CN1025616C - 喹啉羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备已知抗菌素通式I的化合物及其可供药用的盐的新方法。
式中各符号所表示的意义，说明书中都有解释。
本方法的优点是简单，收率高和反应时间短。

Description

本发明涉及制备1-环丙基-7-取代基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸衍生物及其可供药用盐的新方法。
众所周知，通式Ⅰ的1-环丙基-7-取代基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸衍生物
Figure 881019070_IMG6
（其中R代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基）具有很高的抗菌活性（Eur.J.Clin.Microbiol.1983，2，Page    lll;J.Clin.Pharmacol.1985，25，Page    82;Drugs    Exptl.Clin.Res.1985，5，Page    317）。
在溶剂存在下，1-环丙基-6-氟-7氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸和环胺于135-140℃反应2小时可得通式Ⅰ的喹啉羧酸（Germam    off.3.033.157;German    Off.3.142.854）。
本发明提供一种制备通式Ⅰ的1-环丙基-7-取代基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸衍生物（其中R同上述定义）的新方法，包括把通式Ⅱ的
（Ⅱ）
（其中R1和R2相同或不同，并代表卤素、被卤素任意取代含2到6个碳原子的脂肪酰氧基或含 7到11个碳原子的芳香酰氧基）与通式Ⅲ的环胺
Figure 881019070_IMG8
（Ⅲ）
（其中R3代表氢、甲基或乙基）或它的盐反应，并将所得的通式Ⅳ的
Figure 881019070_IMG9
（Ⅱ）
（其中R、R1和R2如上所述）水解。
本发明方法的优点是使期望的通式Ⅰ化合物的制备方法简单，收率高且反应时间短。
按照本发明首选的具体方法可以不经分离，直接将通式Ⅳ的硼酸酯衍生物（其中R、R1和R2如上所述）转化为期望的通式Ⅰ的喹啉-3-羧酸。
通式Ⅳ的硼酸酯衍生物是新化合物。
在惰性有机溶剂和酸性结合剂存在下，通式Ⅱ的硼酸酯衍生物和通式Ⅲ的环胺可以各种方式反应。
最好用酰胺（如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺）、酮（如丙酮、甲乙酮）、醚（如二噁烷、四氢呋喃、乙醚）、酯（如乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯）、亚砜（如二甲亚砜）、醇（如甲醇、乙醇、1-癸醇、丁醇）作惰性有机溶剂。
可用有机碱或无机碱作酸结合剂。有机碱类是三烷基胺（如三乙胺、三丁胺）、环胺（如吡啶，1，5-二氮杂二环[5，4，0]十一-5-烯、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷，无机碱最好是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。因此，最好用碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钙等或过量的通式Ⅲ的胺为酸结合剂。
通式Ⅱ的硼衍生物和通式Ⅲ的环胺的反应温度取决于所用的溶剂，根据反应温度，反应时间可以在半小时到10小时之间。如果反应温度较高，则反应时间可以缩短。以上仅是较佳反应条件，也可使用其它条件。
通式Ⅳ的硼酸酯（其中R、R1和R2如上所述）可事先分离或不分离，在酸性或碱性条件下水解成所要的通式Ⅰ的喹啉-3-羧酸。如果需要，通式Ⅳ的化合物（其中R如上所述）可经冷却从反应混合物中沉淀出来，也可用过滤或离心分离。
碱性水解最好是将碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碱土金属的氢氧化物的水溶液加热。最好用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙、碳酸氢钾水溶液。也可用有机胺（如三乙基胺）进行水解。
酸性水解最好用无机酸水溶液完成。可与同样的盐酸、溴化氢、硫酸或磷酸水溶液一起加热，将通式Ⅳ的硼酸酯水解。也可以用有机酸（如乙酸、丙酸等）进行水解。
通式Ⅳ化合物的水解也可在水可溶有机溶剂存在下在含水的介质中进行。为此目的，可用诸如醇（如甲醇、乙醇）、酮（如丙酮）、醚（如二噁烷），酰胺（如甲酰胺、二甲基甲酰胺）、亚砜（如二甲基亚砜）、或吡啶。
调节水溶液的PH值到合适的值，将所得的通式Ⅰ喹啉-3-羧酸游离，再用诸如过滤或离心将沉淀的结晶分出，或经含水反应混合物亲脂化分离产物。
用已知的方法可将通式Ⅰ的化合物转化成可供药用的盐。这样，最好用卤化氢、磺酸、硫酸或有机酸形成酸加成盐，可生成盐酸盐、氢溴酸盐、4-甲基-苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、丁二烯二酸盐、苯甲酸盐等。通式Ⅰ化合物也可用碱金属、碱土金属或其它金属离子成盐。从而可以制备钠、钾、镁、银和铜等盐。
通式Ⅰ的化合物及其可供药用的盐可用已知的方法转化成水合物（如半水合物、三水合物等）。
本发明还提供通式Ⅳ的新化合物（其中R、R1和R2如上所述）。
可用某些方法制备通式Ⅱ的起始物，如将1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸（German    off.3，141，854）与硼衍生物（例如通式Ⅴ的化合物）反应
Figure 881019070_IMG10
（其中R1、R2和R5代表卤素、被卤素任意取代的含2到6个碳原子的脂酰氧基或含7到11个碳原子的芳香酰氧基），也可在水或有机介质中与氟硼化物反应。
本发明进一步的详述由下列实施例提供，但保护范围不受所述实施例的限制。
实施例1
4.1克（1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯-03，04）-双（乙酰基-0）-硼和2.8克无水哌嗪于16毫升二甲基亚砜中搅拌加热至110℃，在棕红色溶液中加入40毫升3%（w/v）氢氧化钠水溶液，反应混合物在回流下煮沸1小时。将浅黄色溶液趁热过滤，加入1.8毫升96%乙酸调节PH值至7。将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的白色结晶，用水和甲醇洗涤，干燥。在10毫升水中煮沸以提纯粗品。得2.99克1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸。产品分解温度为255℃。
分子式C17H18FN3OH3的分析：
计算值：C＝61.62%    H＝5.48%    N＝12.68%
实测值：C＝61.58%    H＝5.50%    N＝12.61%
实施例2
根据实施例1将（1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯-03，04）-双（乙酰-0）-硼和N-甲基-哌嗪反应，制得1-环丙基-6-氟-7-（4-甲基-哌嗪）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸。产品分解温度为248-250℃。
实施例3
4.1克（1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯-03，04）-双-（乙酰-0）-硼和3.7gN-乙基-哌嗪于16毫升二甲亚砜中搅拌且升温至90℃。10分钟后加入40毫升3%（w/w）氢氧化钠水溶液，反应混合物加热回流1小时，趁热过滤，用96%醋酸调节PH值到7，将反应混合物冷却，过滤沉淀的结晶，用水洗涤，得3.3克1-环丙基-7-（4-乙基-哌嗪基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸。熔点：183-185℃。
分子式：C19H22FN3O3的分析：
计算值：C＝63.35    H＝6.17    N＝11.69
实测值：C＝63.31    H＝6.21    N＝11.70
实施例4：
根据实施例3将3.3克（1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-喹啉）-3-羧酸酯-03，04）-二氟硼和3.7克N-乙基-哌嗪反应，得3.4克1-环丙基-7-（4-乙基-1-哌嗪基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，以任何比例与实施例3的产品掺和，其熔点不下降。

