HU211834A9 - New béta-amino-alfa-hydroxycarboxylic acids and their use - Google Patents

New béta-amino-alfa-hydroxycarboxylic acids and their use Download PDF

Info

Publication number
HU211834A9
HU211834A9 HU95P/P00606P HU9500606P HU211834A9 HU 211834 A9 HU211834 A9 HU 211834A9 HU 9500606 P HU9500606 P HU 9500606P HU 211834 A9 HU211834 A9 HU 211834A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
groups
substituted
alkyl
substituents
hydroxy
Prior art date
Application number
HU95P/P00606P
Other languages
English (en)
Inventor
Yuichiro Yabe
Mitsuya Sakurai
Susumu Higashida
Tomoaki Komai
Takashi Nishigaki
Hiroshi Handa
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU211834A9 publication Critical patent/HU211834A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Felismertük, hogy bizonyos új β-amino-a-hidroxikarbonsav-származékoknak jelentős HIV-proteázt gátló aktivitásuk van, ugyanakkor jó az enzimspecifikusságuk és csökkentett a toxieitásuk.
A találmány rövid összefoglalása
A találmány célja tehát új, értékes terápiás hatású β-amino-a-hidroxi-karbonsav-származékok biztosítása. A találmány további és specifikusabb célja olyan új β-amino-a-hidroxi-karbonsav-származékok biztosítása, amelyek képesek az emberi immunhiányos vírusból származó proteáz gátlására.
A találmány további célja ilyen vegyületeket alkalmazó módszerek és készítmények biztosítása.
A találmány további célja és előnyei az ezután következő leírásból nyilvánvalóak.
A találmány szerinti vegyületek β-amino-a-hidro1
HU 211 834 A9 xi-karbonsav-származékok, amelyek az (I) képlettel jellemezhetők.
Ebben a képletben
R1 jelentése R(Z)XA- képletű csoport, és ebben a csoportban
R jelentése hidrogénatom,
1- 6 szénatomos alkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2- 7 szénatomos alkenilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 2-7 szénatomos alkenilcsoport,
2- 7 szénatomos alkinilcsoport.
a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 2-7 szénatomos alkinilcsoport,
3- 10 szénatomos cikloalkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy
3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1—4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet, vagy
R jelentése -NRaRb képletű csoport, és ebben a képletben Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül megválaszva hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport,
3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet,
6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, az arilrészben 6-14 szénatomot és az alkenilrészben 2-7 szénatomot tartalmazó aralkenilcsoport, vagy az arilrészben 6-14 szénatomot és az alkilrészben
1-3 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
A jelentése -CO-, -COCO-, -SO-, -SO2- vagy
-CS- képletű csoport, és x értéke 0 vagy 1,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített
1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
1- 6 szénatomos alkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (c) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
2- 7 szénatomos alkenilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 2-7 szénatomos alkenilcsoport,
2- 7 szénatomos alkinilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 2-7 szénatomos alkinilcsoport,
6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy
3- 10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet,
R4 jelentése hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-10 szén atomos cikloalkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot, és ezen belül 1—4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet, és
R5 jelentése -B-(CO)-Y-Rcy képletű csoport, és az utóbbiban
B jelentése 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül
1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelynél a heteroatomok közül legalább az egyik nitrogénatom, továbbá amely heterociklusos csoport helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet,
HU 211 834 A9
Y jelentése oxigén-, nitrogén- vagy kénatom, y értéke 1, ha Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy 2, ha Y jelentése nitrogénatom, és Rc jelentése hidrogénatom.
1-6 szénatomos alkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített
1- 6 szénatomos alkilcsoport,
3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített
3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
2- 7 szénatomos alkenilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített
2-7 szénatomos alkenilcsoport,
2-7 szénatomos alkinilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített
2- 7 szénatomos alkinilcsoport,
6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport. vagy
3- 10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott helyettesítőt tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet.
és ha Rc két csoportot vagy atomot jelent, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek, és (a) szubsztituensek:
halogénatomok, továbbá hidroxil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alifás acil-oxi-. 1-6 szénatomos alifás acil-. karboxil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, szulfo-, amino-, 2-4 szénatomos alifás acil-amino. az alkilrészben 1-6 szénatomos alkil-amino-, az alkatrészekben 1-3 szénatomos dialkil-amino-, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos aril-, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxi, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxi- és 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott helyettesítői tartalmazó heterociklusos csoportok. amelyek helyettesítetlenek vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek;
(b) szubsztituensek:
0-3 (a) szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos halogén-alkilcsoportok, 0-3 (a) szubsztituenssel helyettesített Ιό szénatomos alifás acilcsoportok. 1-6 szénatomos alkilén-dioxicsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot és az arilrészben 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos árucsoportot tartalmazó aralkilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot és arilrészként 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportot tartalmazó aralkoxi-karbonilcsoportok, hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 614 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot és arilrészként 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportot tartalmazó aralkoxicsoportok, 0-3 (b) szubsztituenst tartalmazó 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxicsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy (b) szubsztituenssel helyettesített lehet, halogénatomok, nitrocsoportok, cianocsoportok, karboxilcsoportok, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoportok, alifás vagy karbociklusos aromás karbonsavból leszármaztatható acil-aminocsoportok. karbamoilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoi le söpörtök, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoilcsoportok, merkaptocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-tiocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok, az arilrészben 0-3 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenst tartalmazó 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfonilcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoportok vagy 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfinilcsoportok. amelyek arilrésze 0-3 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált lehet;
Ic) szubsztituensek:
hidroxilcsoportok. 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó és arilrészként 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportot tartalmazó aralkoxiesoportok, 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxicsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy (b) szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek, halogénatomok, nitrocsoportok, cianocsoportok, karboxilcsoportok, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoportok, alifás vagy karbociklusos aromás acil-aminocsoportok, karbamoilcsoportok, az alkilrészben
HU 211 834 A9
1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoportok, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoilcsoportok, merkaptocsoportok, Ιό szénatomos alkil-tiocsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-tiocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok, az arilrészként 0-3 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szubsztituenssel szubsztituált arilcsoportot tartalmazó 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfonilcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoportok vagy arilrészként 0-3 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szubsztituenssel helyettesített arilcsoportot tartalmazó 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfinilcsoportok;
azzal a megkötéssel, hogy ha egy (a) szubsztituens egy (b) szubsztituenssel helyettesített, akkor az utóbbi nem lehet tovább helyettesítve egy (a) szubsztituenssel, és ha egy (b) szubsztituens helyettesítve van egy (a) szubsztituenssel, akkor az utóbbi nem lehet tovább szubsztituálva egy (b) szubsztituenssel, és ha egy (b) szubsztituens maga is szubsztituálva van egy további (b) szubsztituenssel, akkor az utóbbi már nem lehet tovább szubsztituálva, és ha egy (c) szubsztituens egy (b) szubsztituenssel van helyettesítve, akkor az utóbbi maga már nem lehet helyettesített.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (Ij képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit és észtereit is.
A találmány egy (I) képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy észterének emlősöknél. beleértve az emberi, szerzett immunhiányos szindróma kezelésére való alkalmazására is vonatkozik.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek emlősöknél, beleértve az embert, szerzett immunhiányos szindróma kezelésére alkalmasak és terápiásán hatékony mennyiségben (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány továbbá egy (I) képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy észterének a szerzett immunhiányos szindróma kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában való felhasználásra is vonatkozik.
A találmány tárgya továbbá eljárás szerzett immunhiányos szindróma kezelésére, amely abban áll, hogy ilyen kezelést igénylő állatnak, elsősorban emlősnek, beleértve az embert, nem-toxikus, terápiásán hatásos mennyiségben egy (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét adjuk be.
A „nem-toxikus” kifejezés arra utal, hogy a találmány szerinti vegyület terápiás értelemezésben hozzájárul a kezelendő páciens állapotának javulásához.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy két alkalmas prekurzor vegyületet reagáltatunk egymással, az egyik prekurzor vegyületnek terminális karboxilcsoportja van vagy ezen kialakított reakcióképes származékát hasznosítjuk, míg a másik prekurzor vegyületnek terminális aminocsoportja van vagy ezen kialakított reakcióképes származékát reagáltatjuk, és a reagáltatásokat a peptid-szintézisek végrehajtására szokásosan alkalmazott körülmények között végezzük. A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló előnyös módszereket a későbbiekében még részletesen ismertetni fogjuk.
A RAJZOK RÖVID ISMERTETÉSE
A bejelentéshez tartozó 1. ábrán azokat az eredményeket adjuk meg grafikus formában, amelyeket akkor kaptunk, amikor egy találmány szerinti vegyület által egy krónikusan fertőzött sejtből a vírus-felszabadulás gátlására kifejtett hatást vizsgáló kísérletet végeztük el.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
Ha a találmány szerinti vegyületekben R, R‘, Rb, R2, R3, R4, Rc vagy a (b) szubsztituens közül bármelyik alkilcsoport, akkor ez - ha csak másképpen nem jelezzük - 1 6 szénatomot, előnyösen 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és az izohexilcsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (Ra és Rb jelentésében az alkilcsoportokat ilyen csoportokra korlátoztuk), különösen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil- és az izobutilcsoportot. A leginkább előnyös R, Ra, Rb, R2, R3, R4 vagy a (b) szubsztituens jelentésében a metilcsoport, míg Rc jelentésében a terc-butilcsoport.
R, R2, R3, R4, Rc vagy (b) szubsztituens definícióiban az ilyen alkilcsoportok egy vagy több helyettesítőt hordozhatnak, éspedig R, R2, R4, Rc és a (b) szubsztituens esetében ez a helyettesítő valamelyik (a) szubsztituens lehet, míg R3 esetében ez a helyettesítő valamelyik (c) szubsztituens lehet, mimellett az (a) és (c) szubsztituensek jelentése a korábban megadott. Az (a), (b) és (c) szubsztituensek esetében a definícióban megadott csoportokra és atomokra példaképpen a következőket említhetjük:
hidroxil-, karboxil-, szulfo-, amino-, nitro-, ciano-, karbamoil-, merkapto- és amino-szulfonilcsoportok;
halogénatomok, például fluor-, klór-, bróm- és jódatomok, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomok, a leginkább előnyösen fluor- vagy klóratomok;
1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportok, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, pentil-οχί-, izopentil-oxi-, 2-metiI-butoxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-, 4-metil-pentil-oxi-, 3-metil-pentil-oxi-, 2metil-pentil-oxi-, 3,3-dimetil-butoxi-. 2,2-dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-, 1,3-dimetil-butoxi- vagy 2,3-dimetil-butoxicsoport, melyek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, különösen előnyösnek a metoxi- vagy etoxicsoportot;
HU 211 834 A9 az alkilrészben 1-6, előnyösen 1-4, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú halogén-alkilcsoportok, például a trifluormetil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, fluor-metil-, klór-metil-, bróm-metil-, jódmetil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-etil-,
2-klór-etil-, 2-fluor-etil- vagy 2,2-dibróm-etilcsoport;
összesen 1-6 szénatomot tartalmazó és telítetlen vagy telített (a szén-szén kötés vonatkozásában), alifás karbonsavból leszármaztatható acil-oxicsoport, előnyösen egy olyan alkil-karbonil-csoport, amelynek alkilrésze 1-6 szénatomot, különösen előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaz, például acetil-propionil-, akriloil-, metakriloil-, propioloil-, krotonoil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, 2-metil-butiril- és pivaloilcsoport. amelyek közül az acetilcsoportot tartjuk a leginkább előnyösnek;
1- 6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavakból leszármaztatható acil-oxicsoportok, például a formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiriloxi-, izobutiril-oxi-. valeril-oxi-, izovaleril-oxi-, pivaloil-oxi-, hexanoil-oxi-, 2-metil-pentanoil-oxi- és 2etil-butiril-oxicsoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó csoportokat;
összesen 2-7 szénatomot, azaz az alkoxirészben 1-6 szénatomot, előnyösen összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok, például a metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izoproροχι-karbonil-, butoxi-karbonil-. izobutoxi-karbonil-. szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentiloxi-karbonil- és hexil-oxi-karbonilcsoport;
2- 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás karbonsavból leszármaztatható acil-aminocsoportok, előnyösen alkanoil-aminocsoportok, például az acetamido-. propion-amido-, butiramido-, izobutiramido-, akril-amido-, metakril-amido-, propioloil-aminoés krotonoil-aminocsoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk az acetamido- és a propionamidocsoportot;
6-14 szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás karbonsavból leszármaztatható acil-aminocsoportok, például a benzamido- és naftamidocsoport, amelyek helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált (b) szubsztituensek közül eggyel vagy többel helyettesítettek lehetnek, de előnyösen helyettesítetlenek;
az alkilrészben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- és dialkil-aminocsoportok, például a metil-amino-. etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, dímetilamino-. dietil-amino-, N-butil-N-metil-amino-, N(tere-butil )-N-metil-amino-, N-metil-N-propi l-amino-. N-etil-N-propil-amino-. dipropil-amino-. dtizopropilamino-, butil-amino-, izobutil-amino-, dibutil-aminoés diizobutil-aminocsoport;
karbociklusos aril-oxicsoportok, amelyeknél az arilrész úgy definiálható, illetve a későbbiekben olyan példákkal illusztrálható, amelyeket R, R1, R4, Rc, (al szubsztituens. (b) szubsztituens vagy (c) szubsztituens kapcsán említett arilcsoportokkal példázhatjuk, a helyettesítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenoxi-, indenil-oxi-, naftil-oxi- (1- vagy 2-naftil-oxi-), fenantreniloxi- és az antril-oxicsoportot, amelyek közül előnyösnek tartjuk a fenoxi- és a naftil-oxicsoportot, és a leginkább előnyösnek a fenoxiesoportot, illetve a helyettesített csoportotkra az előzőekben ismertetett szubsztituált arilcsoportoknak megfelelő aril-oxi-ekvivalenseket említhetjük, és a szubsztituensekre a későbbiekben adunk példákat;
az alkilénrészben 1-4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilén-dioxicsoportok, például a metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, propilén-dioxi-, trimetilén-dioxi-, tetrametilén-dioxi-, l-metil-trimetilén-dioxiés etil-metilén-dioxicsoport, amelyek közül a metiléndioxi- és az etilén-dioxicsoportot tartjuk előnyösnek;
az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó, illetve arilrészként R. R\ R4, Rc, (a) szubsztituens, (b) szubsztituens vagy (c) szubsztituens kapcsán korábban definiált, illetve a későbbiekben példákkal illusztrált arilrészt tartalmazó aralkilcsoportok, például a benzil-, a-naftil-metil-, β-naftil-metil-, 2-metil-benzil-, 3-metil-benzil-, 4metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 3,4,5-trimetil-benzil-, 2-metoxi-benzil-, 3-metoxi-benzil-. 4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-. 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-,
2- klór-benzil-, 3-klór-benzil-. 4-klór-benzil-, 4-brómbenzil-. 4-ciano-benzil-, naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-. 2-fenetil-, 1-naftil-etil-. 2-naftil-etil-, 1-fenilpropil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1-naftil-propíl-, 2naftil-propil-, 3-naftil-propil-, 1-fenil-butil-, 2-fenil-butil-,
3- fenil-butil-. 4-fenil-butil-. 1 -naftil-butil-, 2-naftil-butil-,
3- naftil-butil-, 4-naftil-butil-, 1-fenil-pentil-, 2-fenil-pentil-, 3-fenil-pentil-. 4-fenil-pentil-, 5-fenil-pentil-, 1-naftil-pentil-, 2-naftil-pentil-, 3-naftil-pentil-, 4-naftil-pentil-, 5-naftil-pentil-, 1-fenil-hexil-, 2-fenil-hexil-, 3-fenil-hexil-, 4-fenil-hexil-, 5-fenil-hexil-. 6-fenil-hexil-, 1-naftilbexil-, 2-naftil-hexil-. 3-naftil-hexil-, 4-naftil-hexil-, 5naftil-hexil- vagy 6-naftil-hexilcsoport, előnyösen a benzil-, α-naftil-metil-, β-naftil-metil-, 2-metil-benzil-, 3metil-benzil-, 4-metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-,
3,4,5-trimetil-benzil-, 2-metoxi-benzil-, 3-metoxi-benzil-,
4- metoxi-benzil-. 3.4-dimetoxi-benzil-, 2-nitro-benzil-,
4-nitro-benzil-. 2-klór-benzil-, 3-klór-benzil-, 4-klórbenzil-, 4-bróm-benzil-. 4-ciano-benzil-. naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, 2-fenetil-, 1-naftil-etil- vagy 2-naftil-etilcsoport, a leginkább előnyösen a benzil-, 2metil-benzil- vagy 4-metil-benzilcsoport, ezek a csoportok további helyettesítőket hordozhatnak, éspedig olyan helyettesítőket, amelyeket R, R-\ R4, Rc, (a) szubsztituens, (b) szubsztituens vagy (c) szubsztituens jelentése kapcsán említett arilcsoportoknál felsoroltunk;
aralkoxicsoportok, amelyek aralkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz és a korábbiakban az aralkilcsoport kapcsán definiált, illetve példákkal illusztrált lehet, így például a benzil-oxi-, α-naftil-metoxi-, β-naftil-metoxi-, 2-metil-benzil-oxi-, 3-metil-benzil-oxi-, 4-metilbenzil-oxi-, 2,4.6-trimetil-benzil-oxi-, 3-metoxi-benziloxi-, 4-metoxi-benzil-oxi-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-, 2nitro-benzil-oxi-, 4-nitro-benzil-oxi-, 2-klór-benziloxi-, 3-klór-benzil-oxi-. 4-klór-benzil-oxi-, 4-brómbenzil-oxi-, 4-ciano-benzil-oxi-, 2-antriI-metil-oxi-, difenil-metoxi-, trifenil-metoxi-, 2-fenetil-oxi-, 1-naftiletoxi-. 2-naftil-etoxi-, 1-fenil-propoxi-, 2-fenil-propo6
HU 211 834 A9 xi-, 3-fenil-propoxi-, Ι-naftil-propoxi-, 2-naftil-propoxi-. 3-naftil-propoxi-, 1-fenil-butoxi-, 2-fenil-butoxi-,
3-fenil-butoxi-, 4-fenil-butoxi-, 1-naftil-butoxi-, 2-naftil-butoxi-, 3-naftil-butoxi-, 4-naftil-butoxi-, 1-fenilpentoxi-, 2-fenil-pentoxi-, 3-fenil-pentoxi-, 4-fenilpentoxi-, 5-fenil-pentoxi-, 1-naftil-pentoxi-, 2-naftilpentoxi-, 3-naftil-pentoxi-, 4-naftil-pentoxi-, 5-naftilpentoxi-, 1-fenil-hexil-oxi-, 2-fenil-hexil-oxi-, 3-fenilhexil-oxi-, 4-fenil-hexil-oxi-, 5-fenil-hexil-oxi-, 6-fenil-hexil-οχί-, 1-naftil-hexil-oxi-, 2-naftil-hexil-oxi-, 3naftil-hexil-oxi-, 4-naftil-hexil-oxi-, 5-naftil-hexil-oxivagy 6-naftil-hexil-oxicsoport, előnyösen benzil-oxi-, α-naftil-metoxi-, β-naftil-metoxi-, 2-metil-benzil-oxi-,
3-metil-benzil-oxi-, 4-metil-benzil-oxi-, 2,4,6-trimetilbenzil-oxi-, 3,4,5-trimetiI-benzil-oxi-, 2-metoxi-benziloxi-, 3-metoxi-benzil-oxi-, 4-metoxi-benzil-oxi-, 3,4dimetoxi-benzil-oxi-, 2-nitro-benzil-oxi-, 4-nitro-benzil-oxi-, 2-klór-benzil-oxi-, 3-klór-benzil-oxi-, 4-klórbenzil-oxi-, 4-bróm-benzil-oxi-, 4-ciano-benzil-oxi-, naftil-metoxi-, difenil-metoxi-, trifenil-metoxi-, 2-fenetil-οχι-, 1 -naftil-etoxi- vagy 2-naftil-etoxicsoport, különösen előnyösen helyettesítetlen benzil-oxi- vagy
2-fenetil-oxicsoport;
aralkoxi-karbonilcsoportok, amelyek aralkoxirésze az előzőekben definiált, illetve példákkal illusztrált lehet;
alkil-karbamoil- és dialkil-karbamoilcsoportok, amelyek alkilrésze vagy alkilrészei egymástól függetlenül megválasztva 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lehetnek, így például a metil-karbamoil-. etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, izopropil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, Ν-butil-N-metil-karbamoil-, N-(terc-butil)-N-metil-karbamoil-, N-metil-N-propil-karbamoil-, N-etil-Npropil-karbamoil-, dipropil-karbamoil-, diizopropil-karbamoil-. butil-karbamoil-. izobutil-karbamoil-, dibutilkarbamoil- és diizobutil-karbamoilcsoport;
1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkil-tiocsoportok, például a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szekbutil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, izopentil-tio-, 2metil-butil-tio-, neopentil-tio-, 1 -etil-propil-tio-, hexiltio-, 4-metil-pentil-tio-, 3-metil-pentil-tio-, 2-metilpentil-tio-, 1-metil-pentil-tio-, 3,3-dimetil-butil-tio-,
2,2-dimetil-butil-tio-, 1,1-dimetil-butil-tio-, 1,2-dimetil-butil-tio-, 1,3-dimetil-butil-tio-, 2,3-dimetil-butiltio- és 2-etil-butil-tiocsoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a metil-tio- és az etil-tiocsoportot;
aril-tiocsoportok, amelyek arilrésze a korábbiakban definiálásra, illetve példákkal bemutatásra került R, R3, R4, Rc, (a) szubsztituens, (b) szubsztituens és (c) szubsztituens kapcsán megadott arilcsoport vonatkozásában;
az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkil-szulfonilcsoportok, például a metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-. butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil-, szekbutil-szulfonil-, terc-butil-szulfonil-, pentil-szulfonil-, izopentil-szulfonil-, 2-metil-butil-szulfonil-, neopentilszulfonil-, Ι-etil-propil-szulfonil-, hexil-szulfonil-, 4-metil-pentil-szulfonil-. 3-metil-pentil-szulfonil-, 2-metilpentil-szulfonil-, 1-metil-pentil-szulfonil-, 3,3-dimetilbutil-szulfonil-, 2,2-dimetil-butil-szulfonil-, 1,1-dimetilbutil-szulfonil-, 1,2-dimetil-butil-szulfonil-, 1,3-dimetilbutil-szulfonil-, 2,3-dimetil-butil-szulfonil- és 2-etil-butil-szulfonilcsoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a metil-szulfonil- és az etil-szulfonilcsoportot;
aril-szulfonilcsoportok, amelyek arilrésze definiálásra került R, R3, R4, Rc, (a) szubsztituens, (b) szubsztituens és (c) szubsztituens kapcsán, továbbá az arilrész helyettesítve lehet 0-3 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, mely alkilcsoportok a korábbiakban említettek lehetnek, az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: fenil-szulfonil-, 4-metil-fenil-szulfonil-,
3.4- dimetil-fenil-szulfonil-, 2,3-dimetil-fenil-szulfonil-,
3.5- dimetil-fenil-szulfonil-, 2,4-dimetil-fenil-szulfonil-,
4-etil-fenil-szulfonil-, 4-propil-fenil-szulfonil- és naftilszulfoniicsoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a fenil-szulfonil- vagy a naftil-szulfonil-csoportot;
1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkil-szulfinilcsoportok, például a metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, izopropil-szulfinil-, butil-szulfinil-, izobutil-szulfmil-, szek-butil-szulfinil-, terc-butil-szulfinil-, pentil-szulfinil-, izopentil-szulfinil-, 2-metil-butil-szulfinil-, neopentil-szulfinil-, 1-etilpropil-szulfinil-, hexil-szulfinil-, 4-metil-pentil-szulfinil-, 3-metil-pentil-szulfinil-, 2-metil-pentil-szulfinil-, 1 -metil-pentil-szulfinil-, 3,3-dimetil-butil-szulfinil-,
2.2- dimetil-butil-szulfinil-. 1,1-dimetil-butil-szulfinil-,
1.2- dimetil-butil-szulfinil-, 1,3-dimetil-butil-szulfinil-,
2.3- dimetil-butil-szulfinil- és 2-etil-butil-szulfinilcsoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a metil-szulfinil- és az etil-szulfinilcsoportot; és aril-szulfinilcsoportok, amelyek arilrésze a korábbiakban R, R3, R4, Rc, (a) szubsztituens, (b) szubsztituens és (c) szubsztituens kapcsán definiált lehet, továbbá az arilrész 0-3 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített lehet, és ezek az alkilcsoportok a korábban példákkal illusztráltak lehetnek, az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: fenil-szulfinil-, 4-metil-fenil-szulfinil-,
3.4- dimetil-fenil-szulfinil-, 2,3-dimetil-fenil-szulfinil-,
3.5- dimetil-fenil-szulfinil-, 2,4-dimetil-fenil-szulfinil-,
4-etil-fenil-szulfinil-, 4-propil-fenil-szulfinil- és naftilszulfmilcsoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a fenil-szulfinil- és a naftil-szulfinilcsoportot.
A találmány szerinti vegyületeknél R3 előnyösen
1- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent: ciano-, hidroxil-, karboxil-, karbamoil-, mono-(l-6 szénatomosjalkil-karbamoil-, difi—6 szénatomosjalkil-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- és amino-szulfonilcsoport; az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük meg: karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-, dimetil-karbamoil-metil-, hidroxi-metil-, 2hidroxi-etil-, ciano-metil-, 2-ciano-etil-, karboxi-metil-,
2- karboxi-etil-, metil-tio-metil-, 2-(metil-tio)-etil-, melán-szulfonil-metil-, 2-(metán-szulfonil)-etil-, szulfamoil-metil- vagy 2-szulfamoil-etilcsoport, előnyösen
HU 211 834 A9 karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-, dimetil-karbamoil-metil-, hidroxi-metil-, ciano-metil-, karboxi-metil-, metil-tio-metil-, metán-szulfonil-metil és szulfamoilmetilcsoport.
Az (a) szubsztituensek között szereplő cikloalkilcsoportok, továbbá az (a), (b) és (c) szubsztituensek között szereplő karbociklusos arilcsoportok és heterociklusos csoportok mind-mind példaszerűen felsorolásra kerülnek R, R3, R4 és Rc helyettesítők jelentésének a következőkben ismertetésre kerülése során.
A találmány szerinti vegyületeknél ha R, R\ Rb, R3, R4. Rc vagy az (a) szubsztituensek közül valamelyik cikloalkilcsoportot jelent, akkor ez a telített gyűrűs szénhidrogéncsoport lehet, amely 3-10, előnyösen 510 gyűrűbeli atomot tartalmaz, továbbá egyszerű gyűrű vagy áthidalt gyűrű (beleértve bizonyos gyűrűs terpenilcsoportokat) lehet, vagy pedig legalább kettő konucnzált gyűrűből állhat. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, norbornil- és az adamantilcsoportot, ezek közül előnyös a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.
