CS331791A3 - Process for preparing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin - Google Patents
Process for preparing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin Download PDFInfo
- Publication number
- CS331791A3 CS331791A3 CS913317A CS331791A CS331791A3 CS 331791 A3 CS331791 A3 CS 331791A3 CS 913317 A CS913317 A CS 913317A CS 331791 A CS331791 A CS 331791A CS 331791 A3 CS331791 A3 CS 331791A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dimethylaminopropionyl
- forskolin
- group
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Multicomponent Fibers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
-|J3d
Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu výroby 6-(3-1thylaminopropionyl)forskolinu, slibného terapeutickéhonidla při srdečním selhání·
Dosavadní stav techniky ΑΛ3ΓΘ0VAZ3iyNAA OHdovyn 16 IX Z 0me- ' CÍ-«>« ? 8 S I s o í?
Odborníkům je znám způsob, při němž se hydroxylové sku-piny v poloze 1 a v poloze 7 sloučeniny níže uvedeného obec-ného vzorce III acylují, aby se tak připravila sloučeninaníže uvedeného obecného vzorce II, načež se acetylová sku-pina v poloze 1 sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce IIselektivně odstraní, čímž se připraví 6-(3-dimethylaminopro-pionyl)forskolin níže uvedeného obecného vzorce I (evropskýpatent 0297496-A2)·
Podle shora uvedeného spisu evropského patentu je výtě-žek sloučeniny obecného vzorce I 54 hmotnostních procentvztaženo na hmotnost sloučeniny obecného vzorce III, jestli-že se jako deacetylační činidlo použije hydroxid sodný· Ježádoucí, aby byl tento výtěžek zvýšen·
Podstata vynálezu
Autoři tohoto vynálezu podnikli různé studie, jejichžvýsledkem bylo zjištění, že používání aminu obecného vzorce IV as·' R2 v němž 2^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinus jedním až šesti atomy uhlíku a Sg znamená nižší alkylovouskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyalkylovou sku-pinu, aminoalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, jako deacetylačního činidla umožňuje připravit sloučeninu obecného vzorce I ve vysoké čistotě a ve vysokém výtěžku asi 90 %. Tento vynález je založen na shora uvedeném zjištění.
To znamená, že tento vynález poskytuje způsob výroby6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, vyznačující se tím,že obsahuje následující štupněí
A) acetylují se hydroxylové skupiny v poloze 1 a v po-loze 7 sloučeniny obecného vzorce III
čímž se připraví l-acetyl-6-Q-dimethylaminopropionyl)for-skolin obecného vzorce II
(II),
v němž Ac znamená aoetylovou skupinu, a B) selektivně se odstraní acetylová skupina v poloze 1
sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti aminu obecnéhovzorce IV
HN
(IV), v němž R, znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,x 2 s jedním až šesti atomy uhlíku a R znamená nižší alkylovouskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, aminonlkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
v rozpouštědle, čímž se připraví 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin obecného vzorce I - 3 -
v němž Ac. znamená jak shora uvedeno pro obecný vzorec II. *1 ·
Postupem podle tohoto vynálezu je možné kvantitativněpřipravit žádoucí produkt - 6-(3-dimethylaminopropioňyl)-forskolin ve vysoké čistotě s úplnou prevencí rozkladu to-hoto produktu na vedlejší produkt, čehož nebylo možné dosá-hnout podle dosavadních znalostí z odborné literatury. Toumožňuje vyrábět 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin vevysoké kvalitě a ve vysokém výtěžku pouhým oddělením po re-akci, aniž by bylo zapotřebí obtížných čisticích postupů,jako je například chromatografie na sloupci a rekrystaliza-ce z rozpouštědla..Postup podle tohoto vynálezu je tedy vhodný pro syntézu ve velkém měřítku.
