CS35692A3 - Novel beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and pharmaceuticalcompositions comprising thereof - Google Patents

Novel beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and pharmaceuticalcompositions comprising thereof Download PDF

Info

Publication number
CS35692A3
CS35692A3 CS92356A CS35692A CS35692A3 CS 35692 A3 CS35692 A3 CS 35692A3 CS 92356 A CS92356 A CS 92356A CS 35692 A CS35692 A CS 35692A CS 35692 A3 CS35692 A3 CS 35692A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
groups
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CS92356A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuchiro Yabe
Mitsuya Sakurai
Susumu Higashida
Tomoaki Komai
Takashi Nishigaki
Hiroshi Handa
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of CS35692A3 publication Critical patent/CS35692A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

I beta-amino-a If a-bydTbYykarbdxy lově a prostředky s jejich obsahem j m i m ! : 1
Nově kyselinyfarmaceut i ckě 2^k®st_v^nálezu
Vynález se týká série nových derivátů beta-amino--alfa-hydroxykarboxylových kyselin, které mají určitouhodnotu v léčeni retrovirových infekcí,zejměna AIDS,stejně jako způsobu jejich výroby a použiti těchto slou-čenin v léčeni. jjvaani_stgv^technik^
Virus lidské imunodeficience /HIV/ byl citera různýchvýzkumných snah po značné dlouhou dobu, ale dosud neni kdispozici určitá léčba pro podrainky, které působí syndromzískané imunní deficience /AIDS/.
Jednou z hlavních příčin, že výzkum ještě nevedl kléčebnému prostředku nebo léčeni AIDS je, že virus patříke skupině virů, známých jako retroviry. Tyto viry senerozmnožují jako normální viry. Normální viry infikujiorganismus a přebírají mechanismus hostitelových buněk.Hostitelovy buófcy jsou pak přinuceny produkovat virus vevelkých množstvích.
Na druhé straně retroviry jdou o jeden stupeň dále.Prvním účinkem po proniknuti do buňky je inkorporovánigenetického materiálu viru do genetického materiálu buňky.Dvě sady genetického materiálu se pak stanou nerozezna-telné. Tak, je-li zde možnost zasaženi útočníka, když jeinfekce způsobena normálním virem, není. žádná možnostzasáhnout, když infekční agens je retrovirus, protože sevirus stává části hostitele. 2
Avšak retrovirus musí užívat enzymy vlastní retro-virůra, aby mohl zavést svůj genetický materiál do mate-riálu hostitele, a musí rovněž poskytovat jedinečné pro-dukty, když zralý virus je nashromážděn v buňce. Tytojedinečné produkty proto poskytuji jednu cestu, kteroumohou být retroviry napadeny.
Replikace v retrovirech zahrnuje extensivni post--translačni zpracování prekursorových polyproteinů pro-teolytickými enzymy připravenými virem. Zralé virovéproteiny, které jsou nezbytné pro nahromaděni a funkciviru, jsou výsledkem tohoto zpracováni. Bylo stanoveno,že přerušeni tohoto zpracování mělo inhibični účinek naprodukci virových částiček. HIV proteása je kódována gol genem na HlVgenomu,stejně jako reversní transkriptasa, endonukleasa aRNaseH. V nepřítomnosti jakéhokoli z těchto enzymů se HIVnemůže úspěšně replikovat.
Dobře známým anti-HIV činidlem je azidothymidin /AZT/a byl vyzkoušen v therapii AIDS. AZT působí interferencis HIV reversní transkriptasou. Tato funkce HIV je jedineč-ná pro retroviry a užívána virem k inkorporaci virovéhogenetického materiálu do chromosonů hostitele. Interfe-rence s touto funkci by měla blokovat infekci. Avšak jerovněž dobře známé, že AZT je spojeno s určitými nežádou-cími vedlejšími účinky, jako je hematologická toxicita,a tak jsou stále ještě požadavky určit další užitečnáanti-HIV č i n i d l a.
Klíčový krok v replikaci HIV se uskutečňuje, kdyžHIV-1 proteasa štěpí specifické vazby v prekursorovýchgag a pot proteinech, k vytvoření zralých proteinů ne-zbytných pro tvorbu infekčních virových částiček. HIVproteasa byla určena jako možný bod pro intervenci v lé-čeni AIDS a byly uskutečněny snahy vyrobit sloučeniny,které inhibují tuto proteasu. 3
Byly popsány sloučeniny mající HIV proteasu inhibu-jíeí účinky, například v J.Hed. Chem. Γ33, 2687 /1990/],kde jsou popisovány C? symetrické homodimery jako majícívysokou specificitu a dobrou anti-HIV účinky in vitro.Sloučeniny popsané v J.Hed. Chem, [34, 1222 /1991/] obsa-huji hydroxyethylaniny odvozené od fenylalanylpro l i nu azřetelně mají dobré inhibiční účinky na HIV proteasu.
Hydroxyethy l aminové dipeptidylové isostery, které bylyoznačeny, že mimikruji tetrahedra lni hydrolysu mezipro-duktu tyrosy l-proLi nu nebo feny la l any Iproli nu, které jsoučástečnou sekvenci štěpenou HIV proteasou, jsou popsányv J. Hed. Chem. [33, 1285 /1990/] a Science [248, 358/1990/]*
Další aminokyselinové deriváty majici inhibiční akti-vitu na HIV proteasu jsou popsány v Evropské patentovépřihlášce č. 346 847, 356 223, 337 714, 374 098 a386 611.
Bylo objeveno, že známé aminokyselinové derivátymajici aktivitu jako inhibitory reninu, mají inhibičníaktivitu na HIV proteasu v Evropských patentových při-hláškách č. 357 332 a 374 094.
-•K
Další látky majici inhibiční aktivitu na HIV pro-teasu, jako pepstatin A, jsou popsány v Japonské patentovépublikaci; Hei 2-42048, Hei-2-117615, Hei-2-145515,
Hei - 2-1 52949, Hei-2-202898, Hei-2-202899 a Hei-2-209854;Proceedings of the National Academy of the United Statesof America 85, 6612 /1988/; Siochemical and BiophysicalResearch Communications 159, 420 /1988/; Biochemistry 29,264 /1990/; Proceedings of the National Academy of theUnited States of America 86, 9752 /1989/; Nátuře 343, 90/1990/; Science 246, 1149 /1989/; Science 247, 454 /1990/a Science 249, 527 /1990/. 4
Nyní byla objevena sépie nových derivátů beta-amino--a l fa-hydroxykarboxyLových kyselin majících značnou schopnost inhibovat aktivitu HIV proteasy, mající dobrou enzy-movou specificitu a sníženou toxicitu. Předmětem tohoto vynálezu proto je série derivátůnových beta-amino-alfa-hydroxykarboxy lových kyselin,majících hodnotné terapeutické účinky.
Dalším specifičtějším předmětem vynálezu je sérienových derivátů beta-amino-aLfa-hydroxykarboxyLovýchkyselin, které mají schopnost inhibovat proteasu odvoze-nou od viru lidské imunodeficience.
Dalším předmětem vynálezu jsou metody a přípravkyužívající tyto sloučeniny.
Další předměty a výhody budou zřejmé z dalšího prů-běhu popisu vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty beta-araino--alfa-hydroxykafboxylových kyselin, které mohou být vyjádřeny obecným vzorcem I 5 / \ /
CH
CH
CH
5 Z 1/
OH ve kterém ft znamená skupinu vzorce R/ZZ Α-χ kde R znamená atom vodiku, alkyLovou skupinu mající od jednoho do šesti atomůuhtiku, alkyLovou skupinu majici od jednoho do šesti atomůuhliku a substituovanou nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené ze substituentů /a/ nížeuvedených, alkenylově skupiny majici od dvou do sedmi atomůuhli ku, alkenylově skupiny majici od dvou do sedmi atomůuhliku a substituované nejméně jedním substituentemtvořeným substituenty /a/ níže uvedených, alkinylové skupiny majici od dvou do sedmi atomůuhliku, alkinylové skupiny majici od dvou do sedmi atomůuhliku a substituované nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny sestávající ze substituentů /a/níže uvedených, cykloalkylově skupiny mající od tři do deseti atomůuhlíku, cykloalkylové skupiny majici od tři do deseti atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentem 6 vybraným ze skupiny sestávající ze substituentú /b/níže uvedených, karbocyklické arylové skupiny mající od šesti dočtrnáci atomů uhlíku, karbocyklické arylové skupiny majici od šesti dočtrnácti atomů uhliku a substituované nejméně jednímsubstituentem vybraným ze skupiny tvořené substituentyZb/ niže uvedené, nebo heterocykLickou skupinoumajici 3 až 10 atomů v kruhu, ze kterých 1 až 4 jsouheteroatoray vybrané ze skupiny tvořené heteroatomydusíku, kyslíku a síry, zmíněná heterocyklická skupinaje nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednímsubstituentem vybraným ze skupiny sestávající ze sub-stituentů /bZ niže uvedené, nebo R znamená skupinu vzorce-NRaRb kde Ra a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestá-vající zatomů vodíku, alkylových skupin majících 1 až 4 atomy uhlíku,cykloalkylové skupiny mající od tři do deset i atomůuhliku, cykloalkylové skupiny mající od tři do deseti atomůuhlíku a substituované nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny sestávající ze substituentú Zb/níže uvedené, heterocyklické skipi ny^maj íci od tři do deseti atomůkruhu, ze kterých 1 až 4 jsou heteroatomy vybrané zeskupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a síry,zmíněné heterocyklické jsou nesubstituované nebo sub-stituované nejméně jedním ze substituentú / b/ nižeuved enýc h, karbocyklické arylové skupiny mající od šesti dočtrnácti atomů uhlíku, karbocyk l ické arylové skupiny mající od šesti dočtrnácti atomů uhlíku a substituované nejméně jedním 7 subst i tuentera vybraným ze skupiny sestávající zesubstituentů /b/ níže uvedených, aralkenylové skupiny, ve kterých arytová skupina máOd šesti do čtrnácti atomů uhlíku a alkenylováskupina má od dvou do sedmi atomů uhlíku, a aralkylovéskupiny, ve kterých arylová skupina má od šesti dočtrnácti atomů uhlíku a alkylová skupina má od jednohodo tři atomů uhlíku, Z znamená kyslík nebo siru, A' znamená skupinu vzorce -C0-, -C0C0-, -S0-, -SO2*nebo -C5~ a x je číslo 0 nebo celé číslo 1, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající odjednoho do šesti atomů uhlíku nebo alkylovou skupinumající od jednoho do Šesti atomů uhlíku substituovanounejméně jedním ze substituentů /a/ níže uvedených, R znamena atom vodíku, alkyLovou^s kup i nu mající od jednoho do šesti atomůuhlí ku, alkylovou skupinu mající od jednoho do šesti atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním ze substituen-tů /a/ niže uvedených, cyklaalkylovou skupinu majícíod tři do deseti atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od tří do deseti atomůuhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od tri do deseti atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním ze substituentůvybraných ze skupiny tvořené substituenty /b/ nižeuvedenými, alkenylovou skupinu majici od dvou do sedmi atomůuhlíku, alkenylovou skupinu mající od dvou do sedmi atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentemvybraných ze skupiny tvořené substituenty /a/ nížeuvedenými, alkinylovou skupinu mající od dvou do sedmi atomůuhlíku, alkinylovou skupinu mající od dvou do sedmi atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené substituenty /a/ nížeuvedenými, karbocyklickou arylovou skupinu mající od šesti dočtrnácti atomů uhlíku, karbocykLickou arylovou skupinu mající od šesti dočtrnácti atomů uhlíku a substituovanou nejméně jed-ním substituentem vybraným 2e skupiny sestávající zesubstituentů /b/ níže uvedených, nebo heterocyk l ickou skupinu mající od tři do deseti atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybranéze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a sí-ry, zmíněná heterocykLická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jedním substituentem vy-braným zí skupiny tvořené substituenty ZbZ nížeuvedenými, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho do šesti atomůuhlíku, uhlíku a substituovanou nejméně jedním ze substituentú /a/ níže uvedených, cykloalkylovou skupinu mající od tři do deseti atomůuhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od tři do deseti atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené substituenty ZbZ nížeuvedenými, 9 karbocyklickou arylovou skupinu mající od šesti dočtrnáctí atomu uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu mající od šesti dočtrnácti atomů uhlíku a substituovanou nejménějedním ze substituentů ZbZ níže uvedených, neboheterocyklickou skupinou mající od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých 1 až 4 jsou heteroatomy vybranéze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku asiry, zmíněná heterocyklická skupina je nesubstituo-vaná nebo substituovaná nejméně jedním ze substi-tuentů ZbZ níže uvedených, a 5 c R znamená skupinu vzorce -B-ZCGZ-Y-Ry ve které B znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do10 atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou hetero-atomy vybrané ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku,kyslíku a siry, nejméně jeden z nich je heteroatomdusíku, zmíněná heterocyklická skupina je nesubsti-tuovaná nebo substituovaná s nejméně jednou alkylo-vou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku,Y znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, y je celé«.čislo 1, když Y znamená atom kyslíku neboatom siry a 2, když Y znamená atom dusíku a
Rc znamenáatom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho do šesti atomůuhlíku, alkylovou skupinu mající od jednoho do šesti atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené ze substituentů ZaZ nížeuvedených, cykloalkylovou skupinu mající od tří do deseti atomůuhlí ku. - 10 cykloaIkylovou skupinu mající od tří do deseti atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené substituenty /b/ nížeuved ené, alkenylovou skupinu mající od dvou do sedmi atomůuhlíku, alkenylovou skupinu majici od dvou do sedmi atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny sestávající ze substituentů /a/níže uvedených, alkinylovou skupinu majici od dvou do sedmi atomůuhlíku, alkinylovou skupinu majici od dvou do sedmi atomůuhlíku asubstituovanou nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny sestávající ze substituentů /a/níže uvedených, karbocyklickou arylovou skupinu mající od šesti dočtrnácti atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu mající od šesti dočtrnácti atomů uhlíku a substituovanou nejméně jednímsubstítuentera vybraným ze skupiny tvořené substituen-ty /b/ níže uvedenými, heterocyklickou skupinu mající od 3 do 10 atomů, zekterých odK 1 do 4 jsou heteroatooy vybrané ze skupinysestávající ze skupiny heteroatomů sestávající z du-síku, kyslíku a siry, zmíněná heterocykLická skupinaje nesubst i tuovaná nebo substituovaná nejméně jednímsubstituentem vybraným ze skupiny sestávající zesubstituentů /b/ níže uvedených, c a kde jsou dvě skupiny nebo atomy znamenající Rstejné nebo různé a - 11 - subst ituenty /a/: hydroxyskupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 ato-my uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alifatickéacytoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alifatické acylovéskupiny s 1 až ó atomy uhlíku, karboxyskupíny, alkoxykar-bonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, suIfos kupíny, atomy halogenu, amínoskupiny, alifatické acylaminoskupiny se2 až 4 atomy uhlíku, alky ta/ninoskupiny, ve kterých alkylo-vá část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupi-ny, ve kterých každá alkylová část je alkyl s 1 až 3 ato-my uhlíku, karbocyk l ické arylové skupiny mající od ó do14 atomů uhlíku, karbocyklické arylové skupiny mající od6 do 14 atomů uhlíku a substituované nejméně jedním sub-stituentem vybraným ze skupiny tvořené substituenty Zb/níže uvedenými, karbocyklické aryloxyskupiny mající od 6do 14 atomů uhlíku, karbocyklické ary loxyskupiny majícíod 6 do 14 atomů uhlíku a substituované nejméně jednímsubstituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substi-tuentú ZbZ níže uvedených a heterocykl ické skupiny majícíod 3 do 10 atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou hetero-atomy vybrané ze skupiny tvořené heteroatoray dusíku, kysliku a siry, zmíněná heterocyklická skupina je nesubstituo-vaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem vy-braným ze skupiny tvořené substituenty /bZ níže uvedenými; substituenty Zb/: alkylové skupiny s 1 až ó atomy uhlíku mající od 0do 3 substituentú ZaZ, halogenalky lově skupiny s 1 až 6atomy uhlíku, alifatické acylové skupiny s 1 až 6 atomyuhlíku mající od 0 do 3 substituentú Za/, alkylendioxysku-piny s 1 ž 6 atomy uhlíku, aralkylové skupiny, kde alkylo-vá část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a arylové část jekarbocyklický aryl se 6 až 14 atomy uhlíku, který má od0 do 3 substituentú Zb/, hydroxyskupiny, a Ikoxyskupiny 1 2 s 1 až 6 atomy uhlíku, karbocyklické arylové skupiny se6 až 14 atomy uhlíku mající od 0 do 3 substituentú Zb/,aralkyloxyskupiny, kde alkylová část je alkyl s 1 až 6atomy uhlíku a arylová část je karbocyklický aryl se óaž 14 atomy uhlíku, který má od 0 do 3 substituentú /b/,karbocyklické aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíkumající od 0 do 3 substituentú /b/, heterocykLickě skupinymající od 3 do 10 atomů kruhu, 2e kterých 1 až 4 jsouheteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z dusíku,kysLiku afsiry, zmíněná het erocy k l i cká skupina je nesub-stituovaná nebo substituovaná nejméně jedním ze substi-tuentú /b/, atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny,karboxyskupiny, a l koxykarbonylove skupiny mající celkemod 2 do 7 atomů uhlíku, aminoskupiny, aLkylamínoskupinys 1 až 6 atomy uhlíku, dia lky laminoskupiny, kde každáalkylová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alifatickénebo karbocyklické aromatické karboxylové acylaminoskupiny,karbamoylově skupiny, alkylkarbamoylové skupiny, kde al-kylová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylkar-bamoylové skupiny, kde každá alkylová část je alkyl s 1až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupiny, alkyIthioskupiny s1 až 6 atomy uhlíku, karbocyklické ary Ithioskupiny se 6až 14 atomy uhlíku,a lkylsulfonylove skupiny s 1 až 6 atomyuhlíku, karbocyklické arylsulfonylově skupiny se 6 až14 atomy uhlíku, ve kterých arylová část má od 0 do 3alkylových substituentú s 1 až 6 atomy uhlíku, arainosul-fonylové skupiny, alkylsulfinylové skupiny s 1 až ó atomyuhlíku a karbocyklické aryIsulfinylové skupiny se ó až14 atomy uhlíku, kde arylová Část má od 0 do 3 alkylovýchsubstituentú s 1 až 6 atomy uhlíku; substituenty /c/: hydroxyskupiny, a l koxyskup iny s 1 až 6 atomy uhlíku,karbocyklické arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku ma-jící od 0 do 3 substituentú Zb/, aralky loxyskupiny, kde 13 alkylová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a karbo-cyklická arylová část je karbocyklický aryl se ó až 14atomy uhlíku, který má od 0 do 3 substituentú Ibi , kar-bocyklické ary loxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku majícíod 0 do 3 substituentů /bZ, heterocyklickě skupiny majícíod 3 do 10 atomu kruhu, ze kterých 1 až 4 jsou hetero-atomy vybrané ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíkua síry,zmíněná heterocyk l ická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jedním ze substituentů /b/,atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxysku-piny, alkoxykarbonylově skupiny mající celkem od 2 do 7atomů uhlíku, aminoskupiny, aLkylarainoskupiny s 1 až 6atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alky-Lová část je alkyl $ 1 ažó atomy uhlíku, alifatické nebokarbocykl ické aromatické karboxylové acylaminoskupiny,karbamoylové skupiny, a lkyIkarbamoylově skupiny, kde kaž-dá alkylová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkap-toskupíny, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kar-bocyklické ary Ithioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku,alkyIsulionyIskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karbocyklíckéaryIsulfonyIskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, ve kterýcharylová část má od 0 do 3 alkylových substituentů s 1 až6 atomy uhlíku, aminosulfonylové skupiny, alkylsulfinylo-vé skupiny s 1 .až 6 atomy uhlíku a karbocyklickě aryl-sulfinylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, ve kterýcharylová část má od 0 do 3 alkylových substituentů s 1 až6 atomy uhlíku; za předpokladu, že když substituent Za/ je substituovánsubstituentera ZbZ, pak substituent ZbZ neni dále substi-tuován substituentem ZaZ; že když substituent ZbZ jesubstituován substituentem ZaZ, pak substituent ZaZ nenidále substituován substituentem ZbZ; že když substituentZbZ je skupina, která je sama substituována dalším substi-tuentem ZbZ, že další substituent Zb/ neni sám substituo-ván; a že když substituent ícZ je substituován substituen- 14 tem /b/, že další substituent Z b/ není sám substituován; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Vynález rovněž umožňuje použiti sloučeniny vzorce Inebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, vléčení syndromu 2iskané imunodeficience u savců, kteřímohou být bud lidé nebo zvířata.
Vynález se dále vztahuje na farmaceutický přípravekpro léčení syndromu získané imunodeficience u zvířat,zejména savců, kteří mohou být lidé nebo zvířata, kterýobsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzor-ce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteruve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlemnebo vehikulem.
Vynález se ještě dále vztahuje na užiti sloučeninyvzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli neboesteru, ve výrobě léku pro léčeni syndromu získanéimunodeficience.
Vynález se rovněž týká metody léčení syndromu získáné imunodeficience, tvořené aplikaci netoxického, tera-peuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo jejífarmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, zvířatům, ze-jména savcům, která mohou být lidé nebo zvířata, kteříto potřebuji.
Pojem "netoxický" je zde užit k označeni sloučeninypodle vynálezu, která, když je užita v terapii, sloužík rovnováze, ke zvýšení kvality života pacienta.
Sloučenina podle vynálezu se může vyrobit uvedenímdo reakce dvou vhodných prekursorových sloučenin, jednamající terminálni karboxyskupinu nebo její reaktivní 15 derivát a druhou mající terminálni aminoskupinu nebo jejíreaktivní derivát, za podmínek běžných pro synthesu pep-tidu. Výhodné metody výroby sloučenin jsou ve většíchpodrobnostech dáte popsány. S t CU£.!lX_BSEÍž-ÍX!i££Sý
Doprovázející obrázek zobrazuje výsledky v grafickéformě, experimentu k zobrazeni inhibice uvolňováni viruz chronicky infikované buněčně Linie sloučeninou podlevyňalezu.
Ve sloučeninách podle tohoto vynáLezu, ve kterýchkterákoli z R, Ra, R&, R^, r\ r\ rc nebo substituentú/b/ znamená alkylovou skupinu, ta může být buň primyřetězec nebo větvená alkylová skupina mající, pokud neníjinak specifikováno, od jednoho do šesti, výhodně od jed-noho do pěti atomu uhlíku a příklady zahrnuji methylové,ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové,sek.buty lově, terc-butylové, pentylové, isopentylově, neo-pentylové, 2-methyIbutylové, 1-ethylpropylové, 4-aethyl-pentylové, 3-methyIpentylové, 2-methyIpentyLové, 1-raethyl-pentylové, 3,3-dimethyIbutylové, 2,2-dimethyIbutylové, 1,1-diraethylbutyLově, 1,2-di methyIbutylové, 1,3-di methyl-butylové, 2,3-dimethyIbutylově, 2-ethyIbutylové, hexyto-vé a isohexytové skupiny. Z těchto jsou preferovány takovéalkylové skupiny, které mají od 1 až 4 atomu uhlíku, /nakteré alkylové skupiny pro Ra a Rb jsou limitovány/,výhodně methylové, ethylové, propylové, isopropylové,butylové, terč.butylové a isobutylové skupiny a nejvýhod-něji pro skupinu reprezentovanou R, Ra, Rb, R^, R3, R**nebo substituenty /b/, methylovou skupinu nebo pro skupi-nu reprezentovanou Rc, terč.butylovou skupinu. 16 2
Takové alkylové skupiny zahrnuté v definicích R, R , 3 4c R , R , R nebo substítuentú ZbZ mohou být substituované2 jedním nebo více substituenty vybranými v případě R, R , 4 c · R , R a substítuentú ZbZ ze skupiny sestávající ze sub-stituentů ZsZ nebo v případe fP ze skupiny sestávající zesubstítuentú ZcZ, obě skupiny byly shora definovány. Pří-klady skupin a atomu definovaných pod substituenty /aZ,substituenty ZbZ a substituenty ZcZ zahrnují: hydroxyskupiny, karboxyskupiny, sulfoskupiny, aminosku-piny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny,merkaptoskupiny, aminosuIfonylové skupiny; atomy halogenu, jako atomy fluoru, chloru, bromu a jodu,výhodně fluoru, chloru nebo bromu a nejvýhodněji atomyfluoru nebo chloru; alkoxyskupiny, které mohou být skupiny s přímým nebo vět-věným řetězcem, mající od 1 do ó atomů uhlíku takové jakomethoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny, isopropoxy-skupiny, butoxyskupiny, isobutoxyskupiny, sek.butoxyskupi-ny, terč.butoxyskupiny, pentyLoxyskupiny, isopentyloxy-skupiny, 2-met hy Ibuto xys kupí ny, neopentyloxyskupiny, hexyl-oxyskupiny, 4-methy lpěntyloxyskupiny, 3-«ethylpěn tyloxy-skupiny, 2-methyIpentyloxyskupiny, 3,3-dimethyLbutoxysku-piny, 2,2-dimethylbutoxyskupiny, 1,1-dimethyIbutoxyskupi-ny, 1,2-dimethylbutoxyskupiny, 1,3-dimethylbutoxyskupinynebo 2,3-dimethylbutoxyskupiny, ze kterých se dává přednosttěm aIkoxyskupinám s přímým nebo větveným řetězcem majícímod 1 do 4 atomů uhlíku a ze kterých se nejvíce dává před-nost methoxyskuoině nebo ethoxyskuníně; halogenalkylové skupiny, ve kterých alkylové část má od1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji od 1 do 2atomů uhlíku a je buď přímý nebo větvený řetězec, napří-klad trifluormethýlové, trichlormethylové, dif luormethy-lové, dichlormethyLové, dibrommethylové, f luormethylové,chlormethylové, brommethyLové, jodmethylové, 2,2,2-tri-chLoret hýlové, 2,2,2-trifluorethylové, 2-bromethylové, 2-chloret hýlové, 2-fLuorethýlové nebo 2,2-dibromethylovéskupiny; 17 - alifatické karboxylové acylové skupiny,, mající celkem od1 do 6 atomů uhlíku a buď nasycené nebo nenasycené /s od-kazem na uh l iko-uhlikové va2by/ skupiny; je to výhodněaIky Ikarbonylová skupina, ve které alkylová část má od1 do 6 atomu uhlíku, mnohem výhodněji od 1 do 4 atomůuhlíku; příklady takových skupin zahrnuji acetylové, pro-pionylové, akryloylové, methakryloylové, propioloylově,krotonoytové, butyrylové, isobutyrylové, valerylove, iso-valerylové, 2-methylbutyrylově a pivaloylové skupiny, zekterých se upřednostňuje acetylova skupina; alifatické karboxylové acyloxyskupiny mající od 1 do 6,výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, takové jako jsou formyl-oxyskupiny, acetoxyskupiny, propi ony loxyskupiny, butyryl-oxyskupiny, isobutyry loxyskupiny, va leryloxyskupiny, iso-valeryloxyskupiny, pivaloyloxyskupiny, hexanoyloxyskupi-ny, 2-methylpentanoyloxyskupiny a 2-ethytbufcyryloxyskupinya výhodně takové skupiny, které máji od 2 do 3 atomů uhlí-ku; alkoxykarbonylové skupiny mající celkem od 2 do 7 atomůuhlíku /tj . alkoxy část má od 1 do 6 atomů uhlíku/, a vý-hodně mající od 2 do 5 atomů uhlíku, takových jakomethoxykarbonylové, ethoxykarbonylové, propoxykarbony lové,isopropoxykarbony Lově, butoxykarbonylové, isobutoxykar-bonylové, sek.butoxykarbonylově, terc.butoxykarbonylové,pentyloxykarbonylové a hexyLoxykarbonylové skupiny;alifatické karboxylové acylarainoskupiny, majici od 2 do4 atomů uhlíku, mohou to být skupiny s přímým nebo větve-ným řetězcem a výhodnou je atkanoylaminoskupina; příkladyzahrnuji acetamidové, propionamidové, butyramidové, iso-butylamidové, akryl amidové, met ha kryl amidové, prop i o loy l-aminové a krotonoylaminové skupiny, jsou preferovanéacetamidové a propionamidové skupiny; karbocyklické aromatické karboxylové acylaminoskupinymajici od 6 do 14 atomů uhlíku, takové jako benzamidovéa nafthamidové skupiny, které mohou být substituoványnebo nesubstituovány a, jsou-li substituovány, mohou býtsubstituovány jedním nebo více substituenty /b/, shora 18 definovanými a doloženými příklady, ale výhodně jsou ne- subst ituované; alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny, ve kterých každáalkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlí-ku, jak specifikováno, takové jako methylaminové, ethyl-aminové, propylaminové, isopropylaminové, dimethylamino-vé, diethylami nové, N-butyl-N-methyla mi nové, N-terc.bu-tyL-N-methy laminově, N-methyl-N-propylami nové, N-ethyl--N-propyLaminové, dipropytaminové, di isopropylaminové,butylami nové, isobutylaminové, dibuty laminové a diiso-butylaminové skupiny; karbocyklické aryloxyskupiny, kde arylová Část této sku-piny může být jak níže definováno a uvedeno příklady ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být represento-3 4c vány R, R , R , R , substituenty Za/, substituenty ZbZ,a substituenty ZcZ a příklady nesubstituovaných skupinzahrnují fenoxy, indenyloxy, nafthyloxy /1- nebo 2-nafthyloxy/, fenanthrenyloxy a anthryloxyskupiny, zekterých se dává přednost fenoxy a naftyloxyskupinám anejvíce se dává přednost fenoxyskupí nám; příklady substi-tuovaných skupin zahrnuji arytoxyekvivalenty substituo-vaných arylových skupin v příkladech shora uvedených apříklady substituentnich skupin uvedených níže; alkylendioxyskupiny, ve kterých alkylenová část má od1 do 4, výhodně od 1 do 2 atomů uhlíku, takové jakomethylendioxy, ethylendioxy, propylendioxy, trimethylen-d ioxy, t etrámet hylend ioxy, 1-methyltrimethyLendioxy aethyImethylendioxy, ze kterých se dává přednost methylen-dioxy a ethylendioxyskupinám; aralkylové skupiny, ve kterých alkylová část této skupiny má od 1 do 6 atomů uhlíku, a arylová část může být jako definováno a níže uvedeno v příkladech ve vztahu k ary-3 4 lovým skupinám, které mohou být reprezentovány R, R , R ,c R , substituenty /a/, substituenty ZbZ nebo substituentyZcZ, níže; příklady zahrnuji: 19 benzytové, alfa-naftyLmethylové, beta-naftylaethylové, 2-met hy lbenzy love, 3-methylbenzylově, 4-methylbenzylové, 2,4,6-trimethylbenzylové, 3z4,5-trimethylben2ylové, 2-roet ho x y benzy l o v é, 3-methoxybenzylové, 4-methoxybenzy lové, 3,4-dimethoxybenzy lově, 2-nitrobenzylové, 4-nitrobenzyto ve, 2-chlorbenzylové, 3-chlorbenzylově, 4-ch lorbenzylové, 4-brombenzylové, 4-kyanobenzylové, naftylmethyLové,difenyImethy lové, trifeny Imethylové, 2-f enethy lové, 1- naftyLethylové, 2-naftylethylově, 1-fenylpropylové, 2- fenylpropylové, 3-fenyLpropylové, 1-naftylpropylové, 2-naftyLpropy lové, 3-nafty Ipropylové, 1-fenyIbutylové, 2- fenylbutylové, 3-feny Ibutylové, 4-fenyIbutylové, 1-nafty IbutyLové, 2-naftyIbutyLové, 3-naftylbutylové, 4-naftyIbuty lové, 1-fenyIpentylové, 2-fenylpentylové, 3- fenytpentylové, 4-fenyIpentylové, 5-fenyIpentylové, 1- naftyIpentylové, 2-naftyIpentylové, 3-naftyIpenty-lové, 4-naftylpentylové, 5-naftyIpentylové, 1-fenyl-hexylové, 2-fenyIhexylové, 3-fenyIhexylové, 4-fenyt-hexylové, 5-fenylhexylové, 6-fenyIhexy lově, 1-naftyl-hexylové, 2-naftyIhexylové, 3-nafty Ihexy lové, 4-naftyl-hexylové, 5-naftyIhexylové nebo 6-naftyIhexylové sku-piny; výhodně benzylové nebo alfa-naftyIraethylové, beta-nafty Imethylové, 2-methylbenzylové, 3-methylbenzy-Lové, 4-methy lbenzylové, 2,4,6-trimethylbenzylové, 3,4,5-trimethylbenzylové, 2-raethoxybenzyLové, 3-methoxy-benzylové, 4-methoxybenzylové, 3,4-dimethoxybenzylové, 2- nitrobenzy lové, 4-nitrobenzyLové, 2-chlorbenzylové, 3- chlorbenzylové, 4-chLorbenzyLové, 4-brombenzy lové, 4- kyanobenzy lové, nafty Imethýlové, di fenyImethylové, trifenyImethy lové, 2-fenethylové, 1-nafty lethy lové nebo 2-naftylethylové skupiny, nejvýhodněji benzylové, 2-methylbenzy lové a 4-methyLbenzylově skupiny; a dále substituenty jsou shora uvedeny v příkladech ve vztahu k arylových skupinám, které mohou být reprezentovány3 4c R, R , R , R , substituenty /a/, substituenty /b/ nebosubst i tuenty i cZ; 20 ara Iky loxyskupiny, ve kterých aralkyLová část má od 1do 6 atomů a může být jak definováno a shora uvedeno vpříkladech ve vztahu k aralkylovým skupinám, například benzyloxy, a-nafty Imethy loxy, beta-)^f t ylmethy loxy, 2-methylbenzyloxy, 3-methylbenzy lo^y, 4-methyLbenzy loxy,2,4,0-trimethylbenzyloxy, 3,4,5-trimethylbenzyloxy, 2-methoxybenzy loxy, 3-methoxybenzy loxy, 4-methoxybenzyL-oxy, 3,4-di met hoxybenzyloxy, 2-nitrobenzyloxy, 4-nitro-benzyloxy, 2-chlorbenzyLoxy, 3-chlorben2yloxy, 4-chlor-benzyloxy, 4-brombenzyloxy, 4-kyanben2yloxy, 2-anthryl-methyloxy, di feny Imethyloxy, trifeny Imethyloxy, 2-fen-ethyloxy, 1-nafty lethyloxy, 2-naftylethyloxy, 1-fenyl-propyloxy, 2-fenyLpropyloxy, 3-feny lpropyloxy, 1-naftyl-propyloxy, 2-nafty lpropyloxy, 3-naftylpropyloxy, 1-fenyl-butyloxy, 2-fenyLbutyloxy, 3-fenyIbutyloxy, 4-fenyl-butyloxy, 1-naftyIbutyloxy, 2-naftylbutyloxy, 3-naftyl-butyloxy, 4-naftylbutyloxy, 1-fenyLpentyloxy, 2-fenyl-pentyloxy, 3-fenyLpentyloxy, 4-fenylpentyloxy, 5-fenyl-pentyloxy, 1-naftyIpentyloxy, 2-naftylpentyLoxy, 3-naf-tyIpentyloxy, 4-naftyIpentyLoxy, 5-naftyIpentyLoxy, 1-fenyIhexyloxy, 2-fenyLhexyloxy, 3-fenyIhexyloxy, 4-fenylhexyloxy, S-fenyIhexyloxy, 6-fenyIhexyloxy, 1- naftyIhexyloxy, 2-naftylhexyloxy, 3-naftyIhexyLoxy, 4-naftylhexylox>, S-naftyIhexyloxy nebo 6-naftyIhexyloxy-ikupínyi výhodně benzyloxy, alfa-naftylmethyloxy, beta--nafty Imethy loxy, 2-aethylbenzyloxy, 3-methylbenzyloxy,4-methylbenzy loxy, 2,4,0-trimethylbenzyloxy, 3,4,5-tri-
Lt. I t A I «u,, 7 » * k k Λ ~ .. U « u, 1 M v V 11^ U t I I 4 w b-IHCVIIWA^W«li4/ 4 W Λ J f W — III II w Λ v c ( I 4 V V A J f 4-methoxybwnzyloxy, 3,4-dimethoxybenzyloxy, 2-nitro-benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, 2-ch lorbenzyloxy, 3-chlor-benzyloxy, 4-chlorbenzyloxy, 4-brombenzyloxy, 4-kyanben-zyloxy, naftyImethyloxy, difenyImethy loxy, trifenylmethyl-oxy, 2-fenethyloxy, 1-naftylethyloxy, 2-nafty lethyloxy;a mnohem výhodněji nesubstituovaná benzyloxy nebo 2- fenethyloxyskupina; 21 aralkyloxykarbonylově skupiny, ve kterých ara lky loxyčást skupiny muže být jak definováno a shora uvedeno v při— kladech ve vztahu k ara lkyloxyskupinám; alkylkarbamoy lové skupiny a dialkyIkarbamoylově skupiny,ve kterých každá alkylová část je nezávisle vybrána zeskupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 doó, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, takové jako methyl-karbenoylové, ethyIkarbamoylové, propyIkarbamoylové,isopropylkarbamoylové, dimethylkarbamoylové, diethyl-karbamoylové, N-butyL-N-methyIkarbamoylové, N-terc.butyl--N-methyIkarbamoylové, N-methyl-N-propyIkarbamoylové,N-ethyt-N-propyIkarbamoylové, dipropyIkarbamoylově,diisopropylkarbamoylové, butyIkarbamoylové, isobutyl-karbaaoylové, dibuty Ikarbamoylové a diisobutyLkarbamoy-lové skupiny; alkylthioskupiny majicí od 1 do 6 atomů uhlíku a kteréjsou skupiny s přimým nebo větveným řetězcem, příkladytakových skupin zahrnuji methylthio, ethylthio, propyl-thio, isopropyIthio, butylthio, isobutylthio, sek.butyl-thio, terč.butyIthio, pentylthio, isopentyIthio, 2--methyLbutylthio, neopentyIthio, 1-ethyIpropyIthio,hexylthio, 4-methylpentyIthio, 3-methylpentylthio, 2-methyLpentylthio, 1-raethyIpentyIthio, 3,3-diraethy l-butylthio, 2,2-dimethylbutyIthio, 1 ,1-dimethyLbutyIthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3-diaethylbutylthio, 2,3-di-methyIbuty Ithio a 2-ethylbutyIthioskupiny, ze kterých sedává přednost methylthio a ethy Ithioskupinám; ary lthioskupiny, ve kterých arylová část skupiny může být jak definováno a níže v příkladech uvedeno pro3 4c arylově skupiny reprezentované R, R , R , R , substituen-ty/a/, substituenty /b/ a substituenty /c/; 22 - a 1 ky l sulfonylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíkua skupiny, které jsou s přímým nebo větveným řetězcem,příklady takových skupin zahrnuji methy lsuIfonyLové,ethylsulfonylové, propyIsulfonylové, isopropyIsu Ifony lo-vé, butyLsu lfonyLové, isobutyIsulfonylové, sek.butyl-sulfonylové, terc.butylsulfonylové, pentylsuIfonylové,isopentyIsulfonyLové, 2-raethylbů tyLsulfony lové, neopentyl-sulfonylové, 1-ethyIpropyLsuIfonylové, hexylsuIfonylove,4-methylpentylsulfonylové, 3-methylpentylsulfonylové, 2-methylpentylsulfonylové, 1-methylpentylsulfonylové, 3,3-dimethylbutylsulfonylové, 2,2-dimethylbutylsulfony-lové, 1,1-di methyIbutylsulfonyLové, 1,2-dimethylbutyl-sulfonylové, 1,3-di methyIbutylsulfony lové, 2,3-dimethyl-butylsulfonylové a 2-ethylbutyIsulfonylové skupiny, z nichse dává přednost raethylsulfonylovým a ethy lsulfonytovýmskupinám; aryIsulfony love skupiny, ve kterých arylová část má vý-3 4c znám jak níže definováno pro R, R , R , R , substituenty/a/, substituenty Zb/ a substituenty /c/, arylová část jepopřípadě dále substituována od 0 do 3 alkylovými substi-tuenty s 1 až 6 atomy uhlíku, kteréžto alkylové substituen-ty mohou být jak shora uvedeno v příkladech a příklady za-hrnuji fenyIsulfonyLové, 4-raethylfenyIsulfonylové, 3,4--dimethylfenylsulfonylové, 2,3-dimethylfenyIsulfonylové, 3,5-dimethylfenylsulfonylové, 2,4-dimethylfenylsuIfonylové,4-ethylfeny Isulfonylové, 4-propy l fenylsulfonylové a . 41,, I - .. I * a — .* I * *. Λ * L . , 4 m q i i / tewfc tví’/ «. w » c q m μ μ i u f f
., Λ V — -l - £V / IIUUHC nebo nafty Isulfonylové skupiny; alkylsulfinylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíkua jde o skupiny s přímým nebo větveným řetězcem zahrnu-jící methylsulfinylové, ethylsulfinylové, propyLsulfinylo-vé, isopropyLsulfinylové, butyLsulfinylové, isobutyLsulfi-nylové, sek.butyLsuLfinylové, terc.butylsulfinylové,penty lsulf inylové, i sopenlylsu lf inylové, 2-methyIbutyl- 23 sulfinylové, neopentytsulfinyLové, 1-ethylpropylsulfinylo-vé, hexylsulfinylové, 4-met hy Ipent y tsu L f i ny Lové, 3-methyl-pentylsulfinylové, 2-methylpentylsulfinylové, 1-methyl-pentyIsulfinyLové, 3,3-dimethylbuty tsulfiny lové, 2,2-di-methylbutylsulfinylové, 1,1-dimethylbutylsulfinylové, 1,2-dimethylbutylsulfinylové, 1,3-dimethylbutylsulfiny-Lové, 2,3-dimethyLbutytsulfinyLové a 2-ethyLbutytsulfiny-tové skupiny, výhodně methylsulfinylové a ethyIsu lfinylovéskupiny; arytsulfinylové skupiny, ve kterých arytová část má3 4 c vyznám jak definováno niže pro R, R , R , R , substituen-ty Za/, substituenty Zb/ a substituenty Ze/, arytováčást je popřípadě dále substituována od 0 do 3 aLkylovýmísubstituenty s 1 až 6 atomy uhlíku, kde alkylové substi-tuenty mohou být jak shora uvedeno v příkladech a příkladyzahrnuji fenyIsulfinylové, 4-methyIfenylsulfinylové, 3,4--dimethyLfeny lsutfinylové, 2,3-dimethylfenylsutfinylové, 3,5-dimethylfenylsulfinylové, 2,4-dimethylfenyIsulfiny-lové, 4-ethylfenyIsulfinylové, 4-propylfenylsulfiny lovéa naftyIsulfinylové skupiny a výhodně fenytsulfinylovéa nafty Isulfinylové skupiny. 3
Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, R je výhodněalkylová skupina mající 1 až 6 atomu uhlíku nebo alkylováskupina mající 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaná nejmé-ně jedním substituentem ze skupiny sestávající z: kyanosku-pin, hydroxyskupin, karboxyskup in, karbamoylových skupin,mono- nebo di-alkyIkarbamoylových skupin s 1 ai 6 atomyuhlíku, alkylthioskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsul-fonylových skupin s 1 až ó atomy uhlíku a aminosuIfony-lových skupin, například karbamoy Imethylové, 2-karbamoyl-ethylové, dimethyIkarbamoyImethyLové, hydroxymethylové, 2-hydroxyethylové, kyanmethylové, 2-kyanethylové, karboxy-aethylové, 2-karboxyethylově, methylthiomethylově, 2-met-hyIthioethyLově, methansulfonyImethylové, 2-raethanSulfonyl- 24 - ethylově, sulfamoyImethyLové a 2-sulfamoylethylově sku- piny, výhodně karbamoyImethylové, 2-karbaraoylethylově, dimethyLkarbaraoyImethylově, hydroxymethylové, kyanmethy- lové, karboxymethy lové, raethylthiomethylové, methansul- fonylmethylově a sulfamoylmethylové skupiny.
