CS270410B2 - Method of biologically active substance production with immunostimulating effect - Google Patents
Method of biologically active substance production with immunostimulating effect Download PDFInfo
- Publication number
- CS270410B2 CS270410B2 CS845921A CS592184A CS270410B2 CS 270410 B2 CS270410 B2 CS 270410B2 CS 845921 A CS845921 A CS 845921A CS 592184 A CS592184 A CS 592184A CS 270410 B2 CS270410 B2 CS 270410B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- bacteria
- genus
- lysis
- genera
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 title claims description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 68
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 17
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 claims description 14
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 13
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 claims description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 11
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 9
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 6
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 claims description 6
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 5
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 5
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 abstract description 4
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- ZGJHIFYEQJEUKA-UHFFFAOYSA-N buclosamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O ZGJHIFYEQJEUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000430 buclosamide Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
(57) Léčivo ovlivňující imunitní odpověd je tvořeno produkty lýze nebo frakcí produktů lýze bakterií rodu Escherichia, Streptococcus, Klebsiella, Staphylococcus nebo jiných pomocí bakteriofágů. Provede se prvé naočkování kultivační půdy inokulem bakterií jednoho z uvedeiých rodů, během fáze růstu se bakterie uvedeného rodu infikují četností 0,01 až 0,1 vnesením jejich příslušných fágů a sleduje se vývoj lýze až do stanoveného stupně, který činí 10 až 1 000 bakterií na ml. Pak se provede druhé naočkování kultivační půdy inokulem bakterií jednoho z uvedených rodů. Během fáze růstu bakterií druhého rodu se bakterie tohoto druhého rodu infikují četností infekce 0,01 až 0,1 vnesením jejich příslušných fágů. Sleduje se vývoj lýze těchto bakterií druhého rodu až do stanoveného stupně, který činí 10 až 1 000 bakterií na ml. Nakonec se odstraní nelyžované bakterie a odebere se filtrát lýze získaný od obou rodů bakterií.
CS 270 410 B2
Vynález se týká způsobu přípravy imunomodulačních léčiv biologického původu.
Je známo mnoho přípravků upravujících imunitní odpověň frakcemi nebo extrakty lyžovaných mirobiálních buněk. Lze citovat zejména produkty popsané ve francouzských patentech č. 2 374 042, 2 396 018 a 2 426 470.
Tyto lyzáty nebo extrakty se obvykle získávají fyzikálními, chemickými nebo méně často enzymatickými postupy. I když většina těchto přípravků má určitou imunomodulační aktivi tu projevující se u zvířat, je jejich therapeutická účinnost u člověka teprve předmětem řady prací (Immunopharmacologie clinique. Realités et Perspectives G. RENOUX. Pharmacologs et thérapeutique. R.P. 1982, 32, 41-42).
Bylo proto důležité nalézt léčiva, která by představovala jak pro humánní, tak pro veterinární medicínu zbraň použitelnou vždy, když se jedná o potřebu obnovit nebo zesílit imunitní obranu. <
Byl nalezen nový způsob přípravy využívající bakteriofágu. Bakteriofágu, který představuje výborný prostředek pro bakteriální lyži, bylo použito prd výrobu imunomodulačních přípravků s různými rody a druhy bakterií. Tato technika bakterielní lyže pomocí bakteriofágu není omezena pokud se týká rodu nebo druhu bakterií· Tento způsob umožnil získat léčiva vynikající svými schopnostmi upravit imunitní systém, připravená z jednoho nebo více druhů bakterií nebo ze směsi těchto druhů bakterií. Tato láčiva mají zejména schopnost navodit tvorbu interferonů.
Tato léčiva ovlivňující imunitní odpověcí, jejichž účinná látka je tvořena produkty lyže nebo frakcí lyže bakterií bakteriofágem podle vynálezu, obsahují jako účinnou látku produkty lyže nejméně dvou bakterií odpovídajícími bakteriofágy.
Z bakterií lze jmenovat například Escherichia coli, Streptococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus. Zejména zajímavý je přípravek získaný s použitím bak terií rodů Klebsiella a Escherichia.
Získané léčivo lze kombinovat s přípravkem antibiotickým, jako jsou tetracykliny, antivirovým, jako jsou synthetické nukleosidy blokující synthesu virové kyseliny nukleové, antifungálním, jako je buklosamid, nebo antiparasitárním, jako je chlorochin. ,
Léčivo získané způsobem podle vynálezu lze též kombinovat s jinými farmaceutickými pro dukty a komposicemi, jako například prostředkem protinádorovým (cytostatika), prostředkem imunosupresivním (antilymfocytární imunoglobuliny), prostředkem potlačujícím mitosy, jako jsou deriváty kyseliny listové, nebo protizánětlivým, jako je indomethacin.
