JPS6069022A - 免疫調整剤及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物起源の免疫調整剤とその製造方法に関する
。

溶解した微生物体の７２クシヨンカいしは抽出物によっ
て免疫応答を調整する多くの製剤は周知である。とくに
フランス特許第、２３７≠Ｏグコ号。

第λ３りｔＯ／＆’号および第２弘２６グ７０号明細書
に記載されている製剤を引用することができる。

これらの溶解質ないしは抽出物は一般に物理的。

化学的、より稀には酵素的方法によって取得される。こ
れら製剤の大部分は成る免疫調整活性を有していること
が動物においては証明されているが。

人間における治療活性はなお多くの研究課題となってい
る（　Ｇ、　ＲＥＮＯＵＸ：臨床免疫薬理学（Ｉｍｍｕ
ｎｏｐｈ−ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ　ｃｌｌｎｉｑｕｅ
）　、現状と見通し。Ｐｈａｒｍ−ａｃｏ゛Ｉｏｇｉｅ
　ｅｔ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ、Ｒ，Ｐ、　／　
９Ａ’２　、３２　。

μｌ−、−弘コ）。

それゆえ免疫防御の確立あるいは強化が問題となるごと
に使用しうる手段を人間の医薬にも獣医薬にも提供でき
る薬剤を研究することが重要でちる。

バクテリオファージを利用する新しい製造方法が開発さ
れてきている。バクテリオ７アージは試験管中で細菌溶
解の優れた手段を示すので、免疫調整剤製造にたいして
これを利用することは各種の種属や種目の細菌に匁いし
て有効であると見出された。このバクテリオファージに
よる細菌溶解法は細菌の種属や種目に関しては無制限に
適用される。このバクテリオファージ法によって７種ま
たは多種の細菌ちるいはその混会物から製造された。免
疫反応調整特性の優れた薬剤を取得することができる。

これらの薬剤はインターフェロン誘導能を特に有してい
る。

本発明によると、有効成分がバクテリオファージによる
細菌溶解生成物おるいはそのフラクションからなる。免
疫応答調整剤は、有効成分として相同バクテリオ７アー
ジに工って溶解された少くとも２つの細菌の溶解生成物
を含んでいる。

用い得るノζクチリアの例としてはエシェリヒア・ａｕ
ｒｅｕｓ）を挙げることができるがこれに限定されない
これら弘つの細菌はフランス国ノそりのノぐスツール研
究所に菌寄託されていて菌の分譲可能でちり、これらの
菌株はＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｄｅ　Ｌｉ１ｓｔｉｔｕ
ｔＰａｓ　ｔｅｕｒの菌株カタログ（ｌり７２）第５０
頁。

第ｔ／頁、第１３１１頁及び第７３７頁に掲載されてい
る。ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａとＥｇｃｈｅｒｉｃｈｉａ　
属との両方のバクテリアを用いて取得される製剤はとく
に興味深いことが証明された。

本発明の免疫調整剤は、テトラサイクリンのような抗生
物質、ウィルス核酸の合成を阻害する合成ヌクレオシド
のような抗ウィルス剤、ブクロサミドのような抗菌剤わ
るいはクロロキンのような駆虫剤と組合わせることが可
能である。

別法として本発明による免疫調整剤は抗腫瘍剤（細胞増
殖抑制性の）、免疫抑制剤（抗すンノぞ球性免疫グロブ
リン）１葉酸誘導体のような抗有糸分裂剤あるいはイン
ドメタシンのような抗炎症剤のごとき他の薬理成分と組
合わせることが可能でちる。

本発明の製剤は経皮、経舌１局所性、経腸、非経ロ的ち
るいは経気道投与の目的に適当な様々な剤形で投与され
る。場合に応じて木用は適切な賦形剤とともに水溶液ま
たはアルコール溶液の形。

ちるいは凍結乾燥またはアエロゾルまたは７１Ｐマード
の形で、油性賦形剤に懸濁させた懸濁物の形として調製
されている。

用いるべき木用の薬量は薬剤組成、適応症、投与形式お
よび治療対象の年令に応じて大きく変化し得る。使用量
の決定は、免疫応答の調整処置では慣例となっているよ
うに医師または獣医師の判定に一任されている。

