CS272213B2 - Method of hydrogel-forming cross-linked polymer production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby zesítovaných polymerů, které lze hydratovat za vzniku hydrogelů, přičemž tyto hydrogely mají zlepšené mechanické vlastnosti přes obvykle vysoký rovnovážný obsah vody. Polymery podle vynálezu jsou obzvláště užitečné v oboru optických protéz (tj. kontaktních čoček a intraokulámích implantátů), dále jich lze použít při výrobě membrán pro reversní osmosu a při výrobě zařízení pro regulované uvolňování účinných složek, zejména ve fyziologickém prostředí. Mohou však mít i jiné aplikace.

Měkké kontaktní čočky se vyrábějí z hydrogelů, tj. z hydratovaného sítovaného polymeru obsahujícího jednotky hydrofilního monomeru. Za použití zakrývají tyto čočky rohovku, což je útvar a vaskulární tkáně, který pro svou funkci vyžaduje kontinuální přísun kyslíku ze vzduehu. ffení-li přísun kyslíku dostatečný, rohovka zbotná a zakalí se, což vede k nebezpečnému zhoršení vidění. V normálním oku je přísun kyslíku do rohovky zprostředkován difúzí přes slzovou kapalinu a je-li tedy rohovka zakryta kontaktní čočkou, musí se kyslík dostávat do oblasti pod čočkou difúzí přes čočku a cirkulací slzové kapaliny. V praxi je posledně uvedený způsob, jako samotný, nevhodný, takže kontaktní čočky musí být propustné pro kyslík mají-li umožňovat jakékoliv delší nošení.

Propustnost hydrogelů pro kyslík je vlastností použitého materiálu a závisí především na rovnovážném obsahu vody, přičemž vysoký obsah vody vede k čočkám s vysokou propustností pro kyslík a nízký obsah vody k čočkám s nižší propustností pro kyslík.

Z toho důvodu se pro čočky s prodlouženou dobou nošení používá hydrogelů s vysokým rovnovážným obsahem vody, zatímco použití hydrogelů s nízkým-obsahem vody se omezuje na čočky pro denní nošení.

Čočky pro dlouhodobé nošení se rovněž normálně vyrábějí podstatně tenčí než Čočky pro denní nošení, Je tomu tak hlavně proto, že tlouštka určuje skutečný přenos kyslíku hotovou -čočkou. Další hlavní důvod používání čoček o malé tlouštce spočívá v tom, že takové čočky jsou při nošení pohodlnější, což vyplývá z malého objemu čočky v oku a dále z toho, že takové čočky vyžadují pro pokrytí svého povrchu souvislou a stálou vrstvou slzového-filmu, které jim umožňuje pracovat-jako účinné optické zařízení při zachování dobré čirosti, -sníženou intenzitu-tvorby slzové kapaliny.

Obě metody, tj. jak zvyšování obsahu vody, tak snižování tlouštky čoček, mají však vážnou nevýhodu. V obou případech-totiž čočky ztrácejí fyzikální pevnost a tuhost. Jsou příliš měkké, než aby docházelo k jejich positivní--interakci s očními víčky a ztrácí se tedy schopnost udržování jejich čistoty. Jsou příliš měkké na to, aby se správně vycentrovaly v oku a tím se ztrácí stabilita vidění. Ultratenké čočky jsou rovněž křehké a snadno se rozlomí. Čočky tohoto typu-mají dále tendenci ulpívat na oční bulvě a zabraňují tak vhodné cirkulaci slzové kapaliny. Rovněž mají tendenci ohýbat se a obtížně se s nimi manipuluje. Měkké kontaktní čočky a zejména tenké a ultratenké čočky mají tedy tendenci ztrácet většinu-výhod, kvůli kterým byly vlastně navrhovány.

Hlavním důvodem tohoto -neuspokojivého stavu jsou nevhodné moduly pružnosti hydrogelů používaných pro tato zařízení. Moderní hydrogely mají příliš nízké moduly, než aby řádně fungovaly v oku. Vytvořením hydrogelů s vyššími moduly by bylo možno překonat většinu existujících nevýhod-moderních měkkých kontaktních čoček, které byly uvedeny shora.

CS 272 213 B2

Samotné zvýšení modulů hydrogelů by se však projevilo tím, že by se hydrogely a tedy i čočky z nich vyrobené staly ještě-křehčí; Zlepšení modulů hydrogelů by tedy mělo jít ruku v ruce s udržením jejich ostatních fyzikálních vlastností nebo dokonce s jejich dalším zlepšením. Vyšší modul je žádoucí u hydrogelů pro tenké nebo ultratenké čočky, které mohou dodávat dostatek kyslíku rohovce při dlouhodobém nošení. Zlepšení houževnatosti je rovněž žádoucí i v případě čoček pro denní nošení, kde se zvýší jejich životnost.

Pouze hydrogely, které vykazují kombinaci vyšších modulů a fyzikální pevnosti, se hodí pro ultratenké čočky jak pro denní, tak-pro dlouhodobé nošení.

Zlepšené polymery vytvářející hydrogely musí dále vykazovat dobré obráběcí a tvářecí vlastnosti, zlepšené povrchové vlastnosti hydrogelů a zlepšenou UV absorpci, která je imperativem v případě afakie.

V minulosti již byla navržena opatřeni pro zlepšení houževnatosti hydrogelů, ale byla z různých důvodů neuspokojivá. Patent USA č. 4 327 202 (Foley) se například týká zvýšení houževnatosti polyhydroxyalkylesterů kyseliny akrylové nebo methakrylové, jako je polyhydroxyethylmethakrylát (HEMA). Podle Foleye se do polymeru za účelem zvýšení houževnatosti zavádí styren nebo derivát styrenu; čímž'vzniká hydrofilně-hydrofobní systém, například HEMA-styren. HEMA má rovnovážný obsah vody pouze 3θ,5 % při 20 °C a ten se přítomností styrenu samozřejmě-sníží na hodnotu, kte· rá není vhodná pro dosažení prostupnosti pro kyslík vyžadované' u čoček pro dlouhodobé nošení. Pro zvýšení obsahu vody na rozumnou úroveň se používá kyseliny methakrylové, ale použití této kyselé látky způsobuje rozměrovou a optickou nestálost v závislosti na místních podmínkách pH. Foleyho čočky rovněž nebyly ultratenké, je uváděna tlouštka nejméně 0,5 mm.

Podobné pokusy jako ve Foleyově patentu jsou popsány v patentech USA č. 3 080 348 a 3 983 083, i když v tomto případě se jedná o polymery měkké při teplotě místnosti, které je třeba obrábět při nízké teplotě.

Intraokulární čočky jsou bioimplantáty chirurgickou cestou implantované do oka pacientů, jejichž přírodní oční čočka (lens crystallina) byla chirurgicky vyjmuta při operaci šedého zákalu (katarakty).

Při této operaci má prvořadou důležitost zmenšení velikosti chirurgického otevření (insice) v oku. Z toho důvodu je obzvláště důležité, aby měly intraokulární čočky vysoký rovnovážný obsah vody. Čím vyšší je rovnovážný obsah vody čoček, tím více se smrští při vysušení.

intraokulární čočku s vysokým rovnovážným obsahem vody lze před operací·katarakty částečně vysušit. Přitom se čočka podstatně smrští, což umožní použít pro její vložení do oka malé incise. Je-li již polovysušená intraokulární čočka na svém místě, doplní svůj obsah vody z očních kapalin a nabotná na svou původní velikost.

I U intraokulárních čoček jsou požadovány dobré mechanické vlastnosti, jako je vysoká pevnost v tahu a vysoký modul pružnosti, poněvadž se implantují jako stálé protézy, které nelze snadno vyměnit, kdyby došlo k jejich mechanickému poškození. Rovněž vyžadují zlepšené vlastnosti povrchu, aby nedocházelo k ulpívání povlaků na čočkách, které by mohly zhoršovat vidění.

