CS270246B2 - Method of new acyl derivatives production - Google Patents

Method of new acyl derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS270246B2
CS270246B2 CS884245A CS424588A CS270246B2 CS 270246 B2 CS270246 B2 CS 270246B2 CS 884245 A CS884245 A CS 884245A CS 424588 A CS424588 A CS 424588A CS 270246 B2 CS270246 B2 CS 270246B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
salt
amino
ester
Prior art date
Application number
CS884245A
Other languages
English (en)
Other versions
CS424588A2 (en
Inventor
Harry A Albrecht
Ka-Kong Chan
Dennis D Keith
Rudolf L Then
Manfred Weigele
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS874967A external-priority patent/CS270227B2/cs
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS424588A2 publication Critical patent/CS424588A2/cs
Publication of CS270246B2 publication Critical patent/CS270246B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález ее týká způsobu výroby nových acylderivátů dále uvedeného obecného vzorce I, které nají cenné farmakologické vlastnosti.
Byly nalezeny nové acylderiváty obecného vzorce I
Ý··.
ve kterém (j) m znamená číslo 0, 1 nebo 2,
R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu a 1 až β atomy uhlíku, aninoskupinu, alkylthioekupinu β 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylamlnoskupinu в 1 až 7 atomy uhlíku,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu ee 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu β 1 i! 8 atomy uhlíku nebo halogenfenylovou skupinu,
Z znamená skupinu Β^θ-C nebo atom dusíku, přičemž
R^° znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo a lpi znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alky lenmonooxy skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylendioxyskupinu s i až 2 atomy uhlíku,
R^2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo formylovou skupinou substituovaný 5- nebo б-členný N-heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo přídavný atom dusíku, .
R^3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo
R·*2 a r33 znamenajl společně alkylendioxyskupinu я 1 až 4 atomy uhlíku, a
R102 znamená aminoskupinou substituovaný 5-, 6- nebo 7-členný hetегоcyklický kruh я 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, kyslíku nebo/a síry a
R^° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxycykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou β 1 až 8 atomy uhlíku, aromatickou skupinou obecného vzorce
CS 270 246 B2
kde *7 β
R , R' а й° znamenají vodík» atom halogenu» hydroxyskupinu» nitroekupinu» aminoskupinu» kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu» alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku» alkoxyskupinu 0 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminomethylovou skupinu» dále karboxyskupinou» karboxyskupinou ve formě solí» alkanoylaminoskupinou в 1 až 7 atomy uhlíku» alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku» fenylmethoxykarbonylovou skupinou» difenylmethoxykarbonylovou skupinou» hydroxy(alkoxy)foefinylovou skupinou в 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části» dihydroxyfosfinylovou skupinou» hydroxy(fenylmethoxy)foefinylovou skupinou nebo/a di(alkoxy)fosfinylcvou skupinou s 1 až β atomy uhlíku v alkoxylových částech» jakož i enadno hydrolyzovatelné estery a soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin vzorce I» popřípadě hydráty jejich solí·
Výraz alkylová skupina в 1 až 8 atomy uhlíku označuje uhlovodíková skupiny β přímým nebo rozvětveným řetězcem в 1 až 8 atomy uhlíku» výhodně в 1 až 4 atomy uhlíku» jako je například methylová skupina» ethylová skupina» n-propylová skupina, isopropylová skupina» terč· butylová skupina nebo pod·
Výraz alkoxyskupina в 1 až 8 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové oxyskupiny» ve kterých má alkylová čáet shora uvedený význam. Jako příklady lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu» n-propoxyskupinu apod.
Výraz halogen zahrnuje chlor» brom» jod nebo fluor» pokud není uvedeno jinak.
Výraz aryl označuje případně substituovanou aromatickou skupinu» jako například fenylovou skupinu» tolylovou skupinu» xylylovou ekupinu» mesitylovou skupinu» kumylovou skupinu (isopropylfenylovou skupinu)» naftylovou skupinu apod.» přičemž arylová skupina může obsahovat například 1 až 3 vhodné substituenty, jako atom halogenu (například fluoru» chloru» bromu)» hydroxyskupinu apod.
Výraz alkanoylová skupina в 1 až 7 atomy uhlíku označuje skupinu obecného vzorce
RP5 - CO ve kterém .
r25 xnamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 6 atomy uhlíku.
Jako příklady těchto skupin lze uvéet aoetylovou skupinu» formylovou skupinu» propionylovou skupinu» n-butyrylovou skupinu apod.
Výraz substituovaný fenyl označuje mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž jako subetituenty přicházejí v úvahu atom halogenu (například chloru, bromu, fluoru), alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoekupina, nitroekupina nebo trifluormethylová skupina.
CS 270 246 B2
Výraz “substituovaný alkyl” znamená alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem (například chlorem, fluorem, bromem), trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou atd.
Výraz alkenylová skupina ве 2 až 6 atomy uhlíku” označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny e olef inickou dvojnou vazbou а ее 2 až 6 atomy uhlíku, tj. zbytek sloučenin vzorce СцН2п, ve kterém n znamená číslo 2 až 6, jako například allylovou skupinu, vinylovou skupinu atd*
Výraz ”aralkyl” označuje uhlovodíkovou skupinu a aromatickou a alifatickou strukturou, tj· uhlovodíkovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituován monocykličkou arylovou skupinou, například fenylovou skupinou, tolylovou skupinou atd·
Výraz ”5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh в 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo/a síry” označuje například následující skupiny: 6-členné, heterocyklické kruhy obsahující dusík, jako pyridyl, piperidyl, piperidinoskupinu, N-oxidopyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyridazinyl, N-oxidopyridazinyl atd.; 5-členné heterocyklické kruhy obsahující dusík, jako například pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolýl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl atd. Tyto heterocyklické kruhy mohou být dále substituovány, přičemž přicházejí v úvahu například následující sub státu en ty: alkyl.s 1 až 8 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, n-přopyl, atd·, alkoxyskupina в 1 až 8 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, atd·, atom halogenu, jako chloru, bromu, atd., halogenalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jako trifluormethylová skupina, trichlorethylové skupina, atd·, aminoskupina, metkaptoskupina, hydroxyskupina, karbamoylová skupina nebo karboxyskupina, atd· .
Výraz cýkloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku” označuje 3- až 7-členný nasycený karbocyklický zbytek, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, atd.
R^0 a оо^ои znamenat společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, například skupinu -(CH^)^-, -(CH^)^-, nebo -CH(CH^)-(CH2)2-, nebo také alkylenmonooxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, například skupinu -(C82)2-0-, -(CH2)3-O-, -(CH2)^-0- nebo -ČH(CH^)-CH2-0-; nebo také alkylendioxyskupinu в 1 až 2 atomy uhlíku, jako například -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O- nebo -O-CH(CH^)-0-. Výhodně tvoří 5- nebo 6-členný kondenzovaný kruh.
