CS273616B2 - Method of 1,3-oaazolidine-2-onane's derivatives preparation - Google Patents
Method of 1,3-oaazolidine-2-onane's derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS273616B2 CS273616B2 CS411486A CS411486A CS273616B2 CS 273616 B2 CS273616 B2 CS 273616B2 CS 411486 A CS411486 A CS 411486A CS 411486 A CS411486 A CS 411486A CS 273616 B2 CS273616 B2 CS 273616B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- oxazolidin
- phenyl
- fumarate
- piperidinopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 abstract description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 abstract description 13
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 abstract description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 46
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- -1 1-methylpentyl Chemical group 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FVHSUIUSFUMVAW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-4-methyl-1-phenylpentan-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 FVHSUIUSFUMVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGAHMUDUSCPNST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylheptan-1-ol Chemical compound CCCCCC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 GGAHMUDUSCPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGJFJARREZDRDX-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methylhexyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 OGJFJARREZDRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHTJDDYJMSHYRE-UHFFFAOYSA-N 4-heptan-2-yl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCC(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 JHTJDDYJMSHYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPRAKDAUULBJFD-UHFFFAOYSA-N 4-hexan-2-yl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCC(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 XPRAKDAUULBJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNKZRGUASOKIC-UHFFFAOYSA-N 4-octan-2-yl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCCCC(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 MFNKZRGUASOKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100421674 Drosophila melanogaster slou gene Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GYRVHJYCUCRYPY-NWDGAFQWSA-N (1r,2s)-2-amino-4-methyl-1-phenylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 GYRVHJYCUCRYPY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- DQNMZSIJHFEYTM-NHCUHLMSSA-N (4r,5r)-3-[3-(azepan-1-yl)propyl]-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@@H]([C@H]1CC(C)C)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCCC1 DQNMZSIJHFEYTM-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- AXRKILQEHPABMB-WOJBJXKFSA-N (4r,5r)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@@H]([C@H]1CC(C)C)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCC1 AXRKILQEHPABMB-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- AXRKILQEHPABMB-UXHICEINSA-N (4r,5s)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@H]([C@H]1CC(C)C)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCC1 AXRKILQEHPABMB-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- YYHKDAYVJJZHEN-NWDGAFQWSA-N (4s,5r)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 YYHKDAYVJJZHEN-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- AXRKILQEHPABMB-VQTJNVASSA-N (4s,5r)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1CC(C)C)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCC1 AXRKILQEHPABMB-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECYUKJIPUMJJC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-oxo-1-phenylpentan-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 RECYUKJIPUMJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLUSDYHESQENC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-1-(4-methylphenyl)-1-oxopentan-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(C)C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VBLUSDYHESQENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- ZDPDXFMSJLMHEC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C(N)CC(C)C)C=C1 ZDPDXFMSJLMHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYRVHJYCUCRYPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1-phenylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 GYRVHJYCUCRYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNBLZQRSRTAOY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methyl-1-(4-methylphenyl)pentan-1-one Chemical compound CC(C)CC(Br)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YKNBLZQRSRTAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPXFTCVIQBCRQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C(CC(C)C)=NO)C=C1 OEPXFTCVIQBCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- JQPDCKOQOOQUSC-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-4-propan-2-ylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CC(C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O JQPDCKOQOOQUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ABZZCQSSDIPILA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylbutan-2-yl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCC(C)(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 ABZZCQSSDIPILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBBCXZWSAKESQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpentyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 OOBBCXZWSAKESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBIBBBFSZWAGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methylheptyl)-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CCCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 OFBIBBBFSZWAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FZONVOKLWASSEX-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 FZONVOKLWASSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OVTNNOPFEYZNOO-UHFFFAOYSA-N 4-pentan-2-yl-5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCC(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 OVTNNOPFEYZNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIBGRICZUBHHG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)CC1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 VRIBGRICZUBHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LDKKNKGQVRSJTJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)C1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 LDKKNKGQVRSJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INKOFLHPHGCTFZ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-4-propyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCCC1C(C=2C=CC=CC=2)OC(=O)N1CCCN1CCCCC1 INKOFLHPHGCTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001154 skull base Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů 1,3-oxazolidin-2-onu, konkrétně derivátů l,3-oxazolidin-2-onu obecného vzorce I
ve kterém znamená
R alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,
X je atom vodíku, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, n je celé číslo od 4 do 6, jakož i adičních solí s kyselinami odvozených od tšchto sloučenin.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky je třeba uvést, še je velmi dobře známo, že kyselina glutamová účinkuje jako excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému vyšších živočichů a v neuromuskulárních spojích u nižších živočichů (Glutamate as a Neurotransmitter vydavatel G.D. Chiara and G.l. Gessa, Raven Press, Nevr York, 1981 a J.M. Gershanfeld : Physiol. Rev., 53, 1-119, 1973). Rovněž bylo publikováno, še distrofie, rigidita, tremor, křeče a podobné další příznaky jsou vyvolány podáním kyseliny kainovó, tedy kyseliny 2-karboxy-4~(l-metbyletbenyl)-3-pyrrolidinoctové vzorce
COOH
CH,=C CH9C00H
I
CH kyseliny domové, tedy kyseliny 2-karboxy~4-(5-karboxy-l~methyl-l,3-hexydienyl)-3-pyrrolidinoctové vzorce
COOH >
kyseliny chischvalová, tedy kyseliny (S)-e6-amino-3,5-dÍoxo-l,2-4-oxadiazolidin-2-propanové vzoroe
COOH —“a kyseliny ibotonové, tedy kyseliny vzoroe «
O οέ,-amin o-2,3-dihydro-3-oxo-5-is oxa za 1 oc t o v é ik ^0
CHCOOH
L2 a podobné, přičemž tyto kyseliny jsou silným agonistickým prostředkem pro glutamovou kyselinu u vyééíoh živočichů (viz Cleny a kol. í Brain Ree., 77, 507-512, 1974).
Rovnéž je velmi dobře známo, že s probíhajícím stárnutím podléhá centrální a periferální nervový systém hypoergii, přičemž se objevuje Parkinsonova nemoc, neuromotorioké poruchy, demenoe, tremor, cerehrospinální degenerace a podobné. Za příčinu téohto onemoonéní se považuje zrnina' rovnováhy mezi excitačními nervy a inhiblčními nervy (například rovnováha mezi kyselinou glutamovou a GABA), která nastává vzhledem ke ztráté neuronů v určitých speolfiokýoh místech nebo při oelkové hypoergil nervového systému (viz Toshishoge Hirai, t Shinkei Shlmpo, ΐχ, 69, 1973).
Vzhledem k výže uvedenému jaou pro theřapil neuropathie, z niohž nejčastéji doohází k senilitč a která zahrnuje takové potíže, jako jsou závratč, zádové bolesti, konvulze, tremor a podobné, přičemž ke véemtémto potížím doohází v důsledku vyvedení nervového systému z rovnováhy nebo hyperstenle v muskuláraím uvolnéní, vhodná taková léčiva, která selektlvné blokují glutamovou kyselinu.
Kyselina glutamová působí Jako excitační neurotransmiter u neuromuskulámícb spojů u hmyzu* Chemloké látky, které Jeou schopná blokovat glutamovou kyselinu jsou rovnčž vhodné pro zemčděleké použití vzhledem ke schopnosti těchto látek zmenšovat a zeslabovat aktivitu hmyzu (viz Horifusa Eto : Kagaku to Seibutsu, 21, 725, 1983),
Z dosavadního stavu techniky jaou známé sloučeniny, které jsou strukturálně podobné sloučeninám podle vynálezu, Jako například 4-metbyl-5-fenyl-3-(2-plperldinetbyl)-l,3-oxazolidin-2»on (viz Zikolova a kol, s Parmatslya /Sofia/, 14, 16-21, (1964) a Mkolova í Izv. Inst, Piziol., Bulg, Akad. nauk., 12, 217-226 (1969) a 4-methyl-5-fenyl-3-(2-pyrrolidinethyl)-l,3-oxazolidln-2-on (viz Zikolova a kol, : Parmatsiya /Sofia/, 14, 16-21 /1964/).
V uvedených publikacích není autory (Zikolova a kol.) uváděno nic o farmakologiokýoh účincích těchto sloučenin. Hlkolova uvádí, žo 4-methyl-5-fenyl-3-(2-piperldinethyl(-l,3-oxazolidin-2-on má analgetleký účlněk, ale neprojevuje žádný antikouvulzní ani žádný jiný uvolňující účinek na neuraxiální svaly, Při prováděných pokusech bylo autory tohoto vynálezu zjištěno, že uvedené sloučeniny jsou extrémně slabé pokud aa týče uvolňujícího účinku na neuraxiální svaly.
Cílem vynálezu je vyvinout postup přípravy nových l,3-oxazolidin-2-onových derivátů, které by míly výborné blokující účinky na kyselinu glutamovou a které by projevovaly potlačující a uvolňující účinek na rigiditu, a které by z tohoto důvodu byly použitelné např, jako léčiva.
Vynález ae týká způsobu přípravy svrchu uvedených l,3-oxazolidln-2-onových derivátů obecného vzorce I.
Podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se do reakce uvádí v přítomnosti uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného sloučenina obecného vzorce II ' X
(II) ve kterém R a X stejné subetituenty Jako bylo uvedeno shora, ee sloučeninou obecného vzorce III z-ch2ch2ch2-n
(III) t
ve kterém znamená
Z atom halogenu, toayloxyskupinu, mesyloxyskupinu nebo aoetoxyskupinu a n je stejné číslo jako bylo uvedeno shora, přičemž potom se případně takto získaný produkt převede na adični sůl s kyselinou.
Výhoda postupu podle vynálezu spočívá v tom, žer se- pomocí tohoto postupu připraví nové l,3-oxazolidin-2-onové deriváty obeoného vzoroe I, které mají vynikající blokující účinek na glutamovou kyselinu a rovněž tak i uvolňující účinek na neuraxiální svaly, to znamená účinek potlačující a uvolňující rigiditu na vzorek anemické decerebrální rigidity. Vlastní provedení tohoto postupu je velmi jednoduché.
Sloučenin připravených postupem podle vynálezu je tedy možno výhodně použít pro therapll onemocnění, které je možno obecně zahrnout do společného označení spastická paralýza a rigidita, přičemž je možno uvést konkrétně, že jsou tyto látky účinné při potlačování nebo uvolňováni diskineze, athetozy, myklonie, tiku, třesu, dystenie a balismusu neuropathlí, týkající se takových onemocnění jako jsou Parkinsonova nemoc, chorea, epilepsie a podobně.
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu mají výše uvedený obecný vzorec I.
Do skupiny alkylových zbytků, které mají přímý nabo rozvětvený řetězec a které byly uváděny v případě substituentu R v obecném vzorci I, je možno zahrnout například propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, 1-methylethylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, 2-methylpropylovou Bkupinu, 1-methylbutylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, 3-methylbutylovou skupinu, 1-methylpentylovou skupinu, 4-methylpentylovou skupinu, 1-methylbexylovou skupinu, 5-methylhexylovou skupinu, 1-methylheptylovou skupinu, 6-methylheptylovou skupinu, 1,1-dimethylpropylovou skupinu, 1-ethylbutylovou skupinu, a podobné další skupiny. Do skupiny nižších alkylových skupin, které jsou uváděny v případě substituentu X je možno například zahrnout methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu a isopropylovou skupinu. Do skupiny alkoxyzbytků, které jsou rovněž uváděny v případě definování substituentu X, je možno zahrnout například methoxyskupinu, ethoxyskupinu a n-propyloxyskupinu. Atomy halogenu X jsou například atom ohloru, bromu a fluoru.
Každá z uváděných sloučenin, které se připraví postupem podle vynálezu může existovat ve formě různých stereoskopických izomerů, to znamená cis-izomerů (4RS,
5SR) a trans-izomerů (4RS,5RS), a va formě optických izomerů (4R,5S), (4S,5R), (4R«
5R) a (4S, 5S). Je třeba zdůraznit, že všechny uvedené typy izomerů náleží do rozsahu vynálezu.
Pokud se týče praktického provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno postupovat následujícím způsobem:
Do reakce se uvede sloučenina obecného vzorce 11 se sloučeninou obecného vzorce 111, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, přičemž reakční schéma je možno znázornit takto:
JO \ / + Z-CH9CH9CHr.-N (CH )
O NH
Y
ve kterém znamená
Z atom halogenu, tosyloxyskupinu, mesyloxyskupinu nebo aoetoxyskupinu a R, X a n mají již shora uvedený význam.
Tato reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III ae provádí v přítomnosti slabé bazické sloučeniny, jako je například uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, a v organickém rozpouštědle, jako je například aceton, methylethylketon nebo methyliaobutylketon, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 50 °C do teploty varu pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce III a slabá bazická látka použijí v množstvích, která jsou jedno- až dvojnásobně větší, resp. přinejmenším dvojnásobně větší, než je molární množství sloučeniny obecného vzorce II, přičemž reakční doba se pohybuje v rozmezí od 2 do 50 hodin. Sloučeniny obecného vzorce III se ve výhodném provedení použije ve formě hydrochloridové soli, nebol tato sůl je stabilnější.
Sloučeninu obecného vzorce II, která je výchozí látkou pro postup podle vynálezu, je možno připravit například podle reakčniho schématu:
NaB(CN)Hj nebo ai(och/ch3/2)
Ψ
NOH (VIII)
Cl-C-Ϊ
II (X) nebo
II
X
O
NH (II) kde R, X, Z a n mají již shora uvedený význam.
Sloučeninu obecného vzoroe VI je možno připravit reakcí sloučeniny obeoného vzoroe IV se ftalimidem draselným nebo Friedel-Craftsovou acylační reakcí chloridu kyseliny a benzenu v přítomnosti chloridu hlinitého jako katalyzátoru- Chlorid kyseliny je odvozen od sloučeniny obecného vzorce V a získá se zpracováním s thionylchloridem.
Sloučenina obecného vzorce VII se připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce VI za pomoci redukčního činidla, jako je například kyanoborhydrid sodný nebo isopropoxid hlinitý.
Sloučenina obecného vzorce VIII se získá hydrazinolýzou sloučeniny obecného vzorce VII nebo hydrogenační reakcí sloučeniny obecného vzorce IX v přítomnosti paladia jako katalyzátoru.
Sloučenina obecného vzorce II se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce X nebo se sloučeninou obecného vzorce XI.
Příslušný izomer sloučeniny obecného vzorce I sa získá buJto postupem, při kterém se převážně získá jeden z izooerů nebo rozdělením směsi izomerů sloučeniny obecného vzorce VII.
Výše uvedené l,3-oxazolidin-2-onové deriváty obeoného vzorce I, získané shora uvedeným postupem, je možno převést na jejich adiční soli a kyselinami, přičemž se použije obvyklých metod. Těmito adičními solemi s kyselinami jsou podle vynálezu hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, p-toluensulfonát, fumarát, citrát, maleát, oxalát nebo podobné další soli,
V následujícím přehledu jaou uvedeny sloučeniny, které jsou zvláště typické pro vynaález:
sloučenina 1 : (4RS,5SR)-4-(l-methylethyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 2 : (4RS,5RS)-4-(l-methylethyl)-5-fenyl-3-(3~piparidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 3 : (4RSý5SR)-4-(2-msthylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 4 í (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3“(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 5 : (4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-5-íenyl-3-(3-pipe:eidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 6 : (4R»5S)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpíopyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 7 » (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-C3-pipetfidinp:ropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 8 : (4R,5R)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 9 : (4R,5SR)-4-(l-methyletbyl)-5-fenyl-3-(3-pyrrolidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 10: (4RS,5RS)-4-(l-oetbylethyl)-5-fenyl-3-(3-pyrroHdinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 11« (4RS,5SR)-4-(l-oethylethyl)-3-(3-pe2,bydroazepín-lyl) píopyl)-5-~enyl-1,3 -oxa z ol id in -2-on, ! í sloučenina 12: (4RS,5RS)-4-(l-methyletbyl)-3-(3-/pepbydroazepin-l-yl/propyl)-5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-on, , sloučenina 13« (4RS,5SR)-4-(2-metbylpropyl)-§-fenyl-3-(3-pyrrolidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 14: (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-fenyl-3-(3-pyrrolidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 15: (4RS,5SR)-4-(2-nethylppopyl)-3-(3-/perbydroazepin-l-yl/propyl)-5-fenyl-1,3-oxa zolidln-2-on, sloučenina 16« (4RS,5RS)-4-(2-oetbylpropyl)-3-(3-perhydroazepin-l-yl/propyl)-5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 17: (4S,5R)-4-(2'-methylpropyl)-3-(3-/perbydroazepin-l-yl/propyl)-5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 18: (4R» 5S)-4-(2-mathylpropy1)-3-(perhydroa zepin-l-y1/propyl)-5-feny1-l,3-oxazolldin-2-on, sloučenina 19: (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-/perhydroazepin-lyl/propyl)-5-fenyl-1,3-oxazolldin-2-on, sloučenina 20: (4R.5R)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-/perhydroazepin-l-yl/propyl)-5-feny1-1,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 21: (4RS,5SR)-5-(2-metbylfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 22: (4RS,5RS)-5-(2-iaethylřenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxaaolidin«2-on, sloučenina 23: (4RS,5SR)-5-(3-ffletbylfenyl)-4-(2-mathylpropyl)-3-((3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 24: (4RS,5RS)-5-(3-methylfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxaaolidin-2-on, sloučenina 25« (4RS,5SR)-5-(4-methylfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 26 sloučenina 27 sloučenina 28 sloučenina 29 sloučenina 30 sloučenina 31 sloučenina 32 sloučenina 33 sloučenina 34 sloučenina 35 sloučenina 36 sloučenina 37 sloučenina 38 sloučenina 39 sloučenina 40 sloučenina 41 sloučenina 42 sloučenina 43 sloučenina 44 sloučenina 45 sloučenina 46 eiloučenina 47 sloučenina 48 sloučenina 49 sloučenina 50 sloučenina 51 sloučenina 52 sloučenina 53 sloučenina 54 sloučenina 55 (4RS,5RS)-5“(4-methylfenyl)-4-(2-matbylpropyl)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin~2-on, (4RS,5SR)-5-(4-methoxyfenyl)-4-(2-iaethylpropyl)-3“(3~plparldinpropyl) -l,3-oxazolldln-2-on, (4RS,5R3)-5-(4-netboxyfanyl)-4-(2-methylpi>opyl)-3-(3-piparidinpropyl)