例として、気道の慢性あるいは再発性感染の処置、術後
感染併発症の予防あるいは尿路感染症の予防においては
、毎日の薬量は免疫調整剤の濃度に従ってｌ−〜６０ゴ
の投与量よりなり得る。

本発明による薬剤は優れた安全性を有しており。

動物試験（マウス、ラット）のＬＤｌｏが示すように重
相の毒性は微弱である。すなわち動物の消化能力全考慮
した経口ではＬＤｊＯの毒性に達しなかった。

本発明による薬剤はとくに、免疫応答の調整不全の治療
に、ｆｄｊｄ閑性、ウィルス性、真菌性または寄生虫性
感染症の予防又は処置およびリウマチ病における予防ま
たは治療に、また創傷の；広炉形成または保護において
有用性を有する。

本発明はさらに溶菌型の薬剤の製造方法金も目的として
いる。該方法は少くとも不可欠な２段の操作順序、すな
わち先ずバクテリオファージによる細菌の溶解、ついで
１５過、遠心分離１等の専門家に周知な方法による非溶
解菌と細菌残渣との除去、’＆基礎とするものでちる。

この場合には本法によると、ちる細菌を元にして適当な
培地に接種菌を接種し１次に増殖期に相同バクテリオフ
ァージ全導入して細菌全感染せしめ、予め校正したセル
カウンターによって培地／−当り細菌数が一定になる段
階まで、溶菌現象が進展するの全追跡し、ついで非溶解
菌と細菌残渣全除去し、さらに免疫調整剤を成す溶解物
の涙液を収集する。

本発明の方法は属の異なる細菌を連続使用して実施する
ことが可能でちる。

その場合は先ず適当な培地にある種の属の接種菌を接種
し、増殖期にこの菌に相同バクテリオファージを感染せ
しめ、上述と同じ要領で一定段階まで溶菌現象を進展さ
せ１次に培地に他の属の接種菌を２回目として接種し、
この第一の属の菌の増殖期中にこの菌を相同バクテリオ
ファージの導入によって感染せしめ、一定の段階までこ
の第２の属の菌の溶菌現象を進展させ、非溶解菌と＃１
菌残渣と全周知の分離方法で除去し、この２種の細菌か
ら取得される溶解物のＦ液を収集する。この方法によれ
ば２例えばＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ属とＥｓｃｈｅｒｉ−
ｃｈｉａ　属との菌を連続的に用いて薬剤全製造できる
。

以下に本発明の実施例を示すがこれに限定されるもので
はない。

実施例／　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属の菌からの製剤。

使用細菌は大腸菌種Ｂｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属（Ｅｓｃ
ｈｅｒｉ−ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、血清型０／／り、ノ
ξす・ノぐストウール研究所に寄託されて登録番号６２
・λ３　（ＮＯＴＣり／ｌり）、リスト番号Ｂ／μ（カ
タログ３０頁）であり閑の分譲可能である。

大腸菌ファージは形態型Ｃ１に属しく国際微生物連合会
議１．　Ａ、　Ｍ、　８．ウィルレス分類国際委員会ノ
マクテリオファージ分類分科会の命名）１等長性の頭部
、検出困難なきわめて短い尾部を有し、検出できないｍ
ａｎｃｈｏｎ　（エンベロープ）と端板とを有する。

ゲロース培地上で溶菌班は径ｌ〜八！■、円形。

輪郭は整然、中心はぼやけており分枝系（ａｌｏｎｅ）
γ１は踏付している。

／を当りの培地の組成は肉エキス２．６？、、ペプトン
弘、／ｌ、塩化ナトリウム７、Ｏｆ　、およびコ回蒸溜
水（バランスとして）からなる。

培地に指数増殖期にありかつ培養初期密度が／−当りの
菌数／、ＩＯの菌接種材料を接種する。かるく攪拌しつ
つ３７℃で培養を行なう。

指数増殖期過程、すなわち接種後約ｔｏ分で菌は相同フ
ァージで感染される。感染の多重度は０．０：Ｉである
。

予め校正を行なったセルカウンターで溶菌の進展を追跡
する。／−当シ菌数／　０００以下の状態を保っている
ときに、約０．２２μｍの多孔性膜フイルタ全通して滅
菌ｐ過を行なう。溶解物のろ液自体が免疫調整剤をなし
ている。