CS 272 213 B2

Podobně jako původní oční čočka musí i implantovaná intraokulární čočka absorbovat UV světlo solární oblasti (290 až 400 nm), aby odfiltrovala toto Škodlivé světlo z lidského zraku.

Nyní se zjistilo, že je možno vyrábět polymery vytvářející hydrogely se zlepšeným modulem takovým způsobem, který eliminuje zhoršení fyzikální pevnosti hydrogelů. Kromě toho lze způsobem podle vynálezu získat hydrogely, které mají jak zlepšené moduly, tak fyzikální pevnost, přitom může rovněž dojít k zlepšení obrcbitelnosti a tvářecích vlastností polymerů, povrchových vlastností hydrogelů a jejich vlastností při absorpci UV záření.

Předmětem vynálezu je způsob výroby zesítovaného polymeru vytvářejícího hydrogel polymerací alespoň jednoho hydrofilního heterocyklického vinylového monomeru a nasyceným nebo nenasyceným kruhem, obsahujícího dusíkový heteroatom, za zahřívání v přítomnosti polymeračního iniciátoru, produkujícího volné radikály nebo za ozařování, tak, že se polymerace provádí v přítomnosti směsi olefinicky nenasyceného nepolymerního sítovadla a polymerniho sítovadla, kterým je ve vodě nerozpustný polynenasycený derivát přírodního nebo syntetického polymeru obsahující podél řetězce několik nenasycených funkčních skupin, které slouží jako sítovací místa, kterýžto přírodní-nebo syntetický polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího polyestery a polymery· celulózy, přičemž polymer vytvářející hydrogel obsahuje až do 20 % hmotnostních tohoto polymerniho sí tovadla.

Obzvláštní přednost se dává heterocyklickým N-vinylovým monomerům, například N-vinyllaktamům.

Přednostními N-vinyllaktamy jsou pyrrolidon, piperidon a deriváty kaprolaktamu, jako je N-vinyl-2-piperidon, N-vinyl-2-pyrrolidon, N-vinylkaprolaktam nebo jeho deriváty.

Jako alternativu k N-vinyllaktamům je možno uvést heterocyklické N-vinylové monomery, například N-vinylimidazol, N-vinylsukcinamid nebo N-vinylglutarimid.

Jako monomery obsahující dusík, jiné než shora uvedené heterocyklické monomery, je možno uvést araimcderiváty sloučenin kyseliny akrylové a metakrylové, například akrylamid a methakrylamid a jejich N-substituované deriváty. Přednost se dává těm sloučeninám, které jsou mono nebo disubstituovány, například alkylovými, hydroxyalkylovými nebo aminoalkylovými substituenty. Jako specifické příklady takových látek je možno uvést N-methylakrylamid, N-isopro pyl akrylamid, N-diacetonakrylamid, N,N-dimethylakrylamid, Ν,Ν-dimethylaminomethylakrylamid, N,N-dimethylaminoethylakrylamid, N-methylaminoisopropylakrylamid nebo jejich methakrylamidové analogy.

Alternativně může být hydrofilním monomerem jakýkoliv jiný vinylový nebo allylcvý monomer.

Jako příklady je možno uvést monovinylether, monovinylpolyether, hydroxylovaný vinylether, aminoalkyl(meth)akrylát, hydroxyalkyl(meth)akrylát nebo jejich alkoxyderiváty.

Hydroxyalkyl(meth)akrylát může být například mono-, di- nebo tri-hydroxylováný, přičemž alkylový zbytek obsahuje vždy přednostně 1 až 4 atomy uhlíku (zejména

CS 27? ?13 B?

se jedná o ethyl a propyl). Specifickými hydroxyalkyl(meth)akryláty jsou 2-hydroxyethylmethakrylát, hydroxypropylakrylát, hydroxypropylmethakrylát, 2,3-dihydroxypropylmethakrylát a jejich alkoxyderiváty.

Jako aminoalkyl(meth)akryláty přicházejí v úvahu sloučeniny, jejichž aminoskupina je buá nesubstituovaná nebo mono- nebo dialkylsubstituovaná, například aminoethyl(meth)akrylát, dimethylaminoethylmethakrylát, methylaminoethylmethakrylát a diethylaminoethylmethakrylát. Lze použít i jiných derivátů (meth)akrylové kyseliny.

Hydrofilní monomery jsou účelně přítomny v množství alespoň 35 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost polymeru, přičemž přednostně se jich používá v množství alespoň 50 % hmotnostních. Jejich obsah se mění především v závislosti na požadovaném rovnovážném obsahu vody v hydrogelu. Obsah ležící ve shora uvedeném rozmezí obvykle zajištuje přijatelně vysoký obsah vody v hydrogelu, který je vhodný pro kontaktní čočky pro dlouhodobé nošení.

Polymery podle vynálezu mohou sice obsahovat nízkomolekulární sítovadla (tj. monomery obsahující alespoň dvě clefinické vazby v molekule), pro vynález má však rozhodující význam obsah jednoho nebo více polynenasycených polymerních sítovadel (tj. polymerů obsahujících několikanásobnou nenasycenost podél hlavního řetězce polymeru) v polymerech vytvářejících hydrogel. Řetězce tvořené těmito polymerními- sítovadly mají vyztužujicí účinek, který se podobá vyztužujícímu účinku vláken, napřík lad skleněných nebe uhlíkových vláken přidávaných do polymerních kompozic při jiných aplikacích. Tyto řetězce tedy zlepšují jak tuhost tak houževnatost hydrogelů, což umožňuje výrobu tenkých a ultratenkých čoček a trvanlivých čoček. Zlepší se rovněž odrazová pružnost polymerů vytvářejících hydregely, takže z nich lze získat čočky s vysokou rychlostí zotavení po pružné deformaci, ke které za použití dochází (například v cku).

Polynenasycené polymerní sítovadlo, (které je přednostně přítomno v množství 0,5 % hmotnostního nebo v množství vyšším) může být účelně tvořeno polynenasycenou polyesterovou pryskyřicí o střední molekulové hmotnosti 1500 až 10 000, jako 2000 až 8000 (například asi 3500). Polynenasycené polyesterová pryskyřice může být alifatického nebo aromatického typu a zejména se jedná o polynenasycenou polyesterovou pryskyřici na bázi tereftalátu nebo isoftalátu, jako je například polynenasycená polyesterová pryskyřice obsahující fenyltereftalát nebo fenylisoftalát.

Pryskyřicím na bázi tereftalátů se dává přednost s ohledem na vlastnosti výsledných hydrogelů a pryskyřicím na bázi isoftalátů se dává přednost z cenových důvodů. Polynenasycených polyesterových pryskyřic se může používat jako takových nebo ve směsích, ve kterých je polynenasycená polyesterová pryskyřice rozpuštěna v jednom nebo více monomerů, jejichž přítomnost je vyžadována při polymeraci, která vede k polymeru vytvářejícímu hydrogel.

Místo polynenasycených polyesterových pryskyřic je možno jako polymerních sítovadel používat jakýchkoliv nenasycených derivátů přírodních nebo syntetických homopol.vmerů nebo kopolymerů obsahujících podél řetězců několik funkčních skupin.

Tyto deriváty mají obvykle střední molekulovou hmotnost 25 000 až 100 000 (například asi 50 000).