CykloalkyLové skupiny, které jsou skupinami zahrnu-tými substituenty /a/, a karbocyk lické arylové skupiny aheterocyk l ické skupiny, které všechny jsou skupiny vrozsahu substituentů Za/, substituentů ZbZ a substituen-tú ZcZ, jak jsou všechny dáleuvedeny v příkladech vevztahu ke skupinám, které mohou být například reprezento-vány R, r4 a RC.
Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, kde jakékoliz R, Ra, Rb, R^, R4, rc nebo substituenbů ZaZ znamenácykloalkylovou skupinu, tato skupina je nasycený cyklickáuhlovodíková skupina s od 3 do 10, výhodně od 5 do 10atomy uhlíku v kruhu, který může být jediným kruhem nebovětveným kruhem /včetně určitých cyklických terpenylo-vých skupin/ nebo může být tvořen z nejméně dvou spoje-ných kruhů, napřiklad cyklopropylových, cyk lobuty lových,cyklopentyLových, cyklohexylových, cykloheptylových,norbonylových a^ adamantylových skupin, výhodně cyklo-pentylových a cyklohexylových skupin.
Takové cyk loa Iky lové skupiny zahrnuté v definicích □ Oa 9 0 9 nahfl O mrthnii hv+· 5llh« ( i + nnvinv iodním *' f ·» z ’ Z ·' r * ’ » · w — w- — y - ----f........ nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávajícíze substituentů /bZ, které mají shora definovaný význam.Příklady takových substituentů jsou shora uvedeny.
Když skupina je substituována, výhodné substituenty jsoualkylové skupiny, zejména methylové skupiny, avšak ne-substituovaným skupinám se dává přednost. 25
Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, kde jakékoli3 b c z R, R , R , Ra, R , R , substituentů ZaZ, substituentůZbZ nebo substituentů ZcZ znamená karbocyklickou arylovouskupinu, tato skupina je jediný kruh, například fenylovéskupiny nebo spojený kruhový systém s celkově od ó do 14,výhodně od 6 do 10, nejvýhodněji od 6 do 10 atomů uhlikuv kruhu. Spojený kruhový systém je bud vytvořen fusi jed-noho arylového kruhu s jiným arylovým kruhem, napříkladpenta Leny Lově, naftylové, anthrylové, fenanthreny lové,azulenylové, heptalenylové, as-indacenylové, s-indace-nylové a acenaftylenylové, výhodné naftylové a fen-anthrenylové nebo anthrylové skupiny, nebo z fuse nejménějednoho arylového kruhu s nejméně jednim cykloalkylovýmnebo heterocyklickým kruhem, například indenylové, inda-nylově, fluorenylové nebo fena Leny lově, výhodně 2-inda-nylové skupiny. Avšak fenylové a naftylové Zalfa- nebobeta-naftylovéZ skupiny jsou preferovány.
Takové karbocyklické arylové skupiny zahrnuté vdefinicích R, r\ r\ Ra, R^, rc,substituentů ZaZ, substi-tuentů ZbZ nebo substituentů ZcZ mohou být substituovány, 3 L· a b c v případě R, R,R,R,R,R, substituentů ZaZ asubstituentů ZcZ jedním nebo více substituenty vybranýmize skupiny sestávající ze substituentů ZbZ a v případěsubstituentů ZbZ jednim nebo více substituenty vybranýmize skupiny tvořené substituenty ZaZ, všechny z nich jsoushora definovány. Příklady takových substituentů jsoushora uvedeny ve vztahu k substituentúm na alkylovýchskupinách. Specificky takové substituenty pro karbocyklic-ké arylové skupiny zahrnují: substituované nebo nesubsti-tuované aralkylové skupiny, například benzylové, alfa--naftyImethylové, beta-naftylmethylové, 2-methylbenzylové, 3-methylbenzylové, 4-aethylbenzylové, 2,4,ó-trimethy Iben-zylové, 3,4,5-trimethylbenzylové, 2-methoxybenzylové, 3--methoxybenzylové, 4-methoxybenzyLové, 3,4-dimethoxy-benzylové, 2-nitrobenzylové, 4-nitrobenzylové, 2-chlor- 26 benzylové, 3-chLorbenzyLové, 4-chLorbenzyLově, 4-brom- benzylové, 4-kyanbenzy lově, naftyLmethyLové, di i eny Lmethy
Lové, trifeny lmethy lové, 2-fenethylově, 1-naftylethyLové, 2- nafty Let byLové, 1-fenylpropylové, 2-fenytpropylově, 3- fenylpropyLové, 1-nafty Ipropylově, 2-naftylpropyLové, 3-naftylpropyLové, 1-fenyLbutyLové, 2-fenylbutyLové, 3- fenylbutyLové, 4-fenyLbutyLové, 1-naftyLbutyLové, 2-naftylbutyLové, 3-naftyLbutyLové, 4-naftylbutyLové, 1- fenyLpentyLové, 2-fenyLpentyLově, 3-fenyLpentyLové, 4- fenyLpentyLové, 5-fenylpentyLové, 1-naftylpentylové, 2- naftyLpentyLové, 3-naftyLpentylové, 4-naftyLpentyLové, 5- naftylpentyLové, 1-fenylhexyLové, 2-fenyLhexyLové, 3- fenyLhexyLově, 4-fenyLhexyLové, 5-fenyLhexyLové, 6- fenylhexyLové, 1-naftyLhexyLově, 2-naftylhexyLové, 3-naftyLhexyLové, 4-naftyLhexyLové, 5-naftyLhexyLové a ó-naftyLhexyLové skupiny; alkyLkarbamoyLové skupiny,napřiktad methy Ikarbamoylové, ethyLkarbamoyLové, pro-pyLkarbamoy lové, isopropyLkarbamoyLové, butyIkarbamoylo-vé, isobutylkarbamoylové,sek.butylkarbamoylové, terc.--butyLkarbamoylové, pentyLkarbamoyLové, isopentyLkar-bamoylové, 2-methy lbuty Ikarbamoylové, neopentyLkarba-moylové, hexyLkarbamoylové, 4-methylpentylkarbamoylové, 3-raethylpentyLkarbamoylové a 2-methyLpentyLkarbamoyLovéskupiny; dialkylkarbamoylové skupiny, například 3,3-di met hylbutyLkarbamoy Lově, 2,2-dimethy Lbuty Lkar-baraoylové, 1,1-dimethylbutylkarbamoylové, 1,2-di-methy Lbuty LkarbanoyLové, 1,3-dimethyLbutyLkarbamoyLové, 7 X-rf-f m»f* hv f buf v L k arbaaov lové. d i met hv L k a rbama v Lo v é . — j·— - - t - r · - , diethylkarbamoylové, dipropyLkarbamoyLové, diisopropyl-kafbamoyLové, dibutyLkarbamoyLové, diisobutyLkarbamoylo-vé, di-sek.butyLkarbamoyLové a di-terc.butyLkarbamoyLovéskupiny; atomy haLogenu; aLkyLové skupiny s 1 až 6 ato-my uhLíku, jak zde byly v předchozím uvedeny v příkla-dech; alkoxyskupiny s 1 až ó atomy uhLíku, jak zde byLyv předchozím uvedeny v příkladech; aralkyLoxyskupiny,jak zde budou v následujícím uvedeny v příkladech; 27 - halogenalkylové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od 1do 4 a «nohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku a výhodněod 1 do 3 atomu halogenu, například trifluormethýlové,trichlormethylové, difluormethylové, dichlormethylové,dibromeethytové, fluormethylové, 2,2,2-trichlorethylo-vé, 2,2,2-trifluorethylově, 2-brometbylove, 2-chlorethy-lové, 2-fLuorethylově a 2, 2-d i bromet hy lové skupiny; ali-fatické acylové skupiny, jak byly v předchozím uvedenyv příkladech, napřiklad formylové, acetylové, propiony-lové, butyrylové, isobutyrytové, pivaloytové, valerytověa i sovalerylové skupiny; halogenované aLkyIkarbonylovéskupiny, například ch loracety lové, dichloracetytové,trichloracetylové a trifLuořacetylově skupiny; alkoxy-alkylkarbonylové skupiny, například «ethoxyacetylovéskupiny; alkenyIkarbonylové skupiny, napřiklad ZEZ-2--methyl-2-butenoylové, akryloylové, methakrytoyLové akrotonoylové skupiny; nebo alkylendioxyskupiny s 1 až 4atomy uhlíku, například methylendioxy, ethylendioxy, pro-pylendioxy, ethylidendioxy a propylidendioxyskupiny.Takovými výhodnými substituenty jsou alkylové skupiny s1 až 6 atomy uhlíku, aLkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlí-ku nebo atomy halogenu. Příklady acylových skupin, které jsou reprezentovány3 4c R, R , R , R , substituenty /a/, substituenty ZbZ nebosubstituenty ZcZ zahrnuji: arylové skupiny, jako jsoufenylové nebo naftylové skupiny; arylové skupiny substi-tuované nejméně jedním atomem halogenu, takové jako 2-fluorfenylově, 3-fluorfenyLové, 4-f luorfenyLové, 2-chlorfenyLové, 3-chlorfenylové, 4-ch lorfeny lově, 2-bromfenyLové, 3-bromfenytové, 4-bromfenylové, 3,5-di-fluorfenylové, 2,5-difluorfenylově, 2,6-difluorfenylové, 2,4-difLuorfeny lové, 3,5-dibromfenylové, 2,5-dibromfeny-lové, 2,ó-dichlorfenytové, 2,4-dichlorfenylové, 2,3,6--trifLuorfenylové, 2,3,4-trifLuorfenylově, 3,4,5-tri-fluorfenylové, 2,5,6-triftuorfenylové, 2,4,6-trifluor- 28 fenylové, 2,3,6-tribrorafenylové 2,3,4-tribromfenylové, 3,4,5-tribrorafenylové, 2,5,ó-trichLorfenylové, 2,4,ó~tri- chlorfenylové, 1-fLuor-2-nafty lově, 2-f luor-1-naftylové, 3-fluor-1-naftyLové, 1-chLor-2-naftylové, 2-chlor-1-naf- tylové, 3-brom-l-naftylové, 3,8-difluop-1-naftyLové, 2.3- difLuor-1-naftylové, 4,8-difluor-1-naftylové, 5.6- difluor-1-naftylové, 3,8"dichlor-1-naftylové, 2.3- dichlor-1-naftylové, 4,3-dibrora-1-naftylové, S,ó-di brom-1 -nafty lové, 2,3,ó-trifluor-1-naftylové, 2.3.4- trifluor-1-naftylové, 3,4,5-trifluor-1-naftylové, 4.5.6- tríf luor-1-naftylové nebo 2,4,8-trifluor-1- -naftylové; arylové skupiny substituované halogen-aLkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je 2-tri-fluormethylfenylová, 3-trifluormethy IfenyLová, 4--trifluorraethyIfenyLová, 2-trichlorraethylfenylová, 3- di ch Lo rraethyIfeny lová, 4-trichlormethytfenylová, 2-t ri bromraethylfeny lová, 3-d ibrommethylfenylová, 4- d ibrommethytfeny lová, 3,5-bis-t rifluormethylfenylová, 2.5- bis-t pí fluormethy l fenyLová, 2,6-bis-trifluormet hyl-fenylová, 2,4-bis-trifluormethylfenylová, 3,5-bis--tribroamethylfenylová, 2,5-bis-dibrommethylfenylová, 2.6- bis-dichlormethylfenylová, 2,4-bis-dichlormethyl-fenylová, 2,3,6-tris-trifLuormethylfenylová, 2,3,4- -t ris-t ri fluorraethylf enylová, 3,4,5-tris-trif luormethy l-fenylová, 2,5,ó-tris-trifluormethyIfenylová, 2,4,6-tris--t ri fluormethylfenytová, 2,3,6-1 ris-t ribrommethyLfenyLová, 2.3.4- tris-dibrommethylfenylová, 3,4,5-tris-tribrom-metnylfenylová, 2,5 ,ó - fc r í š-« í € íi lú rmět iiy l f eíi / lov á, 2,4,ó--tris-dichlormethylfenylová, 1-trifluormethyl-2-nafty-Lová, 2-trifluormethy 1-1-naftyLová, 3-trifluormethyl--1-naftylová, 3,8-bis-trifluor«ethyl-1-naftylová, 2.3- bis-trifluormethyl-1-naftylová, 4,8-bis-trifLuor-met hy 1-1 -naftylová, 5,6-bis-t ri fluormethy1-1-naftylová, 3,8-bis-t ri chlormethy1-1-naftylová, 2,3-bis-di chlor-methy l-1-naftylová, 4,8-51s-dibrommethyl-1-naftylová, 29 5,6-bis-t ri broramet hy l-1-naftylová, 2,3,6-tris-trifluor-methyl-1~naftylová, 2,3,4-tris-trifluormethyl-1 -nafty Lov á, 3.4.5- tris-trifluopinethyl-1-naftylová, 4,5,6-tris-tri- fluormethyl-1-naftylová nebo 2,4,8-tris-trifluormethy l--1-naftylová skupina; arylové skupiny substituované nejmé-ně jednou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, tako-vé jako 2-methyl-fenylová, 3-methylfenytová, 4-methyl-fenytová, 2-ethylfenylová, 3-propyl fenylová, 4-ethylfeny-lová, 2-butyIfeny lová, 3-penty If enylová, 4-penty lf enylová, 3.5- diraethylfenylová, 2,5-dimethylfenylová, 2,6-dimethyL-fenylová,2,4-dimethyIfenytová, 3,5-dibutyLfenylová, 2,5--dipentylfenylová, 2,6-dipropyImethyIfenylová, 2,4-di-propyIfenyLová, 2,3,6-trimethylfenylová, 2,3,4-tri-methylfenylová, 3,4,5-trimethylfenylová, 2,5,6-tri-nethy lfenylová, 2,4,6-trimethylfenylová, 2,3,6-tributy l-fenylová, 2,3,4-tripentylfenylová, 3,4,5-tributyLfenylová, 2.5.6- tri propyImethyIfenyLová, 2,4,6-t ripropyIfenylová, 1- methyl-2-naftylová, 2-methy1-1-naftylová, 3-methyt-1--naftylová, 1-e _thy l-2-nafty Lová, 2-propy1-1-nafty lová, 3-buty1-1-naftylová, 3,8-di»ethyl-1-naftylová, 2,3-di-methyl-1-naftylová, 4,8-dimethy1-1-naftylová, 5,ó-di-methyl-1-naftylová, 3,8-diethyl-1-naftylová, 2,3-dipro-pyl-1-naftylová, 4,8-dipenty1-1-naftylová, 5,6-dibutyl--1-naftylová, 2,3,6-trimethyl-1-naftyLová, 2,3,4-tri-tnethy 1-1-naftylová, 3,4,5-trimethyl71-naftylová, 3 4.5.6- trioethyl-1-naftylová nebo 2,4,8-trimethy 1-1--naftylová skupina; arylové skupiny substituované nejmé-ně jednou alkoxyskupínou s 1 až 6 atomy uhlíku, takové jako 2- methoxyfenylová, 3-methoxyfenylová, 4-methoxyfenylová,2-ethoxyfenylová, 3-propoxyfenylová, 4-ethoxyfeny lová,2-butoxyfenyLová, 3-pentoxyfenylová, 4-pentoxyfenyLová, 3.5- dimethoxyfeny lová, 2,5-dimethoxyfenylová, 2,ó-di-methoxyfenylová, 2,4-dimethoxyfenylová, 3,5-dibutoxy-fenylová, 2,5-dipentoxyfenylová, 2,6-dipropoxymethoxy-pentylová, 2,4-dipropoxyfenylová, 2,3,6-trimethoxyfeny lo-vá, 2,3,5-tri met hoxyfenylová, 3,4,5-tri methoxyfenylová, 2.5.6- t ri methoxyfenylová, 2,4,6-t rimethoxyfenylová, 30 2.3.4- tripentoxyfenylová, 3,4,5-tributoxyfenylová, 2,5,6--tripropoxyfenyLová, 2,4,6-tripropoxyfenylová, 1-methoxy--2-naftylová, 2-raethoxy-1-naftylová, 3-methoxy-1-naftylo-vá, 1-ethoxy-2-naftylová, 2-propoxy-1-naftylová, 3-butoxy--1-nafty lová, 3,8-di met hoxy-1-naftylová, 2,3-di methoxy- -1-naftylová, 4,S-di methoxy-1-naftylová, 5,ó-di methoxy--1-naftyLová, 3,8-diethoxy-1-naftylová, 2,3-dipropoxy--1-nafty lová, 4,8-dipentoxy-1-naftylová, 5,6-dibutoxy--1-nafty lová, 2,3,6-1ri methoxy-1-naftylová, 2,3,4-tri-methoxy-1-naftylová, 3,4,5-trimet hoxy-1-naftylová, 4.5.6- tri methoxy-1-nafty lová nebo 2,4,8-trimethoxy--1-naftylová skupina; arylové skupiny substituovanénejméně jednou aminoskupinou, takovou jako 2-aminofeny lová, 3-aminofeny lová, 4-aminofenylová, 3,5-diaminofenyLová, 2,5-diaminofenylová, 2,6-diaminofenyLová, 2,4-diamino-feny lová, 2,3,6-triaminofenylová, 2,3,4-triaminofenylo-vá, 3,4,5-triarninofenylová, 2,5,6-triaminofenylová, 2.4.6- triaminofenylová, t-amino-2-naftylová, 2-araino--1-naftyLová, 3-amino-1-naftylová, 3,8-diamino-1-nafty-lová, 2,3-diamino-l-naftylová, 4,8-diaraino-1-naftylová, 5.6- diamino-1-naftylová, 2,3,6-triamino-1-naftylová, 2.3.4- triamino-1-naftylová, 3,4,5-triamino-1-naftylová, 4,5,ó-triamino-1-naftylová nebo 2,4,8-triaraino-1-naftyLo-vá skupina; arylovějskupiny substituováno nejméně jednouhydroxyskupinou-, takovou jako 2-hydroxyfenylová, 3-hydroxyfenylová, 4-hydroxyfenylová, 3,5-dihydroxyfeny-lová, 2,5-dihydroxyfenylová, 2,ó-dihydroxyfenylová, 2.4- dihydroxyfenylová, 2,3,6-trihydroxyfenyLová, 2,3,4-*£rin/urú^/f«n/lúvďř 3,4,5 - t ř ΐ ri / u f ΰ X / f é ri y ί ϋ v d , t # 3 z ó --trihydroxyfenyLová, 2,4,6-trihydroxyfenylová, 1-hydroxy--2-naftyLová, 2-hydroxy-1-naftylová, 3-hydroxy-1-naftylo-vá, 3,8-dihydroxy-1-naftylová, 2,3-dihydroxy-1-naftylová,4,8-dihydroxy-1-naftylová, 5,6-dihydroxy-1-naftylová, 2.3.6- trihydroxy-1-naftylová, 2,3,4-tri hydroxy-1- naftylo-vá, 3,4,5-trihydroxy-1-naftylová, 4,5,6-trihydroxy-1--naftylová nebo 2,4,8-trihydroxy-1-naftylová skupina; 31 arylové skupiny substituované nejméně jednou kyanoskupi-nou, jako je 2-kyanofenylová, 3-kyanfenyLová, 4-kyanfeny-lová, 3,5-dikyanfenylová, 2,5-dikyanfenyLová, 2,6-dikyan-fenylová, 2,4-dikyanfeny lová, 2,3,6-trikyanfenylová, 2,3,4--trikyanfenylová, 3,4,5-trikyanfenylová, 2,5,6-trikyan-fenylová, 2,4,6-trikyanfenyLová, 1-kyan-2-naftylová,2-kyan-1-naťty lová, 3-kyan-1-naftylová, 3,8-dikyan-1--naftylová, 2,3-dikyan-1-naťtylov a, 4,8-dikyan-1-naftylo-vá, 5,6-dÍkyan-1-naftyLová, 2,3,ó-trikyan-1-naftylová, 2.3.4- trikyan-1-naftylová, 3,4,5-trikyan-1-naftylová, 4,5,ó-trikyan-1-naftylová nebo 2,4,8-trikyan-1-naftyLováskupina; arylové skupiny substituovanou nejméně jednoualifatickou skupinou, jako je 2-acetylfenylová, 3-acetyl-fenylová, 4-acetyIfenylová, 3,5-diacetylfenylová, 2,5-di-acetylfenylová, 2,ó-diacetyIfenylová, 2,4-diacetyLfenyLo-vá, 2,3,6-tripropionylfenylová, 2,3,4-tripropionyIfenylová, 3.4.5- t ripropionylfenylová, 2,5,6-t ributyryIfenylová, 2.4.6- tributyryIfenylová, 1-acetyL-2-naftylová, 2-acetyl--1-naftylová, 3-acety1-1-naftylová, 3,8-diacetyl-1-nafty-lová, 2,3-dipropiony1-1-naftylová, 4,8-dibutyry1-1-nafty-lová, 5,ó-dibutyryl-1-naftylová, 2,3,6-triacetyL-1-nafty-lová, 2,3,4-triacetyl-1-naftylová, 3,4,5-tripropionyl- -1-naftylová, 4,5,6-tributyryl-1-naftylová nebo 2,4,8-tri-butyry 1-1-nafty-lová skupina; arylové skupiny substituovanénejméně jednou karboxylovou skupinou, takovou jako2-karboxyfenylová, 3-karboxyfenyLová, 3-karboxyfeny lová, 3,5-dikarboxyfenylová, 2,5-dikarboxyfenylová, 2,6-dikar-boxyfenylová nebo 2,4-dikarboxyfenylová skupina; arylovéskupiny substituované nejméně jednou karbamoylovou skupi-nou, takovou jako 2-karbamoylfenylová, 3-karbamoyIfenylová, 4-karbamoy l feny lová, 3,5-dikarbamoyltenylová, 2,5-di--karbamoy Ifenylová, 2,ó-dikarbamoyIfenylová nebo 2,4-di-karbamoylfenylová skupina; nebo arylové skupiny substi-tuované nejméně jednou alkylendioxyskupinou, takovou jako 3,4-methylendi oxyfeny lová skupina. 32
Kde ve sloučeninách podle tohoto vynálezu B znamenáheterocyklickou skupinu, tato heterocyklická skupina máod 3 do 10 atomu kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou hetero-atomy vybrané ze skupiny sestávající z heteroatomú dusíkukyslíku a síry, a při nejmenéim jeden je heteroatom dusí-ku. Skupina muže být nesubstituovaná nebo substituovanánejméně jednou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,například jak zde bylo v předchozím uvedeno v příkladech.Když jsou zde 4 heteroatomy, dává se přednost, aby všech-ny 4 byly atomy dusíku. Když jsou zde 3 heteroatomy, dáváse přednost, aby nejméně jeden /mnohem výhodněji 2/ bylyatomem dusíku a jeden nebo dva další by měly být atomydusíku, kyslíku nebo síry /a, když jsou dva, mohou býtstejné nebo různě/. Když jsou zde dva heteroatomy, tytomohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomů dusí-ku, kyslíku nebo síry; avšak mnohem výhodněji jeden jeatom dusíku nebo kyslíku a druhý je atom dusíku, kyslíkunebo síry. Kde je jeden heteroatom, může být kterýkoliz atomů dusíku, kyslíku nebo siry. Příklady takových sku-pin zahrnuji azetidinylově, morfo linyLové, thiomorfoli-nylové, pyrro lid i nýtové, pyrrolinylové, imidazolidinylověimidazoLinylové, pyrazoLidinyLové, pyrazolinylové, thia-zolidinylové, óxazolidinylové, piperidylové, piperazinylové, chinolylisochinolylové, 1H,2H,3H,4H-tetrahydrochino-tylové, dekahydrochinolylové, 1H,2H,3H,4H-tetrahydroiso-chinolylové, dekahydroisochinolylové, 4-methylazetidiny-lové, 4-methy Imorfolinylové, 4-methyIthioraorfolinylové,2-methylpyrrolidinylové, 2-methylpyrrolidinylové, 4--methylimidazolidinylové, 4-methylimidazolinylové, 4-met-hyl pyrazol i dinylové, 4-methylpyrazotinylové, 4-methyl-thiozolidiny lově, 4-methyloxa2O l idinylové, 4-methyIpipe-ridylové, 4-methylpiperazinylové a 5,5-diraethylthiazoli-dinylové skupiny. Ďává se přednost, aby tato heterocyklická skupina měla od 4 do 6 atomů kruhu a aby tato skupinavýhodně byla pyrro l idiny lová, thiazolidinylová nebooxazolidinylová skupina. - 33 -
Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, kde kterákoli 3 4 3 b c - » zR, R,R,R,R,R, substituentů /a/, substituentů/b/ nebo substituentů / c/ 2namená heterocyklickou skupinu,tato je nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupinamající od 3 do 10 atomů kruhu, ze kterých 1 až 4 jsouheteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z heteroatoraůdusíku, kyslíku a siry. Mnohem výhodněji skupina máod 0 do 3 atomů dusíku, 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku a 0, 1nebo 2 atomy síry, za předpokladu, že celkový počet he-teroatomů není menší než 1 a nepřekročí 4. Když je sku-pina nenasycená, může být povahou nearomatická nebo aro-matická. Skupina může být monocyklická nebo může býtspojena s jedním nebo dvěma arylovými heterocyklickýminebo cykloalkylovými kruhy, k vytvoření bicyklické nebotricyklické skupiny, ve které heterocyklická část můžebýt povahou aromatická nebo nearomatická. Příklady tako-vých skupin zahrnuji ťurylové, thienylové, pyranylové,pyrrolylové, azepinylové, imidazoLyLové, oxažolylové,pyražolyLové, thiazolylové, isothioazolytové, 1,2,3--oxadiazolyLově, triazolylové, tetrazolylové, isoxazoly-lově, pyridylově, pyraz inylové, pyrimidinylové, pyridazi-nylové, pyrro lidiny lové, i midazoLidinyLové, pyrazolidi-nylové, pyrazol iny lové, piperidylové, piperazinyLové nebomorťolinylově s-fcupiny; výhodně pyrrolylové, azepinylové,pyrazotylové, i midazolylové, oxažolylové, isoxazolylové,thiazolylové, isothiazolylové, 1,2,3-oxadiazolylové,triazolylové, tetrazolylové, thiadiazolylové, pyridylově,pyridazi nýtové, pyrimidinylové, pyrazinylové, benzoťura-nylové, benzimidazotylové, chromenylové, xanthenylové,fenoxathienylové, indoli2inylové, indolyLové,indazotyLové,isoindolylové, chinolidinylové, naftylidinylové, chino-lylové, isochinolylově, ftalazinylové, chinoxalinytové,china2otiny lové, cinnotinylové, chromenyLové, 1,2,3,4--tet r ahydro i soch i nolylové, dekahydroisochinolylové, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylové, dekahydrochinotylové,isoindoliny lové, indolinylové, purinytové nebo naťthyri- 34 dinylové skupiny. Mnohem výhodnější jsou pyridylové, benzofyraný lově, benzimidazolylové, indolyLové, chino- lylové, isochinolyLové a chinoxaLiny lově skupiny, ze kterých jsou benzofuranylové, indolylové, chinoLylové a chinoxaLiny lově skupiny nejvýhodnější.
Takové heterocyklické skupiny zahrnuté v definicích3 4c R, R , R , R ,substituentech Z a/, substituentech ZbZ nebo substituentech ZcZ, mohou být substituovány v případě3 4c R, R , H , R , substituentů ZaZ a substituentů ZcZ jed-ním nebo více substituenty vybranými ze skupiny tvořenésubstituenty ZbZ a v případě substituentů ZbZ jednímnebo více substituenty vybranými ze skupiny tvořenésubstituenty ZaZ, všechny mají význam jak je shora de-finováno. Příklady takových skupin jsou shora uvedeny vevztahu k substituentum na alkylových skupinách.
Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, když jakékoli3 c z R, R nebo R znamená alkenylovou skupinu, ta je buds přímým nebo větveným řetězcem a má od 2 do 7, výhodněod 3 do 6 atomů uhlíku, například 2-propenylově, 1-methyl--2-propenylově, 2-methyl-2-propenylové, 2-ethyl-2-prope-nylové, 2-butenylové, 1-methyζ-2-butenyLové, 2-methyl-2--butenylové, 1-ethyl-2-butenylové, 3-butenylové, 1-met-hy t-3-buteny lové, 2-methyl-3-butenyLové, 1-ethy l-3-bute-nylové, 2-pentenylové, 1-methyl-2-pentenyLové, 2-methyl--2-pentenylově, 3-pentenylové, 1-methyl-3-penteny lové,2-met hy L-3-pent eny lové. 4-o*n+enyLevé, 1 -í«et hy 1 -4-penže-ny lové,2-methyl-4-pentenylové, 2-hexenylové, 3-hexenylo-vé, 4-hexenylové, 5-hexenylové, 3-heptenyLové, 1-methyl--3-hexenylové, 2-methyl-3-hexenylové, 1-ethyl-3-penteny-lové, 2-heptenylové, 1-methyl-2-hexeny lové, 2-methyl-2--hexenylové, 4-heptenylové, 1-methyl-3-hexenylově, 2-methyl-3-pentenylové, 5-heptenylové, 1-methyl-4-hepte-nylové, 2-methyt-4-heptenyLové a 6-heptenylové skupiny. 35
Takové alkenylově skupiny zahrnuté v definicích R, 3 c R a R mohou být substituované jedním nebo více sub-stituenty /a/, které jsou definovány shora. Příklady ta-kových substituentů /a/ jsou poskytnuty ve vztahu kalkylovým skupinám.
Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, když jeden3 c z R, R nebo R znamená alkinylovou skupinu, ta mužebýt s přímým nebo větveným řetězcem a má od 2 do 7,výhodně od 3 do 6 atomů uhlíku, a příklady zahrnujiethynylové, propargylové /2-propynylové/, 1-propynyLově, 1- butynylově, 2-butynyLově, 3-butyny lové, 1-pentynylově, 2- pentynyLové, 3-pentynylové a 4-pentynyLové skupiny.
Takové alkinylové skupiny zahrnuté v rozsahu3 c definic R, R nebo R mohou být nesubstituované nebosubstituované jedním nebo více ze substituentů /a/,které jsou shora definovány. Příklady takových substi-tuentů /a/ jsou uvedeny shora ve vztahu k alkylovýmskupinám.
Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, když Ra neboR^ znamená aralkylovou skupinu, pak tato může být jakshora uvedeno v* příkladech pro aralkylové skupiny vevztahu k substituentům /b/. a
Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, když R nebob R znamená aralkeny lovou skupinu, alkenylová část tetoskupiny má od 2 do 7 atomů uhlíku a arylová část můžebýt jak definováno a shora uvedeno příklady. Příkladyzahrnuji 2-fenylethenylové, 1-nafty lethenyLově, 2-naftyl-ethenylové, 1-fenyIpropenylové, 2-feny IpropenyLové, 3- fenylpropenylové,1-naftylpropěny lově, 2-naftyIprope-nylové, 3-nafty IpropenyLové, 1-feny Ibuteny lové, 2-fenyl-butenylové, 3-fenylbutenylové, 4-feny Ibutenylové, 1-naftyIbutenylové, 2-naftyIbutenyLové, 3-naftyLbutenyLové, - 36 4- naftyLbutenylově, 1-fenyLpentenytové, 2-fenylpente-nylové, 3-fenyLpentenyLově, 4-fenylpentenylové, 5- -fenyLpentenylové, 1-naftyLpentenyLové, 2-naftyLpentenyLové, 3-naftyLpentenyLové, 4-nafty LpěntenyLové, 5-naftyl-pentenyLové, 1-fenyLhexenyLové, 2-fenyIhexenyLové, 3-fenyLhexenylové, 4-fenyLhexenyLové, 5-fenyLhexeny lové,ó-fenylhexenylové, 1-naftyLhexeny lové, 2-naftylhexenyLo-vé, 3-naftyLhexenyLové, 4-naftyLhexenylové, 5-naftyl-hexylové, ó-naftyLhexylové, 1-fenylheptenyLové, 2-fenyl-heptenylové, 3-fenyLheptenyLové, 4-fenylheptenylové, 5- fenyLheptenylové, ó-fenylheptenyLové, 7-fenyLhepteny-Lové, 1-naftylheptenyLové, 2-naftyLheptenyLové, 3-naftyL-heptenylové, 4-naftyLheptenyLové, 5-naftyLheptenyLovénebo ó-nafty lheptylové nebo 6-naftyLheptylové a 7-naf-tylheptylové skupiny. Výhodnými třídami sloučenin podle tohoto vynálezuzahrnuji s loučeninyjvzorce I, ve kterých A znamená skupi-nu vzorce -CO- nebo -SO2-/ zejména -C0-,
Ostatní výhodné třídy sloučenin tohoto vynálezujsou dále uvedeny; I. Sloučeniny, ve kterých R1 znamená skupinu vzorce R/Z/xA- ve které R znamená atom vodíku, alkylová skupina mající jeden až šest atomů uhlíku,aLkylová skupina mající jeden až šest atomů uhlíkua substituovaná nejméně jedním substituentem vybra-ným ze skupiny tvořené substituenty /a'/ níže uve-denými ; karbocyklická arylová skupina mající od šesti dočtrnácti atomů uhlíku, 37 - karbocyklické arylová skupina mající od Šesti do čtrnácti atomu uhlíku a substituovaná nejméně jedním substituentem vybraným ze skupiny tvořené substi- tuenty Zb’/ níže uvedenými nebo heterocykli ckájskupina mající od 3 do 10 atomů kruhu,ze kterých 1 až 4 jsou heteroatomy vybrané ze skupinysestávající z atomů dusíku, kyslíku a siry, zmíněnáheterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem vybraným ze sku-piny tvořené substituenty Zb*Z niže uvedenými; 2 znamená kyslík; A znamená skupinu vzorce -CO- nebo -S0£-; a x je číslo 0 nebo celé číslo L.