Az előző bekezdésben felsorolt cikloalkilcsoportok helyettesítve lehetnek egy vagy több (b) szubsztituenssel. amelyet a korábbiakban már definiáltunk, illetve példákkal illusztráltunk. Ha egy ilyen cikloalkilcsoport helyettesített, akkor előnyösen helyettesítőként alkilcsoportokat, különösen előnyösen metilcsoportot hordoz. Mindazonáltal előnyösebbnek tartjuk a helyettesítetlen cikloalkilcsoportokat,
Ha R. R3, R4, Ra, Rb, Rc, (a) szubsztituens, fb) szubsztituens vagy (c) szubsztituens karbociklusos arilcsoportot jelent, akkor ez a csoport egyetlen gyűrűs csoport, például fenilcsoport, vagy pedig olyan kondenzált gyűrűrendszer lehet, amely összesen 6-14, előnyösen 6-10. különösen előnyösen 6 vagy 10 gyűrűbe11 szénatomot tartalmaz. A kondenzált gyűrűs rendszer lehet egy arilgyűrűnek egy másik arilgyűrűvel alkotott rendszere, például pentalenil-, naftil-, antril-, fenantril-, azulenil-, heptalenil-, as-indacenil-, s-indacenil- és acenaftilenilcsoport, előnyösen naftil-, fenantrenil- vagy antrilcsoport, vagy pedig származhat legalább egy arilgyűrűnek legalább egy cikloalkil- vagy heterociklusos gyűrűvel történő kondenzációjából, tehát például indenil-, indanil-, fluorenil- vagy fenalenilcsoport, előnyösen 2-indanilcsoport lehel. A leginkább előnyösek azonban a fenil- és a naftilcsoportok (a- vagy β-naftilcsoportok).
Az előző bekezdésben említett karbocilusos árucsoportok R. R3. R4, Ra. Rb, Rc. (a) szubsztituens és lc) szubsztituens esetében helyettesítve lehetnek a (b) szubsztituensek közül eggyel vagy többel, illetve a (b) szubsztituensek esetében az (a) szubsztituensek közül eggyel vagy többel, mely szubsztituensek mindegyikének definíciója a korábbi, illetve ilyen szubsztituensekre példákat az alkilcsoport szubsztituenseinek felsorolása kapcsán már említettünk. A karbociklusos arilcsoportok szubsztituenseire specifikus példaként említhetünk szubsztituált és szubsztituálatlan aralkilcsoportokat, például benzil-, oc-naflil-metil, β-naftil-metil-, 2-metil-benzil-, 3-metil-benzil-, 4metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 3,4,5-trimetilbenzil-, 2-metoxi-benzil-, 3-metoxi-benzil-, 4-metoχί-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2-nitro-benzil-, 4nitro-benzil-, 2-klór-benzil-, 3-klór-benzil-, 4-klórbenzil-, 4-bróm-benzil-, 4-ciano-benzil-, naftil-metil, difenil-metil-, trifenil-metil-, 2-fenetil-, 1 -naftil-etil, 2-naftil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenilpropil-, 1-naftil-propil-, 2-naftil-propil-, 3-naftil-propil-, 1 -fenil-butil-, 2-fenil-butil-, 3-fenil-butil-, 4-fenil-butil-, 1 -naftil-butil-, 2-naftil-butil-, 3-naftil-butil, 4-naftil-butil-, 1 -fenil-pentil-, 2-fenil-pentil-, 3-fenil-pentil-, 4-fenil-pentil-, 5-fenil-pentil-, 1-naftilpentil-, 2-naftil-pentil-. 3-naftil-pentil-, 4-naftil-pentil-, 5-naftil-pentil-, 1-fenil-hexil-, 2-fenil-hexil-, 3fenil-hexil-, 4-fenil-hexil-, 5-fenil-hexil-, 6-fenil-hexil-, 1 -naftil-hexil-, 2-naftil-hexil-, 3-naftil-hexil-, 4naftil-hexil-, 5-naftil-hexil- és 6-naftil-hexilcsoportot; alkil-karbamoilcsoportokat, például a metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, izopropilkarbamoil-, butil-karbamoil-, izobutil-karbamoil-, szek-butil-karbamoil-, terc-butil-karbamoil-, pentilkarbamoil-, izopentil-karbamoil-, 2-metil-butil-karbamoil-, neopentil-karbamoil-, hexil-karbamoil-, 4metil-pentil-karbamoil-, 3-metil-pentil-karbamoil- és 2-metil-pentil-karbamoilcsoportot; dialkil-karbamoilcsoportokat, például a 3,3-dimetil-butil-karbamoil-.
2.2- dimetil-butil-karbamoil-, 1,1 -dimetil-butil-karbamoil-, 1,2-dimetil-butil-karbamoil-, 1,3-dimetil-butilkarbamoil-. 2,3-dimetil-butil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, dipropil-karbamoil-, diizopropil-karbamoil-, dibutil-karbamoil-. diizobutilkarbamoil-, di-szek-butil-karbamoil- és di-terc-butilkarbamoilcsoportot; halogénalomokat; a korábbiakban példákkal illusztrált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat: a korábbiakban példákkal illusztrált 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat; a korábbiakban példákkal illusztrált aralkoxicsoportokat; 1-6. előnyösen 1-4 és a leginkább előnyösen 1 vagy 2 szénatomot és előnyösen 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportokat, például a trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-. dibróm-metil-. fluor-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-etil-. 2-klór-etil-, 2-fluor-etil- és
2.2- dibróm-etilcsoportot; a korábbiakban példákkal illusztrált alifás acilcsoportokat, például forrnil-, acetil-. propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, valerilés izovalerilcsoportot; halogénezett alkil-karbonilcsoportokat. például a klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil- és a trifluor-acetilcsoportot; alkoxi-alkilkarbonilcsoportokat, például a metoxi-acetilcsoportot; alkenil-karbonilcsoportokat, például az (E)-2-metiΙ-2-butenoil-, akriloil-, rnetakriloil- és a krotonoilcsoportot; vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléndioxicsoportokat, például a metilén-dioxi-, etilén-dioxi-. propilén-dioxi-, etilidén-dioxi- és a propilidéndioxicsoportot. Az ilyen helyettesítőkre előnyös példaképpen említhetjük az 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoportokat vagy a halogénatomokat.
HU 211 834 A9
R, R3, R4, Rc, (a) szubsztituens, (b) szubsztituens vagy (c) szubsztituens jelentésében az arilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil- vagy naftilcsoportot; legalább egy halogénatommal szubsztituált arilcsoportokat, például a 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4fluor-fenil- 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2bróm-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-bróm-fenil-, 3,5-difluorfenil-, 2,5-difluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 2,4-difluorfenil-, 3,5-dibróm-fenil-, 2,5-dibróm-fenil-, 2,6-diklórfenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,3,6-trifluor-fenil-, 2,3,4-trifluor-fenil-, 3,4,5-trifluor-fenil-, 2,5,6-trifluor-fenil-,
2,4,6-trifluor-fenil-, 2,3,6-tribróm-fenil-, 2,3,4-tribrómfenil-, 3,4,5-tribróm-fenil-, 2,5,6-triklór-fenil-, 2,4,6triklór-fenil-, l-fluor-2-naftil-, 2-fluor-l-naftil-, 3-fluor-l-naftil-, l-klór-2-naftil-, 2-klór-l-naftil-, 3-bróm-lnaftil-, 3,8-difluor-l-naftil-, 2,3-difluor-l-naftil-, 4,8difluor-l-naftil-, 5,6-difluor-l-naftil-, 3,8-diklór-l-naftil-. 2,3-diklór-l-naftil-, 4,8-dibróm-l-naftil-, 5,6-dibróm-1-naftil-, 2,3,6-trifluor-1 -naftil-, 2,3,4-trifluor-lnaftil-, 3,4,5-trifluor-l-naftil-, 4,5,6-trifluor-l-naftilvagy 2,4,8-trifluor-l-naftilcsoportot; 1-6 szénatomos halogén-alkilcsoporttal szubsztituált arilcsoportokat, például a 2-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-(trifluor-metíl)-fenil-, 2-(triklór-metil)-fenil-, 3(diklór-metil)-fenil-, 4-(triklór-metil)-fenil-, 2-(tribróm-metilj-fenil-, 3-(dibróm-metil)-fenil-, 4-(dibrómmetil)-fenil-. 3,5-bisz(trifluor-melil)-fenil-, 2,5bisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,6-bisz(trifluor-metil)-fenil-,
2.4- bisz(trifluor-metil)-fenil-, 3,5-bisz(tribróm-metil)fenil-. 2.5-bisz(dibróm-metil)-fenil-, 2,6-bisz(dikIórmetilj-fenil-, 2,4-bisz(diklór-metil)-fenil-, 2,3,6trisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,3,4-trisz(trifluor-metil)-fenil-, 3.4,5-trisz(trifluor-metil)-fenil-. 2,5,6-trisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,4,6-trisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,3,6trisz(tribróm-metil)-fenil-, 2,3,4-trisz(dibróm-metil)fenil-, 3.4,5-trisz(tribróm-metil)-fenil-, 2,5,6- trisz(diklór-metil)-fenil-, 2,4,6-trisz(diklór-metil)-fenil-, 1(trifluor-metil)-2-naftil-, 2-(trifluor-metil)-l-naftil-, 3(trifluor-metil)-1 -naftil-, 3,8-bisz(trifluor-metil)-l-naftil-. 2.3-bisz(trifluor-metil)-l-naftil-, 4,8-bisz(trifluormetil)-l-naftil-. 5,6-bisz(trifluor-metil)-l-naftil-, 3,8bisz(triklór-metil)-1 -naftil-. 2,3-bisz(diklór-metil)-lnaftil-, 4,8-bisz(dibróm-metil)-l-naftil-, 5,6-bisz(tribróm-metil)-l-naftil-, 2,3,6-trisz(trifluor-metil)-l-naftil-, 2,3,4-trisz(trifluor-metil)-l-naftil-, 3,4,5-trisz(trifluor-metii)-!-naftil-, 4,5,6-trisz(trifluor-meti!)-l-naftil- vagy 2,4,8-trisz(trifluor-metil)-1 -naftilcsoportot; legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált arilcsoportot, például a 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 4metil-fenil-, 2-etil-fenil-, 3-propil-fenil-, 4-etil-fenil-,
2-butil-fenil-, 3-pentil-fenil-, 4-pentil-fenil-, 3,5-dimetil-fenil-, 2,5-dimetil-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 3,5-dibutil-fenil-, 2,5-dipentil-fenil-, 2,6dipropil-metil-fenil-, 2,4-dipropil-fenil-, 2,3,6-trimetilfenil-, 2,3,4-trimetil-fenil-, 3,4,5-trimetil-fenil-, 2,5,6trimetil-fenil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, 2,3,6-tributil-fenil-,
2.3.4- tripentil-fenil-, 3,4,5-tributil-feni!-, 2,5,6-tripropil-metil-fenil-, 2,4,6-tripropil-fenil-, 1 -metíl-2-naftil-, 2-metil-l-naftil-, 3-metil-1-naftil-, 1 -etil-2-naftil-, 2propil-1-naftil-, 3-butil-Ι-naftil-, 3,8-dimetil-1-naftil-.
2,3-dimetil-l-naftil-, 4,8-dimetil-l-naftil-, 5,6-dimetil1 -naftil-, 3,8-dietil-l-naftil-, 2,3-dipropil-l-naftil-, 4,8dipentil-Ι-naftil-, 5,6-dibutil-1 -naftil-, 2,3,6-trimetil-lnaftil-, 2,3,4-trimetil-l-naftil-, 3,4,5-trimetil-l-naftil-,
4.5.6- trimetil-l-naftil- vagy 2,4,8-trimetil-l-naftilcsoportot; legalább egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált arilcsoportot, például a 2-metoxi-fenil-,
3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-etoxi-fenil-, 3-propoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 2-butoxi-fenil-, 3-pentoxifenil-, 4-pentoxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-fenil-, 2,5-dimetoxi-fenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-,
3,5-dibutoxi-fenil-, 2,5-dipentoxi-fenil-, 2,6-dipropoximetoxi-fenil-, 2,4-dipropoxi-fenil-, 2,3,6-trimetoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-,
2.5.6- trimetoxi-fenil-, 2,4,6-trimetoxi-fenil-, 2,3,6-tributoxi-fenil-, 2,3,4-tripentoxi-fenil-, 3,4,5-tributoxi-fenil-, 2.5,6-tripropoxi-fenil-, 2,4,6-tripropoxi-fenil-, 1metoxi-2-naftil-, 2-metoxi-l-naftil-, 3-metoxi-l-naftil-, 1-etoxi-2-naftil-, 2-propoxi-l-naftil-, 3-butoxi-l-naftil-, 3,8-dimetoxi-l-naftil-, 2,3-dimetoxi-l-naftil-, 4,8-dimetoxi-1 -naftil-. 5,6-dimetoxi-l-naftil-, 3,8-dietoxi-lnaftil-. 2,3-dipropoxi-l-naftil-, 4,8-dipentoxi-l-naftil-,
5.6- dibutoxi-l-naftil-, 2,3,6-trimetoxi-l-naftil-. 2,3,4trimetoxi-I-naftil-, 3,4,5-trimetoxi-I-naftil-, 4,5,6-trimetoxi-1-naftil- vagy 2,4,8-trimetoxi-l-naftilcsoportot; legalább egy aminocsoporttal szubsztituált arilcsoportot, például a 2-amino-fenil-, 3-amino-fenil-. 4-aminofenil-, 3,5-diamino-fenil-, 2,5-diamino-fenil-, 2,6-diamino-fenil-, 2,4-diamino-fenil-, 2,3,6-triamino-fenil-,
2,3,4-triamino-fenil-. 3,4,5-triamino-fenil-, 2,5,6-triamino-fenil-, 2,4,6-triamino-fenil-, 1-amino-2-naftil-, 2amino-1-naftil-, 3-amino-l-naftil-, 3,8-diamino-l-naftil-. 2,3-diamino-l-naftil-, 4,8-diamino-l-naftil-, 5,6diamino-1 -naftil-, 2,3,6-triamino-1 -naftil-, 2,3,4-triamino-Ι-naftil-, 3,4,5-triamino-l-naftil-, 4,5,6-triamino1-naftil- vagy 2,4,8-triamino-l-naftilcsoportot; legalább egy hidroxilcsoporttal szubsztituált arilcsoportot, például a 2-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 4-hidroxifenil-, 3,5-dihidroxi-fenil-, 2,5-dihidroxi-fenil-, 2,6-dihidroxi-fenil-, 2,4-dihidroxi-fenil-, 2,3,6-trihidroxi-feníl-, 2,3,4-trihidroxi-fenil-, 3,4,5-trihidroxi-fenil-,
2.5.6- trihidroxi-fenil-, 2,4,6-trihidroxi-fenil-, I-hidroxi-2-naftil-, 2-hidroxi-1-naftil-, 3-hidroxi-l-naftil-, 3,8dihidroxi-1-naftil-, 2,3-dihidroxi-l-naftil-, 4,8-dihidroxi-1-naftil-, 5.6-dihidroxi-l-naftil-, 2,3,6-trihidroxi-lnaftil-, 2,3.4-trihidroxi-l-naftil-, 3,4,5-trihidroxi-l-naftil-, 4,5,6-trihidroxi-l-naftil- vagy 2,4,8-trihidroxi-lnaftilcsoportot; legalább egy cianocsoporttal szubsztituált arilcsoportot, például a 2-ciano-fenil-, 3-ciano-fenil-, 4-ciano-fenil-, 3,5-diciano-fenil-, 2,5-diciano-fenil-, 2,6-diciano-fenil-, 2,4-diciano-fenil-, 2,3,6-triciaηο-fenil-, 2,3,4-triciano-fenil-, 3,4,5-triciano-fenil-,
2.5.6- triciano-fenil-, 2,4.6-triciano-fenil-, l-ciano-2naftil-, 2-ciano-l-naftil-, 3-ciano-1-naftil-, 3,8-diciano1-naftil-, 2,3-diciano-l-naftil-, 4,8-diciano-l-naftil-,
5.6- diciano-1 -naftil-, 2,3,6-triciano-l-naftil-, 2,3,4-triciano-1-naftil-, 3,4,5-triciano-l-naftil-, 4,5,6-triciano1-naftil- vagy 2,4,8-triciano-l-naftilcsoportot; legalább egy alifás acilcsoporttal szubsztituált arilcsoportot, például a 2-acetil-fenil-, 3-acetil-fenil-, 4-acetil-fenil-, 3,59
HU 211 834 A9 diacetil-fenil-, 2,5-diaceül-fenil-, 2,6-diaceül-fenil-. 2,4-diacetil-fenil-, 2,3,6-tripropionil-fenil-, 2,3,4-tripropionil-fenil-, 3,4,5-tripropionil-fenil-, 2,5,6-tributirilfenil-, 2,4,6-tributiril-fenil-, l-acetil-2-naftil-, 2-acetilΙ-naftil-, 3-acetil-l-naftil-, 3,8-diacetil-l-naftil-, 2,3dipropionil-l-naftil-, 4,8-dibutiril-l-naftil-, 5,6-dibutiril-1-naftil-, 2,3,6-triacetil-l-naftil-, 2,3,4-triacetil-1 naftil-, 3,4,5-tripropionil-l-naftil-, 4,5,6-üibutiril-lnaftil- vagy 2,4,8-tributiril-l-naftilcsoportot; legalább egy karboxilcsoporttal szubsztituált arilcsoportot, például a 2-karboxi-fenil-, 3-karboxi-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 3,5-dikarboxi-fenil-, 2,5-dikarboxi-fenil-, 2,6-dikarboxi-fenil- vagy 2,4-dikarboxi-fenilcsoportot; legalább egy karbamoilcsoporttal szubsztituált arilcsoportot, például a 2-karbamoil-fenil-, 3-karbamoil-fenil-, 4-karbamoil-fenil-, 3,5-dikarbamoil-fenil-, 2,5-dikarbamoil-fenil-, 2,6-dikarbamoil-f''nil- vagy 2,4-dikarbamoil-fenilcsoportot; vagy legalább egy alkilén-dioxicsoporttal szubsztituált arilcsoportot, például a 3,4-metilén-dioxi-fenilcsoportot.
Ha a találmány szerinti vegyületeknél a B jelentése heterociklusos csoport, akkor ez a csoport 3—10 gyűrűbeli atomot tartalmaz, és ezek közül 1^4 heteroatom. éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatom, továbbá legalább az egyik heteroatom nitrogénatom. A heterociklusos csoport szubsztituálatlan vagy legalább egy, a korábbiakban példaszerűen felsorolt 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet. Ha a heterociklusos csoport négy heteroatomot tartalmaz, akkor előnyösen mind a négy heteroatom nitrogénatom.
Ha három heteroatom van jelen, akkor előnyösen legalább egy (előnyösebben kettő) nitrogénatom és egy vagy kettő további atom nitrogén-, oxigén- vagy kénatom (és ha az utóbbiak száma kettő, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek). Ha két heteroatom van jelen, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek, továbbá nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül kerülnek megválasztásra. Még inkább előnyösnek tartjuk, ha az egyik nitrogén- vagy oxigénatom és a másik nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Ha egyetlen heteroatom van. akkor ez lehet nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az azetidinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, pirazolidinil-, pirazolinil-, tiazolidinil-, oxazolidinil-, piperidil-, piperazinil-. kinolil-, izokinolil-, lH,2H,3H,4H-tetrahidrokinolil-, dekahidrokinolil-, lH.2H,3H,4H-tetrahidroizokinolil-, dekahidroizokinolil. 4-metil-azetidiniI-. 4-metil-morfolinil-, 4-(metil-tio)morfolinil-, 2-metil-pirrolidinil-. 2-metil-pirrolinil-, 4metil-imidazolidinil-. 4-metil-imidazoliniI-, 4-metil-pirazolidinil-, 4-metil-pirazolinil-, 4-metil-tiazolidinil-, 4-metil-oxazolidinil-, 4-metil-pipendil-, 4-metil-piperazinil- és az 5,5-dimetil-tiazolidinilcsoportot. Előnyösen ez a heterociklusos csoport 4-6 gyűrűbeli atomot tartalmaz, és így előnyösen pirrolidinil-, tiazolidinilvagy oxazolidinilcsoport.
Ha R, R-\ R4, Ra, Rb, Rc, (a) szubsztituens, (b) szubsztituens vagy (c) szubsztituens közül valamelyik heterociklusos csoportot jelent, akkor ez telített vagy telítetlen, 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport lehet, amely 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz.
Előnyösebben a csoport 0-3 ilyen nitrogénatomot, 0, 1 vagy 2 ilyen oxigénatomot és 0, 1 vagy 2 ilyen kénatomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy a heteroatomok összszáma nem kisebb egynél és nem haladja meg a négyet. Ha a csoport telítetlen, akkor jellegében nem-aromás vagy aromás lehet. A csoport lehet monociklusos vagy kondenzálva lehet egy vagy kettő aril-, heterociklusos vagy cikloalkilcsoporttal biciklusos vagy triciklusos gyűrűt alkotva, amelyeknek heterociklusos része jellegében aromás vagy nem-aromás lehet. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük: furil-, tienil-, piranil-, pirrolil-, azepinil-, imidazolil-, oxazolil-, pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, izoxazolil-, piridil-. pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirrolidinil-, imidazolidinil-, pirazolidinil-, pirazolinil-, píperidil-, piperazinil- vagy morfolinilcsoport, előnyösen pirrolil-. azepinil-. pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-. izotiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-. triazolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-. piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, benzofuranil-, benzimidazolil-, kromenil-, xantenil-, fenoxatienil-, indolizinil-, indolil-, indazolil-, izoindolil-, kinolidinil-, naftilidinil-, kinolil-, izokinolil-, ftálazinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-. cinnolinil-, kromanil-. 1,2.3,4-tetrahidroizokinolil-, dekahidroizokinolil-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolil-. dekahidrokinolil-. izoindolinil-, indolinil-, purinil- vagy naftiridinilcsoport. Különösen előnyös a piridil-. benzofuranil-, benzimidazolil-, indolil-, kinolil-, izokinolil- és a kinoxalinilcsoport, ezek közül a leginkább előnyös a benzofuranil- indolil-, kinolil- és a kinoxalinilcsoport.
R, R3, R4, Rc, (a) szubsztituens, (b) szubsztituens és fc) szubsztituens definíciójában az ilyen heterociklusos csoportok szubsztituálva lehetnek, mégpedig R. R\ R4, Rc, (a) szubsztituens és (c) szubsztituens esetében a (b) szubsztituensek közül eggyel vagy többel, míg a (b) szubsztituensek esetében a korábbiakban definiált (a) szubsztituensek közül eggyel vagy többel. Az ilyen szubsztituensekre példákat már megadtunk az alkilcsoportok szubsztituensei vonatkozásában.
Ha R, R3 vagy Rc közül bármelyik alkenilcsoportot jelent, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet és 2-7, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmaz; példaképpen a következő csoportokat említhetjük; 2-propenil-, l-metil-2-propenil-, 2-metil-2-propenil-, 2-etiI2-propenil-, 2-butenil-, l-metil-2-butenil-, 2-metil-2butenil-, l-etil-2-butenil-, 3-butenil-, 1 -metil-3-butenil-, 2-melil-3-butenil-, 1 -etil-3-butenil-, 2-pentenil-, 1-metil-2-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-pentenil-, 1-metil-3-pentenil-, 2-metil-3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-metil-4-pentenil-, 2-metil-4-pentenil-. 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, 5-hexenil-, 3-heptenil-, l-metil-3-hexenil-, 2-metil-3-hexenil-, l-etil-3-pentenil-, 2-heptenil-, l-metil-2-hcxcnil-, 2-metil-2-hexenil-, 4-heptenil10
HU 211 834 A9 , l-metil-3-hexenil-, 2-metil-3-pentenil-, 5-heptenil-, 1metil-4-heptenil-, 2-metil-4-heptenil- és 6-heptenilcsopori.
R, R3 és Rc jelentésében az ilyen alkenilcsoportok szubsztituálva lehetnek a korábbiakban definiált (a) szubsztituensek közül eggyel vagy többel. Az ilyen (a) szubsztituensekre korábban az alkilcsoportok ismertetése kapcsán említettünk példákat.
Ha R, R3 és Rc közül valamelyik alkinilcsoportot jelent, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, továbbá 2-7, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmazhat. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük: etinil-, propargil- (2-propinil-), Ι-propinil-, 1butinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, Ι-pentinil-, 2-pentinil-,
3-pentinil- vagy 4-pentinilcsoport.
R, R3 vagy Rc jelentésében ez említett alkinilcsoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált (a) szubsztituensek közül eggyel vagy többel helyettesítettek lehetnek. Az ilyen (a) szubsztituensekre példákat az alkilcsoportok kapcsán ismertettünk.
Ha a találmány szerinti vegyületekben Ra vagy Rb jelentése aralkilcsoport, akkor ez a csoport a (b) szubsztituensek kapcsán ismertetett aralkilcsoportok bármelyike lehet.
Ha a találmány szerinti vegyületekben R° vagy Rb jelentése aralkenilcsoport, akkor ennek a csoportnak az alkenilrésze 2-7 szénatomot tartalmazhat, míg az arilrész a korábbiakban definiált, illetve példákkal illusztrált lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: 2-fenil-etenil-, 1naftil-etenil-, 2-naftil-etenil-, 1-fenil-propenil-, 2-fenilpropenil-, 3-fenil-propenil-, 1-naftil-propenil-, 2-naftilpropenil-. 3-naftil-propenil-, 1-fenil-butenil-, 2-fenilbutenil-, 3-fenil-butenil-, 4-fenil-butenil-, 1-naftil-butenil-. 2-naftil-butenil-, 3-naftil-butenil-, 4-naftil-butenil-, 1-fenil-pentenil-, 2-fenil-pentenil-, 3-fenilpentenil-, 4-fenil-pentenil-, 5-fenil-pentenil-, 1-naftilpentenil-, 2-naftil-pentenil-. 3-naftil-pentenil-, 4-naftil-pentenil-. 5-naftil-pentenil-, 1-fenil-hexenil-, 2-fenil-hexenil-. 3-fenil-hexenil-. 4-fenil-hexenil-, 5-fenil-hexenil-. 6-fenil-hexenil-, 1-naftil-hexenil-, 2-naftil-hexenil-, 3-naftil-hexenil-, 4-naftil-hexeniI-, 5naftil-hexil-, 6-naftil-hexil-, 1-fenil-heptenil-, 2-fenilheptenil-, 3-fenil-heptenil-, 4-fenil-heptenil-, 5-fenilheptenil-, 6-fenil-heptenil-, 7-fenil-heptenil-, 1-naftilheptenil-, 2-naftil-heptenil-, 3-naftil-heptenil-, 4-naftil-heptenil-, 5-naftil-heptil- vagy 6-naftil-heptilcsoporl és 7-naftil-heptilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) képletében Ajelentése -COvagy -SO2- képletű csoport, különösen -CO- képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportjait alkotják a következő vegyületcsoportok:
I) Olyan vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése
R(Z)XA- képletű csoport, és ebben a csoportban
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a’> szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy 310 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén- oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a következőkben definiálásra kerülő (b’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek,
Z jelentése oxigénatom,
A jelentése -CO- vagy -SO2- képletű csoport, és x értéke 0 vagy 1, (a’) szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 1-6 szénatomos alifás karbonsavból leszármaztatható aciloxicsoportok, 1-6 szénatomos alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportok, karboxilcsoportok,
2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, szulfocsoportok, halogénatomok, aminocsoportok, 2-4 szénatomos alifás karbonsavból leszármaztatható acil-aminocsoportok, az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoportok, mindegyik alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó dialkilaminocsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, a következőkben definiálásra kerülő (b’l szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxicsoportok, a következőkben definiálásra kerülő (b’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxicsoportok. és 3-10 gyűrűbeli szénatomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesftetlenek vagy a következőkben definiálásra kerülő (b’l szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek, (bj szubsztituensek:
0-3 (a') szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok, egy vagy kettő szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok, 0-3 (a’) szubsztituenssel helyettesített, 1-6 szénatomos alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportok, hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 0-3 (a’) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, halogénatom, nitrocsoportok, cianocsoportok, karboxilcsoportok, aminocsoportok, karbamoilcsoportok, merkaptocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok és amino-szulfonilcsoportok, azzal a megkötéssel, hogy ha egy (a’) szubsztituens egy (b’) szubsztituenssel helyettesített, akkor az utóbbi nem lehet szubsztituálva egy (a’) szubsztituenssel, és ha egy fb’) szubsztituens egy (a') szubsztituenssel van helyettesítve, akkor az utób11
HU 211 834 A9 bi nem lehet tovább szubsztituálva egy (b ’) szubsztituenssel, és ha egy (b’) szubsztituens maga is szubsztituálva van egy további (b’) szubsztituenssel, akkor ez az utóbbi már maga nem lehet szubsztituálva.