Léčivo připravené způsobem podle vynálezu lze aplikovat v různých formách lntradermál ně, subkutánně, sublinguálně, místně, perorálně, parenterálně nebo bronchiálně. Podle potřeby se léčivo smíchá s vhodným vehikulem a používá se ve formě vodného nebo alkoholického roztoku nebo supspenze v olejovém vehikulu, nebo ve formě lyofilizované nebo jako aerosol nebo mast.
Dávkování léčiva vyrobeného způsobem podle vynálezu se může měnit v širokých mezích podle složení léčiva, podle předepsané indikace, formy podávání a věku léčeného subjektu. Stanovení vhodných dávek při ovlivňování imunitní odpovědi je ponecháno к úvaze lékaři nebo veterináři, jak je to obvyklé.
Tak například může denní dávkování při léčení chronických nebo recidivujících infekcí dýchacích cest, při prevenci pooperačních komplikací nebo při profylaxi infekcí močových cest spočívat v dávkách od 1 do 50 ml, podle koncentrace imunomodulačního přípravku.
CS 270 410 B2
Léčivo vyrobené způsobem podle vynálezu je výborným způsobem tolerováno; jeho toxicito je nízká, jak ukazuje test OL^q, který nemohl být dokončen per os vzhledem к Žaludeční ka pacitě použitých pokusných zvířat (myši, krysy).
Léčiva získaná způsobem podle vynálezu jsou zejména indikována při léčení poruch imunitní odpovědi, při prevenci nebo léčení závažných infekcí bakteriálních, virových, fungál nich nebo parazitárních, jakož i v reumatologii a při zajizvování a ochraně ran.
Podstatou způsobu výroby biologicky aktivní látky s imunostimulačním účinkem, která je tvořena produkty lýze nebo frakcí produktů lýze bakterií rodu Escherichia, Streptococcus, Klebsiella, Staphylococcus nebo jiných pomocí bakteriofágů podle vynálezu je, že se provede prvé naočkování kultivační půdy inokulem bakterií jednoho ze shora uvedených rodů, během fáze růstu se bakterie uvedeného rodu infikují četností infekce 0,01 až 0,1 vnesením jejich příslušných fágů, sleduje se vývoj lýze až do stanoveného stupně, který Činí 10 až 1 000 bakterií na mililitr, pak se provede druhé naočkování kultivační půdy inokulem bakterií jednoho z uvedených druhů, během fáze růstu bakterií druhého rodu se bakterie tohoto druhého rodu infikují četností infekce 0,01 až 0,1 vnesením jejich příslušných fágů, sleduje se vývoj lýze těchto bakterií druhého rodu až do stanovení stupně, který Činí 10 až 1 000 bakterií na mililitr, nakonec se odstraní nelyžované bakterie a odebere se filtrát získaný od obou rodů bakterií. Odstranění nelyžovaných bakterií a bakteriálních zbytků se provede způsobem odborníkům známým, jako je filtrace, centrifugace atp. Způsob podle vynálezu lze s výhodou realizovat s postupným použitím bakterií rodu Klebsiella a Escherichia.
Oále jsou uvedeny příklady provedení, které vynález objasňují, aniž by jej omezovaly.
Příklad 1
Příprava vycházející z jedné bakterie rodu Escherichia
Použitá bakterie Je rodu Escherichia, druhu coli, serotyp 0119 : В 14, zaregistrovaná Pasteurovým ústavem v Paříži pod číslem 62.23.
Colifág patří do morfologické skupiny (nomenklatura subkomise Taxonomie bakteriofá gů International Comittee for Taxonomy of Virus I.A.M.S.). Má izometrickou hlavičku, velmi krátký ocas, který je těžko prokazatelný, pouzdro a koncovou destičku, které nejsou vidět. Na agaru mají dvorce lyže průměr 1 až 1,5 mm, okrouhlou formu, pravidelné okraje, zakalený střed a klony r 7 sbíhavé.
Kultivační půda obsahuje na litr: hovězí extrakt 2,5 g, pepton 4,1 g, chlorid sodný 7,0 g, zbytek redestilovaná voda.
Půda se naočkuje inokulem bakterií, které jsou ve fázi exponenciálního růstu. Počáteční hustota kultury je 1.10^ bakterií na ml. Inkubace se provádí při 37 °C za mírného míchání.
