CS274460B2

CS274460B2 - Method of 1-cyclopropyl-7-substituted-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid's derivatives production

Info

Publication number: CS274460B2
Application number: CS242088A
Authority: CS
Inventors: Istvan Dr Hermecz; Geza Kereszturi; Lelle Dr Vasvari; Agnes Dr Horvath; Maria Dr Balogh; Peter Ritli; Judit Sipos; Aniko Pajor; Katalin Marmarosi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1987-04-08
Filing date: 1988-04-08
Publication date: 1991-04-11
Also published as: DD269848A5; US5300644A; AU612648B2; CN88101907A; SU1701110A3; DE3854109D1; CS242088A2; DK682288D0; ATE124687T1; EP0309537B1; CN1025616C; AU1572188A; HUT46686A; DK175037B1; US5091530A; DE3854109T2; WO1988007993A1; JP2693987B2; EP0309537A1; HU198709B

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů kyseliny l-cyklopropyl-7-substituované-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové a solí této kyseliny, přijatelných z farmaceutického hlediska.

Je známo, že svrchu uvedené deriváty, které je možno vyjádřit obecným vzorce I

kde

R znamená piperazinyl, 4-methylpiperazinyl nebo 4-ethylpiperazinyl, mají vysokou antibakteriální účinnost, jak bylo popsáno v publikacích Eur. J. Clin. Kicrobiol. 1983, £, str. 111, J. Clin. Pharmacol. 1985, 25, str. 82 a Drugs Exptl. Clin. Res. 1985, 5, atr. 317.

Podle DOS č. 3 033 157 a 3 142 854 je možno připravit uvedené deriváty obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová a cyklický amin za přítomnosti rozpouštědla při teplotě 135 až 140 °C na 2 hodiny.

Vynález se týká nového způsobu svrchu uvedených derivátů obecného vzorce I, jakož i adičních solí těchto látek β kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediaka. Způsob spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

kde t

R a R , stejné nebo různé, znamenají atom halogenu nebo alifatickou acyloxyekupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, (III), a piperazinovým derivátem obecného vzorce III

IH kde znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, nebo se solí této sloučeniny za přítomnosti organického rozpouštědla, s výhodou amidu kyseliny, sulfoxidu, ketonu, alkoholu, éteru nebo esteru, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce IV

kde

12»

R, R a R mají shora uvedeny vyznám, podrobí hydrolýze v bazickém prostředí, popřípadě po předchozí izolaci a takto získaná sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převede na svou sůl nebo se ze své soli uvolní kyselina.

Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že je možno sloučeninu obecného vzorce I získat Jednoduchým způeobem ve vysokém výtěžku při krátké reakční době.

Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se boritanové deriváty obecného vzorce IV převádějí na požadované deriváty kyseliny chinolin-3-karboxylové obecného vzorce I bez své předběžné izolace z reakční směsi.

Boritanové deriváty obecného vzorce IV Jeou nové sloučeniny,

Boritanové deriváty obecného vzorce II je možno uvádět do reakce s cyklickým aminem obecného vzorce III popřípadě za přítomnosti inertního organického rozpouštědla a činidla, které váže kyselinu.

Z inertních organických rozpouštědel je s výhodou možno užít amidy kyseliny, např. dimethylformamid nebo dimethylacetamid, dále ketony, jako aceton nebo methylethylketon, ethery jako dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, estery, jako je ethylacetát, methylacetát nebo ethylpropionát, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid a alkoholy, například methanol, ethanol, 1-dekanol nebo butanol.

Jako činidlo, které váže kyselinu, je možno užít organickou nobo anorganickou bázi. Ze skupiny organických bází je možno užít trialkylaminy, například triethylamin nebo tributylamin, cyklické aminy, jako pyridin, l,5-diazabicyklo(5.4.0)undec-5-en, l,5-diazabicyklo(4.3.0)non-5-en, nebo l,4-diazabicyklo(2.2.2) oktan, z anorganických zásad je možno s výhodou užít hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Z činidel, které mohou vázat kyselinu, je možno užít s výhodou uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid vápenatý apod., nebo přebytek aminu obecného vzorce III.

Derivát boru obecného vzorce II a cyklický amin obecného vzorce III je mcžno uvéet do reakce při teplotě O až 200 °C v závislosti na použitém rozpouštědle. Reakčni doba se může měnit v rozmezí půl hodiny až 10 hodin v závislosti na reakčni teplotě.

V případě, že se reakce provádí při vyšší teplotě, je možno zkrátit reakčni dobu. Svrchu uvedené reakčni podmínky jsou výhodné, je však možno užít i jiných.