-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-5-(4-fluorfenyl)-4-(2-methylpropy1)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-5-(4-fluorfenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-(3-piperldin-propyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-5-(4-ohlorfanyl)-4-(2-mathylpropyl)-3-(3-piparidinpropyl)-l»3-oxazolidin«2-on, (4RS,5RS)-5-(4-oblorfenyl)-4-(2-methylpropy1)-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidln-2-on, (4RS,5RS)-5-fenyl-3-(3-piparidinpropyl)-4-propyl-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-5-řenyl-3-(3-piperidinpropyl)-4-propyl-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-4-butyl-5-fenyl-3-(3-piparidinpropyl)-l,3-oxazolldin-2-on, (4RS,5SR)-4-butyl-5-fenyl-3-(3-piperldinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-4-pentyl-5-fenyl-3-(3-piparidinpropil)-l,3-oxazolldin-2-on, (4RS,5SR)-4-pentyl-5-fenyl-3-(3-plparldinpropyl)-l,3-oxazolidin-2~on, (4RS,5RS)-4-(3-ffletbylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piporidinpropyl)-l,3-oxazolidln-2-on, (4RS,5SR)»4-(3“®ethylbutyl)-5-fenyl-3-(3-plparidinpropyl)-l,3-oxazolldin-2-on, (4RS55RS)-4-h6xyl-5-fenyl«3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidln-2-on, (4RS,5SR)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxa2olidln-2-on, (4RS,5RS)“4-hexyl-5-fenyl-3-(3-pyz‘i'olidinpx'opyl)-l,3-oxazolldin-2-on, (4RS,5SR)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-pyrrolldinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS»5RS)-4-hexyl-3-(3-/perhydroazepln-l-yl/propyl)-5-fanyl-lí3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-4-hexyl-3-(3-/perhydroazepin-l-yl/propyl)-5-feny1-1,3-oxaaolidin-2-on,
C4R,5R5-4-he3(yl5-řenyl-3-(3-pl.P«rt(11npropyl )-l, 3-oxezol ldin-2-on, (4R»5S)-4-baxyl-5-fanyl-3-(3-piparidinpropyl)-l,3-oxnzolidln-2-on, (43,5S)-4-bexyl-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4S,5R)-4-hexyl-5-řenyl-3-(3-piperldlnpropyl)-l,3”Oxnzolidln~2-on, (4RS,5RS)-4-heptyl-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)~l,3-oxazolldln~
-2-on» (4RS»5SR)-4-beptyl-5-feayl-3-(3-piperldinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-5-fanyl-3-(3-piperidinpropyl)-4-oktyl-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5SR)-5-fenyl-3-(3-plparidinpropyl)-4-oktyl-l,3-oxazolidin-2-on, (4RS,5RS)-4-(l-fflethylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-οη»
J
CS 273616 B2 10 sloučenina 56: (4RS,5SR)-4-(l-methylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, i 9 sloučenina 57: (4RS,5RS)-4-(4-methylpentyl)-5-fenyl-3-(piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 58: (4RS,5SR)-4-(4-methylpentyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 59: (4RS,5RS)-4-(l-methylpentyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 60: (4RS,5SR)-4-(l-methylpentyl-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-οπ, sloučenina 61: (4RS,5RS)-4-(5-methylhexyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 62: (4RS,5SR)-4-(5-methylhexyl)-5-fsnyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 63: (4RS.5RS)-4-(l-methylhexyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 64: (4RS,5SR)-4-(l-methylhexyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 65:· (4RS,5RS)-4-(6-methylheptyl)-5-fenyl-3-(3-piparidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 66: (4RS,5SR)-4-(6-methylheptyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 67: (4RS,5RS)-4-(l-methylheptyl)-5-fenyl-3-(3-pipeťiúinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 68: (4RS,5SR)-4-(l-methylheptyl)-5-fenyl-3-(3-pÍperiúinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 69: (4RS,5RS)-4-(1,l-dimethylpropyl)“5-fariyl«3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxa z ol id in -2 -on, sloučenina 70: (4RS,5SR)-4-(l,l-dimethylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 71: (4RS,5RS)-4-(l-etbylbutyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on, sloučenina 72: (4RS,5SR)-4-(l-ethylbutyl)-5-fenyl-3-(3-plperidinpropyl)-l,3-oxazolidin-2-on.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu byla určována na základě blokujícího účinku vůči glutamové kyselinč, relaxačního účinku na nauraxiální svaly (účinek potlačující a uvolňující rigiditu na vzorky anemické decerebrální rigidity) a dále byla sladována úroveň toxicity. Pro srovnání bylo použito následujících porovnávacích sloučenin:
porovnávací sloučenina 1:
hydrochlorid tolueprisonu porovnávací sloučenina 2:
hydroxhlorid £4RS,5SRj-4-methyl-5-fenyl-3-/2-piperidinethy1/-1,3-oxazolidin-2-onu, porovnávací sloučenina 3s hydrochlorid ^4RS,5RS^-4-methy1-5-fonyl-3~/2-piperidinmethyl/~l,3-Oxazolidin-2-onu, porovnávací sloučenina 4:
hydrochlorid ^4RS,55rJ-4-methyl-5-fenyl-3-/2-pyrrolidinetbyl/-1,3” -oxazolldin-2-onu, porovnávací sloučenina 5:
hydrochlorid ^4RS ,5Rsj -4-methyl-5-fonyl-3~/2-pyrrolidinethyl/-l,3-oxazolidin-2-onu.
V souvislosti s uvedenými příklady jsou rovněž předloženy obr. 1 a 2, přičemž na obr. 1 je znázorněn diagram ilustrující iniciační rychlost kortlkálních neuronů během aplikování L-glutamové kyseliny stejnoměrným konstantním proudem a použitím sloučeniny podle vynálezu, a na obr. 2 jo diagram ilustrující iniciační rychlost kortikálních neuronů excitovaných glutamátové fáze s použitím sloučeniny podle vynálezu.
Test 1
Účinky na anemickou decerebrální rigiditu.
Vzorek anemické decerebrální rigidity byl připraven v podstatě stejným způsobem jako popsal Pukuda a kol. /viz Japan J. Bhrarmacol. 24, 810, 1974/. Podle tohoto postupu byly samci krys druhu Wlstar /tělesná hmotnost v rozmezí od 270 do 350 g/ položeny na zadní partie a pod etherizací byly naříznuty v oblasti krku. Poté co byly průdušnlce a krční tepna obnaženy, byla průdušnice opatřena kanylou a potom byly oboustranné krční tepny a jícen dvojitě podvázány a odříznuty. Potom byla obnažena spodina lebeční, touto částí byl navrtán kruhový otvor do dvojitě podvázané centrální bazilámí tepny. Poté co se krysy začaly vzpamatovávat z anestezie, jejich přední končetiny byly rigidní. U každé krysy bylo prováděno měření, které bylo zaměřeno na zanamenávání elektromyografické odezvy /EMG/ svalu přední končetiny /Muscle triceps brachii/ u krysy v rigidním stavu. Tyto EMG pulsy byly převedeny na akumulované hodnoty po každých 10 sekundách a zaznamenány jako histogram na záznamovém zařízení.
Účinek každé z testovaných sloučenin na rigiditu byl vyjádřen jako potlačovací schopnost. Tato hodnota potlačovací schopnosti byla vypočítána stanovením plochy zmenšené části EMG pulzu na histogramu během 10-ti minutového intervalu po podání fyziologického roztoku s obsahem testované sloučeniny /3 mg na kilogram/ fetnorální tepnou a výpočet byl proveden podle rovnice:
a potlačovací schopnost /%/ π —~ -—- - x 100
A kde a znamená plochu zmenšeného EMG pulzu jako výsledek podání testované sloučeniny, a
A je plocha EMG pulzu v případě, že nebyla podána žádná sloučenina /kontrolní vzorek/.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Testovaná sloučenina | Potlačovací schopnost /%/ |
| Sloučenina podle vynálezu č, 1 | 12,0 |
| 2 | 19,8 |
| 3 | 18,0 |
| 4 | 21,2 |
| 5 | 37,7 |
| 6 | 14,9 |
| 7 | 64,8 |
| 8 | 12,0 |
| 10 | 18,7 |
| 14 | 10,2 |
| 17 | 93,0 |
| 25 | 10,9 |
| 27 | 8,4 |
| 29 | 9,9 |
| Testovaná sloučenina | Potlačovací schopnost /%/ |
| Porovnávací sloučenina! | |
| 1 | 4,8 |
| 2 | 3,6 |
| 3 | 2,2 |
| 4 | 1,0 |
| 5 | 3,0 |
T e b t 2 - A
Blokující účinky vůči kyselině glutamové u neuromuskulárníeh spojení u raka.