実施例２　５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の菌からの製
剤。

登録番号１３．／ｊコ（ＡＴＯＯ９♂ｔｐ）でノぐり・
ノぐストウール研究所に寄託されてそのリスト（カタロ
グ／３７頁）にちる発酵菌変％３　ｆａｅｃａｌｔｈｓ
種５ｉｒ６ｐｉＯＣＯＣｅＬＩ８属の細菌（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）を使用する。

ファージは形態型Ａ１（１，Ａ、　Ｍ、　Ｓ、ウィルス
分間国際委員会バクテリオファージ分科会命名）に属し
１頭部は等長性１尾部は長く鞘（ｍａｎｃｈｏｎ）は可
視で端板は複耀でちる。ゲロース培地上では溶菌班は円
形でθ、♂咽以下１輪郭は整然で中心部は明瞭でちる。

分枝系γ１はないかあっても唯／個でちる。

培地／を当りの組成は肉エキスｏ、３ｙ、トリゾターゼ
八θ２．デキストロース／、０り、塩化ナトリウムＯＪ
り、およびλ口蓋溜水（バランス）、ｃりなる。

定常期にちりかつ初期密度が／−当り菌数へ１０７の接
種菌を培地に接種する。かるく攪拌しつつ３７℃で暗所
におく。

指数増殖期の初め、すなわち接種後約弘Ｏ分に相同ファ
ージで菌を感染する。感染の多重度は０．／である。セ
ルカウンタで溶菌の進展を追跡する。

／−当りの菌数１０以下のとき培養物を６０００Ｇで無
菌的に遠心して溶原菌と非溶解菌体を除去する。上清は
免疫調整剤レータをなしている。

実施例Ｊ　Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　属とＰ！５ｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａ属の菌を連続的に用いる製剤。

ＰｎｅｕｍｏｎｉａｅｓＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ属のａ菌
（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は登録
番号ｊｒ、ｚでノξす・ノぐストウール研究所に寄託さ
れてそこにリストしている（カタログ４７頁）。

Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属の菌の特性は実施例／の記載
と同じである。

Ｋｌｅｂｓｉ目ａと相同のファージは形態型０１（１，
Ａ。

Ｍ、Ｓ、ウィルス分類国際委員会バクテリオファージ分
類分科会の命名）に属し１頭部は正十二面体で１尾部は
短かく検出は困難、鞘（ｍａｎｃｈｏｎ）と端板は検知
できない。ゲロース培地では溶菌班はＯ９Ｓ〜３關、形
状はきわめて不整で輪郭にはやけ。

中心部は明瞭でおる。分枝系γ＋はまれでちる。

大腸菌ファージの特性は実施例１に記載されている。

培地／を当りの組成は肉エキス３ｆ、ペゾトンｊｆ、塩
化ナトリウム７１Ｆ、およびλ口蓋溜水よりなる定常期
にあるＫＩｅＪｉｅ、ＩＩａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ接
種菌を培地に接種する。初期密度は／−尚＃）菌数ｉ、
ｉ　ｏでちる。培養物をかるく攪拌しつつ３７℃におく
。

潜伏期のおわり、すなわち接種後約ｔｏ分に。

菌をその相同ファージで感染せしめる。感染の多重度は
０．Ｏｊでちる。

セルカウンターで溶菌進展を追跡する。ｌ−当シの菌数
がｌθ以下のとき、定常期にあるＢｓｃｈｅ−ｒｉｃｈ
ｉａ接種菌を培地にさらに接種する。この新培養物の初
期密度は／ｌｎｔ当りＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｊ、７
０’個である。