Substituenty ZaZ
Hydroxyskupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 ato-my uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až ó atomy uhlíku, alifatickéacyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alifatické acylovéskupiny s 1 až *"6 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxy-karbonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, sulfoskupiny,atomy halogenů, aminoskupiny, alifatické acylaminoskupinyse 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny, ve kterýchalkylové část je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkyl-aminoskupiny, ve kterých každá alkylová část je alkyls 1 až 3 atomy uhlíku, karbocyklické arylové skupiny ma-jicí od 6 do 14 atomů uhlíku, karbocyklické arylové sku-piny mající od ó do 14 atomů uhlíku a substituované nej-méně jedním substituentem vybraným ze skupiny tvořenésubstituenty Zb’Z niže uvedenými, karbocyklické aryl-oxyskupiny mající od 6 do 14 atomů uhlíku, karbocyklickéaryloxyskupiny mající od 6 do 14 atomů uhlíku a substi- 33 tuovaně nejméně jedním substituentem vybraným ze skupinytvořené substituenty Zb'/ niže uvedenými a heterocyklic-ké skupiny mající od 3 do 10 atomu kruhu, ze kterých od1 do 4 jsou heteroatoray vybrané ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a síry, zmíněná heterocyk l ická sku-pina je nesubstituovaná nebo substituovaná nej méně jednímsubstituentem vybraným ze^skupiny substituentů / b ’ / nížeuvedenou;
Subst ituenty Zb'Z
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mající od 0do 3 ze substituentu Za*/, halogenalkyLové skupiny s 1až 2 atomy uhlíku, alifatické karboxylové acylové skupinys 1 až 6 atomy uhlíku mající od 0 do 3 substituentu /a'/,hydroxyskupiny, a Ikoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kar-bocyklické arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku majícíod 0 do 3 substituentů /b’/, atomy halogenů, nitroskupinykyanoskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, karbamoylověskupiny, merkaptoskupiny, alkyIthioskupiny s 1 až 6 atomyuhlíku, alkylsulfony lové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku aaminosuIfonylově skupiny; za předpokladu,^že kde substituent /a’/ je substituovánsubstituentem Zb'/,potom substituent Zb'/ není dálesubstituován substituentem Za’/; že kde substituent Zb*Zje substituován substituentem Za'/, potom substituentZa / není dále substituován substituentem Zb'/; a žekde substituent /b*Z je skupina, která je sama substi-tuována dalším substituentem Zb'/, že další substituentZb'/ není sám substituován. 39 II. Sloučeniny, ve kterých R znamená skupinu vzorce R/Z/XA- ve které R znamená alkylovou skupinu majici od 1 do 6 atomů uhlíku a substituovaná nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené substituenty /a"/ shorauvedené, karbocyklická arylová skupina majici od ó do 14 atomůuhlíku, karbocyk l ická arylová skupina majici od 6 do 14 atomůuhlíku a substituovaná nejméně jedním substituentemvybraným 2e skupiny tvořené alkylovými skupinami s1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až ó atomyuhlíku a hydroxyskupinami, heterocyklická skupina majici 3 až 10 atomů bruhu,ze kterých 1 až 4 jsou heteroatomy vybrané z hetero-atomú dusíku, kyslíku a siry, zmíněná heterocyklickáskupina je nesubstitovaná nebo substituovaná nejménějedním substituentem ze skupiny tvořené alkylovýmiskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s1 až 6 atomy uhlíku a hydroxyskupinami, Z znamená kyslík, A znamená skupinu vzorce -CO- nebo -SO^- a x je číslo 0 nebo celé číslo 1. 1 III. Sloučeniny, ve kterých R znamená skupinu vzorce R/Z/ Α-χ ve které - 40 a R znamená skupinu vzorce -NR R ,ve které a b R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávajícíz : heterocyk l ických skupin majících od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybranéze skupiny tvořené z heteroatomú dusíku, kyslíku asíry, zmíněná heterocyklická skupina je nesubstituo-vaná nebo substituovaná nejméně jednou alkylovou sku-pinou s 1 až ó atomy uhlíku, aIkoxyskupinou s 1 až 6atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou; karbocyklickýcharylových skupin majících 6 až 14 atomů uhlíku, aaralkylových skupin, ve kterých arylová část má odó do 14 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 3atomů uhlíku, A znamená skupinu vzorce -C0-, a x je číslo 0. IV. Sloučeniny, ve kterých R^ znamená skupinu vzorceR/Z/χΑ- ve kterém R znamená alkylovou skupinu mající od 1 do ó atomů uhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentem vy-braným ze skupiny tvořené z fenylové skupiny,naftylové skupiny, fenoxyskupiny a naftoxyskupinya fenylové, naftylové, fenoxy- a naftoxyskupiny sub-stituované nejméně jedním substituentem vybraným zeskupiny tvořené methylovou skupinou, hydroxyskupinou,raethoxyskupinou a fenoxyskupinamiz karbocykLickouarylovou skupinou mající od 6 do 10 atomů kruhu, zekterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny 41 heteroatomů dusiku, kyslíku a síry, zmíněná hetero-cyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituo-vaná nejméně jedním substituentem vybraným ze skupi-ny tvořené atkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlí-ku, a Ikoxyskupinami s 1 až ó atomy uhlíku a hydroxy-skup i námi, A znamená skupinu vžorce -C0-, Z znamená atom kyslíku, a x je číslo 0 nebo celé číslo 1. V. Sloučeniny, vekterých R^ znamená skupinu vzorce R/Z/XA- ve kterém znamená alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíkua substituovanou nejménějedníra substituentea vybranýmze skupiny tvořené fenylovými fenoxy-, 4-methoxyfe-nylovými, 3-fenylfenoxy-, naftylovými a naftoxy-skupinami,*' karbocyklickou arylovou skupinu mající od 6 do 14atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny sestáva-jící z benzofuranylových, indolylových, chino ly lovýcha chinoxalinylových skupin, zmíněná heterocyklickáskupina je nesubstituovaná nebo substituovanánejméně j ednimísubstituentem vybraným ze skupinysestávajici z alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhtí-ku, alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku a hydroxy-skupin, znamená skupinu vzorce -C0-, 42 Z znamená atom kyslíku, a x je číslo 0 nebo celé číslo 1. VI. Sloučeniny, ve kterých R2 znamená atom vodíku, alky-lovou skupinu mající od 1 do 4 atomu uhlíku nebo alkylo-vou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a substituova-nou nejméně jedním ze substituentú /a'/ shora uvedených.Zejména se dává přednost těm sloučeninám, ve kterých R2znamená atom vodíku. VII. Sloučeniny, ve kterých (P mámená alkylovou skupi-nu mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinumající od I do 6 atomů uhlíku a substituovanou nejménějedním ze substituentú /c"/ níže uvedených.
Substituenty /c'/
Hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,karbocyklické arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíkumající od 0 do 3 substituentú Zb'/, heterocyklícké skupi-ny .mající od 3 do 10 atomů kruhu, ze kterých 1 až 4 jsouheteroatomy vybrané ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a. sírou, zmíněné heterocyklické skupiny jsou nesubsti-tuované nebo substituované nejméně jedním ze substituentú/b’/, atomy halogenů, kyanoskupiny, karboxyskupiny, ami-noskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až ó atomy uhlíku, di-alkylaminoskupiny, kde každá alkylová část je alkyl s1 až ó atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, a lky lkarbamoy-lové skupiny kde alkylová část je alkyl s 1 až ó atomyuhlíku, dia IkyLkarbamoylové skupiny, kde každá alkylováčást je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s1 až ó atomy uhlíku, karbocyklické aryLthioskupiny se6 až 14 atomy uhlíku, a l ky Isu1fonyLové skupiny s 1 až óatomy uhlíku, karbocyk l ické ary Isulfonylové skupiny se óaž 14 atomy uhlíku, kde arylová část má od 0 do 3 alkylových 43 substituentů s 1 aí ó atomy uhlíku, aminosulfony lové sku- piny, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a karbocyklícké arylsulťinylové skupiny s ó až 14 atomy uhlíku, ve kterých arylová část má od 0 do 3 alkylových substituentů s 1 až ó atomy uhlíku; za předpokladu, že kde substituent /c’/ je substituovánsubstituentem /b’/, že další substituent /b'/ není sámsubst it uován. VIII. Sloučeniny, ve kterých R^ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a substi-tuovanou nejméně jednou z kyanoskupiny, karbamoyLově sku-piny, cykloalky lové skupiny mající od 3 do 10 atomů uhlí-ku, karbocyklícké arylové skupiny mající od 6 do 14 atomůuhlíku, heterocyklickou skupinu mající od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané zeskupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a siry,hydroxyskupiny, atom halogenu, aminoskupinu, alkylthio-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonýtovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu a kar-boxyskupi nu.
Zejména výhodné jsou takové sloučeniny, kde R^ zna-mená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jednou z kyanoskupiny, hydroxysku-piny, karbamoylové skupiny, mono- nebo dialkylkarbamoylovéskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioskupinys 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyLové skupiny $ 1 až 6atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu a karboxyskupinu. - 44 - 4 IX. Sloučeniny, ve kterých R znamená alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylovou skupinu majici od 1 do 6 atomů uhlíku a substi-tuovanou nejméně jednim ze substituentů /a*/ shora uve-dených. 1 4 X. Sloučeniny, vejkterých R znamená alkylovou skupinumající od 1 do 6 atomů uhlíku a substituovanou nejménějedním subst i tuent em vybraným ze skupiny t\o řené z: cykloalkyLových skupin majících od 3 do 10 atomů uhlíku, karbocykLických arylových skupin majících od ó do 14 ato-mů uhlíku, heterocyklických skupin majících od 3 do 10 atomů kruhu,ze kterých 1 až 4 jsou heteroatomy vybrané ze skupinysestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry,hyd roxyskupin, atomů halogenů a arainos kupín. 4 XI. Sloučeniny, ve kterých R znamená alkylovou skupinumající od 1 do ó atomů uhlíku a substituovanou nejménějedním substituentem vybraným ze skupiny tvořené: cykloalkylovými skupinami majícími od 2 do 10 atomůuhlíku, karbocyklické arylové skupiny majici od 6 do 14 atomůuhlíku, a heterocykLickě skupiny majici 3 až 10 atomů kruhu, zekterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané ze skupinytvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a siry. XII. Sloučeniny, ve kterých R znamená alkylovou skupinumající od 1 do 6 atomů uhlíku a substituovanou nejménějednou cykloalkylovou skupinou mající od 3 do 10 atomů - 45 uhlíku, a karbocyklickou arylovou skupinu mající od 6 do 14 atomů uhlíku, zejména takové sloučeniny, kde R zname- ná alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a sub- stituovanou karbocyklickou arylovou skupinou mající od 6 do 14 atomů uh l í ku,a zej měna takové sloučeniny, ve kte-4 rých R znamená beníylovou nebo cyklohexy[methylovouskupinu. XIII. Sloučeniny, ve kterých znamená skupinu vzorce -8-/C0/-Y-Rc y ve kterém B znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do 10atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomyvybrané ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kysliku a siry, nejméně jeden z nich je heteroatom dusíkuzmíněná heterocyklická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jednou alkylovou skupinoumající od 1 do 6 atomů uhlíku, Y znamená atom kyslíku nebo dusíku,
' X y je celé číslo 1, když Y znamená atom kyslíku a2, když Y znamená atom dusíku, a £ R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny tvořené substituenty /a*/ shora uvedené;a kde jsou dvě skupiny nebo atomy reprezentované Rc,jsou stejné nebo odlišné. - 4ó - 5 XIV. Sloučeniny,, ve kterých R znamená skupinu vzorce -B-/CQ/-Y-Rc ve které B znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do 10atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatorayvybrané ze skupiny tvořené heteroatoray dusíku, kysliku a siry, nejméně jeden z nich je heteroatom dusíku2rainěná heterocyklická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jednou alkylovou skupinoumající od 1 do 6 atomů uhlíku, Y znamená atom kyslíku, a
Rc znamená alkylovou skupinu raajici od 1 do 6 atomů uhlíku,nebo alkylovou Skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny sestávající z: cykloalkylových skupin majících od 3 do 10 atomůuhlíku, karbocyklitkých arylových skupin majících od 6 do 14atomů uhlíku, heterocyklických skupin majících od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybranéze skuDÍny sestávající 2 h<*t ecn atomů dusíku, kyslíkua siry, a hydroxyskupin. XV. Sloučeniny, ve kterých R^ znamená skupinu vzorce -s-/co/-y-rc y ve které 47 Θ znamená heterocykLickou skupinu mající od 3 do 10atomu kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomyvybrané ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kysliku a siry, z nichž nejméně jeden je heteroatom dusí-ku,zmíněná heterocyklická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jednou alkylovou skupinoumající od 1 do ó atomu uhlíku, Y znamená atom dusíku, y je celé číslo 2 a RC znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomu uhlíku,nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovaná nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny sestávající z: cyk loaLkylových skupin majících od 3 do 10 atomůuhlí ku, karbocyklických arylových skupin majících od 6 do 14atomů uhlíku, heterocyklických skupin majících od 3 do 10 atomůkruhu, ze».kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybra-né ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku asíry a hydroxyskupin, a kde jsou dvě skupiny nebo atomy reprezentované Rc,stejné nebo odlišné. XVI. Sloučeniny, ve kterých R^ znamená skupinu vzorce R/Z/ Α-χ ve které R znamená 48 - atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním substituentem vybra-ných ae skupiny substituentů Za'/ shora uvedené,karbocykLická arylová skupina mající od 6 do 14 ato-mů uhlíku a substituovaná nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené subsíituenty Zb’ Z shorauvedené, heterocyklícka skupina mající od 3 do 10 atomů kruhu,ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané zeskupiny tvořené atomy dusíku, kyslíku a siry, zmíně-ná heterocyk l ická skupina je nesubstituovaná nebosubstituovaná nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny tvořené substituenty Zb'/ shora uvedené, A znamená skupinu -C0-, Z znamená atom kyslíku, x je číslo 0 nebo celé Čisto 1, 2 R znamená atom vodíku, ' K. znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejnéní jedním 2e substitusntů ZcZshora uvedených, R^ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do ó atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substituentem vy-braným ze skupiny sestávající z karbocyklických ary-lových skupin majících od 6 do 14 atomů uhlíku a kar-bocyklických arylových skupin majících od 6 do 14atomů uhlíku a substituovaných nejméně jednou alky- 49 lovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a znamená skupinu vzorce -0-/CO-Y-R^, ve které B znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do10 atomu kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomyvybrané ze skupiny sestávající z heteroatomú dusíku,kyslíku a síry, nejméně jeden z nich je dusík, zmí-něná heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebosubstituovaná nejméně jednou alkylovou skupinou ma-jící od 1 do 6 atomů uhlíku, Y znamená atom kyslíku nebo dusíku, y je celé číslo 1, když Y znamená atom kyslíku a 2,když Y znamená atom dusíku, a c R znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny sestávající z cykLoalkylových skupin majících od 3 do 10 atomůuhlíku, karbocyk 1 ických arylových skupin majících od 6 do 14atomů uhlíku, heterocyklických skupin majících od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybranéze^skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a síry,hydroxyskupin, atomů halogenů aaminoskupin, a kde jsou dvě skupiny nebo atomy reprezentované Rcjsou stejné nebo odlišné, a zejména jsou výhodné jejich farmaceuticky přijatelnésoli a estery. 50
Sloučeniny podle tohoto vynálezu nezbytné obsahujiněkolik asymetrických atomů uhlíku ve svých molekulách amohou tak tvořit optické isomery. Ačkoliv jsou zde všech-ny reprezentovány jediným molekulárním vzorcem, vynálezzahrnuje jak individálni, izolované isomery, tak směsi,včetně jejich racemátú. Kde jsou užity stereospecifickésyntetizačni techniky nebo opticky aktivní sloučeniny,jsou užity jako výchozí materiály, individuální isomeryse mohou připravit přímo, na druhé straně, když se při-pravuje směs isomerů, individuální isomery se mohou získatkonvenčními rozeznávacimi technikami.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tvořit soli.Není žádná určitá restrikce v povaze těchto soli, za před-pokladu, že kde jsou určeny pro terapeutické užiti, jsoufarmaceuticky přijatelné. Kde jsou určeny pro neterape-utické užiti, například jako meziprodukty v přípravě dal-ších a pravděpodobně mnohem účinnějších sloučenin, dokon-ce i toto omezeni se neaplikuje. Když sloučeniny podletohoto vynálezu obsahují kyselé skupiny, mohou tvořitsoli se zásadami. Příklady takových soli zahrnují, solis alkylickými kovy, jako je sodík, draslík nebo lithium,soli s kovy alkalických zemin jako je barium nebo kal-cium, soli s jinými kovy jako je hořčík a hliník, soliorganických zásad jako soli s dicyk lohexylaminem, a solis bázickými aminokyselinami jako lysin nebo arginin. Takékde sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje ve své mo-Lekule zásaditou skuoinu. múžp twnrit adiřni soli « Vv-selinami. Příklady takových adičních soli s kyselinamizahrnuji: soli s minerálními kyselinami, zejména hydro-haLogenovými kyselinami /jako kyselina fluorovodíková,bromovodíková, jodovodíková nebo chlorovodíková/, kyse-lina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebokyselina fosforečná, soli s nižšími alkylsulfonovými ky-selinami jako kyselina met hansuLfonová nebo kyselinatrifluormethansu lfonová nebo ethansulfonová kyselina. 51
ÍH / IA/
CH !
OH soli s aryIsulionovými kyselinami, jako kyselina benzen-sulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová, soli s orga-nickými karboxylovými kysel i námi,jako kyselina octová,kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina štavelová,kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarovánebo kyselina citrónová, a soli s aminokyselinami, jakokyselina glutamová nebo kyselina asparatová.
Specifické příklady individuálních sloučenin tohotovynálezu jsou ukázány v následujícím vzorci: H 0
(I J c
R CH N i3
Ve shora uvedeném vzorci významy různých substitučníchskupin jsou udány v následující tabulce. V této tabulcejsou použity následující zkratky:
Ac acetyl
Azt azetidinyl tBoc Kerc.butoxykarbonyl
Boz benzoyl
Bu butyl iSu isobutyl tBu terč.butyl
Bfur benzofuranyl
Bz benzyl
Bzc benzyloxykarbonyt
Bzhy . benzhydryl
Bzim benzimidazolyl
Car karbamoyl
Et ethyl cHx cyklohexyl 52 0 h i q dekahydroisochinolyl I n i d inhdazo ly t Ind i ndo ly l Ind i i ndo l i ny l He methyl Mes met hansulfony l Ho r mo rfoli n Mph p-methoxyfenyl Np nafty 1 Npo naftoy l Ph f eny l Pip piperidyl Pr propyl iPr i sopropyl Prc propoxykarbonyl Py r pyridy l Pyrd pyrrolidinyl Pyz pyraz inyl Qui x chi noxatiny l Sam sulfamoyl Sf o su l fo Thi thi eny l Thiz t h i azo ly L Th i q 1J1,2H,3H,4H-tetrahydroisochinolyl Thz thiazolidinyl 53
Tabulka 1 gloučs-
i na _ 1 -,3 ,4 Λ ' X 1 Z2 ·* j"* — ~ 2 32 2 -tBoc-1-Pyrd 2 2-?yr.CO- Caro~2 - 3 Z 2 -S.3CC-1- Pyrd 3 2-Quin.C0- CarCH„-z Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 4 3-Quin.CQ- CarCH - 02 2 -tSoc-l-Pyrd í" 3 4-Quin.CO- CarCH2- 32 2 -tBoc-1 -Pyrd 6 4-MeO-2-Quin.CO- CarCH - Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 7 2-Np.C0- CarCH - Bz 2 -tBoc-I-Pyrd a 2-3fur.CO- CarCH - ΒΖ 2 -tBoc-1-Pyrd 9 2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2 -tBoc-1 -Pyrd 10 2-Quix.C0- CarCK2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 11 5-Bu-2-Pyr.CC- CarCH2- 3z 2 -tBoc-1-Pyrd 12 2-Pyz.CO- CarCK2- 32 2-tBoc-1 -Pyrd 13 4-OH-2-Quin.CO- CarCH - Bz 2-tBoc-1-Pyrd 14 3-OH-2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd 15 2-Np-Sfo- CarCH2- 3z 2-tBoc-1-Pyrd 16 002 CarCH - Bz 2-tBoc-1-Pyrd 17 0Z-NHCO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 13 Bz-HHCS- CarCH2- Sz 2-£3oc-1-Pyrd 19 Bzc CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 20 2-Quin.CO- CarCH.,- Bz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 21 3-Quin.CO- CarCH2- Bz 2 -tSuNHCO-1-Pyrd 22 2 - Np.CO - CarCH - Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 23 2-Quix.CO- CarCH^- Bz 2 -1SuNHCO-1 -Pyrd 24 2 -3fur.CO- CarCH2- Bz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 25 2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-I-Pyrd 25 Bzc 2-Car-l-Bt- Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 27 2-Quin.CQ- 2-Car-l-Et- Bz 2 -t3oc-1-Pyrd 29 3-Quin.CO- 2-Car-l-Et- Bz 2 -£.Soc -1 - Pyrd 29 2-Bfur.ee- 2-Car-l-Et- 3z 2 -tBoc-1-Pyrd 54
Taoulka 1 - ookrač. slouče- nina č. 1 R* s3 R ' 3? 30 2-Np.CO- 2-Car-I -Έ.Ζ- Bz 2 -cBoc-1-Pyrd 31 2-Np-Sfo 2-Car-l -£C- Bz 2 -£.3oc -1 - Pyrd 32 2-Ind.CO- 2-Car-l -ΞΖ- Bz 2-c3oc-l-?yrd 33 2-Quix,CO - 2-Car-l -Bt- Bz 2-£3oc-1-Pyrd 34 Bzc CNCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd 35 2-Quin.CO- CNCH2- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd 3 5 3-Quin.CO- CNCH2- Bz 2-£Boc-1-Pyrd 37 2-Bfur.CO- CNCH2- Bz 2 -cBoc-1-Pyrd 33 2-Np.CO- CNCK2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 39 2-Ind.CO- CNCH2- Bz 2 -tSoc-1-Pyrd 40 2-Quix.CO- CNCH2- Bz 2-cBoc-l-?yrd 41 Bzc CarCK2- 4-BrBz 2 -CBoc-1-Pyrd 42 2-Quin.CO- CarCH2- 4-MeOBz 2 -cScc-1-Pyrd 43 2-Quin.CO- CarCH2- 4-MsBz 2-zBoc-I-Pyrd 44 Bzc CarCH2- Bz 2 -iPrc-1 -Pyrd 45 2-Quix.CO- CarCH2- 3z 2 -iPrc-1-Pyrd 4S 2-Bfur.CO- CarCK2- Bz 2 -iPrc-1-Pyrd 47 Bzc CarCH2- Bz 2 -cHxCH-,000-1 -Pyrdz 43 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2 -cHxCH2OCO-1 -Pyrd 49 Bzc CarCW -'"2 3 - 2-(2-MtíBuiOCO-1 -Pyrd 50 2 - Quix.CO- CarCH2- Bz 2-(2-MeBu)OCO-1-Pyrd 51 Bzc CarCH2- Bz 2-(2-MeBu)NHCO-1-Pvrd 52 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2 -{2 -Me3u)NHCO-1-Pyrd 53 2-Bfur.CO- CarCH - Bz 2 -{2 -MeBu)NHCO-1-Pyrd 54 Bzc CarCH2- Bz 2 -cHxCH2NHCO-1 -Pyrd 55 2-Quix.CO- CarCH,- Bz 2 -cHxCKNHCQ - l· - ?vrd 5o 2-Quix.CO- CarCH - Bz 2-BzNHCO-1 -Pyrd 57 2 -Quix.CO - CarCH - Bz 2-lBoc-l-Pip 53 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-t3oc-l-PÍp 55
Tabulka 1 - poxrač. slouče- nina
'—I * η -,3 _ 4 ^5 R P P Q 2-3fur.CC- CarCH?- Bz 2 - cBoc-1-Pip 6 0 3ZC CarCH„- Bz 3-tBuNHCO-2-Dhiq 51 2-Quin.CO- CarCH- Bz 3 -ÍBuNHCO-2-Thiq 52 2-Quin.CO- CarCxH - 3z 3 -CBoc -2-Dhiq 53 2-Quix.C0- CarCH - Bz 3 - c3oc-2-Dhiq 54 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 3 - tBcc- 2-Dhiq 65 2-3fur.C0- CarCK2- Bz 3 -CBuNHCO-2-Dhiq 66 2-Quix.CQ- CarCH2- Bz 3 -C3uNECO-2-Dhiq 67 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-CBoc-1-A2C 63 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-CBoc-l-Azt 69 2-Quin.CO- iPr 3z 2'-MorECNHCO-l-Pyrd 70 Bzc i?r Bz 2'-MorStNHCO-l-?yrd 71 BZC £3u Bz 2-(2-Me3u)NHC0-l-Pyrd 72 2-Quin.CO- £3u Bz 2-(2-MeBu)NHCO-l-Pyrd 73 2-Quin.CO- DiMeCarCH2- Bz 2-zBac-l-Pyrd 74 aZC DiMeCarCH2- 3z 2 -cBoc-1-?yrd 75 Bzc MorCOCH2- Bz 2-CBoc-1-Pyrd 76 Bzc PipCOCH - 3z 2-s.Boc-l-Pyrd 77 2-Quin.CO- CarCK2- Bz 2-c.Boc-I-Indi 73 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-CBoc-1-Indi 79 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2 -BuNHCO-1-Pyrd 30 2-3fur.CO- CarCH2- Bz 2 -BuNHCO-1-Pyrd 31 Bzc CarCH - Bz 2 -BuNHCO-1-Pyrd 32 Bzc CarCH2- Bz 2 - (2 -Pyr)CH2NHCO-1-Pyrd 33 2-Quin.CO - CarCH - Bz 2- (2-Pyr)CH2NHCO-1-Pyrd 34 Bzc CarCH2- Bz 2- (2-Pyr) CH’20C0-1 - Pyrd 35 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2 -(2 -Pyr)CH„OCO-1-Pvrd 2 z 56
Tabulka 1 - pokrac. sLouče- nina G > 1 B3 4 B ' b" 3 6 Bzc CarCH,,- cHxCH, - Z. 2 - t BuřTKCO -1 - Pyrd 97 2-Quin.CO- CarCH2- CEXCB2- 2-tBuNHCO-1-Pyrd 33 tBoc CarCH,- z. 3z 2 -CBuNHCO-1 -Pycd 39 2-Pyrd.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 90 2-Pip.CO- CarCH,-z Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 91 2 -Pyr.CO - CarCK - í Bz 2 - tBoc-1-Pyrd 92 3-Pyr.CO- CarCH- Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 93 2 -Thi.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 94 Bzc 2-H2NEt- Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 95 Bzc 3-H2NPr- Bz 2-iSoc-1-Pyrd 96 Bzc MeCarCK2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 97 Bzc EtCarCH-, - Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 99 Bzc f * Λ Bz 2-tBoc-1-Pyrd 99 Bzc Bz Bz 2 -tBoc-1-Pyrd 100 Bzc hoch2· Bz 2-tBoc-1-Pyrd 101 Bzc 4-TtlÍzCH2- BZ 2-£Boc-l-Pyrd 102 Bzc 4-ImidCH2- Bz 2-£3oc-i-Pyrd 103 Bzc CarCH2- BZ 2 - (1-HOMe- 2 -MeBuNHCO -1-Pyrd 104 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2 -(1-HOMe- 2 -MeBuNHCO -1-Pyrd 105 Bzc CarCH2 - Bz 2-DiMeCar-1-Pyrd 106 Bzc CarCH2- Bz 2-BzNHCO-1-Pyrd 107 2-Quix.CO- CarCH,- Bz 2 -BzNHCO-1-Pyrd 109 2-Indi.co- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 109 Bzc CarCH - Bz 2-BzOCO-1-Pyrd 110 Bzc CarCH-, ’z BZ 2 - Car -1 -Pyrd 111 Bzc CarCH.,- BZ 2-COOH-1 -Pyrd 112 Bzc CarCH2- BZ 2-MeOCO-1-Pyrd 57
Tabulka l - ookrač. slouče- nina 7 V 1 2" v1 2 2 , -t -*l -ΐύ MeOCCCO- CarCH„- £ Bz 2 -tBoc-1-Pvrd 114 Bzc CarCH2- Bz 2-EtOCO-1-Pyrd 115 PdOAc CarCE2- 3Z 2 -tBoc-1 -Pyrd 11S MphOAc CarCE2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 117 5-MeO-2-Ind,CO- CarCH2- Bz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 119 5-HO-2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 119 5-AcO-2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 120 5 -H2NAcO- -2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 121 Bzc CarCK2- Bz 2-(2-PhSt)NHCO-1-Pyrd 122 Bzc CarCH2- Bz 2 -B zhyNKCO-1-Pyrd 123 Bzc CarCH2- Bz 2 -PhCH(Me)NĚCO -1 -Pyrd 124 Bzc CarCH2- Bz 2- [N(Me)BuCO]-1-Pyrd 125 3zc CarCH^-z Bz 2-(3-?yr)CH2NHC0- 12S Λ Bzc CarCH2- Bz -1-Pyrd 2-(4-Pyr)CH2NHCO- 127 B2C CarCH2- Bz -1-Pyrd 2- (1-Et- 2 -Pyrd) - 129 Bzc CarCH2- Bz -Cří2NHCO-l-pyrd 2-(3-KOPr)NHCO-1-Pyrd 129 Bzc hoocch2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 130 Bzc 2-HOOCEt- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 131 5-Bzim.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd 132 Bzc CarCH2- Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt)- 13 3 Bzc CarCH2- Bz -NHCO-1-Pyrd 2-{l-Me-2-HOEt)NĚCO- 134 Bzc CarCH2- Bz 1-Pyrd 2-(1,l-DiEOMe-2- HOEt)NHCO-1-Pyrd 53
Taoulka 1 - pokraž. slouče- nina '-J * 1 Λ .V -1 Λ ' Ϊ5 13 5 2-Quix.CO- CarCH2· 3z 2-(1,l-DiMs-2-HOBt)- -NHC0-l-?yrd 136 (2-NpO)Ac CarCH.- 3ξ 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 137 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 4-tSuNHCO-l-Thz 139 3 -Qum.CQ- CarCH2- S z 4 - tBuNHCO-1-Tilz 13 9 2-Quix.CO - CarCK2- Bz 4-t3uNHC0-l-Thz 140 2-Npo CarCH2- Bz 4-pBuNKCO-l-ThZ 141 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz 142 2-Ind.CO- CarCH2- Sz 4 -tBuNHCO-1-Thz 143 (2-NpO)Ac CarCK2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz 144 MphOAc CarCH2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz 145 2-Quin.CQ- CarCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 146 3-Quin.CO- CarCK2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 147 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 5,5-DiMe- 4 -tBuNHCO-1-Thz 149 2 - Npo CarCH2- Bz 5,S-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 149 2-Bfur,CQ- CarCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1-Thz 150 2-Ind.CO- CarCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 151 (2-NpO)Ac CarCíí2 - Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 152 MphOAc CarCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz 153 (3 -ťnPhQ)Ac CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 154 (3 -PhPhO)Ac CarCH2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz 155 Bzc MeSCH2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 156 2-Quin.CO- MeSCH2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 157 2-Quin.CO- MeSCH,,- Bz 4 -t3uNHCO-l-Thz 153 2-Quin.CO- MeSCH - Bz 5,5 -DiMe- 4-tBuNHCO-1-Thz 159 3-Quin.CO- MeSCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz 160 3-Quin.CO- MeSCH^’ Bz 4-tSuNHCO-l-Thz 161 3-Quin.CO- Me3CH2- Bz 2-tBuNHCO-L-Pyrd 162 2-Quix.CO- MeSCH2- Bz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd
Tabulka 1 - pakrač. slouče- nina č. R“ _3 "ť rl 153 2-Quix.CO- MeSCHn - 32 5, 5-OiMe-4-tBuNHCO-1-Thz 154 2-Quix.CO- MeSCH2- Bz 4 -tBuNHCO-1-Thz 155 2-Ind..CO- Me5CH2- Bz 4-tBuNHCO-1-Thz 156 2 -Cnd.CO - MeSCH2- az 5,5-0 iMe- 4 -t3uNHC0-1 -Thz 157 (l-NpO)Ac MeSCH - Bz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 153 MphOAc MeSCH2- Bz 2-t3uNKC0-1-Pyrd 169 MphOAc MeSCH - Bz 4-t3uNHC0-1-Thz 170 MphOAc MeSCH - Bz 2-CSuNHCO-1-Pyrd 171 MphOAc MesCF-2 - Bz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 172 MphOAc MesCH2- Bz 4 -tBuNHCO-1-Thz 173 MphOAc MesCH2- Bz 5,5 -D iMe- 4 -tBuNHCO-1-Thz 174 (1-NpO)Ac MesCH.,- Bz 4 -tBuNHCC-1-Thz 175 (l-MpO)Ac MesCH2- Bz 2-tBuNHCO-1-Pyrd 176 2 - Ind.CO - MesCH2- 3z 2-tBuNHCO-1-Pyrd 177 2-Ind.CO- ' v MesCH2- Bz 4 -tBuNHCO-1-Thz 179 2 -Ind.CO - MegCH2- Bz 5,5 -D iMe - 4 -tBuNHCO-1-Thz 179 2-Quix.CO- MesCH2- Bz 5,5 -D iMe- 4 -t3uNHC0-1-Thz 130 2-Quix.CO- MesCH2- Bz 4-tBuNHCO-1-Thz 191 2 -Quix.CO - MesCH2- Bz 2-pBuNHCO-1-Pyrd 192 2-Quin.CO- MesCH - Bz 2 -tBuNHCO-1-Pyrd 193 2-Quin.CG- MesCK2- Bz 4 -tBuNHCO-1-Thz 134 2-Quin.CO- MesCH - Bz 5,5-0iMe- 4 -tBuNHCO-1-Thz 185 3-Quin.CO- MesCH2- Bz 5,5 -DiMe - 4 -tBuNHCO-1-Thz 136 3-Quin.CO- MesCH - 3z 4 -tBuNHCO-1-Thz 197 3-Quin.CO- MesCH2- Bz 2-tBuNHCO-1 -Pyrd 139 (3 -PhPhO)Ac MesCH - Bz 2-^BuNHCO-1-Pyrd 19 9 (3-PhPhQ)Ac MesCH - Bz 4 -tBuNHCO-1-Thz 190 (3-PhPhO)Ac SamCH - Bz 5,5-0iMe- 4 -tBuNHCO-1-Thz 191 (3-PhPhO)Ac SamCH2- Bz 4 -tBuNHCO-1-Thz -60-
Taaulka 1 - pokrač.
Slouče- nina C 4 * 3 - Τ» S K Λ 3 Λ. 192 (3-Ph?hO)Ac 5amCH2- 3z 2 - cBuNHCO-1-Pyrd 15 3 MphOAc 9a-uCH„ - Bz 2-r3uNHC0-I-?yrd 13 4 Wn πΓ. i r C a "“2 3z 4-CBuNHCO-I-Thz 195 MphOAc SaznCH^ - Bz 5, 5 -DiMe- 4 - ZBuNKCQ-1-Thz 196 (1-NpO)Ac SaxnCZ-i^ - Bz 5, 5-DiMe-4-cBuNHCO-l-Thz 197 (1-NpO)Ac SamCK2 - 3z 4 -tBuNHCQ-1-Thz 193 (1-NpO)Ac SamCH - Bz 2 - zBuNHCQ-1-Pyrd 19 9 2-Quix.CO- SamCH2- Bz 2-p3uNHC0-i-?yrd 200 2-Quix.CO- SamCH?- Ez 4 - CBuNHCO-1-Thz 201 2-Quix.CO- SamCH,- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNKCO-l-Thz 202 MphOAc CarCH2- Ez 2-(1,I-DÍMe-2-HQEZ)NHCO-l-?yrd 203 (1-NcO)Ac CarCK2- Bz 2 -(1,1-DiMe-2 -KCEZ)NHCO-1 -Pyrd 204 (l-NpO)Ac MeSCH^-λ Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt)NHCO-1-Pyrd 205 (1-NpO)Ac MesCH2- Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt}NECO-l-?yrd 206 MphOAo MesCH„- Bz 2-(1,l-DiMe-2-HOEt}NHCO-1-Pyrd 207 MphOAc MeSCH2- Bz 2 -(1,1-DiMe- 2 -HOEt)NHCO-1-Pyrd 203 2-Quix.CO- HOOCCK2- Bz 2-t.BuNHCO-i-Pvrd 209 3zc CarCH2- Bz 3 -iBuNHCO- 2 -Thiq 210 2 - Ind.CO- CarCH.- Bz 2 -t3uSC0-1-Pyrd 211 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-£,3uSC0-1 - Pyrd 212 MphOAc CarCH2- BZ 2-tBuSCO-l-Pyrd 213 2-Quix.CO- CarCK2- Bz 4 -tBuSCO-1-Thz 214 MphOAc MesCK2- Ez 2 -tBuSCO-1-Pyrd 213 2-Quix.CO- MesCK2- Bz 5,5 -DiMe- 4 -tBuNKCO-1-Thz 61
Ze sloučenin uvedených v tabulce 1 jsou výhodné sloučeniny č. 1 Z 3, 4z 6z 7, 8, 9, 10, 11, 19, 20, 22z 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 43, 44, 45 49, 50, 51 , 5 2, 53, 7 0, 80, 31, 114 , 115, 116, 117 1 28, 129, 130, 132, 133 , 135 a 139 až 21 5 včetně.