II) Olyan vegyületek, amelyeknék R1 jelentése
R(Z)XA- képletű csoport, és ebben
R jelentése a fentiekben definiált (a’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, olyan 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, amely legalább egy szubsztituenst, éspedig 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, hidroxilcsoportok és 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (ezek 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak, továbbá helyettesítetlenek vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel helyettesítettek lehetnek) közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoz,
Z jelentése oxigénatom,
A jelentése -CO- vagy -SO2- képletű csoport, és x értéke 0 vagy 1.
III) Olyan vegyületek. amelyeknél R1 jelentése
R(Z)XA- képletű csoport, és ebben
R jelentése -NRaRb képletű csoport, és az utóbbiban Ra és Rb egymástól függetlenül 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportot, az arilrészben 6-14 szénatomot és az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportot vagy olyan. 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelentenek, amelyek helyettesítetlenek vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és hidroxilcsoport közül megválasztott legalább egy helyettesítővel helyettesítettek lehetnek,
A jelentése -CO- képletű csoport, és x értéke 0.
IV) Olyan vegyületek, amelyeknél R1 jelentése
R(Z)XA- képletű csoport, és ebben a csoportban
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy helyettesítőt, éspedig fenil-, naftil-, fenoxi- vagy naftoxicsoportot, illetve metil-, hidroxil-, metoxi- és fenoxicsoportok közül megválasztott legalább egy szubsztituenst hordozó fenil-, naftil-, fenoxi- vagy naftoxicsoportot hordoz, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy olyan 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és hidroxilcsoport közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehel,
A jelentése -CO- képletű csoport,
Z jelentése oxigénatom, és x értéke 0 vagy 1.
V) Olyan vegyületek, amelyeknél R1 jelentése R(Z)XA- képletű csoport, és ebben
R jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, fenoxi-, 4-metoxi-fenil-, 4-metoxifenoxi-, 3-fenil-fenoxi-, naftil- és naftoxicsoportok közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport; vagy benzofuranil-, indolil-, kinolil- és kinoxalinilcsoportok közül megválasztott heterociklusos csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és hidroxilcsoport közül megválasztott legalább egy Szubsztituenssel helyettesített lehet,
A jelentése -CO- képletű csoport.
Z jelentése oxigénatom, és x értéke 0 vagy 1.
VI) Olyan vegyületek, amelyeknél R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a korábbiakban definiált (a’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet. Különösen előnyösnek tartjuk az olyan vegyületeket, amelyeknél R2 jelentése hidrogénatom.
VII) Olyan vegyületek, amelyeknél R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a következőkben definiált (c’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített, (c') szubsztituensek:
hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 0-3 (b’J szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben legalább egy (b') szubsztituenssel helyettesített, halogénatomok, cianocsoportok, karboxilcsoportok, aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok, mindegyik alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkilaminocsoportok, karbamoilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoportok, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoilcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-tiocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilszulfonilcsoportok. amelynek arilrésze 0-3 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozhat, aminoszulfonilcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoportok vagy 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfinilcsoportok, amelynek arilrésze 0-3 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozhat, azzal a megkötéssel, hogy ha egy (c’) szubsztituens egy (b-) szubsztituenssel helyettesített, akkor az utóbbi már nem lehet szubsztituálva.
HU 211 834 A9
Vili) Olyan vegyületek, amelyeknél R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoport, karbamoilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport (amely 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz), hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, amino-szulfonilcsoport és karboxilcsoport közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoz.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R3 jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoport, hidroxilcsoport, karbamoilcsoport, az ’.lkilrészben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoport, amino-szulfonilcsoport és karboxilcsoport közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoz.
IX) Olyan vegyületek, amelyeknél R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely a korábbiakban definiált (a') szubsztituensek közül legalább egyet hordoz.
X) Olyan vegyületek, amelyeknél R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. amely 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1—4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak), hidroxilcsoportok, halogénatomok és aminocsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel van szubsztituálva.
XI) Olyan vegyületek, amelyeknél R4 jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok. 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok és 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1-4 heteroatomot. éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak) mint helyettesítők közül legalább eggyel vannak szubsztituálva.
XII) Olyan vegyületek, amelyeknél R4 jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy
3-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoporttal van helyettesítve; ezek közül is különösen előnyösek azok, amelyeknél R4 jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoporttal van helyettesítve; és különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R4 jelentése benzil- vagy ciklohexil-metilcsoport.
XIII) Olyan vegyületek, amelyeknél R5 jelentése -B-(CO)-Y-R\ képletű csoport, amelyben
B jelentése olyan 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, de legalább egy nitrogénatomot, továbbá helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet,
Y jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, y értéke 1, ha Y jelentése oxigénatom, és 2, ha Y jelentése nitrogénatom. és
Rc jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely a korábbiakban definiált (a’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített, és ha Rc helyén két csoport vagy atom van, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
XIV) Olyan vegyületek, amelyeknél R5 jelentése
-B-(CO)-Y-RC képletű csoport, és ebben
B jelentése olyan 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1—4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, de legalább egy nitrogénatomot, továbbá helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet,
Y jelentése oxigénatom, és
Rc jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak) és hidroxilcsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak.
XV) Olyan vegyületek, amelyeknél R5 jelentése
-B-(CO)-Y-Rcy képletű csoport, és ebben
B jelentése olyan 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, de legalább egy nitrogénatomot, továbbá helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet,
Y jelentése nitrogénatom, y értéke 2, és
Rc jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1—4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak) és hidroxilcsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak; és ha Rc helyén két csoport vagy atom van, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
XVI) Olyan vegyületek, amelyeknél R1 jelentése R(Z)XA- képletű csoport, és ebben
R jelentése hidrogénatom. 1-6 szénatomos alkilcso13
HU 211 834 A9 port, a korábbiakban definiált (a’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a korábbiakban definiált (b’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport. vagy olyan,
3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot. éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen, vagy a korábbiakban definiált (b') szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet,
A jelentése -CO- képletű csoport,
Z jelentése oxigénatom, x értéke 0 vagy 1,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely a korábbiakban definiált (c') szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. amely legalább egy helyettesítőt, éspedig 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok és legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok mint szubsztituensek közül megválasztott helyettesítőt hordoz, és
R5 jelentése -B-(CO)-Y-Rcy képletű csoport, és ebben
B jelentése olyan 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1—4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot, de legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet,
Y jelentése oxigén- vagy nitrogénatom, y értéke 1. ha Y jelentése oxigénatom, és 2. ha Y jelentése nitrogénatom, és
R‘jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok. 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1-4 heteroalomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak), hidroxilcsoportok, halogénatomok és atninocsoportok közül megválasztott helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak;
és ha Rc helyén két csoport vagy atom van, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
Különösen előnyösnek tartjuk ezeknek a vegyieteknek a gyógyászatilag elfogadható sóit és észtereit.
Atalálmány szerinti vegyületek szükségszerűen néhány aszimmetrikus szénatomos tartalmaznak molekulájukban. így optikai izomereket képezhetnek. Bár mindezeket egyetlen molekulaképlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi köre kiterjed mind az egyes, elkülönített izomerekre.
mind ezek elegyeire, beleértve a racemátokat. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatók, másrészt ha izomerek elegyét kapjuk, akkor ebből az egyes izomerek hagyományos rezolválási módszerekkel kinyerhetők.
A találmány szerinti vegyületek sót képezhetnek. E só jellegét illetően nincs semmiféle megkötés, feltéve, hogy ha gyógyászati célokra kerülnek felhasználásra, akkor gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük. Ha azonban a felhasználás nem gyógyászati jellegű, igy például a sók közti termékekként kerülnek felhasználásra más, esetleg hatékonyabb vegyületek előállításában, akkor még ez a megkötés sem érvényes. Ha a találmány szerinti vegyületek savas csoportot tartalmaznak, akkor bázisokkal képezhetnek sókat. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük az alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal vagy lítiummal; alkáliföldfémekkel, például báriummal vagy kalciummal; vagy más fémekkel, például magnéziummal vagy alumíniummal képzett sókat; szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal képzett sókat: és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzelt sókat. Ugyanakkor ha a találmány szerinti vegyületek molekulájukban bázisos csoportot tartalmaznak, akkor savaddíciós sókat képezhetnek. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megmenthetünk ásványi savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel (így például hidrogénfluoriddal, hidrogén-bromiddal. hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal), salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat, rövid szénláncú alkán-szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval. trifluor-metán-szulfonsavval vagy etán-szulfonsavval képzett sókat; aril-szulfonsavakkal, például benzol-szulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képzett sókat; szerves karbonsavakkal. például ecetsavval, fumársavval. borkősavval, oxálsavval. meleinsavval, almasavval, borostyánkősavval vagy citromsavval képzett sókat; és aminosavakkal, például glutaminsavval vagy aszpartámsavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példákat sorolunk fel az (IA) képletre hivatkozással. Ebben a képletben a különböző szubsztituens-csoportok jelentését a következő táblázatban adjuk meg. A táblázatban a következő rövidítéseket használjuk:
Ac acetil
Azt azetidinil tBoc terc-butoxi-karbonil
Boz benzoil
Bu butil iBu izobutil tBu terc-butil
Bfur benzofuranil
Bz benzil
Bzc benzil-oxi-karbonil
Bzhy benzhidril
Bzim benzimidazolil
HU 211 834 A9
Cár karbamoil Pip piperidil
Et etil Pr propil
cHx ciklohexil iPr izopropil
Dhiq dekahidroi zokinoli I Prc propoxi-karbonil
Imid imidazolil 5 Pyr piridil
Ind indolil Pyrd pirrolidinil
Indi indolinil Pyz pirazinil
Me metil Quix kinoxalinil
Mes metán-szulfonil Sam szulfamoil
Mór morfolino 10 Sfo szulfo
Mph p-metoxi-fenil Thi tienil
Np naftil Thiz tiazolil
Npo naftoil Thiq lH,2H,3H,4H-tetrahidroizokinolil
Ph fenil Thz I. TÁBLÁZAT tiazolidinil
A vegyület sorszáma R1 R3 R4 R5
1. Bzc CarCHj- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
2. 2-Pyr.CO- CarCHi- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
3. 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
4. 3-Qiun.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
5. 4-Qutn.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
6. 4-MeO-2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
7. 2-Np.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
8- 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
9. 2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
10. 2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
11. 5-Bu-2-Pyr.CO- CaiCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
12. 2-Pyz.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
13. 4-OH-2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
14. 3-OH-2-Quix.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
15. 2-Np-Sfo- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
16. Boz CarCH2- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
17. Bz-NHCO- CarCH2- Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
18. Bz-NHCS- CarCH2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
19. Bzc CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
20. 2-Quin.CO- CarCHj- Bz 2-tBu NHCO-1-Pyrd
21. 3-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
22. 2-Np.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
23. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
24. 2-Bfur.CO- CaiCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
25. 2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
26. Bzc 2-Car-l-Et Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
27. 2-Quin.CO- 2-Car-l-Et Bz 2-tBoc-1 -Pyrd
28. 3-Quin.CO- 2-Car-l-El Bz 2-tBoc-1-Pyrd
29. 2-Bfur.CO- 2-Car-l-Et Bz 2-tBoc-1-Pyrd
30. 2-Np.Co- 2-Car-l-Et Bz 2-tBoc-1-Pyrd
31. 2-Np-Sfo 2-Car-l-Et Bz 2-tBoc-1-Pyrd
32. 2-lnd.CO- 2-Car-l-Et Bz 2-tBoc-1-Pyrd
33. 2-Quix.CO- 2-Car-l-Et Bz 2-tBoc-1-Pyrd
HU 211 834 A9
A vegyület sorszáma R1 R3 R4 R5
34. Bzc cnch2- Bz 2-lBoc-1-Pyrd
35. 2-Quin.CO- CNCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
36. 3-Quin.CO- cnch2- Bz 2-tBoc-1-Pyrd
37. 2-Bfur.CO- cnch2- Bz 2-tBoc-1-Py rd
38. 2-Np.CO- cnch2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
39. 2-lnd.CO- CNCHj- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
40. 2-Quix.CO- CNCHj- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
41. Bzc CarCHj- 4-BrBz 2-tBoc-1 -Pyrd
42. 2-Quin.CO- CarCHj- 4-MeOBz 2-tBoc-1-Pyrd
43. 2-Quin.CO- CarCHj- 4-MeBz 2-tBoc-l-Pyrd
44. Bzc CarCHj- Bz 2-iPrc-1-Pyrd
45. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-iPrc-1-Pyrd
46. 2-Bfur.CO- CarCHj- Bz 2-iPrc-1-Pyrd
47. Bzc CarCHj- Bz 2-cHxCH2OCO-1-Pyrd
48. 2-Quin.CO- CarCHj- Bz 2-cHxCHjOCO-1-Pyrd
49. Bzc CarCHj- Bz 2-(2-MeBu)OCO- 1-Pyrd
50. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-(2-MeBu)OCO- 1-Pyrd
51. Bzc CarCHj- Bz 2-(2-MeBu)NHCO-l-Pyrd
52. 2-Quin CO- CarCHj- Bz 2-(2-MeBu)NHCO-l-Pyrd
53. 2-B.CO- CarCHj- Bz 2-(2-MeBu)NHCO-1 -Pyrd
54. Bzc CarCHj- Bz 2-cHxCHjNHCO-l-Pyrd
55. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-cHxCHjNHCO-l-Pyrd
56. 2-Quíx.CO- CarCHj- Bz 2-BzNHCO- I-Pyrd
57. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-tBoc-1 -Pip
58. 2-Quin CO- CarCHj- Bz 2-tBoc-l-Pip
59. 2-Bfur.CO- CarCHj- Bz 2-tBoc-1-Pip
60. Bzc CarCHj- Bz 3-tBuNHCO-2-Dhiq
61. 2-Quin.CO- CarCHj- Bz 3-tBuNHCO-2-Thiq
62. 2-Quin.CO- CarCHj- Bz 3-tBoc-2-Dhiq
63. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 3-tBoc-2-Dhiq
64. 2-Bfur.CO- CarCHj- Bz 3-tBoc-2-Dhiq
65. 2-Bfur.CO- CarCHj- Bz 3-tBuNHCO-2-Dhiq
66. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 3-tBuNHCO-2-Dhiq
67. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-tBoc-1-Azt
68. 2-Quin.CO- CarCHj- Bz 2-tBoc-1-Azt
69. 2-Quin CO- iPr Bz 2'-MorEtNHCO-1-Pyrd
70. Bzc iPr Bz 2’-MorEtNHCO-1-Pyrd
71. Bzc tBu Bz 2-(2-MeBu)NHCO-1-Pyrd
72. 2-Quin.CO- tBu Bz 2-(2-MeBu)NHCO- 1-Pyrd
73. 2-Quin.CO- DiMeCarCH2 Bz 2-tBoc-1-Pyrd
74. Bzc DiMeCarCH, Bz 2-tBoc-1-Pyrd
75. Bzc MorCOCH, Bz 2-tBoc-1-Pyrd
76. Bzc PipCOCHi Bz 2-tBoc-1-Pyrd
77. 2-Quin.CO- CaiCHj- Bz 2-tBoc-1-lndi
78. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-tBoc-1-lndi
79. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-BuNHCO- 1-Pyrd
HU 211 834 A9
A vegyület sorszáma R1 R3 R4 R5
80. 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 2-BuNHCO-l-Pyrd
81. Bzc CaiCH2- Bz 2-BuNHCO-l-Pyrd
82. Bzc CarCH2- Bz 2-(2-Pyr)-CH2NHCO-l -Pyrd
83. 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-(2-Py r)-CH2NHCO-1 -Pyrd
84. Bzc CarCH2- Bz 2-(2-Pyr)-CH2OCO-1 -Pyrd
85. 2-Quin.CO- CatCH2- Bz 2-(2-Pyr)-CH2OCO-1 -Pyrd
86. Bzc CarCH2- cHxCH2- 2-tBuNHCO-l-Pyrd
87. 2-Quin.CO- CaiCH2- cHxCH2- 2-tBuNHCO-l-Pyrd
88. tBoc CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
89. 2-Pyrd.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
90. 2-Pip.CO- CatCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
91. 2-Pyr.CO- CarCHj- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
92. 3-Pyr-CO- CarCH2- B? 2-tBoc-l-Pyrd
93. 2-Thi.CO- CaiCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
94. Bzc 2-H2NEt- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
95. Bzc 3-H2NPr- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
96. Bzc MeCarCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
97. Bzc EtCarCH,- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
98. Bzc H Bz 2-tBoc-l-Pyrd
99. Bzc Bz Bz 2-tBoc-l-Pyrd
100. Bzc HOCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
101. Bzc 4-ThizCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
102. Bzc 4-ImidCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
103. Bzc CarCH2- Bz 2-( 1 -HOMe-2-MeBuNHCOH -Pyrd
104. 2-Quin.CO- CarCH2- Bz 2-( 1 -HOMe-2-MeBuNHCO)-1 -Pyrd
105. Bzc CarCH2- Bz 2-DiMeCar-1-Pyrd
i 106. |___ Bzc CarCH2- Bz 2-BzNHCO-l-Pyrd
107. 2-Quix.CO- CaiCH2- Bz 2-BzNHCO-I-Pyrd
108. 2-lndi.CO- CarCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
109. [ Bzc CarCH2- Bz 2-BzOCO-l-Pyrd
110. Bzc CarCH2- Bz 2-Car-l-Pyrd
111. Bzc CarCH2- Bz 2-COOH-l-Pyrd
112. Bzc CarCHj- Bz 2-MeOCO-t-Pyrd
113. MeOCOCO- CaiCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
114. Bzc CarCH2- Bz 2-EtOCO-l-Pyrd
115. PhOAc CarCH2- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
116. MphOAc CaiCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
117. 5-MeO-2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
118. 5-HO-2-Ind.CO- CarCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
119. 5-AcO-2-lnd.CO- CarCH2- Bz 2-lBuNHCO-l-Pyrd
120. 5-H2NAcO-2-lnd.CO- CatCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
121. Bzc CarCH2- Bz 2-(2-PhEt)NHCO-l-Pyrd
122. Bzc CaiCH2- Bz 2-BzhyNHCO-l-Pyrd
123. Bzc CarCH2- Bz 2-PhCH(Me)NHCO-l-Pyrd
124. Bzc CarCH2- Bz 2-[N(Me)BuCO]-l-Pyrd
S 125. Bzc CarCH2- Bz 2-(3-Pyr)CH2NHCO-1 -Pyrd
HU 211 834 A9
A vegyület sorszáma R1 R3 R4 R5
126. Bzc CarCHj- Bz 2-(4-Pyr)CHjNHCO-l-Pyrd
127. Bzc CarCHj- Bz 2-( 1 -Et-2-Pyrd)-CH jNHCO-1 -Pyrd
128. Bzc CarCHj- Bz 2-(3-HOPr)NHCO-l-Pyrd
129. Bzc HOOCCHj Bz 2-tBoc-l-Pyrd
130. Bzc 2-HOOCEt Bz 2-tBoc-l-Pyrd
131. 5-Bzim.CO- CarCHj- Bz 2-tBoc-l-Pyrd
132. Bzc CarCHj- Bz 2-(1,1- DiMe-2-HOEt)-NHCO-1 -Pyrd
133. Bzc CarCHj- Bz 2-( 1 -Me-2-HOEt)NHCO-l -Pyrd
134. Bzc CarCH,- Bz 2-( 1,1 -DiHOMe-2-HOEt)-NHCO-1 -Pyrd
135. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-( 1,1 -DiMe-2-HOEt)-NHCO-1 -Pyrd
136. (2-NpO)Ac CarCHj- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
137. 2-Quin.CO- CarCHj- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
138.. 3-Quin.CO- CarCHj- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
139. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
140. 2-NpO CarCH2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
141. 2-Bfur.CO- CarCH2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
142. 2-Ind.CO- CarCHj- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
143. (2-NpO)Ac CarCHj- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
144. MphOAc CarCHj- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
145. 2-Quin.CO- CarCHj- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz
146. 3-Quin.CO- CarCH,- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
147. 2-Quix.CO- CarCH,- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
148. 2-Npo CarCHj- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
149. 2-Bfur.CO- CarCH,- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
150. 2-lnd.CO- CarCH,- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
151. (2-NpO)Ac CarCH,- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
152. MphOAc CarCH,- Bz 5,5-DiMe-4-lBuNHCO-1 -Thz
153. (3-PhPhO)Ac CarCH,- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
154. (3-PhPhO)Ac CarCH,- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
155. Bzc MeSCH,- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
156. 2-Quin.CO- MeSCH,- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
157. 2-Quin.CO- MeSCH;- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
158. 2-Quin.CO- MeSCH j- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
159. 3-Quin.CO- MeSCH,- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
160. 3-Quin.CO- MeSCH j- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
161. 3-Quin.CO- MeSCH Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
162. 2-Quix.CO- MeSCH Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
163. 2-Quix.CO- MeSCH j- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
164. 2-Quix.CO- MeSCH,- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
165. 2-Ind.CO- MeSCH,- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
166. 2-lnd.CO- MeSCH,- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
167. (l-NpO)Ac MeSCH,- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
168. MphOAc MeSCH,- Bz 2-lBuNHCO-l-Pyrd
169. MphOAc MeSCH,- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
170. MphOAc MeSCH,- Bz 2-lBuNHCO-l-Pyrd
171. MphOAc MesCH,- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
HU 211 834 A9
A vegyület sorszáma R1 R3 R4 R5
172. MphOAc MesCHj- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
173. MphOAc MesCHj- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
174. (l-NpO)Ac MesCHj- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
175. (l-NpO)Ac MesCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
176. 2-lnd.CO- MesCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
177. 2-lnd.CO- MesCHj- Bz 4-tBuNHCO-1-Thz
178. 2-lnd.CO- MesCHj- Bz 5.5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
179. 2-Quix.CO- MesCHj- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
180. 2-Quix.CO- MesCHj- Bz 4-tBuNHCO-1-Thz
181. 2-Quix.CO- MesCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
182. 2-Quic.CO- MesCHj- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
183. 2-Quin.CO- MesCH2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
184. 2-Quin.CO- MesCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1-Thz
185. 3-Quin.CO- MesCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz
186. 3-Quin.CO- MesCH2- Bz 4-tBuNHCO-l-Thz
187. 3-Quin.CO- MesCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
188. (3-PhPhO)Ac MesCHj- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
189. (3-PhPhO)Ac MesCHj- Bz 4-tBuNHCO-1-Thz
190. (3-PhPhO)Ac SamCHj- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz
191. (3-PhPhO)Ac SamCHj- Bz 4-tBuNHCO-1-Thz
192. (3-PhPhO)Ac SamCHj- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
193, MphOAc SamCHj- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
194. MphOAc SamCHj- Bz 4-tBuNHCO-1-Thz
195. MphOAc SamCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
196. (l-NpO)Ac SamCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
197. (l-NpO)Ac SamCHj- Bz 4-tBuNHCO- 1-Thz
198. (t-NpO)Ac SamCH2- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
199. 2-Quix.CO- SamCHj- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
200. 2-Quix.CO- SamCHj- Bz 4-tBuNHCO-1-Thz
201. 2-Quix.CO- SamCH2- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-1 -Thz
202. MphOAc CarCHj- Bz 2-( 1,1 -DiMe-2-HOEt)-NHCO-1 -Pyrd
203. (l-NpO)Ac CarCHj- Bz 2-(1,1 -DiMe-2-HOEt)-NHCO-1 -Pyrd
204. (l-NpO)Ac MeSCH,- Bz 2-(1,1 -DiMe-2-HOEt)-NHCO-1 -Pyrd
205. (l-NpO)Ac MesCHj- Bz 2(1,1 -DiMe-2-HOEO-NHCO-1 -Pyrd
206. MphOAc MesCHj- Bz 2-(1,1 -DiMe-2-HOEt)-NHCO-1 -Pyrd
207. MphOAc MeSCHj Bz 2-( 1.1 -DiMe-2-HOEt)-NHCO-1 -Pyrd
208. 2-Quix.CO- HOOCCHt- Bz 2-tBuNHCO-l-Pyrd
209. Bzc CarCHj- Bz 3-iBuNHCO-2-Thiq
210. 2-lnd.CO- CarCHj- Bz 2-tBuSCO-l-Pyrd
211. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 2-tBuSCO-l-Pyrd
212. MphOAc CarCHj- Bz 2-tBuSCO-l-Pyrd
213. 2-Quix.CO- CarCHj- Bz 4-tBuSCO- 1-Thz
214. MphOAc MesCHj- Bz 2-tBuSCO-l-Pyrd
215. 2-Quix.CO- MesCHj- Bz 5,5-DiMe-4-tBuNHCO-l-Thz
HU 211 834 A9
A fentiekben felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következő sorszámúakat: 1., 3., 4., 6., 7., 8.,
9., 10., 11.. 19., 20., 21., 22., 23., 24., 25., 27., 28., 29..
30., 32., 33., 43., 44., 45., 46., 49., 50., 51., 52., 53.,
79., 80., 81., 114., 115., 116., 117., 118., 128., 129.,
130., 132., 133., 135. és 139-215.
Különösen előnyösek a következő sorszámú vegyületek: 1., 3., 4„ 7„ 8., 9., 10., 19., 20., 21., 22., 23., 24.,
25.. 44..45..46..50..52..53., 79.,81., 114., 116., 128..