Uprostřed fáze exponenciálního růstu, to jest přibližně 60 minut po naočkování se bak terie infikují svými příslušnými fágy. Infikuje se 0,02 násobně.
Rozvoj lyže se sleduje pomocí počítače buněk předem kalibrovaného. Když bývá méně než 1 000 bakterií na ml, provede se sterilní filtrace průchodem filtrační membránou o porozitě blízké 0,22 ajm. Filtrát lyže tvoří již imonomodulační přípravek.
CS 270 410 B2
Příklad 2
Příprava vycházející z jedné bakterie rodu Streptococcus
Použije se bakterie rodu Streptococcus, druhu faecalis, varianta zymogenes, která je registrována Pasteurovým ústavem v Paříži pod číslem 53.152.
Fág patří do morfologické skupiny (nomenklatura subkomise Taxonomie bakteriofáqú International Commitee for Taxonomy of Virus I.A.M.S). Jeho hlavička je isometrická, ocas dlouhý, použdro viditelné a koncová destička je komplexní. Na agaru jsou dvorce lyže okrouhle, iiiohsí наг u,B Hint v průměru, jtijioh okraje jsou pravidelné na strad čirý. Nejsou lani klony r T anebo jen jediný.
Kultivační půda obsahuje na litr: hovězí extrakt 0,3 g, tryptasu 1,0 g, dextrosu 1,0 g, chlorid sodný 0,5 g, zbytek redestilovanou vodu.
Půda se naočkuje inokulem bakterií, které jsou ve stacionární fázi. Počáteční hustota je 1.107 bakterií na ml. Uloží se do tmy při teplotě 37 °C za mírného míchání.
Na počátku fáze exponenciálního růstu, to jest přibližně 40 minut po naočkování, se bakterie infikují svými příslušnými fágy. Četnost Infekce je 0,1.
Rozvoj lyže se sleduje pomocí počítače buněk. Když zbývá ménč než 10 bakterií na ml, kultura se sterilně odstředí, aby se odstranily lyzogenní bakterie a nelyžované bakterielní buňky. Zbytek je imunomodulační přípravek.
Příklad 3
Příprava s postupným použitím bakterií rodu Klebsiella a Escherichia
Bakterie rodu Klebsiella, druhu pneumoniae, je registrována Pasteurovým ústavem v Paříži pod čínlum 50.5.
Bližší údaje o použité bakterii rodu Escherichia jsou uvedeny v příkladu 1.
Fág příslušný Klebsielle patří do morfologické skupiny (nomenklatura subkomise Taxonomie baktariofágů International Committee for Taxonomy of Virus I.A.M.S.). Hlavičku má lkosaedrickou, ocas krátký, těžko prokazatelný. Pouzdro a koncová destička nejsou zjistitelné. Na agaru mají dvorce lyže průměr 0,5 až 3 mm a mají tvar velmi nepravidelný, s rozplývajícími se okraji a čirým středem. Klony r T jsou řídké.
Vlastnosti colifágu jsou popsány v příkladu 1.
Kultivační půda obsahuje na litr: hovězí extrakt 3 g, popton 5 g, chlorid sodný 7 g, zbytek redestilovaná voda.
Půda se naočkuje inokulem Klebsielly pneumoniae ve fázi stacionárního růstu. Počáteční hustota je 1.107 bakterií na ml. Kultura se zahřívá na 37 °C za mírného míchání.
Ke konci latentní fáze, to jest přibližné za 60 minut po naočkování, se bakterie infikují svými příslušnými fágy.
Četnost infekce je 0,03.
Vývoj lyže se sleduje pomocí počítače buněk. Jakmile zbývá méně než 10 bakterií na ml , půda se znovu naočkuje inokulem Escherichia ve fázi stacionárního růstu. Počáteční hustota
CS 270 410 B2 této nové kultury je 5.10? Escherichia na ml.
Ke konci fáze latence, což je za těchto pokusných podmínek 20 minut po druhém naočkování, se bakterie infikují colifágy. Četnost infekce je 0,1.
Vývoj lyže se sleduje pomocí počítače buněk. Když zůstane méně než 10^ Escherichia na ml, kultura se ponechá projít sterilizační filtrační membránou o 0,22 ^um. Získaný filtrát lyže získaný od dvou bakterií, a to Klebsiella pneumoniae a Escherichia coli, představuje imonomodulační přípravek.