Při provádění tohoto testu byla použita metoda podle Ishida a kol. /viz J. Physiol., 298, 301-319, 1980/ a podle Snihozakiho a kol. /viz Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49-58, 1981/. To znamená, že jako vzorky pro tato sledování byly použity rozevírací svaly první pohybově končetiny u raka. Neur omus kulám í vzorek byl uchováván v lázni, u které byl aplikován fyziologický roztok [složení tohoto roztoku v mM í chlorid sodný /195/, chlorid vápenatý /18/, chlorid draselný /5,4/, trismaleátový tlumič /pH 7,5 í 10/, glukóza /11/] při teplotě místnosti a s konstantní průtokovou rychlostí. Do centrální části muskulární tkáně byly vloženy skleněné mikroelektrody, přičemž každá z těchto elektrod byla naplněna 3M roztokem chloridu draselného, za účelem intraceluláraího zaznamenávání změn potenciálu muskulární buněčné membrány.
Blokující účinek každé z testovaných sloučenin vůči kyselině glutamové byl vyjádřen jako potlačující schopnost na depolarizaci, která byla vyvolána'aplikací lázně s L-glutamovou kyselinou /koncetrace 10 4 M/ v 5-ti minutovém předběžném zpracováni roztokem testované sloučeniny. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 2,
Tabelka 2
Testovaná sloučenina Koncentrace testované Blokující účinek vůči sloučeniny v roztoku /ϊ.ΐ/ kyselině glutamové /%/
Sloučenina podle vynálezu č. :
| 3 | 2 | «· | lo4 | 89 |
| 4 | 2 | 104 | 88 | |
| 5 | 2 | 9 | 104 | 91 |
| 7 | 2 | 0 | 104 | 92 |
| 13 | 2 | 10“4 | 80 | |
| 17 | 2 | • | 104 | 90 |
| 35 | 2 | * | 104 | 68 |
| 36 | 2 | 105 | 53 | |
| 37 | 2 | 105 | 58 | |
| 40 | 2 | 10”5 | 69 | |
| 41 | 2 | 10-5 | 69 |
Porovnávací sloučeniny :
2 . 104 0
2 . 104 45
Test 2 - B
Inhibiční účinek na působení L-glutamové kyseliny a jejích analogů na kortikální neurony u krys.
Podle tohoto testu byla I-glutamová kyselina a sloučenina podle vynálezu [/4S,5R/-4-/2-msthylpropyl“3-^3-/perhydroazepin-l-yl/propylJ-5-fenyl-l,3-oxazolidin” -2-onJ, iontoforeticky aplikované na kortikální neurony u krys, přičemž bylo použito vícenásobníkové skleněné mikropipety naplněné L-glutamovou kyselinou /o koncentraci 1M/ a sloučeninou připravenou postupom podle vynálezu /o koncetraci 0,05 M/, viz postup podle M.Sakurai, Seitsi no Kogaku, 36 /4/. 416-418 (1985) a podle T.W,Stoná, Hicroiontophoresls Pressure Bjection, IBRO Handbook Series, Vol. 8, Wiky (1985)/. Špička této uvedené nikropipety byla fixována za použití mlkronsnipulátoru v poloze, kde se objevila největší odezva na působení glutamátu, přičemž tato odezva byla znázorněna extracelulárně zaznamenanými akčními potenciály, indukovanými lontoforetlckou aplikací L-glutamátu, Na obr. 1 je zaznamenána iniciační rychlost kortikálnícb neuronů během aplikování L-glutanové kyseliny stálými konstantními proudy v přítomnosti nebo nepřítomnosti uvedené sloučeniny získané postupem podle vynálezu, která byla aplikována v různých množstvích. Ka tomto obr. je na ose pořadnic uvedena hodnota frekvence akčních potenciálů a na ose úseček je uveden čas. Z výsledků uvedených na obr. 1 je zřejmé, že sloučeniny získané postupem podle vynálezu inhibují glutamátovou odezvu způsobem, který závisí na použitém aplikovaném množství. Ka přiloženém obr. 2 je znázorněn záznam iniciační rychlosti kortikálníoh neuronů excitovaných iontoforetickými glutamátovými pulzy: Frekvece pulzů 0,2 Hz, doba trvání 2 sekundy. Pomocí Bloučenin získaných postupem podle vynálezu bylo dosaženo snížení frekvence akčních potenciálů vyvolaných I-glutamátem a.rovněž třemi glutamátovými receptorovými egonisty, to znamená kyselinou kainovou, kyselinou ohischelovou a kyselinou K-methyl-D-aspartovou. Z výše uvedených výsledků bylo potvrzeno, že sloučeniny získané postupem podle vynálezu ihhibují glutamátovou odezvu u kortikálníoh neuronů u krys.
Test 3
Akutní toxicita.
Pro tento test byly použity ddK samečkové myší, přičemž akutní toxicita každé z testovaných sloučenin byla stanovena metodou, při které se sleduje počet uhynulých a přežilých zvířat. Kškteré z testovaných sloučenin byly použity jako rozpuštěné ve fyziologickém roztoku, přičemž byly podávané kaudální tepnou. Získané výsledky jsou -uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
| Testovaná sloučenina | 1d50 Γπε/5«» ivJ |
| Sloučenina připravená postupem podle vynálezu o. : 1 » ' . | 29,7 |
| 2 | 18,8 |
| 3 | 55,5 |
| 4 | 29,9 |
| 5 | 69,0 |
| 7 | 30,4 |
| 10 | 54,6 |
| 13 | 75,1 |
| 14 | 53,2 |
| 17 | 40,1 |
| 25 | 34,9 |
| 27 | 39,8 |
| 29 | 66,1 |
| 40 | 53,6 |
Postup podle vynálezu bude ilustrován pomocí příkladů provedení, přičemž zařazeny jsou rovněž referenční příklady, ve kterých jsou ilustrovány postupy přípravy výchozích látek nebo látek, které se používají při této přípravě výchozích látek /viz reakční schéma v popisné části/.
Příklad 1
Puoarát |4S ,5Rj -4-/2-methylpropyl/-5-fenyl-3-p-piperidinpropylJ-1,3-oxazolidin-2-onu.
Směs J4S,5Rj-4-/2-methylpropyl/-5-feny1-3-^-piperidinpropylj-1,3-oxazolidin-2-onu /v množství 10,37 gramu, což odpovídá 50 mmolům/, hydrochloridú l-/3-ohlorpropyl/piperidinu /v množství 12,38 gramu, což odpovídá 62,5 mmolů/, hezvodého uhličitanu draselného ve formě prášku /v množství 17,28 gramu, což odpovídá 125 mmolům/ a methylethylketonu /100 mililitrů/ byla zahřívána pod zpětným chladičom sa míchání po dobu 24 hodin. Po dokončení reakce byla reakční smšs ochlazena a nerozpustný podíl byl odfiltrován, Nerozpustná hmota byla potom promyta methylethylketonem. Promývací kapalina a filtrát byly potom spojeny a odpařeny za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v toluenu /70 mililitrů/. Toluenový roztok byl potom promyt třikrát vodou /70 mililitrů/ a použitý toluen byl potom odpařen za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethanolu /50 mililitrů/, přičemž následoval přídavek kyseliny fumarové (5,80 gramu, 50 mmolů). Získaná výsledná směs byla potom zahřáta za účelem rozpuštění kyseliny fumarové. Takto získaný roztok byl potom ponechán stát po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získané vysrážená krystaly byly potom odděleny filtrací, promyty třikrát ethanolem (30 mililitrů) a potom usušeny za vzniku surových krystalků v množství 19,04 gramu. Tyto surové krystaly byly potom rekrystalovány z vody (70 mililitrů), přičemž bylo získáno 16,73 gramu požadované výše uvedené sloučeniny ve formě bílých krystalků. Výtěžek tohoto postupu byl 73 %.
Teplota tání : 174 - 176 °C (za rozkladu)
WD - +12,0° (o 1,00, CH^OH)
IČ 9 KBr ,
| 3560, | 3450, | 2950, | 2640, | 2350, |
| 1740, | 1725, | 1690, | 1635, | 1540, |
| 1450, | 1405, | 1240, | 1200, | 995, |
| 975, | 765, | 745, | 695. |
Příklad 2
Použitím obdobných postupů jako je postup podle příkladu 1 byly získány následující sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce 4.
Tabulka 4
Sloučenina
č.
(příklad 1)
-ch2chx^ •CH.
CH.
*r’
CH
CH^
-ch2ch^ ,CH.
CH-ch2ch.