129., 130., 132., 135. és 139-215.
Méginkább előnyösek a következő sorszámú vegyületek: 1., 3., 4., 7., 8., 9., 10., 19., 20., 21., 22., 23.,
24., 25., 116., 132., 135.. 142., 147., 150., 155., 156.,
157., 165., 166., 167., 170., 172., 173., 174., 178., 181.,
182., 183., 184., 191., 192., 196., 202., 205. és 207.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
3. [3-(N-2’-kinolin-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-bulil-észter;
4. [3-<N-3'-kinolin-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter;
8. [3-(N-2'-benzofurán-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter;
9. [3-(N-2-indol-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter;
20. N- (13-(N-2' -ki nol in-karbonil-L-aszparaginiI)-am ino-2-hidroxi-4-feml-butiril]-L-prolil ]-N-(terc-butil)amin;
21. N-{[3-(N-3’-kinolin-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil}-N-(terc-butil)amin;
23. N-[[3-(N-2’-kinoxalin-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil}-N-(terc-bulil)-amin;
116. N- ([3-(N-p-metoxi-fenoxi-acetil-L-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil(-N-(terc-butill-amin;
135. N-{[3-(N-kinoxalin-2’-karbonil-L-aszparaginil)ammo-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolill-2-metil-alaninol:
142. 4-(terc-butil-amino-karbonil)-l-[3-(N-2’-indolkarbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-tiazolidin;
147. 4-(terc-butil-amino-karbonil)-5,5-dimetil-l-[3(N-kinoxalin-2-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-tiazolidin;
150. 4-(terc-butil-amino-karbonil)-5,5-dimetil-l-[3(N-2'-indoI-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi4-fenil-butiril]-tiazolidin;
165. 4-(terc-butil-amino-karbonil)-l-[3-(N-2’-indolkarbonil-L-3-metil-tio-alanil)-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril 1-tiazolidin;
171. N-{ [2-hidroxi-3-(N-p-metil-fenoxi-acetil-L-3metán-szulfonil-alanil)-amino-4-fenil-butiril]-L-prolil)-N-(terc-butil)-amin;
182. N-{ [2-hidroxi-4-fenil-butiril-3-(N-2’-kinolin-karbonil-L-3-metán-szulfonil-alanil)-amino|-L-prolil)-N(terc-butil)-amin;
183. 4-(terc-butil-amino-karbonil)-l-[2-hidroxi-4-fenil-butiriI-3-(N-2'-kinolin-karbonil-L-3-metán-szulfonil-alanil)-amino]-tiazolidin; és
196. 4-(terc-butil-amino-karbonil)-5,5-dimetil-l-(3[N-(l-naftil-oxi)-acetil-L-3-szulfamoil-alanil]-amino2-hidroxi-4-fenil-butiril]-tiazolidin;
A találmány szerinti vegyületek különböző módszerekkel állíthatók elő, és ezek közül jónéhány ismert hasonló típusú vegyületek előállítására. Például általánosságban a találmány szerinti vegyületek előállíthatók a következőkben ismertetésre kerülő A. és B. eljárások szerint, amelyek új módszerek és így önmagukban is a jelen találmány részét alkotják.
A. eljárás
Ezt az eljárást az A. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a korábban megadott, míg R6 jelentése amino-védőcsoport. Tekintettel arra, hogy ez a védőcsoport nem marad benne a végtermékben, jellege nem lényeges, így az ilyen típusú védőcsoportok széles köréből választható ki, kizárólag a reakcióban betöltött feladata alapján. Az ilyen védőcsoportokra a következőket említhetjük:
alifás acilcsoportok, előnyösen 1-25 szénatomot, előnyösebben 1-20 szénatomot és a leginkább előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok (például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, hexánod-, heptanoil-, oktanoil-. lauroil-, mirisztoil-, tridekanoil-, palmitoil és sztearoilcsoport); halogénezett 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok. különösen halogénezett acetilcsoportok (például klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetilesöpört); az alkoxirészben előnyösen 1-3 szénatomot és az alkanoiÍrészben 2-6 szénatomot, előnyösen acetilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkanoilcsoportok (például a metoxi-acetilcsoport); és az ilyen csoportok telítetlen analógjai, különösen 3-6 szénatomos alkenoil- vagy alkinoilcsoportok [például akriloil-, metakriloil-, propioloil-, krotonoil-, izokrotonoil- és (E)-2-metil-2-butenoilcsoport];
aromás acilcsoportok. előnyösen az arilrészben 614, előnyösebben 6-10, és a leginkább előnyösen 6 vagy 10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aril-karbonilcsoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek, például előnyösen helyettesítetlen csoportok (így például benzoil-, α-naftoil- és β-naftoilcsoport); halogénezett aril-karbonilcsoportok (például 2bróm-benzoil- és 4-klór-benzoilcsoport); rövid szénláncú alkil-szubsztituált aril-karbonilcsoportok, amelyeknél az egy vagy több alkil-szubsztituens előnyösen
1- 4 szénatomot tartalmaz, (így például 2,4,6-trimetilbenzoil- és 4-toluoilcsoport; rövid szénláncú alkoxiszubsztituált aril-karbonilcsoportok, amelyeknél az egy vagy több alkoxi-szubsztituens előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. (így például 4-anizoilcsoport); nitroszubsztituált aril-karbonilcsoportok (így például 4-nitro-benzoil- és 2-nitro-benzoilcsoport); rövid szénláncú alkoxi-karbonil-szubsztituáll aril-karbonilcsoportok, amelyeknél az egy vagy több alkoxi-karbonil-szubsztituens előnyösen 2-5 szénatomot tartalmaz [így például
2- (metoxi-karbonil[-benzoilcsoport]; és aril-szubsztituált aril-karbonilcsoportok, amelyeknél az aril-szubszti20
HU 211 834 A9 tuens a korábbiakban megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha egy további arilcsoporttal van szubsztituálva, akkor nem maga az arilcsoport van egy arilcsoporttal szubsztituálva (így például 4-fenil-benzoilcsoport);
alkoxi-karbonilcsoportok, különösen 2-7, előnyösebben 2-5 szénatomot tartalmazó csoportok, amelyek helyettesítetlenek (így például metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, terc-butoxi-karbonil- és izobutoxi-karbonilcsoport), vagy halogénatommal vagy egy triszubsztituált szililcsoporttal, például egy tri(rövid szénláncú)alkil-szililcsoporttal szubsztituáltak lehetnek [így például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- és 2-(trimetil-szilil)-etoxikarbonilcsoport];
az alkenilrészben 2-6, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-karbonilcsoportok (például vinil-oxi-karbonil- és allil-oxi-karbonilcsoport);
az aralkilrészben a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált aralkilcsoportot tartalmazó aralkoxikarbonilcsoportok, amelyeknél az arilgyűrű - ha szubsztituált - előnyösen egy vagy kettő rövid szénláncú alkoxi- vagy nitro-helyettesítőt hordoz (így például benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxikarbonil- és 4-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport);
triszubsztituált szililcsoportok, amelyeknél mindhárom vagy kettő vagy egy szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoport, és 0, 1 vagy 2 szubsztituens korábbiakban definiált arilcsoport, de előnyösen fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, előnyösen tri(rövid szénláncú)alkil-szililcsoportok [így például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimeul-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, melil-di(terc-butil)-szilil- és triizopropilszililcsoport]; és olyan tri(rövid szénláncú)alkil-szililcsoportok, amelyeknél egy vagy kettő alkilcsoportot arilcsoport helyettesít (így például difenil-metil-szilil-, difenilbutil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, difenil-izopropilszilil- és fenil-diizopropil-szililcsoport);
aralkilcsoportok, amelyeknél az arilrész 1-4, előnyösebben 1-3 és a leginkább előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz, és amely 1-3, a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált arilcsoporttal van szubsztituálva, és amelyek helyettesítetlenek lehetnek (így például benzil-, ot-naftil-metil-, β-naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, α-naftil-difenil-metil- és 9antril-metilcsoport), vagy az arilrészben rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal helyettesítettek lehetnek, ahol az alkil- és az alkoxiesoportok a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált csoportok lehetnek, míg az alkilén-dioxicsoport előnyösen metiléndioxiesoport [így például 4-metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 3,4,5-trimetil-benzil-, 2-metoxi-benzil-, 3metoxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4-metoxi-fenil-difenil-metil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitrobenzil-, 2-klór-benzil-, 3-klór-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-bróm-benzil-, 4-ciano-benzil-, 2-fenetil-, 1-naftiletil-. 2-naftil-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1-naftil-propil-, 2-naftil-propil-, 3-naftilpropil-, 1 -fenil-butil-, 2-fenil-butil-, 3-fenil-butil-, 4-fenil-butil-, 1-naftil-butil-, 2-naftil-butil-, 3-naftil-butil-, 4-naftil-butil-, 1-fenil-pentil-, 2-fenil-pentil-, 3-fenilpentil-, 4-fenil-pentil-, 5-fenil-pentil-, 1-naftil-pentil-, 2-naftil-pentil-, 3-naftil-pentil-, 4-naftil-pentil-, 5-naftil-pentil-, 1-fenil-hexil-, 2-fenil-hexil-, 3-fenil-hexil-, 4-fenil-hexil-, 5-fenil-hexil-, 6-fenil-hexil-, 1-naftil-hexil-, 2-naftil-hexil-, 3-naftil-hexil-, 4-naftil-hexil-, 5naftil-hexil-, 6-naftil-hexil-, 4-ciano-benzil-difenil-metil-, bisz(2-nitro-fenil)-metil- és piperonilcsoport]; és olyan szubsztituált metiléncsoport, amely képes megfelelő Schiff-bázist alkotni [így például az N,N-dimetil-amino-metilén-, benzilidén-, 4-metoxi-benzilidén-, 4-nitro-benzilidén-, szalicilidén-, 5-klór-szalicilidén-, difenil-metilén- vagy (5-klór-2-hidroxi-fenil)-fenil-metiléncsoport],
A felsorolt védőcsoportok közül előnyösnek tartjuk az alkoxi-karbonil- vagy az aralkoxi-karbonilcsoportokat, a leginkább előnyösnek a terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy a 4-metoxi-benzil-oxi-karbonilcsoportot.
Az A. eljárás Al. lépésében egy (IV) képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy egy (Π) és egy (Hl) képletű vegyület között peptidkötést alakítunk ki. Az erre a célra szolgáló reakció olyan szokásos kondenzációs reakció, amelyet a peptidszintézisben hagyományosan hasznosítanak, és így végrehajtható a peptidszintézisből e célra jól ismert módszerek bármelyikével, így például az azidos módszerrel, reakcióképes észter módszerrel, vegyes savanhidrides módszerrel vagy a kondenzációs módszerrel. Az ezekhez a reagáltatásokhoz hasznosított reakcióképes származékok olyan reakcióképes származékok, amelyeket az ilyen típusú módszereknél szokásosan használnak. A következőkben e módszerek közül néhányat részletesebben ismertetünk.
Azidos módszer
Először valamely (II) képletű karbonsavat önmagában vagy - szokásosabban - egy megfelelő alkilészter formájában hidrazinnal kezelünk egy közömbös oldószerben a megfelelősavhidrazid előállítása céljából. Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazott oldószer jellege nem lényeges, és az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt oldószerek bármelyike alkalmazható azonos eredménnyel, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. Általában azonban célszerűen egy poláris oldószerben, különösen egy zsírsav-amidban, például dimetil-formamidban dolgozunk. A reakcióhőmérséklet sem lényeges, így a reakció széles hőmérséklettartományban végrehajtható. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
Egy így kapott hidrazidot azután egy nitrátéi reagáltatunk a hidrazid aziddá való átalakítása céljából, majd az így kapott azidot reagáltatjuk valamely (III) képletű aminnal.
Az ebhez a reagáltatáshoz használható nitritekre példaképpen megemlíthetünk alkálifém-nitriteket (például a nátrium-nitritet) és alkil-nitriteket (például az izoamil-nitritet).
A savhidrazidnak a nitrittel való reagáltatását, majd az így kapott azidnak ezt követően valamely (III) kép21
HU 211 834 A9 letű aminnal való reagáltatását rendszerint ugyanabban az oldószerben hajtjuk végre, az azid közbenső elkülönítése nélkül. Mindkét reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra. Az ezekhez a reagáltatásokhoz célszerűen alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk például amidokat, különösen zsírsav-amidokat (így például az Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot), szulfoxidokat (például a dimetil-szulfoxidot) és pirrolidonokat (így például az N-metil-pirrolidont). Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges, a nitrittel végzett reagáltatást előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten, például -50 ’C és 0 C közötti hőmérsékleten, míg az azidnak az aminnal való reagáltatását előnyösen -10 ’C és +10 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Mindkét reagáltatáshoz a reakcióid^ számos tényezőtől függően változhat, így például a reagensek jellegétől és a reakcióhőmérséklettől, azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett a nitrittel való reagáltatás 5 perc és 1 óra közötti idő alatt, míg az azid és az amin közötti reagáltatás 10 óra és 5 nap közötti idő alatt rendszerint végrehajtható.
Reakcióképes észter módszer
Ennél a módszernél valamely (II) képletű karbonsavat először egy reakcióképes észterré alakítunk át úgy, hogy egy alkalmas reagenssel kezeljük, majd egy így kapott reakcióképes észtert reagáltatunk egy (111) képletű aminnal
A reakcióképes észter előállítását előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) képletű vegyülelet például egy N-hidroxi-imid-vegyülettel, így például N-hidroxiszukcinimiddel, 1-hidroxi-benztriazollal, N-hidroxi-5norbomén-2,3-dikarboximiddel, Ι,Γ-oxazolil-diimidazollal, 2,2'-dipiridil-diszulfiddal. Ν,Ν'-diszukcinimidilkarbonáttal, N.N'-bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszforsavkloriddal, Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal, N.N’-diszukcinimidil-oxaláttal, N.N’-diftalimid-oxaláttal, N.N’bisz(norbomenil-szukcinimidil)-oxaláttal, 1,1’bisz(benztriazolil)-oxaláttal, 1,1 ’-bisz(6-klór-benztriazolil)-oxaláttal vagy l,l’-bisz[6-(trifluor-metil)-benztriazolil]-oxaláttal reagáltatunk. A reakcióképes észter előállítására szolgáló reakciót előnyösen egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében hajtjuk végre.
A reakcióképes észter előállítására szolgáló reakciót is előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Ezen oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. A célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak például halogénezett szénhidrogének, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogének (így például a metilénklorid vagy a kloroform), éterek (így például a dietiléter vagy tetrahidrofurán), és amidok (így például az Ν,Ν-dimetil-formamid vagy N.N-dimetil-acetamid).
A reakcióhőmérséklet sem lényeges, általában széles tartományban, például -10 ’C és +25 ’C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, így például a reagensek jellegétől és a reakcióhőmérséklettől függően, de rendszerint 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Egy így kapott reakcióképes észter és valamely (III) képletű amin reagáltatását a képződött reakcióképes észter közbenső elkülönítése nélkül vagy elkülönítése után hajthatjuk végre. A reakcióképes észternek az aminnal való reagáltatását előnyösen közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. E célra oldószerként a reakcióképes észter előállításánál említett oldószereket használhatjuk. A reakcióhőmérséklet itt sem kritikus, rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk, bár azonos sikerrel dolgozhatunk más reakcióhőmérsékleten is. A reakcióhoz szükséges idő is széles tartományban változhat számos tényezőtől függően, de rendszerint 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Vegyes savanhidrides módszer
Ennél a módszernél először valamely (II) képletű karbonsavat egy vegyes savanhidriddé alakítunk át, majd az utóbbit reagáltatjuk valamely (III) képletű aminnal.
A vegyes savanhidrid előállítását úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) képletű savat egy alkalmas reagenssel reagáltatunk. előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében. E célra reagensként használhatunk például halogén-hangyasav-(rövid szénláncú)alkil-észtereket (így például klór-hangyasav-etil-észtert vagy klórhangyasav-izobutil-észtert), és di(rövid szénláncú)alkil-ciano-foszfonátokat, például dietil-ciano-foszfonátot. A célszerűen alkalmazható közömbös oldószerekre példaképpen a reakcióképes észter módszernél felsorolt amidokat és étereket említhetjük.
Ezt a reagáltatást előnyösen egy szerves amin, például trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, széles tartományban, például -10 ’C és +25 ’C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, így például a reagensek jellegétől és a reakcióhőmérséklettől függően, de rendszerint 30 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Egy így kapott vegyes savanhidridet egy (III) képletű aminnal előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében reagáltatunk. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra. Az e célra célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak a reakcióképes észter módszernél példaszerűen felsorolt amidok és éterek. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, de általában célszerűnek találtuk ha 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, például a reagensek jellegétől és a reakcióhőmérséklettől függően, de rendszerint 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Kondenzációs módszer
Ennél a módszernél valamely (II) képletű karbonsavat közvetlenül valamely (III) képletű aminnal reagál22
HU 211 834 A9 tatunk. Egy ilyen reagáltatást előnyösen egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonildiimidazol jelenlétében hajtjuk végre. Különben a reakciókörülmények és az oldószerek hasonlóak a reakcióképes észter módszer kapcsán említett reakciókörülményekhez és az oldószerekhez.
Az A. eljárás A2. lépésében egy (V) képletű vegyületet állítunk elő egy (IV) képletű vegyület amino-védőcsoportjának eltávolítása útján. Az ilyen védőcsoport eltávolítását szokásos módszerekkel hajthatjuk végre, a konkrét esetben alkalmazott eltávolítást reakció nem lényeges a jelen találmány szempontjából, megválasztása a védőcsoportjellegétől függ.
így például ha az amino-védőcsoport egy szililcsoport, akkor ezt a csoportot eltávolíthatjuk egy, fluortartalmú anion képzésére alkalmas vegyülettel (így például tetrabutil-ammónium-fluoriddal) végzett kezelés útján. Ezt a reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges. feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dioxánt és a tetrahidrofuránt. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet sem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reagens jellegétől és a reakcióhőmérséklettől függően. A fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett azonban rendszerint 10 óra és 18 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha az amino-védőcsoport egy alkoxi-karbonilcsoport, akkor ezt a csoportot eltávolíthatjuk egy savval (például egy ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal vagy hídrogén-fluoriddal; egy szerves savval, például trifluor-ecetsavval; vagy egy Lewis-savval, például bór-trifluoriddal - előnyösen egy komplex, például dietil-éterrel képzett komplex formájában végzett kezelés útján. Az ilyen reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat (így például az Ν,Νdimetil-formamidot vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidot), étereket (így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert) vagy rövid szénláncú alkoholokat (így például a metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilén-glikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy metil-cellosolve-t). A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ”C és 30 'C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, a reakciókörülményektől függően, de általában 20 perc és 1 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha az amino-védőcsoport egy alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, alkenil-oxi-karbonilcsoport vagy olyan szubsztituált metiléncsoport, amely Schiff-bázis képzésére alkalmas, akkor ezek a védőcsoportok eltávolíthatók egy savval vagy bázissal egy vizes oldószer jelenlétében végzett kezelés útján. Az ehhez a reagáltatáshoz használható savak szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav vagy hidrogén-bromid lehetnek. A reagáltatáshoz bármely bázist használhatjuk mindaddig, míg a választott bázis nem hat hátrányosan a reakcióra. Izomerizáció következhet be, ha egy bázist használunk a hidrolízishez. Az alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-alkoholátokat (így például a nátrium-metilátot), alkálifém-karbonátokat (így például a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot), alkálifém-hidroxidokat (így például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), vagy ammónia-tartalmú vegyületeket, például vizes ammónium-hidroxid-oldatot vagy tömény metanolos ammónia-oldatot. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. Oldószerként használhatunk például vizet, szerves oldószereket, így például alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy propanolt) vagy étereket (így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), vagy ezek vízzel alkotott elegyeit. Általában célszerűen 0 C és 150 ’C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, bár a hőmérséklet nem lényeges. A reakcióidő is széles tartományban változhat, a reakciókörülményektől függően, de rendszerint 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha az amino-védőcsoport egy allil-oxi-karbonilcsoport, akkor előnyös, ha ezt a csoportot az előző bekezdésben ismertetett módszerekhez hasonló kezeléssel távolítjuk el, azonban járulékosan palládiumot, trifenilfoszfint vagy nikkel-tetrakarbonilt használunk bármely nemkívánatos mellékreakció megelőzése céljából.
Ha az aminocsoport egy aralkoxi-karbonilcsoporttal van védve, akkor ezt a védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a védett vegyületet katalitikus redukálásnak vetjük alá hidrogéngáz (így például 1 atm és 10 atm közötti hidrogéngáz-nyomáson) és egy alkalmas hidrogénező katalizátor jelenlétében, például katalizátorként szénhordozós palládiumot, palládiumkormot vagy Raney-nikkelt használva. A reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. Az e célra alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk rövid szénláncú alkoholokat (így például a metanolt, etanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt. terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilén-glikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy metil-cellosolve-t); és étereket (így például a dietilétert, diizopropil-étert, dioxánt, dimetoxi-etánt, dietilén-glikol-dimetil-étert vagy a tetrahidrofuránt). Általában célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozunk, bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges. A reakcióidő is széles tartományban változhat, a reakciókörülményektől függően, de általában 1 óra és 8 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha az aminocsoport egy aralkilcsoporttal van megvédve, akkor ez a védőcsoport eltávolítható a védett vegyület katalitikus redukálása útján hidrogéngáz (így például 1 atm és 10 atm közötti nyomású hidrogéngáz)
HU 211 834 A9 és egy alkalmas hidrogénező katalizátor jelenlétében, katalizátorként például palládiumkormot, szénhordozós palládium katalizátort, platina-oxidot, platina-kormot, alumínium-oxid hordozóra felvitt rádiumot, trifenil-foszfin és ródium-klorid keverékét, bárium-szulfát hordozóra felvitt palládiumot vagy Raney-nikkelt használva. A reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre, az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncú alkoholokat (így például metanolt, etanolt vagy izopropanolt), étereket (így például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt), aromás szénhidrogéneket (így például hexánt vagy a ciklohexánt), észtereket (így például etil-acetátot vagy propil-aceetátot), zsírsavakat (így például hangyasavat vagy ecetsavat) vagy ezek vízzel alkotott elegyeit, vagy egy zsírsav és egy alkohol elegyél. Általában célszerűen 0 ’C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges. A reakcióidő is széles tartományban változhat, a reakciókörülményektől függően, de rendszerint 5 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha az amino-védőcsoport egy aralkilcsoport, akkor az eltávolítható úgy is, hogy egy oxidálószerrel (például kálium-perszulfáttal, nátrium-perszulfáttal, cériumammónium-nitráttal vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-pbenzokinonnal) végzünk kezelést. A reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. A célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak ketonok (például az aceton). halogénezett szénhidrogének (például a metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid), éterek (például a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán), amidok (például az N.N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid) vagy szulfoxidok (például a dimetil-szulfoxid). A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 ’C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reagensek jellegétől és a reakcióhőmérséklettől függően. A fentiekben említett előnyös paramétereket betartva azonban rendszerint 10 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az A. eljárás A3. lépésében a fentiekben ismertetett, védőcsoport lehasítására irányuló műveletben kapott (V) képletű vegyületet valamely (VI) képletű vegyülettel reagáltatjuk az (I) képletű céltermék előállítása céljából. Ez a reakció is a peptidszintézisben hagyományosan használt típusú standard kondenzációs reakció, és végrehajtható az A. eljárás Al. lépése kapcsán ismertetett módszerek bármelyikével hasonló reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva.
B. eljárás
Ezt az eljárást a B. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4és R5 jelentése a korábban megadott, míg R7 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport. Tekintettel arra, hogy ez a védőcsoport nem marad benne a végtermékben, jellege nem lényeges, és így az ilyen típusú, ismert védőcsoportok széles köréből kizárólag reakcióban betöltött feladata alapján választható meg. Példaképpen az ilyen csoportokra a következőket említhetjük meg:
rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metíl-pentil-, 3,3-dimetilbutil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2.3-dimetil-butil- vagy 2etil-butilcsoport; előnyösen 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
halogén-alkilcsoportok, amelyek előnyösen az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmaznak és egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, így például a trifluormetil-, triklór-metil-, tribróm-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibrőm-metil-, fluor-metil-, 2,2,2-triklóretil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-etil-, 2-klór-etil-, 2fluor-etil- vagy 2,2-dibróm-etil-csoport; és aralkilcsoportok. előnyösen az alkilrészben 1-4, előnyösebben 1-3 és a leginkább előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazók, amelyek 1-3, a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált arilcsoporttal vannak szubsztituálva; és ezek a csoportok helyettesítetlenek lehetnek (így például a benzil-, α-naftil-metil-, β-naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, a-naftil-difenil-metil- és 9-antril-metilcsoport) vagy pedig arilrészükön egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal helyettesítettek lehetnek; mimellett ezek az alkil- és alkoxicsoportok a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált csoportok lehetnek, míg az alkilén-dioxicsoport előnyösen metilén-dioxicsoport [ezekre a csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: 4-metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 3.4.5-trimetil-benzil-. 2-metoxi-benzil-, 3-metoxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4-metoxibenzil-difenil-metil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 2klór-benzil-, 3-klór-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-brómbenzil-, 4-ciano-benzil-, 2-fenetil-, 1 -naftil-etil-, 2-naftil-etil-, 1 -fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1 -naftil-propil-, 2-naftil-propil-, 3-naftil-propil-, 1-fenil-butil-, 2-fenil-butil-, 3-fenil-butil-, 4-fenil-butil-, 1naftil-hutil-. 2-naftil-butil-, 3-naftil-butil-. 4-naftil-butil-, 1-fenil-pcntil-, 2-fenil-pentil-, 3-fenil-pentil-, 4-fenil-pentil-, 5-fenil-pentil-, 1-naftil-pentil-, 2-naftil-pentil-, 3-naftil-pentil-, 4-naftil-pentil-, 5-naftil-pentil-, 1fenil-hexil-, 2-fenil-hexil-, 3-fenil-hexil-, 4-fenil-hexil, 5-fenil-hexil-, 6-fenil-hexí’-, 1 -naftil-hexil-, 2-naftilhexil-, 3-naftil-hexil-. 4-naftil-hexil-. 5-naftil-hexil-, 6naftil-hexil-, 4-ciano-benzil-difenil-metil-, bisz(2-nitro-fenil)-metil- és piperonilcsoport],
A fentiekben felsorolt csoportok közül előnyösnek tartjuk a rövid szénláncú alkilcsoportokat vagy az aralkilesoportokat.
HU 211 834 A9
A B. eljárás Bl. lépésében valamely (VII) képletű vegyületet valamely (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk egy megfelelő (VIII) képletű vegyület előállítása céljából. Ez a reagáltatás a peptidszintézisben szokásosan használt standard kondenzációs reakció, és így végrehajtható az A. eljárás Al. lépésénél ismertetett módszerek bármelyikével, hasonló reakciókörülményeket alkalmazva.