Příklad 4
Příprava a použití jedné bakterie rodu Staphylococcus
Bakterie rodu Staphylococcus, druh aureus, seřotyp 1 je registrována Pasteurovým ústa vem v Paříži pod číslem 65.6.
Příslušný fág Staphylococca patří do morfologické skupiny (nomenklatura subkomice Taxonomie bakteriofágů International Committee for.Taxonomy of Virus.de I I.A.M.S.). Má hlavičku oktaedrickou a ocas úplně přikrytý pouzdrem a komplexní koncovou destičkou. Na agaru mají dvorce lyže průměr I až 2 mm, jsou okrouhlé a pravidlené, jejich střed je čirý. Nejsou tam žádné klony r T .
Bakterie se rozloží na pevnou půdu obsahující na litr: bílkovinný pepton č. 3 Oifco 10,0 g, dextrosu 1,2 g, rozpustný škrob 6,0 g, chlorid sodný 3,0 g, fosforečnan sodný 2,0g, Bacto želatinu 13,0 g, Bacto agar 6,0 g, destilovanou vodu q.s.
Po 24 hodinách se mikroorganismy, které vytvořily hustý bakteriální koberec, sterilně seberou, očíslují a znovu suspendují v půdě obsahující na 1 litr: hovězí extrakt 2,5 g, pepton 4,1 g, chlorid sodný 7,0 g, redestilovanou vodu q.s. tak, aby byla hustota 5.106 bakterií na ml.
Současně se vnesou do půdy odpovídající fágy. Četnost infekce je 0,01.
• 2
Vývoj lyže se sleduje pomocí počítače buněk. Jakmile zbývá méně než 10 bakterií na ml, provede se filtrace membránou o porozitě přibližně na 0,22 um. Filtrát lyže již tvoří imunomodulační přípravek.
Farmakologická studie: ’
Účinky přípravků podle vynálezu u zvířat byly prokázány přípravkem odpovídajícím filtrátu lyže Escherichie coli získanému způsobem popsaným v příkladu 1. Filtrát byl lyofilizován, pak znovu rozpuštěn vesterilní destilované vodě. Faktor koncentrace tohoto nového roztoku byl vyjádřen ve srovnání s přípravkem před lyofilizací.
Ochranný účinek proti akutní bakteriální infekci
Tento test prokazující celkovou simulaci imunitního systému byl proveden s mikroorganismy vyvolávajícími infekci, odlišnými od těch, kterých bylo použito při výrobě léčiva podle vynálezu, a to proto, aby bylo zřejmé, že přípravek není účinný svou případnou schopností vakcinační nebo přímým působením jako bakteriofág, nýbrž stimulací imunitní obrany.
Byly zkoušeny dva mikroorganismy, a to Klebsiella pneumoniae, bakterie s vývojem intracelulárním, a Staphylococcus aureus, bakterie s vývojem extracelulárním.
CS 270 410 B2
Bakterie vyvolávající infekci byly podány skupinám 10 samic švýcarských myší o průměr né hmotnosti 18 g dne DQ intraperitoneální injekcí o objemu 0,5 ml.
Imunomodulační přípravek byl aplikován injekčně den předcházející infekci 0 j. Jde tedy o zjišťování preventivního účinku. Přípravek byl podán intraperitoneálně nebo intravenózně, aby se vyloučil případný kladný výsledek dosažený přímým vlivem přípravku na mikroorganismy v okamžiku podání injekce.
Aby se zjistila virulence mikroorganismu vyvolávajícího infekci, která se může pohybovat v širokých mezích od jednoho pokusu ke druhému, byla jeho letální dávka stanovena při každém testu.
Ochranný účinek přípravku vyrobeného způsobem podle vynálezu proti skutní bakteriální infekci je dokumentován v následující tabulce I.