CH,
| X | n | Konfigurace | Teplota tání ( °c ) | IČ Pm__ (om-1) ¥ max |
| H | 5 | 4S, 5R HD 23-9,7° (oi. 14, chci^ | 174 - 176 (za rozkladu) ) (fumarát) | 2920, 2860, 2790, 2760, 1750, 1460, 1440, 1405, 1360, 1245, 1200, 1160, 1110, 1030, 1000, 755, 740, 690 (čistý) |
| H | 5 | 4RS, 5RS | 157 - 158 (fumarát) | 2940, 2860, 2780, 1755, 1605, 1440, 1425, 1230, 1125, 1035, 1025, 750, 695 (čistý) |
| H | 5 | 4RS, 5SR | 150,5-151,5 (fumarát) | 2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460, 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 695 (KBr) |
| H | 5 | 4 RS, 5RS | 137 - 140 (fumarát) | 2930, 2810, 2760, 1740, 1435, 1425, 1375, 1315, 1245, 1170, 1150, 1125, 1115, 1055, 1030, 1000, 935, 755, 750, 695 (KBr) |
Tabulka 4 (pokračování)
| Sloučenina δ. | R | X | n | Konfigurace | Teplota tání ( °C ) | IČ (cm1) max |
| /CH3 | ||||||
| 5 | -ch5 | H | 5 | 4RS, 5SR | 142 - 144 | 2930, 2860, 2760, |
| 'CH, | (za rozkladu) | 1730, 1605, 1440, | ||||
| (fumarát) | 1415, 1125, 1030, | |||||
| 755, 695, (KBr). | ||||||
| 6 | ch3 -CH?CH^ | H | 5 | 4R, 5S | 47 _ 49 | 2920, 2860, 2790, |
| ^CH-j | {/] d23+9»7° | 174 - 176 | 2760, 1750, 1460, | |||
| (o!.12,CHC13) | (za rozkladu) | 1440, 1405, 1360, | ||||
| (fumarát) | 1245, 1200, 1160, |
1110, 1030, 1000,
755, 740, 690 (KBr) ' · —CH
| ch3 | ||
| H 5 4S, 5S | 160 - 161 | 2930, 2760, 1750, |
| ch3 p,JD 23+io,3° | (fumarát) | 1460, 1440, 1410, |
| (c1.13,CHC13) | 1370, 1340, 1310, | |
| 1245, 121-0, 1165, | ||
| 1130, 1115, 1055, | ||
| 1030, 1005,. 750, | ||
| 690 (čistý) |
”CHpCH\
| ch3 H | 5 4R, 5R | 160 - 162 | 2930, 2760, | 1750, |
| •ch3 | PJd 23-1O,3° | (fumarát) | 1460, 1440, | 1410, |
| (c1.13,CHC13) | 1370, 1340, | 1310, | ||
| 1245, 1210, | 1165, | |||
| 1130, 1115, | 1055, | |||
| 1030, 1005, | 750, | |||
| 690 (čistý) |
-CH /^3 ''''CH,
H 4 4RS, 5RS
145 - 147 (fumarát)
2960, 2880, 2790, 1750, 1445, 1420, 1230, 1030, 755,
700 (čistý) .CH,
-CHgCH^
H 4 4RS, 5SR 'CH,
| 169 - 170 | 2960, 2880, | 2790. |
| (fumarát) | 1750, 1605, | 1450, |
| 1410, 1145, | 1030, | |
| 1010, 755, | 700 | |
| (Čistý) |
Tabulka 4 (pokračování)
Slou- R X cenina
č.
n Konfigurace
Teplota táni IČ Pmax (cnT^) ( °C )
CH3
-0Η20Ηζ' H ^CÍLj
-CH2CHx^ xcr3
CH21
-ch2ch' xch3
Χη3
CH3
-CHaCH^ Xch3 ZCH.
-CH2CH
Na. ^3
2-CH,
3-CH-
| 4 | 4RS, 5RS | 147 - 148 (fumarát) | 2960, 2880, 2790, 1750, 1605, 1450, 1415, 1245, 1145, 1040, 1010, 760, 695 (čistý) |
| 6 | 4S, 5R p.JD-10,7O (cl.l5,CHCl3) | 171 - 173 (za rozkladu) (fumarát) | 2920, 2860, 2810, 1755, 1460, 1445, 1410, 1360, 1025, 1005, 760, 695 (čistý) |
| 5 | 4RS, 5SR | 152 - 153 (fumarát) | 2950, 2880, 2820, 2780, 1760, 1445, 1235, 1220, 1130, 1040, 1010, 755 (čistý) |
| 5 | 4RS, 5SR | 142 - 145 (za rozkladu) (fumarát) | 2930, 2860, 2760, 1750, 1605, 1440, 1405, 1120, 1075, 750. |
| 5 | 4RS, 5RS | w | 2920, 2860, 2760, |
1750, 1435, 1405, 1370, 1240, 1115, 1030, 775, 750, 690 (čistý)
-CH^H^
XCH3
CH,
-C^CH^ .CH,
4-CH,
4-CH,
| 5 | 4RS, | 5SR | 132 - 134 | 2940, 1760, 1125, 815, | 2880, 2780, 1445, 1415, 1040, 1015, 760 (čistý) |
| 5 | 4RS, | 5RS | 2940, | 2870, 2770, |
1755, 1605, 1440, 1410, 1250, 1120, 1035, 1010, 810, 755 (čistý)
CH,
Tabulka 4 (pokračování)
Slou- R X cenina
č.
n Konfigurace
Teplota tání ( °C ) raax (cm“1)
XCH3
CH,
4-0CH3 5 4RS, 5SR
127,5-129,5 (fumarát)
2930, 2760, 1750, 1610, 1510, 1435, 1405, 1250, 1170, 1030, 825, 750 (čistý) /CH3
-CHgCH^ X'CH3
4-P
4RS, 5SR
140 - 141 (za rozkladu) (fumarát)
2930, 2850, 2750, 1720, 1605, 1505, 1445, 1410, 1360, 1225, 1150, 1120, 1030, 990, 845,
810, 750 (KBr)
ΌΗ,
-ch2ch;
4-P 5 4RS, 5RS
123 - 125 'CH,
2930, 2870, 2800, 2770, 1750, 1605, 1510, 1470, 1445, 1415, 1225, 1155, 1120, 1030, 1005, 830, 760 (čistý) —CH^CH,
-CH,
CH,
4-C1 5 4RS, 5SR
141 - 142 (za rozkladu) (fuma rát)
| 2940, 2860, 2820, | |
| 2770, 1735, | 1605, |
| 1495, 1450, | 1425, |
| 1370, 1350, | 1250, |
| 1235, 1215, | 1125, |
| 1090, 1025, | 1010, |
| 995, 945, | 820, |
| 770 (KBr) |
ΌΗ32 -CHgCH^
4-C1 5 4RS, 5RS
CH-
| 2940, | 2870, | 2850, |
| 2810, | 2770, | 1750, |
| 1600, | 1490, | 1465, |
| 1440, | 1410, | 1250, |
| 1120, | 1090, | 1030, |
1005, 820 750 (čistý)
-(CH2)2CH3 H 5 4RS, 5RS
| 198 - 201 | 2920, | 2840, | 2760, |
| 1740, | 1600, | 1440, | |
| 1415, | 1240, | 1120, | |
| 1030, | 1000, | 755, |
695 (čistý)
Tabulka 4 (pokračování)
| Slou- čenina č. | R | X | n | Konfigurace | Teplota tání ( °c) | Ιδ V (om’1) |
| 34 | -(ch2)2oh3 | H | 5 | 4RS, 5SR | 126 - 128 | 2930, 2870, 2770, 1740, 1440, 1410, 1010, 770, 705 (KBr) |
| 35 | -(oh2)3ch3 | H | 5 | 4RS, 5RS | 98 - 100 (fumarát) | 2940, 2860, 2770, 1750, 1605, 1450, |
1415, 1230, 1120, 1035, 1000, 755, 695 (čistý)
-(ch2)3ch3 H
| 4RS, 5SR | 118 - 120 | 2930, 2860, | 2760, |
| (fumarát) | 1750, 1605, | 1450, | |
| 1410, 1120, | 1030, | ||
| 1010, 755, (čistý) | 695 |
4RS, 5RS
-(0H2)4CH3 H
-(0H2)4GH3 H
4RS, 5SR
| 134 - 136 (oxalát) | 2940, 2860, 2800, 2770, 1755, 1450, 1415, 1375, 1240, 1230, 1120, 1035, 1000, 755, 695 (čistý) |
| 113 - 115 | 2930, 2860, 2800, |