Rj v aminu obecného vzorce IV znamená atom vodíku ne-bo nižší alkylovou skupinu, jako je například methylová,ethylová, propylová, butylová, pentylová a hexylová skupina.R2 znamená stejnou nižší alkylovou skupinu s jedním až šestiatomy uhlíku jako Rj, alkoxyalkylovou skupinu, jako je na-příklad methoxypropylová a ethoxypropylová skupinu, aminoal-kylovou skupinu, jako je například aminoethylová skupina,methylaminopropylová skupina a dimethylaminopropylová skupi-na, fenylovou skupinu apod.
Mezi příklady aminů obecného vzorce IV patří dimethyl-amin, diethylamin, dipropylamin, diisopropylamin, dibutyl-amin, diisobutylamin, methylamin, ethylamin, propylamin,isopropylamin, butylamin, isobutylamin, sek.butylamin,terč.butylamin, pentylamin, hexylamin, cyklohexylamin, jí-me thoxy propy lamin, 3-ethoxypropylamin, 2-ethylhexylethoxy- - 4 - propylamin, ethylendiamjtf, methylaminopropy lamin, dimethylami-nopropylamin, diethylaminopropylamin, benzylamin atd. Z hle-diska prevence tvorby vedlejších produktů, substituční reakcí,kterou se substituuje dimethylaminová skupina v dimethylamino-prop^lové skupině v poloze 6 sloučeniny obecného vzorce I ji-nými aminovými sloučeninami, je nejvýhodnějším aminem dime-thylamin.
Amin, který se používá podle tohoto vynálezu, může býtbu3 ve formě roztoku nebo plynu. Jestliže se používá amin veformě roztoku, pak je výhodným rozpouštědlem voda. I když ne-existuje žádné zvláštní omezení množství používaného aminu,používá se 0,1 nebo více ekvivalentu vztaženo na l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin obecného vzorce II nebosloučeninu obecného vzorce III, výhodné množství je 0,1 až 20ekvivalentů, výhodněji 1,0 až 20 ekvivalentů.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o re akčnírozpouštědlo používané podle tohoto vynálezu, pokud rozpouAští l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin a pokudnevadí reakci. Obvykle se používá polární rozpouštědlo. Vý-hodným rozpouštědlem je organické polární rozpouštědlo s jed-ním až čtyřmi atomy uhlíku. Mezi příklady takového rozpou-štědla patří alkoholy, jako je například methanol, ethanol apropanol, ketony, jako je například aceton a methylethylke-ton, estery, jako je například methylacetát a ethylacetát,halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid achloroform, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid a vodnározpouštědla, která obsahují shora uvedená rozpouštědla po-kud jde o rozpouštědla mísitelná s vodou.
Vodné rozpouštědlo obsahuje vodu v množství s výhodou50 objemových procent nebo méně, výhodněji 0,5 až 40 objemo-vých procent. Dalším výhodným vodným rozpouštědlem je alko-hol s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s obsahem vody 0,5 až20 hmotnostních procent.
Seakční teplota se obvykle pohybuje v mezích od 0 °c do teploty varu rozpouštědla, s výhodou od 0 °G do 80 °G, vý-hodněji od 15 °C do 50 °C· Reakce je ukončena během čtyř ažčtyřioeti hodin. Jestliže je reakční teplota nízká, reakčnídoba se prodlouží. Reakční dobu lze tedy zkrátit zvýšenímreakční teploty.
Jestliže se jako reakční rozpouštědlo používá rozpou-štědlo, které je mísitelné s vodou, zamýšlený produkt se snadno isoluje z reakční směsi tak, že se k reakční směsi po úkoncení reakce přidá voda v takovém množství, aby se dosáhlo 40až 60 objemových procent rozpouštědla. Směs se pak zfiltruje.
Jestliže reakční rozpouštědlo není s vodou mísitelné,oddělení se může provést tak, že se k reakční směsi přidá vo-da, výsledná organická fáze se oddělí, zahustí, ke zbytku sepřidá vodný alkohol pro krystalizaci a vzniklé krystaly seodfiltrují. V tomto případě je účinnější promytí krystalůvodným alkoholem.