Mnohem výhodnější jsou sloučeniny č. 1, 3, 4, lr 3,9, 10, 1 9, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 44, 45, 46, 50, 52,53, 79, 31, 114, 116, 123, 129, 130, 132, 135 a 139 až215 včetně,
Ještě více výhodné jsou sloučeniny č. 1, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 1 9, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 116, 13 2, 135, 142, U7, 150, 155, 156, 157, 165, 166, 167 , 170, 171 z 172, 173, 1 74, 178, 181, 182, 183, 184, 191 , 192, 196 Z 202z 205 a 207.
Nej výhodněj ši mi sloučeninami jsou: 3. [3-/N-2,-chtinolinkarbonyl-L-aspapaginyl/amino-2--hydroxy-4-fenylbutyrylj-L-prolin terc.buty tester, 4. (3-/N-3z-chínolinkarbonyl-L-asparaginyl/amino-2--hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolin terc.butytester, 8. t3-/N-2'ř-benzofurankarbonyl-L-aeparaginyL/aniino-2--hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolin terc.butylester 9. [3-/N-2’-indolkarbonyl-L-asparaginyl/araino-2-hydroxy--4-fenylbutyryll-L-prolin terc.butylester, 20. N-£[3-/N-2*-chinolinkarbonyl-L-asparaginyl/amino-2--hydroxy-4-fenylbutyrylJ-L-propyl} -N-terc.butylamin? Ó2 - 21 . N-^[3-ZN-3’-chinolinkarbonyL-L-asparaginylZamino--2-hydroxy-4- feny lbuty ry l] -L-propyl)-N-terc.butyLamin, 23. N- [[3-ZN-2-chinoxalinkarbonyl-L-asparaginyLZamino--2-hydroxy-4-feny Lbutyryt] -L-pro Ly 1} -N-terc.butylamín, 116. N- |[3-ZN-p-raethoxyfenoxyacetyl-L-asparaginylZamino--2-hydroxy-4-fenylbutyryL]-L-pro Lyt}-N-terc.butyLamin, 135. N- £[3-ZN-chinoxaLin-ž’-karbonyl-L-asparaginylZaniino--2-hydroxy-4-fenyLbutyryl]-L-proLyl}-2-methylalaninol, 142. 4-terc.butylaminokarbonyl-1-L3-/N-2-indolkarbonyL--L-asparaginyl/amino-2-hyd roxy-4-fenylbutyryL]thiazolidin, 147. 4-tere.butyla»inokarbonyl-5,5-di»ethyl-1-[3-ZN--chinoxalin-2-karbonyl-L-asparaginyl/amino-2-hydroxy--4-fenylbutyryl]thiazolidin, 150. 4-terc.butytaminokarbonyL-5,5-dimethyl-1-C3-ZN-2--indolkarbonyl-L-asparag inylZa»ino-2-hydroxy-4-fenyl-butyryl]thiazolidin, 165. 4-terc.butylam i nok arbony 1-1-[3-ZN-2'-indotkarbonyl--L-3-aet hyIthioalanylZa»i no-2-hydroxy-4-fenyLbutyryl]-thiazolidin, 171. N- [[2-hydroxy-3-ZN-p-methylfenoxyacetyL-L-3-m*than-su Ifony L a lany IZ amino-4-f eny Lbuty ryl] -L-pro ly lj -N-t erc. -buty lamin, 182. N- | [2-hydroxy-4-fenylbutyryl-3-ZN-2’-chinolinkar-bony L-L-3-raet hansulfonylalany LZ amino]-L-proly 1}-N-tercbutyLamin, 63 133. 4-terc.butylaminokarbonyl-1-[2-hydroxy-4-fenylbuty- ryl-3-ZN-2‘-chinolinkarbonyl-L-3-methansulťonylalanylZ- amino]thiazolidin, a 196. 4-terc.butylaminokarbonyl-5,5-di®ethyl-1-{3-[N-Z1--naftyloxy/ac ety1-1-3-suIfamoyla L anyUaraino-2-hydroxy-4--fenylbutyrylj-thiazolidin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrobitřadou metod/ některé z nich mohou být známé v oboru výroby sloučenin tohoto typu. Například v obecných pojmech,sloučeniny se mohou vyrobit bud postupem podle metody Anebo 8, které jsou novými metodami a tvoři část tohotovynálezu.
Metoda A R4 0 R4 0
I II I II
CH C CH 6 X X "" " H-R /111/ 6 / \ R -N CH OH R -N CH Η 1 stupeň ΑΓ Η 1 OH OH
ZIIZ Z IVZ stupeň A2 R4 1 CH 0 tt c ( TU / --- Ί X \ X \ 5 HN CH R5 H i OH /v/
N C \ X \
R CH OH
stupeň A3-> ZIZ
ZVIZ - 64
Ve shora uvedených vzorcích R , R , R , R aR mají6 shora definovaný význam a R znamená amino ochrannou sku-pinu. Protože tato ochranná skupina nezůstává v konečnémproduktu, neni její povaha kritická a může se zvolit pou-ze na základě své funkčnosti v reakci, z širokého rozsahutakových ochranných skupin, které jsou známe. Příkladytakových skupin zahrnují: alifatické acylové skupiny, výhodně: alkanoylové skupinymajici od 1 do 25 atomů uhlíku, mnohem výhodněji od 1do 20 atomů uhlíku a nejvýhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku/takové jako formylové, acetylové, propiony lově, butyry-Lové, isobutyrylové, pivaloylové, valerylové, isovalery-lové, hexanoylové, heptanoylové, oktanoylové, lauroylové,myristoylové, tridekanoylové, palmitoylové a stearoylovéskupiny/; halogenované alkanoylové skupiny mající od 2do 6 atomů uhlíku, zejména halogenované acetylové skupiny/takové jako chloracetylové, dichloracetylové, t ri chlor-acetylové a trifLuoracetylové skupiny/; nižší alkoxyalka-noylové skupiny, ve kterých alkoxyčást má výhodně od 1 do3 atomů uhlíku a alkanoylové část má od 2 do 6 atomů uhlí-ku a je výhodně acetylovou skupinou /takovou jako methoxy-acetylová skupina/; a nenasycené analogy takových skupin,zejména alkenoy.lové nebo alkynoylové skupiny mající od3 do 6 atomů uhlíku /takové jako akryloylové, methakry-loylové, propioloylové, krotonoyLové, isokrotonoylové a/£/-2-met hy 1-2-butenoylové skupiny/; aromatické acylové skupiny, výhodně aryIkarbonylové skupi-ny, ve kterých arylová část má od 6 do 14, mnohem výhod-něji od 6 do 10, a nejvýhodněji ó nebo 10 atomů uhlíkuv kruhu a je karbocyklickou skupinou, která je nesubsti-tuovaná nebo má od 1 do 5, výhodně od 1 do 3 substituentů,výhodně: nesubstituovaných skupin /takových jako benzoylo-é, aIfa-naftoylové a beta-naftoylové skupiny/; halogenova-né aryIkarbonylové skupiny /takové jako 2-brombenzoylove 65 a 4-chlorbenzoytové skupiny/; nižší a lkyl-substituovaněaryLkarbonylové skupiny, ve kterých ten nebo každý alkylo-vý substituent výhodně má od 1 do 4 atomů uhlíku /takovéjako 2,4,6-trimethylbenzoylově a 4-toluoylové skupiny/;nižší aLkoxysubstituované ary lkarbonylově skupiny, vekterých ten nebo každý aLkoxysubstituent výhodně má od 1do 4 atomů uhlíku /takové jako 4-anisoylová skupina/;nitro-substituovaně aryLkarbonylové skupiny /takové jako 4-nitrobenzoylové a 2-nitrobenzoylové skupiny/; nižšialkoxykarbonyl-substituované arylkarbonyLskupiny, vekterých ten nebo každý alkoxykarbonylový substituentmá výhodně od 2 do 5 atomů uhlíku [takové jako 2-/methoxy-karbonyl/benzoylová skupina]; a aryl-substituovaně aryl-karbonylskupiny, ve kterých arylový substituent má významjak shora definováno, vyjma že, jestliže je substituovándalší arylovou skupinou, tato arylová skupina není samasubstituována arylovou skupinou /takovou jako 4-fenyl-benzoylová skupina/; a Ikoxykarbony lové skupiny, zejména takové skupiny, kterémají od 2 do 7, mnohem výhodněji 2 až 5 atomu uhlíku akteré mohou být nesubstituovaně /takové jako methoxykar-bonylově, ethoxykarbonylové, terč .butoxykarbonylové a iso-butoxykarbonylové skupiny/ nebo substituované s atomemhalogenu nebo trisubstituovaná silylová skupina, napříkladtri/nižši alkylsilylová/skupina /takové jako 2,2,2-tri-chlorethoxykarbonylové a 2-trimethyIsilylethoxykarbonylo-vé skupiny/; alkenyloxykarbonylové skupiny, ve kterých alkenylová částmá od 2 do 6, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku /takové jakovinyloxykarbonylové a al lyloxykarbonylové skupiny/; aralkyloxykarbonylové skupiny, ve kterých aralkylová částmá význam jak definováno a shora v příkladech uvedeno,a ve kterých arylový kruh, když je substituován, výhodně 66 má jeden nebo dva nižší atkoxy- nebo nitro-substituenty /takové jako benzyloxykarbonylové, 4-methoxybenzyloxykar- bonylové, 3,4-dimethoxybenzyLoxykarbonyLově, 2-nitroben- zyloxykarbony lové a 4-nitrobenzyloxyfearbonyLové skupiny/; tri-substituované silylové skupiny, ve kterých všechny třinebo dva nebo jeden ze substituentů jsou alkylové skupinymající od 1 do 4 atomu uhlíku a žádný, jeden nebo dva zesubstituentů jsou arylové skupiny, jak byly definoványshora, ale výhodně fenylově nebo substituované fenylovéskupiny, výhodně tri/nižái alkyl/silylové skupiny /tako-vé jako trimethylsi lylové, triethyIsilylové, isopropyl-dimethyIsilylově, terc.butyIdimethytsilylové, methyl-diisopropylsilylové, methyldi-terc.butylsilylové a tri-isopropyIsi ly lové skupiny/; a tri/nižši alkyl/silylovéskupiny, ve kterých jedna nebo dvě alkylové skupiny jsounahrazeny arylovými skupinami /takové jako difenylmet-hylsilylové, difenyIbutyIsi tylové, difenyl-terc.butytsi-lylové, difenylisopropyIsilylové a fenyldiisopropylsily-lové skupiny/; aralkylové skupiny, výhodně alkylové skupiny mající od 1do 4, mnohem výhodněji od 1 do 3 a nej výhodněji 1 nebo 2atomy uhlíku a 'které jsou substituované od 1 do 3 arylový-mi skupinami, jak shora definováno a příklady uvedeno,které mohou být nesubstituované /takové jako benzylové,alfa-naftylmethy lové, beta-oaftyId i fenyImethylové a9-anthryLsethylove skupiny/ nato substituované na arylovéčásti nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou,nitroskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nebo alky-lendioxyskupinou mající od 1 do 3 atomů uhlíku, ve kterýchalkylové a alkoxyskupiny mohou být jak shora definovánoa příklady uvedeno a alkylendioxyskupina je výhodněmethytendioxyskupina Ctakové jako 4-methylbenzylové, 2,4,6-trimethylbenzylové, 3,4,5-trimethylbenzylové,2-methoxybenzylové, 3-methoxybenzylové, 4-methoxybenzy lové, 67 - 3,4-dimethoxybenzylové, 4-methoxyfenyldifenylmethylové, 2- nitrobenzyLově, 4-nitrobenzyLově, 2-chLorbenzyLově, 3- chlorbenzyLové, 4-ch lorbenzyLové, 4-brombenzylové, 4- kyanobenzyLové, 2-fenethyLové, 1-naftylethyLové, 2- naftyLethyLové, 1-fenyLpropyLové, 2-fenyLpropylové, 3- fenyLpropyLové, 1-naftyLpropylově, 2-naftyLpropyLové, 3-naftyLpropylové, 1-fenyLbutyLové, 2-fenyLbutyLové, 3- fenyLbutylové, 4-fenyLbutyLové, 1-naftyLbutyLové, 2-naftyLbutylové, 3-naftyLbutylové, 4-naftyLbutyLové, 1- fenyLpentyLové, 2-fenyLpentylové, 3-fenylpentyLové, 4- fenyLpentylově, 5-fenyLpentyLůvé, 1-naftyLpentyLové, 2- naftyLpentylové, 3-naftyLpentyLové, 4-naftylpentyLové, 5- naftyLpentylové, 1-fenyLhexyLové, 2-fenyLhexylové, 3- fenylhexyLově, 4-fenylhexylové, 5-fenylhexylové, 5-fenyIhexylové, 1-naftyIhexylové, 2-naftylhexytově, 3-naftyIhexylové, 4-naftylhexylové, 5-naftylhexylovénebo 6-nafty lhexylové, 4-kyanobenzyIdifenyLmethylové,bis/2-nítrofenyl/methylové a piperonylové skupiny!; a substituované methylenové skupiny schopné vytvořeni od-povídající Schiffovy báze [takové jako Ν,Ν-dimethyLamino-methylen, benzyliden, 4-methoxybenzyliden, 4-nitro-benzyliden, salicyliden, 5-chlorsalicyliden, difenyl- - X. methylen nebo /5-chlor-2-hydroxyfenyl/fenylmethylen]. Z těchto skupin se dává přednost aIkoxykarbonylovéskupině nebo araLkyloxykarbonylové skupině, nejvýhodnějiterc.butoxykarbonylové, benzyloxykarbonylové nebo 4-methoxybenzyloxykarbonylové skupině.
Ve stupni A1 této metody, sloučenina /IV/ je vyrobenajako výsledek vytvoření peptidové vazby mezi sloučeninamivzorce II a III. Tato reakce je standardní kondenzačníreakce typu běžně užívaného v synthese peptidů a mužese uskutečnit podle jakýchkoli dobře známých technik běž-ně užívaných v synthese peptidů, například azidová metoda, 68 metoda aktivního esteru, metoda smíšeného anhydridu kyse- liny nebo kondenzační metoda. Reaktivní deriváty užité v těchto reakcích jsou reaktivní deriváty běžně užívané v takových metodách. Některé z těchto metod jsou detail- něji popsány níže.
Azi^ová_metoda
Nejprve karboxylová kyselina vzorce XI jako taková,nebo mnohem obvykleji ve formě svého odpovídajícíhoalkylesteru je zreagována s hydrazidem v inertním rozpouš-tědle, k poskytnutí odpovídajícího hydrazidu kyseliny.Povaha rozpouštědla užitého v této reakci není kritickáa jakékoli rozpouštědlo běžně užívané v tomto typureakce se může rovněž použit, za předpokladu, že nemážádné nepříznivé účinky na reakci, avšak obecně se na-lezlo být vhodné použít polární rozpouštědlo, zejménaamid mastných kyselin, takový jako dimethyIformamid.
Rovněž teplota reakce není kritická a reakce se můžeuskutečnit za širokého rozsahu teplot, obecně je vhodnéprovést reakci při teplotě od 0 °C do teploty místnosti. Výsledný hydrazid se pak uvede do reakce s dusita-nem, k přeměněni na azid, potom azid je uveden doreakce $ aminem vzorce III. Příklady dusitanů, které se mohou použit zahrnuji:dusitany alkalických kovů, takové jako dusitan sodný;a aIkytdusitany, takové jako isoamy Initrit.
Reakce hydrazidu kyseliny s dusitanem a následnéreakce výsledného azidu s aminem vzorce XII se běžněuskutečňuje ve stejném reakčnim roztoku, bez zprostřed-kující izolace azidu. Obě reakce se výhodně uskutečňujiv přítomnosti inertního rozpouštědla. Povaha rozpouštědlanení kritická za předpokladu, že neinterferuje s reakci. 69
Vhodná rozpouštědla pro tyto reakce zahrnují například:amidy zejména amidy mastných kyselin, takové jako N,N--dimethy lformamid nebo N,N-di methylacetamid; sulfoxidytakové jako dimethylsulfoxid; a pyrrolidony takové jakoN-raethylpyrrolidon. Ačkoliv teplota reakce není kritic-ká, reakce s dusitanem se výhodné uskutečňuje při relativ-ně nízké teplotě, například od -50 °C do 0 °C, zatímcoreakce azidu s aminem se výhodně uskutečňuje při teplotěod -10 °C do +10 °c. Čas potřebný pro každou z těchtoreakci se bude měnit v závislosti na povaze reagenciia reakcní teplotě, ale za výhodných podmínek shora vylože-ných, období od 5 minut do 1 hodiny bude postačující proreakci s dusitanem a období od 10 hodin do 5 dnu budepostačující pro reakci azidu s aminem.
M £ todaeš 1£.ΪΪΠ í -£5 t££U V této metodě karboxylová kyselina vzorce II senejprve přemění na aktivní ester, reagováním s vhodnýmreagenciem pro přípravu aktivních esterů, po které ten-to aktivní ester je|uveden do reakce s aminem vzorce III.
Vytvořeni aktivního esteru se výhodně uskutečňujeuvedenimdo reakce karboxylové kyseliny vzorce II s na-příklad N-hydroxyimidovou sloučeninou, takovou jakoN-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxy-5--norbornen-2,3-dikarboximid, 1,1’-oxazolyldi imidazol; 2,2-dipyridyldisulfid; N,N-disukcinimidylkarbonát;chlorid kyseliny N,N*-bis/2-oxo-3-oxazolidiny1/fosforeč-ně; N,Ν'-karbonyldiimidazol; N,N’-disukciniraidyloxalát;Ν,Ν'-difthalimidoxalát; N,N‘-bis/norbornenylsukcinimidyl/-oxalát, 1,1 -bis/benzotriazolyl/oxalát, 1,1'-bis/6-chlor-benzotriazo ly l/oxalát, nebo 1,1 *-bis/6-trifluormethyl-benzotriazolyl/oxalát. Reakce k vytvořeni aktivního este-ru se výhodně uskutečni v přítomnosti kondenzujícího či-nidla takového jako dicyklohexyIkarbodiimid nebo karbo-nyldi imidazol. 70
Reakce k vytvořeni aktivního esteru se rovněž výhod-ně uskutečňuje v přítomnosti inertního rozpouštědla, jehopovaha není kritická, za předpokladu, že nemá žádné ne-příznivé účinky na reakci. Vhodná rozpouštědla zahrnujinapříklad: halogenované uhlovodíky, výhodně halogenovanéalifatické uhlovodíky takové jako methylenchlorid nebochloroform, ethery takové jako diethylether nebo tetra-hydrofuran, a amidy takové jako N,N-di methyIformamidnebo N,N-dímethyLacetamid.
ReakČni teplota není kritická a může se měnit v ši-rokém rozsahu, například od -10 0 do +25 °C. Čas potřebnýpro reakci se může rovněž široce měnit, v závislosti namnoha faktorech, takových jako povaha reagencii a reakčníteplota, ale bude normálně postačovat období od 30 minutdo 10 hodin.
Reakce tohoto aktivního esteru s aminem vzorce IIIse může uskutečnit s nebo bez zprostředkující izolaceaktivního esteru. Reakce aktivního esteru s aminem sevýhodně uskutečňuje v přítomnosti inertního rozpouštědla,příklady takových rozpouštědel jsou uvedeny v popisu pří-pravy aktivního esteru. Teplota požadovaná pro reakcinení obzvláštěKkritická a z tohoto důvodu se dává před-nost provést reakci^při přibližné teplotě místnosti,ačkoliv jiné reakční teploty se mohou rovněž užit. Časpotřebný pro reakci se bude široce měnit v závislosti namnoha faktorech* aL· oherně je dostatečné období od30 minut do 10 hodin. Í5a_$ _goužiti m_ jmišen £h°_anh^dr idu_ k^s e^ ίηχ V této metodě se nejprve přemění karboxylová kyselina vzorce II na smíšený anhydrid kyseliny a ten se potom uve- de do reakce s aminem vzorce III. 71 Příprava smíšeného anhydridu kyseliny se uskutečňujeuvedením do reakce kyseliny vzorce II s vhodným reagenciem,výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodná rea-gencia zahrnuji: nižší alkylové halogenformáty, takovéjako ethy lehLorformát nebo isobutyLehLorformát, a di/niž-ši alky 1/kyanofosfonáty takové jako diethytkyanofosfonát.Příklady vhodných inertních rozpouštědel včetně amidu aetherů jsou uvedeny ve vztahu k metodě aktivního esteru.
Tato reakce se výhodně uskutečňuje v přítomnostiorganického aminu, takového jako triethylamin nebo N--methylaorfolin. Reakčni teplota není kritická a muže sev širokém rozsahu měnit, například od -10 do +25 °C. Dobapotřebná pro reakcí se může široce měnit, v závislostina takových faktorech jako je povaha reagencii a reakčniteplotě, ale normálně bude postačovat období od 30 minutdo 5 hodin.
Reakce výsledného smíšeného anhydridu kyseliny saminem vzorce III se výhodně uskutečňuje v přítomnostiinertního rozpouštědla, jehož povaha není kritická, zapředpokladu, že neinterferuje s reakcí. Vhodná rozpouš-tědla zahrnují amidy a ethery jak zde byly v předchozímv příkladech uvedeny ve vztahu k metodě aktivního esteru.Reakce se uskutečňuje v širokém rozmezí teplot, ale obec-ně je vhodné provést reakci při teplotě od 0 °C do teplo-ty místnosti. Požadovaný čas pro reakci se muže široceměnit v závislosti na mnoha faktorech, jako je povahareagencii a reakčni teplota, ale normálně postačí obdobíod 1 hodiny do 24 hodin. SSGÚSQSiSQÍ_S£tSda V této metodě se karboxylová kyselina vzorce IIuvede přímo do reakce s aminem vzorce III. Taková reakcese výhodně uskutečni v přítomnosti kondenzačního činidla, 72 - takového jako dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldi-imidazol. Jinak jsou reakčni podmínky a rozpouštědlapodobné těm, j (i ž popsaným ve vztahu k metodě aktivníhoes t eru.
Ve stupni A2 metody A, sloučenina vzorce V se připra-ví odstraněním amino-ochranných skupin ze sloučeninyvzorce IV. Odstraněni ochranných skupin se může uskuteč-nit běžnými prostředky a určitá zvolená reakce pro od-straněni není kritická pro tento vynález a bude závisetna povaze ochranné skupiny.
Například kde skupinou chránící aminos kupí nu jesilylová skupina, muže se tato skupina odstranit působe-ním sloučeniny schopné vytvořeni anionu fluoru /např.tetrabutylamoniumfluoridu/. Taková reakce se výhodněuskutečňuje v inertním rozpouštědle. Povaha rozpouštědlanení kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivéúčinky na reakci, a příklady vhodných rozpouštědel zahr-nuji ethery, takové jako dioxan a tetrahydrofuran. Reak-ce se uskutečňuje v širokém rozsahu teplot a přesná vy-braná teplota není pro vynález rozhodující, obecně jevhodné provést reakci například při teplotě místnosti.Požadovaný čas pro reakci se může Široce měnit v závis-losti na mnoha faktorech, zejména na povaze reagencii areakčni^teplotě. Avšak za výhodných shora uvedených podmí-nek, je normálně postačující období od 10 hodin do18 hodin.
Když skupina chránící aminoskupí nu je alkoxykarbo-nylová skupina, může se tato skupina odstranit působenímkyseliny /například minerální kyseliny takové, jakochlorovodíkové nebo fluorovodíkové kyseliny, organickékyseliny takové jako trifluoroctová kyselina nebo Lewisovakyselina, takové jako fluorid boritý, výhodně ve formě 72 komplexu například diethy letherátu/. Takové reakce sevýhodně uskutečňuje v inertním rozpouštědle. Povaharozpouštědla není rozhodující za předpokladu, že nemánepříznivé účinky na reakci. Příklady vhodných rozpouš-tědel zahrnují : amidy, takové jako Ν,Ν-dimethyIformamidnebo Ν,Ν-dimethylacet amid; ethery, takové jako diethylet-her, diisopropy let her, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxy-ethan nebo diethyLenglykoldimethylether; nebo nižší alko-holy, takové jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol,butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, di-et hy 1 eng lýko l , glycerin, oktanol, cyklohexanol nebomethyIcellosolve. Reakce se může uskutečnit v širokémrozsahu teplot a přesná zvolená teplota není kritickápro vynález. Obecně je vhodné provést reakci napříkladpři teplotě od 0 °C do 30 °C. Požadovaný čas pro reakcise muže široce měnit v závislosti na podmínkách reakce,ale období od 20 minut do 1 hodiny bude normálně posta-čuj i c i.
Když skupina chránící aminoskupinu je alifatickáacylová skupina, aromatická acylová skupina, alkenyloxy-karbonylová skupina nebo substituovaná methylenová sku-pina schopná vytvořeni Schiffovy báze, tato skupina se
'X může odstranit působením kyseliny nebo zásady v přítomnostivodného rozpouštědla. Kyseliny, které se mohou použitv reakci jsou anorganické kyseliny, takové jako kyselinachlorovodíková, sirová,fosforečná nebo bromovodiková. Může se užit jakákoli zásada k uskutečněni reakce, pokudtato zásada nemá nepříznivé účinky na reakci. Muže seobjevit isomerizace je-li pro hydrolysu užita zásada.Příklady zásad zahrnuji alkoxidy kovů takové jako methoxidsodný, uhličitany alkalických kovů, takové jako uhličitansodný nebo draselný, hydroxidy alkalických kovů, takovéjako hydroxid sodný nebo draselný, nebo amoniakové slou-čeniny, takové jako vadný amoniak nebo koncentrovaný roztokamoniaku v methanolu. Povaha rozpouštědla není kritická 74 - za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci, apříklady vhodných rozpouštědel zahrnuji: vodu, organickározpouštědla, například alkoholy, takové jako methanol,ethanol nebo propanol, nebo ethery, takové jako tetra-hydrofuran nebo dioxan, nebo jejich směsi s vodou. Obec-ně je vhodné provést reakci při teplotě od 0 °C do 150 °C,ačkoli teplota není kritická. Požadovaný čas pro reakcise může široce měnit, v závislosti na reakčních podmínkách,ale bude normálně dostytečné období od 1 do 10 hodin.
Když skupina chránící amínoskupinu ja allyloxykar-bonyl, je výhodné, že tato skupina se odstraní působenímpodobným tomu popsanému v předchozím odstavci, ale uží-vajícím nadto palladium, trifenylfosfin nebo tetrakarbo-nyl niklu k předejiti nechtěných vedlejších reakci.
Když aminoskupina je chráněná aralky loxykarbony lovouskupinou, ochranná skupina se může odstranit katalytickouredukci chráněné sloučeniny v přítomnosti vodíku /napří-klad za tlaku vodíku od atmosferického tlaku do 10 atmosfér/a v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, na-příklad palladia na aktivním uhlí, palladiové černi neboRameyova niklu. Reakce se výhodně uskutečňuje v přítom-nosti inertního^ rozpouštědla, jehož povaha není kritickáza předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci apříklady vhodných rozpouštědel zahrnuji: nižší alkoholytakové jako methanol, ethanol, isopropanol, butanol, iso-butanol, terč.butanol, isoamylaIkonoI, diethylenglýko 1,glycerin, oktanol, cyklohexanol nebo methyIcellosolve,a ethery, takové jako diethylether, diisopropylet her,dioxan, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether nebotetrahydrofuran. Je obecně vhodné provést reakci přiasi teplotě místnosti, ačkoliv to není kritické. Časpožadovaný pro reakci se může široce měnit v závislostina podmínkách reakce, ale normálně je dostatečné obdobíod 1 do 8 hodin. 75 -
Když and nos kup i na je chráněná aralkylovou skupinou,ochranná skupina se nuže odstranit katalytickou redukcichráněné sloučeniny /například za tlaku od atmosférickéhodo 10 atmosfér/ a v přítomnosti vhodného hydrogenačnihokatalyzátoru, například palladiové Černi, palladia naaktivním uhlí, oxidu platičitého, platinové černi, oxidurhodnoh l initého, trifenylfosfin-rhodiurachloridu, síranupalladnatobarnatém nebo Raneyově niklu. Reakce se výhod-ně uskutečňuje v přítomnosti inertního rozpouštědla, jehožpovaha není kritická 2a předpokladu, že není nepříznivýúčinek na reakci a příklady vhodných rozpouštědel zahr-nuji: nižší alkoholy, takové jako methanol, ethanol,isopropanol, ethery, takové jako diethylether, dioxannebo tetrahydrofuran, aromatické uhlovodíky, takové jakohexan nebo cyklohexan, estery, takové jako ethylacetátnebo propylacetát, mastné kyseliny, takovéjjako kyselinamravenči, kyselina octová, a jejich směsi s vodou nebosměsi mastných kyselin a alkoholu. Obecně bylo vhodnéprovést reakci při teplotě od 0 °C do 100 °C, ačkolivto není rozhodující. Požadovaný čas pro reakci se můžeširoce měnit v závislosti na reakčnich podmínkách, alenormálně postačí období od 5 minut do 24 hodin.
Je-li skupina chránící aminoskupinu aralkylovouskupinou, je možno ji odstranit také působením oxidi-začniho činidla /například persiranu draselného, persiranusodného, dusičnan amonocernatý nebo 2,3-dichlor-5,6--dikyano-p-benzochinon/. Reakce se výhodně uskutečňujev inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická zapředpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci. Vhodnározpouštědla zahrnuji: ketony, takové jako aceton, haloge-nované uhlovodíky takové jako methylenchlorid, chloroformnebo tetrachlormethan, ethery takové jako diethylether,tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy takové jako N,N-di-methyIformamid, Ν,Ν-diaethylacetamid nebo triamid kyseli-ny hexamethylfosforečné, nebo sulfoxidy takové jako 76 di methyLsuLtoxid. Reakce se bude uskutečňovat v širokémrozmezí teplot a přesná vybraná teplota není pro vynálezkritická. Obecně je vhodné provést reakcí například přiteplotě od 0 °C do 150 °C. Čas požadovaný pro reakci semuže široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zej ména povaze reagencií a reakčni teplotě; avšak za výhod-ných podmínek shora vyložených, normálně postačí obdobíod 10 minut do 24 hodin.
Ve stupni A3 metody A, sloučeniny vzorce V, vznikláz deprotekČniho shora uvedeného stupně se uvede do reak-ce se sloučeninou vzorce VI k vytvořeni sloučeniny vzor-ce I. Tato reakce je také standardní kondenzační reakcítypu běžně užívaného v synthese peptidú a muže se usku-tečnit jakákoli z metod vyložených pro stupeň A1 metodyA shora uvedené, s použitím podobných reagencií a podmí-nek. 77
Metoda θ CH C R2 0 R4 0 \ 7 I 1» t HN CH OR + /VI/ - N c CH C H I stupen B1 / K X \ X \ Z\ OH -1 N CH OR R CH Η 1 b OH /voo/ R /VIII/
o A H-R5 /111/ /VIII/ --- Rtí 0 R stupeň B2 I " 1 ?, - /1/ N C CH C stupeň B3 / \ / X / \ / R CH N CH b H i R OH \ OH /IX/
Ve shora uvedených vzorcích R1, R^, R^, R4 a R^nají shora definovaný význam a R? je atom vodíku nebokarboxy ochranná skupina. Protože tato ochranná skupinanezůstane v konečném produktu, jeji povaha neni kritickáa může se zvolit pouze na bázi svoji funkčnosti v reakci,z širokého rozsahu ochranných skupin, které jsou známé,příklady takových skupin zahrnuji: nižší alkylové skupiny,výhodně alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcemmající od 1 do ó atomů uhlíku, například methylové, ethy-lové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové,sek.butyLově, terč.butylové, pentylové, isopentylové, 2-methyIbutyLové, neopentylové, 1-ethyIpropylové, hexy-lové, 4-methylpentylové, 3-methyLpentylové, 2-methyl-pentylové, 1-methyIpentylové, 3,3-dimethyIbutyLové, 78 2,2-dimethy lbutytové, 1,1-di methylbutylové, 1,2-dimethyl-butylové, 1,3-dimethylbůtyLove, 2,3-dimethylbutytové nebo2-ethyLbutyLově skupiny; výhodně alkylové skupiny s přímýmnebo větveným řetězcem majici od 1 do 4 atomů uhlíku; halogena Ikylové skupiny, ve kterých alkylová část skupinyje přímý nebo větvený řetězec a má od 1 do 6 atomů uhlíku,například trifluormethyLově, trichlormethýlové, tribrom-methyLové, difluormethylově, dichlormethyLové, dibrom-methylové, fluormethyLové, 2,2,2-trichlorethylové, 2,2,2--trifluorethylově, 2-bromethylové, 2-chlorethylové, 2--fluorethylové nebo 2,2-dibromethyLově skupiny; a aralkylové skupiny, výhodně alkylové skupiny majici od 1 do 4, mnohem výhodněji od 1 do 3 a nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou substituované od 1 do 3 aryto-vých skupin, jak bylo shora definováno a příklady uvedeno,které mohou být nesubstituované /takové jako benzylové,alfa-naftytmethylové, beta-naftylmethylové, difenyInafty-lové, trifenyLmethylově, alfa-naftyldifenylmethylové a9-anthrylmethyLové skupiny/ nebo substituované na arylovéčásti nižší aLkyLovou skupinou, nitroskupinou, atomemhalogenu, kyanoskup inou nebo alky lendioxyskupinou mající od 1 do 3 atomů uhlíku, ve kterých alkylové a a Ikoxyskupinymohou mít význam definovaný a shora v příkladech uvedenýa aLkylendioxyskupina je výhodně methyLendioxyskupina/takové jako 4-methylben2ylové, 2,4,6-trimethylbenzylové, 3,4,5-trimethylbenzylové, 2-methoxybenzylové, 3-methoxy-benzylové, 4-methoxybenzylové, 3,4-dimethoxybenzytové, 4-methoxyfenyldifenylmethylové, 2-nitrobenzyLově, 4-nitro-benzylové, 2-chlorbenzy lové, 3-chlorbenzylové, 4-chlor-benzylové, 4-brombenzylové, 4-kyanobenzylové, 2-fenethylové, 1- nafty let bytové, 2-naftylethylové, 1-fenyIpropylové, 2- fenyIpropylové, 3-fenyIpropylové, 1-naftyIpropyLové, 2-naftyIpropylové, 3-naftylpropylové, 1-fenyIbutylové, 2-fenyIbutylové, 3-fenyIbutylové, 4-fenyIbutylově, 1-naftyIbutylové, 2-naftyIbutylově, 3-naftylbutytové, 79 4-naftyIbutylové, 1-fenyLpentylové, 2-fenyIpentylové, 3- fenyIpentylové, 4-fenyIpentylové, 5-feny Ipentylové, 1- naftylpentylové, 2-naftyIpentylové, 3-naftyIpentylové, 4- nafty Ipenty lové, 5-naftylpentylové, 1-fenylhexy lové, 2- fenyIhexylové, 3-fenyIhexylové, 4-fenyIhexylové, 5- fenylhexyLové, 5-fenylhexylové, 1-naftyIhexylové, 2-naftyIhexy lové, 3-naftyIhexylové, 4-naftyIhexylově, 5-naftyIhexylové nebo 6-naftyIhexylové, 4-kyanoben2y l-dífenylmethyLově, bis/2-nitrofenyt/methylové a pipero-nylové skupiny/. Z těch se dává přednost nižší alkylové skupině neboaralkylové skupině.
Ve stupni B1 této metody, sloučenina vzorce VII seponechá reagovat se sloučeninou vzorce VI k vytvořenisloučeniny vzorce VIII. Tato reakce je také standardníkondenzační reakce typu běžně užívaného v synthese pep-tidů a může se uskutečnit jakoukoli metodou vyloženo prostupeň A1 shora uvedené metody A, s použitím podobnýchreagencii a podmínek.
Ve stupni B2 metody B, když R7 je karboxy-ochrannáskupina, tato obhranná skupina se odstraní ze sloučeninyvzorce VIII. Odstraněni ochranné skupiny se může uskuteč-nit běžnými způsoby a uejména vybraná odstraňovači reakcebude záviset na povaze ochranné skupiny a není kritickápro tento vynález.
Když skupina chránící karboxyskupinu je nižší alkylová skupina, může se odstranit působením kyseliny /napří-klad anorganické kyseliny, takové jako chlorovodíková,sírová, fosforečná nebo bromovodíková kyselina/ nebo zá-sadou /například uhličitanem alkalického kovu, takovémjako uhličitan sodný nebo draselný; hydroxidem alkalic-kého kovu, takovým jako hydroxid sodný nebo draselný;nebo koncentrovaný roztok amoniaku a methanolu/. Reakce 30 se normálně uskutečňuje v přítomnosti inertního rozpouš-tědla. Povaha rozpouštědla není kritická za předpokladu,že nemá nepříznivý vliv na reakci. Vhodná rozpouštědlazahrnuji vodu nebo organické rozpouštědlo, takové jakomethanol, ethanol nebo propanol; nebo ether, takový jakotetrahydrofuran nebo dioxan, smíšená s vodou. Ačkolivnejsou žádné rozhodující podmínky pokud jde o reakčniteplotu, reakce se výhodně uskutečňuje při teplotáchod 0 °C do 150 °C, aby se předešlo nechtěným vedlejšímreakcím. Požadovaný čas pro reakci se může měnit v zá-vislosti na povaze reagencií a reakčnich p<d mínek. Zashora popsaných výhodných podmínek je obecně dostatečnéobdobí od 1 do 10 hodin.
Když skupina chránící karboxyskupinu je aralkylováskupina, taková jako difenyImethylová skupina, může seodstranit působením kyseliny /například fluorované orga-nické kyseliny, takové jako kyselina trifluoroctová/ vpřítomnosti rozpouštědla. Povaha rozpouštědla není roz-hodující za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci. Rozpouštědla, která jsou vhodná zahrnuji aromatickéuhlovodíky, takové jako anisol. Teplota při které sereakce uskutečňuje není rozhodující a reakce se vhodněprovádí při teplotě místnosti. Čas potřebný pro reakci se - hfc. bude měnit v závislosti na reagenciich a užitých podmín-kách. Obecně bude stačit období od 30 sinat do 10 hodin.