/ l 2 Boritanové deriváty obecného vzorce IV, v němž R, R a R mají svrchu uvedený význam, Je možno hydrolyzovat na požadované deriváty kyseliny ehinolin-3-karbcxylové obecného vzorce I po případné izolaci v kyselém nebo alkalickém prostředí. Sloučeniny obecného vzorce IV se z reakčni aměai srážejí například jejím zchlazením a je možno je oddělit například filtrací nebo odstředěním.

Hydrolýzu v alkalickém prostředí je s výhodou možno provádět tak, že se látka zahřívá ve vodném prostředí s obsahem hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin. S výhodou ae užije vodný roztok hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydroxidu vápenatého, hydrogenuhličitanu draselného. Při hydrolýze je možno užít také organické aminy, například triethylamin.

Hydrolýzu v kyselém prostředí je možno uskutečnit s výhodou působením vodného roztoku anorganické kyseliny. S výhodou se sloučenina obecného vzorce IV zahřívá ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové nebo fosforečné. Hydrolýzu je možno provést také organickými kyselinami, např. octovou, propionovou apod.

Hydrolýzu sloučenin obecného vzorce IV je možno také provádět ve vodném prostředí za přítomnosti organického rozpouštědla, mísitelného s vodou. K tomuto účelu je možno užít například alkohol jako methanol nebo ethanol, ketony, jako aceton, ethery, jako dioxan, amidy kyselin, jako formamid nebo dimethylformamid, sulfoxidy, například dimethylsulfoxid nebo pyridin.

Kyseliny chinolin-3-karboxylové, získané svrchu uvedeným způsobem je možno izolovat například tak, že se pH vodného roztoku upraví na vhodnou hodnotu a vysrážené krystaly se oddělí například filtrací nebo odstředěním nebo lyofilizací reakčni směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska známým způsobem. Výhodnými edičními solemi jsou soli s halogenovodíkovými kyselinami, sulfonovými kyselinami, kyselinou sírovou nebo s organickými kyselinami. Je možno tvořit chloridy, bromidy, 4-methylfenylsulfonáty, methansulfonáty, maleáty, fumaráty, benzoáty spod. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také schopné vytvářet soli a alkalickými kovy, kovy alkalických zemin nebo s jinými kovovými ionty. Je tedy možno připr,3vit například soli sodné, draselné, hořečnaté, stříbrné nebo měžnaté.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska Je možno převést na hydráty, například hemihydráty, trihydráty a podobně známým způsobem.

2

Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce IV, v němž R, R a R mají svrchu uvedený význam.

Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit například podle DOS č.

141 354 tak, že se uvede do reakce kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo—1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové s derivátem boru, například se sloučeninou obecného vzorce V

kde

R , R¹ a znamenají atom halogenu, alifatickou acy loxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo aromatickou acyloxyskupinu o 7 až 11 atomech uhlíku, nebo s fluorboritanem ve vodném nebo v organickém prostředí,

Praktické provedeni způsobu podle vynálezu bude vysvětleno pomocí příkladů,

Příklad 1

4,1 g (l-cyklopropyl-6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát-(P,

0^-(bis)acet-0)-boru a 2,8 g piperazinanhydridu se zahřívá za míchání v 16 ml dimethyl sulfoxidu na teplotu 110 °C. Ke vzniklému hnědočervenému roztoku se přidá 40 ml 3% vodného roztoku hydroxidu sodného a reakce se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Horký bleděžlutj⁵ roztok se zfiltruje a pH se upraví na hodnotu 7 přidáním 1,8 ml 96% kyseliny octové. Reakčni směs se zchladí na teplotu místnosti, vysrážené bílé krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a methanolem a usuší. Surový produkt se čietí pověřením s 10 ml vody. Tímto způsobem se získá 2,99 g kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-(l-pipera zlnyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, která se rozkládá při 255 °C.

Analýza pro Η₁₈ΡΗ_Λ:

vypočteno: C 61,62 %, H 5,48 %, H 12,68 % nalezeno: C 61,58 %, H 5,50 %, H 12,61 %.

Příklad 2

Postupuje se způsobem podle oříkladu 1, avšak jako výchozí látka ae užije (1-cyklo p2’Opyl-6-fluor-4-chlor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát-0'\o⁴(bis)-acetát-0)bor a N-methylpiperazin. Tímto způsobem se získá kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-piperazin)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová, která se rozkládá při teplotě 248 až 250 °C.