CS 272 213 B2

Jako tyto funkční skupiny je možno uvést například hydroxyskupiny, aminoskupiny, kar boxyskupiny, sulfonové skupiny a chlormethylenové skupiny a jejich, reaktivní deriváty. Jako přírodní nebo syntetické polymery přicházejí přitom v úvahu například polyvinylalkohol, celulóza nebo estery celulózy, jako je acetát celulózy, butyrát celulózy nebo směsný ester, jako acetobutyrát celulózy, kopolymér vinylalkoholu a vinylacetátu nebo kopolymér methylmethakrylátu a 2-hydroxyethylmethakrylátu. Několikanásobná nenasyeenost v bočních řetězcích těchto hcmopolymerů nebo kopolymerů může být tvořena allylskupinami nebo vinylskupinami (tj. může být akrylového nebo methakrylcvého typu). Jako specifické příklady pólynenasycených polymérních sítovadel tohoto typu je možno uvést acetoakrylát celulózy a acetcmethakrylát celulózy nebo jiné estery kyseliny, akrylové nebo methakrylové a celulózy nebo estery celulózy a estery kyseliny akrylové nebo methakrylové a polyvinylalkoholu.

v

Dalšími alternativními pclynenasycenými polymerními sítovadly jsou amidoderiváty kyseliny akrylové nebo methakrylové odvozené od polyaminů.

Polymerním sítovadlem může být nejen homcpolymer, ale i kopolymér dvou nebo více monomerů, přičemž jediným požadavkem je, aby obsahovalo několikanásobnou nenasycenost a v praxi, aby bylo rozpustné v reakční směsi, ze které se připravuje polymer vytvářející hydrogel podle vynálezu.

Typický stupeň nenasycenosti v případě esterů celulózy může být v rozmezí od jedné až tří nenasycených vazeb na jednu opakující se jednotku glukózy (v případě typického acetomethakrylátu celulózy mají dvě glukózová seskupení molekulovou hmotnost 534) do jedné nenasycené vazby na osm nebo dvanáct jednotek glukózy (například jedna nenasycená vazba na tři až pět jednotek glukózy). V případě polyesteru leží stupeň nenasycenosti obvykle v rozmezí od jedné nenasycené vazby na jednu opakující se jednotku do jedné nenasycené vazby na dvě nebo tři opakující se jednotky. Typický stupeň nenasycenosti, vyjádřený jako poměr počtu nenasycených vazeb a molekulové hmotnosti, leží v rozmezí od 1 : 2000 nebo 1 : 3000 směrem nahoru (například 1 : 2000 až 1 : 500 nebo 1 : 200, jako 1 : 1000 nebo 1 : asi 300 nebo 1 : asi 350.

Kterékoliv ze shora uvedených polymérních sítovadel (zejména tc platí o polyesterech) může být fluorované (nebo substituované jinými substituenty) a když se ho použije ve fluorovaném stavu, je účinnější a zlepšuje cbrobitelnost polymeru a povrchové vlastnosti hydrogelu po hydratací.

Nepolymerní sítovadla, kterých se podle vynálezu může používat nevíc kromě polynenasycených polymérních sítovadel, zahrnují jakékoliv monomery obsahující dvě nebo více olefinických dvojných vazeb v molekule. Jako specifické příklady je možno uvést ethylenglykoldimethakrylát, diethylenglykoldimethakrylát, tri, tetra nebo póly ethylenglykoldimethakrylát a rovněž divinylbenzen, divinylethylenmočovinu, divinylpropylenmočovinu, allylmethakrylát, trimethylolpropentrimethakrylát, diallylftalát, -fumarát nebo maleát, diethylenglykolbis(allylkarbonát) a ethoxylovaný bisfenol A-dimethakrylát nebo dipentaerythritolmonohydroxypentaakrylát nebo pentamethakrylát.

Nepolymerní sítovadla mohou samozřejmě obsahovat i tři nebo více olefinických dvojných vazeb v molekule. Jako specifické příklady takových látek lze uvést trimethylclpropantrimethakrylát, diallylfumarát, diallylmaleát a dipentaervthritolmonohydroxypentaí meth)akrylát.

CS ?72 213 B2

Kromě hydrofilnich monomerů mohou polymery podle vynálezu obsahovat též jeden nebo více hydrofobních monomerů, obvykle za účelem nastavení rovnovážného obsahu vody hydrogelu na předem určenou úroveň (a někdy i pro ovlivnění jiných vlastností). Typickými hydrofobními monomery, kterých lze podle vynálezu použít jsou alkylestery (například až C^ alkylestery) kyseliny akrylové nebo methakrylové, jejichž specifickými příklady jsou methylakrylát, methylmethakrylát, ethylakrylát a ethylmethakrylát. Lze použít i jiných vinylových nebo allylových hydrofobních monomerů, jako například vinylesterů, jako vinylacetátu, vinylpropionátu, styrenu, derivátů styrenu a esterů kyseliny maleinové, jako alkylmaleátů.

Polymery podle vynálezu mohou účelně obsahovat fluorovaný aromatický karbocyklický monomer. Zjistilo se, že takové monomery umožňují snížit množství polymerního sítovadla nutného pro výrobu polymeru tvořícího hydrogel, který má obzvláště výhodnou pevnost a houževnatost. Kromě toho zlepšují též obrobitelnost polymeru a povrchové vlastnosti hydrogelů. Obzvláště užitečnou třídu těchto karbocyklických monomerů tvoří monomery obecného vzorce

kde

R} představuje popřípadě fluorovaný vinylový zbytek,

R, představuje fluor,

R^ až Rg představují stejné nebo různé substituenty, n až r představují nezávisle na sobě čísla 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo celé číslo s hodnotou do 5-(n+p+2+r), přičemž platí, že m představuje číslo O pouze.v tom případě, že R^ představuje fluorovaný nenasycený zbytek.

Monomer může být například di-, tri-, tetra- nebo pentafluorovaný v aromatickém kruhu.

R^ může představovat ethylenicky nenasycený, popřípadě halogenovaný uhlovodíkový zbytek obsahující například 2 až 6 atomů uhlíku, například popřípadě halogenovaný vinylový nebo allylový zbytek nebo jejich homolog.

R^ až Rg mohou být stejné nebo různé substituenty jiné než fluor (například jiné halogenové substituenty nebo uhlovodíkové substituenty, jako jsou alkylskupiny, například s 1 až 4 atomy uhlíku).

CS 27? 213 B?

Při jednom provedení vynálezu je karbocyklickým monomerem monomer, ve kterém R^ představuje fluorovaný ethylenicky nenasycený uhlovodíkový zbytek a m až r představují číslo O.

Fluorovaným karbocyklickým monomerem může být zejména fluorovaný styren (obsahující alespoň para-fluor substituent), přičemž pentafluorstyrenu se dává přednost.

Jak již bylo uvedeno, umožňuje fluorovaný karbocyklický monomer dosáhnout požadované úrovně pevnosti a houževnatosti se sníženým obsahem polymerního sítcvadla, i když je to obvykle do určité míry na úkor modulu pružnosti v tahu a rychlosti zotavení. Rozsah možnosti změny množství a typu jednak polymerního sítovadla a jednak fluorovaného monomeru představuje prostředek, pomocí kterého je možno vyrábět polymer, který má mechanické vlastnosti šité na míru. Kromě mechanických vlastností lze takto měnit i optické vlastnosti a kromě toho se zjistilo, že fluorovaný monomer zlepšuje povrchové vlastnosti čoček vyrobených z polymerů podle vynálezu. To má samozřejmě vliv na tendenci čoček podléhat povrchovému ušpinění a jedná se zde tedy o další faktor určující použití fluorovaných monomerů. Fluorovaný monomer rovněž zlepšuje odlévání polymeru do tvaru čoček (což je aspekt zlepšení vlastností povrchu) a obrobitelnost polymeru v tvrdém stavu.

Fluorovaného karboxyklického monomeru se účelně používá v množství do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost všech látek použitých pro tvorbu polymeru, přičemž jeho přednostní obsah je 15 % nebo nižší. Nejvýhodnější obsah je 0,5 až 10 % (například 3 až 10 .