Když skupina chránící karboxyskupinu je aralkylovánebo halogenalkyLová skupina, může se tato skupina odstra-nit katalytickou redukci v přítomnosti rozpouštědla. Ka-talyzátorem vhodným pro použiti, když skupina chránícíkarboxyskupinu je halogenalkylová skupina, je směs zinkua kyseliny octové. Je-li skupinou chránící karboxyskupinuaralkylová skupina, vhodné katalyzátory zahrnuji palladiumna aktivním uhlí nebo platinu, nebo sulfidy alkalickýchkovů takové jako sulfid draselný nebo sodný. Povaha 81 rozpouštědla není rozhodující za předpokladu, že nemánepříznivý účinek na reakci. Vhodná rozpouštědla zahrnujialkoholy, takové jako methanol nebo ethanol; ethery tako-vé jako tetrahydrofuran nebo dioxan; mastné kyseliny,takové jako kyselina octová; nebo směsi takových rozpouš-tědel ve vodě. Reakční teplota se bude široce měnit a ne-ní pro vynález kritická; reakce se vhodně uskutečňujepři teplotách od Q °C do teploty místnosti. Potřebný časpro reakci se rovněž mění v závislosti na povaze reagen-cií. Za shora vyložených výhodných podmínek, obvykle po-stačí období od 5 minut do 12 hodin.
Stupeň 83 metody S zahrnuje reakci sloučeniny vzorceIX se sloučeninou vzorce III, jak definována v metodě A.Tato reakce je vytvořením peptidové vazby mezi dvěmasloučeninami, a může se uskutečnit použitím postupů běž-ných v synthese peptidu. Reakce se může uskutečnit jakou-koli z metod vyložených pro stupeň A1 shora uvedené meto-dy A, s použitím podobných reagencií a podmínek. 1
Ammoskupiny tvořící jakýkoli ze substituentů R , 3 4 5 R , R nebo R mohou být chráněny v průběhu reakci.Shorazmíněné skupiny chránící aminoskupinu jsou vhodné k poskytnutí ochrany, když jakákoli z těchto aminoskupin je chrá-něná například ve sloučenině vzorce VI, ochranná skupinase může z konečné sloučeniny vzorce I odstranit po dokon-čení reakčnich stupňů A3 a B3.
Sloučeniny vzorce I mohou být, je-li to žádáno, pře-měněny na své farmaceuticky přijatelné soli nebo na svéfarmaceuticky přijatelné estery běžnými prostředky. Napří-klad k vytvořeni farmaceuticky přijatelné soli, sloučeninavzorce I se rozpustí v organickém rozpouštědle, takovémjako ethylacetát nebo methylenchlorid a může se přidatekvimolárni množství nebo přebytek kyseliny, takové jakokyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Rozpouštědlo se pak 82 může oddestilovat a výsledná sloučenina vzorce I se může získat jako sul krystalizaci nebo vysrážením pevné látky v organickém rozpouštědle takovém jako diethylether nebo d i i sopropy let her.
Po dokončeni jakékoli ze shora uvedených reakci nebopo konci takových reakci, žádaná sloučenina se může izolo-vat z reakčni směsi konvenčními způsoby. Napřiktad jednouvhodnou regenerační procedurou tvoří: je-li třeba, neutra-lizace reakčni směsi, je-li nějaký nerozpustný zbytekjeho odstranění filtraci; a potom oddesti lováni rozpouš-tědla, aby vznikla žádaná sloučenina. Je-li třeba,výsLednasloučenina se může dále čistit konvenčními 2působy, jakoje rekrysta lizace, opětovná precipitace nebo různé chro-matografické techniky, takové jako chromatografie nasloupci nebo preparativni chromatografie na tenké vrstvě. ££ÍBíá^S_XX£Í12zi ch_mat er i álů
Sloučeniny vzorců II, III, VI a VII jsou známé nebose mohou připravit bez jakýchkoli obtíži podle známýchmetod [například jak popsáno v Synthesis, 703-706 /1989/a Tetrahedron Letters, 29, 3295-3298 /1988/]. --¼
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazuji výbornouaktivitu v inhibici proteázy odvozené z viru lidskéimmunodeficience a také demonstruji dobrou specificitupro tento enzym. V souladu s tím jsou užitečnými látkamik Léčeni syndromu získané immunodeficiénce /AIDS/.
Sloučeniny se podle požadavků mohou aplikovat orálněnebo parenterálně, a je-li to žádáno, mohou být upravenydo vhodných farmaceutických přípravků, v závislosti napožadované aplikační cestě. Například pro orální aplikacisloučeniny mohou být připraveny jako tablety, kapsle,granule, prášky nebo sirupy. Pro parenterálni aplikaci 83 mohou být připraveny jako injikovatelné roztoky nebosuspenze nebo jako čípky. Tyto farmaceutické přípravkyse mohou vyrobit běžnými prostředky s použitím pomocnýchLátek obecně známých v tomto oboru, takové jako vehikula,ředidla, dispersujíci látky, vazebné látky, disintegračnilátky, lubritkancia, stabilizátory, korigencia apod. Dávkováni a frekvence aplikace se muže měnit v zá-vislosti na symptomech, věku, tělesné hmotnosti pacienta,stejně jako na aplikační cestě, ale obecně sloučeninypodle vynálezu se mohou aplikovat orálně v denní dávceod 0,1 do 100 mg pro dospělého, která se může podávatbud jako jednotlivá dávka nebo v rozdělených dávkách. P LÍiíkáÍX.B£2!í£4£QÍ_^XQÍkSSy
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady,které žádným způsobem neomezují rozsah tohoto vynálezu.Testovni příklady 1 a 2 ilustruji aktivitu sloučenin po-dle vynálezu v různých zkouškách. Přiklad 1 /2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/araino-2--hydroxy-4-fenyIbutyryl]-L-prolin-terc.butylester/sloučenina č.,^1/ /1a/ /2S,3S/-/3-benzyloxykarbonyLam i no-2-hydroxy-4-fenyl-butyryl/-L-prolin-terc.butylester 105 mg /0,61 mmol/ prolin-terc.butylesteru a 183 mg/0,56 mmol/ /2S,3S/-3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy--4-fenyImáselné kyseliny [připravené podle metodyR. Herranze, J. Castro-Pichel $ T. Garciá-LopezeSynthesis /1989/ 703-706] se rozpustí v 5 ml N,N-dimethyl-formamidu a chladí se na ledové lázni. Přidá se 107 mg/0,61 mmol/ diethylkyanofosfonátu a potom se přidá po kap-kách 62 mg /0,61 mmol/ triethylaminu. Směs se pak 3 hodiny 84 míchá. Na konci této doby se reakčni směs kondenzuje od- pařením za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 1N vodná kyselina sírová a olejovitá Látka se odseparuje a extra- huje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, 5X /hmotnost/objera/ vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného apotom se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlose za sníženého tlaku oddestiluje, čímž vznikne 260 mgvýsledné sloučeniny jako bezbarvé sirupovité látky.
Hmotové spektrum: 483 /M+/. /1b/ /2S,3S/-l3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/-amino,2-hydroxy-4-fenytbutyryl]-4-prolin-terc. -butylest er 260 mg /0,54 maol/ /2S,3S/-/3-benzyloxykarbonyl-amino-2-hydroxy-4-fenyIbutyry1/-L-prolin-terc.butyl esteru,jak je vytvořen ve stupni /1a/, se rozpustí ve 20 ml etha-nolu. Ke směsi se přidá 0,6 ml 1N vodné kyseliny chloro-vodíkové a 60 mg 10% /hmotnostní/ paladia na aktivnímuhlí a pak se směsi probublává vodík. Po 5 hodinách sekatalyzátor odstraní filtraci a filtrát se do sucha odpa-ří za sníženého tlaku. Celý výsledný terc.butylester--/ 2S,3S/-/ 3-amfno- 2-hydroxy-4-fenyIbutyry1/-L-pro lin--hydrochtorid a 217 mg /0,56 «mol/ N-benzyloxykarbonyl--L-asparagin-p-nitrofenylesteru se rozpustí v 5 ml N,N--dimethylformamidu. K reakčni směsi se přidá na ledovélázní 63 /0,62 mmol/ triethy 1 ami nu a výsledná směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a potom se ponechástát při stejné teplotě přes noc. Reakčni roztok se pakkondenzuje odpařením za sníženého tlaku. Ke zbytku sepřidá 1N vodná kyselina sírová a olejovitá látka, kteráse odseparuje se extrahuje ethy lacetátem. Organický extraktse promyje 10X /hmotnost/objem/ vodným roztokem uhličita-nu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodnéhov tomto pořadí a potom se suši nad bezvodým síranem 85 sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.
Ke zbytku se přidá diethylefcher a získá se 215 mg výsled- né sloučeniny jako bezbarvé práškovité krystalky, tající při 109 až 112 °C.
Analýza: pro C·^ Η^θΝ^0&amp;. 1 / 2H^0 vypočteno 61,47 % C, 6,82 Jí H,9,25 Jí N; nalezeno 61,25 % C, 6,62 7. H, 9,32 Jí N.
Molekulární hmotnost: 605,7. Přiklad 2 /2R,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolin-terc.butylesterZslouč eni na č. 1 /
Podle postupu popsaného ve stupni /1b/ přikladu 1se získá /2ft,3S/-/3-benzy loxykarbonylamino-2-hydroxy-4--fenyIbutyryl/-L-prolin-terc.butylester z prolin-terc.-butylesteru a /2S,3S/-3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy--4-fenyIbutyrové kyseliny. Potom se postupuje podle po-stupu stupně /b/ z přikladu 1, ale s užitím jako výchozí-ho materiálu 171 mg /0,52 mmol/ /2R,3S/-/3-benzyloxykar-bonyla«ino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl/-L-prolinu-terc.butylesteru, k získáni 50 mg výsledné sloučeniny jako bezbar-vých práškovitých krystalu, teploty táni 188 až 193 °C.
Analýza: pro 1H4QN4°g·11 2H vypočteno 61,47 X C, 6,82 X H, 9,25 X N; nalezeno 61,74 X C, 6,56 X H, 9,46 X N.
Molekulární hmotnost: 605,7. 86 Příklad 3 /2S,3S/-L3-/N-2'-chinolinkarbonyl-l-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolin-terc,butylčSter/sloučenina č. 3/ /3a/ terč.butytester /2S,3S/-/3-L-asparaginylaraino-2--hydroxy-4-fenylbutyryL/-L-proLin-hydrochtoridu 215 mg /0,35 mmot/ /2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyl- -L-asparaginyt/amino-2-hydroxy-4-fenyLbutyryl3-L-prolin--terc.buty lesteru, připraveného jak popsáno v přikladu 1,se rozpustí v 10 ml ethanolu. K roztoku se přidá 0,4 ml1N vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 mg 10% /hmotnostních/palladia na aktivním uhlí. Potom se nechá 3 hodiny pro-bublávat vodikový plyn přes roztok k odstraněni benzyl-oxykarbony lově skupiny. Po této době se katalyzátor od-straní filtraci. Filtrát se pak kondenzuje do sucha od-pařením za sníženého tlaku, Čímž vznikne 179 mg terc.bu-tylesteru /2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy-4--fenylbutyryl/-L-prolin-hydrochloridu jako pevného zbytku. /3b/ /2S,3S/-[3-/N-2/-chinoli nka rbonyl-L-aspa raginyl/- amino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryt3-L-proLin-terc.butyl-ester 90 mg /0,18 mmot/ terč.butytesteru /2S,3S/-/3-L- -asoa raq i nylamino-2-hydroxy-4-f enyIbutyryl/-L-pro L i n--hydrochloridu, připraveného jak popsáno shora ve stupni/a/ a 33 mg /0,19 mmol/ chinaldové kyseliny se rozpustíve 3 ml Ν,Ν-dimethyIformamidu. Směs se umísti na ledovélázni a ke směsi se přidá 35 mg /0,2 mmol/ diethyIkyano-fosfonátu a 38 mg /0,38 mmol/ triethylaminu. Potom sesměs 3 hodiny míchá. Na konci této doby se reakční směskondenzuje odpařením za sníženého tlaku. Ke zbytku se - 87 - přidá 1 ΟΧ /hmotnost/objera/ vodného roztoku uhličitanu sodného a žlutý precipitát se odseparuje a extrahuje seethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasy-ceným roztokem chloridu sodného před sušením nad bezvodýmsíranem sodným a pak se rozpouštědlo za sníženého tlakuoddestiluje. Žlutý zbytek se přečisti preparativní chro-matografii na tenké vrstvě s použitím 10:1 objemově směsimethyLenchloridu a methanolu jako vyvolávajícího rozpouš-tědla, čímž se získá 98 mg výsledné sloučeniny jako bez-barvého prášku, teplota táni 109 až 112 °C.
Analýza: pro C^H^NgO^.H^O vypočteno 62,35 X C, 6,50 X H, 11,02 X N; nalezeno 62,29 X C, 6,50 X H, 10,60 X N.
Molekulární hmotnost: 635,72.
Hmotové spektrum: 617 /H+i . Přiklad 4 /2S,3S/-C3-/N-2*-naftoyl-L-asparag iny1/amino-2-hydroxy-4--feny Ibutyryl]-L-prolin-terc.butylester/sloučenina č. 7/
Podle postupu stupně /b/ z přikladu 3, ale s užitím89 mg /0,18 mmol/ hydrochloridu /2S,3S/-/2-L-asparaginyl-amino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryl/-L-prolin-terc.butytesteru[jak připraven ve stupni /a/ přikladu 3] a 33 mg /0,19mmol/ kyseliny naftoové, se získá 90 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku teploty táni 134 až 140 °C.
Analýza: pro C34H4oN4°7*H2^ vypočteno 64,34 X C, 6,67 X H, 8,83 X N; nalezeno 64,53 X C, 6,47 X H, 8,84 X N. 88
Molekulární hmotnost: 634,74.
Hmotové spektrum: 616 /M+Z. Přiklad 5 terc.butylester kyseliny /2S,3SZ-[3-/N-Z*-chi nolinkar-bonyl-U-asparaginyl/amino-2-hydraxy-4-fenylbutyryl]-L--pipecolové
/sloučenina č. 58Z /5a/ terc .butyLester kyseliny /2S,3S/-3-/benzyloxykarbo-nylaraino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl/-L-pipecolové 329 mg / 1 mraolZ kyseliny Z2S,3SZ-3-benzyLoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylbutyrové a 222 mg /1 ntmolZ hydro-chloridu terc.butytesteru kyseliny L-pipecolové se roz-pustí v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se umísti naledové Lázni a přidá se ke směsi 210 mg /1,2 mmoLZ di-et hy l ky ano fos fonátu a 223 mg /2,2 «mol/ t ri et hy laminu,směs se pak míchá 3 hodiny. Potom se postupuje podlepostupu popsaném ve stupni Za/ přikladu 1 a získá se230 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého sirupu.
Hmotové spektrum: 497 /H /.
•’-X /5b/ terc.butylester /2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyl-L- -asparag iny 1/amino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryl]-L-pipeCo Love kyseliny Všechen terc.butylester /2S,3S/-/3-benzyloxykarbonyl-araino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryl/-L-pipecolové kyseliny,získaný jak shora popsáno ve stupni /a/ se rozpustí v10 ml ethanolu. Ke směsi se přidá 0,46 ml 1N vodné ky-seliny chlorovodikové a 50 mg 10 X /hmotnostně/ palladiana aktivním uhlí a pak se směsi probublává plyn vodíku.
Po 5 hodinách se katalyzátor odstraní filtraci. Filtrátse kondenzuje odpařením za sníženého tlaku. Tak se získá 89 - terc.butyLester hydrochlorídu /2S,3S/-/3-amino-2-hydroxy- -4-fenylbutyryl/-L-pipecolově kyseliny a 267 mg /0,69 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-asparagin-p-nitrofeny testeru se rozpustí v 5 ml N,N-dimethyLformamidu. Směs se umísti na ledové lázni a přidá se 50 mg /0,5 mmol/ triethyLaminu.
Pak se postupuje způsobem popsaným ve stupni /b/ příkla-du 1, čímž vznikne 60 mg výsledné sloučeniny jako bezbar-vého prásku, Z5cZ terč.butylester Z2S,33/-[3-ZN-2’-chi nolinkarbonyl-L--asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryLJ-l--pipecolové kyseliny 50 mg /0,08 mmol/ terč.butytesteru /2S,3S/-[3-/N- -benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/ ami no-2-hydroxy-4-fenyl-butyryl]-L-pipecolově kyseliny, připraveného jak shorapopsáno ve stupni Zb/, se rozpustí v 5 ml ethanolu. Kesměsi se přidá 0,08 ml 1N vodné kyseliny chlorovodíkovéa 10 mg 10 X /hmotnostně/ palladia na aktivním uhlí apak se probublává přes směs plyn vodíku 5 hodin k odstra-něni benzyloxykarbonylové skupiny. Katalyzátor se odstra-ní filtrací a filtrát se kondenzuje odpařením za snížené-ho tlaku. Takto získaný pevný zbytek a 20 mg /0,12 mmol/kyseliny chinaldové se rozpustí ve 3 ml N,N-diraethyLforra-amidu, Směs se umístí na Ledové Lázni a ke směsi se přidá20 mg /0,12 mmol/ diethyIkyanofosfonátu a 40 mg /0,40 mmol/triethylaminu, směs se pak míchá 3 hodiny. Po této doběse postupuje podle způsobu stupně /b/ z příkladu 3 a získáse 29 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku,teploty táni 86 až 88 °C.
Analýza: pro C_.H N 0 . 3 1/2 H -.04l 5 1 c. vypočteno 58,77 X C, 6,96 X H, 10,08 X N; nalezeno 58,83 X C, 6,62 X H, 8,95 X N.
Molekulární hmotnost: 694,764 90 Příklad 6 N-[/2S,3S/-L3-ZN-2*-chinolinkarbonyl-L-valyL/amino-2--hydroxy-4--fenylbutyřyl]-L-prolyl}-N-/2-raoř‘folinethylZ-am i π
/sloučenina č. 69Z ZóaZ N-t/2S,3S/-/3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-4- -ť eny Ibuty ry IZ-L-proly l] -N-Z 2-mor-folinethylZamin
Podle způsobu popsaného ve stupni ZaZ z přikladu 1ale s užitím 100 mg /0,30 mmolZ Z2S,3S/-3-benzyloxykar-bonylamino-2-hydroxy-4-fenyIbutyrové kyseliny a 99 mg/0,33 mmol/ L-prolyl-N-Z2-morfolinethyIZamin-hydrochlo-ridu jako výchozích materiálu se získá 100 mg výslednésloučen iny.
Hmotové spektrum: 538 ZM+Z. Z 6b Z N-£/2S,3S/- L3-/N-terc.butoxykarbonyl-L-vaty LZamino -2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolyl2-/2-morfoÍin-ethyIZamin
Podle způsobu popsaného ve stupni Zb/ příkladu 1k odstranění ochranné skupiny, 100 mg /0,186 mmol/N-[/2S,3S/-/3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenyl-bu tyrylZ - L-pro Ly l]- Z 2-mor-folinethylZ aminu, připravenéhojak popsáno ve shora uvedeném stupni ZaZ, se přeměnína N-r/2S.3S/-/3-?minn-2-hydro*y-4-f?r;>'lbutyryl/-L--prolyl]-/ 2-raorfoli net hy1/anin-hydrochlorid. Tato slou-čenina a 48 mg /0,22 ramol/ N-terc.butoxykarbonyl-L--valinu se rozpustí v 5 ml methylenchloridu. Směs seumísti na ledovou lázeň a ke směsi se přidá 36 mg/0,22 mmolZ diethyIkyanotosíonátu a potom 111 mg/1,1 mmolZ triethylaminu. Směs se pak míchá při teplotěmístnosti 5 hodin. Po této době se reakčni směs promyje10% /hmotnost/objem/ vodným roztokem kyseliny citrónové 91 10Χ /hmotnost/objem/ vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak sesuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sní-ženého tlaku oddestiluje. Získaný zbytek se přečisti pre-parativni chromatografi i na tenké vrstvě, s použitím10:1 objemové směsi methylenchLoridu a methanolu jakovyvolávajícího rozpouštědla, čímž vznikne 80 mg výslednésloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty tání 202 až204 °C.
Analýza: pro 1 / 2H vypočteno 60,76 % C, 8,22 X H, 11,43 % N; nalezeno 60,70 X C, 8,08 Jí H, 11,41 % N.
Molekulární hmotnost: 612,78.
Hmotové spektrum: 603 /M+/. /6c/ N-[/2S,3S/-[3-/N-2’-chinolinkarbonyl-L-valyl/amino--Z-hydroxy-4-f eny Ibutyry l] -L-pro lyl} -N-/ 2-mo rfo l in-ethyl/arain 40 mg /0,066 mmol/ N-{/2S,3S/-[3-/N-butoxykarbonyl- -L-valyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolylj-/2--morfolinethyl/amin, připravený jak shora popsáno vestupni /b/, se rozpustí v 5 ml 4N roztoku chlorovodíkuv dioxanu a roztok se míchá 30 minut. Reakčni roztok sekondenzuje odpařením 2a sníženého tlaku a pak se k roztokupřidá 14 mg /0,080 mmol/ kyseliny chinaldové. Pak se kroztoku přidá 5 ml methylenchloridu, aby se vytvořilasuspenze. Směs se pak umísti na Ledové lázni a ke směsise přidá 13 mg /0,080 mmol/ diethyl kyanofosfonátu a 40 mg/0,40 mmol/ triethylaminu. Výsledná směs se 18 hodin mí-chá při teplotě místnosti, po této době se směs promyje10% /hmotnost/objem/ vodným roztokem kyseliny citrónově,10% /hmotnost/objem/ vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se 92 nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se kondenzujeodpařením za sníženého tlaku. Po přečištění preparativníchromatograťií na tenké vrstvě s užitím 10:1 objemovésměsi methylenchloridu a methanolu jako vyvolávajícíhorozpouštědla, se získá 25 mg výsledné sloučeniny jakobezbarvého prášku, teploty táni 98 až 103 °C.
Analýza: pro C3óH4óNó°ó’H2° vypočteno 63,89 % C, 7,15 X H, 12,42 X N; nalezeno 64,15 X C, 6,90 X H, 12,10 X N.
Molekulární hmotnost: 676,83.
Hmotové spektrum: 658 /M+/. Přiklad 7 N-{/2S,3S/-[3-/N-2’-chinolinkarbonyl-L-terc.leucyl/amina- 2-hydr o xy-4-feny l bu ty ry Lj - L-pro ly l] -N- [/ 2S/-2-met hy L-butyll amin /sloučenina č. 72/ /7a/ N-p2S,3S/-/3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-4-f eny lbů ty ryl/-L-pro ly l^ -N- [/ 2S/ -2-met hyIbuty l] amin
Podle způsobu popsaného ve stupni /a/ ze shora uve-deného přikladu 1, ale s užitím 100 mg /2S,3S/-3-benzyL-oxykarbonyLamino-2-hydroxy-4-fenyIbutyrové kyseliny a72,6 mg /0,33 mmol/ L-pro ty l-M-/2-mcrfo lir.et hy L/aisin--hydrochloridu jako výchozích materiálů se získá 100 mgvýsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: 495 /M+/. - 93 /7b/ N-p2S,3S/-C3-/N-terc.butoxykarbonyl-L-terc. Leqcyl/- araino-2-hydroxy-4-fenylbutyrylJ-l-prolyl}-N-t/2S/- - 2-methyl bu ty ll amin
Podle způsobu popsaného ve stupni /b/ ze shora uve-deného příkladu 1, se odstraní ochranná skupina ze 100 mg/0,20 mmol/ N-{/2S,3S/-/3-benzyloxykarbonyLamino-2-hydroxy--4--fenylbutyryl/-L-prolyl] -N-[/ 2S/-2-methylbutyllaminu,získaného ve shora uvedeném stupni /a/, čímž vznikneN-{/2S,3S/-(3-/N-terc.butoxykarbonyl-L-terc.leucyl/amino-- 2-hydro xy-4-feny Ibuty ryli-L-pro ly ll -N- [/ 2S/ -2-methy Ibuty ljamin. Na ten se pak působí jak popsáno ve stupni /b/příkladu 6 55 mg /0,238 mmol/ N-terc.butoxykarbonyl-L--terc.leucinu, čímž vznikne 100 mg výsledné sloučeniny,teploty táni 240 až 242 °C.
Analýza: pro C31H50N4°ó vypočteno 64,78 7. C, 8,77 X H, 9,75 X N; nalezeno 64,92 X C, 8,87 X H, 9,61 X N.
Molekulární hmotnost: 574,77
Hmotové spektrum: 575 /M+H/+. /7c/ N- [/2S,3S7--[3-/N-2*-cbinot inkarbonyl-L-terc.leucyl/-amino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryl] -L-pro.Ly l} - [/ 2S/-2--met hy Ibuty l] amin
Podle postupu popsaného ve stupni /c/ z přikladu 6,ale s použitím 50 mg /0,087 mmol/ H-{/2S,3S/-[3-/N-tercbutoxykarbonyl-L-terc.leucyl/amino-2-hydroxy-4--fenylbuty-ry l] -L-proly ij -N-[/ 2S/-2-methyIbuty1]aminu, připravenéhojak popsáno ve shora uvedeném stupni /b/ a 18 mg/0,10 mmol/ kyseliny chinaldové se získá 53 mg výslednésloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty táni 106 až109 °C. 94
Analýza: pro ζ^Η^Ν^Ο^.Η^Ο vypočteno 66,75 2 C, 7,62 X H, 10,81 X N; nalezeno 66,58 X C, 7,34 X H, 10,53 X N*
Molekulární hmotnost: 647,83
Hmotové spektrum: 629 /M+/. Při k lad 8 /2S,3S/-[.3-/N-2’-benzofurankarbonyl-L-asparaginyL/amino--2'-hydroxy-4-fenylbutyryl]-U-prolin-terc.butylester/sloučenina č. 8/
Podle postupu stupně / b/ z přikladu 3, ale s použi-tím 60 mg /0,12 mmol/ terc.butylesteru /2S,3S/-/3-L--asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl/-L-prolin--hydrochloridu [získaného jak popsáno ve stupni /a/z příkladu 3] a 20 mg /0,14 mmoL/ kyseliny kumarovéjako výchozích materiálu, se získá 65 mg výsledné slou-čeniny jako bezbarvého prášku, teploty tání 114 až 116 °C
Analýza: pro C32H38N4°8*H2° vypočteno 61,52 X C, 6,45 X H, 8,97 X N; nalezeno 61,53 Z C, 6,15 X H, 8,85 X N.
Molekulární hmotnost: 624,67 95 Příklad 9 /2S,3S/-£3-N-2 -indolkarbonyl-L-asparaginyl/amino-2--hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolin-t erc.buty tester/sloučenina č. 9/
Podle postupu popsaného ve stupni /b/ z přikladu 3,ale s použitím 60 mg /0,12 mraol/ terč.butytesteru/2S,3S/-/3-L-asparag inylamino-2-hydroxy-4-fenyIbutyry L/--l-prolinhydrochloridu [připraveného jak popsáno veStupni /a/ 2 přikladu 3] a 20 mg /0,14 mraol/ indol-2--karboxylové kyseliny, se získá 13 mg výsledné sloučeninyjako bezbarvého prážku, teplota táni 140 až 143 °C.
Analýza: pro C32H39N5°7*^ H^Q vypočteno 57,47 % C, 6,93 X H, 10,47 X N; nalezeno 57,23 X C, 6,27 X H, 10,06 X N.
Molekulární hmotnost: 668,728. Příklad 10 N-{/2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyt-L-asparaginyl/amino--4-cyklohexyl-2-hydroxybutyryl]-L-prolylJ-N-terc.butytamin/sloučenina č. 86 /10a/ M-[/25,3S/-/3-terc.butoxykarbonyLamino-4-cyklohexyl--2-hydroxybutyry l/-L-pro ty l] -N-terc.butylamin 200 mg /1,00 mmot/ kyseliny /2S,3S/-3-amino-4-cyklo-hexyl-2-hydroxymáselné, popsané v literatuře [Harada etal., Chem. Pharm. Bull. 3 7, 2570 /1989/] a 84 mg /1,00 mmol/hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v 10 ml 1:1 objemovésměsi dioxanu a vody a roztok se na pul hodiny umístí naLedové lázni. Po této době se k roztoku přidá 218 mg 96 /1,00 mmolZ di-terc.butyldikarbonátu a výsledná směsse při teplotě místnosti míchá 14 hodin. Na konci tétodoby se reakčni směs kondenzuje za sníženého tlaku ake zbytku se přidá 52 Zhmotnost/objem/ vodný roztokkyseliny citrónové. Olejovitá látka se odseparuje aextrahuje se ethylacetátem. Výsledná organická vrstvase promyje s nasyceným roztokem chloridu sodného a po-tom se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlose oddestiluje za sníženého tlaku, čímž vznikne 270 mgkyseliny Z2S,3S/-3-terc.butoxykarbonyLamino-4-cyklo-hexyl-2-hydroxybutyrové jako bezbarvé amorfní látky. 160 mg /0,53 mmolZ kyseliny /2S,3S/-3-terc.butoxy-karbonylamino-4-cyklohexyL-2-bydroxymáselná a 143 mg/0,69 mmolZ N-prolyl-N-terc.butylaminhydrochloridu serozpustí ve 2 ml Ν,Ν-diraethyIformamidu. Směs se umístína ledovou lázeň a ke směsi se přidá 102 mg /0,58 mmolZdiethyIkyanofosfonátu. Po kapkách se přidá 129 mg/1,27 mmolZ triethylaminu a směs se míchá 7 hodin. Potéto době se reakčni směs kondenzuje odpařením za sní-ženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát. Organickávrstva se promyje 52 Zhmotnost/objem/ vodným roztokemkyseliny citrónově, 52 /hmotnost/objem/ vodným roztokemchloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným.Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získanásloučenina se přečisti chromatografií na sloupci sili-kagelu s použitím 30:1 objemové směsi methylenchloridua methanolu i ako eluens, čímž vznikne 170 sg výslednésloučeniny jako bezbarvého prášku, tep loty tání 69 až71 °C.
Analýza: pro c.1/4H^0 vypočteno 62,92 X C, 9,57 2 H, 9,17 % N; nalezeno 62,76 2 C, 9,49 X H, 9,04 X N.
Molekulární hmotnost: 458,11. - 97 Z 10b/ N- (/2S,3S/-(3-/N-ben2yloxykarbonyl-L-asparaginyL/- ami no-4-cyk loh exyl -2-hydro xy buty ryl] -L-pro ly 1} -N- -t erc.butyt amin 120 mg /0,27 mmol/ N-[/2S, 3 S/-/3-t er c. buto xy k arbony l-araino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutyryl/-L-proLyl]-N-terc.-butylaminu, získaného jak popsáno ve shora uvedeném stup-ni /a/, se rozpustí ve 3 ml 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu. Roztok se ponechá stát 20 minut při teplotě míst-nosti a pak se kondenzuje odpařením za sníženého tlaku.
Celé množství získané sloučeniny, N-{/2S,3S/-/3-amino-4--cyklohexy L-2-hydroxybutyryl-L-proly ij -N-terc.butylamin--hydrochLoridu a 154 mg /0,40 mmol/ N-benzyloxykarbonyl--L-asparagin-p-nitrofenylesteru se rozpustí ve 2 ml N,N--dimethyIformamidu. Výsledná směs se umísti na ledovoulázeň, přidá se 67 mg /0,66 mmol/ triethy lamí nu a směsse 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Po této době sesměs kondenzuje odpařením za sníženého tlaku. Ke zbytkuse přidá ethylacetát. Organická vrstva se promyje 5%/hmotnost/objem/ vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného, 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkově a nasy-ceným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a suší senad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilujeza sníženého tlaku. Přidáni diethyletheru ke zbytku poskytne116 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teplotytáni 112 až 114 °C.
Analýza: pro Ι/ΣΗ^Ο vypočteno 59,21 X C, 8,02 X H, 11,14 X N; nalezeno 59,18 X C, 7,85 X H, 11,04 X N.
Molekulární hmotnost: 628,75 - 98 Příklad 11
N-(/2S,3S/-[3-/N-2’-chino L inkarbonyl-L-aspa raginyl/araino--4-cyklohexyl-2-hydroxybutyryl3-L-prolyl}-N-tere.butylamin/sloučenina č. 87Z
Benzyloxykarbonylová skupina se odstraní z 60 mg/0,10 mmol/ N-[/2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyl-L-aspara-ginyl/amino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutyryl]-L-prolyl}-N--terc.butyLaminu [získaného podle postupu popsaného vestupni /b/ příkladu 10J postupem podle způsobu popsanémve stupni /a/ z přikladu 3. Výsledný N-[/2S,3S/-/3-L--asparaginyLaraino-4-cyklohexyl-2-hydroxybutyryl/-L-pro-lyll-N-terc.butylarain-hydrochlorid se uvede do reakce s23 mg /0,13 mmol/ kyseliny chinaldové podle postupu po-psaného ve stupni Zb/ přikladu 3, čímž vznikne 31 mgvýsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty táni135 až 137 °C.
Analýza: pro C33H46N60ó*H2° vypočteno 61,85 X C, 7,55 X H, 13,12 X N; nalezeno 61,68 % C, 7,33 X H, 12,77 X N. Příklad 12 N-{/2S,3S/-[3-/N-terc.butoxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-feny IbutyryIJ-L-prolyl} -N-terc.butylamin /ίΐΑΐΙΓ·Α5Ηΐ Λ Q fl / /12a/ N- [/2S,3S/-/3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-4--fenyIbutyryl/-L-pro Lyl]-N-terc.butylamin
Podle postupu popsaného ve stupni /1a/ z přikladu 1,ale s použitím 329 mg /1 mmol/ /2S,3S/-3-benzyloxykar-bony lami no —2—bydroxy-4—fenylmásβlné kyseliny a 204 mg/1 mmol/ N-prolin-N-terc.butylam in-hydrochLor idu jako 99 výchozích materiálů se získá 410 mg výsledné sloučeninyjako bezbarvé sirupovité látky.
Hmotové spektrum: 479 ZM+Z. Z12b/ N- [Z 2S,3S/-[3-/N“terc.butoxykarbonyl-L-asparaginyl/-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl3-L-prolyl}-N-terc.-but y1am i n
Podle postupu popsaného ve stupni ZbZ přikladu 1, sebenzytoxykarbony lová skupina odstraní z 410 mg Z0zS6 mmoL/N-[/2S,3SZ-Z3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylbu-tyryl/-L-prolyl]-N-terc.butytaminu [připraveném ve shorauvedeném stupni /a/]. Celé množství výsledného N-[/2S,3SZ--Z3-ami no-2-hydroxy-4-fenyIbutyryIZ-L-prolyl]-N-terc.butylamin-hydrochloridu a 0,36 mg /1,03 mmo1/ N-benzyloxykar-bonyl-L-a$paragín-p-nitrofenytesteru se uvede do reakcejak popsáno ve stupni ZbZ přikladu 1, k vytvořeni 0,14 gvýsledně sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty táni108 až 110 °C.
Analýza: pro c28H43N5°7'1Z2H2° vypočteno 58,93 X C, 7,77 X H, 12,27 X N; nalezeno 58,74 X C, 7,84 X H, 11,90 X N.
Molekulární hmotnost: 570,7. 100 Příklad 13 N-[/ 2S,3S/-[3-/N-2’-chinolinkarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolyl]-N-terc.butylamin/sloučenina č. 20/
Na 64 mg /0,11 mmol/ N-{/2S,3S/-[3-/N-terc.butoxykar-bonyl-L-asparaginyL/amino-2-hydřoxy-4-fenylbutyryl]-L--prolyl] -N-terc.butylaminu [jak byl připraven ve stupni/b/ ze shora uvedeného příkladu 12] se působí 2 ml 4Nroztoku chlorovodíku v dioxanu k odstraněni terc.butoxy-karbonylové skupiny. Podle postupu popsaném ve stupni /b/přikladu 3, na výsledný N-t/2S,3S/-/3-L-asparaginylamino--2-hydroxy-4-feny IbutyryL/-L-prolyl]-N-terc.butylamin--hydrochLorid se působí 21 mg /0,12 mmol/ kyseliny chinal-dové k vytvoření 46 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé-ho prášku, teploty tání 133 až 135 °C.
Analýza: pro C33H4o%%«H2° vypočteno 62,44 X C, 6,67 X H, 13,24 X N; nalezeno 62,16 X C, 6,49 X H, 13,15 X N.
Molekulární hmotnost: 634,7. - Přiklad 14 N- {/2S, 33/-(3 -/N-2* - chino xalinkarbony L-L-asparaginyl/-amino- 2-hydroxy-4-f eny Ibuty ry L] -L-pro ly 1] -N-terc.butylamin/sloučenina č. 23/
Podle postupu popsaného v přikladu 13 se na 64 mg/0,11 mmol/ N-l/2S,3S/-t3-/N-terc.butoxykarbonyl-L-aspa-rag inyl/ami no-2-hydroxy-4-ťenyIbutyryl]-L-proly1} -N-terc.-butylaminu [jak byl připraven ve stupni /b/ ve shora uve-deném přikladu 12] působí 21 mg /0,11 mmol/ kyseliny 2--chinoxa l inkarboxylově, k získáni 56 mg výsledné sloučeniny 101 - jako bezbarvého prášku, teploty táni 129 až 131 °C.
Analýza: pro C32H39N7°6*2θ vypočteno 60,46 X C, 6,50 X Hz 15,42 X N; nalezeno 60,70 X C, 6,26 X Hz 15,43 X N.
Molekulární hmotnost: 635,7. Přiklad 15 /2S,35/-C3-/N-3’-chinolinkarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolin-tere.butylester/sloučenina č. 4/
Podle postupu popsaného ve stupni /b/ přikladu 3,se na ó0 mg /0,12 «mol/ terc.buty lesteru /2S,3S/-/3-L--asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl/-L-prolin-hydroch loridu [získaného podle postupu popsaného vestupni /a/ přikladu 3] působí 20 mg /0,14 mmol/ kyselinychinolin-3-karboxylové k získání 15 mg výsledné slouče-niny, teploty táni 122 až 124 °C.