Claims (10)

1、通式Ⅰ的化合物及其可供药用的盐的制备方法
Figure 881019070_IMG2
其中R代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基，该方法包括通式Ⅱ的化合物
Figure 881019070_IMG3
其中R1和R2代表被卤素任意取代的含2到6个碳原子的脂肪酰氧基，在酸性结合剂存在下，于有机溶剂中，和通式Ⅲ的哌嗪衍生物或其盐
Figure 881019070_IMG4
（Ⅲ）
其中R3代表氢、甲基或乙基，进行反应，在分离后或不经分离，将所得通式Ⅳ的化合物，其中R、R1、R2如上所述，水解。
Figure 881019070_IMG5
如果需要，将所得通式Ⅰ的化合物转化成其盐或从它的盐中将酸游离出来。
2、权利要求1的方法，其中有机溶剂为酰胺、亚砜、酮、醇、醚或酯。
3、权利要求2的方法，其中用二甲基亚砜作有机溶剂。
4、权利要求1的方法，其中用胺或过量的通式Ⅲ的化合物作酸性结合剂。
5、权利要求1的方法，包括在酸性介质中进行水解。
6、权利要求5的方法，包括以有机或无机酸为酸性介质进行反应。
7、权利要求1的方法，包括在碱性介质中进行水解。
8、权利要求7的方法，包括以碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或有机碱为碱。
9、权利要求6的方法，其中所述的酸性介质为盐酸、硫酸或乙酸。
10、权利要求8的方法，其中所述有机碱为三乙胺水溶液。
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