潜伏期のおわり、すなわちこの実験条件では第−回接種
後λθ分で菌を大腸菌７アージに感染せしめる。感染の
多重度はｏ、ｉでおる。

セルカウンターで溶菌の進展を追跡する。／ｄ当りの菌
数１．０３以下のとき培養物を０．−２４ｍ滅菌膜フィ
ルターで沖過する。２種の菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅとＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏ目か
ら取得された溶菌ろ液は免疫調整剤を成している。

実施例４ｔ　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃい属の両全使用
する製剤。

血清型／　ａｕｒｅｕｓ種５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ属の菌（ｓｔ−ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅ
ｕｓ）は登録番号４　、ｔ、４　（ＡＴＯＯ１２タタ♂
）でパリ・バストウール研究所に寄託−。

リストされている（カタログ１３グ頁〕。

５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　の相同ファージは形態
型Ａ１（１，Ａ、　Ｍ、　Ｓ、ウィルス分類国際委員会
バクテリオファージ分類分科会の命名）Ｉ／（：ＭＬ、
頭部はｒ面体１尾部は複雑な鞘（ｍａｎｃｈｏｎ）と端
板に粒われている。ゲ四−ス培地上では溶菌班は杼／〜
２喘。

規則的な円形で中心部は明瞭で分枝系（クローン）ｔは
ない。

直は固形培地上で標定される。ｌｔ中の培地の組成はＮ
ｏ、　３　Ｄｉ　ｆｃｓプロテオース・ペゾトン／　０
．０２ｈデキストロース八コｔ、可溶性澱粉ｔ、ｏｒ。

塩化ナトリウムＪ、７７ｒ、ｊリン酸ナトリウム２．０
２、バント−ゼラチン／３．θ？、バクトーアガ−ｔ、
ｏｒ、純水適当量工すなる。

２を時間後、ａ密な細菌のマツ）ｋ形成している萌芽を
無菌的に集め、菌数を調べ培地に再び懸濁する。ｌ−当
り菌数ｒ、ｉ　ｏの密度を得るためのンー当り培地の組
成は肉エキスλ、！？、ベプトン＆、／ｐ、塩化ナトリ
ウム７、Ｏｆ、コ口蓋溜水適量よりなる。

同時に相同７アージを培地に導入する。感染の多重度は
０．０　／である。

セルカウンターで溶菌の進展を追跡する。／７当り菌数
７０２以下になったとき、約０．２λμｍの多孔性膜フ
ィルターで濾過する。溶菌質のｐ液内体が免疫調整剤を
構成している。

薬理試験： 本発明による製剤の動物にだいする活性全実施例１に記
載した方法で取得されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌ
　ｉの溶菌Ｆ液に相当する製剤について解説する。

Ｐ液は凍結乾燥して、無菌類溜水に再び溶解する。

この新しい溶液の濃縮係数は凍結乾燥前の製剤に関して
表わす。

急性細菌感染に交いする防御活性 免疫系の全体的刺激を証明するこの検査は、製剤に用い
た菌種とは別のもので実施した。これはその製剤が、万
一の免疫能によってかあるいは直接的バクテリオファー
ジ現象によっての活性ではなく、免疫防御刺激によるも
のでちることｆ証明するためでおる。

ト　し７１こ　。

感染菌はＯｊｍｅ量全経腹腔でＪ。日に平均体重／Ｉｆ
の酸スイスマウス１０ロットに投与した。

免疫調整剤は感染前日Ｊ−４に投与した。従って問題と
なったのは予防活性の調査である。製剤と感染菌種との
注射時の万一の直接的干渉による陽性な結果を避けるた
め、製剤は軽層腔内または経静脈内投与を行なった。