A B. eljárás B2. lépésében kapott (VIII) képletű vegyületből a védőcsoportot - ha R7 jelentése karboxivédőcsoport - eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítását a védőcsoport jellegétől függően megválasztott ismert módszerekkel hajthatjuk végre. E lépés nem lényeges a találmány szempontjából.
Ha a karboxi-védőcsoport egy rövid szénláncú alkilcsoport, akkor ez eltávolítható egy savval (például egy szervetlen savval, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval vagy hidrogén-bromiddal) vagy egy bázissal [így például egy alkálifém-karbonáttal (például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal). alkálifém-hidroxiddal (például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) vagy tömény metanolos ammónia-oldattal végzett kezelés útján. A reagáltatást rendszerint egy közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. Az e célra célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak a víz, szerves oldószerek (például metanol, etanol, propanol vagy egy éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán) és víz alkotta elegyek. Bár a reakcíóhőmérséklet nem lényeges, előnyösen a reagáltatást 0 ’C és 150 ‘C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre a nemkívánatos mellékreakciók megelőzése céljából. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, például a reagensek jellegétől és a reakciókörülményektől függően. Ha a fentiekben említett előnyös reakcióparamétereket betartjuk, akkor rendszerint 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha a karboxi-védőcsoport egy aralkilcsoport, például difenil-metilcsoport, akkor ez eltávolítható egy savval (például egy fluorozott szerves savval, így például trifluor-ecetsavval) egy oldószer jelenlétében végzett kezelés útján. Az e célra alkalmazott oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. Oldószerként célszerűen aromás szénhidrogéneket, például anizolt használhatunk. A reagáltatás hőmérséklete nem lényeges, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, a reagensek jellegétől és a reakciókörülményektől függően. Általában azonban 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha a karboxi-védőcsoport egy aralkil- vagy halogénalkilcsoport, akkor ez a csoport eltávolítható katalitikus redukció útján egy oldószer jelenlétében. Ha a karboxivédőcsoport egy halogén-alkilcsoport, akkor katalizátorként célszerűen cinket használunk ecetsav jelenlétében. Ha a karboxi-védőcsoport egy aralkilcsoport, akkor katalizátorként célszerűen szénhordozós palládiumkatalizátort vagy platinakatalizátort, vagy pedig egy alkáiifémszulfidot, például kálium-szulfidot vagy nátrium-szulfidot használunk. A reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Oldószerként célszerűen alkalmazhatunk alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), étereket (például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), zsírsavakat (például az ecetsavat), vagy ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott elegyeit. A reakcióhőmérséklet széles tartományban változhat és nem lényeges, így például célszerűen 0 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, a reagensek jellegétől függően. A fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett rendszerint 5 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A B. eljárás B3. lépésében valamely (IX) képletű vegyületet az A. eljárásnál ismertetett módon valamely (III) képletű vegyülettel reagáltatunk. E reagáltatás során a két vegyület között peptidkötést alakítunk ki, a peptidszintézis szokásos módszereinek valamelyikével. A reagáltatást az A. eljárás Al. lépésénél ismertetett módszerek bármelyikével végrehajthatjuk, hasonló reagenseket és körülményeket alkalmazva.
Az R', R3, R4 vagy R5 szubsztituensek bármelyikében jelenlévő aminocsoportokat megvédhetjük a reagáltatások során. A korábbiakban említett amino-védőcsoportok alkalmasak védelemre. Ha ezeknek az aminocsoportoknak bármelyike védett, például a (VI) képletű vegyületben, akkor a védőcsoportot eltávolíthatjuk az (I) képletű céltermékből az A3. és B3. reakciólépéseket követően.
Az (I) képletű vegyületek kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóikká vagy gyógyászatilag elfogadható észtereikké alakíthatók hagyományos módszerekkel. így például egy gyógyászatilag elfogadható só előállítása során valamely (I) képletű vegyületet egy szerves oldószerben, például etil-acetátban vagy metilén-kloridban feloldunk, majd a kapott oldathoz ekvimoláris mennyiségben vagy fölöslegben egy savat, például dioxános sósavoldatot adunk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a só formájában kapott (I) képletű vegyületet elkülönítjük kristályosítás vagy egy szerves oldószerrel, például dietil-éterrel vagy diizopropil-éterrel végzett megszilárdítás útján.
A fentiekben említett reakciók bármelyikének befejezését követően a kívánt vegyületet a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer a következőképpen hajtható végre: szükséges esetben a reakcióelegyet semlegesítjük, az oldhatatlan részt - ha van ilyen - szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk a kívánt termék kinyerése céljából. Kívánt esetben az így kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, újrakicsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, így például oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyréteg-kromatografálással.
A kiindulási vegyületek előállítása
A (II), (III), (VI) és (VII) képletű vegyületek ismerlek, vagy mindenfajta nehézség nélkül ismert módszerekkel, így például a Synthesis, 703-706 (1989) vagy
HU 211 834 A9
Tetrahedron Letters, 29, 3295-3298 (1988) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel előállíthatók.
A találmány szerinti vegyületek a humán immunhiányos vírusból származó proteáz gátlásában kiváló hatásúak, és ugyanakkor jó specificitást mutatnak ezzel ez enzimmel szemben. így felhasználhatók a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kezelésében.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be, kívánt esetben megfelelő gyógyászati készítmény formájában, az utóbbit a beadás módjától függően megválasztva. így például orális beadásra a találmány szerinti vegyületekből tablettákat, kapszulákat, szemcsés készítményeket, porokat vagy szirupokat készíthetünk. Parenterális beadásra a találmány szerinti vegyületekből injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat vagy kúpokat készíthetünk. Mindezeket a gyógyászati készítményeket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. az ezen a területen jól ismert hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például hígítókat, diszpergálószereket, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, csúsztatókat, stabilizátorokat és ízesítőszereket használva.
A beadás dózisa és gyakorisága számos tényezőtől, így a szimptómáktól, a paciens korától és testtömegétől, továbbá a beadás módjától függően változhat, általában azonban a találmány szerinti vegyületeket felnőttnek orálisan naponta 0,1 mg és 100 mg közötti mennyiségben adjuk be, egyetlen dózisban vagy megosztott dózisban.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezek a példák semmilyen módon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Az 1. és 2. kísérleti példák a találmány szerinti vegyületek hatékonyságát illusztrálják különböző kísérletekben.
/. PÉLDA (2S.3S )-13-( N-Benzil-oxi-karboml-L-aszparaginil)antino-2-hidroxi-4-fenil-butiril!-L-prolin-terc-butilészter - (I. sz. vegyület) (la) (2S,3S)-(3-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter ml N.N-dimetil-formamidban feloldunk 105 mg (0,61 mmol) prolin-terc-butil-észtert és 183 mg (0,56 mmol), Herranz, R., Castro-Pichel. J. és Garcia-Lopez, T. által a Synthesis, 703-706 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható (2S,3S)-3-(benziloxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat, majd az így kapott oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Ezután 107 mg (0,61 mmol) dietil-ciano-foszfonátot, majd ezt követően 62 mg (0,61 mmol) trietil-amint adagolunk cseppenként. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 1 N vizes kénsavoldatot adunk, majd az elkülönült olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel. 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 260 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen szirupos anyag formájában. Tómegspektrum: 483 (M+).
(lb)(2S,3S )-[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil )-amino-2-hidraxi-4-fenil-butiril ]-L-prolinterc-butil-észter
260 mg (0,54 mmol), a fenti (la) lépésben ismertetett módon előállított (2S,3S)-(3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-tercbutil-észter 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,6 ml 1 N vizes sósavoldatot és 60 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd ezt követően a reakcióelegyen hidrogéngázt buborékoltatunk át. 5 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott (2S,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidroklorid teljes mennyiségét és 217 mg (0,56 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparágin-p-nitro-fenil-észtert feloldunk 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az így kapott reakcióelegyhez jeges fürdőben 63 mg (0,62 mmol) trietilamint adunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük és ezután ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 1 N vizes kénsavoldatot kapunk. Az ekkor kivált olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd a kapott extraktumokat 10 vegyes%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal. ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz dietilétert adunk. Ekkor 215 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 109112 C olvadáspontú, színtelen porszerű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C3|H4oN4OgT/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,47 H% = 6,82 N% = 9,25; talált: C% = 61,25 H% = 6,62 N% = 9,32.
Molekulatömeg: 605,7.
2. PÉLDA (2R,3S)-l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiriil-L-pmlin-terc-butilészter- (1. sz. vegyület)
Az 1. példa (lb) lépésében ismertetett módon járunk el, és prolin-terc-butil-észterből és (2S,3S)-3(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-4-fenil-vajsav ból (2R.3S)-(3-benzi!-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észtert állítunk elő. Ezt követően az 1. példa (lb) lépésében ismertetett módon 171 mg (0,52 mmol) ilyen vegyületből mint kiindulási anyagból 50 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő 188-193 ”C olvadáspontú, színtelen porszerű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a Cj|H4oN4Ogl/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,47 H% = 6,82 N% = 9,25; talált: C% = 61,74 H% = 6,56 N% = 9,46.
Molekulatömeg: 605,7.
HU 211 834 A9
3. PÉLDA (25.35) -(3-(N-2’-Kinolin-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidmxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butilészter- (3. sz- vegyület) (3a) (2S,3S)-(3-L-Aszparaginil-amino-2-hidroxi-4feml-butiril)-L-prolin-terc-butiI-észter-hidmklond 215 mg (0,35 mmol), az 1. példában ismertetett módon előállított (2S,3S)-[3-(N-benzil-oxi-karbonil-Laszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-pro lin-terc-butil-észter 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,4 ml 1 N vizes sósavoldatot és 50 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Ezt követően a reakcióelegyen hidrogéngázt buborékoltatunk át a benzil-oxi-karbonilcsoport eltávolítása céljából. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 179 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szilárd maradékként.
(3b) (2S,3S)-[3-(N-2 ’-Kinolin-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirilj-L-prolinterc-butil-észter mg (0.18 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidroklorid és 33 mg (0,19 mmol) kinaldinsav 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges fürdőn hozzáadunk 35 mg (0,2 mmol) dietil-cianofoszfonátot és 38 mg (0,38 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 10 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd a kivált sárga csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott sárga maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. futtatószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 98 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 109-112 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C33H39N5O7H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,35 H% = 6,50 N% =11,02; talált: C% = 62,29 H% = 6,50 N% = 10,60.
Molekulatömeg: 635,72.
Tómegspektrum: 617 (M+).
4. PÉLDA (25.35) -l 3-( N-2 ’-Naftoil-L-aszparaginil)-amino-2kidmxi-4-fenil-bulirilj-L-prolin-terc-butil-észter (7. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 89 mg (0,18 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,3S)-(3L-aszparaginil-amino-2-hídroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridot és 33 mg (0,19 mmol) 2-naftoesaval használva 90 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 134-140 ‘C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a 0341(4^407-^0 képlet alapján:
számított: C%=64.34 H%=6,67 N%=8,83;
talált: C%=64,53 H%=6,47 N%=8,84.
Molekulatömeg: 634,74
Tómegspektrum: 616 (M+).
5. PÉLDA (2S,3S)-[3-(N-2’-Kinolin-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidmxi-4-fenil-butiril]-L-pipekolinsavterc-butil-észter-(58. sz. vegyület) (5a) (2S,3S)-(3-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-buliril)-L-pipekolinsav-teK-butil-észter 329 mg (1 mmol) (2S,3S)-3-(benzil-oxi-karbonilamino)-2-hidroxi-4-fenil-vajsav és 222 mg (1 mmol) L-pipekolinsav-terc-butil-észter-hidroklorid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges fürdőn hozzáadunk 210 mg (1,2 mmol) dietil-ciano-foszfonátot és 223 mg (2,2 mmol) trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Ezután az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, amikor 230 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen szirup formájában.
Tömegspektrum: 497 (M+).
(5b) (2S,3S)-{3-(N-Benzit-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amÍno-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-pipekolinsav-te rc-butil-észter ml etanolban feloldjuk a fenti (a) lépésben kapott (2S,3S)-(3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi4-fenil-butiril)-L-pipekolinsav-terc-butil-észter teljes mennyiségét, majd a kapott oldathoz 0,46 ml IN vizes sósavoldatot és 50 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután a reakcióelegyen 5 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk át, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrietet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az ekkor kapott (2S,3S)(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-pipekolinsav-ter c-butil-észter-hidrokloridot és 267 mg (0,69 mmol) N(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparágin-p-nitro-fenil-észtert feloldunk 5 ml N,N-dimetil-formamidban, majd az így kapott reakcióelegyhez jeges fürdőn 50 mg (0,5 mmol) trietil-amint adunk. Ezután az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, amikor 60 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen porként.
(5c) (2S,3S)-[3-(N-2 ’-Kinolin-karbonil-L-aszparaginil )-amim}-2-hidroxi-4-fenil-butiril J-L-pipekolinsav-te rc-butil-észter
A fenti (b) lépésben kapott (2S,3S)-[3-(N-benzil-oxikar'oonil-L-aszparaginil)- amino- 2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-pipekolinsav-terc-butil-észterből 50 mg (0,08 mmol) 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,08 ml 1 N vizes sósavoldatot és 10 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az így kapott reakcióelegyen ezt követően 5 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk át a benzil-oxi-karbonilcsoport eltávolítása
HU 211 834 A9 céljából. Ezután a katalizátort kiszűijük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd maradékot és 20 mg (0,12 mmol) kinaldinsavat feloldunk 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az így kapott oldathoz jeges fürdőn 20 mg (0,12 mmol) dietil-ciano-foszfonátot és 40 mg (0,40 mmol) trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keveijük, majd ezt követően a 3. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el. így 29 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 86-88 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C34H4iN5O7-3 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 58,77 H% = 6,96 N% = 10,08; talált: C% = 58,83 H% = 6,62 N% = 8,95.
Molekulatömeg: 694,764.
6. PÉLDA
N- f(2S,3S )-/3-( N-2'-Kinolin-karboni!-L-valil)-amino-2-hidmxi-4-fenil-butiril]-L-pmlill-N-(2-morfolino-etil)-amin -(69. sz. vegyület) (6a) N-[(2S,3S)-(3-Benziíoxi-karbo>ul-aniino-2hidmxi-4-fenil-butiril)-L-prolilJ-N-(2-morfolinoetil)-amin
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 100 mg (0,30 mmol) (2S,3S)-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-4-feníl-vajsavat és 99 mg (0,33 mmol) L-prolil-N-(2-morfolino-etil-amin-hidrokloridot használunk. így 100 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Tómegspeklrum: 538 (M+).
(6b) N-((2S,3S)-[3-(N-Terc-butoxi-karboniI-L-valit)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil!-(2moifolino-etil)-amin
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el a védőcsoport eltávolítása céljából és így 100 mg (0,186 mmol). a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[(2S,3S)-(3-benzil-oxi-karbonil-amtno-2-hidroxi-4-feml-butiril)-L-prolil]-N-(2-morfolino-etil)-amint N[(2S,3S|-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolil]-(2morfolino-etil)-amin-hidrokloriddá alakítunk. Ezt a vegyületet és 48 mg (0,22 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)L-valint feloldunk 5 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot jeges fürdőben helyezzük el. Ezt követően a reakcióelegyhez 36 mg (0,22 mmol) dietil-ciano-foszfonátot, majd 111 mg (1,1 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd ezt követően 10 vegyes%-os vizes citromsav-oldattal, 10 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 80 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 202204 C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C31H49N5O7T/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 60,76 H% = 8,22 N%= 11,43; talált: C% = 60,70 H% = 8,08 N%= 11,41.
Molekulatömeg: 612,78.
Tomegspektrum 603 (M+).
<6c) N-{(2S,3S)-[3-(N-2’-Kinolin-karbonil-L-valil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil}-N-(2morfolino-etil)-amtn mg (0,066 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított N-{(2S,3S)-[3-(N-terc-butoxi-karbonil-L- valil)- amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil) (2-morfolino-etil)-amint feloldunk 5 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldatban, majd az így kapott oldatot 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 14 mg (0,080 mmol) kinaldinsavat adunk. Ezt követően az oldathoz 5 ml metilén-kloridot adagolunk, amikor szuszpenziő képződik. Ezt a szuszpenziót jeges fürdőben helyezzük el, majd 13 mg (0,080 mmol) dietil-ciano-foszfonátot és 40 mg (0,40 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd egymás után 10 vegyes%-os vizes citromsav-oldattal, 10 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot preparatív vékonyrélegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 25 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 98-103 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C36H4f,N6O6 H2O képlet alapján:
számított: C% = 63,89 H% = 7,15 N% = 12,42; talált: C% = 64,15 H% = 6,90 N% = 12,10.
Molekulatömeg: 676,83.
Tömegspektrum: 658 (M+).
7. PÉLDA
N-/(2S,3S)-l3-(N-2'-Kinoliii-karbonil-L-t-leucil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil)-N-l(2S)2-metil-butilj-amin - (72. sz. vegyület) (7a) (N-[(2S,3S)-(3-Benziíoxi-karbonil-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril)-L-pmlil)-N-(2S)-2-metil-butilj-amin
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 100 mg (2S,3S)-3-(benziloxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat és 72,6 mg (0,33 mmol) L-prolil-N-(2-morfolino-etil)-aminhidrokloridol használunk. így 100 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Tomegspektrum: 495 (M+).
(7b) N-((2S.3S)-l3-(N-Terc-buloxi-karbonil-L-t-leucil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirilj-L-prolil/-N(2S)-2-metil-butil)-amin
Az 1. példa fb) lépésében ismertetett módon járunk el a védőcsoport eltávolítására, és így 100 mg (0,20 mmol), a fenti (a) lépésben ismerteteti módon előállított (N28
HU 211 834 A9 {(2S,3S)-(3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolil}-N-(2S)-2-metil-butil]-amint N{(2S,3S)-[3-(N-Terc-butoxi-karbonil-L-t-leucil)-amino2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil)-N-[(2S)-2-metil-butil]aminná alakítunk. Ezt azután a 6. példa (b) lépésében ismertetett módon 55 mg (0,238 mmol) N-(terc-butoxikarbonil)-L-p-leucinnal reagáltatjuk, amikor 100 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 240-242 ’C.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 64,78 H% = 8,77 N%=9,75; talált: C% = 64,92 H% = 8,87 N%=9,61.
Molekulatömeg: 574,77.
Tömegspektrum: 575 (M+H)*.
(7c) N-{(2S,3S)-[3-(N-2’-Kinolin-karbonil-L-t-leucil)-amino-2-hidmxi-4-fenil-butiril}-L-prolil/-N((2S)-2-metil-butill-amin
A 6. példa (c) lépésében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 50 mg (0,087 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított N-{(2S,3S)[3-(N-terc-butoxi-karbonil-L-t-leucil)-amino-2-hidroxi4-fenil-butiril]-L-prolil}-N-(2S)-2-metil-butil]-amint és 18 mg (0.10 mmol) kinaldinsavat használunk. így 53 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 106-109 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C36H47N5O5H2O képlet alapján:
számított: C% = 66.75 H% = 7,62 N% = 10,81; talált: C% = 66,58 H% = 7,34 N% = 10,53.
Molekulatömeg: 647,83.
Tömegspektrum: 629 (M+).
8. PÉLDA (25.35) -[3-(N-2’-Benzofurán-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidmxi-4-fenil-butiril]-L-prolinterc-butil-észter- (8. számú vegyidet)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 60 mg (0,12 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított (25.35) -(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridot és 20 mg (0,14 mmol) kumarinsavat használunk. így 65 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 114116 C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C32H38N4OgH2O képlet alapján:
számított: C% = 61,52 H% = 6,45 N% = 8,97; talált: C% = 61,53 H% = 6,15 N% = 8,85.
Molekulatömeg: 624.67.
9. PÉLDA (25.35) -[3-(N-2 '-Indol-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidmxi-4-fenii-butiril]-L-prolin-terc-butilészter-(9. számú vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 60 mg (0,12 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított (25.35) -(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridot és 20 mg (0,14 mmol) indol-2-karbonsavat használunk. így 13 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 140-143 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C32H39NjO73 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,47 H% = 6,93 N% = 10,47; talált: C% = 57,23 H% = 6,27 N% = 10,06.
Molekulatömeg: 668,728.
10. PÉLDA
N-((2S,3S)-l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-butirill-L-pmlil}N-terc-butd-amin - (86.sz. vegyület) (JOa) N-((2S,3S)-(3-Terc-butoxi-karbonil-amino-4ciklohexil-2-hidmxi-butiril)-L-prolill-N-terc-butilamin
Dioxán cs víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 10 miben feloldunk 200 mg (1,00 mmol), Harada és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull., 37, 2570 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállítható (2S,3S)-3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-vajsavat és 84 mg (1,00 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az fgy kapott oldatot fél órán át jeges fürdőben tartjuk. Ezt követően az oldathoz 218 mg (1,00 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 5 vegyes%-os vizes citromsav-oldatot adunk. Az ekkor kiváló olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 270 mg mennyiségben (2S,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-ciklohexil-2-hidroxi-vajsavat kapunk színtelen amorf anyagként.
ml N.N-dimetil-formamidban feloldunk 160 mg (0,53 mmol) (2S,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4ciklohexil-2-hidroxi-vajsavat és 143 mg (0,69 mmol) Nprolil-N-terc-butil-amin-hidrokloridot, majd az így kapott keveréket jeges fürdőbe helyezzük, és ezután 102 mg (0,58 mmol) dietil-ciano-foszfonátot adunk hozzá. Ezt követően cseppenként beadagolunk 129 mg (1,27 mmol) trietil-amint, majd a reakcióelegyet 7 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az így kapott szerves fázist egymás után 5 vegyes%-os vizes citromsav-oldattal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 170 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 6971 “C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,92 H% = 9,57 N% = 9,17;
talált: C% = 62,76 H% = 9,49 N% = 9,04.
Molekulatömeg: 458,11.
HU 211 834 A9 (10b) N-{(2S,3S)-[3-(N-Benzil-oxi-karbond-L-aszparaginil)-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-butiril]-Lprolil}-N-terc-butil-amin ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatban feloldunk 120 mg (0,27 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[(2S,3S)-(3-terc-butoxi-karbonil-amino4-ciklohexil-2-hidroxi-butiril)-L-prolil]-N-terc-butil-am int, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át állni hagyjuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott N-{(2S,3S)-(3-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-butiril)-L-prolil}-N-terc-butil-amin-hidroklorid teljes mennyiségét és 154 mg (0,40 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-L-aszparáginsav-p-nitro-fenil-észtert feloldunk 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az így kapott reakcióelegyet jeges fürdőbe helyezzük, majd 67 mg (0,66 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott szerves fázist egymás után 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattalj N vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adva a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 116 mg mennyiségben 112-114 ”C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a Cj,H47N5O71 1/2 H2O képlet alapján;
számított: C% = 59.21 H% = 8,02 N% = 11,14; talált: C% = 59,18 H%=7,85 N%= 11,04.
Molekulatömeg: 628,75.
//. PÉLDA
N-/(2S,3S)-[3-(N-2 -Kinolin-karboml-L-aszparaginil)-amino-4-ciklohex!l-2-hidroxi-butirilj-L-prolil)N-terc-butil-atnin - (87. számú vegyidet)
A 3. példa (a) lépésében ismertetett módon 60 mg (0,10 mmol), a 10. példa (b) lépésében ismertetett módon előállítható N-((2S,3S)-[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginiD-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-butiril]-L-prolÍl[N-terc-butil-aminból eltávolítjuk a benzil-oxi-karbonilcsoportot, majd az ekkor kapott N-[(2S.3S)-(3-L-aszparaginil-amino-4-ciklohexil-2-hidroxi-butiril)-L-prolil]-N-tercbutil-amin-hidrokloridot a 3. példa (b) lépésében ismertetett módon 23 mg (0,13 mmol) kinaldinsawal reagáltatjuk. így 31 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 135137 C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a CjjH^NA H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,85 H%=7,55 N%= 13,12; talált: C% = 61,68 H% = 7,33 N% = 12,77.
Molekulatömeg: 640,65.
12. PÉLDA
N-l(2S,3S)-[3-(N-Terc-butoxi-karbonil-L-aszparaginit)-amiiw-2-hidroxi-4-fenil-butirill-L-prolil)-Nterc-butil-amin - (88. számú vegyület) (12a) N~l(2S,3S)-(3-Benzd-oxi-karbonil-amino-2hidmxi-4-fenil-butiril)-L-pmlilJ-N-terc-butil-amm Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 329 mg (1 mmol) (2S,3S)(3-benzil-oxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat és 204 mg (1 mmol) N-prolin-N-lerc-butil-aminhidrokloridot használunk. így 410 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen szirupos anyag formájában.
Tómegspektrum: 479 (M+).
(12b) N-{(2S,3S)-[3-(N-Terc-butoxi-karbonil-Laszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-Lpmlil)-N-terc-butil-amin
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon 410 mg (0,86 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[(2S,3S)-(3-benzil-oxi-karbonil-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolil]-N-terc-butil-aininból eltávolítjuk a benzil-oxi-karbonilcsoportot, majd az így kapott N-[(2S,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)L-prolil]-N-terc-butil-amin-hidroklorid teljes mennyiségét az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon 0,36 mg (1,03 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-L-aszparáginsav-p-nitro-fenil-észterrel reagáltatjuk. így 0,14 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 108-110 ‘C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C28H4jN5O7· 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 58,93 H% = 7,77 N% = 12,27; talált: C% = 58,74 H% = 7,84 N%= 11,90.
Molekulatömeg: 570,7.
13. PÉLDA
N-/(2S,3S)-[3-(N-2’-Kinotin-karbond-L-aszparagiml)-amino-2-hidroxÍ-4-feml-butiril]-L-pmlil)-Nterc-butil-amin - (20. sz. vegyület) mg (0,11 mmol), a 12. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított N-((2S,3S)-[3-(N-tercbutoxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil)-N-terc-butil-amint 12 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldattal kezelünk a terc-butoxikarbonilesöpört eltávolítása céljából. Az így kapott N[(2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril)-L-prolilj-N-terc-butil-amin-hidrokloridot ezután a 3. példa (b) lépésében ismertetett módon 21 mg (0,12 mmol) kinaldinsawal reagáltatjuk, 46 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 133— 135 'C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,44 H% = 6,67 N% = 13,24; talált: C% = 62,16 H% = 6,49 N%= 13,15.
Molekulatömeg: 634,7.
14. PÉLDA
N-!(2S,3S)-[3-(N-2'-Kinoxalin-karboml-L-aszparagiml)-ammo-2-hidroxi-4-feml-butiril]-L-pmlil)N-terc-butil-amin -(23. sz. vegyület)
A 13. példában ismertetett módon 64 mg (0,11 mmol), a 12. példa (b) lépésében ismerteteti módon előállított N-( (2S,3S)-[3-(N-terc-butoxi-karbonil-Laszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil}30
HU 211 834 A9
N-terc-butil-amint 21 mg (0,11 mmol) 2-kinoxalin-karbonsavval reagáltatunk. így 56 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 129-131 ”C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C32H39N7O6 H2O képlet alapján:
számított: C% = 60,46 H% = 6,50 N% = 15,42; talált: C% = 60,70 H% = 6,26 N% = 15,43.