Tabulkal '
| bakterie | aplikace | přípravku | přežívající | (%) | ||||||
| vyvolávající infekci | DL50 | cesta | objem | □ avKa faktor koncentrace | po aplikaci přípravku (n=10) | kontrola (n=10) | P |
| Klebsiella | 10'2 | i.p. | 1,0 ml | 1 | X | 0 | 10 | NS |
| 10”3 | i.p. | 1,0 ml | 1 | X | 70 | 30 | 0,050 | |
| Ю'4 | i.p. | 1,0 ml | 1 | X | 100 | 20 | 0,001 | |
| 10’2 | i.v. | 0,5 ml | 1 | X | 20 | 10 | NS | |
| 10~3 | i.v. | 0,5 ml | 1 | X | 80 | 20 | 0,025 | |
| 10“4 | i.v. | 0,5 ml | 1 | X | 100 | 20 | 0,001 | |
| Staphyloco- | 10’2 | i.p. | 1,0 ml | 1 | X | 10 | 10 | NS |
| ccus aureus | 10’3 | i.p. | 1,0 ml | 1 | X | 80 | 10 | 0,001 |
| 10'2 | i. v. | 0,5 ml | 1 | X | 10 | 20 | NS | |
| 10’3 | i. v. | 0,5 ml | 1 | X | 100 | 30 | 0,001 |
Stimulace fagocytárního účinku makrofágů
Halpernův.test (Stiffel С., 1958. ΰ. Phys. 58, 911-949) spočívá v tom, že se myším aplikují intravenózně částice koloidního uhlíku, které jsou řagocytovány zejména retikuloendotheliálními buňkami jater a sleziny. Rychlost jejich čištění odpovídá fagocytárnímu účinku. Maří se tím, že se stanovují fotometricky v závislosti na čase volné částice zbylé v krvi. Jako referenční látka se používá LPS, což je lipopolysacharidický endotoxin extrahovaný z endobakterií, který je silným aktivátorem makrofágů.
Test se provádí následujícím způsobem:
- skupinám po 5 samicích švýcarských myší o průměrné hmotnosti 24 g se aplikuje intraperitoneálně 0,6 ml filtrátu z Escherichia coli nebo roztoku LPS (lipopolysacharidy) o koncentraci 0,625 £jg/ml.
- po 24 hodinách se myším aplikuje intravenpzně 0,12 ml suspenze koloidního uhlíku obsahující 32 mg/ml uhlíku v 4 želatině.
CS 270 410 02
- během 12 minut se myším odebere každé 2 minuty 20 <ul krve z retroorbitální dutiny. Tato odebraná krev se okamžitě zředí 4 ml 1% Na2C0j. Roztok se pak měří fotometricky.
- otluč í tóní ox tlnkcQ no provádí při 620 nm, .
- koncentrace koloidního uhlíku v krvi v čase t pokusu se zjistí odečtením na předem sentnvnnó kalibrované únečce. Fagocytární index ee vypočte podle následujícího vzorem . i.p. . .12Β.92-:-^0-5ι ' Tz - Ti přičemž C2 a Cj představují koncentraci koloidního uhlíku v krvi při posledním a prvním odběru krve, T? a T^ představují okamžik těchto odběrů.
Výsledky shrnuté v tabulce II prokazují, že účinek peritoneálních makrofágů myší je stimulován po intraperitoneálním podání přípravku.
Tabulka II přípravek (filtrát lyže E. со1Д pomocí bakteriofágu) neočkovaný bujón (negativní kontrola)
LPS (positivní kontrola) aplikace . objem injekce I.P.
0,6 ml 0,028 - 0,003
0,6 ml 0,012 - 0,001
0,6 ml ; 0,025 - 0,002
Schopnost navodit tvorbu sérového interferonu (IFN sérový) *
IFN je glykoprotein o molekulové hmotnosti 10*000 až 20 000 daltonů. Má mnoho imunomodulačních účinků, zejména stimuluje aktivitu buněk NK (Natural Killer). Způsob jeho účinku je ještě ve stadiu zkoumání. Jeho účast na protivirové obraně je jasně prokázána.
Ově hodiny po podání přípravku 8 samicím švýcárskýcg myší o hmotnosti 25 g se od každé odebere 0,3 ml krve do neheparinizované zkumavky. Sérový IFN se stanovuje klasickým způ sobem tím, že se měří cytopathický efekt viru VSV (Vesicular Stonatitis Virus) infikující myší buňky L kultivované 24 hodin v přítomnosti séra, které se eá testovat. (Havell E.A. a Vilček J., Antimicrob. Agents Chemotherapy 2, 476-484, 1972). Navozený ochranný účinek IFN se srovnává s účinkem IFN myším, což je mezinárodní standard z National Institute of Health, Bethesda, Sp.st. am. . .
Přípravek navozuje sérový IFN u myší dvě hodiny po jeho intraperitoneálním, intraveniním nebo perorálním podání, jak je zřejmo z tabulky III.