r32 a r33 mohou znamenat společně alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například skupinu -O-CH^-O-, -O-(CH2)?-O-, -О-(СН?)3~0-, -O-(CH2)4-0-, -O-CH(CH3)-0-, -O-CH(CH3)-CH(CH3)-O- nebo podobné skupiny. V tomto případě se výhodně tvoří 5nebo б-členný kondenzovaný kruh. ·
Jako příklady skupin
R130 - O - N = C - CO 1102
CS 270 246 B2 lze uvést následující skupiny :
2-(2-aminothiazo?-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetylovou skupinu·
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimLnoacstylovou skupinu·
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylovou skupinu· ?-[4-(3-amino-3-karboxypropoxy)fenyl]-2-hydroxyiminoacstylovou skupinu, ?-(5-chlor-2-aminothiazol-4-yl)~2-methoxyittinoaeetylovou skupinu,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(karboxyaethoxyimino)acstylovou skupinu,
2-(?-imino-3-mesyl-4-thiazolin-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetylovou skupinu,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(karboxyisopropoxyimino)-acetylovou skupinu atd·
PM výhodném výběru chinolonylovýeh, popřípadě azaehinolonylových substituentů v poloze 3 znamená symbol Z skupinu R^°-C, ve které R^° znamená atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, výhodně vodík nebo fluor· znamená výhodně alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku, zvláště výhodně ethylovou skupinu, nebo halogenalkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, zejména fluorethylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklopropylovou skupinu;
r32 anamená výhodně alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, nebo piperasLnylovou skupinu, která je na atomu dusíku v polož© 4 popřípadě.substituována alkylovou skupinou в 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou;
R^^ znamená výhodně atom vodíku, chloru nebo fluoru, zejména atom vodíku nebo fluoru, zcela zvláště atom fluoru·
Chinolonylový, popřípadě asachinolonylový substituent v poloze 3 zahrnuje kromě jiného skupiny následujících vzorců:
I
CS 270 246 B2
О
о
CS 270 246 B2
CS 270 246 B2
CHO
CS ?70 246 B2
CS 270 246 B2
CS 270 246 B2
CS 270 246 B2
CS 270 246 В?
CS 270 246 B2
CS 270 246 B2
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ib
(Ib) ve kterém
R1 má shora uvedený význam a
R znamená atom vodíku» alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
R22
I
- c - COOH h
kde R22 a д23 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo r22 a R^ znamenají společně в atomem uhlíku» na který jsou vázány, 3- až 7-členný karbocyklický kruh» například cyklopropylový kruh, cyklobutylový kruh nebo cyklopentylový kruh.
ZvláStě výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém
R20 znamená atom vodíku a
R21 znamená methylovou skupinu nebo skupinu vzorce R22
| - C - COOH 1 rZJ
přičemž R22 a R23 znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu
N - 0 я Skupiny - R130 a N - 0 - R21 H
-0- -C-
CS 270 246 B2 jeou přítomny výhodně v syn-formě, tj· v Z-formě, nebo ve formě směsí, ve kterých převažuje syn-forma·
Snadno hydrolyzovatelnými estery sloučenin obecného vzorce I se rozumí sloučeniny obecného vzorce I» ve kterém jsou karboxyskupina, popřípadě karboxyskupiny přítomny ve formě snadno hydrolyzovatelné esterové skupiny· Jako příklady takových esterů, které mohou být obvyklého typu, lze uvést alkanoyloxyalkylestery, například acetoxymethylester, pivaloyloxymethylester, 1-acetoxyethylester a l-pivaloyloxyethylester; dále alkoxykarbonyloxyalkylestery, například methoxykarbonyloxymethylester, 1-ethoxykarbonyloxyethylester a 1-ieopropoxykarbonyloxyethylester; laktonylestery, jako například ftalidylester a thioftalidylester; alkoxymethylestery, jako například methoxymethylester a alkanoylamino·ethylestery, například.асеtamidomethylester· f
Upotřebitelné jsou však také další estery, jako například benzylester a kyanmethylester. Alkylové části a alkoxylové části ve shora uvedených zbytcích obsahují 1 až 8 atomů uhlíku· .
Jako příklady solí sloučenin vzorce 1 lze uvést soli 8 alkalickými kovy, jako sodnou a draselnou sůl, amonné soli; soli s kovy alkalických zemin, jako vápenatou sůl; soli s organickými bázemi, jako soli e aminy, například soli s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, N,K*-dibenzylethylendiaminem, alkylaminy nebo s dialkylaminy, jakož i soli s aminokyselinami, jako například soli s argininem nebo s lysinem.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují aminoekupinu, tvoří rovněž adiční soli в organickými nebo anorganickými kyselinami· Jako příklady takových kyselin lze uvést hydrohalogenidy, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, jakož i další soli 8 minerálními kyselinami, jako sulfáty, nitráty, fosfáty apod·, alkyl- a monoarylsulfonáty, jako ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfonáty apod· a také další soli s organickými kyselinami, jako acetáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod.
Sloučeniny vzorce I včetně svých solí se mohou hydratovat a mohou být tudíž přítomny v hydratované formě· К hydrataci může docházet v průběhu způsobu výroby nebo pozvolna jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodého produktu·
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby nových acylderivátů obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se odštěpí chránící skupina aDinoskupiny v substituentu R1^ sloučeniny obecného vzorce VII
(VII)
CS 270 246 B2 ve kterém m, R?» R32, a r^O oa.jí ehora uvedený význam, a
R103 má význam uvedený pro R102, přičemž váak aminoeubetituent je přítomen v chráněném stavu, nebo esteru 61 soli takové sloučeniny, a získaná sloučenina se popřípadě izoluje ve formě soli, hydrátu něho ve formě hydrátu soli.
Jako příklady zbytků vzorce
R130 - 0 - N » C - CO - ' l103 lze uvést:
2i- [(2-chloracetamidothiazol-4-yl)]-2- [(p-nitrobenzyloxykarbonyl)methoxyiminotacetyl*
2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl* ?-(5-chlor-2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl*
2-[2-( terč .butoxykarbonyl)isopropoxyimino3-2-( 2-sulf oaminothiazol-4-yl) acetyl *
2-[2-(terč.butoxykarbonyl)ieopropoxyimino]-2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)acetyl* 2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetyl* 2-methoxyimino-2-(2-sulfoaminothiazol-4-yl)acetyl*
2-(2-mesylaminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetyl·
Odétěpení chránící skupiny aminoskupiny v substituentu sloučeniny vzorce VII postupem podle vynálezu vede к odpovídajícím sloučeninám vzorce I s volnou aminoskupinou. Možnými chránícími skupinami aminoekupiny jsou takové skupiny* které se používají v chemii peptidů* například alkoxykarbonylové skupiny* jako například terč.butoxykarbonylová skupina atd·* substituované alkoxykarbonylové skupiny* jako například trichlorethoxykarbonylová skupina atd·* substituované aralkoxykarbonylové skupiny* například p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina* aralkylové skupiny* například tritylová skupina nebo benzhydrylová skupina nebo halogenalkanoylové skupiny* jako například chloracetylová skupina* bromacetylová skupina* jodacetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina· .
Výhodnými chránícími skupinami aminoekupiny .jsou terč· butoxykarbonylová skupina (t-BOC) a tritylová skupina· .
Chránící skupiny aminoekupiny jsou odětěpitelné například kyselou hydrolýzou (například terč•butoxykarbonylová skupina nebo tritylová skupina) nebo také hydrolýzou za bázických podmínek (například trifluoraéetylová skupina). Chlor-* brom- a jodacetylové skupiny se mohou odštěpit působením thiomočoviny·
Chrániči skupiny odštěpitelné kyselou hydrolýzou se odstraňují výhodně pomocí nižěí alkankarboxylové kyseliny* která může být popřípadě halogenována. Zejména se používá mravenčí kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny. Teplota* při které se pracuje* je představována zpravidla teplotou místnosti* i když se mohou používat také mírně zvýšeCS 270 246 B2 né, popřípadě mírně snížené teploty než je teplota místnosti, například teploty v rozsahu od asi 0 °C do *40 °C· Alkalicky odštěpitelné chránící skupiny se hydrolyzují obecně zředěným vodným hydroxidem při teplotě 0 °C až *30 °C. Chloracetylová skupina, bromacetylová skupina a jodacetylová skupina, kteréžto skupiny se používají jako chránící skupiny· se mohou odštěpovat působením thi omoč oviny v kyselém· neutrálním nebo alkalickém prostředí při teploté .asi 0 °C až *30 °C.