Již dlouho je známo, že ultrafialové světlo je nebezpečné pro lidský zrak. Je tomu tak zejména po operaci katarakty, po vyjmutí přírodní oční čočky, která má schopnost odfiltrovat UV světlo solární oblasti (o vlnové délce 290 až 400 nm).

Je tedy obvykle žádoucí, aby intraokulámí čočky absorbovaly UV světlo ve stejné oblasti a stejný požadavek je tedy kladen na polymerni materiály podle vynálezu.

Aby se zabránilo vyluhování složek absorbujících UV světlo, dává se přednost tomu, aby byly tyto složky v polymeru zapolymerovány nebo chemicky vázány. Tak například může polymer obsahovat alespoň jeden monomer obsahující zbytek absorbující UV světlo. Tento zbytek bude ve výsledné polymerni síti umístěn jako postranní skupina připojená k hlavnímu polymernímu řetězci, takže je vázán jako neextrahovatelný UV absorbér. Monomerem absorbujícím UV světlo, kterého se může používat v malých množstvích, například 0,1 až 10 % (přednostně 0,1 až 2 %) hmotnostních, vztaženo na látky použité pro výrobu polymeru, může být monoethylenicky nenasycený monomer, například

4-benzoyl-3-hydroxyfenyl(meth)akrylát. Alternativně může být zbytek absorbující UV záření součástí sítujícího monomeru. Rovněž oligomerních 'sítovadel lze použít pro zavádění složek absorbujících UV světlo do polymerni struktury. Jako skupin obsahujících UV světlo je možno použít zbytků následujících chromoforů: hydroxybenzofenonů a benzotriazolů, jako 2-hydroxybenzofenonuj 2,4-dihydroxybenzofenonu; 2,2^Z,4-trihydroxybenzofenonu; 2,2',4,4^z-tetrahydroxybenzofenonu; 2-(2H-benzotriazo1-2-yl)fenolu nebo jejich derivátů. Alternativně může být chromoforem UV absorbující substituovaná kyselina skořicová nebo její derivát.

Chromoforem může být též derivát fenyl nebo jinách arylesterů schopných fotoCS 272 213 B2 indukovaného Friesova přesmyku za vzniku 2-hydroxybenzofenonových derivátů vázaných v polymeru, například resorcinolmonobenzoát, fenylsalicylát, diaryltereftalát, diarylisoftalát a jejich deriváty.

Některá ze shora uvedených polymerních sítovadel vykazují UV absorbci v solární oblasti. Tak například polynenasycené polyesterové pryskyřice na bázi tereftalátů a isoftalátů vykazují absorpční maxima pro UV záření v solární oblasti. Polynenasycené polyesterové pryskyřice obsahující fenyltereftalát a fenylisoftalát podléhají při vystavení UV záření Friesovu přesmyku za vzniku 2-hydrcxybenzofenonu, který působí jako skupina absorbující UV záření vázaná ve struktuře polymeru vytvářejícího hydrogel. Friesův přesmyk lze ilustrovat následující rovnicí

Skupiny absorbující UV záření, které jsou vázány ve struktuře polymeru, jako je to uvedeno shora, jsou výhodné, poněvadž se složky absorbují UV záření z polymeru nevyluhují do optického prostředí, takže nedochází ke ztrátě UV absorpčních vlast ncstí a nehrozí nebezpečí toxických účinků, ke kterým by jinak mohlo docházet vyluhováním látek do oka.

Polymery podle vynálezu lze připravovat radiační polymerací nebo zahříváním polymerační směsi v přítomnosti jednoho nebo více chemických iniciátorů.

V případě radiační polymerace se jako záření přednostně používá ionizujícího Z-záření, například ze zdroje kobaltu 60. Alternativně lze však použít i jiných druhů záření, jako proudu elektronů nebo proudu fotonů.

Jako příklady chemických iniciátorů je možno uvést látky, které poskytují volné radikály, jako jsou hydroperoxidy nebo organické peroxidy, jako je benzoylperoxid, perkarbonáty, jako je diisopropylperkarbonát nebo dicyklohexylperkarbonát, redox-systémy nebo azosloučeniny, jako je azobisisobutyronitril.

Pro zpolyraerování směsi obvykle postačí zahřívání na teplotu v rozmezí od 30 do 95 °C. Zahřívání se může s výhodou provádět v cyklu, tj. v sérii stupňů prováděných při zvyšující se teplotě. Počáteční stupně (30 až 60 °C) se účelně provádějí za zahřívání na vodní lázni nebo v sušárně, zatímco pozdější stupně se přednostně provádějí v sušárně. Poslední stupeň představuje zpracování po vytvrzení (dotvrzování), které se může provádět při 85 až 95 °C, popřípadě za vakua.

CS 272 213 B2

Kromě monomerů, sítovadel a případných, iniciátorů může monomerní směs obsahovat jedno nebo více rozpouštědel, která pomáhají rozpustit polymery nebo monomery nebo která ovlivňují jednu nebo více fyzikálních nebo mechanických vlastností výsledného produktu.

Polymerace se přednostně provádí ve formě. Forma má účelně tvar odpovídající tvaru požadovaného předmětu nebo tvar, který se tvaru požadovaného předmětu co nejvíce blíží, aby následující obrábění bučí vůbec odpadlo nebo se snížilo na minimum.

Z formy je možno rovněž získávat předměty jednoduchého tvaru, například tvaru tyčí nebo listů, které slouží pro výrobu polotovarů. Polotovary se pak mohou obráběním zpracovat na požadované předměty, jako jsou kontaktní čočky nebo intraokulární čočky.

Polymery tvořící hydrogely podle tohoto vynálezu se hodí pro použití ve styku s živou tkání a hodí se tedy pro zpracování tvářením nebo/a obráběním na bioimplantovatelná zařízení, jako jsou intraokulární čočky a kontaktní čočky různých tlouštěk (například tlusté, tenké a ultratenké), poněvadž v sobě spojují ohebnost se zlepšeným modulem pružnosti v tahu a vhodnou houževnatost. Obzvláště se hodí pro výrobu intraokulámích čoček, poněvadž je lze vyrobit s jakýmkoliv požadovaným rovnovážným obsahem vody a poněvadž absorbují UV světlo solární oblasti. Před polymerací je možno do monomerní směsi přidávat barviva nebo se může měkký výrobek vybarvovat v pozdějším stupni. Do mikropórézní struktury polymerů podle vynálezu lze zavádět farmaceuticky účinné látky, které se pak pomalu uvolňují do lidského těla regulovanou rychlostí. Polymery podle vynálezu lze například zpracovat na tzv. obvazové čočky na oko, přičemž se do nich mohou zavést léčiva, jako antibiotika, která z nich pak postupně difundují do oka. Polymerů podle vynálezu je možno použít i pro výrobu jiných lékových forem s pomalým uvolňováním účinných látek, pomocí kterých se účinné přísady, jako například léčiva podávají do fyziologického prostředí a může se jich rovněž použít například pro uzavírání vejcovodů. Rovněž je lze nabobtnávat oleji nebo organickými rozpouštědly 2a vzniku organogelů.

Jak je zřejmé z příkladů, které následují, jednu třídu přednostních polymerů podle vynálezu tvoří polymery (i) methylmethakrylátu, (ii) ethoxylováného bisfenol A-dimethakrylátu, (iii) polyethylenglykoldimethakrylátu, (iv) allylmethakrylátu, (v) ?-hydroxyethylmethakrylátu, (vi) acetomethakrylátu celulózy, (vii) diacetonakrylamidu a (viii) íf-vinylpyrrolidonu v přednostních hmotnostních množstvích 30 dílů, (i), 0,3 dílu (ii), 0,25 dílu (iii), 0,25 dílu (iv), 2,5 dílu (v), 1,5 dílu (vi),

0,25 dílu (vii) a 65 dílů (viii).