CS 270 410 B2
Tabulka III
| cesta | produkt | objem | faktor koncentrace | U.I. IFN/ml |
| i.p. | přípravek | 1*5 ml | 80 | 1058 |
| placebo | 1*5 ml | 80 | 0 | |
| i. v. | přípravek | 0*7 ml | 80 | 950 |
| placebo | 0*7 ml | 80 | 0 | |
| p.o. | přípravek | 1*0 ml | 1000 | 1200 |
| placebo | 1*0 ml | 1000 | 0 |
Aktivita u člověka byla testována s přípravkem podle příkladu 3 aplikovaným nejprve u dobrovolníka* pak u nemocného.
Dvojitý slepý pokus provedený u 15 dobrovolných pacientů umožnil prokázat* že perorální podání přípravku způsobí po 10 dnech značné zvětšení imunitních odpovědí zprostředkovaných buňkami. .
Druhý pokus provedený u 25 pacientů ukázal* že jediná perorální podání různých dávek přípravku umožnilo navodit po 24 hodinách tvorbu sérového lymfokinu typu MIF - LIF. Toto navození je odvislé od dávky. ’
Několik pokusů umožnilo prokázat stimulaci tvorby IFN lymfocyty a monocyty lidskými získanými separcí buněk.
IFN* jehož tvorba byla navozena přípravkem.* byl charakterizován za použití antisera anti-IFN * nebo . Jeho tvorba je závislá od použité dávky.
Oále je popsáno několik klinických pokusů jako příklady.
Prevence a léčení chronických nebo recidivujících infekcí dýchacích cest.
Dvě skupiny po 25 pacientech postižených chronickými nebo recidivujícími bakterlálníní infekcemi v oblasti bronchopulmonární byly léčeny perorálním podáním v jedné skupině 15 ml přípravku vyrobeného způsobem podle vynálezu, a to 20 dnů za měsíc po‘dobu šesti měsíců, v druhé skupině klasicky antibiotiky. Snížení počtu vážných infekčních příhod během šesti měsíců trvání pokusu je podstatně větší u skupiny léčené přípravkem vyrobeným způsobem podle vynálezu než u skupiny léčené klasicky antibiotiky.
Prevence pooperačních infekcí
Perorální aplikace 20 ml přípravku umožnila snížit významným způsobem infekční pooperační komplikace u 106 pacientů ve srovnání se snížením u 72 jiných nemocných léčených klasicky.
Prevence a léčení infekcí močových cest
Čtyři autoři sledovali v klinickém rozsahu účinek shora uvedeného přípravku u pacientů postižených chronickou nebo recidivující infekcí močových cest. Perorální podání 15 ml za den* po 20 dnů za měsíc během tří měsíců umožnilo významně snížit frekvenci a délku infekčních příhod jakož! spotřebu protiinfekčních léčiv během šesti měsíců pozorování ve srovnání se šesti měsíci předcházejícími léčení.
CS 270 410 B2
Při všech pokusech byla tolerance přípravku považována za vynikající, a to jak lékařen, tak pacientem (dobrovolníkem nebo nemocným).
Claims (2)
- PŇEDMÉT VYNÁLEZU1. /půuub výroby biologicky aktivní látky в lmunostlmulačním účinkem, která jo vytvofonu produkty lýze nebo frakcí těchto produktů lýze bakterií pomocí bakteriofágů, přičemž použitá bakterie jsou rodu Escherichia, Streptococcus, Klebsiella, Staphylococcus nebo jiné, vyznačující se tím, Že se provede prvé naočkování kultivační půdy inokulem bakterií jednoho ze shora uvedených rodů, během fáze růstu se bakterie uvedeného rodu infikují četností infekce 0,01 až 0,1 vnesením jejich příslušných fágů, sleduje se vývoj lýze až do stanoveného stupně, který činí 10 až 1 000 bakterií na mililitr, pak se přistoupí ks druhému naočkování kultivační půdy inokulem bakterií jednoho z uvedených rodů, během fáze růstu bakterií druhé rodu se bakterie tohoto druhého rodu infikují četností infekce 0,01 až 0,1 vnesením jejich příslušných fágů, sleduje se vývoj lýze těchto bakterií druhého rodu až do stanoveného stupně, který činí 10 až 1 000 bakterií na mililitr, nakonec se odstraní nelyžované bakterie a odebere se filtrát lýze získaný od obou rodů bakterií.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že lýzi působením příslušných bakteriofágů se podrobí bakterie rodů Klebsiella a Escherichia.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8313362A FR2550707B1 (fr) | 1983-08-17 | 1983-08-17 | Medicament immunomodulateur d'origine biologique et son procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS592184A2 CS592184A2 (en) | 1989-11-14 |