Jak je shora popsáno v evropském patentu 027^96-^2,sloučenina obecného vzorce II se připravuje acetylací hydro-xylovýah skupin v poloze 1 a v poloze 7 sloučeniny obecnéhovzorce IH acetylačním činidlem v rozpouštědle, ácetylacesloučeniny obecného vzorce III se provádí působením asi dvouaž asi 50 molů, s výhodou asi dvou až asi čtyř molů acety-lačního činidla na mol sloučeniny obecného vzorce III v roz-pouštědle za teploty od asi 0 °C do teploty varu rozpouštědlas výhodou 0° C až 35 °θ> PO dobu několika minut až asi 24 ho-din, s výhodou několika minut až asi dvou hodin. Mezi pří-klady rozpouštědel, která se používají pro acetylaci, patřípyridin, benzen, chloroform, ether, dichlormethan, 1,1,1-trichlorethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan a ethyl-acetát, s výhodou pyridin.
Mezi acetylační činidla patří kyselina octová a její re- aktivní deriváty, jako je například halogenid kyseliny octo- vé (chlorid kyseliny octové, bromid kyseliny octové atd.), anhydrid kyseliny octové atd. Je výhodné používat při této reakci katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu, pro-tože reakce běží snáze bez potřeby vysoké reakční teploty·
Sloučenina obecného vzorce II získaná shora uvedenou a-četylační reakcí se používá po oddestilování rozpouštědla.Takto získaný surový produkt se jako takový může použít vnásledující selektivní deacetylační reakci. Je však výhodné,jestliže jsou kyselé složky, jako je například kyselina oc-tová, odstraněny ze surové reakční směsi. Pro odstranění ky-selých složek se použije například způspfc, při němž se suro-vý produkt rozpustí v organickém rozpouštědle, které je ně-mí sitelné s vodou a které obsahuje alkalie, jako je napříkladamoniak, načež se přidá voda» kterou se kyselé složky extra-hují.
Tento vynález bude nyní podrobněji ilustrován pomocínásledujících příkladů. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 (1-1) 6,55 g (64,14 mmolu) achydridu kyseliny octové se přidák míchanému roztoku, který obsahuje 10,0 g (21,38 mmolu) 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskólinu, 7>0 mg4-dimethylamíhopyridinu a 30 ml pyridinu, za chlazení ledem.Reakce se nechá probíhat pět hodin při 20 °C. Potom se k re-akční směsi přidá methanol (3 ml) a směs se zahustí za sní-ženého tlaku, čímž se odstraní rozpouštědlo. K odparku sepřidá 80 ml ethylacetátu, 8 g koncentrovaného vodného amoni-aku a 20 ml 10% solného roztoku. Směs se míchá, potom se ne-chá stát a výsledná organická fáze se oddělí. Organická fázese dvakrát promyje 20 ml 10% solného roztoku, načež se vysušínad bezvodým síranem hořečnatým. Výsledná pevná látka se od-straní odfiltrováním. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku.Získá se olejovitý l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-forskolin. (1-2) K odparku se přidá 30 ml methanolu a 3,9 g (42,76 mmo-lu) 50% vodného roztoku dimethylaminu. Reakce se hěóhá pro-bíhat dvacet hodin za teploty místnosti. Po ukončení reakcese přidá 3θ Jal vody. Tím se z reakóní směsi vysrážejí kry-staly. Tyto krystaly se odfiltrují, promyjí 10 ml 30% metha-nolu a vysuší. Získá se tak 9,8 g 6-(3-dimethy lamino propio-nyl)forskolinu Ivýtěžek” 9θ % vztaženo na 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminoprópionyl)forskolinJ. RMR spektra a iC spektra tohoto produktu byla v úplnémsouhlasu se spektry odděleně syntetizovaného standardníhovzorku.