Výroba solí a hydrátů sloučenin obecného vzorce I, popřípadě hydrátů těchto solí podle vynálezu se může provádět známým způsobem· například reakcí karboxylové kyseliny vzorce 1 s ekvimolárním množstvím žádané báze· účelně v rozpouštědle, jako ve vodě, nebo v organickém rozpouštědle, jako v ethanolu, methanolu, acetonu či podobných rozpouštědlech· Teplota při tvorbě soli není kritickou podmínkou a pohybuje se obecně kolem teploty místnosti, avšak může se pracovat také při teplotě mírně vyšší než je teplota místnosti nebo při teplotě mírně nižší než je teplota místnosti, například v rozsahu od O °C do * 50 °C.
Výroba hydrátů se provádí většinou automaticky v důsledku výrobního způsobu nebo jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodého produktu. Při záměrné výrobě hydrátu se může také zcela nebo*částečně bezvodý produkt (karboxylové kyselina vzorce I nebo některá ze solí této kyseliny) vystavit vlhké atmosféře, například při teplotách asi +10 °C až +40 °C.
Následující reakční schéma X objasňuje způsob výroby sloučenin podle vynálezu:
(III)
CS 270 246 B2
Obecné symboly R1, R2, R31, R32, R33, R, Z, Hal a přerušované varty mají ehora uvedené významy.
Podle volby chránící skupiny esterové skupiny R a halogenu Hal se získá s ohledem na dvojnou vazbu v cefemovém kruhu Аз- nebo A^-isomer sloučeniny vzorce VIII. Získaná směs Δ3-/A?-isomerů se může podle potřeby čistit výrobou sulfoxidu vzorce V a následující redukcí této sloučeniny nebo rozdělením obou složek na žádný A3-ieomer.
Objasnění schématu I:
II a--->VIII
Sloučenina vzorce IIa je známou sloučeninou nebo ee dá získat analogickým způsobem (егоv♦ například americké patentové spisy č. 4 406 699 a 4 266 049)· Tato sloučenina se uvádí v reakci se solí svoleného chinolonu vzorce III, výhodně v rozpouštědle, které neobsahuje hydroxylové skupiny, jako například v dimethylformamidu, methylenchloridu nebo N,N*-dimethylaoatamidu. Vhodnými solemi karboxylové kyseliny obecného vzorce III jsou například soli sodné, draselné, oesné, terc.butylamoniové nebo tetramethylamoniové· Symbol Hal v obecném vzorci II znamená atom halogenu zejména atom bromu nebo jodu· Tato reakce se provádí výhodně při teplotě asi O až SO °C, zejména při teplotě místnosti.
VIII---->Ia nebo Via
Chrániči skupina esterové skupiny R sloučeniny vzorce VIII se poté odštěpí, přičemž se získá karboxylové kyselina vzorce la nebo směs této karboxylové kyseliny vzorce la в АЗ-isomerem sloučeniny vzorce Via·
Chránícími skupinami esterové skupiny R jsou výhodně takové, které ee přemění za mírných podmínek na volnou karboxylovou skupinu, například terč, butylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina, allylová skupina atd· Používat se mohou také shora již uvedené, snadno hydrolyzovatelné estery· Chránící skupiny esterové skupiny se odštěpují například následujícím způsobem: p-nitrobenzylová skupina hydrolýzou v přítomnosti sirníku sodného při teplotě O °C (nebo nižSí) až při teplotě místnosti v rozpouštědle, jako například v dimethylformamidu (výhodně ve vodném dimethylformamidu); terč.butylová skupina reakcí s trifluoroctovou kyselinou v přítomnosti anisolu při teplotě asi O °C až do teploty místnosti, s nebo bez přídavného rozpouštědla, jako například methylenchloridu; allylová skupina transallylací katalysovanou paladiem- (O) sa přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylkapronové kyseliny (srov. například J· Org· Chem. 1962· ££, 587)·
Via----*V ·
Pokud se dvojná vazba isomerizuje za vzniku A3-isomerů, oxiduje se takto získaná sloučenina vzorce Via· Tato oxidace se provádí působením organického nebo anorganického oxidačního činidla· Jako oxidační činidla slouží různé sloučeniny, které snadno odevzdávají kyslík, jako například organické peroxidy, například monosubstituované
CS 270 246 B2 organické peroxidy» jako alkylhydroperoxidy β 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkanoylhydroperoxidy» jako terc.butylhydroperoxid» permravenčí kyselina nebo peroctová kyBelina; jakož i fenylsubвtituováné deriváty těchto hydroperoxidů, jako kumenhydroperoxid nebo perbenzoová kyselina. Penylové skupina jako eubetituent může obsahovat popřípadě další eubstituenty» jako například alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu в .1 až 4 atomy uhlíku nebo také atom halogenu nebo karboxylovou skupinu» takže se pak může jednat například o 4-methylperbenzoovou kyselinu» 4-methoxyperbenzoovou kyselinu» 3-chlorperbenzoovou kyselinu nebo o monoperftalovou kyselinu. Jako oxidační činidla se mohou používat také různá anorganická oxidační činidla» jako například peroxid vodíku» ozon» manganistany» jako manganistan draselný nebo manganistan sodný» chlornany» jako chlornan sodný» chlornan draselný nebo chlornan amonný» peroxymonosírová kyselina a peroxidisírová kyselina.
Výhodně se používá 3-chlorperbenzoové kyseliny· Oxidace se provádí výhodně v inertním rozpouštědle» například v aprotickém inertním rozpouštědle» jako v tetrahydrofuránu» dioxanu» methylenchloridu» chloroformu» ethylacetátu nebo acetonu» nebo v proti c kán rozpouštědle» jako ve vodě» v nižším alkanolu» například v methanolu nebo ethanolu» nebo v nižší» popřípadě halogenované alkankarboxylové kyselině» například v mravenčí kyselině» octová kyselině .nebo trifluoroctová kyselině· Reakční teplota se pohybuje zejména v rozsahu od -20 °C do *50 °C.
Při použití ekvimolárního množství oxidačního činidla» popřípadě při mírném nadbytku v poměru ku výchozí látce se získá zejména odpovídající sulfoxid vzorce V. Zvýší-li se množství oxidačního činidla na dvojnásobek stechiometrického poměru nebo jeětě více» pak se tvoří odpovídající sulfon.
V----*Ia .
Takto získaná sloučenina vzorce V je sama reakčním produktem spadajícím pod obecný vzorec I. Může se však na konečný produkt vzorce la redukovat» například působením chloridu fosforitého v dimethylformamidu nebo působením anhydridu trifluoroctové kyseliny v přítomnosti jodidu sodného ve směsi acetonu a methylenchloridu. Teplota při této reakci se pohybuje výhodně při asi 0 až -20 °C» zejména při 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I se skupinami
N-O-R130 N-O-R21
I· II
- C - nebo - C (ягоу. shora) ee vyskytují výhodně ve formě syn-forem. Takovéto syhformy se mohou získat za použití výchozích látek» ve kterých je již přítomna tato syn-forma. Podle potřeby lze získanou směs syn/anti-forem sloučeniny vzorce I rozdělit obvyklým způsobem na odpovídající syn- a anti-formy» například překrystalováním nebo chromatografickými metodami za použití vhodného rozpouštědla» popřípadě směsi rozpouštědel.