| (fumarát) | 2760, 1750, 1445, 1410, 1245, 1225, 1120, 1030, 1010, 755, 695 (Čistý) |
| 39 | -(CH,)9CH. h Χχ0Η3 | 5 4RS, 5RS | 125 - 126 (maleát) | 2940, 1755, 1420, | 2870, 1610, 1240, | 2780, 1450, 1130, |
| 1040, | 1010, | 760, |
700 (čistý)
| 40 | -(ch?)2chv h Χόη3 | 5 4RS, 5SR | 138 - 139 (fumarát) | 2920, 2850, 1740, 1600, 1405, 1115, | 2740, 1440, 1025, |
| 1005, 745, (čistý) | 690 |
Tabulka 4 (pokračování)
| Slou- čenina Č. | R | X | n | Konfigurace | Teplota tání ( °c ) | IčV (cm1) maz | |||
| 41 | -(CH?)^CH3 | H | 5 | 4RS, | 5RS | 92 - 94 | 2920, | 2850, | 2770, |
| (fumarát) | 1750, | 16.00, | 1450, | ||||||
| 1410, | 1230, | 1120, | |||||||
| 1030, | 1010, | 755, | |||||||
| 695 | (čistý) | ||||||||
| 42 | H | 5 | 4HS p | 5SR | 121 - 123 | 2930, | 2850, | 2770, | |
| (fumarát) | 1750, | 1605, | 1450, | ||||||
| 1410, | 1120, | 1035, | |||||||
| 760, | 700 i | (čistý) | |||||||
| CH« | |||||||||
| 1 | -cM | H | 5 | 4RS, | 5SR | 142 - 144 | 293 0, | 2860, | |
| (příklad | 1) CH3 | (sa rozkladu) | 2760, | 1730, | |||||
| (fumarát) | 1605, | 1440, | |||||||
| 1415, | 1125, | ||||||||
| 1030, | 755, | 695 | |||||||
| (KBr) | |||||||||
| /H) | |||||||||
| 2 | -CH | H | 5 | 4-KS $ | 5RS | 157 - 158 | 2940, | 2860, | 2780, |
| Mh3 | (fumarát) | 1755, | 1605, | 1440, | |||||
| 1425, | 1230, | 1125, | |||||||
| 1035, | 1025, | 750, | |||||||
| 695 | (cisty) | ||||||||
| /CH3 | |||||||||
| 3 | -CHgCH | H | 5 | 4RS, | 5SR | 150,5-151,5 | 2930, | 2800, | 2770, |
| (příklad | 2) | (fumarát) | 1750, | 1490, | 1460, | ||||
| 1440, | 1410, | 1375, | |||||||
| 1345, | 1315, | 1245, | |||||||
| 1215, | 1170, | 1120, | |||||||
| 1035, | 1010, | 755, | |||||||
| 695 | (KBr) | ||||||||
| 4 | H | 5 | 4RS | , 5RS | 137 - 140 | 2930, | 2810, | 2760, | |
| ch3 | (fumarát) | 1740, | 1435, | 1425, |
1375, 1315, 1245, 1170, 1150, 1125, 1115, 1055, 1030, 1000, 935, 755,
750, 695 (KBr)
Tabulka 4 (pokračováni)
| Slou- R | X | n Konfigurace | Teplota tání |
| čenlna | ( °c ) | ||
| č. |
CH3
-CHgCH^ H
-CHgCH^
-CH,
CH, ch3 ,CH2CHC H ^CH,
| 4R, 53 | 47 - 49 | 2920, | 2860, | 2790, |
| f6? o23“ | 174-176 | 2760, | 1750, | 1460, |
| +9,7° | (za rozkladu) | 1440, | 1405, | 1360, |
| (cl.12, CHC13) | (funarát) | 1245, | 1200, | 1160, |
| 1110, | 1030, | 1000, | ||
| 755, | 740, | 690 |
(KBr)
43, 5S
D +10,3 [oť] «R
O
160 - 161 (funarát) •CH /Ch3
ch3 •CH9CHf h Ύ!Η3 ch3 •CH-CHf H X0B3 (ol,13, CHC13)
2930, 2760, 1750, 1460, 1440, 1410, 1370, 1340, 1310, 1245, 1210, 1165, 1130, 1115, 1055, 1030, 1005, 750,
690 (čistý)
4R, 5R 160 - 162 [ets] íP e (funarát)
-10,3° (cl. 13, chci3)
2930, 2760, 1750, 1460, 1440, 1410, 1370, 1340, 1310, 1245, 1210, 1165, 1130, 1115, 1055, 1030, 1005 , 75 0,
690 (čistý)
4RS, 5RS
4RS, 5SR
4RS, 5RS
| 145 - 147 | 2960, 2880, | 2790, |
| (funarát) | 1750, 1445, | 1420, |
| 1230, 1030, | 755, | |
| 700 (čistý) |
| 169 - 170 | 2960, 2880, | 2790, |
| (funarát) | 1750, 1605, | 1450, |
| 1410, 1145, | 1030, | |
| 1010, 755, | 700 | |
| (čistý) |
| 147 - 148 | 2960, | 2880, | 2790, |
| (funarát) | 1750, | 1605, | 1450, |
| 1415, | 1245, | 1145 | |
| 1040, | 1010, | 760 |
695 (čistý)
Tabulka 4 (pokračování)
Slou- R X čenina
č.
n Konfigurace
Teplota tání IČ (cm“^) ( °C ) ^3 ‘2UHC 2 \cn3 /®3
-CHgCH^ 2-CH3 5 /CH3
-CHgCHf 3-CH3 5 ^CHj
CH3
-CHjCHf 3-CH, 5 ^CH3
| 4S,_5R hd- -10,7° (cl,15, CHC13) | 171 - 173 (za rozkladu) (fumarát) | 2920, 2860, 2810, 1755, 1460, 1445, 1410, 1360, 1025, 1005, 760, 695 (čistý) |
| 4RS, 5SR | 152 - 153 (fumarát) | 2950, 2880, 2820, 2780, 1760, 1445, 1420, 1235, 1220, 1130, 1040, 1010, 750 (čiatý) |
| 4RS, 5SR | 142 - 145 (sa rozkladu) (fumarát) | 2930, 2860, 2760, 1750, 1605, 1440, 1405, 1120, 1075, 750 |
| 4RS, 5RS | 2920, 2860, 2760, 1750, 1435, 1405, 1370, 1240, 1115, 1030, 775, 750, 690 (čistý) |
/CH3
-CHgCHf 4-CH3 ^CHj
4RS, 5SR
| 132 - 134 | 2940, | 2880, 2780, |
| (fumarát) | 1760, | 1445, 1415, |
| 1125, | 1040, 1015, | |
| 815, | 760 (čistý) |
-CHgCH xoh3
4-CH3
4R3,
| 5RS | - | 2940, | 2870, | 2770, |
| 1755, | 1605, | 1440, | ||
| 1410, | 1250, | 1120, | ||
| 1035, | 1010, | 810, |
755 (Čistý)
CH3
-CHgCiď 4-OCHj ^CHj
5RS, 5SR
| 127,5-129,5 | 2930, 2760, | 1750, |
| (fumarát) | 1610, 1510, | 1435, |
| 1405, 1250, | 1170, | |
| 1030, 825, | 750 | |
| (čistý) |
Tabulka 4 (pokračování)
Slou- R X n Konfigurace Teplota tání ΐδΊ? (cm-1) čenina ( °C)
8.
-CHgCH^ ,CH
CH,
| 4-P | 5 4RS, 5SR | 140 - 141 (za rozkladu) | 2930, 2850, 2750, 1720, 1605, 1505, | ||
| (fumarát) | 1445, | 1410, | 1360, | ||
| 1225, | 1150, | 1120, | |||
| 1030, | 990, | 845, | |||
| 810, | 755 | (KBr) |
-ch2ch(?
^1 „CH,
CH,
-ch2ch:
.CH,
| 4-1·· | 5 | 4RS, 5RS | 123 - 125 (fumarát) | 2930, 2870, 2800, 2770, 1750, 1605, 1510, 1470, 1445, 1415, 1225, 1155, 1120, 1030, 1005, |
| 840, | 760 (Siatý) | |||
| 4-01 | 5 | 4RS, 5SR | 141 - 142 (za rozkladu) (fumarát) | 2940, 2860, 2820, 2770, 1735, 1605, 1495, 1450, 1425, 1370, 1350, 1250, 1235, 1215, 1125, 1090, 1025, 1010, 995, 845, 820, •770 (KBr) |
-ch2ch.