Vynález se dále týká zesítovaných polymerů převedených do podoby hydrogelů, které obsahují fluorovaný aromatický karbocyklický monomer a takové množství tak silně hydrofilního komonomeru, že vzniklý hydrogel vzniklý hydratací tohoto polymeru má rovnovážný obsah vody při 20 °C přednostně nad 50 zejména nad 60 %. Dále se vynález týká intraokulámích čoček a kontaktních čoček vyrobených z těchto polymerů. Přednostní kontaktní čočky pro dlouhodobé nošení tohoto typu mají takovou tlouštku a takový obsah vody, že jejich prostupnost pro kyslík činí alespoň 200 x IQ¹⁰ jednotek na Fattově stupnici (cm/s) (ml 0₂/ml x torr) při 35 °C (torr = 133,3 Pa).

CS 272 213 B2

Vynález se dále týká polymeru vytvářejícího hydrogel, který absorbuje UV světlo, obsahujícího alespoň jeden hydrofilní monomer a alespoň jeden nehydrofilní monomer, který se vyznačuje tím, že polymer obsahuje jednotky obsahující skupiny absorbující UV světlo, které jsou ve výsledné polymerní síti zabudovány jako součást polymerní struktury. Polymer může obsahovat polynenasycené polymerní sítovadlo.

Hydrofilním monomerem může být akrylát obecného vzorce R 0

I i CH₂ = C - C - OR¹ kde

R představuje vodík nebo alkylskupinu, například až alkylskupinu, jako methylskupinu a

R představuje hydroxyalkyl- nebo alkoxyalkylskupinu.

Jedná se například o hydroxyethyl(meth)akrylát, dihydroxypropylmethakrylát, ethoxyethylmethakrylát, N-vinyllaktam, N-vinylimidazol, N-vinylsukcinamid, N-vinylglutarimid, vinyl- nebo allylether, (meth)akrylamid, aminoakrylát, a jejich deriváty.

Jednotky obsahující skupiny absorbující UV světlo mohou být monomerní jednotky nebo molekuly oligomemího nebo polymerního sítovadla. Tyto monomerní jednotky mohou být jednotkami komonomerů nebo monomerního sítovadla. Monomerní jednotky mohou obsahovat jakékoliv se shora uvedených chromoforů, zejména chromofory, které podléhají fotoindukovanému Triesovu přesmyku při vystavení UV záření za vzniku produktů absorbujících UV záření. Tak například arylestery podléhají UV-Friesovu přesmyku za vzniku derivátů 2-hydroxytienzofenonu, které jsou vázány v polymeru.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Pod pojmem molekulová hmotnost se v příkladech rozumí přibližná hmotnostní střední molekulová hmotnost. Stupeň nenasycenosti je vyjádřen jako počet nenasycených vazeb na segment o molekulové hmotnosti 1000 a nutné se jedná jen o přibližnou hodnotu.

Příklad 1

Směs 10 g čerstvě předestilovaného pentafluorstyrenu, 17,6 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylátu, 0,2 g diallylftalátu, 0,2 g diallylmaleátu a 7 g přečištěného acetoakrylátu celulózy podle příkladu 18 o molekulové hmotnosti 50 000 a stupni nenasycenosti 1/1000 se důkladně protřepe a pak rozpustí ve 165 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Pak se přidá 0,4 g azobisisobutyronitrilu a roztok se důkladně promísí, přefiltruje a za vakua odplyní Část roztoku se pak zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě. Trubka se pak podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 40 °C, hodin při 60 ^cC a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti.

CS 272 213 B2

Z tvrdého polymeru, který se získá shora uvedeným způsobem, se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce 1 mm, které se pak ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 20 °C, aby došlo k rovnovážné hydrataci (3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 70,5 % a hydratované kotoučky jsou čiré, houževnaté a ohebné a mají vysoký modul pružnosti v tahu.

Zbytek polymerační směsi se zpracuje na filmy tak, že se nalije mezi dvě skleněné desky utěsněné těsněním ze silikonového kaučuku. Vzniklá forma se podrobí shora uvedenému zahřívacímu cyklu. Pak se od sebe skleněné desky oddělí a tvrdý film se shora uvedeným způsobem hydratuje. Rovnovážný obsah vody je i v tomto případě 70,5 %. Mechanické vlastnosti hydratovaného filmu se měří podle ASTM D6 - 77a (vlastnosti v tahu) a D1004 - 66 (pevnost v natržení). Modul pružnosti v tahu při 40 % deformaci je 1,91 MPa, mez pevnosti v tahu je 1,86 MPa a pevnost v natržení je 400 g/mm.

Kotoučky z polymeru lze obráběním zpracovat na kontaktní čočky, které jsou v hydratovaném stavu tenčí než 0,1 mm, což umožňuje dosažení prostupnosti pro kyslík více než 360 χ 10“^θ jednotek na Pattově stupnici (cm/s)(ml 0_?/ml x torr) při 35 °C.

Příklad 2

Směs 10 g čerstvě předestilovaného pentafluorstyrenu, 13,6 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylátu, 0,2 g diallylftalátu, 0,2 g diallylmaleátu, 2 g obchodně dostupné čiré polynenasycené isoftalátové polyesterové pryskyřice Scott-Bader Crystic 191BV obsahující 36 % styrenu, molekulová hmotnost 3500, stupeň nenasvcenosti 1/363 a 7 g přečištěného acetoakrylátu celulózy uvedeného příkladu 1 se důkladně protřepe a pak rozpustí ve 167 g H-vinyl-2-pyrrolidonu. Pak se přidá 0,4 g azobisisobutyronitrilu a roztok se důkladně promísí, přefiltruje a za vakua odplyní. Část roztoku se pak zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě. Trubka se pak podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 40 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru, který se získá shora uvedeným způsobem, se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce 1 mm, které se pak ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 20 °C, aby došlo k rovnovážné hydrataci (3 až 7 dnů)'. Rovnovážný obsah vody je 70,2 % a hydratované kotoučky jsou čiré a jscu tužší než kotoučky v příkladu 1, nicméně jsou však ještě houževnaté a ohebné. Hydratované kotoučky vykazují UV absorpční pásy mezi 190 a 300 nm.

Zbytek polymerační směsi se zpracuje na filmy tak, že se rozlije mezi dvě skleněné desky utěsněné těsněním ze silikonového kaučuku. Vzniklá forma se podrobí shora uvedenému zahřívacímu cyklu. Pak se od sebe skleněné desky oddělí a tvrdý film se shora uvedeným způsobem hydratuje. Rovnovážný obsah vody je i v tomto případě stejný. Mechanické vlastnosti hydratovaných filmů se měří tak jako v příkladu 1.

Modul pružnosti v tahu při 40 % deformaci je 2,16 MPa, mez pevnosti v tahu je 1,47 MPa a pevnost v natržení 320 g/mm.

Kotoučky z polymeru lze obráběním zpracovat na kontaktní čočky, které jsou v hydratovaném stavu tenčí než 0,1 mm, což umožňuje dosažení prostupnosti pro kyslík více než 360 χ 10^θ jednotek na Pattově stupnici (cm/s)/ml O^ml x torr) při 35 °C.