Fříklad 3

4,1 g (1-cyklopropy1-6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát-0^,0⁴-(bis)-acetát-0)boru a 3,7 g N-ethylpiperazinu se zahřívá v 16 ml methylsulfoxidu na 90 °C za míchání. Po 10 minutách se přidá 40 ml 3% vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Roztok se za horka zfiltruje a pH se upraví na 7 přidáním 96% kyseliny octové. Reakční směs se zchladí, vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou. Tímto způsobem se získá 3,3 g kyseliny l-cyklopropyl-7-(4-ethylpiperazinu)-6-fluor-1,4-dÍhydro-4-oxochinolin-'3-karboxylové s teplotou tání 183 až 185 °C.

Analýza pro C^gHgjFN-jO^:

vypočteno: C 63,35, H 6,17, N 11,69 nalezeno: C 63,31, H 6,21, N 11,70.

Příklad 4

3,3 g (1-cyklopropy1-6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát-O^, O⁴)-difluorboru se uvede do reakce s 3,7 g N-ethylpiperazinu podle příkladu 3. Získá se

3,4 g kyseliny l-cyklopropyl-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin -3-karboxylové, která nesnižuje teplotu tání produktu z příkladu 3 při smísení v jakémkoliv poměru.

Příklad 5

2,0 g kyseliny (1-cyklopropy1-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)chinolin-3-karboxylové se rozpustí v 5 ml 10% kyseliny chlorovodíkové ve fenolovém prostředí. Reakční směs se zchladí na teplotu 0 °C, vysrážené krystalky se odfiltrují a usuSí ae ve vakuu při teplotě 90 °C.

Tímto způsobem se získá 1,9 g hydrochloridu kyseliny (1-cyklopropy1-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)chinolin karboxylové. Jde o bezbarvé krystalky 8 teplotou tání 309 až 310 °C.

Příklad 6

2,0 g kyseliny (l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-chinolin-3-karboxylové se vaří ve 3 ml ethanolu a k vroucí směsi se přidá 0,8 g kyseliny methansulfonové.

Po několika minutách se počíná vytvářet krystalická sraženina. Směn se zchladí na 0 °C, krystalky se odfiltrují, promyjí ethanolem a usuší ve vakuu při teplotě 90 °C. Získá se 2,3 g methansulfonátu svrchu uvedené kyseliny β teplotou tání vyšší než 300 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1.

Způsob výroby derivátů kyseliny l-cyklopropyl-7-substituované-6~fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové obecného vzorce I (I), kde

R znamená piperazinyl, 4-methylpiperazinyl nebo 4-ethylpiperazinyl, jakož i edičních solí těchto látek a kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde

12 *

R a R , stejné nebo různé znamenají atom halogenu nebo alifatickou acyloxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, s piperazinovým derivátem obecného vzorce III

3·

NH (III), kde

Ip znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, nebo se solí této sloučeniny za přítomnosti organického rozpouštědla, a výhodou amidu kyseliny, sulfoxidu, ketonu, alkoholu, etheru nebo esteru, za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, načež se získaná sloučenina obecného vzorce IV kde

1 2

R, R a R mají svrchu uvedený význam, podrobí hydrolýze v bázickém prostředí, popřípadě po předchozí izolaci, takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou sůl nebo se ze své soli uvolní kyselina.
2.

Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I kde

R znamená piperazlnyl nebo 4-methylpiperazinyl, jakož i adičních solí těchto látek s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II, v němž

12«

R a R znamenají atom halogenu nebo alifatickou acyloxyskupinu o 2 az b atomech uhlí_# s ku, s piperazinovym derivátem obecného vzorce III, v němž R^ znamená atom vodíku nebo methyl, nebo se solí této sloučeniny za přítomnosti organického rozpouštědla, s výhodou amidu kyseliny, sulfoxidu, ketonu, alkoholu, etheru nebo esteru za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce IV, v němž R,

R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, podrobí hydrolýze v bázickém prostředí, popřípadě po předchozí izolaci, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou sůl nebo se ze své soli uvolní kyselina.
3.

ZDŮsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo užije dimethylsulfoxidu,
4.

Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo užije dimethylsulfoxidu.
5.

Zoůsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako činidlo, které váže kyselinu, užije amin nebo přebytek sloučeniny obecného vzorce XII, kde R^ má význam uvedený v bodu 1.
6.

Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako činidlo, které váže kyselinu, o užije amin nebo přebytek sloučeniny obecného vzorce III, kde R má význam uvedený v bodu 2.
7.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako zásada užije hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalických zemin nebo organická zásada, s výhodou vodný roztok triethylaminu.
8.

Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako zásada užije hydroxid alkalického kovu, hydroxid kovu alkalických zemin nebo organická zásada, a výhodou vodný roztok triethylaminu.