Sloučeniny vzorce 1» jakož i odpovídající воВ» popřípadě hydráty těchto sloučenin a estery jsou antibioticky» zejména baktericidně účinné. Mohou в· používat jako prostředky к léčení bakteriálních infekcí (včetně infekcí močových cest a dýchacích cest) u savců» například psů» koček» koní atd·» jakož i u lidí. Tyto cefalosporiny jsou účinné proti Širokému rozsahu jak gramnegativních tak i grampositivních bakterií·
CS 270 246 B2
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro vůči celé řad? grampositivních a gramnegativních mikroorganismů, vyjádřená jako minimální inhibiční koncentrace v mikrogram/ ml a zjišténá za použití metody zřeáovací řady (v kapalném prostředí) je následující:
Sloučenina C: sodná sůl [6R-(6i,7/3)(Z)]-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acet.ylJaminoJ-3-ff[(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,S-nafthyridin-3-yl)karbonyl]oxyJ-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,Oj-okt-2-en-?-karboxylové kyseliny.
Sloučenina D: sodná sůl [6R-(6<i,7/9)(Z)J-ff(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyifflino)ace tyl]aminoJ-3- [[[ (5-ethyl-5 , 8-dihydro-8-oxo-l, 3-dioxolo [4,5-gjchinolin-7 -У1) karbonyljoxyjmethy 1 ]-8-oxo -5 -thi a -1 -azabi c ykl o [4,2,oJ-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny·
Sloučenina I: sodná súl f6R-(6d(,7/3) (Z)]-7-ff(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acet.yl7atninoj-3- f [f [l-ethyl-6-fluor-l ,4-dihydro-7-( 1-pyrrolidinyl) -4-oxochinolin-3-.yl]karbonyl]oxy]methyl J-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2fo]okt—2-en-2-karboxylové kyseliny.
Tabulka
Minimální inhibiční koncentrace in vitro (/Ug/ml)
mikroorganismus C D I
E. coli 48 0,25 0,5
K. pneumonise A 0,5 0,25 0,5
E. cloacae 957OA 2 1 2
E. cloacae 948-1 8 1 4
E. cloacae 2367-2 16 2 4
E. cloacae 7099 8 0.5 2
E, cloacae 214 8 0.5 4
P. vulgaris ATCC 6380 0,25 0,063 0,5
P. mirabilis 190 0,16 0,008 0,031
S. marcescens SM 1 0.5 1
P. seruginosa Stone 130 128 16 8
P. aeruginosa 503-56 128 32 32
S. aureus Smith 2 2 0,25
S. aureus 95 8 4 0.5
К potírání bakteriální infekce lze sloučeninu podle vynálezu aplikovat savcům v denní dávce od asi 5 do asi 500 mg/kg, výhodně v dávce od asi 10 do 100 mg/kg, zejména v dávce od asi 10 do 55 mg/kg. Veškeré druhy aplikací, které dosud přicházejí v úvahu při terapii peniciliny a cefalosporiny, jsou rovněž použitelné pro nové cefalosporiny podle vynálezu. Aplikace se může tudíž provádět například intravenosním, intramuskulámím a entrálním podáváním.
CS 270 246 В?
Sloučeniny podle vynálezu ее mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto eloučeniny nebo jejich eoli ve směsi e farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálem, který je vhodný pro enterální nebo parenterálňí aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr,Škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselina atd.· Farmaceutické přípravky mohou být přítomny v pevné formě, například ve formě tablet· dražé· čípků· kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky ee popřípadě sterilizují a popřípadě obsahují pomocné látky· jako konzervační prostředky· stabilizátory· smáčedla, emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku, anestetika nebo pufry. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky. Karboxylové kyseliny vzorce I a jejich soli, popřípadě hydráty přicházejí v úvahu výhodně pro parenterální aplikaci a pro tento účel se připravují výhodně ve formě lyofilizátů nebo suchých prášků к ředění obvyklými prostředky· jako vodou a isotonickým roztokem chloridu sodného, pomocnými rozpouštědly, jako propylenglykolem. Snadno hydrolyzovatelné estery vzorce I přicházejí v úvahu také pro enterální aplikaci.
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují·
Příklad 1
1,1-di methyl ethyl ester [6R-(64,7/?)]-3-[[[(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-yl)karbonyl]oxy]methyl]-7-[(fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo[4,2, o]okt-2-en-?-karboxylové kyseliny
Roztok sodné soli 5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolof4>5-g]chinolin-7-karboxylové kyseliny (1 mmol) ve 12 nl dimethylformamidu se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny в 1,5 g molekulového síta (4 · m) a potom se přidá roztok 1,1-dimethylenthylesteru [6R-(6</,7^)]-3-(jodmethyl)-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)aminoJ-5-thia-l-azabicyklo[4,2,o]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1 mmoDv 6 ml absolutního dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 5 hodin. Potom se směs odpaří к suchu. Odparek se vyjme ethylacetátem nebo směsí ethylacetátu a methylenchloridu, získaný roztok se poté promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a.roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se к suchu. Zbytek se čistí buá preparativní chromatografií na vrstvě nebo metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla.
Příklad 2
1,1-dimethylethylester [бВ-(6^,7/Э) (Z)]-3-[[[(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8naftyridin-3-yl)karbony1]oxyjmethyl]-7-[[(methoxyimino)-[?-(trifenylmethyl)amino-4-thiazoly]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,o]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
CS 270 246 B2
Sloučenina uvedená v názvu ee získá opakováním reakce popsané v příkladu 1 za použití sodné soli l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a 1,1-dimethylethylesteru &R-(6á,7/M (Z)J-3-jodmethyl-7-íí(methoxyimino)-f2-( trifenylmethyl)amino-4-thiazolylJacetylJaminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklof4,2,oJokt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako výchozích látek. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatograf ie za použití směsi ethylacetátu a methyienchloridu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového systému·
Příklad 3
1.1- dimethylethylester f6R-(6Z,7/3> (Z)J-3-f£[(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4 ,5-g)chinolin-7-yl) -karbonylj oxyj methyl] -7-[£(methoxyimino)[2-( trifenylmethyDamino-4-thiazolylJacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklof4,2,o7okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu ae zíeká opakováním reakce popsané v příkladu 1 za použití 5-ethyl-5>8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[.4,5-g]chinolln-7-karboxylové kyseliny a
1.1- dimethylethylesteru [6R-(6^,7/5)(Z)J-3-jodmethyl-7-ff(methoxyimino)^2-(trifenylmethyl)amino-4-thiazolylJacetylJaminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,oJokt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako výchozích látek· Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromstografie za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového4 systému·
Příklad 4
Sodná sůl |j6R-(6^,7/2>)(Z)]-7-f [(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetylJaminoJ-3-[[ L (1 -«thy 1 -1,4-dihydro-7-me thyl-4-oxo-l ,8-naftyridin-3 -yl) karbonylj oxyj me thylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,oJokt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Suspenze 0,31 mmol reakčního produktu z příkladu 2 v 0,66 ml anisólu se ochladí v atmosféře dusíku na teplotu О °C а к takto ochlazené suspenzi se přidá 3,3 ml trifluoroctové kyseliny. Takto získaný roztok se udržuje 18 hodin na teplotě 0 °C a potom flé odpaří za sníženého tlaku při teplotě místnosti· Po přidání methyienchloridu se odpaření za sníženého tlaku opakuje. Odparek se rozetře s ethylacetátem, a tím se podle možnosti před převedením na sodnou sůl získá pevná látka. Nemá-li se získat pevná látka, převede se -zbytek přímo na sodnou sůl.