CS 272 213 B2

Příklad 3

Směs 1,6 g čerstvě předestilovaného pentafluorstyrenu, 3,3 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylátu, 0,02 g diallylftalátu, 0,02 g diallylmaleátu, 0,06 g ethoxylovaného bisfenol A-dimethakrylátu, 0,8 g isoftalátové polynenasycené polyesterové pryskyřice popsané v příkladu 2 a 0,8 g přečištěného acetomethakrylátu celulózy podle příkladu 17 o m.h. 50 000 a stupni nenasycenosti 1/1000 se důkladně protřepe a pak rozpustí v 33,4 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Pak se přidá 0,08 g azobisisobutyrcnitrilu a roztok se důkladně promísí, přefiltruje a za vakua odplyní. Pak se roztok zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě a trubka se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 43 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá zvolna zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru vyrobeného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce' 1 mm, které se ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 21 °C, aby došlo k rovnovážné hydrataci (rovnováha se dosáhne za 3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 74,2 % a hydratované kotoučky jsou čiré, tuhé ale houževnaté a ohebné. Kromě toho vykazují hydratované kotoučky silné UV absorbční pásy v solární oblasti v rozmezí 190 až 300 nm.

Kotoučky z polymeru lze obráběním zpracovat na kontaktní čočky, které jsou v hydratovaném stavu tenčí než 0,06 mm, což umožňuje dosaženi prostupnosti pro kyslík více než 420 x 10^-1θ jednotek na Pattově stupnici (cm/s)(ml 0_o/ml x torr) při 35-°C.

Příklad 4

Směs 1 g čerstvě předestilovaného pentafluorstyrenu, 3,5 g čerstvě předestilovaného methyl methakrylátu, 0,1 g diallylftalátu, 0,75 g isoftalátové pclynenasycené polyesterové pryskyřice popsané v příkladu 2, 1,5 g přečištěného acetomethakrylátu celulózy podle příkladu 3 a 0,05 g 4-benzoyl-3-hydroxyfenylmethakrylátu se spolu důkladně protřepe a pak rozpustí ve 43,1 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Pak se přidá 0,1 g azobisisobutyronitrilu a roztok se důkladně promící, přefiltruje a za vakua odplyní. Pak se roztok zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě a trubka se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 40 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá zvolna zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru vyrobeného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce 1 mm, které se ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 20 °C, aby došlo k rovnovážné hydratáci (rovnováha se ustaví za 3 až 7-dnů). Rovnovážný obsah vody je 78 % a hydratované kotoučky jsou ještě houževnaté a dostatečně tuhé s ohledem na jejich vysoký obsah vody. Hydratované kotoučky se extrahují ethanolem (3x přes noc) a vaří v destilované vodě po dobu 8 hodin. I po tomto zpracování obsahují UV světlo v solární oblasti, což ukazuje přítomnost vázaného UV absorbéru v hydrogelu.

Kotoučky z polymeru lze obráběním zpracovat na kontaktní čočky, které jsou v hydratovaném stavu tenčí než 0,2 mm, což umožňuje dosažení prostupnosti pro kyslík více než 250 x 10^-1θ jednotek na Fattově stupnici (cm/β)(ml Og/ml x torr) při 35 °C.

CS 272 213 B2

Příklad 5

Směs 6 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylátu, 0,1 g diallylftalátu, 0,75 g isoftalátové polynenasycené polyesterové pryskyřice podle příkladu 2 a 1,5 g přečištěného acetomethakrylátu celulózy podle příkladu 3 se spolu důkladně protřepe a pak rozpustí v 41,65 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Přidá se 0,1 g azobisobutyronitrilu a roztok se důkladně promísí, přefiltruje a za vakua odplyní. Pak se roztok zataví dc trubky z polyethylenu o nízké hustotě a trubka se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 40 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá zvolna zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru vyrobeného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce 1 mm, které se ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 20 °C, aby došlo k rovnovážné hydrataci (rovnováha se ustaví za 3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 73 2 a hydratované kotoučky jsou ještě houževnaté a dostatečně tuhé s ohledem na jejich vysoký obsah vody. Rovněž vykazují UV absorpční pásy mezi 190 a 300 nm.

Kotoučky z polymeru, lze obráběním zpracovat na kontaktní čočky, které jsou v hydratovaném stavu tenčí než 0,2 mm, což umožňuje dosažení prostupnosti pro kyslík více než 250 x 10^-^⁰ jednotek na Fattově stupnici (cm/s) (ml 0₂^1 x torr) při 35 °C.

Příklad 6

Roztok 1,12 g pevné isoftalátové polynenasycené polyesterové pryskyřice podle příkladu 2, ale rozpuštěné ve 14 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylátu, 0,15 g ethoxylovaného bisfenol A-dimethakrylátu, 0,1 g diallylmeleátu a 1,25 g 2-hydroxyethylmethakrylátu se přidá ke směsi pevných látek, která obsahuje 0,75 g acetomethakrylátu celulózy podle příkladu 3 a 0,12 g diacetonakrylamidu. Směs se důkladně protřepe a pak rozpustí v 32,51 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Přidá se 0,1 g azobisisobutyronitrilu a roztok se důkladně promísí, přefiltruje a za vakua odplyní. Pak se roztok zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě a trubka se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 40 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá zvolna zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru vyrobeného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce 1 nm, které se ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 20 °C, aby došlo k rovnovážné hydrataci (rovnováha se ustaví za 3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 60 % a hydratované kotoučky jsou čiré, tuhé, houževnaté, ale ještě ohebné. Vykazují silné UV absorpční pásy v rozmezí 190 a 300 nm a tato vlastnost zůstává zachována i po pokusu o extrakci absorbéru vroucí vodou a organickými rozpouštědly.

Kotoučky z polymeru lze obráběním zpracovat na kontaktní čočky, které jsou v hydratovaném stavu než 0,1 mm, což umožňuje dosažení prostupnosti pro kyslík více než 250 x 10“^° jednotek na Fattově stupnici (cm/s)(ml 0?/ml x torr) při 35 °C.

CS 272 213 B2

Příklad 7

Ro.ztok 1,12 g pevné isoftalátové polynenasycené polyesterové pryskyřice podle příkladu 6 ve 13,9 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylétu, 0,15 g ethoxylovaného bisfenol A-dimethakrylátu, 0,1 g diallylmaleátu a 1,25 g 2-hydroxyethylmethakrylátu se přidá ke směsi pevných látek, která obsahuje 0,75 g acetomethakrylátu celulózy podle příkladu 3, 0,12 g diacetonakrylamidu a 0,05 g 4-benzoyl-3-hydróxyfenylmethakrylátu. Složky směsi se spolu důkladně protřepou a pak se směs rozpustí v 32,5 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Přidá se 0,1 g azobisisobutyronitrilu a roztok se důkladně promísí, přefiltruje a za vakua odplyní. Pak se roztok zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě a trubka se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 40 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá zvolna zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru vyrobeného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce 1 ma, které se ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 20 °C, aby došlo k rovnovážné hydratací (rovnováha se ustaví za 3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 59 % a hydratované kotoučky jsou čiré, tuhé, houževnaté, ale ohebné a jsou schopny absorbovat UV záření solární oblasti po extrakci ethanolem, etherem a vroucí vodou.

Kotoučky lze obráběním zpracovat na kontaktní čočky, které mají podobné rozměry a vlastnosti jako čočky vyrobené podle příkladu 6,

Příklad 8

0,75 g přečištěného acetomethakrylátu celulózy podle příkladu 3 a 0,5 g překrystalovaného diacetonakrylamidu se přidá ke směsi 12,6 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylétu, 0,15 g ethoxylovaného bisfenol A-dimethakrylátu, 0,13 g polyethylenglykoldimethakrylátu, 0,1? g allylmethakrylátu a 5 g 2-hydroxyethylmethakrylátu. Směs se důkladně protřepe a rozpustí v 30,75 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Roztok se přefiltruje a za vakua odplyní a pak se zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě. Trubka se vystaví dávce ionizačního záření 2,5 MRad ze zdroje kobalt 60.

Z tvrdého polymeru, který se takto získá se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce 1 mm, které se ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 20 °C, aby došlo k rovnovážné hydratací (rovnováha se ustaví za 3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 63 % a hydratované kotoučky jsou ohebné, tuhé, houževnaté a čiré.