Analýza: pro C33H39Ng°7’H2° vypočteno 62,35^% C, 6z50 X Hz 11,02 X N; nalezeno 02,10 X Cz 6,40 X H, 10,92 X N.
Molekulární hmotnost: 635,7. - 102 Přiklad 1ó /2S,3S/-L3-/N-4-chinolinkarbonyl-l-asparaginyl/amino--2-bydroxy-4-fenyIbutyryl]-L-proli n-terc.butylest er/sloučenina č. 5/
Podle postupu popsaného ve stupni /b/ přikladu 3,se na 70 mg /0,15 mmol/ terč,butyLesteru Z2S,3S/-/3--L-asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl/-L-prolin--hydrochloridu [získaného podle postupu popsaného vestupni /a/ příkladu 3] působí 30 mg /0,18 mmol/ kyselinychinolin-4-karboxylové k získání 27 mg výsledné slouče-niny jako bezbarvého prášku, teploty táni 138 až 140 °C.
Analýza: pro ^0 vypočteno 59,00 % C, 6,75 X H, 10,43 X N; nalezeno 58,83 X C, 6,10 X H, 9,79 X N.
Molekulární hmotnost: 671,7. Přiklad 17 /2S,3SZ-[3-/N-4z-methoxychinolin-2*-karbonyl-L-asparagi-ny 1/amino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryl]-L-prolin-terc.buty L-ester /sloučenina č. 6/
Podle postupu popsaného ve stuoni /b/ příkladu 3 sena 30 mg /0,05 mmol/ terč.butylesteru /2S,3S/-/3-L-aspa-rag inylami no-2-hydroxy-4-fenyIbutyry1/-L-prolin-hydrochloridu [získaného podle postupu popsaného ve stupni /a/přikladu 31 působí 16 mg /0,08 mmoL/ kyseliny 4-methoxy--2-chinolinkarboxylové a získá se 27 mg výsledné slouče-niny jako bezbarvého prášku, teploty tání 118 až 119 °C. 103
Analýza: pro N^Qg.H^Q vypočteno 61,34 X C, 6,51 X H, 10,52 X N; nalezeno 61,15 X C, 6,30 X H, 10,29 X N.
Molekulární hmotnost: 665,7. Přiklad 18 /2S,3S/-[3-/N-4*-hydroxychinolin-2-karbonyL-L-asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyrylJ-L-prolin-terc.butylester/sloučenina č. 13/
Podle postupu popsaného ve stupni /b/ přikladu 3, sena 70 mg /0,15 mmol/ terc.butylesteru /2S,3S/-/3-L-aspa-rag inylami no-2-hydroxy-4-fenyIbutyry1/-L-proli n-hydro-chloridu [získaného podle postupu popsaného ve stupni /a/přikladu 3] působí 30 mg /0,18 mmol/ kyseliny 4-hydroxy-chinolin-2-karboxylové k získáni 18 mg výsledné sloučeninyjako bezbarvého prášku, teploty táni'100 až 103 °C.
Analýza: pro C33H39N5°g·3 VZHgO vypočteno 56,88 X C, 6,66 X H, 10,05 X N; nalezeno 56,92 X C, 6,31 X H, 8,87 X N. - v
Molekulární hmotnost: 696,7, Přiklad 19 /2S,3S/-[3-/N-2-chinoxalinkarbonyl-4-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenyIbutyryl]-L-pro tin-terc.butyl ester/sloučenina č, 10/
Podle postupu popsaného ve stupni /b/ příkladu 3,se na 70 mg /0,15 mmol/ terc.butylesteru /2S,3S/-/3-L--asparagi nylaraino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryl/-L-prol i n--hydrochloridu [získaného podle postupu popsaného ve 104 stupni Za/ z příkladu 3] působí 30 ng /0,18 nnol/ kyseli- ny chinoxalin-2-karboxyLové, aby vzniklo 47 ng výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty táni 116 až 118 °C.
Analýza: pro C32H38N6°7*H2° vypočteno 60,36 Jí C, 6,33 X H, 13,20 X N; nalezeno 60,31 X C, 5,92 X Η, 13,06 X N.
Molekulární hnotnost: 636,7. Přiklad 20 /2S,3S/-[3-/N-3✓-hydroxychinoxalin-2'-karbonyl-L-aspara-ginyIZ ani no-2-hydroxy-4-fenyLbutyryG-L-prolin-terc.butylester /sloučenina č. 14/
Podle postupu popsaného ve stupni /b/ z přikladu 3,se na 70 ng /0,15 nnol/ terč,butylesteru /2S,3S/-/3-L--asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenylbutyryL/-L-prolin--hydrochloridu [získaného podle postupu popsaného vestupni /a/ z přikladu 3] působí 30 ng /0,18 nnol/ kyse-liny 3-hydroxy-2-chinoxalinkarboxylové k ziskáni 30 ngvýsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty táni161 až 164 °C.
Analýza: pro -,ΗχΑΝΑ0Λ ,3H ?Q vypočteno 55,80 X C, 6,44 X H, 12,20 X N; nalezeno 55,51 X C, 5,75 X H, 12,25 X N.
Molekulární hnotnost: 688,7. 105 Přiklad 21 /2S,3S/-[3-/N-5 *-butylpi kolyl-L-asparaginyl/amino-2--hydroxy-4-fenyIbutyryl]-U-pro Lin-terc.butyl ester/sloučenina č. 11/
Podle postupu podobnému postupu popsanému ve stup-ni /b/ z přikladu 3, ale s užitím 60 mg /0,12 mmol/ terc.-butylesteru /2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy-4--fenylbutyryl/-L-prolin-hydrochloridu, připraveném způ-sobem podobným způsobu popsaným ve stupni /a/ z příkla-du 3 a 28 mg /0,16 mmol/ kyseliny fusarové misto kyselinychinaldové se získá 56 mg výsledné sloučeniny jako bez-barvého prášku, teploty táni 83 až 85 °C.
Analýza: pro C^H^N^O?. 1 / ΣΗ^Ο vypočteno 62,64 X C, 7,33 % H, 11,07 X N; nalezeno 62,55 X C, 7,24 X H, 10.98 X N.
Molekulární hmotnost: 632,7. Příklad 22 /2S,3S/-[3-/N-pikolyL-L-asparaginyl/araino-2-hydroxy-4--fenylbutyryl]-L-proli n-t erc.butylester/sloučenina č. 2/
Podle postupu podobnému postupu popsanému ve stup-ni /b/ z přikladu 3, ale s užitím 60 mg /0,12 mmol/terč.butyl esteru /2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy--4-feny Ibutyryl/-L-prolin-hydro chloridu, připravenéhozpůsobem podobným způsobu popsanému ve stupni /b/ z pří-kladu 3, a 18 mg /0,14 mmol/ kyseliny pikolinové místokyseliny chinaldové, se získá 55 mg výsledné sloučeninyjako bezbarvého prášku, teploty táni 104 až 106 °C. 10ό
Analýza: pro C^H^N^O?. 1/4HgO vypočteno 60,88 X C, 6,61 X H, 12,24 X N;nalezeno 60,80 X C, 6,65 X H, 11,97 X N.
Molekulární hmotnost: 572,1. Přiklad 23 /2S,3S/-[3-/N-nikotinoyl-L-asparaginyl/amino-2-hydroxy--4-fenyIbutyry l]-L-prolin-terc.butylester/sloučenina č. 92/
Podle podobného postupu jak je popsán ve stupni ZbZz přikladu 3, ale s užitím 70 mg /0,15 nmolZ terc.butyl-esteru Z2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenyl-butyryIZ-L-prolin-hydrochloridu připraveného způsobempodobným jako ve stupni ZaZ z přikladu 3, a 20 mg/0,18 mmol/ kyseliny nikotinové místo kyseliny chinaldové,se ziská 56 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého práš-ku, teploty táni 109 až 111 °C.
Analýza: pro C^H^N^Q^.I 1/2H.,0 vypočteno 58,57 X C, 6,78 X H, 11,78 X N; nalezeno 58,28'X C, 6,37 X H, 11,50 X N.
Molekulární hmotnost: 594,7. λ a í i. < _ i t
Γ Γ 1 M d O C Z 2S,3S/-f3-/N-pyrazinkarbonyl-L-asparaginyl/amino-2--hydroxy-4-fenyIbutyryl]-L-prolin-terc.butylest er/sloučenina č. 12/
Podle postupu jak je popsán ve stupni ZbZ 2 přikla-du 3, ale s užitím 70 mg /0,15 mmol/ terc.butylesteru 107 /2S,35/-/3-L-asparaginyLamino-2-hydroxy-4-fenyLbutyry l/--L-prolin-hydrochloridu, připraveného podobný· způsobe·jako ve stupni Za/ přikladu 3, a 20 mg /0,18 amol/ kyse-liny pyrazin-2-karboxylové místo kyseliny chinaldové sezíská 41 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku,teploty táni 107 až110 °C.
Analýza: pro C 28H36N6°7*1/2H2° vypočteno 58,22 X C, 6,46 X H, 14,55 X N; nalezeno 57,88 X C, 6,21 X H, 14,53 X N.
Molekulární hmotnost: 577,6. Přiklad 25 /2S,3S/-[3-tN-/2-thenoyl/-L-asparag iny llamino-2-hydroxy--4-feny Lbutyryl^-L-prolin-terc.butylest er/sloučenina č. 93/
Podle podobného postupu jako ve stupni /b/ z přikla-du 3, ale s užitím 70 mg /0,15 mmol/ terč.butylesteru/2S,3S/-/3-L-asparaginyLamino-2-hydroxy-4-feny Lbutyryl/--L-prolinhydrochloridu, připraveného způsobem podobnýmjako ve stupniv/a/ z přikladu 3, a 20 mg /0,18 smol/ ky-seliny 2-theonové místo kyseliny chinaldové, se získá50 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teplotytání 114 až 115 °C.
Analýza: pro C.H^0 vypočteno 56,93 X C, 6,48 X H, 9,49 X N, 5,43 X S;nalezeno 57,22 X C, 6,09 X H, 9,42 X N, 5,42 X S.
Molekulární hmotnost: 590,7. 108 Přiklad 26 /2S,3S/-L3-/N-benzoyl-L-asparag iny1/ami no-2-hydroxy-4--fenyLbutyryL] -L-prol in-terc.butylester/sloučenina č, 16/
Podle podobného postupu popsaného ve stupni /b/ zpřikladu 3, ale s použitím 60 mg /0,12 maol/ terc.butyl-esteru /2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenylbu-tyryl/-L-prolinhydrochloridu, připraveného způsoben podob-ný» tomu popsanému ve stupni /a/ z příkladu 3, a 18 mg/0,14 mmol/ kyseliny benzoové místo kyseliny chinaldové,se získá 45 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého práš-ku, teploty tání 109 až 110 °C.
Analýza: pro C3Q^38N4^7*1 ^H2° vypočteno 62,59 % C, 6,83 % H, 9,73 X N; nalezeno 62,51 X C, 6,85 X K, 9,56 X N.
Molekulární hmotnost: 575,6. Přiklad 27 /2S,3S/- [3-/N-bienzylaminothiokarbonyl-L-asparaginyl/arai-no-2-hydroxy-4-fenylbutyryli-L-proli n-t erc.butylest er/sloučenina č. 18/ 60 ml /0,12 mmol/ terc.butyLesteru /2S,3S/-/3-L-aspa-raginy Lamino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryl/-L-prolinhydrochlo-ridu [připraveného postupem podobným popsanému v příkladu 3]a 23 mg /0,16 mmol/ benzylisothiokyanátu se rozpustí v1 ml ĎMF. Výsledný roztok se umístí na Ledové lázni, při-dá se 16 mg /0,16 mmol/ triethyLaminu a směs se míchá14 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak kon-denzuje odpařením za sníženého tlaku. Zbytek z kondenza-ce se přečistí preparativní chromátografií na tenké vrstvě, 109 s použitím 10:1 objemové směsí methylenchLoridu a methanolu jako vyvijeciho rozpouštědla, a získá se 64 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teplo- ty táni 107 až 109 °C.
Analýza: pro C71H ,Ν 0 S.1/4H 0 .514130 2 vypočteno 60,42 % C, 6,79 Z H, 11,37 % N, 5,20 Z S;nalezeno 60,34 Z C, 6,70 Z H, 11,13 X N, 5,04 X S.
Molekulární hmotnost 616,3. Příklad 28
Molekulární hmotnost /2S,3S/-[3-/N-benzylaminokarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenyIbutyryll -L-prolin-terc.butyl ester/sloučenina č. 17/
Podle podobného postupu jako popsaném ve stupni /b/z přikladu 3, ale s užitím 60 mg /0,12 mmol/ terc.butyl-esteru /2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenyl-butyryl/-L-prolin-hydrochLoridu, připraveného způsobempodobným jako ve stupni /a/ z přikladu 3, a 18 mg/0,13 mmol/ benzylisokyanatanu místo kyseliny chinaldovése získá 66 mg výsledné sloučeniny, jako bezbarvého prášku, teploty tání 179 až 180 °C.
Analýza: pro C, Hz . Nc0._ 51 41 3 f vypočteno 62,50 X C, 6,94 X H, 11,76 X N; nalezeno 62,19 X C, 6,93 X H, 11,59 X N. 595,7. 110 Příklad 29 /2S,3SZ- £3-[,N-/2-naftalensulfonyl/-L-asparaginylJ amino--2-hydroxy-4-feny Ibutyryl}-L-prolin-t erc.butylest er/sloučenina č. 15/
Podle postupu podobného tomu popsanému ve stupni /b/z přikladu 3, ale s použitím 60 mg /0,12 mmol/ terc.butyl-esteru /2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenyl-butyrylZ-L-prolin-hydPochloridu, připraveného podobnýmzpůsobem jako ve stupni /a/ přikladu 3 a 30 mg /0,13 mmol/2-nattalensulfony Ichloridu místo kyseliny chinaldové se2iská 69 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky,teploty táni 115 až 117 °C.
Analýza: pro C33H4QN4°gs·1/2H2° vypočteno 59,89 X C, 6,25 X H, 8,47 X N, 4,85 X S;nalezeno 59,86 X C, 6,19 X H, 8,32 X N, 4,85 X S.
Molekulární hmotnost 661,8. Přiklad 30 /2S,3S/-[3-/N-methoxykarbonylkarbonyl-L-asparaginyl/a«ino-- 2-hydroxy-4-fenylbutyrylJ-L-prolin-t erc.buty tester/sloučenina č. 113/
Podle postupu podobného tomu popsanému ve stupni /b/z přikladu 3, ale s použitím 60 mg /0,12 mmol/ terc.butyl-esteru /2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenyl-butyryl/-L-prolin-hydrochloridu připraveného podobným způ-sobem jako ve stupni /a/ příkladu 3 a 18 mg /0,14 mmol/methyloxalylchloridu místo kyseliny chinaldové, se získá54 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvých krystalů,teploty táni 98 až 100 °C. -111-
Analýza: pro C^H^N^Q^.I/ÍH^Q vypočteno 56,00 X C, 6,69 X H, 10,05 X N; nalezeno 56,00 X C, 6,52 X H, 10,03 X N.
Molekulární hmotnost 557,6. Přiklad 31 /2S,3S/-£3-/L-prolyl-i.-asparaginyl/amino-2-hydroxy-4--fenyIbutyry13-L-prolin-terc.butylester/sloučenina č. 89/ /a/ /2S,3S/-[3-[N-/benzyloxykarbonyl-L-prolyl/-L--asparaginyl]amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl}-L--prolin-terč.butylester
Podle postupu podobnému tomu popsanému ve stupni /b/z přikladu 3, ale s použitím 80 mg /0,16 mmol/ terč.butylesteru /2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenyl-butyryl/-L-prolin-hydrochloridu, připraveného podobnýmzpůsobem jako ve stupni /a/ přikladu 3, a 52 mg/0,21 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-prolinu místo kyseli-ny chinaldové, se získá 90 mg výsledné sloučeniny jakobezbarvého prášku, teploty táni 97 až 99 °C.
Analýza: pro ^^47^%·^° vypočteno 60,74 X C, 6,94 X H, 9,84 X N; nalezeno 60,97 X C, 6,78 X H, 9,80 X N.
Molekulární hmotnost 711,8. 112 /b/ terč.butytester /2S,3S/-C3-/L-protyl-L-asparaginyl/- amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryt]-L-protin-hydrochlorid 50 mg /0,07 mmol/ / 25,33/- ( 3-£N-/benzyloxykarbonyl--L-prolyl/-L-asparaginyl]amino-2-hydroxy-4-fenylbutyrylJ--L-prolin-terc.butytesteru [získaný ve shora uvedenémstupni i a/] se rozpustí 2 ml methanotu. K výslednémuroztoku se přidá 0,03 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíko-vé a 20 mg 10X /hmotnostně/ palladia na aktivním uhlí.
Potom se 1 hodinu bublá přes roztok vodíkový plyn, pak sekatalyzátor odstraní filtrací. Filtrát se za sníženéhotlaku kondenzuje do sucha. Přidáni diethyletheru ke zbytkuposkytne 40 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvých krys-talů, teploty táni 148 až 151 °C.
Analýza: pro c28H41N5°7*2H2° vypočteno 52,45 X C, 7,39 X H, 10,92 X N; nalezeno 52,27 X C, 6,71 X H, 10,84 X N.
Molekulární hmotnost 641,2. Přiklad 32 terč. buty tester*" /2S,3S/-[3- L-pipekolyl-L-asparaginyl/-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyrylJ-L-prolin-hydrochlorid/sloučenina č. 90
Podle oostuou podobnému tomu ooosanému ve stuoni /b/z přikladu 3, ale $ použitím 80 mg /0,16 mmol/ terc.-butyl esteru /2S,3S/-/3-L-asparaginylamino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl/-L-prolin-hydrochloridu, připraveného způsobempodobným popsanému ve stupni /a/ přikladu 3 a 51 mg/0,19 mmol/ kyseliny N-benzyloxykarbonyl-L-pipekolověmísto kyseliny chinaldové se získá 50 mg /2S,3S/- { 3--£N-/benzyloxykarbony l-L-pipekolyl/-L-asparaginyl]amino--2-hydro xy-4-feny Lbuty ry1}-L-prolin-terc.butylesteru jako 113 bezbarvých krystalů. Benzyloxykarbonylová skupina se od- straní z 45 mg této sloučeniny v postupu podobnému tomu z příkladu 1, čímž se vytěží 34 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvých krystalů, teploty táni 171 až 173 °C.
Analýza: pro C 5/2H20 vypočteno 53,16 Ί C, 7,54 X H, 10,69 % N; nalezeno 52,97 X C, 6,93 X H, 10,62 X N.
Molekulární hmotnost 655,2. Příklad 33
Molekulární hmotnost /2S,3S/ -[3-/N-benzyloxykarbonyl-L-glutaminyl/amino-2--hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolin-terc.butylester/sloučenina č. 26
Podle způsobu podobnému tomu popsanému ve stupni /b/z přikladu 1, ale s použitím 100 mg /0,26 mmol/ terc.butylesteru /2S,3S/-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyry L-L-prolin-hydrochLoridu, připraveného způsobem podobným popsanémuve stupni /a/ přikladu 1 a 157 mg /0,39 mmol/ N-benzyloxy-karbonyl-L-glutamino-p-nitrofenylesteru místo N-benzyloxy-karbonyl-L-asparagin-p-nitrofenylesteru, se získá 117 mgvýsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty tání92 až 94 °C.
Analýza: pro cj2H42N4°8*2H2° vypočteno 62,02 X C, 6,99 X H, 9,04 X N; nalezeno 61,89 X C, 6,65 X H, 8,82 X N. 619,7. 1Ί 4 Přiklad 34 /2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanyt/amino-2--hydroxy-4-fenylbutyrylJ-L-prolin-terc.butylester/sloučenina Č . 99/
Podle postupu podobnému tomu popsanému ve stupni /b/z přikladu 3, ale s použitím 77 mg /0,20 mmol/ terc.butyl-esteru /2S,3S/-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl-L-prolin-hydroch loridu jak je získán v přikladu 1, a 60 mg /0,20mraol/ N-benzyloxykarbonyl-L-fenyLalanin, připravenéhozpůsobem podobným tomu popsanému ve stupni /a/ z příkla-du 3, místo kyseliny chinaldové, se získá 100 mg výsled-né sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty tání66 až 69 °C.
Analýza: pro C36H43N3°7 vypočteno 68,66 % C, 6,88 X H, 6,67 X N; nalezeno 68,75 Z C, 7,17 Z H, 6,44 X N.
Molekulární hmotnost 629,8.
Sloučeniny následujících přikladu 35 až 40 se získajízpůsobem podobným tomu popsanému v přikladu 34. Přiklad 35 /2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-seryl/amino-2-hydroxy--4-fenylbutyrylI-L-prolin-terc.butylester/sloučenina č. 100/
Teplota táni 63 až 65 °C.
Analýza: pro C30H39N4°8*H2° vypočteno 61,32 % C, 7,03 Z H, 7,15 Z N; nalezeno 61,42 Z C, 6,63 Z H, 7,41 Z N. 587,7.
Molekulární hmotnost 115 Příklad 36 /2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonylglycyt/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolin-terc.butylester/sloučenina č. 98/
Teplota tání 65 až 68 °C.
Analýza: pro C^H^N^Q?. 1/SH^Q vypočteno 63,49 Ji C, 6,98 Z H, 7,66 X N; nalezeno 63,65 Z C, 6,90 Z H, 7,70 X N.
Molekulární hmotnost 548,7. Příklad 37
Molekulární hmotnost /2S,3S/-{3-[N-benzyloxykarbonyL-3-/4-thiazolyl/-L--a lanyljamino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryl} -L-prolin--terc.butylester /sloučenina č. 101/
Teplota táni 84 až 86 °C
Analýza: pro C33H4qN4°7S vypočteno 62,25 Z C, 6,33 Z H, 8,80 X N, 5,04 X S;nalezeno 62,19 % C, 6,31 Z H, 8,83 X N, 5,03 X S. 636,8. 116
Molekulární hmotnost Příklad 38 /2S,3S/-{3-LN-benzyloxykarbonyl-/3-diraethylkarbanioyl/--L-alanyl]amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl}-L-prolin--terc.butytester /sloučenina č. 74/
Teplota táni 59 až ó2 °C.
Analýza: pro C33H44N4°8 vypočteno 63,44 % C, 7,10 X H, 8,97 % N; nalezeno 63,10 X C, 7,24 X H, 8,54 X N.
Molekulární hmotnost 624,7. Přiklad 39 /25,3S/-{3- tN-benzylo xy karbony 1-3-/1-piperidinkarbonyl/ -L-aLanyllamino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl}-L~prolin- -terc.butylester /sloučenina č. 76/
Teplota tání 64 až 66 °C.
Analýza: pro C3^H4gN4°g·11 vypočteno 64,17 X Z, 7,33 X H, 8,31 X N; nalezeno 64,01 X c, 7,37 X H, 8,09 X N. 673,8. 117 Při klad 40 /2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyL-l-hjfétidyl/amino-2- -hydroxy-4-fenylbutyrylJ-L-prolin-terc.butylester /sloučenina č. 102/
Teplota táni 94 až 93 °C.
Analýza: pro ^-33^4-)^5^7 vypočteno 63,96 % C, 6,67 X H, 11,30 X N; nalezeno 63,74 X C, 6,63 X H, 11,44 X N.
Molekulární hmotnost 619,7. Přiklad 41 /2S,3S/-[3-/N-ben2yloxykarbonyl-D-asparag iny1/ amino-2-hydroxy-4-feny Ibutyryl]-L-prolin-terc.butylest er/sloučenina č, 1/
Teplota tání 37 až 89 °C.
Analýza: pro C3iH4QN4°g’1/ř 2H2° vypočteno 61,47 X C, 6,82 X H, 9,25 X N; nalezeno 61,78 X C, 6,84 X H, 9,22 X N.
Molekulární hmotnost 605,69. 118 Přiklad 42 /2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyl-L-kyanoalanyl/aínÍno- -2-hydroxy-4-ťenylbutyryl]-L-prolin-terc.butylester /sloučenina č. 34/
Teplota tání 76 až 77 °C.
Analýza: pro 2H^0 vypočteno 64,57 X C, 6,89 % H, 9,12 X N; nalezeno 64,34 X c, 6,62 X H, 9,68 X N.
Molekulární hmotnost 614,68. Přiklad 43 /2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyl-3-morfolinokarbonyl-L--alany1/amino-2-hyd roxy-4-feny Lbuty rylJ-L-prolin-terc.-butylest er /sloučenina č. 75/
Teplota tání 73 až 76 °C.
Analýza: pro C35H46N4% vypočteno 63,05 X C, 6,95 X H, 8,40 X N; nalezeno 62,86 X C, 7,16 X H, 8,22 X N. Μ * I * t. nu vcru ;ai ni umy uiusi. uuoz r o « 119 Přiklad 44 /2$,3S/-[3-/N-ben2yloxykarbonyl-3-methylkarbamoyl- -alanyl/amino-2-hydroxy-4--fenylbutyryLj-L-prolin- -terc.butylester /sloučen ina č. 96/
Teplota táni 162 až 164 °C.
Analýza: pro C, , ,N 0 .1 i 2 H_0 o i *» c 4 8 2 vypočteno 62,02 X C, 6,99 X H, 9,04 X N; nalezeno 62,14 X C, 6,91 X H, 9,02 X N;
Molekulární hmotnost 619,14. Přiklad 45 /2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyl-3-ethylkarbaraoyl-L-a Lany 1/ amino-2-hydroxy-4--f eny Lbutyry l]-L-prolin--terc.butylester /sloučenina č. 97/
Teplota táni 149 až 152 °C.
Analýza: pro 033^44^03*^2° vypočteno 56,88 X C, 7,52 X H, 8,04 X N; nalezeno 56,79 X C, 7,26 X H, 7,80 X N.
Molekulární hmotnost 696,78 1 20 Přiklad 46 /2S,3S/- C3-/N-benzy Loxykarbonyl-L-asparaginy 1/amino-2--hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolin-ethylester/s Loučenina č. 114/
Podle podobného postupu tomu popsanému v přikladuale s použitím ethy lesterhydrochloridu L-prolinu, sezíská výsledná sloučenina.
Teplota táni 133 až 135 °C,
Analýza: pro C29H36N4°8 vypočteno 61,26 X C, 6,38 X H, 9,85 X N; nalezeno 61,11 X C, 6,40 X H, 9,78 X N.
Molekulární hmotnost 568,63. Přiklad 47 /2S,3S/-C3-/N-indo lin-2*-karbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenylbutyry L] - L-prolin-terc.butylacetát/sloučenina č. 108/
- K
Podle podobného postupu jako popsaném v přikladu 32,ale s užitím 16:4:1 objemové směsi chloroformu, methanolua kyseliny octové se získá výsledná sloučenina.
Teplota tání 215 až 218 °C /rozklad/.
Analýza: pro C j2H41 N5°7*C 2* H 2° vypočteno 59,55 X C, 6,91 X C, 10,21 X N; nalezeno 59,83 X C, 6,62 X H, 10,03 X N.
Molekulární hmotnost 685,8. 121 Přiklad 48 / 2S,3S/ - [3-/N-f enoxyacety l-L-asparaginy 1/ ani i no-2--hydroxy-4-f eny Ibutyry l] -L-prolin-terc.butylester/s toučenina č. 115/
Podle postupu podobnému tomu popsanému v přikladu 3se získá výsledná sloučenina.
Teplota táni 87 až 90 °C.
Analýza: pro C31 H^N^Og.l / 2^0 vypočteno 61,47 X C, 6,82 X H, 9,25 % N; nalezeno 61,53 X C, 6,76 X H, 9,08 X N.
Molekulární hmotnost 605,7. Příklad 49 N-{/2,3S/-[3-/N-4'-methoxyfenoxyacetyl-L-asparag i ny 1/ -amino-2-hydroxy-4-feny Ibutyry l] -L-proly -N-terč. buty l-arai n /sloučenina č. 116/
Podle postupu podobnému tomu popsanému v přikladu 13se připraví výsledná sloučenina.
Teplota táni 97 až 99 °C.
Analýza: pro C32H43N50g*H2° vypočteno 59,70 X C, 7,Q5 X H, 10,88 X N; nalezeno 59,62 X C, 6,93 X H, 10,66 % N.
Molekulární hmotnost 643,7. 1 22 Přiklad 50 N-J/2S,3S/-[3-/N-5’-methoxyindol-2,-karbonyl-L-aspara- ginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolyl}-N- -t erc.buty lamin /s loučenina č . 117/
Podle postupu podobnému tomu popsanému v přikladu 13,se získá výsledná sloučenina.
Teplota tání 146 až 149 °C.
Analýza: pro C33H42%°7*H2° vypočteno 60,72 Z C, 6,79 Z H, 12,88 Z N; nalezeno 60,76 Z C, 6,80 Z H, 12,65 Z N.
Molekulární hmotnost 652,7. Příklad 51
Molekulární hmotnost N-{/2S,3S/-Z"3-/N-5'-hydroxyindoL-2*-karbonyl«L-asparaginyL/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl] -L-pro ly L] -N-terc.buty L-am i n /sloučenina č.<118/
Podle postupu podobnému tomu popsanému v přikladu 13,se získá výsledná sloučenina.
Teplota táni 166 až 168 °C.
Analýza: pro H^0 vypočteno 60,17 Z C, 6,63 Z H, 13,16 Z N; nalezeno 59,85 Z C, 6,86 Z H, 12,93 X N. 638,7. 123 - Přiklad 52 N-£/2S,3S/-(3-/N-5‘-acetoxyindol-2'-karbonyl-L-aspa ra-g iny 1/ami no-2-hydroxy-4-fenyIbuty ryl]-L-proly 1} -N--t erc.butylamin /sloučenina č. 119/ 50 mg /0,081 misou' N-{/2S,3S/-L3-/N-5*-hydroxy-indol-2'-karbonyl-L-asparaginyl/amino-2-hydroxy-4--f eny Ibut yry l]-L-pro ly 1] -N-terc.butylaminu /připravenéhov přikladu 51/ se přidá k 1 rol Ν,Ν-dimethyIforraamidu,aby se připravil roztok, k tomu se přidá 10 mg/0,097 mmol/ anhydridu kyseliny octové a 8,5 mg/0,081 mmol/ uhličitanu sodného. Výsledná směs se 14 hodinmíchá při teplotě místnosti. Po této době se rozpouštědloodstraní destilaci za sníženého tlaku a organický zby-tek se smísí s ethylacetátem. Organická vrstva se oddělía promyje se 5% /hraotnost/objem/ vodným roztokem kyse-liny citrónové, 5% /hmotnost/objem/ vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokemchloridu sodného, v tomto pořadí, a suší se nad bezvodýmsíranem sodným. Rozpouštědlo se pak odstraní destilaciza sníženého tlaku, a zbytek se přečisti preparativnichromatograf i i jia tenké vrstvě s použitím 7:1 objemovésměsi methylenchloridu a roethanolu jako vyvíjecihorozpouštědla, vznikne 23 mg výsledné sloučeniny jakobezbarvého prášku, teploty tání 151 až 152 °C.
Analýza: pro C34H42N6°8"H2° vypočteno 59,98 X C, 6,52 X H, 12,35 X N; nalezeno 60,05 X C, 6,34 X H, 12,30 X N. 680,7.
Molekulární hmotnost 1 24 Přiklad 53 N-£/2S,3S/-Q3-/N-5’-aminoacetoxyi ndol-2‘-karbonyl-L--asparaginyl/ araino-2-hydroxy-4-'f eny Lbuty ry l]-L-pro lyl] --N-terc.butylarain /sloučenina č. 120/ 70 mg /0,11 mmol/ N-{/2S,3S/-£3-/N-5'-hýdroxyindol--2*-karbonyl-L-asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyrylj--L-prolyL^-N-terc.butylaminu /připraveného v přikladu 51/se přidá k 1 ml N,N-dimet byLformamidu k přípravě roztokua k tomu se přidá 37 mg /0,14 mmol/ N-terc.butoxykarbonyl-glycin-N-hydroxysukcinimidu a 35^ul /0,25 mmol/ triethyl-aminu. Výsledná směs se 47 hodin michá při teplotě míst-nosti. Po této době se rozpouštědlo oddestiluje za sníže-ného tlaku a organický zbytek se smísí s ethylacetátem.Výsledný organický roztok se promyje 5% /hmotnost/objem/vodným roztokem kyseliny citrónové, 5% /hmotnost/objem/vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí a sušíse nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak zasníženého tlaku oddestiluje a zbytek se přečisti prepara-tivni chromatografi i na tenké vrstvě s použitím 7 : 1objemové směs i^methylenchloridu a methanolu jako vyvoláva-cího rozpouštědla, čímž vznikne 41 mg N-[/2S,3S/-L3-/N--5 *-terč.butoxykarbonylaminoacetoxyindo1-2*-karbonyl-L--asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolyl]-N--terc.butylaminu jako bezbarvého prášku ve výtěžku 20 mg/0,026 mmol/. Celé toto množství se pak rozpustí v 1 mlmethanolu a vzniklý roztok se umísti na ledové lázni. Ktomuto roztoku se za mícháni přidají 2 ml 4N roztokuchlorovodíku v dioxanu a v mícháni se pokračuje 30 minut.Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbyt-ku se přidá diethylether, čímž vznikne 18 mg hydrochlori-du výsledné látky jako bezbarvý prášek, teploty tání186 - 188 °C. i - 125 -
Analýza: pro C^^H^^N^Og.SH^.HCl vypočteno 53,15 % C, 6,56 X H, 12,76 X N, 4,62 X Cl;nalezeno 53,04 2 C, 6,07 X H, 12,41 X N, 4,9S % Cl.
Molekulární hmotnost: 768,3. Příklad 54 N-^/2S,3S/-r3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenylbutyryll-L-prolyl]-N-ben2ylamin/sloučenina č. 106/ 68 mg /0,13 mmol/ /3$,6S,1*S/-3-Cl/-/N-benzyloxy-karbonyl-L-asparaginyl/amino-2'-fenylethylj-1-aza-4-oxa-bicykloC4,3,QJnonan-2,S-dionu /připraveného jak popsánov přípravě 1/ se rozpustí v 1 ml N,N-dimethyIformaraidu. K roztoku se přidá 71^ul /0,65 mmol/ benzylaminu a výsled-ná směs se ponechá stát 14 hodin při teplotě místnosti.
Po této době se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tla-ku a zbytek se smísí $ ethylacetátem. Organická vrstvase oddělí a promyje se 5X /hmotnost/objem/ vodným rozto-kem kyseliny citrónové, 5X /hmotnost/objem/ vodným rozto-kem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokemchloridu sodného, v tomto pořadí a suší se nad bezvodýmsíranem sodným. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníže-ného tlaku. Organický zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě s použitím 8 : 1 objemové směsimethylenchloridu a methanolu jako vyvolávajícího rozpouš-tědla, čímž vznikne 52 mg výsledné sloučeniny jako bezbar-vého prášku, teploty tání 97 až 99 °C.
Analýza: pro C34H39N5°7 vypočteno 64,85 X C, 6,24 X H, 11,12 X N; nalezeno 64,8Q X C, 6,18 X H, 11,18 X N.
Molekulární hmotnost: 629,7. 1 26
Sloučenin/ 2 přikladu 55 až 67 se připraví podobnýmzpůsobem. Přiklad 55 N- £/ 2S,3 S / -C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/araino--2-hydroxy-4-fenyIbutyryli-L-prolylJ-N-butylamin/sloučenina č. 81/
Teplota táni 91 až 93 °C.
Analýza: pro N^O?. 1 / 4^0 vypočteno 62,03 X C, 6,97 X H, 11,67 X N; nalezeno 61,98 X C, 6,87 X H, 11,53 X N.
Molekulární hmotnost: 600,2. Přiklad 56 N-{/2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenyLbutyrylJ-L-prolyl3-N,N-dimethylamin/sloučenina č. 105/
Teplota táni IQOaz 102 °C.
Analýza: pro 2H20 vypočteno 58,57 X C, 6,78 X H, 11,78 X N; naleženo 58,91 X C, 6,42 X H, 11,43 X N.
Molekulární hmotnost: 594,7. 1 27 Přiklad 57 /2S,3S / -£3-/N-benzyloxykarbonyl-l-asparag iny L/amino-2- -hydroxy-4-ťenylbutyryl]-L-proÍyl-isoleucinol /sloučenina č. 103/
Teplota táni 100 až 103 °C.
Analýza: pro C-j3 Η45Ν5°8*1 f 2H 2° vypočteno 61,09 X Zt 7,15 X H, 10,80 X N; nalezeno 60,99 X C, 7,16 X H, 10,39 X N.
Molekulami hmotnost: 648,7. Přiklad 58 N-|/2S,3S/-[3-/N-benzyloxykar bony l-L-aspar aginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryll-L-pro Lyl^-N-fenethylamin/sloučenina č. 121/
Teplota táni 93 až 95 °C.
Analýza: pro vypočteno 65,38^2 C, 6,42 2 H, 10,88 2 N; nalezeno 65,28 2 C, 6,39 Z H, 10,94 X N.
Molekulární hmotnost*. 643,7. Přiklad 59 N- }/2S,35/- L3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparag iny1/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolyli-N-benzhydry lamin/ s loučeni na č. 1 22/
Teplota tání 105 až 107 °C. 1 28
Analýza: pro ^0^.5/2H vypočteno 63,98 X C, 6,44 2 H, 9,33 X N; nalezeno 63,90 X C, 6,13 X H, 9,50 X N.
Molekulární hmotnost: 750,8. Přiklad 60 N-^/2S,3S,1‘R/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/ami-no-2-hydroxy-4-fenyIbutyryl]-L-prolyl^-N-/1-fenylethyl/amin/sloučenina č. 123/
Teplota táni 100 až 10? °C.
Analýza: pro C^H^NgO^.H^O vypočteno 63,52 X C, 6,55 X H, 10,58 X N; nalezeno 63,35 X C, 6,20 X H, 10,40 X N.
Molekulární hmotnost: 661,7. Přiklad 61 N- ^/2S,3S,1 /S/-C3-/N-benzylQxykarbonyl-L-asparaginyL/aaino--2-hydroxy-4-feny LbutyryH-L-proly l}-N-/1-fenylethyl/amin/sloučenina č. 123/
Teplota tání 98 až 99 °C.
