je skupina OH a Y Je vodík, vyznačující se tím, že sesloučenina vzorce
    podle nároku 7 nechá reagovat s oxidem osmičelým v přítomnos-ti Jodistanu sodného a takto vzniklý produkt se redukujetetrahydroboritanem sodným.
  18. 21. Způsob výriby sloučeniny podle nároku 1 vzorce
    R, ,/ R3 kde X Je skupina OH 3 Y Je vodík, vyznačující se tím, že sesloučenina vzorce
    podle nároku 7 nechá reagovat v Jednom nebo ve dvou stupníchs oxidem osmičelým a Jodistanem soodným a takto vzniklý pro-dukt se redukuje tetrahydroboritanem sodným.
  19. 22. Sloučeniny podle rároku 1, 3, 5, 7 nebo 9, vyznaču- jící se tím, že uvedené heterocykly zahrnují piperidinyl, - 132 - piperazlnyl, 2-axopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrro-lidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidinyl,pyrrolldiny1, pyrazolyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isoxazo-lidinyl, morfolinyl, thlazolyl, thiazolidinyl, isothlazolyl,chinuklidinyl, lsothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochi-nolinyl, benzimidazolyl, thiadlazolyl, benzopyranyl, benzo-thiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro-pyranyl, thienyl, benzothlenyl, thiamorfolinyl, thiamorfoli-nylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl.
CS913846A 1990-12-20 1991-12-17 Retroviral protease inhibitors derived from3-chloro-2-chloromethyl-1-propane CS384691A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63091590A 1990-12-20 1990-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS384691A3 true CS384691A3 (en) 1992-07-15

Family

ID=24529087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913846A CS384691A3 (en) 1990-12-20 1991-12-17 Retroviral protease inhibitors derived from3-chloro-2-chloromethyl-1-propane

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0492136A3 (cs)
JP (1) JPH04334349A (cs)
KR (1) KR920012111A (cs)
CN (1) CN1062536A (cs)
AU (1) AU8994191A (cs)
CA (1) CA2057972A1 (cs)
CS (1) CS384691A3 (cs)
FI (1) FI916022A7 (cs)
HU (1) HUT59655A (cs)
IE (1) IE914443A1 (cs)
IL (1) IL100161A0 (cs)
NO (1) NO915030L (cs)
PL (1) PL292869A1 (cs)
PT (1) PT99862A (cs)
ZA (1) ZA9110016B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
WO1993012138A1 (en) * 1991-12-12 1993-06-24 Schering Corporation Compounds and compositions for treating hiv infections
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
CA2130754C (en) * 1992-03-11 2005-02-08 Damian W. Grobelny Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
JP3274225B2 (ja) * 1992-06-03 2002-04-15 富士写真フイルム株式会社 アミノ酸誘導体及びその用途
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5587388A (en) * 1992-12-02 1996-12-24 Lucky Limited Irreversible HIV protease inhibitors, intermediates, compositions and processes for the preparation thereof
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
ES2100109B1 (es) * 1993-07-14 1998-02-16 Squibb & Sons Inc Inhibidores de proteasas de aminodiol.
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
KR0159652B1 (ko) * 1995-10-26 1998-12-01 성재갑 항 에이즈 효과를 갖는 비가역적 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제 저해제 및 그의 제조방법
KR0125117B1 (ko) 1994-06-15 1997-12-05 성재갑 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법
DE102010013587A1 (de) * 2010-03-31 2011-10-06 Heliolux Gmbh N-(Aminoacyl)-Amino-Ester

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2052907A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors having symmetrical structure

Also Published As

Publication number Publication date
IL100161A0 (en) 1992-08-18
NO915030D0 (no) 1991-12-19
KR920012111A (ko) 1992-07-25
NO915030L (no) 1992-06-22
FI916022A0 (fi) 1991-12-19
JPH04334349A (ja) 1992-11-20
PL292869A1 (en) 1993-11-15
IE914443A1 (en) 1992-07-01
HUT59655A (en) 1992-06-29
FI916022A7 (fi) 1992-06-21
EP0492136A2 (en) 1992-07-01
CA2057972A1 (en) 1992-06-21
PT99862A (pt) 1992-12-31
CN1062536A (zh) 1992-07-08
HU914036D0 (en) 1992-03-30
AU8994191A (en) 1992-07-09
ZA9110016B (en) 1992-09-30
EP0492136A3 (en) 1993-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108884029B (zh) Lsd1抑制剂
DE69311810T2 (de) N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
JP3088016B2 (ja) 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物
CS384691A3 (en) Retroviral protease inhibitors derived from3-chloro-2-chloromethyl-1-propane
WO2006038594A1 (ja) Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
PT96234A (pt) Agentes inibidores da protease de hiv uteis no tratamento da sida
BG62567B1 (bg) Инхибитори на hiv-протеазата
WO1992017176A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
RU2327688C2 (ru) Основные непептидные антагонисты брадикинина и их фармацевтические композиции
JP2012162526A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害化合物
JP3911293B2 (ja) プロテアーゼを阻害するコハク酸誘導体
EP1697348A1 (en) Hiv protease inhibiting compounds
EP1431290A1 (en) Novel nitrogenous compound and use thereof
JP2012528160A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
DE69314911T2 (de) Cis-epoxide Derivate, verwendbar als irreversible HIV-Protease Inhibitoren und Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
JP2025148472A (ja) 緑膿菌病原性因子ＬａｓＢの阻害剤
JPH06256277A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
CN101160297A (zh) 作为细胞凋亡蛋白抑制剂（iap）调节剂的2-氨基羰基取代的哌嗪或二氮杂-环状化合物
JPWO1998047887A1 (ja) 新規なエポキシコハク酸アミド誘導体又はその塩
CN1302292A (zh) 氨基异喹啉衍生物
WO1998052919A1 (en) Phthalimide derivatives and pharmaceutical containing said derivatives
WO1986000066A1 (en) N-substituted butyramide derivatives
US5811462A (en) HIV Protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ES2378669T3 (es) Compuestos inhibidores de proteasa de VIH
JP2000509389A (ja) Ａｉｄｓの治療に有効なｈｉｖプロテアーゼインヒビター