Molekulatömeg: 635,7.
15. PÉLDA (2S, 3S)-j 3-(14-3'-Kinolin-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril}-L-prolin-terc-butilészter - (4. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon 60 mg (0,12 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállítható (2S,3S)-[3-L-aszparaginil-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridot 20 mg (0,14 mmol) kinolin-3-karbonsavval reagáltatunk. így 15 mg mennyiségben a 122-124 'C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 62,35 H% = 6,50 N% = 11,02; talált: C% = 62,10 H% = 6,40 N%= 10,92.
Molekulatömeg: 635,7.
16. PÉLDA <2S,3S)-l3-(N-4 '-Kinolin-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butiIészter - (5. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon 70 mg (0,15 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridot 30 mg (0,18 mmol) kinolin-4-karbonsavval reagáltatunk. így 27 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 138-140 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a 3 H2O képlet alapján:
számított: C% = 59.00 H% = 6,75 N%= 10,43;
talált: C% = 58,83 H% = 6,10 N% = 9,79.
Molekulatömeg: 671,7.
17. PÉLDA (2S,3S)-[3-(14-4’-Metoxi-kinolin-2’-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-lerc-butil-észter - (6. sz, vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon 30 mg (0.05 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridot 16 mg (0,08 mmol) 4-metoxi-2-kinolin-karbosavval reagáltatunk. így 27 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 118-119 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C% = 61,34 H% = 6,51 N% = 10,52;
talált: C% = 61,15 H% = 6,30 N% = 10,29.
Molekulatömeg: 665,7.
18. PÉLDA (25.35) -[3-(14-4'-Hidroxi-kinolin-2'-karbonil-Laszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-Lprolin-terc-butil-észter - (13. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon 70 mg (0,15 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridsót 30 mg (0,18 mmol) 4-hidroxi-kinolin-2-karbonsavval reagáltatunk. így 18 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 100-103 “C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C33H39N5O8-3 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 56,88 H% = 6,66 N% = 10,05;
talált: C% = 56,92 H% = 6,31 N% = 8,87.
Molekulatömeg: 696,7.
19. PÉLDA (25.35) -[3-(N-2’-Kinoxalin-karbonil-L-aszparaginil )-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril ]-L-pr»lin-tercbutil-észter - (10. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon 70 mg (0,15 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridsót 30 mg (0,18 mmol) kinoxalin-2-karbonsavval reagáltatunk. így 47 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 116-118 ”C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C^HigN^Oj H2O képlet alapján:
számított: C% = 60,36 H% = 6,33 N% = 13,20; talált: C% = 60,31 H% = 5,92 N% = 13,06.
Molekulatömeg: 636,7.
20. PÉLDA (25.35) -[3-(14-3 ’-Hidroxi-kinoxalin-2 ’-karbonil-Laszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirilJ-Lprolin-terc-butil-észter - (14. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 70 mg (0,15 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-pro-lin-terc -butil-észter-hidrokloridot és 30 mg (0,18 mmol) 3-hidroxi-2-kinoxalin-karbonsavat használva. így 30mgmenynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 161-164 C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C32H38N6O8-3 H2O képlet alapján:
számított: C% = 55,80 H% = 6,44 N%= 12,20; talált: C% = 55,51 H% = 5,75 N%= 12,25.
Molekulatömeg: 688,7.
21. PÉLDA (25.35) -[3-(14-5'-Butil-pikolil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirill-L-prolin-terc-butilészter - (11. sz. vegyület)
-butil-észter-(14. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 60 mg
HU 211 834 A9 (0,12 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-tercbutil-észter-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 28 mg (0,16 mmol) 5-butil-pikolinsavat használva. így 56 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 8385 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C33O45N5O7l/2 H,0 képlet alapján:
számított: C% = 62,64 H% = 7,33 N%= 11,07; talált: C% = 62,55 H% = 7,24 N%= 10,98.
Molekulatömeg; 632,7.
22. PÉLDA (25.35) -{3-(N-Pikolil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirilj-L-prolin-terc-butil-észter - (2. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 60 mg (0,12 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-tercbutil-észter-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 18 mg (0.14 mmol) pikolinsavat használva. így 55 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 104-106 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C29H37N5O7l/4 H2O képlet alapján:
számított: C% = 60,88 H% = 6,61 N% = 12.24; talált: C% = 60.80 H% - 6,65 N% = 11,97.
Molekulatömeg: 572.1.
23. PÉLDA (25.35) -j 3-(N-Nikotinoil-L-aszparaginil)-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter (92. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 70 mg (0,15 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-tercbutil-észter-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 20 mg (0.18 mmol) nikotinsavat használva. így 56 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületei kapjuk 109-111 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C29H37N5O7-l/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 58,57 H% = 6,78 N%= 11,78; talált: C% = 58.28 H% = 6,37 N% = 11,50.
Molekulatömeg: 594,7.
24. PÉLDA (25.35) -[3-(N-Pirazin-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-feid!-hutiril]-L-prolin-terc-butilészter - (12. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 70 mg (0,15 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-ter c-butil-észter-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 20 mg (0,18 mmol) pirazin-2-karbonsavat használva. így 41 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 107-110 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C28H36N6O7 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 58,22 H% = 6,46 N% = 14,55; talált: C% = 57,88 H% = 6,21 N% = 14,53.
Molekulatömeg: 577,6.
25. PÉLDA (25.35) -!3-lN-(2-Tenoil)-L-aszparaginil)-amino-2hidmxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter (93. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 70 mg (0,15 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginilamino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észt er-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 20 mg (0,18 mmol) 2-tiofén-karbonsavat használva. így 50 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 114— 115 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C28H36N4O7S H2O képlet alapján: számított:
C% = 56,93 H% = 6,48 N% = 9,49 S% = 5,43 talált:
C% = 57,22 H% = 6,09 N% = 9,42 S% = 5,42 Molekulatömeg: 590,7.
26. PÉLDA (25.35) -l3-(N-Benzoil-L-aszparaginil)-amino-2hidmxi-4-fenil-butinlJ-L-prolin-terc-butil-észter (16. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 60 mg (0,12 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S.3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiriI)-L-prolin-tercbulil-észter-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 18 mg (0,14 mmol) benzoesavat használva. így 45 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 109-110 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C30H38N4O7 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,59 H% = 6,83 N% = 9,73; talált: C% = 62,51 H% = 6,85 N% = 9,56.
Molekulatömeg: 575,6.
27. PÉLDA (25.35) -[3-(N-Benzil-amino-tiokarbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirilj-L-prolinterc-butil-észter- (18. sz. vegyület) ml dimetil-formamidban feloldunk 60 mg (0,12 mmol). a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridot és 23 mg (0,16 mmol) benzil-izotiocianátot. Az így kapott oldatot jeges fürdőbe helyezzük el, majd
HU 211 834 A9 mg (0,16 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerkénl metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 64 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 107-109 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C3|H4|N5O6Sl/4 H2O képlet alapján: számított:
C% = 60,42 H% = 6,79 N% = 11,37 S% = 5,20; talált:
C% = 60,34 H% = 6,70 N% = 11,13 S% = 5,04. Molekulatömeg: 616,3.
28. PÉLDA (2S.3S )-(3-( N-Benzil-amino-karbonil-L-aszparag inil )-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril ]-L-pmlin-tercbutil-észter- (17. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 60 mg (0,12 mmol). a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-proIin-tercbutil-észter-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 18 mg (0,13 mmol) benzil-izocianátot használva. így 66 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 179180 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C31H4]N5O7 képlet alapján: számított: C% = 62,50 H% = 6,94 N% = 11,76;
talált: C% = 62,19 H% = 6,93 N%= 11,59.
Molekulatömeg: 595,7.
29. PÉLDA (2S. 3S)-{3-[N-( 2-Naftalin-szulfonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-tercbutil-észter-(15. sz vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 60 mg (0,12 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginilamino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 30 mg (0,13 mmol) 2-naftalin-szulfonil-kloridot használva. így 69 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115— 117 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^N^gS l/l H2O képlet alapján: számított:
C% = 59,89 H% = 6,25 N% = 8,47 S% = 4,85;
talált:
C% = 59.86 H% = 6,I9 N% = 8,32 S% = 4,85.
Molekulatömeg: 661,8.
30. PÉLDA (2S,3S)-[3-(N-Metoxi-karbonil-karbonil-L-aszparaginil)-a)nino-2-hidroxi-4-fenil-butirilj-L-pivlÍnterc-butil-észter- (113. sz vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 60 mg (0,12 mmol), a 3, példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-Lprolin-terc-butil-észter-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 18 mg (1,14 mmol) metil-oxalil-kloridot használva. így 54 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-100 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C2íH3AN4O9-l/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 56,00 H% = 6,69 N% = 10,05; talált: C% = 56,00 H% = 6,52 N% = 10,03.
Molekulatömeg: 557,6.
31. PÉLDA (2S,3S)-[3-(L-Prolil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter (89. sz. vegyület) (a) (2S,3S)-/3-[N-(Benzil-oxi-karbonil-L-prolil)-Laszparaginil]-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirilJ-LptOlin-terc-butil-észter
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 80 mg (0,16 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-tercbutil-észter-hidrokloridot és kinaldinsav helyett 52 mg (0,21 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-prolint használva. így 90 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 97-99 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^NjOg H2O képlet alapján:
számított: C% = 60,74 H% = 6,94 N% = 9,84; talált: C% = 60,97 H% = 6.78 N% = 9,80.
Molekulatömeg: 711,8.
lb) (2S,3S)-I3-(L-Prolil-L-aszparaginil)-anuno-2hidrOxi-4-feniI-butiril}-L-prolin-lerc-butil-észterhidmklorid mg (0,07 mmol), a fenti (a) lépésében ismertetett módon előállított (2S,3S)-{3-[N-(benzil-oxi-karbonil-L-prolil)-L-aszparaginil]-amino-2-hidroxi-4fenil-butiril}-L-prolin-terc-butil-észter 2 ml metanollal készüli oldatához hozzáadunk 0,08 ml 1 mólos vizes sósavoldatot és 20 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyen 1 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékhoz dietil-étert adunk, amikor 40 mg menynyiségben 148-151 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a lépés címadó vegyülete különíthető el.
Elemzési eredmények a C28H4]N5O7 5/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 52,45 H% = 7,39 N% = 10,92;
talált: C% = 52,27 H% = 6,71 N%= 10,84.
Molekulatömeg: 641,2.
HU 211 834 A9
32. PÉLDA (2S.3S )-/3-( L-pipekolil-L-aszparaginil)-amino-2hidroxi-4-fenil-butirilj-L-prolin-terc-butil-észterhidroklorid - (90. sz. vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 80 mg (0,16 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S,3S)-(3-L-aszparaginil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-tercbutil-észter-hidrokloridot és 51 mg (0,19 mmol) N(benzil-oxi-karbonil)-L-pipekolinsavat használva. Ekkor 50 mg mennyiségben (2S,3S)-{3-[N-(benzil-oxikarbonil-L-pipekolil)-L-aszparaginil]-amino-2-hidroxi4-fenil-butiril}-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk színtelen kristályok alakjában. E vegyület 45 mg-jából a benzil-oxi-karbonilcsoportot az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eltávolítjuk, amikor 34 mg mennyiségben cím szerinti vegyületet kapunk 171173 C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C29H41N5O7 5/2 H.O HCl képlet alapján:
számított: C% = 53.16 H% = 7,54 N% = 10,69; talált: C% = 52,97 H% = 6,93 N% = 10,62.
Molekulatömeg: 655.2.
33. PÉLDA (25.35) -l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-glutaminil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butilészter - (26. számú vegyület)
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként 100 mg (0,26 mmol), az I. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható (2S.3S)-(3-benziloxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolinterc-butil-észtert és N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparáginsav-p-nitro-fenil-észter helyett 157 mg (0,39 mmol) (2S.3S)-{3-[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-glutamin-p-nitro-fenil-észtert használva. így 117 mg mennyiségben cím szerinti vegyületet kapunk 92-94 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C32H42N4O8l/2 H,0 képlet alapján:
számított: C% = 62,02 H% = 6.99 N%=9,04; talált: C% = 61,89 H% = 6.65 N% = 8,82.
Molekulatömeg: 619.7.
34. PÉLDA (25.35) -(3-(N-Benzil-oxi-karboml-L-fenil-alanil)amino-2-hidmxi-4-fenil-butirilJ-L-prolin-terc-bulilészter-(99. számú vegyület)
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 77 mg (0,20 mmol), az 1. példában ismertetett módon előállított (2S.3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil-L-prolin-terc-butil-észterhidrokloridsót és kinaldinsav helyett 60 mg (0,20 mmol), a 3. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállított N-(benzil-oxi-karbonil)-Lfenil-alanint használva. így 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 66-69 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C36H43N3O7 képlet alapján: számított: C% = 68,66 H% = 6,88 N%=6,67; talált: C% = 68,75 H% = 7,17 N% = 6,44.
Molekulatömeg: 629,8.
A 35. - 40. példák szerinti vegyületeket a 34. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő.
35. PÉLDA (25.35) -l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-szeril)-amino2-hidroxi-4-fenil-butirilj-L-prolin-terc-butil-észter
- (100. sz. vegyület)
Olvadáspont: 63-65 °C.
Elemzési eredmények a C3oH39N308H20 képlet alapján:
számított: C% = 61,32 H% = 7,03 N% = 7,15; talált: C% = 61,42 H% = 6,63 N% = 7,41.
Molekulatömeg: 587,7.
36. PÉLDA (25.35) -l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-glicil)-amlno-2hidroxi-4-fenil-butirill-L-prolin-terc-butil-észter (98. sz. vegyület)
Olvadáspont: 65-68 ’C.
Elemzési eredmények a C29H37N3O7 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 63,49 H% = 6,98 N% = 7,66; talált: C% = 63.65 H% = 6,90 N% = 7,70.
Molekulatömeg: 548,7.
37. PÉLDA (25.35) -/3-1N-Be nzil-oxi-karbonil-3-(4-tiazolil)-Lalanil]-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril/-L-prolinterc-butil-észter - (101. sz. vegyület)
Olvadáspont: 84-86 ’C.
Elemzési eredmények a C^H^/LO-jS képlet alapján: számított:
C% = 62.25 H%=6,33 N% = 8,80 S% = 5,04;
talált:
C% = 62,19 H%=6,3I N% = 8,83 S% = 5,03.
Molekulatömeg: 636.8.
38. PÉLDA (25.35) -j 3-lN-Benzil-oxi-karbonil-( 3-dimetil-karbamail)-L-alanilj-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirit/L-prolin-terc-butil-észter - (74. sz vegyület) Olvadáspont: 59-62 ’C.
Elemzési eredmények a C13H44N4OS képlet alapján:
számított: C% = 63,44 H% = 7,10 N% = 8,97; talált: C% = 63,10 H% = 7,24 N% = 8,54.
Molekulatömeg: 624,7.
39. PÉLDA (25.35) -(3-lN-Benzil-oxi-karbonil-3-( 1-piperidinkarbonil)-L-alanilJ-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butil-észter - (76. sz. vegyület) Olvadáspont: 64-66 C.
Elemzési eredmények a C36H48N4O81/2 H2O képlet alapján:
HU 211 834 A9 számított: C% = 64,17 H% = 7,33 N% = 8,31; talált: C% = 64,01 H% = 7,37 N% = 8,09.
Molekulatömeg: 673,8.
40. PÉLDA (25.35) -(3-(N-Benzil-oxi-karbonii-L-hisztidii)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirilJ-L-prolin-terc-butilészter-(102. sz. vegyidet)
Olvadáspont: 94-98 °C.
Elemzési eredmények a C33H4]N5O7 képlet alapján:
számított: C% = 63,96 H% = 6,67 N% = 11,30; talált: C% = 63,74 H% = 6,63 N% = 11,44.
Molekulatömeg: 619,7.
41. PÉLDA (25.35) -[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-D-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butilészter-(l. sz. vegyület)
Olvadáspont: 87-89 C.
Elemzési eredmények a C3iH4()N4O8T/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,47 H% = 6,82 N%=9,25; talált; C% = 61,78 H% = 6,84 N%=9,22.
Molekulatömeg: 605,69.
42. PÉLDA (2S.3S )-13-( N-Benzil-oxi-karbonil-L-ciano-alanil)aniino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butilészter - (34. sz. vegyület)
Olvadáspont: 76-77 C.
Elemzési eredmények a C31H38N4O7-2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 64,57 H%=6,89 N%=9,12; talált: C% = 64,34 H% = 6,62 N%=9,68.
Molekulatömeg: 614,68.
43. PÉLDA (25.35) -[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-3-morfolinokarbonil-L-alanil )-amino-2-hidmxi-4-fenil-butiril jL-prolin-terc-butil-észter - 75. sz. vegyület) Olvadáspont: 73-76 ’C.
Elemzési eredmények a C35H46N4O9 képlet alapján:
számított: C%= 63,05 H% = 6,95 N%=8,40; talált: C% = 62,86 H% = 7,16 N% = 8,22.
Molekulatömeg: 666,78.
44. PÉLDA (25.35) -[3-(N-Benzi!-oxi-karbonil-3-metil-karbamoil-L-alanil)-amino-2-hídroxi-4-fenil-butirill-Lprolin-terc-butil-e'szter - (96. sz. vegyület) Olvadáspont: 162-164 °C.
Elemzési eredmények a C32H42N4O8T/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,02 H% = 6,99 N% = 9.04; talált: C% = 62,14 H% = 6,91 N% = 9.02.
Molekulatömeg: 619,79.
45. PÉLDA (25.35) -[3-(N-Benzil-oxi-karbonÍl-3-etil-karbamoil-L-alanil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter - (97. sz. vegyület)
Olvadáspont: 149-152 ’C.
Elemzési eredmények a C33H44N4O8'4 H2O képlet alapján:
számított: C% = 56,88 H% = 7,52 N% = 8,04; talált: C% = 56,79 H% = 7,26 N% = 7,80.
Molekulatömeg: 696,78.
46. PÉLDA (25.35) -[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butilészter - (114. sz. vegyület)
A. példában ismertetett módon járunk el, azonban L-prolin-etil-észter-hidrokloridot használunk. így a 133-135 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C29H3ÉN4O8 képlet alapján:
számított: C% = 61,26 H% = 6,38 N% = 9,85; talált: C% = 61,11 H% = 6,40 N% = 9,78.
Molekulatömeg: 568,63.
47. PÉLDA (25.35) -[3-(N-lndolin-2’-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-fenil-butirilj-L-pn)lin-terc-butilacetát -(108. sz. vegyület)
A 32. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, futtatószerként azonban kloroform, metanol és ecetsav 16:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így a 215-218 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C32H41N507 C2H402.H20 képlet alapján:
számított: C% = 59,55 H% = 6,91 N% = 10,21; talált: C% = 59,83 H% = 6,62 N% = 10,03.
Molekulatömeg: 685,8.
48. PÉLDA (25.35) -[3-(N-Fenoxi-acetil-L-aszparaginil)-amino-2-hidmxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butilészter-(115. sz. vegyület)
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a 87-90 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények a C3|H40N4O8.l/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,47 H% = 6,82 N% = 9,25; talált: C% = 61,53 H% = 6,76 N% = 9,08.
Molekulatömeg: 605,7.
49. PÉLDA
N-((2S,3S)-[3-(N-4’-Metoxi-fenoxi-acetil-L-aszparaginil)-amino-2-hidmxi-4-fenil-butiril]-L-proliljN-terc-butil-amin - (116. sz. vegyület)
A 13. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a 97-99 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
HU 211 834 A9
Elemzési eredmények a C32H43N5O8H2O képlet alapján:
számított: C% = 59,70 H% = 7,05 N% = 10,88; talált: C% = 59,62 H% = 6,93 N% = 10,66.
Molekulatömeg: 643,7.
50. PÉLDA
N-((2S,3S)-[3-(N-5’-Metoxi-indol-2'-karbonil-Laszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-Lprolilf-N-terc-butil-amin -(117. sz. vegyület)
A 13. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a 146-149 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények a CjjH42N6O7-H2O képlet alapján:
számított: C% = 60,72 H% = 6,79 N% = 12,88; talált: C% = 60,76 H% = 6,80 N%= 12,65.
Molekulatömeg: 652,7.
57. PÉLDA
N-l(2S,3S)-[3-(N-5’-Hidroxi-indol-2'-karbonit-Laszparagiiu!)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-Lprolilj-N-terc-butil-amin -(118. sz. vegyület)
A 13. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a 166-168 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények a CjjHjoNéO-y-HjO képlet alapján:
számított: C% =60,17 H% = 6,63 N% = 13,16; talált: C% = 59,85 H% = 6,86 N% = 12.93.
Molekulatömeg: 638,7.
52. PÉLDA
N-((2S,3S)-[3-(N-5’-Acetoxi-indol-2’-karbonil-Laszparaginil)-amino-2-hidmxi-4-fenil-butiril]-Lpmlil)-N-terc-butit-amin —(119. sz. vegyület) mg (0,081 mmol), az 51. példában ismertetett módon előállított N-{(2S.3S)-[3-(N-5’-hidroxi-indol-2’-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-Lprolil)-N-lerc-butil-amin 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 10 mg (0,097 mmol) ecetsavanhidridet és 8,5 mg (0,081 mmol) nátrium-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, egymás után 5 vegyes%-os vizes citromsav-oldattal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és metanol 7:1 térfogatarányú elegyét használva. így 23 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 151— 152 ‘C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C34H42N6O8H2O képlet alapján:
számított: C% = 59,98 H% = 6,52 N%= 12,35; talált: C% = 60,05 H% = 6,34 N%= 12,30.
Molekulatömeg: 680,7.
53. PÉLDA
N-((2S,3S)-[3-(N-5’-Amino-acetoxi-indol-2’-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidmxi-4-fenil-butirtl]-L-prolin/-N-terc-butil-amin -(120. sz- vegyület) mg (0,11 mmol), az 51. példában ismertetett módon előállított N-{(2S,3S)-[3-(N-5’-hidroxi-indol2’-karbonil-L-aszparaginil)-atnino-2-hidroxi-4-fenilbutiril]-L-prolil}-N-terc-butil-amin 1 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 37 mg (0,14 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin-N-hidroxi-szukcinimidet és 35 μ) (0,25 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal keverjük össze, majd az így kapott szerves oldatot egymás után 5 vegy'-s%-os vizes citromsav-oldattal, 5 vegyes%-os nátríum-hídrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és metanol 7:1 térfogatarányú elegyét használva. így 20 mg (0,026 mmol) mennyiségben színtelen por alakjában N-((2S,3S)-[3-(N-5’-tercbutoxi-karbonil-amino-acetoxi-indol-2’-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil}N-terc-butil-amint kapunk. Ezt a port feloldjuk 1 ml metanolban, majd az így kapott oldatot jeges fürdőbe helyezzük. Ezután az oldathoz keverés közben 2 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatot adunk. Az adagolás befejezése után a keverést 30 percen át folytatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, amikor 18 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 186-188 “C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a Ο^^ΝγΟ^ H2O HC1 képlet alapján: számított:
C% = 53.15 H% = 6,56 N% = 12,76 Cl% = 4,62; talált:
C% = 53,04 H% = 6,07 N%= 12,41 Cl% = 4,98.
Molekulatömeg: 768,3.
54. PÉLDA
N-((2S,3S)l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prold)-Nbenzil-amin - (106. sz. vegyület) mg (0,13 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított (3S,6S,rS)-3-il’-(N-benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2’-fenil-etil]-laza-4-oxa-biciklo[4.3.0]-nonán-2,5-dion 1 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 71 μΐ (0.65 mmol) benzil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át állni hagyjuk, Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot etil-acetáttal összekeverjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd egymás után 5 vegyes%-os vizes citromsav-oldattal, 5 vegyes%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat36
HU 211 834 A9 tál és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a kapott szerves maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és metanol 8:1 térfogatarányú elegyét használva, fgy 52 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 97-99 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C34H39N5O7 képlet alapján:
számított: C% = 64,85 H%=6,24 N% = 11,12; talált: C% = 64,80 H%=6,18 N%= 11,18.
Molekulatömeg: 629,7.
Az 55-67. példák szerinti vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő.
55. PÉLDA
N-/(2S,3S)-[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-buiirilJ-L-pmlill-Nbutil-amin - (81. sz. vegyület)
Olvadáspont: 91-93 ’C.
Elemzési eredmények a C3]H4,N5O7l/4 H2O képlet alapján:
számított: C% = 62,03 H% = 6.97 N% = 11,67: talált: C% = 61,98 H% = 6,87 N%= 11,53.
Molekulatömeg: 600,2.
56. PÉLDA
N-j(2S.3S )-13-( N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-atnino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolil}-N.Ndimetil-amin - (105. sz. vegyület)
Olvadáspont: 100-102‘C.
Elemzési eredmények a C29H37N5O7-3/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 58.57 H% = 6,78 N%= 11,78; talált: C% = 58.91 H% = 6,42 N% = 11,43.
Molekulatömeg: 594,7.
PÉLDA (2S.3S )-[3-( N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)atninc>-2-hidmxi-4-feni!-butiril]-L-pmlil-L-izoleucinol - (103. sz. vegyület)
Olvadáspont: 100-103 ’C.
Elemzési eredmények a C33H45N5O8· 1/2 H28l/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,09 H% = 7,15 N%= 10,80; talált: C% = 60,99 H% = 7,16 N%= 10,39.
Molekulatömeg: 648,7.
58. PÉLDA
N-f (2S.3S )-[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirllj-L-proltl}-N-fenetil-amin - (121. sz. vegyület)
Olvadáspont: 93-95 ’C.
Elemzési eredmények a C35H41N5O7 képlet alapján:
számított: C% = 65,38 H% = 6,42 N%= 10,88; talált: C% = 65,28 H%=6,39 N%= 10,94.
Molekulatömeg: 643,7.
59. PÉLDA
N-((2S,3S)-l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-piOlil}-Nbenzhidril-amin -(122. sz. vegyület)
Olvadáspont: 105-107 ’C.
Elemzési eredmények a C4oH43N507-5/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 63,98 H% = 6,44 N% = 9,33; talált: C% = 63,90 H% = 6,13 N% = 9,50.
Molekulatömeg: 750,8.
60. PÉLDA
N-((2S,3S,rR)-l3-(N-Benzil-oxi-karboniI-L-aszparaginil)-atnino-2-hidmxi-4-fenil-butirill-L-pn>lil/· N-( 1-fenil-etil)-amin — (123. sz. vegyület) Olvadáspont: 100-102 ’C.
Elemzési eredmények a C35H41N5O7 H2O képlet alapján:
számított: C% = 63.52 H% = 6,55 N% = 10,58; talált: C% = 63,35 H% = 6,20 N% = 10,40.
Molekulatömeg: 661,7.
61. PÉLDA
N-f(2S,3S, I ’R)-l3-(N-Benzi(-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil]N-( 1 -fenil-etil)-amin - (123. sz- vegyület) Olvadáspont: 98-99 “C.