Sloučenina obecného vzorce I se může získat také tak,že se místo dimethylaminu ve shora uvedeném příkladu 1-2 po-užije methylamin, ethylendiamin, 3-methoxypropylamin nebobenzylamin. Příklad 2 K olejovitému l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)-forskolinu, který se připraví podobným způsobem jak shorapopsáno v příkladu 1-1, se přidá 3θ ml methanolu, 20 ml vo-dy a 7,8 g (85,5 mmolu) 5θ% vodného roztoku dimethylaminu.Reakce se nechá probíhat pět hodin při teplotě 40 až 45 °C.Po ukončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu 'míst-nosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí 10 ml 50%methanolu a vysuší. Získá se tak 9,9 g 6-(3-dimethylamino-propionyl)forskolinu [výtěžek: 91 % vztaženo na 7-deacetyl-6-(3-dimethylamininopřopionyl)forskolin). KHR spektra a I'3spektra tohoto produktu byla v naprostém souhlasu se spektryodděleně syntetizovaného standardního vzorku. Příklad 3 K olejovitému 1-acety1-6-(3-dimethylaminopropionyl)- forskolinu, který se připraví podobným způsobem jak shora popsáno v příZdLadu 1-1, se přidá 30 ml ethylacetátu a 29 g (0,32 mmolu) 30% vodného dimethylaminového roztoku. Reakcese nechá probíhat 24 hodin za teploty místnosti.
Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sní-ženého tlaku. E odpi/aku se přidá 30 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Směs se míchá, potom se nechá stát a výsledná organic-ká fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší bezvodým síranemhorečnatým, pevná látka se odfiltruje, filtrát se zahustí aza sníženého tlaku se odpaří dosucha. E výslednému odpadku se pro krystalizaci přidá 30 ml me-thanolu a 30 ml vody. Vytvořené krystaly se odfiltrují, pro-myjí se 20 ml vody a vysuší. Získá se tak 9,6 g 6-(3-dime-thylaminópropionyl)forskolinu [výtěžek: 88% vztaženo na7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopřopionyl)forskolinJ · fflE spektrum a IČ spektrum tohoto produktu bylo v na-prostém souladu s odděleně syntetizovaným standardním vzor-kem. Kásleduje jiný příklad acetylace sloučeniny obecnéhovzorce III:
Směs, která obsahuje 12 g 7-deacetyl-6-(3~dimethylami-nopropionyl)forskolinu, 35 mg 4-dimethy lamino pyridinu, 48 ml bezvodého pyridinu á 5>9 ml anhydridu kyseliny octo-vé, se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Potom se k re-akční směsi přidá 35 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs semíchá další tři hodiny. Po ukončení reakce se k reakční smě-si přidá 3 ml methanolu a směs se zahustí.
Claims (6)
- 7/ -f/Λ PATENTOVÉ N Á R O K Ί1. Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, vy-značující se tím , že obsahuje následujícístupně J ) A) acetylaci hydroxylových skupin v poloze 1 a v poloze 7sloučeniny obecného vzorce XII(III), čímž se připraví 1-acety 1-6-(3-dimethylaminopropionyl skolin obecného vzorce IIAZ3iyNAA OHd av¥0 (II), l 6 IX Z 0 » * ·* WPfl Z 8 S I š 0 v němž Ac znamená acetylovou skupinu, a B) selektivní odstranění acetylové skupiny v poloze 1 slou-čeniny obecného vzorce II v přítomnosti aminu obecnéhovzorce IV R, HN (IV), v němž R, znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupi-X 2 nu s jedním až šesti atomy uhlíku a R znamená nižší alky- lovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyalkylo- vou skupinu, aminoalkýlovou skupinu nebo benzylovou skupinu, v rozpouštědle, Čímž se připraví 6-(3-diraethylaminopropio- nyl)forskolin obecného vzorce I 10 -v němž’’Ac zněmená jak shora uvedeno pro obecný vzorec II.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,že se jako amin obecného vzorce IV používá dimethylamin.
- 5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující set í m , že se amin obecného vzorce IV používá v množství0,1 až 20 ekvivalentů vztaženo na sloučeninu obecnéhovzorce II.4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující set í m , že se jáko rozpouštědlo používá alkohol neboester.5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující set í m , že se jako rozpouštědlo používá methanol.
- 6. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující set í m , že se acetylová skupina odstraňuje při 0 °C až80 °G ve stupni B.