Příklad 9

Roztok 0,48 g isoftalátové polynenasycené polyesterové pryskyřice podle příkladu 2 v 0,27 g styrenu se přidá ke směsi 30 g přečištěného 2-hydřoxyethylmethakrylátu, 8,95 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylétu, 0,1 g ethoxylovaného bisfenol A-dimethakrylátu, 0,1 g diallylftalátu, 0,1 g diallylmaleátu, 1 g přečištěného diacetonakrylamidu a 19 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Směs se protřepe a přidá k ní 0,1 g azobisisobutyronitrilu. Roztok se důkladně promísí, přefiltruje, za vakua odplyní a zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě. Trubka se podrobí zahřívacímu cyklu popsanému v příkladu 7, a pak se nechá zvolna zchladnout na teplotu místnosti.

CS 272 ?13 B2

Ί. tvrdého polymeru vyrobeného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky O tloušťce 1 mm, které se ponoří do normálního solného roztoku o teplotš 20 °C, aby došlo k rovnovážné hydrataci (rovnováhy se dosáhne za 3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 42,7 % a hydratované kotoučky jsou pružné, tuhé, ale přesto houževnaté. Kotoučky rovněž vykazují absorpční pásy mezi 190 a 300 nm.

Příklad 10

2,5 g čerstvě předestilovaného pentafluorstyrenu se přidá ke směsi 47,25 ε 2-hydroxyethylmethakrylátu a 0,25 g allylmethakrylátu a směs se důkladně protřepe. Přidá se 0,1 g azobisisobutyronitrilu a roztok se promísí, odplyní a zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě tak jako v příkladu 8. Trubka se podrobí stejnému zahřívacímu cyklu a kotoučky z tvrdého polymeru se hydratují až do dosažení rovnováhy, tak jako v předcházejícím příkladu. Rovnovážný obsah vody je 28,9 % a hydratované kotoučky jsou tuhé a mají bílou barvu.

Příklad 11

Roztok 12,6 g čerstvě předestilovaného methyloethakrylátu, 0,15 g ethoxylovaného bisfenolu A-dimethakrylétu, 0,13 g polyethylenhlykoldimethakrylátu, 0,12 g allylmethakrylétu a 5,0 g 2-hydroxyethylmethakrylátu se přidá ke směsi 0,75 g přečištěného acetomethakrylátu celulózy podle příkladu 3 a 0,5 g diacetonakrylamidu. Výsledná směs se protřepe a pak rozpustí ve 30,75 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Přidá se 0,1 g azobisisobutyronitrilu a roztok se důkladně promísí, přefiltruje a za vakua odplyní. Pak se roztok zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě a trubka se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 40 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá zvolna zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru vyrobeného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky o tloušťce 1 mm, které se ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 20 °C, aby došlo k rovnovážné hydrataci (rovnováhy se dosáhne za 3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 60,0 % a hydratované kotoučky jsou ohebné, ale tuhé, houževnaté a čiré.

Příklad 12

Roztok 15,375 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylátu, 0,15 g ethoxylovaného bisfenol A-dimethakrylátu, 0,125 g polyethylenglykoldimethakrylátu, 0,125 g allylmethakrylátu a 1,25 ε 2-hydroxyethylmethakrylátu se přidá ke směsi 0,75 g přečištěného acetomethakrylátu celulózy podle příkladu 3 a 0,125 g diacetonakrylamidu. Výsledná směs se protřepe a pak rozpustí v 32,1 g N-vinyl-2-pyrrolidonu, Přidá se 0,1 g azobisisobutyronitrilu a roztok se důkladně promísí, přefiltruje a za vakua odplyní. Pak se roztok zataví do trubky z polyethylenu o nízké hustotě a trubka se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 40 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá zvolna zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru vyrobeného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky o tloušťce 1 mm, které se ponoří do normálního solného roztoku o teplotě 20 °C, aby došlo k rovnovážné hyCS 272 213 B2 drataci (rovnováhy se dosáhne za 3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 60,5 % a hydratované kotoučky jsou·tuhé, houževnaté a čiré. Polymer je vhodný pro výrobu měkkých intraokulárních čoček.

Příklad 13

Vyrobí se směs 2,0 g čerstvě předestilovaného ortho-fluorstyrenu, 0,0-2 g diallylftalátu, 0,02 g diallylmaleátu, 0,06 g ethoxylovaného bisfenol A dimethakrylátu, 0,8 g obchodně dostupné, čiré polynenasycené polyesterové pryskyřice na bázi isoftalátu (obsahující 36 % styrenu), 2,9 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylátu a 0,8 g přečištěného acetomethakrylátu celulózy. Směs se důkladně protřepe a poté rozpustí v 33,4 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Poté se přidá 0,08 g azobisisobutyronitrilu, roztok se důkladně promisi, přefiltruje a za vakua odplyní. Pak se směs zataví do trubky z nízkohustotního polyethylenu. Trubka se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 43 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru získaného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce 1 mm, které se ponoří do fyziologického roztoku o teplotě 21 °C, kde se ponechají až do rovnovážné hydratace (3 až· 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 74,0 %. Hydratované kotoučky jsou čiré, tuhéale houževnaté a ohebné. Hydratované kotoučky kromě toho vykazují silné UV absorpční pásy v solární oblasti v intervalu od 190 do 300 nm.

Kotoučky z tohoto materiálu je možno obrábět na kontaktní čočky, které jsou v hydratovaném stavu tenčí než 0,06 mm, které umožňují dosažení prostupnosti pro kyslík odpovídající více než 420 x ÍO“^ (cm/s)(ml O^/ml x torr) při 35 °C na Fattově stupnici.

Příklad 14

Vyrobí se směs 13 g čerstvě předestilovaného para-fluorstyrenu, 0,2 g diallylftalátu, 0,2 g diallylmaleátu, 2,0 g obchodně dostupné, čiré polynenasycené polyesterové pryskyřice na bázi isoftalátu (bsahující 36 % styrenu) 10,6 g čerstvě předestilovaného methylmethakrylátu a 7 g přečištěného acetoakrylátu celulózy. Směs se důkladně protřepe a poté rozpustí v 167 g N-vinyl-2-pyrrolidonu. Poté se přidá 0,4 g azobisisobutyronitrilu, roztok se důkladně promisi, přefiltruje a za vakua odplyní. Pak se část směsi zataví do trubky z nízkohustotního polyethylenu. Trubka se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 40 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Z tvrdého polymeru získaného shora uvedeným postupem se obráběním vyrobí kotoučky o .tloušťce 1 mm, které se ponoří do fyziologického roztoku o teplotě 20 °C, kde se ponechají až do rovnovážné hydratace (3 až 7 dnů). Rovnovážný obsah vody je 72,3 %. Hydratované kotoučky jsou čiré, tuhé, ale houževnaté a ohebné. Hydratované kotoučky kromě toho vykazují silné UV absorpční pásy v solární oblasti v intervalu od 190 do 300 nm.

Kotoučky z tohoto materiálu je možno obrábět na kontaktní čočky, které jsou v hydratovaném stavu tenčí než 0,1 mm, které umožňují dosažení prostupnosti pro kyslík

CS 272 213 B2 odpovídající více než 380 χ 10^-10 (em/s)(ml 0_?/ml x torr) při 35 °C na Pattově stupnici.

Příklad 15

Z polymeru podle příkladu 11 se vyrobí planámí čočky, které mají v hydratovaném stavu poloměr 9,0 mm, průměr 14,5 mm a tlouštku 0,2 mm. Čočky se důkladně vyčistí, sterilizují a pak se dvě hodiny máčejí v kapkách obsahujících 1 % hydrochloridů pilokarpinu, které neobsahují žádnou konzervační přísadu. Čoček se pak použije pro oěetření očí pacientů trpících akutním, glaukomem s uzavřeným úhlem. Předmáčené čočky uvolní do oka v průběhu 4 hodin více než 90 % pilokarpinu, čímž se dosáhne snížení intraokulárního tlaku.