.OB,
ΌΗ,
| 4-Cl . | 5 | 4RS, 5RS | - | 2940, 2870, | 2850, |
| 2810, 2770, | 1750, | ||||
| 1600, 1490, | 1465, | ||||
| 1440, 1410, | 1250, | ||||
| 1120, 1090, | 1030, | ||||
| 1005, 820, (Siatý) | 750 |
-<ch2)2ch3
-(ch2)2ch3
| H | 5 | 4RS, 5RS | 198 - 201 (za rozkladu) (oxalát) | 2920, 2840, 2760, 1740, 1600, 1440, 1415, 1240, 1120, 1030, 755, 694 (Siatý) |
| H | 5 | 4RS, 5SR | 126 - 128 (fumarát) | 2930, 2870, 2770, 1740, 1440, 1410, 1010, 770, 705 |
(KBr)
Tabulka 4 (pokračování)
Slou- R čenina
S,
-(CH2)3CH3 H
-(CH2)3CH3 H
-(CH2)4CH3 H
CH3 ‘\CH, /CT3
-CHO
-(CH2)5CH3 H 5 4RS,
| n | Konfigurace | Teplota tání ( °C) | ιδ ý | (cm*1) max v ' |
| 5 | 4RS„ 53S | 98 - 100 | 2940, | 2860, 2770, |
| (fumarát) | 1750, | 1605, 1450, | ||
| 1415, | 1230, 1120, | |||
| 1035, | 1000, 755, | |||
| 695 (čistý) | ||||
| 5 | 4RS, 5SR | 118 - 120 | 2930, | 2860, 2760, |
| (fumarát) | 1750, | 1605, 1450, | ||
| 1410, | 1120, 1030, | |||
| 1010, | 755, 695, | |||
| (čistý) | ||||
| 5 | 4RS, 5RS | 134 - 136 | 2940, | 2860, 2800, |
| (oxalát) | 2770, | 1755, 1450, | ||
| 1415, | 1375, 1240, | |||
| 1230, | 1120, 1035, | |||
| 1000, | 755, 695 | |||
| (čiatý) | ||||
| 5 | 4RS, 5SR | 113 - 115 | 2930, | 2860, 2800, |
| (fumarát) | 2760, | 1750, 1445, | ||
| 1410, | 1245, 1225, | |||
| 1120, | 1030, 1010, | |||
| 755, | 695 (čistý) | |||
| 5 | 4RS, 5RS | 125 - 126 | 2940, | 2870, 2780, |
| (maleát) | 1755, | 1610, 1450, | ||
| 1420, | 1240, 1130, | |||
| 1040, | 1010, 760, | |||
| 700 (čistý) | ||||
| 5 | 4RS, 5SR | 138 - 139 | 2920, | 2850, 2740, |
| (fumarát) | 1740, | 1600, 1440, | ||
| 1405, | 1115, 1025, | |||
| 1005, | 745, 690 | |||
| (čistý) | ||||
| 5 | 4RS, 5RS | 92 - 94 | 2920, | 2850, 2770, |
| (fumarát) | 1750, | 1600, 1450, | ||
| 1410, | 1230, 1120, | |||
| 1030, | 1010, 755, |
695 (čistý)
Tabulka 4 (pokračování)
| Slou- R čenina č. | X n Konfigurace | Teplota tání ( °C ) | IČ j? (cm1) . v max |
| 42 -(CH2)5CH3 | H 5 4RS, 5SR | 121 - 123 (fumarát) | 2930, 2850, 2770, 1750, 1605, 1450, 1410, 1120, 1035, 760, 700 (čistý) |
| Referenční | příklad 1 | ||
| 2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-on. |
Thionylchlorid (v množství 34,8 mililitru, což odpovídá 480 mmolům) se přidal ke směsi kyseliny 2-(l,3-dioxo-2-szalndan-2-yl)-4-methylpentanové (v množství 83,61 gramu, což odpovídá 320 mmolům) a benzenu (320 mililitrů). Takto získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo a přebytečné množství thionylchloridu byly odstraněny oddestilováním za sníženého tlaku, přičemž potom byl přidán benzen (320 mililitrů). Tento benzen byl potom odstraněn a nový čerstvý.benzen (480 mililitrů) byl potom přidán za účelem vytvoření roztoku. Potom byl do tohoto roztoku okamžitě přidán bezvodý chlorid hlinitý (v množství 106,7 gramu, 800 mmolu) a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do ledové vody (700 mililitrů). Vzniklá vodná vrstva byla potom extrahována benzenem (200 mililitrů). Organická vrstva byla promyta nejdříve vodou a potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž spojené organické vrstvy byly potom sušeny síranem sodným a potom bylo provedeno odpaření za sníženého tlaku. Odparek byl potom zpracován s ethanolem, přičemž byly získány krystalky. Tyto krystalky byly potom rozpuštěny při zahřívání v ethanolu (80 mililitrů) a potom byl přidán hexan (160 mililitrů). Takto vysrážené krystalky byly potom odděleny filtrací a potom byly promyty nejdříve směsným roztokem ethanolu a hexanu v poměru 1 : 2 a o objemu 240 mililitrů a potom hexanem. Takto vzniklé krystalky byly potom sušeny na vzduchu, přičemž bylo získáno 74,6 gramu výše uvedené požadované sloučeniny ve formě bílých krystalků. Výtěžek byl 73 %.
Referenční příklad 2 (1RS,2RS)-2-(l,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol a (1RS,2RS)-2 -(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol.
Kyanoborohydrid sodný v množství 177 gramů (2,82 molu) byl přidáván během intervalu 3 hodin k roztoku sloučeniny získané podle shora uvedeného referenčního příkladu 1 (v množství 141,4 gramu, oož odpovídá 440 mmolům) v chloroformu (v množství 660 mililitrů) a v kyselině octové (množství 440 mililitrů), přičemž reakční teplota byla udržována pod 30 °C. Takto získaná výsledná směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu dalších 3 hodin a potom byl přidán chloroform (1 litr) a voda (1,4 litru). Takto vzniklá organická vrstva byla potom oddělena a promyta dvakrát vodou, jednou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Poté bylo provedeno sušení pomocí síranu sodného, organická vrstva byla odpařena za sníženého tlaku, přičemž byly získány bílé krystaly (v množství 142 gramů). Tyto krystaly byly potom vloženy do chromatografické kolony naplněné silikagelem (silikagel : 2,8 kilogramů, rozpouštědlo : beznen), přičemž bylo získáno nejdříve 94,3 gramu isomerů ve formě bílých krystalů (1RS, 2SR)-isomeru, přičemž výtěžek této operace byl 66 %, a potom byly získány 48,4 gramu (1RS, 2RS)-isomeru ve formě bílých krystalků, přičemž výtěžek této operace byl 34 %,
Referenční příklad 3 (1RS,2RS)-2-(1,3-Dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol.
Isopropoxid hlinitý v množství 125,6 gramu (615 mmolů) byl přidán k suspenzi 2-(l,3-dioxo-2~azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpantan-l-onu (v množství 72,3 gramu, 225 mmolů) v isopropanolu (1000 mililitrů). Takto získaná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 6,5 hodiny. Použitý isopropanol byl potom odstraněn destilací za sníženého tlaku a získaný zbytek byl potom vložen do ethylesteru kyseliny octové (v množství 800 mililitrů) a dále byl přidán vodný roztok síranu sodného, Takto získaná organická vrstva byla potom dekantována a získaný zbytek byl potom promyt dvakrát ethylesterem kyseliny octové (200 mililitrů). Spojené organické vrstvy byly potom promyty nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaný organický roztok byl potom sušen a použité rozpouštědlo bylo odstraněno oddestilovánim za sníženého tlaku. Takto vzniklý zbytak byl rekrystalován dvakrát benzenem, přičemž bylo získáno 29,3 gramu výše uvedené požadované sloučeniny va formě bílých krystalků. Výtěžek byl 40 %.
Referenční příklad 4 (lRS,2SR)-2-Amino-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol.
(lRS,2SR)-2-(l,3-Dioxo-2~azaindan-2-yl)-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol v množství 80,0 gramů (247 mmolů) byl rozpuštěn při zahřívání (na teplotu 50 °C) v ethanolu (v množství 800 mililitrů), přičemž potom následoval přídavek směsi 85 % hydrazinhydrátu (19,0 mililitrů) v ethanolu (200 mililitrů). Získaná výsledná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a po ochlazení byla zchlazena na ledové lázni a dále byla přidána 4N kyselina chlorovodíková v množství 700 mililitrů. Tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Nerozpuštěný podíl byl potom oddělen filtrací přes prostředek celit a potom byl promyt 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové (v množství 140 mililitrů). Promývací podíly byly potom přidány k filtrátu a roztok byl kondenzován za sníženého tlaku ze účelem odstranění ethanolu. Potom byl přidán 6N roztok hydroxidu sodného (v množství 570 mililitrů) za chlazení na ledové lázni a získaná směs byla potom extrahována třikrát chloroformem. Po usušení roztoku za pomoci síranu sodného byla organická vrstva odpařena, přičemž bylo získáno 43,2 gramu požadované výše uvedené sloučeniny ve formě bílých krystalků. Výtežek byl 91 %.
Referenční příklad 5
4-Methyl-l-(4-metbylfenyl)-2-(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)p!#ntan-l-on.
2-Brom-4-methyl-l-(4-methylfenyl)pentan-l-on (v množství 13,5 gramu, což odpovídá 50 mmolům) a ftalimid draselný (v množství 9,26 gramu, 50 mmolů) byly řádně promíchány a zahřívány při teplotě 1-60 °C po dobu 2 hodin. Po oohlazaní táto reakčni směsi byl přidán ethylester kyseliny octové (v množství 100 mililitrů) a voda (50 mililitrů). Získaná organická vrstva byla potom oddělena a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Tento organický roztok byl potom usuěen síranem sodným a odpařen ze sníženého tlaku. Takto byl získán zbytek, který, byl krystalován zpracováním hexanem a výsledné krystalky byly rakrystalovány z hexanu, přičemž při tomto postupu bylo získáno
12,2 gramu výěe uvedené požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek byl 73 %.
Referenční příklad · 6 (1RS,2RS)-2-Amlno-l-fenylheptan-l-ol.