- 7. Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu,vyznačující se tím, že obsahuje násle-dující stupněí A) zpracování sluučeniny obecného vzorce III fc 11 -se dtfěma až osmi moly acetylačního činidla v.přítomnosti4-dimethylaminopyridinu v pyridinu na mol sloučeniny o-becného vzorce III, čímž se připraví l-acetyl-6-(3-dime-thylaminopropionyl)forskolin obecného vzorce IIv němž Ac znamená acetylovou skupinu, a B) odstranění acetylové skupiny v poloze 1 sloučeniny o-becného vzorce II v přítomnosti 0,1 až 20 molů dimethyl-aminu v methanolu na mol sloučeniny obecného vzorce III,čímž se připraví 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinobecného vzorce I
- 8. Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu o v němž Ac znamená jak shora uvedeno pro obecný vzorec II. 12 -v němž Ac znamená acetylovou skupinu, vyznačující se tím, že obsahuje stupenodstranění acetylové skupiny v poloze 1 l-acetyl-6-O-dimethylaminopropionyl)forskolinu obecného vzorce IT.v němž Ac znamená jak shora uvedeno,v přítomnosti dimethylaminu v rozpouštědle. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29367990 | 1990-11-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS331791A3 true CS331791A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ281025B6 CZ281025B6 (cs) | 1996-05-15 |
Family
ID=17797828
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5212323A (cs) |
| EP (1) | EP0483754B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0739410B2 (cs) |
| KR (1) | KR0157422B1 (cs) |
| CN (1) | CN1035005C (cs) |
| AT (1) | ATE132146T1 (cs) |
| AU (1) | AU644696B2 (cs) |
| CA (1) | CA2054419C (cs) |
| CZ (1) | CZ281025B6 (cs) |
| DE (1) | DE69115849T2 (cs) |
| DK (1) | DK0483754T3 (cs) |
| ES (1) | ES2080875T3 (cs) |
| FI (1) | FI915144A7 (cs) |
| GR (1) | GR3018885T3 (cs) |
| HU (1) | HU212732B (cs) |
| IE (1) | IE71206B1 (cs) |
| IL (1) | IL99876A (cs) |
| PL (1) | PL170900B1 (cs) |
| RU (1) | RU2034841C1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003074063A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Ganga Raju Gokaraju | A PROCESS FOR PRODUCING A FRACTION ENRICHED UPTO 100 % OF 3-O-ACETYL-11-KETO-β-BOSWELLIC ACID FROM AN EXTRACT CONTAINING A MIXTURE OF BOSWELLIC ACIDS |
| KR102455226B1 (ko) | 2016-02-25 | 2022-10-17 | 삼성전자주식회사 | 식기 세척기 |
| CN117586217B (zh) * | 2024-01-17 | 2024-03-19 | 云南省药物研究所 | 一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| ES2061564T3 (es) * | 1987-06-29 | 1994-12-16 | Nippon Kayaku Kk | Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de 6,7-diacil-7-desacetilforscolina. |
| JPH0684367B2 (ja) * | 1987-06-29 | 1994-10-26 | 日本化薬株式会社 | フオルスコリン誘導体の新規製造法 |
| IL98914A (en) * | 1990-07-24 | 1997-01-10 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 6-(substituted aminopropionyl) derivatives of forskolin and intermediates used in such process |
-
1991
- 1991-10-22 PL PL91292131A patent/PL170900B1/pl unknown
- 1991-10-24 US US07/781,979 patent/US5212323A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-25 IE IE375791A patent/IE71206B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-28 IL IL9987691A patent/IL99876A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 AT AT91118414T patent/ATE132146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 EP EP91118414A patent/EP0483754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DE DE69115849T patent/DE69115849T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-29 ES ES91118414T patent/ES2080875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DK DK91118414.1T patent/DK0483754T3/da active
- 1991-10-29 CA CA002054419A patent/CA2054419C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 AU AU86870/91A patent/AU644696B2/en not_active Ceased