Příklad 16

Při výrobě různých směsí specifikovaných v dále uvedené tabulce se překrystalovaný 4-benzoyl-3-hydroxyfenylmethakrylát rozpustí v 2-hydroxyethylmethakrylátu, sítovaále (allylmethakrylátu) a jiných monomerech.

Ke každé směsi se pak přidá 0,2 g azobisisobutyronitrilu a vzniklý roztok se vždy důkladně promísí, přefiltruje a za vakua odplyní. Každá směs se pak zataví v trubce z polyethylenu o nízké hustotě. Trubky se podrobí zahřívacímu cyklu 40 hodin při 50 °C, 6 hodin při 60 °C a 16 hodin při 90 °C a pak se nechají pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Z takto vyrobených tvrdých polymerů se obráběním vyrobí kotoučky o tlouštce 0,1 mm, které se hydrátují v solném roztoku, tak jak je to popsáno v příkladu 1. Rovnovážný obsah vody v hydrogelech získaných z těchto směsí leží v rozmezí od 34 do 43 % (viz tabulka). Hydratované kotoučky jsou čiré a absorbují UV záření v rozmezí 190 až 400 nm a to před i po provedení extrakce ethanolem, etherem a vroucí vodou.

Příklad 17

1,25 litru petroletheru s rozmezím teploty varu 40 až 60 °C se předloží dc třílitrové kulaté baňky umístěné v digestoři. Přidá se 100 g čerstvě předestilovaného methakryloylchloridu a směs se důkladně promíchá. Pak se pomalu za konstantního míchání přidá 500 g acetátu celulózy (Eastman Kodak č. 4650). Pak se baňka uzavře, zakryje a nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Následujícího dne se směs 8 hodin vaří pod zpětným chladičem při teplotě 45 °C, načež se uzavře a přes noc ochladí v lednici. Pevná látka se převede do extrakční patrony umístěné před tím do digestoře a po dobu tří dnů (vždy 8 hodin denně) se provádí extrakce etherem v Eoxhletově přístroji. Do baňky Soxhletova přístroje se umísti 200 g granulovaného hydroxidu sodného pro rozklad chloridu kyseliny a pro převádění vzniklé organické kyseliny na pevnou sodnou sůl podle rovnic:

O ρ

R'- Č - Cl + NaOH —> R'- C - CH + NaCI R'- C - CH + NaQh -5- R'COO Na + H_?0

CS 212 213 Β

Pevné látky i ether se každý den nahrazují novými dávkami 200 g hydroxidu sodného a diethyletheru. Čtvrtý den se v digestoři acetomethakrylát celulózy umístí na 5 až 6 hodin mezi vrstvy filtračního papíru, aby se odpařil ether. Výsledný suchý prášek se pak prošije přes síto 50 mesh (velikost otvorů 0,3 mm) a uschová v tmavé láhvi uložené v mrazícím boxu.

Příklad 18

100 g čerstvě předestilovaného akryloylchloridu a 500 g octanu celulózy se odděleně za konstantního míchání přidává k 1,25 1 petroletheru o rozmezí teploty varu 40 až 60 °C, tak jako v příkladu 15. Baňka se pak uzavře a umístí na týden v lednici. Pevná látka se převede do extrakční patrony a extrahuje za tři dny etherem v Soxhletově přístroji, tak jako v příkladu 15. Čtvrtý den se acetoakrylát celulózy, který takto vznikne, vysuší mezi listy filtračního papíru, prošije a uloží stejně jako je to popsáno v příkladu 16.

Do rozsahu vynálezu spadají všechny polymery vytvářející hydrogely, kterých lze použít pro výrobu optických protéz, obsahující složky absorbující UV záření, které jsou v nich vázány. Jako.příklady lze uvést polymery na bázi HEMA a jiné·polymery, které obsahují zapolymerované takové monomery, jako je 4-benzoyl-3-hydroxyfenyl(meth) akrylát nebo odpovídající deriváty triazolu.

Ve shora uvedených specifických příkladech je ovšem možno místo N-vinyl-2-pyrrolidonu použít i jiného N-vinyllaktamu (například N-vinyl-l,2-piperidonu) nebo jiného N-vinylsubstituovaného monomeru, jako je N-vinylimidazol. Stejně tak je možno jako polymerního sítovadla použít i jiného polynenasyceného polymerního sitcvadla, přičemž podstatné je pouze to, aby obsahovalo podél polymerního řetězce větší počet nenasycených míst, která slouží jako sítovací místa. Obsah hydrofilního monomeru se v souladu se známou praxí v tomto oboru nastavuje tak, aby se dosáhlo požadované úrovně možné hydratace hydrogelů.

Tabulka

Sloučeniny	Směs I (g)	Směs Ií Ce)	Směs III (g)	Směs IV (g)	Směs V (g)
2-hydroxyethylmethakrylát	99,06	88,06	88,06	88,06	88,06
4-benzoyl-3-hydroxyfenyl- methakrylát	0,63	0,56	0,56	0,56	0.56 .
allylmethakrylát	0,31	0,28	0,28	0,28	0,28
N-vinyl-2-pyrrolidon	-	11,10		-	-
Ν,Ν-dimethylaminoethylmethakrylát	-	-	11,10	—	5,55
diacetonakrylamid	-	-	-	11,10	5,55
rovnovážný obsah vody ($)	38,10	43,10	41,80	34,90	39,00

CS 272 213 B2

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby zesítovaného polymeru vytvářejícího hydrogel polymeraci alespoň jednoho hydrofilního heterocyklického vinylového monomeru s nasyceným nebo nenasyceným kruhem, obsahujícího dusíkový heteroatom, za zahřívání v přítomnosti polymeračního iniciátoru produkujícího volné radikály nebo za ozařování, vyznačující se tím, že se polymerace provádí v přítomnosti smčsi olefinicky nenasyceného nepolymerního sítovadla a polymerniho sítovadla, kterým je ve vodě nerozpustný polynenasycený derivát přírodního nebo syntetického polymeru obsahující podél řetězce několik nenasycených funkčních skupin, které slouží jako sítovací místa, kterýžto přírodní nebo syntetický polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího polyestery a polymery celulózy, přičemž polymer vytvářející hydrogel obsahuje až do 20 % hmotnostních tohoto polymerniho sítovadla.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že heterocyklickým vinylovým monomerem je N-vinyllaktam.
3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hydrofilní monomer nebo monomery jsou přítomny v takovém množství, že jejich jednotky tvoří alespoň 35 % hmotnostních polymeru vytvářejícího hydrogel.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že polymerním sítovadlem je polynenasycená polyesterová pryskyřice na bázi tereftalátu nebo isoftalátu.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že polymerním sítovadlem je meth(akrylát)celulózy, aceto(meth)akrylát celulózy, butyroCmeth)akrylát celulózy nebo acetobutyro(meth)akrylát celulózy.
6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že se polymerace provádí v přítomnosti fluorovaného monomeru obecného vzorce kde

   R^ představuje popřípadě fluorovaný vinylový zbytek,

   R^ představuje fluor,

   R^ až Rg představují stejné nebo různé substituenty, n až r nezávisle představují číslo 0 nebo 1, m představuje číslo 0 nebo celé číslo až do hodnoty 5-(n+p+q + r) s tou podmínkou, že m představuje číslo 0 jen v tom případě, když R^ představuje fluorovaný nenasycený zbytek.
7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že se polymerace provádí v přítomnosti zdroje jednotek obsahujících skupinu absorbující UV záření, který je ve výsledné polymerní síti vázán jako součást struktury polymeru.