Elemzési eredmények a C35H41N;O7T/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 64,40 H% = 6,49 N% = 10,73; talált: C% = 64,29 H% = 6,50 N%= 10,55.
Molekulatömeg: 652,7.
62. PÉLDA
N-l(2S,3S)-l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirU]-L-prolill-Nmetil-amin - (124. sz. vegyület)
Olvadáspont: 84-86 °C.
Elemzési eredmények a C32H43N5O7 H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,22 H% = 7,23 N%= 11,16; talált: C% = 61,19 H% = 7,03 N%= 11,19.
Molekulatömeg: 627,7.
63. PÉLDA
N-!(2S,3S)-}3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirill-L-prolil}-N(2-piridi!)-metil-amin - (82. sz. vegyület) Olvadáspont: 97-99 °C.
Elemzési eredmények a C33H38N6O71/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,96 H% = 6,07 N%= 13,14; talált: C% = 61,73 H% = 6,29 N%= 13,08.
Molekulatömeg: 639,7.
64. PÉLDA
N-/(2S,3S)-l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril}-L-prOlil}-N(3-piridil)-metil-amin - (125. sz. vegyület) Olvadáspont: 109-111 ’C.
HU 211 834 A9
Elemzési eredmények a C33H3gN6O7H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,10 H% = 6,22 N%= 12,96; talált: C% = 61,20 H% = 6,28 N%= 12,64.
Molekulatömeg: 648,7.
65. PÉLDA
N-l(2S,3S)-[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxÍ-4-fenil-butiril]-L-pro!il/-N(4-piridil)-metil-amin - (126. sz. vegyület) Olvadáspont: 109-111 “C.
Elemzési eredmények a C33H3gN6O7H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,10 H% = 6,22 N%= 12.96; talált: C% = 61,41 H% = 6,37 N% = 12,67.
Molekulatömeg: 648,7.
66. PÉLDA
N-{ (25.35)-1 3-(N-Benzi!-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxí-4-fenil-butirÍl)-L-pmlilf-Nf l-eti!-pirrolidin-2-il)-metil-amin - (127. sz. vegyület)
Olvadáspont: 118-120 °C.
Elemzési eredmények a C-,4H46N6O7·3 H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,94 H% = 7,44 N% = 11,93; talált: C% = 57,57 H% = 7,00 N% = 11,69.
Molekulatömeg: 704,8.
67. PÉLDA
N-/(2S,3S)-l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-anuno-2-hidroxi-4-fenil-butirilj-L-prolil)-N(3-hidroxi-propilj-ainin -(128. sz. vegyület) Olvadáspont: 90-92 ’C.
Elemzési eredmények a C30H39N5O8 H2O képlet alapján:
számított: C% = 58,52 H%=6.71 N% = 11.38; talált: C% = 58.72 H% = 6,57 N% = 11,49.
Molekulatömeg: 615.7.
68. PÉLDA
N-{(2S,3S)-[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparagiml)-amiiw-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil)-Nterc-butil-amin - (19. sz. vegyület) mg (0,15 mmol), a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,3S)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav, 47 mg (0.23 mmol) L-prolin-terc-butil-amid-hidroklorid és 24 mg (0,18 mmol) l-hidroxi-benztriazol 1 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk keverés közben 83 pl (0,60 mmol) trietil-amint és 35 mg (0,18 mmol) l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet folyamatos keverés közben 24 órán át 4 C-on tartjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd egymás után 5 vegyes%-os vizes citromsav-oldattal, 5 vegyes%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldatlal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. futtatószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 52 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 101— 102 C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C3]H4]N5O7-3/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 59,79 H% = 7,12 N% = 11,25; talált: C% = 60,00 H% = 6,83 N%= 11,30.
Molekulatömeg: 622,7.
69. PÉLDA
N-{(2S,3S)-l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-D-prolil}-tercbutil-amin - (19. sz. vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 68. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, N-D-prolin-N-terc-butil-aminhidrokloridot használva. Olvadáspontja: 110-112 “C.
Elemzési eredmények a C3]H4]N5O7-3/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 59,79 H% = 7.12 N%= 11,25; talált: C% = 59,88 H% = 6,63 N%= 11,14.
Molekulatömeg: 622,7.
70. PÉLDA
N-{(2S,3S)-[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginÍ!)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiríl]-L-prolil)-Namin - (110. sz. vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 68. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, L-prolin-amid-hidrokloridot használva. Olvadáspontja: 122-124 'C.
Elemzési eredmények a C27H33N5O7 2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 55,47 H% = 6,55 N% = 11,98; talált: C% = 55,07 H% = 6,82 N% = 11,59.
Molekulatömeg: 584,64.
71. PÉLDA
N-f(2S,3S)-j3-(N-bidol-2'-karboni!-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-proliI!-Nterc-butil-amin - (25. sz. vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 13. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, indol-2-karbonsavat használva. Olvadáspontja: 152-154 ’C.
Elemzési eredmények a C32H40N6Oé H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,72 H% = 6,80 N% = 13,50; talált: C% = 62,03 H% = 6,61 N% = 13,30.
Molekulatömeg: 613,7.
72. PÉLDA (2S, 3S )-[3- (N-Bertzil-oxi-karbonil-L-aszpartil )amino-2-hidroxi-4-butirilj-L-prolin-terc-butil-észter- (129. sz. vegyület) (a) (2S,3S)-l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-$-benzilL-aszpartil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter
A 3. példában ismerteteti módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 115 mg (0,3
HU 211 834 A9 mmol), az 1. példában ismerteiéit módon előállítható (2S,3S)-(3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolinterc-butil-észter-hidrokloridot és 129 mg (0,36 mmol) β-benzil benzil-oxi-karbonil-L-aszpartátot használunk, így 160 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen por alakjában. E vegyület szerkezetét magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálattal azonosítottuk.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, szingulett), 1,89-2,32 (4H, multiplett), 2,60-2,93 (4H, multiplett), 3,56-3,92 (3H, multiplett), 4,31^1,62 (3H, multiplett), 5,09 (4H, dublett, J = 6 Hz), 5,66 (IH, széles dublett, J = 8,5 Hz), 6,87 (IH, széles dublett, J = 8,5 Hz), 7,12-7,40 (15H, multiplett).
(b) (2S,3S)-l3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszpartil)-amino-2-hidn>xi-4-butirilJ-L-prolin-terc-butilészter
A benzil-oxi-karbonil- és benzilcsoportok eltávolítása céljából a fenti (a) lépésben kapott vegyület teljes mennyiségét, azaz 160 mg-ot (0,23 mmol) feloldunk 5 ml metanolban, majd a kapott oldatot 20 mg 10 tömegár fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogenolízisnek vetjük alá 5 órán át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldathoz 57 mg (0,23 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)szukcinimidet és 23 mg (0,23 mmol) N-etil-morfolint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 11.5 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, futtatószerként metilén-klorid és metanol 6:1 térfogatarányú elegyét használva. így 55 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 121-123 C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C31H39N3O9 2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 58,75 H% = 6,84 N% = 6,63; talált: C% = 58,91 H%=6,33 N% = 6.52.
Molekulatömeg: 633,68.
73. PÉLDA (2S,3S)-[3-(N-Benzil-oxi-karboniI-L-glutamil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-prolin-terc-butilészter - (130. sz. vegyület)
A 72. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de benzil N-benzil-oxi-karbonil-L-glutamátot használunk. Így a cím szerinti vegyületet kapjuk 80-82 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a CjjH^NjC^IíO H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,92 H% = 6,82 N%=6,77; talált: C% = 61,99 H% = 6,83 N%=6,85.
Molekulatömeg: 620,68.
74. PÉLDA (25.35) -l3-(N-Benzirnidazol-5'-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolinteK-butil-észter-(131. sz. vegyület)
A 3. példában ismertetett módon járunk el, de benzímídazoI-5-karbonsavat használunk. így a cfm szerinti vegyületet kapjuk 162-164 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a ¢3^38^07-2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,96 H% = 6,59 N% = 13,08; talált: C% = 58,14 H% = 6,65 N% = 12,64.
Molekulatömeg: 642,42.
75. PÉLDA (25.35) -N-/l3-(N-BenziI-oxi-karboniLL-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil)-2metil-alaninol - (132. sz. vegyület) (a) N-(N-Terc-butoxi-karbonil-L-proliI)-2-metilalaninol
2,15 g (10 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-prolin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,11 g (11 mmol) N-metil-morfolint, majd az így kapott keveréket -20 C-ra lehűtjük. Ezután 1,5 g (11 mmol) klór-hangyasav-izobutil-észtert adagolunk, majd -10 C-on 20 percen keverést végzünk. Ezt követően 0,98 g (11 mmol) 2-amino-2-metil-l-propanolt adagolunk, és a keverést -10 ’C-on 5 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 68. példában ismertetett módon feldolgozzuk, amikor 2.08 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 147— 149 ’C színtelen kristályok alakjában.
(b) (2S,3S)-N-([3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril ]-L-prolil/-2-metil-alaninol
A 68. példában ismertetett módszerhez hasonló módon L-prolil-2-metil-alaninolt állítunk elő úgy, hogy 344 mg (1,2 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(N-terc-butoxi-karbonil-L-prolil)-2-metil-alaninolt 5 ml 4N, dioxánnal készült sósavoldattal kezeljük. Az így kapott köztiterméket ezután 443 mg (1 mmol), a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított (2S,3S)-3(N-benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi4-fenil-vajsavval reagáltatjuk. amikor 323 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 112-114 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C3,H4|NjO8'3/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 58,30 H% = 6,94 N% = 10,96; talált: C% = 58,14 H% = 6,54 N% = 10,79.
Molekulatömeg: 638,72.
76. PÉLDA (25.35) -N-l3-(N-Benzit-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-L-pmlil-L-alaninol - (133. sz. vegyület) (a) N-(Terc-butoxi-karbonil)-L-prolil-L-alaninol
A lépés címadó vegyületét a 75. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő L-ala39
HU 211 834 A9 ninolt használva. A kapott termék szerkezetét magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálattal igazoljuk. NMR-spektrum (CDClj) Ő, ppm: 1,17 (3H, duplett, J =
6,4 Hz), 1.48 (9H, szingulett), 1,83-2,35 (5H, multiplett), 3,32-3,60 (3H, multiplett), 3,63-3,73 (IH, multiplett), 3,96-4,12 (IH, multiplett), 4,25 (IH, széles szingulett).
(b) (2S,3S)-N-[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil-L-alaninol
A. 75. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti (a) lépésben ismertetett vegyületet használva. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 103-105 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C30H39N5Og'3/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,68 H% = 6,78 N% = 11,21; talált: C% = 57,88 H% = 6,67 N% = 10,96.
Molekulatömeg: 624.7.
77. PÉLDA
2.2-Bisz( hidroxi-metil )-2-f[(2S,3S)-3-( N-benziloxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butirilJ-L-prolil-aminoJ-etanol - (/34. sz. vegyület) (a) 2,2-Bisz(hidmxi-metd)-2-(N-benzil-oxi-karbonil-L-prolil-amino)-etanol
0,36 g (3 mmol) trisz(hidroxi-metil)-amino-metán 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,04 g (3 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-prolin-N-hidroxi-szukcinimidet, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen. futtatószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,52 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 122-123 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Tömegspektrum: Μ1· 352 (C17H24N2O6).
fb) 2,2-Bisz(hidroxi-metd)-2-/l(2S,3S)-3-(Nbenzd-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-buliril]-L-prolil-amino/-etanol A 3. példa (a) lépésében ismertetett módon 70,5 mg (0,2 mmol), a fenti (a) lépésben előállított 2,2-bisz(hidroxi-metil)-2-(N-benzil-oxi-karbonil-L-prolíl-amino)-etanolból eltávolítjuk a benzil-oxi-karbonilcsoportot, majd az így kapott 2,2-bisz(hidroxi-metil)-2-(L-prolil-amino)etanol-hidrokloridot a 75. példa (b) lépésében ismertetett módon tovább reagáltatjuk. így 27 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 113115 ’C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C3]H4|N5O|0H2O képlet alapján:
számított: C% = 56,27 H% = 6,55 N% = 10.58; talált: C% - 55,84 H% = 6,54 N% = 10,58.
Molekulatömeg: 661,72.
78. PÉLDA (2S,3S)-N-l[3-(N-Kincw)lin-2’-karbond-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil)2-metil-alaninol - (135. sz. vegyület)
306 mg (0.5 mmol), a 75. példában ismertetett módon előállított (2S,3S)-N-([3-(N-benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil}-2metil-alaninolból eltávolítjuk a benzil-oxi-karbonilcsoportot a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon, amikor 240 mg mennyiségben (2S,3S)-[(3-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)]-L-prolil-2-metil-alaninolhidrokloridot kapunk. Ebből a színtelen porból 139 mgot (0,27 mmol) a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 52 mg (0,27 mmol) kinoxalin-2-karbonsavval reagáltatunk, amikor 79 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 124-126 °C olvadáspontú halványsárga színű por alakjában.
Elemzési eredmények a C32H3gN7O7-3/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 58,17 H% = 6,41 N% = 14,84; talált: C% = 58,60 H% = 6,42 N% = 14,47.
Molekulatömeg: 660,7.
79. PÉLDA
N-í(2S,3S)-[3-(N-Benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-buliril)-(3S,4aS,8aS)dekahidroizokinolin-3-karbonil/-N-tere-butil-amin - (60. sz. vegyidet)
A cím szerinti vegyületet a 68. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő. Olvadáspontja 110-115’C
Elemzési eredmények a C36H49N5O7T/2 H2O képlet alapján:
számított: C% = 64,27 H% = 7,49 N% = 10,41; talált: C% = 64.41 H% = 7,63 N% = 10,22.
Molekulatömeg: 672,84.
80. PÉLDA
N-((2S,3S)-[3-(N-2 '-Kinoxalin-karbonil-L-aszparatil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-proldJ-Ntere-butil-amin - (208. sz. vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismerteteti módszerhez hasonló módon állítjuk elő. Olvadáspontja 136-138 ’C.
Elemzési eredmények a C32H3gN6O7 H2O képlet alapján:
számított: C% = 60,37 H% = 6,33 N% = 13,20; talált: C% = 60,53 H% = 6,60 N%= 13,12.
Molekulatömeg: 636,71.
/. REFERENCIAPÉLDA (3S.6SJ 'S)-3-jl ’-(N-Benzil-oxi-keirbonil-L-aszparaginil )-ainino-2'-feni!-etil/-1-aza-4-oxa-biciklo[4,3.0]nonán-2,5-dion
380 mg (0,64 mmol), az 1. példában ismertetett módon előállított (2S,3S)-[3-(N-benzil-oxi-karbonil-Laszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolinterc-butil-észtert jég fölé helyezünk, majd 0,21 ml (1,91 mmol) anizolt és 5 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékle40
HU 211 834 A9 ten 4,5 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel keverjük össze, amikor 300 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület válik ki 260-262 ’C olvadáspontú színtelen por formájában.
Elemzési eredmények a C27H30N4O7-I/4 H2O képlet alapján:
számított: C% = 61,53 H% = 5,83 N%= 10,63; talált: C% = 61,37 H% = 5,78 N%= 10,51.
Molekulatömeg: 527,0.
2. REFERENCIAPÉLDA (2S,3S)-3-(N-benzil-oxi-karbonil-L-aszparaginil)amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav
900 mg (3,9 mmol) (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdőbe helyezzük, majd 2,26 g (5,8 mmol) benzil-oxi-karbonil-L-aszparágin-p-nitro-fenil-észtert és 1,89 ml (13,6 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 4 °C-on 2 napon át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 1 N vizes sósavoldatot adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, ezt követően pedig vízzel és ezután metil-acetáttal mossuk. így 1,52 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 225227 °C olvadáspontú színtelen por alakjában.
Elemzési eredmények a C72H25N3O7H2O képlet alapján:
számított: C% = 57,26 H% = 5,90 N% = 9,11; talált: C% = 57,33 H% = 5.61 N% = 9,18.
Molekulatömeg: 461,5.
1. Kísérleti példa
A találmány szerinti vegyületek HÍV pol proteázt gátló aktivitását E. coliban expresszált HÍV proteáz vizsgálatával mutatjuk ki, szintetikus szubsztrátot alkalmazva. A Ki érték - azaz az enzim-inhibitor-komplex disszociációs állandója, amelyet az alábbi egyenlet segítségével határozunk meg:
(E) az enzim koncentrációját, (I) az inhibitor koncentrációját és (El) az enzim + inhibitor koncentrációját jelenti - a találmány szerinti vegyületek aktivitásának mértéke.
a) Expressziós vektor szerkesztése
A BH10 kiónból megfelelő restrikciós enzimekkel kivágjuk a gag régióban lévő Clal hely és a pol régióban lévő EcoRI hely közötti szekvenciát. ABH10 klón [Flossie Wong-Staal és munkatársai, Natúré 313. 277-284 (1985)] a HTLVIIIB provírus fő részét tartalmazza. A kapott fragmenst a megfelelő restrikciós helyeken (Clal EcoRI) pBR322 plazmidba klónozzuk, a pBR322 fenti helyzetben található fragmensének deléciójával.
A BamHI és Clal helyek közötti szekvenciát a Clal-EcoRI fragmens előtt (3’ - 5' irányban) megfelelő restrikciós enzimekkel kihasítjuk és a hasított plazmidot a TE-1 szintetikus nukleotid-szekvenciával ligáljuk. ATE-1 fragmens szekvenciája az alábbi: GATCCTACCA AGTGATGGGT GCGAGAGCGT CAGTATTAAG CGGGGGAGAA TTAGATGATG GTTCACTACC CACGCTCTCG CAGTCATAAT TCGCCCCCTC TTAATCTAGC és a megjelölt helyen transzlációs iniciátor kodont tartalmaz.
A kapott plazmid BamHI helyére ezután beépítjük a T7 promoter régió BglH-BamHI fragmensét [Barbara A. Moffatt és munkatársai, J. Mól. Bioi 189, 113-130 (1986)], ami így a TE-1 szekvencia előtt helyezkedik el.
A gag és pol régiók expressziőjának fokozására ezután egy frame-shift mutációt viszünk be a plazmidba az alábbiak szerint. A plazmidot BglII-vel emésztjük, és a túlnyúló 3’-végeket Klenow fragmens alkalmazásával betöltjük. A linearizált plazmid így kapott tompa végeit ezután T4 DNS-ligázzal újra ligáivá kapjuk a pT7HIV.GP(-) expressziós vektort, amely a HÍV gag és pol régióinak egy részét tartalmazza.
b) Expresszió E. coliban
A p7THIV.GP(-) vektort standard eljárásokkal beépítjük a T7 polimeráz gént (DE-3) tartalmazó E. coli gazdasejtbe [Barbara A. Moffatt és munkatársai, J. Mól. Bioi. 189. 113-130 (1986)]. A kapott transzformánst 200 pg/ml ampicillint tartalmazó M9CA-10% LB tápközegben [9 rész M9CA tápközeg (42 mmol/1 Na2HPO4.12H2O, 22 mmol/1 KH2PO4, 8,6 mmol/1 NaCl, 18,7 mmol/1 NH4C1, 2,0 g/l Casamino acids (savas kazein-hidrolizátum). 2 mmol/1 MgSO4, 0,1 mmol/1 CaCl2, 0,2 vegyes% glukóz) és 1 rész LB tápközeg (10 g/l Bacto-trypton, 5 g/l Bacto-yeast extrád (élesztőkivonat), 10 g/l NaCl] 37 C-on inkubáljuk, míg a tenyészet abszorpciója 600 nm-en eléri a 2 értéket.
A tenyészethez 0,4 mmol/1 izopropil-tio-D-galaktozidot adunk, és további 3 órán keresztül inkubáljuk.
Ezután a baklériumsejteket összegyűjtjük és -80 ’C-on tároljuk.
c) Enzim tisztítása
A plazmid E. coliban való expressziója egy poliprotein képződéséhez vezet, ami többek között HÍV proteázt is tartalmaz. A poliproteinből a sejtekben önemésztéssel alakul ki a HÍV proteáz.
liter baktériumtenyészetből kapott baktérium-üledéket 60 ml A pufferben [50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,5), 1 mmol/1 ditiotreint, 0,7 vegyes% lizozim, 10 pg/ml aprotinin, 5 mmol/1 etilén-diamin-tetraecetsav, 10 pg/ml benzamid, 1 mmol/1 fluor-fenil-metánszulfonsav, 10 térfogat% glicerin] szuszpendálunk, és 0 ’Con 10 percen keresztül állni hagyjuk. A szuszpenzióhoz 0,1 vegyes% Triton Χ-100-at adunk, és 0 ’C-on további 10 percen keresztül állni hagyjuk.
A szuszpenziót ezután megfagyasztjuk, majd felolvasztjuk, a fagyasztás-felolvasztás művelet négyszer végezzük el. A szuszpenzióhoz az esetleg jelenlévő DNS elbontására 0,1 mg DNáz-t és 10 mmol/1 magnézium-kloridot adunk.
HU 211 834 A9
A szuszpenziót ezután 10 000 x g-vel 15 percen keresztül centrifugáljuk, és a kapott felülúszót előzetesen B pufferrel ekvilibrált DEAE SephadexR A25 kromatográfiás oszlopon (50 mm belső átmérő X 200 mm) átfolyatjuk, az eluálást B pufferrel {50 mmol/1 HEPES [N-(2-hidroxi-etiI)-piperazin-N’-2-etánszulfonsav] (pH 7,8), 1 mmol/1 ditio-treit, 10 gg/ml aprotinin, 5 mmol/1 etilén-diamin-tetraecetsav, 10 gg/ml benzamid, 1 mmol/1 fluor-fenil-metánszufonsav, 10% glicerin} végezzük.
A biológiai aktivitást mutató frakciókat összegyűjtjük. A proteineket 60 vegyes% végkoncentrációban adott ammónium-szulfáttal kicsapjuk. A csapadékot 2 ml C pufferben [50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,5), 1 mmol ditio-treit, 1 mmol/1 etilén-diamin-tetraecetsav, 200 mmol/1 nátrium-klorid] oldjuk, és az oldatot TSK G2000SWR gélszűrő oszlopon (7 ,5 mm belső átmérő x 600 mm, To-So Co., Tokió, Japán) átfolyatjuk, az eluálást C pufferrel végezzük, 0,5 ml/perc sebességgel.
A biológiailiag aktív frakciókat összegyűjtjük, és eredeti térfogatának felére koncentráljuk, 10 kD ultraszűrő alkalmazásával. A kapott enzimoldatot -80 ’Con tároljuk.
d) Aktivitás meghatározása
A reakcióelegyet - amely 1 mmol vagy 1,5 mmol szubsztrátot (TE-2; Ac-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-ValNHj). a vizsgálandó vegyület kívánt koncentrációjú oldatából 1 μΙ-t (oldószer: 20 térfogat% vizet tartalmazó dimetil-szulfoxid) és 2 μΐ fenti c) pont szerint előállított enzimoldatot tartalmaz, pufferoldattal [50 mmol Tris-HCl (pH 6,0), 0,25 mól nátrium-klorid, 0,1 mmol etilén-diamin-tetraecetsav, 0,1 mmol Triton X-100] 10 μΐ végtérfogatra töltve - 37 ’C-on 30 percen keresztül inkubáljuk
A reakciói 250 μΙ 0.1 vegyes%-os vizes trifluorecetsav-oldat és 10térfogat% acetonilnl hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet Sep-pak lightR oszlopra (Waters Co., Milford, Ma.. USA) visszük, és az oszlopon áthaladó frakciókat összegyűjtjük.
A ΤΕ-2-ι a HÍV proteáz lebontja, és négy aminosavból álló, rövidebb peptid keletkezik (TE-3; Ac-SerGln-Asn-Tyr). A keletkezett TE-3 mennyiségét HPLC eljárással (ODS-120TR oszlop, 4,6 mm belső átmérő x 251 mm, To-So Co., oldószer: 9% acetonitril-0,05% trifluor-ecetsav) kvantitatíve meghatározzuk.
A K, értéket nmől/l-ben kifejezve Michaelis-Menten módszerrel határozzuk meg. a fenti egyenlet alkalmazásával .
Vegyület száma K, (nmól/l)
3. 6,3
2. Kísérleti példa
Retrovírus elleni aktivitás vizsgálata
A találmány szerinti peptidszármazékok retrovírus elleni aktivitását egér Mo-MSV retrovírus gócképződését gátló képességük alapján határoztuk meg, NIH3T3 sejtekben.
Az NIH3T3 sejteket 35 mm-es Petri-csészében tenyésztjük, Dulbecco által módosított, 10 térfogat% magzati borjúszérummal kiegészített Eagle-tápközegben. Minden egyes csészében 1,5 x 105 sejtet mérünk be, és 37 ’C-on egy éjszakán keresztül inkubáljuk, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában. A következő napon a csészéket Dulbecco által módosított Eagle-tápközegben előállított vírussal beoltjuk, 50 góc/csésze koncentrációban. 2 mg/ml koncentrációjú törzsoldatból 10 μ g/ml végkoncentráciőban PolypreneR-t (hexatrimetrin-bromidot) adunk hozzá, és az inkubálást további 6 órán keresztül folytatjuk. Ezután a tápközeget kicseréljük a vizsgálandó peptidet tartalmazó friss lápközeggel.
A Petri-csészéket további 4 napon keresztül inkubáljuk. A transzformált sejtek gócképzését mikroszkóp segítségével határozzuk meg.
Kiszámítjuk a vizsgált vegyületnek a gócképződés 50%-os gátlásához szükséges koncentrációját (ED50), az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg:
Anti-retrovirus aktivitás
Vegyület száma EDjoíplmól)
3. 0,15
4 0,50
3. Kísérleti példa
HIV elleni aktivitás
a) HÍV gag poliprotein átalakításának gátlása
Előállítunk egy HTLVIIlB-vel krónikusan fertőzött Molt4 sejtvonalat (Molt4/HTLVIIIB). A Molt4/HTLVIIIB sejteket tápközeggel (10 térfogat% hővel inaktivált magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI-1640 tápközeg) kétszer mossuk. A mosott sejteket ezután 2 x 105 sejt/ml koncentrációban a vizsgálandó vegyületeket kívánt koncentrációban tartalmazó tápközegbe oltjuk, és 37 ”C-on 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában 48 órán keresztül tenyésztjük.
A tenyészeteket ezután 1000 x g-vel 3 percen keresztül centrifugáljuk, és a felülúszót összegyűjtjük. A felülúszóhoz 10 vegyes% koncentrációban polietilénglikol 6000-t adunk, és 6 órán keresztül jégen állni hagyjuk. A fenti eljárással a virionokat kicsapjuk, majd a kezelt felülúszót 10 000 x g-vel 30 percen keresztül centrifugálva üledék formájában kinyerjük. Az üledék formájában kapott virion frakciókat ismert módon SDS-PAGE eljárással kezeljük [Laemmli U.K., Natúré, 227, 680 (1970)]. Ezután P55 gag poliproteinből proteolízissel képződött p!7-et immunblotting módszerrel vizsgáljuk, anti-Pl 7 monoklonális antitestet (DuPont) alkalmazva.