Anbydrid kyseliny octové (v množství 10 mililitrů) byl přidán k (1RS, 2SR)-2-amino-l-fenylheptan-l-olu (v množství 4,15 gramu, oož odpovídá 20 mmolům) a takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 10 minut. Po ochlazení této reakční směsi byla tato směs nalita do vody (100 mililitrů), do které byl přidán chloroform, přičemž potom následovalo postupné přidávání vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto zalkalizovaný roztok byl potom extrahován chloroformem a získaný extrakt byl usuěen. Použité rozpouětědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku oddastilováním, přičemž byl získán bezbarvý olej. Tento olej byl potom ochlazen na ledové lázni, přičemž potom byl přidán thlonylohlorid v množství 20 mililitrů. Tato směs byla potom.míchána při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Do roztoku byla potom přidána voda v množatví 30 mililitrů opatrně v limitovaných množstvích a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato směs byla potom ochlazena a potom byla přidána voda. Ihned po promytí směsi byl přidán atbar, přičemž výsledná vodná vrstva byla oddělena a zalkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaná směs byla potom extrahována třikrát chloroformem a potom byla suěena. Organický roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku za vzniku bílých krystalů. Tyto krystaly byly potom rekrystalovány z hexanu, přičemž bylo získáno 2,73 gramu výše uvedené požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek byl, 66 %,
Referenční př'íklad.7 (lRS,2SR)-2-Amino-l-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-pentan-l-ol,
2-Hydroxyimino-l-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-pentan-l-on (v množatví 8,72 gramu, což odpovídá 37,1 mmolům byl rozpuštěn v kyselině octové (88 milimetrů), K tomuto roztoku byla potom přidána směs 5 %-níbo paladia na dřevěném uhlí (0,87 gramu) a redukční složky byly potom katalyticky hydrogenovány při normálním tlaku a při teplotě 80 °C dokud byl vodík absorbován v molárním množství třikrát větším než reakčni složka. Po odstraněni katalyzátoru filtrací byla kyselina octová odstraněna za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom rozpuětěn v IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v množství 80 mililitrů. Tento roztok byl poton promyt dvakrát etherem (v množství 30 mililitrů) a potom byla vodná vrstva zalkalizována 20 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného. Takto zpracovaná vodná vrstva byla potom extrahována třikrát chloroformem a získané extrakty byly potom spojeny a potom promyty jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Výsledný extrakt byl potom usuSen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odstranšno destilací za sníženého tlaku, přičemž byly získány světle žluté krystaly (v množství 6,80, gramu). Tyto krystaly byly potom rekrystalovány v benzenu a hexanu, přičemž bylo získáno 5,24 gramu výše uvedené požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek 63
Referenční příklad 8 (4S,5R)-4-(2-Metbylpropyl)~5-fenyl-l,3-oxazolidin-2-on.
(lR,2S)-2-Amino-4-methyl-l-fenylpentan-l-ol /v množství 96,64 gramu, což odpovídá 0,5 mmolu), byl rozpuStěn v chloroformu (v množství 800 mililitrů), přičemž potom následoval přídavek vody (400 mililitrů), a takto získaná soše byla chlazena na ledové lázni. Potom byl přidán chloruhličitan ethylnatý v množství 47,5 mililitru, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a za míchání při teplotS pod 10 °C. Potom byl přidán další podíl chloruhličitanu ethylnatého (v množství 47,5 mililitru) a 7,5 N vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 150 mililitrů), přičemž tento přídavek byl opět proveden po kapkách a při stejné teplotě jako je uvedeno shora. Toto přidávání po kapkách bylo dokončeno současně. Takto získaná výsledná směs byla kontinuálně promíchávána při stejné výěe uvedené teplotě po dobu dalěích 30 minut. Získáná organická vrstva byla potom oddělena a vodná vrstva byla extrahována chloroformem (v množství 80 mililitrů). Spojené organické vrstvy byly potom sušeny za pomoci síranu sodného a potom byly odpařeny za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn v toluenu (1,5 litru) a potom bylo 200 mililitrů použitého toluenu odstraněno oddestilováním. Ke směsi byl přidán isopropoxid hlinitý (v množství 2,0 gramy) a získaná směe byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom bylo 800 mililitrů použitého toluenu odstraněno oddestilováním za účelem odstranění alkoholů jako vedlejších produktů. Potom byl přidán n-hexan (v množství 600 mililitrů) za míchání k výše uvedenému zbytku a získaný roztok byl potom ponechán stát po dobu přes nos. Tímto způsobem vznikly vyerážením bílé krystaly, která byly odděleny filtrací β potom byly promyty dvakrát směsí rozpouštědel toluenu a n-hexanu v poměru 1 t 1 (v množství 300 mililitrů) a potom byly krystaly promyty jednou n-hexanem (300 mililitrů). Získaná krystaly byly sušeny, přičemž bylo získáno 104,5 gramu uvedené sloučeniny. Výtěžek byl 95 %.
Teplota taveníi 163 - 164 °C Mj)25- -137t40 (o 1,016, (o 1,016, CHClj)
3260, 2960, 2945» 1750, 1735» 1350» 1250, 1220, 1050, 999»
975» 950» 740» 725» 695
0,79 (3H, d, J-6Hz, CH3)
0,81 (3H, d, J-6HZ, CH3)
0,90 - 1,70 (3H, rn, CHgCH(CH3)2 )
II
3,96 - 4,28 (1H, CNHCH)
5,70 (1H, d, J=8Hz, PhCH)
6,87 (1H, pásmo s, NH)
7,32 (5H, m, aromatické protony)
Z výše uvedeného popisu uvedeného vynálezu je zřejmé, že je možno v jeho rámci provádět různé obměny nebo jej různě modifikovat aniž by se vybočilo z rozsahu uvedeného vynálezu, který je dán následující definicí předmětu vynálezu.
Claims (1)
- Způsob přípravy l,3-oxazolidin-2-onových derivátů obecného vzorce I ve kterém znamenáR alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,X je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,a n je oelé číslo od 4 do 6, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se v přítomnosti uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém mají substituenty R a 1 již shora uvedený význam, ae sloučeninou obeoného vzorce III:Z-CHgCHgCHg-N (IH) ve kterém znamenáZ atom halogenu, toxyloxyskupinu, mesyloxyskupinu nebo aoetoxyskupinu, a n má již shora uvedený význam, přičemž potom popřípadě se převede získaný reakční produkt na adični sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS411486A CS273616B2 (en) | 1984-09-28 | 1986-06-04 | Method of 1,3-oaazolidine-2-onane's derivatives preparation |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59203624A JPS6183170A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
| CS392785A CS273606B2 (en) | 1984-09-28 | 1985-05-31 | Method of 1,3-oxazolidine-2-onane's derivatives preparation |
| CS411486A CS273616B2 (en) | 1984-09-28 | 1986-06-04 | Method of 1,3-oaazolidine-2-onane's derivatives preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS411486A2 CS411486A2 (en) | 1990-08-14 |
| CS273616B2 true CS273616B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=25745912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS411486A CS273616B2 (en) | 1984-09-28 | 1986-06-04 | Method of 1,3-oaazolidine-2-onane's derivatives preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273616B2 (cs) |
-
1986
- 1986-06-04 CS CS411486A patent/CS273616B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS411486A2 (en) | 1990-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69720429T9 (de) | Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit | |
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE69733154T2 (de) | Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände. | |
| DE69535315T2 (de) | 1-aminoindanderivate und zusammensetzungen hiervon | |
| DE69723680T2 (de) | Antidiabetische mittel | |
| DE69204906T2 (de) | 2-Hydroxy-2-phenylethylaminderivate als Beta-3-adrenoceptor Agonisten. | |
| DE69735442T2 (de) | Antidiabetische mittel | |
| EP0400011A1 (de) | Neue phenylethanolamine. | |
| CS208663B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| CS266593B2 (en) | Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction | |
| US4644063A (en) | 1,3-oxazolidine-2-one derivatives | |
| EP2852573A1 (de) | N- [3- (2 -carboxyethyl) phenyl]- piperidin- 1 - ylacetamid - derivate und ihre verwendung als aktivatoren der löslichen guanylatcyclase | |
| DE69019293T2 (de) | Naphthyloxazolidon-Derivate. | |
| DE2238504A1 (de) | Propanolaminderivate | |
| CN106431941A (zh) | 氨基烷醇衍生物，氨基烷醇的制备方法及其用途 | |
| CH623024A5 (en) | Process for the preparation of 1-aryloxy-3-N-(substituted)aminopropanes | |
| US5336664A (en) | Compositions having herbicidal activity containing N-alkyl-amides as active ingredient | |
| DE69603309T2 (de) | Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4131686A (en) | Novel benzylalcohol derivatives and processes for preparing the same | |
| US5159114A (en) | Acat inhibitory benzanilides | |
| KR910002671B1 (ko) | 아미노-알콜 유도체의 제조방법 | |
| CS273616B2 (en) | Method of 1,3-oaazolidine-2-onane's derivatives preparation | |
| BE1004530A3 (fr) | Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives. | |
| DE69810034T2 (de) | Disubstituierte trans-3,4,4a,5,6,10b-Hexahydro-2H-napht(1,2-b)-1,4-Oxazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutigsche Zusammensetzungen | |
| RU2125045C1 (ru) | 2,6-диметиланилиды n-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот и фармацевтически приемлемые соли с кислотами и способ их получения |