V obou případech se pevná látka, popřípadě získaný olej rozpustí v 9 ml methylenchloridu, načež se přidá po kapkách к takto vyrobenému roztoku v methyienchloridu při teplotě 0 až 3 °C vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, který obsahuje dostatečné množství hydrogenuhličitanu sodného к tomu, aby se dosáhlo konečné hodnoty pH 7,2 až 7,4. Vodná fáze se vysuší vyzrazením a potom se čistí metodou vysoce účinné kapalinové chromatografle za použití kolony в reversní fází a sa použití směsi vody a methanolu s methanolovým gradientem (0 až 100 % methanolu, 20 minut) jako elučního činidla.
CS 270 246 B2
Po odpaření a vysušení vymřeženin se získá reakční produkt s následujícími charakteristickými hodnotami:
IČ spektrum (technika KBr): .
3405» 3300» 3200» 1766» 1716» 1681» 1617» 1537 cm”1.
Příklad 5
Sodná sůl (6R-(6<jL»7/í?) (Z)]-7-[[(2-amino*-4-thiazolyl)-(methoxyirnino)acetyl]amino]-3- [ [[(5-ethyl-5»8-dihydro-8-oxo-l»3-dioxolo[4»5-g]chinolin*7-yl)karbonyl,1-oxyJ methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4»2»OJokt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá podle postupu» který je popsán v příkladu 4» avšak za použití reakčního produktu z příkladu 3»
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3400 - 3?00, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm“1.
Hmotnostní spektrum: ’ m/z 679 (M+ * H)t 701 (M* + Na).
Příklad 6 l»l-dimethylethyleeter [6R-(6<i»7/$)(Z)]-3-[[[£l-ethyl-6-fluor-l»4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yljkarbonyl] oxyJmethylJ-7-l [(methoxyi mino )£?-( tri £enylmethyl)amino-4-thiazolyl]acetylJ-amino]-8-oxo-5*thia-l-azabicyklo£4»2»o]okt-2-en-2-karboxylové kyeeliny
Postupem podle příkladu 1» avšak za použití l»l-dimethylethylesteru £^-(6^7/6)(Z) - (jodme thy 1) -7 - ££( ae thoxyi mino) - £?-( tri f enylme thyl) amino-4-thi a zolylJac e ty l] aminoj -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4 »2»o] ok t-2-en-2-karboxylové kyeeliny a sodné soli 1-ethyl-6-fluor-l»4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozích látek» se získá sloučenina uvedená v názvu.
• * Příklad 7
Sodná sůl [,6R-( 6^,7/3)(Z)]-7-E[(2-ainino-4-thiazolyl)-(methoxyimlno)acetylJamino.J-3-[ £ LL1“ethyl-6-fluor-l 14-dihydro-7-( 4-formyl-l-piperazinyl) -4-oxochinolin-3 -yl] karbony 1] oxy] me thylJ-8 -oxo-5-thia-l-azabicyklo[4»2»o]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
CS 270 246 B2
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 4t avšak za použití reakčního produktu z příkladu 6.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1765» 1712, 1622 cm”1.
Hmotové spektrum:
m/z 764 (M* + H).
Příklad S ltl-dimethylethyleeter [6R-(6át7/5)(Z)]-3-[fl[l-ethyl-6-fluor-l*4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl )-4-oxochinolin-3-yl] karbony 1] oxy.]methylJ-7-[[(methoxyi mino)[. 2-( trifenylmethyl) amino-4-thiazolyl]acetylJaminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4 *2*oJokt-2-en-2-karboxy lové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 1* avšak za použití l*l-dimethylethylesteru £бИ-(6oí*7/3)J-3-( jodmethyl-7-[[( methoxyi mino)-[·?-( trifenylmethyl)-aminoJ-4-thiazolylJacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklof4*2*oJokt-2-en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli l-ethyl-6-fluor-l|4-dihydro-4-oxo-7-(l-pyrrolidinyl)-3- chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozích látek* se získá sloučenina uvedená v názvu·
Příklad 9
Sodná sůl £6R-(6^7ZW(Z)J-7-[í(2-amino-4-thiaáblyl)-(methoxyimino)acetyl]aminoJ-3-LlLLl-ethyl-6-fluor-l*4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ-karbonylJoxy7methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4t2*0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 4t avšak za použití reakčního produktu z příkladu 8.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data: .
IČ spektrum (technika KBr):
3455, 3430, 1768, 1682, 1630 cm“1.
Hmotové spektrum:
m/x 722 (M+ + H).
CS 270 246 В?
?5
Příklad 10
Sodná sůl [óR-(6^,7/3) (Z )J-7-[[( 2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyiciino) асе ty lJaminoJ-3-[[[L l-ethyl-6-f luor-1 *4-dihydro-7-(4-thiomořfolinyl)-4-oxochinolin-3-yl] karbony 1J oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicýklo[4*2*oJokt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0*374 g draselné soli l-ethyl-6-fluor-l*4-dihydro-4-oxo-7-(4-thiomorfolinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny v 16 nl dimethylformamidu se míchá 1 hodinu в 1,5 g molekulového síta (4 · 10~^° m)· Po přidání roztoku 1*07 g l*l-dimethylethylesteru [6R-( 6oí*7£)J -3-jodmethyl-7-£L( methoxyiinino]- [(2-trifenylmethyl) amino-4-thiazolylJ acetyl]amino.]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4*2*0jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 16 ml di methyl formami du se reakční směs míchá po dobu 5 hodin· Směs se odpaří za sníženého tlaku* zbytek se vyjme ethylacetátem* načež se takto získaná směs postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného· Po vysuěení síranem sodným se ethy1acetátový roztok odpaří za sníženého tlaku· Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie* načež se ve formě meziproduktu získá terc.butylester* který odpovídá shora uvedené sloučenině* která je uvedena v názvu·
0*103 g tohoto terc.butylesteru se rozpustí ve směsi 0*21 ml anisolu a 1*06 ml trifluoroctové kyseliny a tento roztok se udržuje po dobu 18 hodin při teplotě 0 °C. Směs яе odpaří za eníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchlořidu· Přídavkem vody a hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 7*5· Vodná fáze se vysuší vymrazením· Po čištění odparku vysoce účinnou kapalinovou chromatograf ií в reverzní fází se získá sloučenina uvedená v názvu·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3410, 1768, 1715, 1682, 1622 cm“1.
Hmotové spektrum:
m/z 754 (M* + H)·
Příklad 11
Dihydrát monosodné soli [6R-(6GÓ*7/4)(Z)J-7-í[(?-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyljaminoJ-3-LLil 6*8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l*4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinyl]karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4*2*θ] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
К suspenzi 5 g draselné soli 6*8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1*4-dihydro-7-(4-methyl -l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 40 ml dimethylformamidu se v průběhu 5 minut přidá roztok 10 g l*l-dimethylethylesteru [6R-(6^*7/3)]-3-(jodmethyl)-7-[[(methoxyimino)[ 2-(trifenylmethyl)-amino]-4-thiazolylacetyl]aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4*2*o]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 40 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku· Odparek ee rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného·
CS 270 246 B2
Organická fáze se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, přičemž vznikne hnědá pánovitá látka. Čištěním metodou velmi rychlé chromátografie na 500 g silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,08 mm) za použití směsi methanolu a chloroformu (s gradientem O až 8 % methanolu) se jakožto meziprodukt získá 1,1-dimethylethylester, který odpovídá shora uvedené titulní sloučenině.