７つの実験と別の実験との間で考慮さるべさ範囲内で変
化しうる感染菌株の起病力を知る罠めに。

ＬＤ夕θは各テストごとに確定した。

急性バクテリア感染ｖｃ　ｉいする製剤の保獲活性を下
の第１表に示し友。

マクロファージの食菌活性の刺激 Ｈａｌｐｅｒｎテスト（８ｔｉｆｆｅｌ　Ｃ，／Ｗ！Ｌ
　Ｊ、　Ｐｈｙｓ。

ｊＩ、りｌｌ−タ弘り）は、実質的には肝と牌の網内系
細胞に食菌されるコロイド状炭素粒子を経腸に工ってマ
ウスに注射することからなっている。こ詐ら細胞の浄化
速度は食菌活性を表わすものである。これは血液中に遊
離したままの残留炭素粒子を経時的に吸光度によシ測定
した。ＬＰＳ即ち腸内細菌の抽出物で−マクロファージ
の強力なアクチペーターであるリポ多糖類の内青素を対
照物質として用いた。

テストは下記の要領で行なつ′ｆＣ： Ｆｉｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　（ｐ液０．Ａｍ
ｌあるいはｏ、ｔコ！μ９／ｍｌのＬＰ８醪液を平均体
重２４１ｆｉの３群の雌スイスマウスの腹腔内に注射し
た。

２弘時間後に４Ａ係ゼラチン中に炭素３２ｍ９Ａｌを含
むコロイド状炭素懸濁液０．／２−をマウスに経静脈注
射した。

１．２分間に２分間ごとに、眼窩静脈類（ｓｉｎｕｓｒ
ｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ　）からコｏ　Ｉｉｔ　を採
血した。この血液は／　４　Ｎａ２　ＣＯ３４’ｍｌで
直ちに希釈し、−この溶液の吸光度を測定した。

吸光度の読みはＡ２０ｎｍで行なった。

実験の１時における血中コロイド状炭素濃度は作成して
おいた検量線を用いて得られる。食細胞指数（ｉ、ｐ、
）は次式で計算される。

ここにＣ２とＣ１はそれぞれ採血の最後と最初のコロイ
ド状炭素の血中濃度を示し、Ｔ２とＴ１は採血時刻を示
す。

第■表にまとめた実験成績は、マウスの腹腔内マクロフ
ァージ活性が製剤の腹腔内投与後に刺激されていること
ｔ明らかにしている。

表　■ 血清インターフェロン誘導（血清ＩＮＦ）活性ＩＮＦは
分子量１０．００ＯＮ２０．０００　ダルトンの４たん
ばくの一種である。これは多くの免疫調整活性を有して
おり、とくにナチュラル・キラー（ＮＫ）細胞の活性を
刺激する。その作用形態はなお研究中である。その抗ウ
イルス防御への参加は光分に確冗されている。

体重２！１の雌スイス・マウスを匹に製剤投与の２時間
後、各々からへ・クリン無添加の試験管に血液０．３　
ｍｌを採血した。被検血清の存在下に２≠時間培養した
ネズミＬ細胞の感染ウィルス■Ｓｖ（Ｖｅｓｉｃｕｌａ
ｒ　Ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ　Ｖｉｒｕｓ）の細胞変性作
用を測定しつつ血清ＩＮＮを定量した（　Ｈａｖｅ　ｌ
　ｌ　Ｂ。

Ａ、とＶｉ　１ｃｅｋ　Ｊ、、　Ａｎｔ　１ｍ１ｃｒｏ
ｂ、Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙλ、グア
６−グｒ弘、ｌり７コ）。誘導Ｉ　Ｆへの防御作用をア
メリカ予防衡生研由来の国際標準たるネズミＩＦＮのそ
れと比較した。

第■表に経腸、経静脈または経口投与２時間後のマウス
における血清ＩＦＮ誘導製剤を示した。

表　川 実施例３による製剤を先づ志願者、次に患者に投与して
人間にたいする活性をテストした。

志願者の７５例に実施した二重盲検法によって次”の事
実が明らかとなった。すなわち、製剤は経口投与７０日
後に細胞仲介（ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍｅｄｉａｔｉｏｎ
）による免疫応答の有意的増加を生じた。