Analýza: pro C^gH^NgO?. 1 / 2«2O vypočteno 64,40 X C, 6,49 X H, 10,73 X N; nalezeno 64,29 X C, 6,50 X H, 10,55 X N.
Molekulární hmotnost: 652,7. 1 29 Přiklad 62 N-^/2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyL-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenylbutyryl]-L-prolyl^-N-butyl-N-methylami/sloučenina č. 124/
Teplota tání: 84 - 86 °C.
Analýza: pro C,-Η,-Ν.Ο,.Η.Οo i <+ o 0 ( c vypočteno 61,22 Z C, 7,23 Z H, 11,16 Z N; nalezeno 61,19 Z C, 7,03 Z H, 11,19 Z N.
Molekulární hmotnost: 627,7. Přiklad 63 N- ^/ 2S, 3 S / - C3- / N-b enzy lo xy k ar bony l-L-as pa r ag i ny l / am i no - 2-hydroxy-feny Lbutyry li-L-prolyij -N-/2-pyridyl/methylamin/sloučenina č. 82/
Teplota tání 97 až 99 °C.
Analýza: pro C33H38N6°7*1/2H2° vypočteno 61,96 Z C, 6,07 Z H, 13,14 Z N; nalezeno 61,73 Z C, 6,29 Z H, 13,08 Z N.
Molekulární hmotnost: 639,7. Příklad 64 N- {/2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino-- 2-hydro xy-4-feny lbuty ryl]-L-pro lyl}-N-/3-pyr i dyl/-met hylamin /sloučenina č. 125/
Teplota tání 109 až 111 °C. 130
Analýza: pro CθN ó0. H 2<> vypočteno 61,10 % C, 6,22 % K, 12,96 X N;’ nalezeno 61,20 X C, 6,28 X H, 12,64 X N.
Molekulární hmotnost: 648,7. Příklad 65 N^-/2S,3S/-[3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-feny lbutyryl]-L-prolyl}-N-/4-pyridyl/-met hy Lamin /sloučenina č. 126/
Teplota táni 109 až 111 °C.
Analýza: pro C^H^N^O?.H^O vypočteno 61,10 X>C, 6,22 X H, 12,96 X N; nalezeno 61,41 X C, 6,37 X H, 12,67 X N.
Molekulární hmotnost: 648,7. Přiklad 66 N-^/2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenyIbutyrylj-L-pro lyl^-N-/1-ethylpyrrolidin-2-yL/met hy Lamin /sloučenina č, 127/
Teplota tání 118 až 120 °C.
Analýza: pro vypočteno 57,94 X C, 7,44 X H, 11,93 X N; nalezeno 57,57 X C, 7,00 X H, 11,69 X N.
Molekulární hmotnost: 704,8. 131 Při klad 67 N-[/2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenylbu ty ry ll- L-proly l^j-N-/3-hydroxy-propyl/ami π /sloučenina č. 128/
Teplota táni 90 až 92 °C.
Analýza: pro H^O vypočteno 58,52 % C, 6,71 % H, 11,38 % N; nalezeno 58,72 X C, 6,57 X H, 11,49 X N.
Molekulární hmotnost: 615,7. Přiklad 68 N-|/2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-feny Lbutyry L]-L-prolyij-N-terc.butylamin/sloučenina č. 19/ 67 mg /0,15 mmol/ /2S,3S/-3-/N-benzyloxykarbonyl-L--asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-fenyImáselné kyseliny /připravené jak popsáno v přípravě 2/, 47 mg /0,23 mmol/ \ hydroch loridu L-prolin-terc.butylamidu a 24 mg /0,18 mmol/ 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 1 mlΝ,Ν-dimethylforraamidu. K výslednému roztoku se za míchá-ni přidá 83^ul /0,60 mmol/ triethylaminu a 35 mg/0,18 mmol/ 1-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/karbodi-imidu. Výsledná směs se udržuje na 4 °C za stálého mí-cháni 24 hodin. Po této době se rozpouštědlo oddestilujeza sníženého tlaku a organický zbytek se smísí s ethyl-acetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje s 5X/hmotnost/objem/ vodným roztokem kyseliny citrónové, 5X /hmotnost/objem/ vodného roztoku hydrogenuhličitanusodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného 132 v tomto pořadí a suší se nad bezvodým síranem sodným.Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku a zby-tek se přečistí chromatografií na tenké vrstvě s použi-tím 10:1 objemové směsí methylenchLoridu a methanolu jakovyvolávajícího rozpouštědla, čímž vznikne 52 mg výsled-né sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty tání101 až 102 °C.
Analýza: pro . 3/2H .,0 vypočteno 59,79 X C, 7,12 X H, 11,25 X N; nalezeno 60,00 % C, 6,83 X H, 11,30 X N.
Molekulární hmotnost: 622,7. Přiklad 69
N-{Z 2S,3SZ - C3-/N-benzy loxy kar bony l-L-asparag inylZamino--2-hydroxy-4-fenyLbutyryll-D-prolin-t erc.butylaminZsloučenina č. 19Z Výsledná sloučenina se získá podle postupu popsanéhov přikladu 68, ale s užitím hydrochloridu N-D-pro l in-N--terc.butylaminu.
"K
Teplota táni 110 až 112 °C.
Analýza: pro C31Ν^07.3Ζ2H20 vypočteno 5v,?9 X c, 7,12 * rt, 11,25 X ňi; nalezeno 59,88 X C, 6,63 X N, 11,14 X N.
Molekulární hmotnost: 622,7. 133 Přiklad 70 N-^/2S,3S/-^3-/N-Oen2yloxykarbonyl-L-asparaginyl/a(m'no--2-hydroxy-4-f eny Lbutyry ll-L-pro ly lij -N-ami n/sloučenina č. 110/ Výsledná sloučenina se 2iská podle postupu popsanéhov přikladu 68, ale s užitím hydrochloridu L-prolinamidu.
Teplota táni 122 ai 124 °C.
Analýza: pro C 2H vypočteno 55,47 % C, 6,55 % H, 11,98 X N; nalezeno 55,07 % C, 6,82 X H, 11,59 X N.
Molekulární hmotnost: 584,64. Příklad 71 N-^/2S,3S/-C3-/N-indol-2’-karbonyl-L-asparaginyl/amino-- 2-hydroxy-4-fenylbutyryll-L-prolyOj-N-terc.butylamin/sloučenina č. 25/ Výsledná sloučenina se ziská podle postupu popsanéhov příkladu 13, ale s užitím kyseliny indol-2-karboxyLové.
Teplota tání 152 až 154 °C.
Analýza: pro C^H^gN^.HgO vypočteno 61,72 X C, 6,80 X H, 13,50 X N; nalezeno 62,03 X C, 6,61 X H, 13,30 X N.
Molekulární hmotnost: 613,7. 134 Přiklad 72 /2S,3S/-L3-/N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl/amino-2--hydroxy-4-butyryl]-L-prolin-terc.butylester/s Loučen ina č. 129/ 72/a/ /2S,3S/-[3-/N-běnzyloxykarbonyl-beta-benzyl-L--aspartyl/amino-2'hydroxy-4-fenylbutyryll-L--prolin-terc.butyl ester
Podle postupu podobnému tomu popsanému v přikladu 3,ale s užitím 115 mg /0,3 mmol/ hydrochloridu /2S,3S/--/3-amino —2-hydroxy-4-fenylbůty ryl/-L-prolin-terč.butyl-esteru /jak je připraven v přikladu 1/ a 129 mg /0,36 mmol/beta-benzy l-benzyloxykarbonyl-L-aspartatu, se získá160 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku.
Struktura produktu byla potvrzena nukleární magnetickouresonanci.
Spektrum nukleární magnetické resonance /CDCl^/ J" ppm: 1,43 /9H, singlet/, 1,89 - 2,32 /4H, multiplet/, 2,60 - 2,93 /4H, multiplet/, 3,56 - 3,92 /3H, mu let iplet/, 4,31 - 4,62 /3H, multiplet/, 5,09 /4H·, dublet, J = 6 Hz/, 5,66 /1H, široký dublet, J = 8,5 Hz/, 6,87 /1H, široký dublet, J = 8,5 Hz/, 7,12 - 7,40 /15H, multiplet/. 72/b/ /2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-aspartyl/amino--2-hydroxy-4-fenyIbutyryIJ-L-prolyL^-N-tercbutylamin
Aby se odstranily benzyloxykar bony lově a benzylovéskupiny, celé množství sloučeniny získané podle /a/shora O 60 mg /0,23 mmoL/1 se rozpustí v 5 ml met hano lu 135 a podrobí se katalytické hydrogenoiýze v přítomnosti20 mg 1QX /hmotnostní/ palladia na aktivním uhlí po5 hodin. Po této době se katalyzátor odfiltruje afiltrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku.Organický zbytek se rozpustí v 5 ml ethylacetátu. Kvýslednému roztoku se přidá 57 mg /0,23 mmol/ N-/benzy loxykarbonyL/sukcinimidu a 23 mg /0,23 mmol/ N-raethy Imorfo l i nu. Potom co reakčni směs se promíchávala 11,5 hodiny při teplotě místnosti, pro myje se vodou asuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo seoddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí pre-parativni chromatografií na tenké vrstvě přes silikagels použitím 6:1 objemové směsi methylenchloridu a methanolujako vyvolávajícího rozpouštědla, čímž vznikne 55 mgvýsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku, teploty táni121 až 123 °C.
Analýza: pro 2H ^0 vypočteno 58,75 X C, 6,84 X H, 6,63 X N; nalezeno 58,91 X C, 6,33 X H, 6,52 % N.
Molekulární hmotnost: 633,68. Přiklad 73 /2S,3SZ-[3-/N-benzyloxykarbonyl-L-glutamyl/amino-2--hydroxy-4-fenyIbutyry Ij-L-prolin-terc.butylest er/sloučenina č. 130/
Podle postupu podobnému tomu popsanému v přikladu 72,ale s užitím benzyl-N-benzyloxykarbonyl-L-glutanátu, sezíská výsledná sloučenina jako bezbarvý prášek, teplotatáni 80 až 82 °C. 136
Analýza: pro C^H^N^Og.l/2H2Q vypočteno 61,92 X C, 6,82 X H, 6,77 X N; nalezeno 61,99 X C, 6,83 X H, 6,85 X N.
Molekulární hmotnost: 620,69. Příklad 74
/2S,3S/-C3-/N-benzimidazol-5-karbonyl-L-asparaginyl/ami-no-2-hydroxy-4-fenylbutyryll-L-prolin-terc.butylester/sloučení na č. 131 Z
Podle postupu podobnému tomu popsanému v příkladu 3,ale s použitím kyseliny benzimidazot-5-karboxylově, sezíská výsledná sloučenina jako bezbarvý prášek, teplotytáni 162 až 164 °C.
Analýza: pro HjgN^O?.2H2O vypočteno 57,96 X C, 6,59 X H, 13,08 X N; nalezeno 58,14 X c, 6,65 X H, 12,64 X N.
Molekulární hmotnost; 642,42. Přiklad 75 /2S,3S/-N-^[3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenylbutyryll-L-prolyl^-2-methylalaninol
75/ a/ N-/N-terc.butoxykarbonyl-L-pro LyLZ-2-methylalaninoL 2,15 g /10 mmoLZ N-terc.butoxykarbonyIproLinu se roz-pustí ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K roztoku sepřidá 1,11 g /11 mmol/ N-methylmorfolinu a výsledná smésse chladí na -20 °C. Potom se ke směsí přidá 1,5 g 137 - /11 mmol/ isobutyIchlorformátu a směs se míchá při -10 °C20 minut. Po této době se ke směsi přidá 0,98 g /11 mmol/2-amino-2-methyl-1-propanolu a směs se míchá 5 hodin při-10 °C. Potom se reakčni směs zpracuje jak je popsáno vpřikladu 68, čímž vznikne 2,08 g výsledné sloučeniny jakobezbarvé krystaly, teploty táni 147 až 149 °C. 75/ b/ /2S,3S/-N- ^C3-/N-benzy Loxykarbonyl-L-as parag iny1/ amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryll-L-prolyl^-2--met hylalan i nol
Podle postupu podobnému tomu popsanému v přikladu 68se připravi L-proly l-2-methyla Lan i nol působením 344 mg/1,2 mmol/ N-/N-terc.butoxykarbonyl-L-prolyl/-2-methyl-alaninolu {připraveného ve stupni /a/ shora"] s 5 ml4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Produkt se uvede doreakce se 443 mg /1 mmol/ kyseliny /2S,3S/-3-/N-benzyl-oxykarbonyl-L-asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylmáselné/připravená jak popsáno v přípravě 2/, čímž vznikne323 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku,teploty tání 112 až 114 °C.
Analýza: pro C1N0g.3/2H^0 vypočteno 58,30 X C, 6,94 X H, 10,96 X N; nalezeno 58,14 X C, 6,54 X H, 10,79 X N.
Molekulární hmotnost: 638,72. Přiklad 76 / 2S,3S / -N- C.3—/N-benzy loxykarbonyl-L-asparaginyl/amino--2-hydroxy-4-fenyIbutyrylI-L-pro Lyl-L-alaninol/sloučenina č. 133/ 76/a/ N-terc.butoxykarbonyl-L-prolyl-L-alaninol 138 Výsledná sloučenina se získá podle postupu podobnému tomu popsanému v přikladu 75/a/, ale s užitím L-alaninolu
Struktura výsledné sloučeniny byla potvrzena nukleární magnetickou resonancí.
Spektrum nukleární magnetické resonance /ĎCĎ l^/ ď ppm: 1,17 /3H, dublet , d = 6,4 Hz/ 1,48 /9H, singlet/. 1,83 - 2,35 /5H, roultiplet/, 3,32 - 3,60 i 3 H , muIt i plet /, 3,63 - 3,73 /1H, roultiplet/. 3,96 - 4,12 /1H, multiplet/, 4,25 /1H, široký singlet/. 76/b/ /2S,3S/-N-£3-/N-benzytoxykarbonyl-L-asparaginyt/
-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyrylJ-l-protyl-L--alan i no L
Podle postupu podobnému tomu popsanému v příkladu 75/b/, ale s užitím veškeré sloučeniny připravené ve shorauvedeném stupni /a/, se získá výsledná sloučenina jakobezbarvý prášek, teploty táni 1Q3 až 105 °C.
Analýza: pro C 2H2Q vypočteno 57,68 Z C, 6,78 Z H, 11,21 Z N; nalezeno 57,88 Z C, 6,67 Z H, 10,96 X N. Příklad 77 2,2-bis/hydroxyoethyl/-2- 2S,3S/-3-/N-benzyloxykarbonyl-L-as)araginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyrylI-L-prolyl-ami no^-ethano l /sloučenina č. 134/ 139 77 / a/ 2,2“bis/hydroxymethyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl-L--prolylamino/ethanol V 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 0,36 g /3 mmo t/ tris/hydroxymethyl/aminomethanu a k výslednémuroztoku se přidá 1,04 g /3 mmol/ N-benzyloxykarbony l-pro l in-N-hydroxysukcinimidu. Takto získaná směs se 24 ho-diny míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby sereakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlakua zbytek se přečistí preparativní chromatografi i na tenkévrstvě pres silikagel, s užitím 10:1 objemové směsimethy lenchloridu a methanolu jako vyvíjejícího rozpouš-tědla, čímž vznikne 0,52 g výsledně sloučeniny jako bez-barvého prášku, teploty táni 122 až 123 °C.
Hmotové spektrum: H+ 35 2 /C^H^^N^O^/. 77/b/ 2,2-bis/hydroxymethyl/-2- jjy 2S,3S/-3-/N-benzyloxy-karbonyl-L-asparaginyl/amina-2-hydroxy-4-fenyl-butyryll-L-pro Lylamino^ethanol
Ze 70,5 mg /0,2 mmol/ 2,2-bis/hydroxymethy1/-2-/N- -benzyloxykarbonyl-L-prolylamino/ethanolu Cpřipraveného jakpopsáno ve stupni /a/.shoral se odstraní benzyLoxykarbo-nylová skupina postupem popsaným ve stupni /a/ z příkladu 3,čímž vznikne 2,2-bis/hydroxyroethy1/-2-/L-prolylamino/-ethanol-hydrochlorid. Na celé množství této sloučeniny sepůsobí jak popsáno ve stupni /b/ přikladu 75, čímž vznikne27 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek, teplotytáni 113 - 115 °C.
Analýza: pro C31H41N5°1Q*H2° vypočteno 56,27 X C, 6,55 X H, 10,53 X N; nalezeno 55,84 X C, 6,54 X H, 10,58 X N,
Holekulárni hmotnost: 661,72. 140 Příklad 78 /2S,3S/-N- ^L3-/N-chinoxalin-2*-karbonyl-L-asparaginyl/-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryll-L-prolyl’Jj-2-methylalaninol/s loučen i na č. 13 5/
Ze 306 mg /0,5 mmol/ /2S,3S/-Í3-/N-benzyloxykarbonyl--L-asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-'řenylbuLyrylJ-L-prolyl--2-methylalaninolu /jak připraven v přikladu 75/ se od-straní benzyLoxykarbonylová skupina postupem ze stupně/a/ přikladu 3, čímž vznikne 240 mg /2S,3S/-t/3-L-aspara-ginylamino-2-hydroxy-4-fenylbutyryÍl-L-proLyl-2-methyL-alani nol-hydrochtoridu. 139 mg /0,27 mmol/ výslednéhobezbarvého prášku se uvede do reakce s 52 mg /0,27 mmol/kyseliny chinoxalin-2-karboxylové, způsobem podobným tomu,jenž je popsán v příkladu 3, čímž vznikne 79 mg výslednésloučeniny jako bledě žlutý prášek, teploty táni 124až 126 °C.
Analýza: pro 2H39N7°7·^ SH^O vypočteno 58,17 X C, 6,41 X H, 14,84 X N; nalezeno 58,60 X C, 6,42 X H, 14,47 X N. - K.
Molekulární hmotnost: 660,7. Příklad 79 N-|/2S,3S/-C3-/N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginyl/amino- -2-hydroxy-4-fenylbutyryll-/3S,4aS,8aS/-dekahydroisochi- nolin-3-karbonyl^-N-terc.butylamin /sloučenina č. 60/ Výsledná sloučenina se získá postupem podobnýmzpůsobu popsaném v přikladu 68.
Teplota tání 110 až 115 °C. 1 41
Analýza: pro Q7.1 / 2H _C vypočteno 64,27 X C, 7,49 X H, 10,41 X N; nalezeno 64,41 X C, 7,63 X H, 10,22 X N.
Molekulární hmotnost: 672,84. Příklad 80 N-|/2S,3S/-C3-/N-2‘-chinoxaLinkarbonyl-L-aspartyL/amino- 2-hydroxy-4-f eny lbuty ry ll -L-pro lyCj-N-terc.buty lamin/sloučenina č. 208/ Výsledná sloučenina se získá postupem podobným zpusobu popsanému v přikladu 3.
Teplota táni 136 až 138 °C.
Analýza: pro C32H38N607’H2° vypočteno 60,37 X C, 6,33 X H, 13,20 X N; nalezeno 60,53 X C, 6,60 X H, 13,12 X N.
Molekulární hmotnost: 636,71. 142 Příprava 1 /3S,óS,l’S/-3-[j*-/N-benzyloxykarbonyL-L-asparaginyL/amino- -2-fenylethyl]-1-aza-4-oxabicykloC4,3,0]nonan-2,5-dion 380 mg /0,64 mmol/ / 2S,3S/-^3-/N-ben2yloxy karbony L-L--asparaginyl/amino -2-hydroxy-4-fenylbutyrylj-l-prolin--terc.butylesteru /jak připraven v přikladu 1/ se umístinad led a přidá se 0,21 ml /1,91 mmol/ anisolu a 5 mlkyseliny trifluoroctové. Výsledná směs se 4,5 hodiny mí-chá při teplotě místnosti. Po této době se rozpouštědlooddestiluje za sníženého tlaku. Organický zbytek se smí-sí s diethy l etherem, čímž vznikne 300 mg výsledné slouče-niny jako bezbarvý prášek, teploty táni 260 až 262 °C.
Analýza: pro C27H3QN4°7·l/^H^O vypočteno 61,53 X C, 5,83 X H, 10,63 X N; nalezeno 61,37 X C, 5,78 X H, 10,51 X N.
Molekulami hmotnost: 527,0. Příprava 2
Kysel i na /2S,3S?-3-/N-benzyLoxykarbonyl-L-asparaginyl/ami-no-2-hydroxy-4-fenylmáselná
Roztok 900 mg /3,9 mmol/ hydrochloridu /2S,3S/-3--amino-2-nydroxy-4-fenyimaselne kyseliny se připraví v15 ml Ν,Ν-dimethy Iformamidu a umísti se na ledové Lázni. K roztoku se přidá 2,26 g /5,8 mmol/ benzyLoxykarbonyl--L-asparagin-p-nitrotenylesteru a 1,89 ml /13,6 mmol/triethyLaminu a výsledná směs se míchá dva dny při 4 °C.
Po této době se rozpouštědlo oddestiluje za sníženéhotlaku. Přidá se 1N vodná kyselina chlorovodíková k orga-nickému zbytku a precipitované krystaly se shromáždífiltrací a promyji se vodou a ethylacetátem, v tomto pořádku. 143 Získá se 1/52 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého práškuteploty tání 225 až 227 °C.
Analýza: pro t'22H25N3°7*H2° vypočteno 57,26 X C, 5,90 X H, 9,11 X N; nalezeno 57,33 % C, 5,61 X H, 9,13 % N.
Molekulární hmotnost: 461,5.
Testovni přiklad 1
Zkouška inhibíce HIV pol proteasy
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat aktivi-tu HIV pol proteasy se muže demonstrovat zkoušením HIVproteasy, vytvořené v E. coli, s použitím syntetickéhosubstrátu. K., tj. disociacni konstanta enzym-inhibitoro-vého komplexu, měřená podle rovnice
CeI Ci],
Cve které [£l je koncentrace enzymu, Cl3 je koncentraceinhibitoru a CEI] Je koncentrace E+lI, je měřítkem akti-vity sloučenin podle vynálezu. a/ Konstrukce vektoru pro expresi Při použití vhodných restrikčních enzymů, sledmezi Clal mistera v gag oblasti a EcoRI místem v poloblasti byl vyříznut z klonu BH10. Klon ΘΗ10 CřlossieWong-Staal et al., Nátuře /1 985/, 31,3, 277-284] obsa-huje hlavní část HTLV IllB-proviru. Získaný -fragmentbyl klonován do plasmidu pBR322 na odpovídajících restrikčnich místech /Clal - EcoRI/, s vypuštěním existujícíhofragmentu v pBR332 na této poloze. 144
Sled mezi BamHl a Clal místy, proti proudu Clal kEcoRI fragmentu, byl vyříznut s použitím vhodnýchrestrikcních enzymů a odštěpený pLasmid byt pak spojense syntetickým nukleotidovým sťedem, označeným jakoTE-1. Fragment TE-1 mět následující základní sled a obsahuje translačni iniciační kodon na označeném místě. TE-1
GATCCTACCA AGTGATGGGT GCGAGAGCGT CAGTATTAAG CGGGGGAGAATTASATGATG GTTCACTACC CACGCTCTCG CAGTCATAAT TCGCCCCCTCTTAATCTAGC
Bg 111 k BamHl fragmentu T7 promotérové oblastí[Barbara A. Moffatt et al., J. Mol. Biol. /1986/, 189, 113 - 130] byl následně zaveden do BamHl místa výsled-ného plasmidu, a proto byl položen proti proudu TE-1sledu.
Aby se zvýšilo vyjádřeni gag a pol oblasti, rámováposunovači mutace /frame shift/ byla zavedena do plas-midu jak následuje. Plasmid byl vyvařen s BgLII, a za-kloubené 3’konce naplněny užitím Klenowova fragmentu.Výsledné tupé konce linearisovaného plasmidu byly pakznovu vázány s T4DNA ligasou k poskytnuti výrazovéhovektoru, pT7HIV.GP/-/, obsahujícího část HIV gag a poloblasti. bZ txprese v Escherichia coli pT7HIV.GP/-/ byl zaveden do E. coli hostiteleobsahujícího T7 polymerásový gen [/DE-3/ Barbara A.Moffatt et al., J. Mol. Biol. /1986/, 1.89, 113-130]s použitím standardních postupu. Výsledný transformantbyl inkubová/v při 37 °C v M9CA-10X LB mediu částí M9CAmedia /Na-,ΗΡΟ,. 1 2H,H, 42 mM; KH_PQ., 22 mM; NaCl, 3,ó mMNH^Vl, 18,7 mM; Casamiπο-kyseliny, 2,9 g/l; MgSO^, 2 mM;CaCl2, 0,1 mM; glukosa, 0,2% /hmotnost/objem/ a 1 částLB media 145 /Bactotrypton, 10 g/l; Bacto-kvasnicový extrakt, 5 g/l;
NaCl, 1Q g/l/J obsahuj i ci ho 200^ug/ml ampiciLinu, dokud absorbance při 600 nm nedosáhla 2.
Do kultivačního media bylo přidáno 0,4 mM isopropyl-thio-beta-D-ga lactos idu a v inkubaci bylo pokračováno dal-ší 3 hodiny.
Po této době bakteriální buňky byly shromážděny akonzervovány při -30 °C. cZ Čištěni enzymu
Exprese plasmidu v hostiteli E. coli vede k vytvořenipolyproteinu obsahujícího mezi jinými, HiV proteasu. Poly-protein je samonatráven v buňkách k vytvořeni HIV proteasy.
Peletovaně bakteriální buňky získané ze 2 litrů kul-tivačního media byly resuspendovány v 60 ml pufru A£50 mM tris HCl ZpH 7,5/, 1 mM dithiothreitoLu, 0,7 % /hraotnost/objem/ lysozymu, IQ^ug/ml aprotininu, 5 mMkyseliny ethylendiamintetraoctové, 10^ug/ml benzamidu, 1 mM kyseliny fLuorfenyImethyIsulfonové, 10 X /objemově/glycerinul a ponechaly se stát dalších 10 minut při Q °C.
Suspenze pak byla čtyřikrát zmrazená a rozmražena. K suspenzi byla přidána DNása /0,1 mg/ a 10 mM chtoridhořečnatý k dekomposici jakoukoli přítomnou DNA.
Suspenze pak byla centrifugována při 10,00 x g po15 minut a získaný supernatant se nechal projít naDEAE-Sephadexu /obchodní známka/ A25 chromatografickérasloupci /50 mm vnitřní průměr krát 200 mm/ s použitímpufru B jako eluentu [50 mM HEPES /N-2-hydroxyethyl-piperazin-N -2-ethansulfonové kyseliny/ /pH 7,8/, 1 mMdithiothreitol, lO^ug/ml apronitin, 5 mM ethylendiamin-tetraoctová kyselina, 10^ug/ml benzamid, 1 mM fluorfenyl- 146 methyIsu lfonové kyseliny/ 10 Z glycerin]. Sloupec bylekvilibrován pufrem Θ.
Byly shromážděny biologicky aktivní frakce. Proteinybyly přec ipitovány přidáním síranu amonného na konečnoukoncentraci 60 X /hmotnost/objem/. Precipitát byl rozpuš-těn ve 2 ml pufru C C.5Q mM tris HCl /pH 7,5/, 1 mM di-thiothreitol, 1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny, 200 mM chloridu sodného} a roztok se nechal projit presTSK G2000SW /obchodní známka/ gelový filtrační sloupec/7/5 mm vnitřní průměr krát 600 mm, To-So Co., Tokyo,Japan/ a eluován pufrem C při rychlosti průtoku0,5 ml/min. Získané aktivní frakce byly shromážděny a koncentro-vány na polovinu původního objemu použitím 10 kD ultra-filtru. Výsledné enzymové roztoky byly skladovány při-80 °C. d/ Zkouška aktivity
Reakčni směs obsahující 1 mM nebo 1,5 mM substrátu/TE-2; Ac-Ser-GLu-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-NH^/, 1^uL žádanékoncentrace sloučeniny/ jež má být testována /rozpuštěnáv dimethyLsulfoxidu obsahujícího 20 Z /objemově/ vody/,2/UL enzymového roztoku připraveného v č/ shoraz a roztokpufru £50 mM tris HCl /pH 6,0/, 0,25 M chloridu sodného,0/1 mM kyseliny ethyleriuiawiritětraúcluvé, 0z1 mn TritonX-1001 k vytvoření 1Q^ul celkově, byla inkubována30 minut při 37 °C.
Reakce byla zastavena přidáním 250/Ul 0,1 Z /hmot-nost/objem/ vodného roztoku kyseliny trif luoroctové a10Z /objemově/ acetonitriLu. Reakčni směs byla podrobenaSep-pak osvětlení /obchodní známka - Waters Co., Milford,Ma., USA/ a frakce procházející přes sloupec byly shro-mážděny . 1 47 TE-2 je rozložen HIV proteasou k vytvoření zkráceného peptidu čtyř aminokyselin /TE-3; Ac-Ser-Glu-Asn-Tyr/.
Množství vytvořeného TE-3 byla zkoušena kvantitativně s použitím HPLC CODS—120T /obchodní známka/ sloupce, 4,6 mm vnitřního průměru x 250 mm, To-So Co.; rozpouš-tědlo: 9% acetonitril - Q,Q5X kyselina trifluoroctová] . 1C v nM byl vypočten podle metody Michaelis-Mente-nové s použitím shora uvedené rovnice.
Sloučeninač. K. /nM/ i 3 6,3
Testovní přiklad 2
Zkouška na anti-retrov irovou aktivitu
Anti-retrovirová aktivita peptidových derivátů podletohoto vynálezu byla určena zkoušením jejich schopnostiinhibovat vytvářeni ohnisek myšího retroviru Mo-MSV vNIH3T3 buňkách. NIH3T3 buňky byty pěstovány na 35 mm Petriho miskáchs obsahem Oulbeccova modifikovaného Eagleova media do-plněného 10% /objemově/ fetálniho telecího séra. Do každémisky bylo umístěno 1,5 x 10$ buněk a inkubováno přesnoc při 37 °C pod atmosférou obsahujícího 5 X oxiduuhličitého. Další den byly misky naočkovány virem /připra-veném v Dulbeccově modifikovaném Eaglově mediu/ v množ-ství 50 ohnisek na misku. Byl přidán polybrene /obchodníznámka - hexadimethrinebromid - předtím připravený jakozásobní vodní roztok v množství 2 mg/ml/ do konečnékoncentrace 10^ug/ml a inkubace pokračovala dalších6 hodin. Po této době medium bylo nahrazeno za čerstvémedium $ obsahem vzorku peptidu, jež měl být testován. 148
Miska byla inkubována po další 4 dny. Vytvoření ohnisek transformovaných buněk bylo určeno mikroskopicky.
Koncentrace vzorku nezbytná k inhibici vytvářeniohnisek o 50 X /EO^g/ byla vypočtena a je uvedena v ná-sleduj í cí tabulce.
Anti-retrovirová aktivita sloučenina č. Εϋ^θ 3 0,15 4 0,50
Testovni příklad 3
Ant i-HIV aktivita a/ Inhibice tvorby HIV gag polyproteinu
Mo 114 buněčná linie chronicky infikovaná s HTLVIIiabyla založena /Motl4/HTLVIIIB/. Buňky Mo 114/HT LV 11 IB bylydvakrát pro myty'· růstovým mediem /RPMI-1640 medium obsahu-jící 10 2 /objemově/ teplen inaktivovaného fetálniho te-lecího séra/. Promyté buňky pak byly inokulovány do rústověho media v hustotě 2 x 105 buněk/ml, v přítomnosti vy-braných koncentrace tCďtovaiiývu ítuuíčuiii, při j i i* akultivovány pod atmosférou 52 oxidu uhličitého.
Po 48 hodinách, testované kultury byly odstředěny1000 x g po 3 minuty a supernatant byl shromážděn. Bylpřidán polyethyleng lyko l 6000 k supernatantu do koneč-né koncentrace 10 2 /hmotnost/objem/ a ponechal se stát6 hodin na ledu. Viriony precipitované tímto postupemse následně 2Ískaly jako peleta, centrifugaci ovlivně-ných supernatantu po 30 minut při 10000 x g. Výsledné 149 peletované virionové frakce byty podrobeny SDS-PAGE obvyklým způsobeni CLaemmli, U. K., Nátuře Z197OZ, 227, 680]p17, vytvořené proteolyticky 2 P55 gag polyproteinu,byl pak stanoven immunoshlukovánim s užitím anti-Pl7monokloná lnich protilátek ZOuPontZ. ^100 koncentrace testované sloučeniny dostatečná k totální prevenci produkce p17, jak je měře-na immunosh lukovániroZ byla užita jako měřítko anti-HIVaktivity. Výsledky ukazuje následující tabulka
Tabulka sloučenina č K,oo Z/Ue/»1L/ 14 /ki,11nM/ 0,6 13Zki,27nHZ 3 3 Zki, 36nHZ 18
Ro 31-8959 Zki, 58nMZ 20
Ro 31-8959 je 3-terc.butylaminokarbonyl-2-{z2R,3SZ--3-CZ N-2*-chi nolinkarbonyl-L-asparag inyIZ ami no]-2-hydroxy-4-feny L but y l]j-Z3S, 4 aS, 8aSZ-dekahydro i so ch i no l i n a má vzorec: 150
NH- 1 á NHC/CH3/3 R0 31-8959 b/ Inhibice výstupu virionu
Supernatant Molt4 buněk chronicky infikovaných sHTLVIIIB byL připraven způsobem podobným jak popsánov a/ shora. HIV antigen byl stanoven s použitím komerč-ního enzymově spojovaného immunosorbčni ho zkušebníhosystému /HIV antigen EIA kit, Abbott/. V tomto přikladu, měřítkem anti-HIV aktivity je T p U <4 a T f i * ‘“50'.....50 ---------- J“'"' ............. požadovaná ke sníženi HIV antigenových hladin o 50 Xjak určeno zkouškovým systémem. Výsledky jsou uvedeny v nástedujici tabulce. 151 sloučenina č.