Roztok 2,30 g tohoto 1,1-dimethylethylestern ve 25 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C smísí s přídavkem 2 ml anisolu, 0,2 ml 1,2-ethandithiolu a 25 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě O °C a potom se odpaří při teplotě 0 °C za sníženého tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá methylenchlorid a odpařování se opakuje. Ke zbytku se přidá 5 ml studeného ethylacetátu a potom 25 ml etheru, přičemž se vyloučí pevná látka. Po filtraci, promytí etherem a po vysušení na vzduchu se získá nahnědlá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí ve 100 ml směsi methanolu s chloroformu v poměru 1 : 4 a za chlazení ledem se potom přidá 100 ml vody a 35 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného až к úpravě hodnoty pH na 7,8. Pryskyřice, která se přitom vyloučí, se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu а к získanému roztoku se přidá 20 ml chloroformu a potom voda a vodný roítok hydrogenuhličitanu sodného až к úpravě hodnoty pH na 7,8. Spojené vodné extrakty, které obsahují reakční produkt, se promyjí chloroformem a čistí se chromatogramováním s reverzní fází Cjq pomocí gradientu voda/acetonitril jako rozpouštědla.
Frakce, které obsahují reakční produkt, se odpaří za sníženého tlaku a vysuší se vyobrazením, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
Hmo tové spektrum:
m/s 787 (M* ♦ H).
Podle metod, které byly objasnény ve shora uvedených příkladech, ee mohou vyrobit rovnéí 1 následující sloučeniny:
CS 270 246 B2
CS 270 ?4б B2
С00Н
CS 270 246 B2
1 1 •и
гЧ I н
1—J о с
X) со
U-J <_____1 й cd £
1 •М
ггЧ чб
> г4 ►
г—η >> о
0 α А н >>
•Η 1 И
Β с О
ϋ •гЧ х>
Γ—* гЧ й
гЧ о cd
>> η Д4
Ρ •гЧ 1
Ο х: СО
ο о t
rt /-ч а
z—s гЧ с
о >> I
0 G сч
•Η Ή 1
а Ы Р
•Η cd
ř? й о
к €
о 04 о
Λ •гЧ ·*
+> 04 см
с 1 •ч
а и ’ф
ч-z U—i
z-ч 1 о
<ч о гЧ
>> 1 А4
н о >>
о м О
о •гЧ
<0 •Н 4 гО cd
XJ ! ьа
Р о cd
4 3 4
о I λ
с тЧ 'гЧ
тЧ Ό х:
§ 4 Р 1
1 ·» 1Г\
см н 1
4-Z t о
LJ й X
1—1 о о
1 0 I
ь· гЧ со
1 Ή 1
г—1 I Г1
г-п КО н
Х*Ч N 4 5
Р
СО. 04 с
с*· О а
г» и г—1
VO 04 О &
L—.J н о
1 Л4 г—>
« >> гЧ
ко о ř>>
L—Í 1 б
К
CS 270 246 B2
CS 270 246 B2
u-.1 (—> d T<
I L·—.I *rl Jo
O- t—» CS3 ctí
CS 270 246 B2
CS 270 246 B2
о 1
Ό CXJ
1 1
1 m Р
σν — 44
1____i CM О
1____> ГЧ f—V
1------» гЧ О
1------» 1______» •ч
1 О СМ
О Ό •ч
1 •r< Μ-
r-n Ι—1
О rb О
С CU гЧ
•4J 1 44
0 к >>
со си О
| чЧ
гЧ О X
к со
Р о N
С 1 СО
о ο- 1
03 ι гЧ
х-> х-*ч I
о гЧ об
G >> •гЧ
чЧ С X
S •гЧ -Р
•н N 1
řb СО 1Л
и й 1
0 О 0
X! 04 X
«Р •н о
о 04 1
S 1 со
ч—z гЧ 1
X—Ч 1 г—>
н гЧ гЧ
* Ž £
о •Р «Р
N V с
СО 3 а
Ή Г-» 4 г—1 >>
>—z X
4 é О
1 гЧ 7ч
о 1 >>
с гЧ с
•н а £ о X сб С
СО •Р й чЧ
1 с сб гЧ
СМ а 44 О
*—* ! ГΊ СП
U-J 1________1 ГО 1 гЧ >: £
1 о 1
ο- й Ό хи
ι Ό 1 >
г—t řb с о
г—η х: чЧ гЧ
X—ч чЧ ЬЗ >>
N Ό сО X
ч-х 1 X о
ОХ с- О х>
с- ·* N й
гч ΓΌ С об
а 1 <5 44
кО й X 1
L·-J 1 О 3 гЧ 4 см 1
с
Ό <н гЧ с
—» 1 1 1
CS 270 246 B2
1 4· О
kO 1 н
1 о 44
гЧ с
>> о
С. в <гЧ
о сб X)
й 1 сб
Λ см N
О ч-х Сб
гЧ UJ 1
AÍ V—J гЧ
1 1
О с*· <й
1 1 •н
гЧ r—t л
1 гЧ -Р
й íb 1
о Л 1Л
гЧ -Р 1
д О о
О б X
1 г-н о
со h 1
1 к со
Х^ч о 1
гЧ Г“1 Г----1
řb гЧ о
с >> с
•Н С •н
о б
*Н дэ сб
н m
о сб гЧ
й 44 >5
h гн -Р
гЧ о
О< >> о
1 f сб
гЧ СП Г~1
с— X *Р о
1—1 О с х>
U-1 4—.1 4 É сб
L—f 1 X 44 М
! О О f 1
П й я см <
( V й 1 '
r~n ř>> со С 1
г—1 х: 44 О 4
х-ч •гЧ *—Л 1 /
N 1_____1 04 (
ч-Л 4 Л“*ч 1 X
αχ гЧ •Р \
О •ч fb 44 Л
•ч гЧ гЧ О
в 1 О г—1
мэ ь to О
L-J о сб •ч
1 а лЧ см
к н л «ч
<0 Р м*
t_____» f t 1______1
CS 270 246 B2 [6R-[6α,7β(Ζ)]]-3-C t[[7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropvl-
I
Д4
►ъ
• O
CM •H
A
u—» <tí
u—J 61
1 CO
r- 1
1 H
1
r4 ctí
íb •H
rC Λ
A P
O f
s trs
Г—Ί ’ i X
0 O
m 1
гЧ 00
ř>? 1
0 Γ“·»
0 0
A 0
h •rl
Д4 Ctí
r—Ί r—1
r4 r-4 а
>> •Η
1 P гЧ
m o О
1 0 Μ
0 ctí г*э
•H z—s >1
г—1 0
O 0 *Ctí
0 •H >
•H в О
T< гЧ
0 h
0 X X
и 0 о
o A А
4 A O Ь ctí
1 В rM
0 1
Й z-s OJ
Ό r4 1
>> >> с
A гЧ о
A О !
Ό К OJ
1 os 1
^r •гЧ Р
•d 44
r4 •ρ О
Á 4 Г—'1 о
0 !
0 О OJ
r4 С
<>ч •rl •Ф
В ctí U—1 О
I 1 гЧ
cu
CS 270 246 В?