| CS270410B2 true CS270410B2 (en) | 1990-06-13 |
Family
ID=9291646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845921A CS270410B2 (en) | 1983-08-17 | 1984-08-03 | Method of biologically active substance production with immunostimulating effect |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0139551B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6069022A (cs) |
| AT (1) | ATE36240T1 (cs) |
| AU (1) | AU564652B2 (cs) |
| CA (1) | CA1229566A (cs) |
| CS (1) | CS270410B2 (cs) |
| DD (1) | DD232432A5 (cs) |
| DE (1) | DE3473228D1 (cs) |
| DK (1) | DK160807C (cs) |
| ES (1) | ES535213A0 (cs) |
| FR (1) | FR2550707B1 (cs) |
| HU (1) | HU193217B (cs) |
| IL (1) | IL72589A (cs) |
| IN (1) | IN161616B (cs) |
| MA (1) | MA20203A1 (cs) |
| NO (1) | NO843274L (cs) |
| NZ (1) | NZ209171A (cs) |
| OA (1) | OA07794A (cs) |
| PT (1) | PT79090B (cs) |
| SU (1) | SU1487815A3 (cs) |
| YU (1) | YU143284A (cs) |
| ZA (1) | ZA846151B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876194A (en) * | 1986-07-22 | 1989-10-24 | Hightech Receptor Ab | Protein L and subfragments thereof, with immunoglobulin binding activity, a process for preparing thereof, reagent kit, pharmaceutical composition and a peptococcus magnus strain |
| FR2620130B1 (fr) * | 1987-09-08 | 1990-01-12 | Lipha | Nouveaux polysaccharides hydrosolubles, leur procede d'obtention, leur application a titre de medicaments et preparation les renfermant |
| IL88480A0 (en) * | 1987-11-27 | 1989-06-30 | Univ Toronto | Proteinaceous compositions |
| AU6838996A (en) * | 1996-05-27 | 1998-01-05 | Alexei Nikolaevich Parfenov | Use of streptococcus faecium strains and composition containing the same |
| AU2003215254A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Immunology Laboratories, Inc. | Compositions and methods for treatment of microbial infections |
| RU2366708C2 (ru) * | 2007-10-29 | 2009-09-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Амфита" (ООО "Амфита") | Иммунобиологический бактерицидный препарат (варианты) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758977A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Glaxo Lab Ltd | Procede biochimique |
| CH633188A5 (fr) * | 1978-05-26 | 1982-11-30 | Om Laboratoires Sa | Medicament contre des maladies infectieuses des voies respiratoires. |
| CH639852A5 (fr) * | 1979-07-26 | 1983-12-15 | Om Laboratoires Sa | Medicament contre les maladies infectieuses des voies urinaires et digestives. |
| US4322405A (en) * | 1981-04-06 | 1982-03-30 | Laboratoires Om Societe Anonyme | Method for treating rheumatoid arthritis |
-
1983
- 1983-08-17 FR FR8313362A patent/FR2550707B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-07-31 CA CA000460042A patent/CA1229566A/fr not_active Expired
- 1984-08-03 CS CS845921A patent/CS270410B2/cs unknown
- 1984-08-06 IL IL72589A patent/IL72589A/xx unknown
- 1984-08-06 IN IN629/DEL/84A patent/IN161616B/en unknown
- 1984-08-08 AT AT84401647T patent/ATE36240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 ZA ZA846151A patent/ZA846151B/xx unknown
- 1984-08-08 EP EP84401647A patent/EP0139551B1/fr not_active Expired
- 1984-08-08 DE DE8484401647T patent/DE3473228D1/de not_active Expired
- 1984-08-10 NZ NZ209171A patent/NZ209171A/xx unknown
- 1984-08-15 AU AU31938/84A patent/AU564652B2/en not_active Ceased
- 1984-08-16 HU HU843107A patent/HU193217B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 DK DK393884A patent/DK160807C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 NO NO843274A patent/NO843274L/no unknown
- 1984-08-16 MA MA20427A patent/MA20203A1/fr unknown
- 1984-08-16 SU SU843781693A patent/SU1487815A3/ru active
- 1984-08-16 ES ES535213A patent/ES535213A0/es active Granted