- 1991-10-30 KR KR1019910019298A patent/KR0157422B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-31 RU SU915010040A patent/RU2034841C1/ru active
- 1991-10-31 FI FI915144A patent/FI915144A7/fi unknown
- 1991-11-01 CN CN91108393A patent/CN1035005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-01 JP JP3313065A patent/JPH0739410B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-01 HU HU913444A patent/HU212732B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 CZ CS913317A patent/CZ281025B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-01 GR GR960400279T patent/GR3018885T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE913757A1 (en) | 1992-05-22 |
| PL292131A1 (en) | 1992-07-13 |
| US5212323A (en) | 1993-05-18 |
| JPH051053A (ja) | 1993-01-08 |
| AU8687091A (en) | 1992-05-07 |
| FI915144L (fi) | 1992-05-02 |
| IL99876A (en) | 1996-01-31 |
| DE69115849D1 (de) | 1996-02-08 |
| CA2054419A1 (en) | 1992-05-02 |
| IL99876A0 (en) | 1992-08-18 |
| HU212732B (en) | 1996-10-28 |
| KR0157422B1 (ko) | 1998-10-15 |
| DE69115849T2 (de) | 1996-05-30 |
| HUT59385A (en) | 1992-05-28 |
| DK0483754T3 (da) | 1996-01-29 |
| FI915144A7 (fi) | 1992-05-02 |
| FI915144A0 (fi) | 1991-10-31 |
| GR3018885T3 (en) | 1996-05-31 |
| CN1035005C (zh) | 1997-05-28 |
| IE71206B1 (en) | 1997-02-12 |
| HU913444D0 (en) | 1992-01-28 |
| CZ281025B6 (cs) | 1996-05-15 |
| RU2034841C1 (ru) | 1995-05-10 |
| ATE132146T1 (de) | 1996-01-15 |
| JPH0739410B2 (ja) | 1995-05-01 |
| EP0483754A1 (en) | 1992-05-06 |
| ES2080875T3 (es) | 1996-02-16 |
| KR920009841A (ko) | 1992-06-25 |
| CN1061026A (zh) | 1992-05-13 |
| AU644696B2 (en) | 1993-12-16 |
| PL170900B1 (pl) | 1997-02-28 |
| CA2054419C (en) | 2001-02-20 |
| EP0483754B1 (en) | 1995-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71942C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4'- demetyl-epipodofyllotoxin- -d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vid foerfarandet. | |
| HU221980B1 (hu) | Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier | |
| EP1236737B1 (en) | Process for production of methylcobalamin | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| CS331791A3 (en) | Process for preparing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin | |
| JPS61171490A (ja) | グリセリルホスホリルコリンのジアシル誘導体 | |
| JPS5850240B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
| JPS61263995A (ja) | シトシンヌクレオシド類の製造法 | |
| JP2000503666A (ja) | Ｍａｐｐｉａ ｆｏｅｔｉｄａから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用 | |
| Chapman | Synthesis of some quinoxaline ring systems | |
| JP2868024B2 (ja) | ケトン化合物の改良された製造方法 | |
| HUT71240A (en) | Process for the preparation of 9-amino camptothecin | |
| KR102704255B1 (ko) | 독시플루리딘의 제조 방법 | |
| JP2717995B2 (ja) | １，２，３−トリアゾールの製法 | |
| NL192386C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van S-(-)-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino- 2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazool. | |
| JPH04103589A (ja) | ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 | |
| CN108101881A (zh) | 用于制备曲贝替定的方法及其中间体 | |
| US4753948A (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS59186986A (ja) | １′，２′−ジアシル−ｌ−ビオプテリンの製造法 | |
| Tartakovskii et al. | New Synthetic Approaches to Functionally Substituted 4, 5-Dihydro-1, 2, 3-oxadiazole 2-Oxides. | |
| US20030216588A1 (en) | Purification of 7alpha-hydroxydehydroepiandrosterone and derivatives thereof and solvates obtained therefrom | |
| JPS58216160A (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| JPH0446161A (ja) | ２―アリール―２ｈ―ベンゾトリアゾール類の精製方法 | |
| JPH0219819B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011101 |