1 кО 4 4
| í 1
гЧ o аз
β •и
(X •0
о 6 Р
ctí 1
л 1 1ГЧ
о CM t
н L-J о
д< <_____i к
>> 1 о
о t> 1
1 1 00
гЧ > t
1 гЧ Г—1
й >э О
о ДЗ 0
гЧ P чЧ
л о S
о а 0
1 Г—> Í—1
00 гЧ
1 χ Н>
о Р а
гЧ г—» О чЧ
гЪ гЧ о гЧ
0 аз С
•<ч 0 !—1 ω
•н о •О О 0 £
н й чЧ
о аз В '0
й *<ч >
й г—Ί «<·> О
>> гЧ гЧ
а >> X >>
1 t о X
гЧ m х: о
1 1 Р 40
о 0 с й
£ чЧ гЧ 0
•l4 гЧ Л4
в О XÍ I
<ΰ 0 Р СМ
1 •н € 1
m X В 0
О 1 с
1 О гЧ 1
ř- N 1 см
I_____1 о 1
l—J 4 х -Р
uu о Д{
í_____f f до о
1 о й г—1
n й 0 О
1 *0 Λί ·*
r-n >> 1 СМ
r—l гЧ *»
4. •Я Μ-
N3 U-J ι—л
1 х—ч О
CCL м· гЧ гЧ
O ·* еМ
•4 гЧ гЧ к>
d 1 О О
й N чЧ
(_____í О 0 JO
t 0 чЧ 0
w гЧ ХЗ N
kÓ «Й Р 0
1__i 1 ! 1
σι
С ООН
CS 270 246 B2
Následující příklad objasňuje formy farmaceutických přípravků, které obsahují deriváty cefalosporinu podle vynálezu.
P*ř í к 1 a d A
Příprava suchých ampulí pro in tramu skul ámí aplikaci:
Obvyklým způsobem se vyrobí lyofilizát 1 g dihydrátu monosodné soli £6R-(6^,7/4)-(Z) .l]-7-L[2-amino-4-thiazolyl(methoxyitnino)acetylJaminoJ-3-[C[C6,8-difluor-l-( ?-fluorethyl) -1,4-dihydro-7-( 4-nethyl-l-piperazinyl) -4-oxochinolin-3-ylJkarbonyl ] oxy] meth.yl.l-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2>Ojokt-2-en*2-karboxylové kyseliny a naplní se do ampule· Sterilní vodná ampule obsahuje 10& propylenglykol· Před aplikací ее к lyofilizátu přidá 2,5 ml 2% vodného roztoku hydrochloridu lidokainu.

Claims (31)

1. Způsob výroby nových acylderivátů obecného vzorce I ve kterém m znamená číslo 0, 1 nebo 2, p
R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu в 1 až Θ atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylthioekupinu в 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu в 1 až 7 atomy uhlíku, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogenfenylovou skupinu,
Z znamená skupinu R^-C nebo atom dusíku, přičemž znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo
R^O a lpi 2namenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonooxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylendiox.yekupinu в 1 až 2 atomy uhlíku, r3? znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou в 1 až 8 atomy uhlíku nebo formylovou skupinou substituovaný 5- nebo б-členný N-heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo přídavný atom dusíku, r33 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo r3? a R?^ znamenají společně alkylendioxyskupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, a
R10? znamená aminoskupinou substituovaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh s 1, 2, 3 nebo 4 atomy dueíku, kyslíku nebo/a síry a
R^O znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxycykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou в 1 až 8 atomy uhlíku, aromatickou skupinou obecného vzorce
CS í>70 246 B2 kde й 7 Я
R , R' a R znamenají vodík, atom halogenu» hydroxyskupinu, nitřoskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo a tni nomethy lovou skupinu, dále karboxyskupinou, karboxyskupinou ve formě solí, alkanoylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku, fenylmethoxykarbonylovou skupinou, difenylmethoxykarbonylovou skupinou, hydroxy(alkoxy)fosfinylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, dihydroxyfosfinylovou skupinou, hydroxy(fenylmethoxy)fosfinylovou skupinou nebo/a di(alkoxy)fosfinylovou skupinou 8 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, jakož i farmaceuticky přijatelných snadno hydrolyzovatelných esterů a solí těchto sloučenin a hydrátů sloučenin vzorce I, popřípadě hydrátů jejich solí, vyznačující se tím, že se odštěpí chránicí skupina aminoskupiny v substituentu R10^ sloučeniny obecného vzorce Vil ·
R31 (VII) ve kterém m, R?, R^1, R^?, r33 a R1^0 mají shora uvedený význam, a
Ί 07 * 10?
R J má význam uvedený pro R , přičemž však aminosubstituent je přítomen v chráněném stavu, nebo esteru či soli takové sloučeniny, a získaná sloučenina se popřípadě izoluje ve formě farmaceuticky přijatelného esteru soli, hydrátu nebo ve formě hydrátu soli.
СВ 270 246 В2
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující ее tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny 2a Vžniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém m znamená číslo 0, R2 znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Z znamená skupinu R^°-C, přičemž
R^O znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R^1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou piperazinylovou skupinu a r33 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2·
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém r3° znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
R^1 znamená ethylovou skupinu, fluorethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu, r3? znamená piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinyloyou skupinu a ГрЗ znamená atom vodíku nebo atom fluoru, a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3·
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru Či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém r13O_O-^sCR1O2_C0_ 2namená acylovou skupinu obecného vzorce
NÓR21
CS 270 246 B2 ve kterém
R?0
R?1 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu 8 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce г
- C - COOH l?3 kde ·
99 91 »
R^‘ a R znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, představují 3- až 7-členný karbocyklický kruh, a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 4·
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodu 5, přičemž .
R znamená atom vodíku a
R znamená methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
I
- C - COOH u kde
R22 a R2^ znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 5·
Ί. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin obecného vzorce
COOH
R31
CS 270 246 B2 ve kterém .
R má význam uvedený v bodě 5 a
Z, R^1, R^ a r33 význam uvedený v bodě 1.
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující ae tím, že ee jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo eeteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R' znamená methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce f
- C - COOH '23 kde
22 23
R a R znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu9
Z znamená skupinu R^-C, kde
R^O znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R^1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku9
RJ znamená alkylovou skupinu 8 1 až 8 atomy uhlíku, piperazinylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou piperazinylovou skupinu a r33 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 7.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin obecného vzorce uvedeného v bodě 8, ve kterém
R^Q znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
R^1 znamená ethylovou skupinu, fluorethyloyou skupinu nebo cyklopropylovou skupihu, jp? znamená methylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu a r33 znamená atom vodíku nebo atom fluoru.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin obecného vzorce ve formě f6R-(6á,7ZO (Z)J-7-££(2-amino-4-thiazolyl)-(R?1-oxi.mino)acetyl]atiiino]-3-r[í(6-R33,8-B30,l-R31-l,4-dihydro-7-(4-R34-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinylJ karbonyl]oxyjmethylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyklof4,’ ,0]CS 270 246 B2
-okt-2-en-2-karboxylových kyselin a jejich solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a hydrátů solí, ve kterých R33 a R3° znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R31 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu 0 1 až 8 atomy uhlíku nebo ?-halogenalkylovou skupinu s 1 -až 8 atomy uhlíku, R3^ znamená atom vodíku nebo 21 alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku a R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku nebo.skupinu obecného vzorce.
R??’
I
- C - COOH i23 , ve kterém
R?3 a znanenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takoyé sloučeniny za
21 ' vzniku sloučenin definovaných v bodě 10, přičemž R znamená methylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam uvedený v bodě 10.