２夕例にたいして実施した別の実験では次の事実が証明
された。すなわち、異った量の製剤のただ１回の経口投
与によって、コグ時間後にＭＩＦ−ＬＩＦ型の血清り７
ホカイ７　（ｌｙｎｐｈｏｋｉｎｅ）の誘導を可能とし
た。この誘導は用量に依存している。

多くの実験によって、ｃｙｔｏｐｈｅｒｅｓｅ　（宿主
細胞）から取得され、かつスビーナ−（５ｐｅｅｎｅｔ
　）で培養されたヒト・リンパ球および単球によるＩＦ
Ｎ肱生にたいする刺激が証明された。

本製剤により誘導されるＩＦＮは抗−１ＦＮ抗血清αβ
またはｒの使用によって特徴づけられる。

その生′＃ｉ、は使用量に依存している。

例として以下に二、三の臨床イＬ！＋究を報告する。

肺気管支部位の慢性または丹発細菌感染を受けた２！例
の２群にそれぞれ、１群には３力月間１月当！、１２０
日間ｆｉｉＪ記製剤／ｊｍＬ　他の群には慣用の抗生物
質を経口投与によって処置した。６カ・月の実ルー期間
の一過性急性感染症の数の減少は、慣用の抗生物戦処置
群工りも本製剤による処置群の方が有意的に多かった。

術後感染の予防 本製剤２０　ｍｌの経口投与患者ｉｏｔ例の術後感染併
発は、７２例の従来の方法による患者に較べて有意的に
減少せしめることができた。

尿路感染の予防と治療 ４人の著者らが臨床面から慢性または再発性尿路感染症
例の母集団において上記製剤の調査を行なった。３力月
間１月当シコＯ日間毎日／　１．１１の経口投与によっ
て、治療前２カ月間に較べて観察ｔカ月間の一過性感染
症の頻度と持続期間および抗感染症物質の消費量を有意
的に減少せしめることができた。

すべての試験を通じ１本剤の耐性は医師および患者（志
願者と罹病者）によって優れていると判断された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｚ　主成分として相同バクテリオファージによって溶解
   された少くとも２つの細菌の溶解生成物を含有している
   ことを特徴とする。主成分がバクテリオファージによる
   溶解生成物又は溶菌生成物の７ラクシヨンからなる生物
   学的起源の免疫調整剤。 ２　主成分としてクレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ
   ）及びエシェリヒア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属細菌
   の相同バクテリオファージによる溶解生成物を含有する
   特許請求の範囲第１項都載の免疫調整剤。 ３　選ばれた細菌はＫｌｅｂｓｊｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍ
   ｏｈｉａｅ及びＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏ目　であ
   る特許請求の範囲ｉコ項記載の免疫調整剤。 久　追加の薬理活性成分として抗生物質、抗ウィルス剤
   、抗菌剤又は駆虫剤を含有する特許請求の範囲第１項記
   載の免疫調整剤。 ま　追加の薬理活性成分として抗腫瘍剤又は免疫抑制剤
   を含有する特許請求の範囲第７項記載の免疫調整剤。 ｔ、　追加の薬理活性成分として抗有糸分裂剤又は抗炎
   症剤全含有する特許請求の範囲第１項記載の免疫調整剤
   。 Ｚ　主成分は、経皮、経舌１局所、経腸、非経口又は経
   気道投与に適した賦形剤と組合せてなる特許請求の範囲
   第７項記載の免疫調整剤。 ？　適当な培地にちる種属の細菌接種によって第１回の
   播種を行ない、増殖期にその細菌を相同バクテリオファ
   ージを導入して感染せしめ、定常期まで細菌の溶解を進
   展させ１次に別の種属の細菌接種によって第２回の播種
   を行ない、第一の種属の細菌の増殖期中にその細菌に相
   同バクテリ、ア７アージを導入して感染せしめ、定常期
   までこの第２の種属の細菌の溶解を進展させ、最後に非
   溶解細菌を除去し、これら一種の細菌から取得された溶
   解ｐ液を採集することを特徴とする。主成分がバクテリ
   オファージによる溶解生成物又は溶菌住放物のフラクシ
   ョンからなる免疫調整剤の製造法。