- 1984-08-16 PT PT79090A patent/PT79090B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 DD DD84266389A patent/DD232432A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 YU YU01432/84A patent/YU143284A/xx unknown
- 1984-08-17 JP JP59170515A patent/JPS6069022A/ja active Pending
- 1984-08-17 OA OA58368A patent/OA07794A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL72589A (en) | 1988-01-31 |
| DK393884A (da) | 1985-02-18 |
| DE3473228D1 (en) | 1988-09-15 |
| AU3193884A (en) | 1985-02-21 |
| EP0139551A3 (en) | 1985-07-10 |
| DD232432A5 (de) | 1986-01-29 |
| ES8602415A1 (es) | 1985-12-01 |
| YU143284A (en) | 1991-02-28 |
| HUT35013A (en) | 1985-05-28 |
| IN161616B (cs) | 1988-01-02 |
| ATE36240T1 (de) | 1988-08-15 |
| PT79090A (fr) | 1984-09-01 |
| NZ209171A (en) | 1988-10-28 |
| DK160807B (da) | 1991-04-22 |
| AU564652B2 (en) | 1987-08-20 |
| FR2550707B1 (fr) | 1986-02-28 |
| EP0139551B1 (fr) | 1988-08-10 |
| HU193217B (en) | 1987-08-28 |
| IL72589A0 (en) | 1984-11-30 |
| CA1229566A (fr) | 1987-11-24 |
| DK160807C (da) | 1991-10-07 |
| ZA846151B (en) | 1985-03-27 |
| DK393884D0 (da) | 1984-08-16 |
| OA07794A (fr) | 1986-11-20 |
| EP0139551A2 (fr) | 1985-05-02 |
| ES535213A0 (es) | 1985-12-01 |
| MA20203A1 (fr) | 1985-04-01 |
| PT79090B (fr) | 1986-08-14 |
| FR2550707A1 (fr) | 1985-02-22 |
| JPS6069022A (ja) | 1985-04-19 |
| CS592184A2 (en) | 1989-11-14 |
| NO843274L (no) | 1985-02-18 |
| SU1487815A3 (ru) | 1989-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100965026B1 (ko) | 미생물 감염증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| CA1057195A (en) | Preparation for the treatment of infectious diseases, method for the manufacture thereof, and its use | |
| Hilleman | Prospects for the use of double-stranded ribonucleic acid (poly I: C) inducers in man | |
| CN1218410A (zh) | IL－12与IFNα在治疗传染性疾病中的用途 | |
| KR100333113B1 (ko) | 헬리코박터피롤리관련위십이지장질환의치료방법 | |
| Suzuki et al. | Antiviral and interferon-inducing activities of a new peptidomannan, KS-2, extracted from culture mycelia of Lentinus edodes | |
| US4705780A (en) | Medicaments containing pichia or extracts thereof | |
| RU2146526C1 (ru) | Лечебно-профилактический препарат в твердой и мягкой формах и способ профилактики и лечения дисбактериоза и урогенитальных инфекций | |
| CS270410B2 (en) | Method of biologically active substance production with immunostimulating effect | |
| KR0169982B1 (ko) | 피부염 치료용 약제 | |
| CN117264910A (zh) | 耐高温广谱沙门氏菌的噬菌体及其临床应用 | |
| SU1722502A1 (ru) | Препарат биоспорин дл профилактики и лечени желудочно-кишечных заболеваний человека | |
| JPH09124496A (ja) | 感染防御剤 | |
| US6080726A (en) | Anti-viral and immuno stimulator polynucleotide duplex and use thereof | |
| CN101314032B (zh) | 伤寒、副伤寒特异性转移因子口服制剂的制备工艺 | |
| AU577941B2 (en) | Non-adjuvenated vaccine | |
| CN1548152A (zh) | 溶菌酶对严重急性呼吸道综合症的治疗和预防作用 | |
| CN119410593B (zh) | 一种鸭疫里默氏杆菌噬菌体及其应用 | |
| Glasgow et al. | Enhancement of resistance to murine osteogenic sarcoma in vivo by an extract of Brucella abortus (Bru-Pel): association with activation of reticuloendothelial system macrophages | |
| Jensen et al. | Alterations in Type and Bactericidal Activity of Mouse Peritoneal Phagocytes after Intraperitoneal Administration of Endotoxin | |
| Stoffel et al. | Effect of immunomodulation with galactoside-specific mistletoe lectin on experimental listeriosis | |
| JP2002537266A (ja) | マイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）を用いた慢性ウイルス感染の治療 | |
| Hale | The anti-microbial activity of divinyl ether-maleic anhydride copolymer against Hemophilus somnus and infectious bovine rhinotracheitis virus | |
| Polyakova et al. | Effects of chitosan on the biological properties of gram-negative bacteria endotoxins | |
| Hyodo et al. | Experimental infection of immunocompromised mice with Achromobacter xylosoxidans |