Tabulka IC5θ /^ugi ml/ 14 RO 31-3959 0,56 >20 c/ inhibice HIV proliferace CEM buňky byly inokuLovány do růstového media jak4 definováno shora v a/, na hustotu 2x10 buněk/ral.Inokulum bylo pak očkováno s podobným objemem série1:3 zředěné virové zásoby [filtrovaný přípravek 48hodinového kultivačního supernatantu Molt4/HTLVII18buněk připravený jak popsáno v testovnim příkladu 3a/shora]. Naočkované inokulum pak bylo kultivováno při3? °C pod atmosférou s 5 X oxidu uhličitého v přítom-nosti 1/UM testované sloučeniny /sloučenina č. 14/. Po1 týdnu, kultura byla odstředěna a supernatant shro-mážděn. HIV antigen v supernatantu byl stanoven jakpopsáno v b/ shora. Výsledky jsou ukázány na přiloženém obrázku, vekterém graf označený ukazuje virus uvolněný buň- kami inkubovanými s testovanou sloučeninou, zatímcograf označený "O" ukazuje virus uvolněný buňkamiinkubovanými bez testované sloučeniny. Z výsledků je možné odečíst, že 1^uM /0,6 ^ug/ml/testované sloučeniny byl dostatečný k blokádě šířeniHIV téměř úplně v CEM buňkách. 152 Řetězce řetězec ID č. /TE—1/ řetězec typ: nukteotidový řetězecdélka 117 nukleotidů druh: jednoduchý řetězec topologie: lineární řetězec zdroj: syntet i cký vlastnosti: fragment obsahuje iniciační kodon /ATC/ GATCCTACCA AGTGATGGGT GCGAGAGCGT CAGTATTAAG CGGGGGAGAA /50TTAGATGATG GTTCACTACC CACGCTCTCG CAGTCATAAT TCGCCCCCTC /100TTAATCTAGC /110 řetězec ID č.: /TE— 2/ typ: řetězec aminokyselin délka: 7 aminokyselin vlastnosti: substrát pro HlV-proteasu
Ac-Ser Bln Asn Tyr Pro Ile Val-NH^ 5 řetězec ID Č.:v/TE-3/ typ: řetězec aminokyselin délka: 4 aminokyseliny vlastnosti: produkt štěpeni ///
Ac-Ser Gin Asn Tyr4 adwkátka

Claims (44)

153 PATENTOVÉ NÁROKY "liyd
1. Sloučenina vzorce I λΛ3ΓίΚ' 7λ..3ΤΡ . ' ·:u GV\f CH /1/ CH *3 CH I OH ve kterém znamená Skupinu vzorce R/Z/^A-kde R jeatom vodíku, alkylová skupina mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylová skupina mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovaná nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny tvořené substituenty /a/ níže uvedenými,alkenylová skupina mající od 2 do 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina mající od 2 do 7 atomů uhlíku asubstituovaná nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny tvořené substituenty Za/ níže uvedenými,alkinylová skupina mající od 2 do 7 atomů uhlíku, alkinylová skupina mající od 2 do 7 atomů uhlíku asubstituovaná nejméně jedním substituentem vybra-ným ze skupiny tvořené substituenty ZaZ níže uve-denými , cyk loalky lová skupina mající od 3 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina mající od 3 do 10 atomů uhlíkua substituovaná nejméně jedním substituentem vybra-ným ze skupiny tvořené substituenty ZbZ níže uvede-nými , 1 54 karbocyk l ická arylová skupina mající od ó do 14atomů uh l i ku, karbocyk l ická aryLová skupina mající od 6 do 14 atomůuhlíku a substituovaná nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořene substituenty ZbZ nížeuvedenými , nebo heterocykLická skupina mající od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybraněze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a síry,zmíněná heterocyklické skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jedním substituentem vybra-ným ze skupiny tvořené substituenty ZbZ níže uvedenými, a b nebo R znamená skupinu vzorce -NR R , ve kteréa b R a R jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající zatomů vodíku, alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloa Ikylových skupin majících od 3 do 10 atomůuhlíku, cykloaIkylových skupin majících od 3 do 10 atomůuhlíku a substituované nej méně jedním substituentemvybraným ze skupiny substituentů ZbZ níže uvedených, heterocyklické skupiny mající od 3 do 10 atomů kruhu,ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané zeskupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a siry,zmíněné heterocyklické skupiny jsou nesubstituovanénebo substituované nejméně jedním ze substituenbů ZbZníže uvedených, karbocykLické arylové skupiny mající od 6 do 14 atomůuhlíku, karbocyklické arylové skupiny majicí od ó do 14 atomůuhlíku a substituované nejméně jedním substituentem 155 vybraným ze skupiny tvořené substituenty /bZ nížeuvedenými, aralkenyLovými skupinami, ve kterých arylová skupinamá od ó do 14 atomů uhlíku a alkenylová skupina máod 2 do 7 atomů uhlíku, a aralkylové skupiny, ve^kterých arylová skupina má odó do 14 atomů uhlíku a alkylová skupina má od 1 do 3 atomů uhlíku, Z 2namená kyslík nebo síru, A znamená skupinu vzorce -CO-,-COCO-, -S0-, -SC,- nebo -CS- a x je číslo 0 nebo celé číslo 1, R? znamená atom vodíku, alkylovou skupinu raajici 1 až óatomů uhlíku nebo alkylovou skupinu mající 1 až 6atomů uhlíku a substituovanou nejméně jedním ze sub-stituentů Za/ níže uvedených, o3 R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až ó atomů uhlíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním ze substituentů ZcZníže uvedených, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 10 atomůuhlíku, cykloalkýlovou skupinu mající od 3 do 10 atomůuhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené substituenty ZbZ nížeuvedenými, 1 56 alkenylovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substituentem vy-braným ze skupiny tvořené substituenty /a/ nížeuvedenými, alkinylovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku, alkinyLovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny substituenbů /a/ níže uvedených, karbocyklickou arylovou skupinu mající od 6 do 14 atomů uhlíku, karbocyk l ickou arylovou skupinu mající od 6 do 14atomů uhlíku a substituovanou nejméně jedním substi-tuentem vybraným ze skupiny tvořené substituenty /b/níže uvedenými, nebo heterocyklickou skupinu mající od 3 do 10 atomů kru-hu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané zeskupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a siry,zmíněná heterocyklická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené substituenty /b/ nižeuvedeným i,- 4 R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním 2e substituentů /a/niže uvedených, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 10 atomůuhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 10 atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substituentem vybra- 157 ným ze skupiny tvořené substituenty /b/ níže uvede- nými, karbocyklickou arylovou skupinu mající od ó do 14atomu uhlíku, karbocykLickou arylovou skupinu mající od 6 do 14atomů uhlíku a substituovanou nejméně jedním zesubstituentú / b/ níže uvedených, nebo heterocyklickou skupinu mající od 3 do 10 atomůkruhu, 2e kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybra-né ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíkua siry, zmíněná heterocyklická skupina je nesubsti-tuovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituen-tem /b/ z níže uvedených, a r5 znamená skupinu vzorce -Θ-/CO/-Y-Ry,ve které 5 znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do 10atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomyvybrané ze skupiny heteroatomů tvořené dusíkem,kyslíkem a sírou, zmíněná heterocyk lická skupina jenesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednoualkylovou skupinou mající od 1 do ó atomů uhlíku, V Y znamená atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, y je celé číslo 1, když Y znamená atom kyslíku neboatom síry, a 2, když Y znamená atom dusíku, a Rc znamenáatom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do ó atomů uhlíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubst i tuovanou nejméně jedním substituentem vybra-ným ze skupiny tvořené substituenty /a/ nížeuved eným i, - 158 cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 10 atomu uhlíku, cykLoalkylovou skupinu mající od 3 do 10 atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substituentem vybra-ným ze skupiny substituentu /b/ níže uvedených,alkenylovou skupinu mající od 2 do 7 atomu uhlíku, alkenylovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substituentem vybra-ným ze skupiny tvořené substituenty /a/ níže uvedenými,alkinylovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substituentem vy-braným 2e skupiny tvořené substituenty /a/ nížeuvedenými, karbocyklickou arylovou skupinu mající od ó do14 atomů uhlíku, karbocyklickou arylovou skupinu mající od 6 do 14atomů uhlíku ^substituovanou nejméně jedním substi-tuentem vybraným ze skupiny tvořené substituenty 7b/níže uvedenými, nebo heterocyk l ickou skupinu mající od 3 do 10 atomů kruhu,ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané ze sku-piny tvořené heteroatomy dusiku, kyslíku a síry,zmíněná heterocyk l ická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jedním substituentemvybraným ze skupiny tvořené substituenty 7b/ níže ..., _ u « _uv CUCII/IU I / a kde jsou dvě skupiny nebo atomy reprezentované R , jsoustejné nebo různěna 1 59 subst i tuenty / a/ hydroxyskupiny, cyk loalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, a l koxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alifatické acyl-oxyskupiny s 1 až ó atomy uhlíku, alifatické acylově sku-piny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskup iny, alkoxykarbo-nylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, sulfoskupiny, ato-my halogenů, aminoskupiny, alifatické acylaminoskupiny se2 až 4 atomy uhlíku, atkylami noskup iny, ve kterých alky-lová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, di aLkylamino-skupiny, ve kterých každá alkylová část je alkyl s 1 až 3atomy uhlíku, karbocyklické arylové skupiny mající od 6do 14 atomů uhlíku, karbocyklické arylové skupiny majícíod 6 do 14 atomů uhlíku a substituované nejméně jednímze substituentů vybraným ze skupiny tvořené substituenty/b/ níže uvedenými, karbocyklické aryloxyskupiny majícíod 6 do 14 atomů uhlíku, karbocyklické aryloxyskupiny ma-jící od 6 do 14 atomů uhlíku a substituované nejméně jednímsubstituentem vybraným ze skupiny tvořené substituenty /b/níže uvedenými, a heterocyklickě skupiny mající od 3 do 10atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané2e skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a síry,zmíněná heterocyk lická skupina je nesubstituovaná nebosubstituovaná nejméně jedním substituentem vybraným zeskupiny tvořené substituenty ZbZ níže uvedenými; substituenty ZbZ alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mající od 0 do 3ze substituentů /a/, halogenalky lové skupiny s 1 až 6 atomyuhlíku, alifatické acylové skupiny s 1 až ó atomy uhlíkumající od 0 do 3 substituentů /a/, alkylendioxyskupinys 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylové skupiny, ve kterých alky-lová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a arylová částje karbocyk l icfcý aryl s 6 až 14 atomy uhlíku, který má od0 do 3 ze substituentů /b/, aralkyloxykarbonylově skupiny, 160 kde alkylová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a ary-lová část je karbocyklický aryl se 6 až 14 atomy uhlíku,který má od 0 do 3 ze substituentů ZbZ, hydroxyskupíny,aLkoxyskup iny s 1 až 6 atomy uhlíku, karbocyklické ary-lové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku mající od 0 do 3ze substituentů ZbZ, araLkyLoxyskupiny, kde alkylová částje alkyl s 1 až ó atomy uhlíku a arylová část je karbo-cyklický aryl se 6 až 14 atomy uhlíku, který má od 0 do 3ze substituentů ZbZ, karbocyk lické ary loxyskupiny se 6až 14 atomy uhlíku mající od Q do 3 substituentů ZbZ,heterocykLické skupiny mající od 3 do 10 atomů kruhu,ze kterých 1 až 4 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny tvo-řené dusíkem, kyslíkem a sirou, zmíněná heterocyk lickáskupina je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jed-ním ze substituentů ZbZ, atomy halogenů, nitros kupíny,kyanoskupiny, karboxyskupiny, aLkoxykarbonylové skupiny mající celkem od 2 do 7 atomů uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny, vekterých každá alkylová část je alkyl s 1 až ó atomy uhlíkualifatické nebo karbocyk lické aromatické karboxylové acyl-aminoskupiny, karbamoylové skupiny, alkylkarbamoyLovéskupiny, kde alkylová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,dialkyLkarbamoy lové skupiny, kde každá alkylová část jealkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupiny, alkylthio-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karbocyklické arylthiosku-piny se 6 až 14 atomy uhlíku, a lky IsuLionyLové skupiny s1 až 6 atomy uhlíku, karbocyklické arylsulfonylové skupiny?? 6 až 1 atomy uhlík·-1,- v* kterých arylová část má od0 do 3 alkylových substituentů s 1 až ó atomy uhlíku,aminosulfonylové skupiny, alkylsulfinylové skupiny s 1až 6 atomy uhlíku a karbocyklické arylsulfinyLové skupi-ny se 6 až 14 atomy uhlíku, ve kterých arylová část máod 0 do 3 alkylových substituentů s 1 až 6 atomy uhlíku; 161 substituenty ZcZ hydroxyskupiny, aLkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kar-bocyklické arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku majícíod 0 do 3 ze substituentů ZbZ, aralkyloxyskupiny, ve kterýchalkylová Část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a karbocyklic-ká arylová část je karbocyklický aryl se 6 až 14 atomy uhlíku, který má od 0 do 3 ze substituentů /b/, karbo-cyklické aryloxyskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku mající od0 do 3 ze substituentů /b/, heterocyklicke skupiny majícíod 3 do 10 atomů kruhu, ze kterých 1 až 4 jsou heteroatomyvybrané ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sirou, zmí-něná heterocykLická skupina je nesubstituovaná nebo sub-stituovaná nejméně jedním ze substituentů /b/, atomy halo-genů, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, alkoxy-karbonylové skupiny mající celkem od 2 do 7 atomů uhlíku,aminoskupiny, aIkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, di-alkylarainoskupiny, kde každá alkylová část je alkyl s 1až 6 atomy uhlíku, alifatické nebo karbocyklické aromatickékarboxylové acy laminoskupiny, karbamoylové skupiny, alkyl —karbamoyLově skupiny, kde alkylová část je alkyl s 1 až6 atomy uhlíku, di a l ky l karbamoy lově skupiny, kde každáalkylová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhliku, merkaptosku-piny, aIkyIthioskupiny s 1 až 6 atomy uhliku, karbocyklic-ké arylthioskupiny se 6 až 14 atomy uhliku, alkylsulfony lo-vě skupiny s 1 až 6 atomy uhliku, karbocyklické arylsulfo-nylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, ve kterých arylováčást má od 0 do 3 alkylových substituentů s 1 až 6 atomyuhlíku, aminosu Ifony lově skupiny, alkyLsulfinylové skupinys 1 až 6 atomy uhlíku a karbocyk lické arylsulfinylové sku-piny se 6 až 14 atomy uhliku, kde arylová část má od 0 do3 alkylových substituentů s 1 až 6 atomy uhlíku; za předpokladu, že kde substituent /a/ je substituovánsubstituentem Zb/, pak substituent ZbZ není dále substi-tuován substituentem /a/; že kde substituent ZbZ je sub- 162 stituován substituentem /a/, pak substituent /a/ nenídále substituován substituentem /b/; ze kde substituent/b/ je skupinaz která je sama substituována dalším sub-stituentem /b/, že další substituent /b/ není sám substituován; a že kde substituent /c/ je substituován substi-tuentem /b/, že další substituent /b/ není sám substi-tuován/ a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
2. Slouč enina podle nároku 1, ve které A znamená skupinu vzorce -C0- nebo -so2-.
3. skupinu S Louč en i na vzorce -C0- podle * nároku 1, ve které A znamená
4. S Loučenina podle kt eréhokoli v z předcházejicich nároků/ ve které R znamená skupinu vzorce R/Z/^A-,ve kterém R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substituentem vy-braným ze skupiny tvořené substituenty /a’/ nížeuvedeným i, karbocyklickou arylovou skupinu mající od 6 do 14 - X * - . k I i I- . . qkvihu w η κ i * u f karbocyklickou arylovou skupinu mající od 6 do 14atomů uhlíku a substituovanou nejméně jedním substi-tuentem vybraným ze skupiny tvořené substituenty /b'/níže uvedenými, nebo heterocyk l ickou skupinu mající od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané 163 ze skupiny tvořené atomy dusíku, kyslíku a síry,zmíněná heterocyklická skupina je ne-substituovaná nebo substituovaná nejméně jednímsubstituentem vybraným ze skupiny tvořené substituen-ty /b / níže uvedenými; Z znamená kyslík; A znamená skupinu vzorce -CO- nebo -SO^-; a x je číslo nula nebo celé číslo 1; substituenty /a’/ hydroxyskupiny, cyk loalky lové skupiny se 3 až 10 atomyuhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alifatickéaryloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alifatické acylovéskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxykar-bonylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, suIfoskupiny, atomy halogenu, aminoskupiny, alifatické acylaminoskupinyse 2 až 4 atomy uhlíku, a 1 kylami nos kup iny, ve kterýchalkylová část je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkyl-aminoskupiny, ve kterých každá alkylová Část je alkyl s1 až 3 atomy uhlíku, karbocyk l ické arylové skupiny majícíod ó do 14 atomu uhlíku, karbocyk l ické arylové skupinymající od ó do 14 atomů uhlíku a substituované nejméně jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze sub-stituentů /b'/ níže uvedených, karbocyklické aryloxysku-piny mající od 6 do 14 atomů uhlíku, karbocyklické aryl-oxyskupiny mající od ó do 14 atomů uhlíku a substituova-né nejméně jedním substituentem vybraným ze skupiny tvo-řené substituenty /b / níže uvedenými, a heterocyklickéskupiny mající od 3 do 10 atomů kruhu, ze kterých od 1 do4 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny tvořené heteroatomydusíku, kyslíku a siry, zmíněná heterocykLická skupina jenesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním ze 1 64 substituentů vybraných ze skupiny tvořené substituentyZb'/ n í že|uvedenými;substituenty Zb'/ atkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mající od 0 do 3ze substituentů /a'/, halogenaLkylově skupiny s 1 až 2atomy uhlíku, alifatické karboxylové acylové skupiny s1 až ó atomy uhlíku mající od 0 do 3 ze substituentů /a'I,hydroxyskupiny, a l koxyskup iny s 1 až 6 atomy uhlíku, kar-bocyklické arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku majícíod 0 do 3 ze substituentů Zb’/, atomy halogenů, nitrosku-piny, kyano skup iny, karboxyskupiny, ami nos kup iny, karba-moylově skupiny, merkaptoskupiny, alky Ithioskupiny s 1 až6 atomy uhlíku, a l ky IsuLfonylové skupiny s 1 až 6 atomyuhlíku a aminosulfonylové skupiny; za předpokladu, že kde substituent Za'/ je substituovánsubstituentem /b"/, pak substituent Zb' Z není dále sub-stituován substituentem Za'/; že kde substituent Zb'Zje substituován substituentem /a'/, pak substituent 7a*/není dále substituován substituentem Zb'Z; a že kde sub-stituent /b’/ je skupina, která je sama substituována dal-ším substituentem. Zb'/, že další substituent Zb'/ nenísám substituován.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích ná-roků. ve které R1 znamená skupinu vzorce RZZZ A-. ve které x R znamená alkylovou skupinu mající od 1 do ó atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substituentem vybra-ným ze skupiny substituentů Za'/ jak definována vnároku 4, karbocyklickou arylovou skupinu mající od 6 do 14atomů uhlíku, 165 karbocyklickou arylovou skupinu mající od 6 do 14atomů uhlíku a substituovanou nejméně jedním substi-tuentem vybraným ze skupiny tvořené alkylovými skupi-nami s 1 až 6 atomy uhlíku, aIkoxyskupinámi s 1 až 6atomy uhlíku a hydroxyskupinamif heterocyk l ickou skupinou mající 3 až 10 atomů kruhu,ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané ze sku-piny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a siry, zmí-něná heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebosubstituovaná nejméně jedním ze substituentů vybranýchze skupiny tvořené alkylovými skupinami s 1 až 6 ato-my uhlíku, alkoxyskupí námi s 1 až 6 atomy uhlíku ahydroxyskupinami, Z znamená kyslík, A znamená skupinu vzorce -CO- nebo -SO^-, a x je číslo 0 nebo celé číslo 1.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících. 1 nároku, ve ktere R znamená skupinu vzorce R/Z/χΑ-, ve ktere R znamená skupinu vzorce -NRaR^,a b ve které R a R jsou nezávisle vybrány ze skupinysestávaj icí z heterocyk l ické skupiny mající od 3 do 10 atomů kruhu,ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané zeskupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a síry,zmíněná heterocyklická skupina je nesubstituovaná ne-bo substituovaná nejméně jednou alkylovou skupinous 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskup inou s 1 až ó atomyuhlíku nebo hydroxyskupinou; karbocyk lické arylověskupiny mající od 6 do 14 atomů uhlíku; a aralkylovéskupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 14 atomůuhlíku a alkylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku; 166 A znamená skupinu vzorce -C0-, a x je číslo 0.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích náro-ku,, ve které R1 znamená skupinu vzorce R/ΣΖ^Α-, ve které R znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomu uhlíku asubstituovanou nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny tvořené z fenylové, naftytové, fenoxy- anaťtoxyskupiny a fenylové, naftytové, fenoxy- anaftoxyskupiny substituované nejméně jednim substi-tuentem vybraným ze skupiny sestávající z methylových,hydroxy-, methoxy- a fenoxyskupin, karbocyklickouarylovou skupinu mající od 6 do 14 atomů uhlíku, heterocyk l ickou skupinu mající od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybranéze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a siry,zmíněná heterocyklická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jednim substituentem vy-braným ze skupiny sestávající z alkylových skupin s1 až ó atomy uhlíku, alkoxyskupin s 1 až 6 atomyuhlíku a hydroxyskupin, A znamená skupinu vzorce -C0-, Z znamená atom kyslíku, a x je číslo 0 nebo celé čisLo 1.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejícíchnároků, ve které R1 znamená skupinu vzorce R/Z/^A-, kde R znamená - 167 alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a substituovanou nejméně jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z fenylových, fenoxy-, 4- -methoxyfenyLových, 4-methoxyfenoxy-, 3-fenyIfenoxy-, naftylových a naftoxyskupin, karbocykLickou arylovou skupinu mající od 6 do 14atomů uhlíku, heterocyk l ickou skupinu vybranou ze skupiny sestávající z benzofurany lově, indolylové, chinolylové a chi-noxalinylové skupiny, zmíněná heterocykLická skupinaje nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jednímsubstituentem vybraným ze skupiny sestávající zalkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupins 1 až 6 atomy uhlíku a hydroxyskup in A znamená skupinu vzorce -C0-, Z znamená atom kyslíku, a x je číslo 0 nebo celé číslo 1.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících 2 nároků, ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupi-nu mající od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinumající od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovanou nejménějedním subst i tuent em /// jak je definován v nároku 4.
10. Sloučenina podle nároku 9, ve které R^ znamenáatom vod i ku.
11. Sloučenina podle^kteréhokoliv z předchozíchnároků, ve které znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,nebo 168 alkylovou skupinu mající od 1 do ó atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním ze substituentůlc'i níže uvedených; substituenty / c' / hydroxyskupiny, a l koxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,karbocykLické arylové skupiny se ó až 14 atomy uhlíkumající od 0 do 3 ze substituentů Zb'/ jak definoványv nároku 4, heterocyk l ické skupiny mající od 3 do 10atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vy-brané ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou,zmíněná heterocyk l ická skupina je nesubstituovaná nebosubstituovaná nejméně jedním ze substituentů Zb*l jakdefinovány v nároku 4, atomy halogenů, kyanoskupíny,karboxyskupiny, aminoskupiny, aLky l aminos kup iny s 1 až 6atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každáalkylová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylo-vé skupiny, aIkylkarbamoy lové skupiny, ve kterých alky-lová část je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, di alkyLkarbamoylové skupiny, kde každá alkylová část je alkyl s 1 až 6atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,karbocyklické aryIthioskupiny se 6 až 14 atomy uhlíku,aLkyIsu Ifony lové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karbo-cykli cké arylsulfonylové skupiny se ó až 14 atomy uhlíku,ve kterých arylová část má od 0 do 3 alkylových substi-tuentů s 1 až 6 atomy uhlíku, ami nosulfony lové skupiny,alkyIsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhLiku a karbo-cyklické ary IsuLfiny lové skupiny se ó až 14 atomy uhlíku,ve kterých arylová část má od 0 do 3 alkylových substi-tuentů s 1 až 6 atomy uhLiku, za předpokladu, že kdesubstituent Za'Z je substituován substituentem Zb’Z, žedalší substituent /b*/ není sám substituován. 1 69
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejícíchnároků/ ve které R^ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku,nebo alkylovou skupinu mající od 1 do ó atomů uhlíkua substituovanou nejméně jednou z kyanoskup iny,karbamoylové skupiny, cyk loa l ky lové skupiny,cykLoalkylové skupiny mající od 3 do 10 atomůuhlíku, karbocyk l ické arylové skupiny mající od6 do 14 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny majícíod 3 do 10 atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsouheteroatomy vybrané 2e skupiny tvořené heteroatomydusíku, kyslíku a siry, hydroxyskupiny, atomu halogenu, aminoskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomyuhlíku, aLky IsulfonyLové skupiny s 1 až ó atomy uhlíku, aminosu Ifonylové skupiny a karboxyskupiny.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejícíchnároků, ve které R^ je vybráno ze skupiny sestávající zalkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku a alkylovéskupiny mající od 1 do 6 atomů uhLíku a substituované nejméně jedním substituentem vybraným ze skupiny tvořené kyanoskupinami, hydroxyskupinarai, karboxyskupinami, kar-bamoy Lovým ix s kupí námi, mono- nebo di- alkylkarbamoyLovýmiskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, a l ky 11hi oskupinami s 1až 6 atomy uhlíku, alky Isulfonylovými skupinami s 1 až6 atomy uhlíku a aminosulfonylovými skupinami.
14. Sloučenina podle nároku 13, ve které R^ je vy-bráno ze skupiny sestávající z karbamoyLmethyLové, 2-karbamoy lethy lové, dimethytkarbamoylmethylové, hydroxy-methylové, 2-hydroxyethylové, kyanomethylově, 2-kyano-ethylové, karboxymethylové, 2-karboxyethylové, methylthiomethylové, 2-methy lthioethylové, methansulfonylmethylové,2-methansuLfony lethyLové, suLfamoy lmethyLové a 2-sulfa-moylethylové skupiny. 170
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích ná-roků, ve které R^ znamená alkylovou skupinu majici od 1 do 6 atomů uhlíku a substituovanou nejméně jednou z kyano-skupiny, hydroxyskupiny, karbamoylové skupiny, mono- nebodi-a 1kylkarbamoylově skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-thioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aIkyIsuIfonylově skupi-ny s 1 až 6 atomy uhlíku, ami nosu l fonylové skupiny a kar-boxys kupiny.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejícíchnároků, ve které 4 R znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomůuhlíku,nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním ze substituentů /a’/jak definovány v nároku 4.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejícíchnároků, ve které 4 R znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a substituovanou nejméně jedním substituenteravybraným ze skupiny sestávající z cykloalkylovych skupin majících od 3 do 10 atomůuhlíku, karbocyklických arylových skupin majících od 6 do14 atomů uhlíku, heterocykl ických skupin majících od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybranéze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a siry,hydroxyskupin, atomů halogenů aaminoskupin. 1 71
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích ná- 4 roků, ve které R znamená alkylovou skupinu mající od 1do 6 atomů uhlíku a substituovanou nejméně jedním substi-tuentem vybraným ze skupiny sestávající z cyk lo a'l ky lovýchskupin majících od 3 do 10 atomů uhlíku, karbocyklickýcharylových skupin majících od 6 do 14 atomů uhlíku, aheterocyklických skupin majících od 3 do 10 atomů kruhu,ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané ze skupinytvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a síry.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících 4 nároků, ve které R znamená alkylovou skupinu mající1 nebo 2 atomy uhlíku a substituovanou nejméně jednou zcykloalkylově skupiny mající od 3 do 6 atomů uhlíku a kar-bocyklické arylové skupiny mající od 6 do 10 atomů uhLiku.
20. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících 4 nároků, ve které R znamená alkylovou skupinu mající 1nebo 2 atomy uhlíku a substituovanou karbocyklickou ary-lovou skupinou mající šest nebo deset atomů uhlíku.
21. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících 4 nároků, ve které R znamená benzylovou nebo cyklohexyl-methylovou skupinu.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejícíchnároků, ve které R$ znamená skupinu vzorce -B-/COZ-Y-R®, ve které B znamená heterocyklickou skupinu mající od 3 do 10atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomyvybrané ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslí-ku a síry, nejméně jeden z nich je heteroatom dusí-ku, zmíněná heterocyklická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jednou alkylovou skupinoumajici od 1 do ó atomů uhlíku, 172 Y znamená atom kyslíku nebo atom dusíku, y je celé číslo 1, když Y znamená atom kyslíku a2, když Y znamená atom dusíku, a R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do ó atomu uhlíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substituentem vybra-ným ze substituentů Za " Z jak definovány v nároku 4, ζ a kde jsou dvě skupiny nebo atomy reprezentované R , jsoustejné nebo různé.
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích náro-ků, ve které znamená skupinu vzorce -B-/COZ-Y-Rc, ve které B znamená heterocyk lickou skupinu mající od 3 do 10atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomyvybrané ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslí-ku a siry, nejméně jeden z nich je heteroatom dusíku,zmíněná heterocyk l ická skupina je nesubstituovanánebo substituovaná nejméně jednou alkylovou skupinoumající od 1 do 6 atomů uhlíku. Y znamená atom kyslíku, a „c R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, 1 73 nebo alkylovou skupinu majici od 1 do 6 atomů uhlíkua substituovanou nejméně jedním substi tuentem vybranýmze skupiny sestávající z cykLoa Ikylových skupin ma-jicich od 3 do 10 atomů uhlíku, karbocyklických ary-lových skupin majících od 6 do 14 atomů uhlíku, hete-rocyklických skupin majících od 3 do 10 atomů kruhu,ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybrané ze sku-piny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a siry,a hydroxyskupin.
24. roků, ve Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích ná- 5 c které R znamená skupinu vzorce -B-/CQ/-Y-R , y ve které Θ znamená heterocykLickou skupinu mající od 3 do 10atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomyvybrané ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kys-líku a síry, nejméně jeden z nich je heteroatom du-síku, zmíněná heterocykLická skupina je nesubstituo-vaná nebo substituované nejméně jednou alkylovou skupinou mající od 1 do 6 atomů uhlíku, Y znamená atom dusíku, y je celé číslo 2, a Q R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do ó atomů uhLiku,nebo alkyLovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním substituentem vybranýmze skupiny sestávající z: 174 cyk loa l ky lových skupin majících od 3 do 10 atomůuhlíku, karbocykLických arylových skupin majících od 6 do 14atomů uhlíku, heterocyklických skupin majících od 3 do 10 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybraněze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíku a siry, ahydroxys kupin, a kde jsou dvě skupiny nebo atomy reprezentované RC, jsoustejné nebo různé.
25. Sloučenina podle kteréhokotiv z předchozích náro-ků, ve které R5 znamená skupinu vzorce -B-/CQ/-Y-Rc, X ve které 3 znamená heterocyklickou skupinu mající od 4 do 6 atomů kruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vy-brané ze skupiny tvořené heteroatomy dusíku, kyslíkua síry, nejméně jeden z nich je heteroatom dusíku,zmíněná heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebosubstituovaná nejméně jednou alkylovou skupinou ma-jící od 1 do 6 atomů uhlíku, Y znamená atom dusíku, y je celé číslo 2, a c R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejméně jedním substituentem vybraným 175 ze skupiny sestávající 2: cykloalkylových skupin majících od 5 do 10 atomuuhlíku, karbocykLických arylových skupin majících 6 nebo10 atomů uhlíku, heterocykLických skupin majících od 4 do 6 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybranéze skupiny tvořené heteroatomy dusíku a kyslíku, ahydroxys kupin, a kde jsou dvě skupiny nebo atomy reprezentované Rc,stejné nebo různé. 2ó.
Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích náro-ků, ve které R^ znamená skupinu vzorce -B-/CO/-Y-Ry,ve které B znamená heterocyklickou skupinu vybranou ze skupinytvořené pyrrolidinylovou, thia2olidinylovou a oxa-zolidinylovou skupinou, Y znamená atom dusíku, y je celé číslo 2a c R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku asubstituovanou nejmeně jedním substituentem vybranýmze skupiny sestávající z: 176 cykLoalkylových skupin majících od 5 do 10 atomůuhlí ku, karbocykLických arylových skupin majících 6 nebo 10 atomů uhlíku, heterocyklických skupin majících od 4 do 6 atomůkruhu, ze kterých od 1 do 4 jsou heteroatomy vybraně2e skupiny heteroatomů dusíku a kyslíku, a hydroxyskupin, c a kde jsou dvě skupiny nebo atomy reprezentované R ,stejné nebo různé.
27. Sloučenina podle nároku 1, která jeC3-ZN-2'-chinolinkarbonyl-L-asparaginylZamino-2-hydroxy--4-fenyIbutyryll-L-pro Lin-terc.butylester.
28. Sloučenina podle nároku 1, která je[3-/N-3^-chinolinkarbonyl-L-a$paraginylZaniino-2-hydroxy--4-fenylbutyryli-L-prolin-terc.butylester.
29. Sloučenina podle nároku 1, která je E3-ZN-2'-benzofurankarbonyl-L-asparag inylZamino-2-hydroxy-4-fenyIbutyryll-L-prolin -terc.butylester.
30. Sloučenina podle nároku 1, která jeL3-ZN-2’-indolkarbonyl-L-asparaginylZamino-2-hydroxy-4--fenylbutyrylJ-L-prolin-terc.butylester.
31. Sloučenin^podle nároku 1, která je N- ^C3-Z N-2 -chinolinkarbonyl-L-asparaginyl/amino-2--hydroxy-4-feny Lbutyryll-L-prolyl]-N-terc.butylam in.
32. Sloučenina podle nároku 1, která je N- {C3-Z N-3 ' - chi no l i nkarbony l-L-asparag i nylZamino-2--hydroxy-4-fenylbutyryll -L-pro lyl'y-N-terc.butylamin. 177
33. Sloučenina podle nároku 1, která jeN- £^3— ZN-2*-chinoxalinkarbonyl-L-asparaginyl/aniino-2--hydroxy-4-fenylbutyrylJ-L-prolyl^-N-terc.butylaniin.
34. Sloučenina podle nároku 1, která je N- ^£3-/ N-p-methoxyfenoxyacetyl-L-asparaginyl/aniino-2--hydroxy-4-fenylbutyryll-L-prolyl^-N-terc.butylamin.
35. Sloučenina podle nároku 1, která jeN-^C3-/N-chinoxaLin-2-karbonyl-L-asparaginyL/aniino-2--hydroxy-4--fenylbutyryl]-'L-prolylj-2-raethylalanÍnol.
36. Sloučenina podle nároku 1Z která je4-terc.butylaminokarbonyl-L-E3-/N-2'-indolkarbonyl-L--asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-ťenylbutyryl]thiazolidin.
37. Sloučenina podle nároku 1, která je4-terc.butylaminokarbonyl-5z5-difnethyl-1-C3-/N-chinoxalin--2’-karbonyl-L-asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyryl]t hi azoli din.
38. Sloučenina podle nároku 1z která je4-terc.butylaminokarbonyl-5z5-dimethyl-1-[3-/N-2z-indol-karbonyl-L-asparaginyl/amino-2-hydroxy-4-fenylbutyrylJ- t h i azolidin.
39. Sloučenina podle nároku 1z která je4-terc,butylaminokarbonyl-1-[3-/N-2*-indolkarbonyl-L-3--methyLthioalanyl/amino-2-hydroxy-4-fenyLbutyryljthiazo-l i d i n.
40. Sloučenina podle nároku 1Z která jeN- ^C2-hydroxy-3-/N-p-met hy Iť enoxyacetyl-L-3-met hansul-fonylalanyL/amino-4-fenylbutyryll-L-proly l}-N-terc.butyl-ami n. 178
41. Sloučenina podle nároku 1, která je N-^L2-hyd roxy-4-feny Ibutyry1-3-/N-2'-chinolinkarbonyl-L -3-methansulfonyl-alanyl/aminol-L-prolyl}-N-terc.butyl- ami n.
42. Sloučenina podLe nároku 1, která je 4-teΓC.butylaminokaΓbonyί-L-íl·2-hydroxy-4-fenytbutyΓyl-3--/N-2*-chinolinkarbony L-L-3-met hansulfonylalanyl/aminol-thi azolidin.
43. Sloučenina podle nároku 1, která je 4-terc.butylaminokarbonyl-5,5-dimethyl-1-^3-£N-/1-naftyl-oxy/acetyl-L-3-sulfamoyLalanyljamino-2-hydroxy-4-fenyl-butyryl^thiazolidin.
44. farmaceutický přípravek pro léčení syndromuzískané immunodeficience u savců vyznačený tím, že jetvořen terapeuticky účinným množstvím sloučeniny vzor-ce I jak definován v kterémkoliv z předcházejících ná-roků nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo esterem,ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlemnebo vehikulem. •X
JUDr. Zdeňka K3REJ2OVXadvokátka
CS92356A 1991-02-08 1992-02-07 Novel beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and pharmaceuticalcompositions comprising thereof CS35692A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1734191 1991-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS35692A3 true CS35692A3 (en) 1992-09-16

Family

ID=11941358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92356A CS35692A3 (en) 1991-02-08 1992-02-07 Novel beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and pharmaceuticalcompositions comprising thereof

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0498680A1 (cs)
KR (1) KR920016417A (cs)
CN (1) CN1039321C (cs)
AU (1) AU647239B2 (cs)
CA (1) CA2060844A1 (cs)
CS (1) CS35692A3 (cs)
HU (2) HUT60282A (cs)
IE (1) IE920414A1 (cs)
IL (1) IL100899A (cs)
RU (1) RU2120447C1 (cs)
TW (1) TW304197B (cs)
ZA (1) ZA92913B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313094B1 (en) 1990-12-11 2001-11-06 Japan Energy Corporation β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
US5679688A (en) * 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
ATE116640T1 (de) * 1992-03-13 1995-01-15 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte pipecoline-säurederivate als hiv- protease-hemmer.
EP0574135B1 (en) * 1992-05-13 1998-11-18 Japan Energy Corporation Process for producing peptide derivatives and salts thereof
US5644028A (en) * 1992-05-13 1997-07-01 Japan Energy Corporation Process for producing peptide derivatives and salts therefor
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
IL106600A (en) * 1992-08-07 1997-09-30 Sankyo Co Peptides, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
DE69426655T2 (de) * 1994-02-02 2001-06-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Hiv-protease inhibitoren und zwischenprodukte
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
EP0706794B1 (en) * 1994-10-14 2001-12-12 Japan Energy Corporation Anti-aids pharmaceutical preparations and processes for the production thereof
US6222043B1 (en) 1995-06-30 2001-04-24 Japan Energy Corporation Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2179935C (en) * 1995-06-30 2010-09-07 Ryohei Kato Novel dipeptide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof and medical use thereof
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
WO1998029118A1 (fr) * 1996-12-27 1998-07-09 Japan Energy Corporation Nouveaux composes de tripeptides et medicaments anti-sida
JP4006058B2 (ja) 1997-03-11 2007-11-14 第一三共株式会社 多臓器不全予防及び／又は治療剤
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US20020041863A1 (en) 1997-03-14 2002-04-11 Masamichi Kojiro Preventive and/or therapeutic agent for cachexia
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6403818B1 (en) 2000-02-28 2002-06-11 Eisai Co., Ltd. Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound
US7704957B2 (en) 2001-04-09 2010-04-27 Rural Development Administration Composition for inhibiting HIV activity extracted from Paecilomyces sp. (Tochu-kaso) J300
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
EP1702916A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
GB0914574D0 (en) * 2009-08-20 2009-09-30 Givaudan Sa Organic compounds
KR102475443B1 (ko) 2020-11-06 2022-12-08 함상덕 자동 필터 먼지제거장치
BR112023018321A2 (pt) 2021-03-15 2024-01-02 Maze Therapeutics Inc Inibidores de glicogênio sintase 1 (gys1) e métodos de uso dos mesmos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1182110A (en) * 1980-07-10 1985-02-05 Hamao Umezawa Physiologically active tetrapeptides
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE920414A1 (en) 1992-08-12
TW304197B (cs) 1997-05-01
CN1039321C (zh) 1998-07-29
RU2120447C1 (ru) 1998-10-20
ZA92913B (en) 1993-05-06
CN1064683A (zh) 1992-09-23
IL100899A (en) 1997-06-10
IL100899A0 (en) 1992-11-15
HU211834A9 (en) 1995-12-28
AU1081292A (en) 1992-08-13
CA2060844A1 (en) 1992-08-09
KR920016417A (ko) 1992-09-24
AU647239B2 (en) 1994-03-17
HU9200392D0 (en) 1992-04-28
HUT60282A (en) 1992-08-28
EP0498680A1 (en) 1992-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS35692A3 (en) Novel beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and pharmaceuticalcompositions comprising thereof
US11952365B2 (en) Anti-viral compounds
US5629406A (en) Inhibitors of HIV protease
US10233152B2 (en) LSD1 inhibitors
EP0303697B1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
EA007410B1 (ru) N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv
KR20080095895A (ko) Ｎ―포르밀 히드록실아민 화합물
EP0186977A2 (en) Renin-inhibitory dipeptides, their preparation and use
SK15242003A3 (sk) N-Formylhydroxylamínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
BG104216A (bg) Производни на пиролидин-3-карбонови киселини и тяхното приложение като ендотелинови антагонисти
KR20080015411A (ko) 펩티드 데포르밀라제 억제제로서의 ｎ―포르밀히드록실아민 화합물
AU1174099A (en) Biphenylamidine derivatives
CA2131759A1 (en) Valine-containing pseudopeptides with antiviral activity
DE4126485A1 (de) Trifluormethyl-haltige pseudopeptide
US6222043B1 (en) Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof
NO840310L (no) Pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling.
JPH069628A (ja) ヒドロキシエチレン等量型のジチオラニルグリシン−含有ｈｉｖプロテアーゼインヒビター
US20050107288A1 (en) Antibacterial macrocycles
SK114094A3 (en) Peptides, method of their producing, their using and pharmaceutical preparation on their base
IE912975A1 (en) Phosphonopyrrolidine- and piperidine-containing¹pseudopeptides of the statin type, a process for their¹preparation and their use as medicaments against¹retroviruses
EP0812838B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor
JPH04257597A (ja) ヒドロキシエチルアミンおよびノルスタチン型のホスホネートを含有するシユードペプチド
US20070259965A1 (en) Acyclic 1,3-Diamine And Uses Therefor
JP4927566B2 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
RU2265016C2 (ru) Изохинолинкарбоксамиды и лекарственное средство на их основе для применения в качестве ингибиторов протеазы вич