Az anti-HIV aktivitás mértékeként az IC100 értéket használjuk, ami a vizsgált vegyület azon minimális koncentrációját jelenti, ami elegendő a pl 7 képződésének teljes gátlásához, immunoblotling módszerrel meghatározva. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
HU 211 834 A9
Vegyület száma ICioo (gg/ml)
14 (Kj 11 nmól/l) 0,5
13 (Kj 27 nmól/l) 3
3 (K, 36 nmól/l) 18
Ro 31-8959 (K, 58 nmól/l) 20
Ro 31-8959: 3-((terc-butil)-amino-kaitK>nil)-2-[(2R,3S)-3-([N-2’-k inolinkarboni] )-L-aszparaginil]-amino}-2-hidroxi-4-fenil -butil(3S.4aS,8aS)-dekahidroizokinolin [(X) képletű vegyület] 10
b) Virion-felszabadulás gátlása A HTLVIIIB-vel krónikusan fertőzött Molt4 sejtek felülúszóját a fenti a) pontban leírtak szerint állítjuk elő. A HIV-antigént ezután egy kereskedelmi forgalom- 15 bán lévő enzim-kötött immunszorbens vizsgáló rendszer (HIV-antigen EIA kit. Abbott) alkalmazásával határozzuk meg.
Ebben az esetben az anti-HIV aktivitás mértékeként az IC50 értéket adjuk meg, ami a vizsgált vegyület azon 20 minimális koncentrációját jelenti, ami a HlV-antigénszint 50%-os csökkentéséhez szükséges, a fenti vizsgálati módszerrel meghatározva. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
Vegyület száma IC50 (gg/ml)
14 0,66
Ro 31-8959 >20
HIV szaporodásának gátlása
CEM sejteket 2 x 104 sejt/ml koncentrációban a fenti a) pontban megadott tápközegbe oltunk. Az inokulumot ezután a vírus-törzsoldat l :3 arányú sorozathí- 35 gításaiból azonos térfogatokkal oltjuk be (vírus-törzsoldatként a fenti a) pontban ismertetett módon előállított Molt/HTLVIIIB sejtek 48 órás tenyészetének felülúszójából szűréssel kapott preparátumot használjuk). A beoltott inokulumot ezután 37 'C-on 5% szén- 40 dioxidot tartalmazó atmoszférában tenyésztjük, I gmól vizsgálandó vegyület (14. vegyület) jelenlétében, 1 hét múlva a tenyészetet centrifugáljuk és a felülúszót öszszegyűjtjük. A felülúszóban a fenti b) pontban ismertetett módon meghatározzuk a HIV antigént. 45
Az eredmények a mellékelt ábrán láthatók, a görbe a vizsgált vegyülettel inkubált sejtekből kiszabadult vírust, a 0-0 görbe a vizsgált vegyületek nélkül inkubált sejtekből kiszabadult vírust jelenti.
Az eredményekből látható, hogy a vizsgált vegyü- 50 lel 1 gmól (0,6 gmól/ml) koncentrációban szinte teljesen meggátolta a HIV kiszabadulását CEM sejtekből.
Szekvencia-lista
Szekvencia azonosítási jele: (TE-1) 55
Szekvencia típusa: nukleotid
Szekvencia hossza: 117 nukleotid
Szál típusa: egyes
Topográfiája: lineáris
Forrása: szintetikus 60
Tulajdonságai:
GATCCTACCA
CAGTATTAAG
TTAGATGATG
CAGTCATAAT
TTAATCTAGC a fragmens iniciátor kodont (ATC) tartalmaz
AGTGATGGGT GCGAGAGCGT CGGGGGAGAA (50)
GTTCACTACC CACGCTCTCG TCGCCCCCTC (100) (110)
Szekvencia azonosítási jele: Szekvencia típusa: Szekvencia hossza: Tulajdonságai:
(TE-2) aminosav aminosav
HIV proteáz szubsztátja
Pro Ile Val-NH2
Ac-Ser Gin Asn Tyr
Szekvencia azonosítási jele: Szekvencia típusa:
Szekvencia hossza: Tulajdonságai:
Ac-Ser Gin Asn Tyr (TE-3) aminosav 4 aminosav emésztési termék

Claims (46)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű vegyület - a képletben
    R1 jelentése R(Z)„A- képletű csoport, és ebben a csoportban
    R jelentése hidrogénatom,
    1- 6 szénatomos alkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
  2. 2- 7 szénatomos alkenilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 2-7 szénatomos alkenilcsoport,
    2- 7 szénatomos alkinilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 2-7 szénatomos alkinilcsoport,
  3. 3- 10 szénatomos cikloalkilcsoport.
    a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
    6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport. a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy
    3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet, vagy
    R jelentése -NRaRb képletű csoport, és ebben a képletben Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül megválasztva hidrogénatom,
    1-4 szénatomos alkilcsoport,
    3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 3-10
    HU 211 834 A9 szénatomos cikloalkilcsoport,
    3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet,
    6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, az arilrészben 6-14 szénatomot és az alkenilrészben 2-7 szénatomot tartalmazó aralkenilcsoport, vagy az arilrészben 6-14 szénatomot és az alkilrészben
    1-3 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
    A jelentése -CO-, -COCO-, -SO-, -SO2- vagy
    -CS- képletű csoport, és x értéke 0 vagy 1,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénaiomos alkilcsoport vagy a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített
    1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R·1 jelentése hidrogénatom,
    1- 6 szénatomos alkilcsoport.
    a következőkben definiálásra kerülő (c) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
    2- 7 szénatomos alkenilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 2-7 szénatomos alkenilcsoport,
    2- 7 szénatomos alkinilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 2-7 szénatomos alkinilcsoport.
    6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy
    3- 10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet,
    R4 jelentése hidrogénalom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport.
    6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot, és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet, és
    R5 jelentése -B-(CO)-Y-Rcy képletű csoport, és az utóbbiban
    B jelentése 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelynél a heteroatomok közül legalább az egyik nitrogénatom, továbbá amely heterociklusos csoport helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet,
    Y jelentése oxigén-, nitrogén- vagy kénatom. y értéke 1, ha Y jelentése oxigén- vagy kénatom.
    vagy 2. ha Y jelentése nitrogénatom, és
    Rc jelentése hidrogénatom.
    1-6 szénatomos alkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített
    1- 6 szénatomos alkilcsoport,
    3-10 szénatomos cikloalkilcsoport.
    a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
    2- 7 szénatomos alkenilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 2-7 szénatomos alkenilcsoport,
    2-7 szénatomos alkinilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített
    2- 7 szénatomos alkinilcsoport.
    6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy
    3- 10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott helyettesítőt tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet, és ha
    RL két csoportot vagy atomot jelent, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehelnek, és (a) szubsztituensek:
    halogénatomok, továbbá hidroxil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-. 1-6 szénatomos alifás acil-oxi-. 1-6 szénatomos alifás acil-, karboxil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, szulfo44
    HU 211 834 A9 , amino, 2-4 szénatomos alifás acil-amino-, az alkilrészben 1-6 szénatomos alkil-amino, az alkilrészekben 1-3 szénatomos dialkil-amino-, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos aril-, 6-14 szénatomos karbociklusos ariloxi-, a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxi- és 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott helyettesítőt tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a következőkben definiálásra kerülő (b) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek;
    (b) szubsztituensek:
    0-3 (a) szubsztituensei helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos halogén-alkilcsoportok, 0-3 (a) szubsztituenssel helyettesített Ιό szénatomos alifás acilcsoportok, 1-6 szénatomos alkilén-dioxicsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot és az arilrészben 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportot tartalmazó aralkilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot és arilrészként 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportot tartalmazó aralkoxi-karbonilcsoportok, hidoxilesöpörtök, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 614 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot és arilrészként 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportot tartalmazó aralkoxicsoportok, 0-3 (b) szubsztituenst tartalmazó 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxicsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy (b) szubsztituenssel helyettesített lehet, halogénatomok, nitrocsoportok, cianocsoportok, karboxilcsoportok, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoportok, alifás vagy karbociklusos aromás karbonsavból leszármaztatható acil-aminocsoportok, karbamoilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoi le söpörtök, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoilcsoportok, merkaptocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-tiocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok, az arilrészben 1-3 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenst tartalmazó 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfonilcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok vagy 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfinilcsoportok, amelyek arilrésze 0-3 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált lehet;
    (c) szubsztituensek:
    hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó és arilrészként 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportot tartalmazó aralkoxiesoportok, 0-3 (b) szubsztituenssel helyettesített 6—14 szénatomos karbociklusos aril-oxicsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy (b) szubsztituenssel helyettesítettek lehetnek, halogénatomok, nitrocsoportok, cianocsoportok, karboxilcsoportok, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoportok, alifás vagy karbociklusos aromás acil-aminocsoportok, karbamoilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoportok, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoilcsoportok, merkaptocsoportok, Ιό szénatomos alkil-tiocsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-tiocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok, az arilrészként 0-3 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szubsztituenssel szubsztituált arilcsoportot tartalmazó 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfonilcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoportok vagy arilrészként 0-3 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szubsztituenssel helyettesített arilcsoportot tartalmazó 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfinilcsoportok;
    azzal a megkötéssel, hogy ha egy (a) szubsztituens vagy (b) szubsztituenssel helyettesített, akkor az utóbbi nem lehet tovább helyettesítve egy (a) szubsztituenssel, és ha egy (b) szubsztituens helyettesítve van egy (a) szubsztituenssel, akkor az utóbbi nem lehet tovább szubsztituálva egy (b) szubsztituenssel, és ha egy (b) szubsztituens maga is szubsztituálva van egy további (b) szubsztituenssel, akkor az utóbbi már nem lehet tovább szubsztituálva, és ha egy (c) szubsztituens egy (b) szubsztituenssel van helyettesítve, akkor az utóbbi maga már nem lehet helyettesített és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése -CO- vagy -SO2- képletű csoport.
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Ajelentése -CO- képletű csoport.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése R(Z)XA- képletű csoport, és ebben a csoportban
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (a') szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-14
    HU 211 834 A9 szénatomos karbociklusos arilcsoport, a következőkben definiálásra kerülő (b’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, vagy 310 gyűrűbeli atomot és ezen belül l^t heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a következőkben definiálásra kerülő (b’) szubsztituensek közül legalább egygyel helyettesítettek lehetnek,
    Z jelentése oxigénatom,
    A jelentése -CO- vagy -SO2- képletű csoport, és x értéke 0 vagy 1, (a') szubsztituensek:
    hidroxilcsoportok, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 1-6 szénatomos alifás karbonsavból leszármaztatható aciloxicsoportok, 1-6 szénatomos alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportok. karboxilcsoportok,
    2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, szulfocsoportok, halogénatomok, aminocsoportok, 2-4 szénatomos alifás karbonsavból leszármaztatható acil-aminocsoportok, az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoportok, mindegyik alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó dialkilaminocsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, a következőkben definiálásra kerülő (b‘) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxicsoportok, a következőkben definiálásra kerülő (b’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos aril-oxicsoportok. és 3-10 gyűrűbeli szénatomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a következőkben definiálásra kerülő (b’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek, (b') szubsztituensek:
    0-3 (a ) szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportok, egy vagy kettő szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok. 0-3 (a’) szubsztituenssel helyettesített, 1-6 szénaiomos alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportok, hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 0-3 (a’) szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, halogénatom, nitrocsoportok, cianocsoportok, karboxilcsoportok, aminocsoportok, karbamoil csoportok, merkaptocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok és amino-szulfonilcsoportok, azzal a megkötéssel, hogy ha egy (a') szubsztituens egy (b') szubsztituenssel helyettesített, akkor az utóbbi nem lehet tovább szubsztituálva egy (a’) szubsztituenssel, és ha egy (b’> szubsztituens egy (a-) szubsztituenssel van helyettesítve, akkor az utóbbi nem lehet tovább szubsztituálva egy (b’) szubsztituenssel, és ha egy (b’) szubsztituens maga is szubsztituálva van egy további (b’) szubsztituenssel, akkor ez az utóbbi már maga nem lehet szubsztituálva,
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése R(Z)„A- képletű csoport, és ebben
    R jelentése a fentiekben definiált (a’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, olyan 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, amely legalább egy szubsztituenst, éspedig 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, hidroxil-csoportok és 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (ezek 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak, továbbá helyettesítetlenek vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítővel helyettesítettek lehetnek) közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoz,
    Z jelentése oxigénatom,
    A jelentése -CO- vagy -SO2- képletű csoport, és x értéke 0 vagy 1.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése R(Z)„A- képletű csoport és ebben
    R jelentése -NRaRb képletű csoport, és az utóbbiban Ra és Rb egymástól függetlenül 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, az arilrészben 6-14 szénatomot és az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportot vagy olyan.
    3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelentenek, amelyek helyettesítetlenek vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportok. 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és hidroxilcsoport közül megválasztott legalább egy helyettesítővel helyettesítettek lehetnek,
    A jelentése -CO- képletű csoport, és x értéke 0.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése R(Z)XA- képletű csoport, és ebben a csoportban
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy helyettesítőt, éspedig fenil-. naftil-, fenoxi- vagy naftoxicsoportot, illetve metil-, hidroxil-, metoxi- és fenoxicsoportok közül megválasztott legalább egy szubsztituenst hordozó fenil-, naftil-, fenoxi- vagy naftoxicsoportot hordoz, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport. vagy olyan 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott he46
    HU 211 834 A9 teroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehet,
    A jelentése -CO- képletű csoport,
    Z jelentése oxigénatom, és x értéke 0 vagy 1.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése R(Z)XA- képletű csoport, és ebben
    R jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, fenoxi-, 4-metoxi-fenil-, 4-metoxifenoxi-, 3-fenil-fenoxi-, naftil- és naftoxicsoportok közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport; vagy benzofuranil-, indolil-, kinolil- és kinoxalinilcsoportok közül megválasztott heterociklusos csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok és hidroxilcsoport közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehet,
    A jelentése -CO- képletű csoport,
    Z jelentése oxigénatom, és x értéke 0 vagy 1.
  9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a 4. igénypontban (a’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített lehet.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése hidrogénatom.
  11. 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a következőkben definiált (c’) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített, (ej szubsztituensek:
    hidroxilcsoportok, 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, 0-3 (b’j szubsztituenssel helyettesített 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben legalább egy (b1) szubsztituenssel helyettesített, halogénatomok, cianocsoporlok, karboxilcsoportok, aminocsoportok, 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok, mindegyik alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkilaminocsoportok, karbamoilcsoportok, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoportok, az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoilcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfonilcsoportok, amelynek arilrésze 0-3 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozhat, amino-szulfonilcsoportok, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoportok vagy 6-14 szénatomos karbociklusos aril-szulfinilcsoportok, amelynek arilrésze 0-3 1-6 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozhat, azzal a megkötéssel, hogy ha egy (c’j szubsztituens egy (b’) szubsztituenssel helyettesített, akkor az utóbbi maga már nem lehet szubsztituálva.
  12. 12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoport, karbamoilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoport, 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport (amely 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz), hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, amino-szulfonilcsoport és karboxilcsoport közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoz.
  13. 13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, az alkilrészben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport és amino-szulfonilcsoport közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-, dimetil-karbamoil-metil-, hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, ciano-metil-, 2-ciano-etil-. karboxi-metil-, 2karboxi-etil-, metil-tio-metil-, 2-(metil-tio)-etil-, raetán-szulfonil-metil-, 2-(metán-szulfonil)-etil-, szulfamoil-metil- és 2-szulfamoil-etilcsoport közül van megválasztva.
  15. 15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület. azzal jellemezve, hogy R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoport, hidroxilcsoport, karbamoilcsoport, az alkilrészben vagy alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, amino-szulfonilcsoport és karboxilcsoport közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoz.
  16. 16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely a 4. igénypontban definiált (a’) szubsztituensek közül legalább egyet hordoz.
  17. 17. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heleroatomot tartalmaznak), hidroxilcsoportok, halogén47
    HU 211 834 A9 atomok és ami noc söpörtök mint helyettesítők közül legalább eggyel van szubsztituálva.
  18. 18. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok és 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak) mint helyettesítők közül legalább eggyel van szubsztituálva.
  19. 19. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése olyan 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos karbociklusos arilcsoporttal van helyettesítve.
  20. 20. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R4 jelentése olyan 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, amely 6-10 szénatomos karbociklusos arilcsoporttal van helyettesítve.
  21. 21. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület. azzal jellemezve, hogy R4 jelentése benzil- vagy ciklohexil-metilcsoport.
  22. 22. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R5 jelentése
    -B-(CO)-Y-Rcy képletű csoport, amelyben
    B jelentése olyan 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot. éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, de legalább egy nitrogénatomot, továbbá helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet.
    Y jelentése oxigén- vagy nitrogénatom.
    y értéke 1, ha Y jelentése oxigénatom, és 2, ha Y jelentése nitrogénatom, és
    Rc jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport. amely a 4. igénypontban definiált (a ) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített, és ha Rc helyén két csoport vagy atom van. akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
  23. 23. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R5 jelentése
    -B-(CO)-Y-RC képletű csoport, és ebben B jelentése olyan 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1—4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, de legalább egy nitrogénatomot, továbbá helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet,
    Y jelentése oxigénatom, és
    Rc jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport. amely 3-10 szénatomos cikloalélcsoportok. 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak) és hidroxilcsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak.
  24. 24. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R5 jelentése
    -B-(CO)-Y-Rcy képletű csoport, és ebben B jelentése olyan 3-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, de legalább egy nitrogénatomot, továbbá helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet,
    Y jelentése nitrogénatom, y értéke 2, és
    Rc jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 6-14 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 3-10 gyűrtíbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak) és hidroxilcsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak; és ha Rc helyén két csoport vagy atom van, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
  25. 25. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R5 jelentése
    -B-(CO)-Y-Rcy képletű csoport, és ebben B jelentése olyan 4—6 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, de legalább egy nitrogénatomot, továbbá helyettesítetlen vagy legalább egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet,
    Y jelentése nitrogénatom, y értéke 2. és
    Rc jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 5-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 6-10 szénatomos karbociklusos arilcsoportok. 4—6 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak) és hidroxilcsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak; és ha Rc helyén két csoport vagy atom van, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
  26. 26. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
    R5 jelentése
    -B-(CO)-Y-R\ képletű csoport, és ebben B jelentése pirrolidinil-. tiazolidinil- és oxazolidinilcsoport közül megválasztott csoport,
    HU 211 834 A9
    Y jelentése nitrogénatom, y értéke 2, és
    Rc jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 5-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, 6-10 szénatomos karbociklusos arilcsoportok, 4-6 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos csoportok (amelyek 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak) és hidroxilcsoportok mint helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak; és ha Rc helyén két csoport vagy atom van, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a [3(N-2’-kinolin-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a [3(N-3'-kinolin-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a [3(N-2' -ben zofurán-karbonil-L-aszparaginil )-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolin-lerc-butil-észter.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a [3(N-2'-indol-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi4-fenil-butiril]-L-prolin-terc-butil-észter.
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N([3-(N-2’-kinolin-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil)-N-(terc-butil)-amin.
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N][3-(N-3'-kinolin-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolii J-N-(terc-butil)-amin.
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N([3-(N-2’-kinoxalin-karboniI-L-aszparaginil)-amino2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil}-N-(terc-butil)-amin.
  34. 34. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N{[3-(N-p-metoxi-fenoxi-acetil-L-aszparaginil)-amino2-hidroxi-4-fenil-butiril]-L-prolil)-N-(terc-butil)-amin.
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N([3-(N-kinoxalin-2'-karbonil-L-aszparaginil)-amino2-hidrox i-4-fenil-butiri l]-L-prolil )-2-metil-alaninol.
  36. 36. Az 1 igénypont szerinti vegyületek közül a 4(terc-butil-amino-karbonil)-T[3-(N-2’-indol-karbonilL-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]-tiazolidin.
  37. 37. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4(terc-butil-amino-karbonil)-5,5-dimetil-l-[3-(N-kinoxalin-2’-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4fenil-butirilj-tiazolidin.
  38. 38. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4(lerc-butil-amino- karbonil)-5,5,-dimetil- l-[3-(N-2’-indol-karbonil-L-aszparaginil)-amino-2-hidroxi-4-fenilbutirilj-tiazolidin.
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4(terc-butil-amino-karbonil]-1-[3-(N-2’-indoI-karbonilL-3-metil-tio-alanil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril]tiazolidin.
  40. 40. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N- ([2-hidroxi-3-(N-p-metil-fenoxi-acetil-L-3-metánszulfonil-alanil)-amino-4-fenil-butiril]-L-prolil)-N(terc-butil)-amin.
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az N- {[2hidroxi-4-fenil-butiril-3-(N-2’-kinolin-karbonil-L-3-metánszulfonil-alanil)-amino]-L-prolil) -N-(terc-butil)-amin.
  42. 42. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 4(terc-butil-amino-karbonil)-1 -[2-hidroxi-4-fenil-butiril-3-(N-2’-kinolin-karbonil-L-3-metán-szulfonil-alan il )-ami no]-tiazolidin.
  43. 43. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a4(terc-butil-amino-karbonil)-5,5-dimetil-l-{3-[N-(lnaftil-oxi)-acetil-L-3-szulfamoil-alanil]-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiril)-tiazolidin.
  44. 44. Gyógyászati készítmény szerzett immunhiányos szindróma kezelésére emlősöknél, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatásos mennyiségben az előző igénypontok bármelyike szerint meghatározott (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy győgyszerkikészítési segédanyaggal együtt.
  45. 45. Az (I) képletű vegyületek, lényegében a példákra való hivatkozással.
  46. 46. Új gyógyászati készítmény, lényegében a leírlak és illusztráltak szerint.
HU95P/P00606P 1991-02-08 1995-06-29 New béta-amino-alfa-hydroxycarboxylic acids and their use HU211834A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1734191 1991-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211834A9 true HU211834A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=11941358

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200392A HUT60282A (en) 1991-02-08 1992-02-07 Process for producing new beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00606P HU211834A9 (en) 1991-02-08 1995-06-29 New béta-amino-alfa-hydroxycarboxylic acids and their use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200392A HUT60282A (en) 1991-02-08 1992-02-07 Process for producing new beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0498680A1 (hu)
KR (1) KR920016417A (hu)
CN (1) CN1039321C (hu)
AU (1) AU647239B2 (hu)
CA (1) CA2060844A1 (hu)
CS (1) CS35692A3 (hu)
HU (2) HUT60282A (hu)
IE (1) IE920414A1 (hu)
IL (1) IL100899A (hu)
RU (1) RU2120447C1 (hu)
TW (1) TW304197B (hu)
ZA (1) ZA92913B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313094B1 (en) 1990-12-11 2001-11-06 Japan Energy Corporation β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
NZ249789A (en) * 1992-03-11 1997-07-27 Narhex Ltd Hydrazine, carbazate and 1,2-diazacyclic derivatives and pharmaceutical compositions
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US5644028A (en) * 1992-05-13 1997-07-01 Japan Energy Corporation Process for producing peptide derivatives and salts therefor
DE69322127T2 (de) * 1992-05-13 1999-06-24 Japan Energy Corp., Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung von Peptidderivaten und ihrer Salze
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
ZA935697B (en) * 1992-08-07 1994-03-10 Sankyo Co Peptides capable of inhibiting the activity of hiv protease their preparation and their therapeutic use
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
ATE198985T1 (de) * 1994-02-02 2001-02-15 Lilly Co Eli Hiv-protease inhibitoren und zwischenprodukte
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
EP0706794B1 (en) * 1994-10-14 2001-12-12 Japan Energy Corporation Anti-aids pharmaceutical preparations and processes for the production thereof
CA2179935C (en) * 1995-06-30 2010-09-07 Ryohei Kato Novel dipeptide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof and medical use thereof
US6222043B1 (en) 1995-06-30 2001-04-24 Japan Energy Corporation Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) * 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
WO1998029118A1 (fr) * 1996-12-27 1998-07-09 Japan Energy Corporation Nouveaux composes de tripeptides et medicaments anti-sida
JP4006058B2 (ja) 1997-03-11 2007-11-14 第一三共株式会社 多臓器不全予防及び／又は治療剤
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
CA2253629A1 (en) 1997-03-14 1998-09-24 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Agent for preventing and/or treating cachexia
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6403818B1 (en) 2000-02-28 2002-06-11 Eisai Co., Ltd. Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound
WO2002080921A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Republic Of Korea Composition for inhibiting hiv activity extracted from paecilomyces sp. (tochu-kaso) j300
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
HN2002000136A (es) * 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
EP1702916A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
GB0914574D0 (en) * 2009-08-20 2009-09-30 Givaudan Sa Organic compounds
KR102475443B1 (ko) 2020-11-06 2022-12-08 함상덕 자동 필터 먼지제거장치
WO2022198196A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1182110A (en) * 1980-07-10 1985-02-05 Hamao Umezawa Physiologically active tetrapeptides
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR920016417A (ko) 1992-09-24
HU9200392D0 (en) 1992-04-28
CN1039321C (zh) 1998-07-29
AU1081292A (en) 1992-08-13
AU647239B2 (en) 1994-03-17
CA2060844A1 (en) 1992-08-09
TW304197B (hu) 1997-05-01
CS35692A3 (en) 1992-09-16
ZA92913B (en) 1993-05-06
IL100899A (en) 1997-06-10
EP0498680A1 (en) 1992-08-12
IE920414A1 (en) 1992-08-12
IL100899A0 (en) 1992-11-15
HUT60282A (en) 1992-08-28
CN1064683A (zh) 1992-09-23
RU2120447C1 (ru) 1998-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211834A9 (en) New béta-amino-alfa-hydroxycarboxylic acids and their use
US5629406A (en) Inhibitors of HIV protease
EP1223170B1 (en) Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
AU2016317521B2 (en) Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
EP0303697B1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
US6518292B1 (en) Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
KR102129367B1 (ko) 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102529222B1 (ko) Plk1 선택적 분해 유도 화합물
US6649606B1 (en) Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
EA008166B1 (ru) Производные азобициклооктанов и нонанов, обладающие активностью в ингибировании dpp-iv
EA007410B1 (ru) N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv
HU215440B (hu) Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására
WO2005021550A1 (ja) 二環性ピラゾール誘導体
KR101452277B1 (ko) 신규 레바미피드 전구체 및 그 제조방법과 용도
US6525203B1 (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
KR19980701625A (ko) 퀴놀린카르본산유도체
EP0812838B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor
CZ229594A3 (en) Peptides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon
JPWO2007029587A1 (ja) βセクレターゼ阻害剤
JP2001233875A (ja) ピリミジン−５−カルボキサミド化合物、その製造法およびその用途
TWI386395B (zh) 哌啶衍生物的立體有擇合成
CZ20032102A3 (cs) Derivát indolinu a způsob jeho výroby
MXPA99010795A (en) Procedure and intermediaries to obtain secretagogos of the hormone of the growth
KR20150003106A (ko) 신규 레바미피드 전구체 및 그 제조방법과 용도