12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 11, přičemž R33 a R30 znamenají atomy vodíku nebo fluoru, R33, znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R3^ znamená methylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam uvedený v bodě 11.
13. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 12, přičemž R33 a R30 znamenají fluor a R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní eubstituenty nají význam uvedený v bodě 12.
14. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 11, přičemž R33 znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R’33 znamená 2-fluorethylovou skupinu a R3* znamená methylovou skupinu.a ostatní eubstituenty mají význam uvedený v bodě 11.
15. Způsob podle bodu 11, vyznačující ee tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 11, přičemž R33 znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R31 znamená ethylovou skupinu a R3^ znamená methylovou skupinu a ostatní eubstituenty mají význam uvedený v bodě 11.
CS 270 246 B2
16. Způsob podle bodu 11* vyznačující se tím* že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny 2a vzniku sloučenin definovaných v bodě 11* přičemž 2namen$ atom fluoru* R^ znamená 2-fluorethylovou skupinu* R^° znamená atom vodíku a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substltuenty mají význam uvedený v bodě 11.
17. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 16* vyznačující se tím* že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodech 1 až 16* ve kterých skupiny obecných vzorců
N - 0 - R130 a N - 0 - R31 n H
- c - - c jsou přítomny v syn-isomerní formě nebo ve formě směsí* ve kterých převažuje synisomemí forma* a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až
16.
18. Způsob podle bodu 1* vyznačující se tím* že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě f6R-(6rf*76)(Z)J-7-[I(2-amino-4-thiazolyl)(R21-oxyimino)acetýl]aminoJ-3*[[[L6-R^^*8-R^°-l*4-dihydro-7-(4-R34-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinylJkarbonyljoxyjmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklof4*2*O.Jokt-2-en-2-karboxylových kyselin a jejich solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a solí* ve kterých R^^ a R^° znamenají atom vodíku nebo atom halogenu* R^1 znamená atom vodíku* alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2Thalogenalkylovou skupinu я 1 až 8 atomy uhlíku* R^4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku* R2^ znamená skupinu obecného vzorce
COOH kde a R2^ znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
19. Způsob podle bodu 1‘8* vyznačující se tím* že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru Či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 18* přičemž R22 a R23 znamenají oba methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 18.
CS 270 246 B2
20. Způsob podle boču 19, vyznačující ee tím, že ee jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru Či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 19, přičemž Jp3 a r30 znamenají atom vodíku nebo fluoru, lpi znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R^4 znamená methylovou skupinu a ostatní subetituenty mají význam uvedený v bodě 19*
21. Způsob podle bodu 20, vyznačující ве tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 20, přičemž Jp3 a R30 znamenají atom fluoru a R·^1 znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam defino- . vany v bodě 20. ·
22. Způsob podle bodu 19, vyznačující se tím, žé se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru Či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 19, přičemž Jp3 znamená atom fluoru, R^0 znamená atom vodíku, R^l znamená 2-fluorethylovou skupinu a R^4 znamená methylovou skupinu a ostatní subetituenty mají význam definovaný v bodě 19.
?3. Způsob podle bodu 19, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 19, přičemž R*^ znamená atom fluoru, R^° znamená atom vodíku, R^1 znamená ethylovou skupinu a R^4 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 19.
24. Způsob podle bodu 19, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpoví- dající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku sloučenin definovaných v bodě 19, přičemž R^ znamená atom fluoru, R^l znamená ?-fluorethylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku a R^4 znamená methylovou skupinu a ostatní subetituenty mají význam uvedený v bodě 19. ‘
25. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku [6H-(6,z,7^)(7)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]aminqJ-3-LLL(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl)karbonyl]oxyjmethylJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
26. Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce Vit nebo esteru Či soli takové sloučeniny za vzniku [6R-(6^,7/4) (Z)] -7- L-(?-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetylJaminoJ-3-[[f-
CS 370 246 B2
-(5-ethyl-5,8-di.hydro-8-oxo-l,3-di.oxolo£4,5-gJ-chinolln-7-yl)karbonyl]oxyJmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabi.cyklo 4,?,0 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i eolí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejich solí.
27. Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku [6R-(6íZ,7/O (Z)] -7-[(.(2-atnino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyljaminoj3- LLLL-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl) -4-o xochinolin-3-yl] karbony ijoxyj-methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejich solí.
'
28. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpoví< dající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku [6R-(6^, 7/5) (Z )J -7-1L(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]aminoj -3-[[[íl-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formy1-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3 -yljkarbonyl]oxy]methylJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo(4,2,Ojokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí toto sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejich solí.
29. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku [6R-( 6o6,7/S) (Z )J -7- Ш 2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetylJaminoJ-3-£LLLl-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-thiomorfolinylJ-4-oxochinolin-3-yl]karbony í] oxyj methyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,oJokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí toto sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejich 801Í ·
30. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku f6R-(6ot,7/i) (Z)J-7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetylj aminoj-3-
-[,[[£6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7~(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinyl]karbonylJoxyJmethylJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0j-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí toto sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejich sólí.
31. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za vzniku [6R-(6οό,7β)(Z)J -3-[[ÍÍ7-(3-aaiůo-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-yl] karbony ijoxy]methylj-7-£[(2-amino-4-thiazoly 1) £ (karboxymethoxy) -i mino] acetyl] aminoj-8-oxo*5-thi a-l-azabi cyklo[4,2, o] -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i eolí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejich solí·
CS 270 246 B2
32. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli taková sloučeniny za vzniku £6Β-(6^7β)(ΖΠ-3-£Πΐ7-(3 -amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1 t4-di hydro-4-oxochinolin-3-ylJ karbony ljoxyjme thyl]-7-£t(2-amino-4-thiazolyl)í(l-karboxy-l-methylethoxy)iminoJacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí toto sloučeniny a hydrátů této sloučeniny* popřípadě hydrátů jejích aolí.
33. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII nebo esteru či soli takové sloučeniny za · vzniku [6R-(6á,7/3) (Z)] -3-[[[£7-(3-aaino-l-pyrrolidÍnyl )-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-7-í[(2-amino-4-thiazo- . lyl) (methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-?-karboxylové kyeeliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí. .
CS884245A 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production CS270246B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88155586A 1986-07-03 1986-07-03
CS874967A CS270227B2 (en) 1986-07-03 1987-07-01 Method of new acyl derivatives production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS424588A2 CS424588A2 (en) 1989-10-13
CS270246B2 true CS270246B2 (en) 1990-06-13

Family

ID=25746089

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS884245A CS270246B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production
CS884244A CS270245B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production
CS884246A CS270247B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of cephalosporin's new salts production
CS884243A CS270244B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS884244A CS270245B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production
CS884246A CS270247B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of cephalosporin's new salts production
CS884243A CS270244B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production

Country Status (1)

Country Link
CS (4) CS270246B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS270245B2 (en) 1990-06-13
CS424488A2 (en) 1989-10-13
CS424388A2 (en) 1989-10-13
CS270244B2 (en) 1990-06-13
CS270247B2 (en) 1990-06-13
CS424588A2 (en) 1989-10-13
CS424688A2 (en) 1989-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88392C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva acylcefalosporinderivat
JPH01299290A (ja) アシル誘導体
US5329002A (en) Antibacterial cephalosporin compounds
AU621328B2 (en) 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives
JPS643196B2 (cs)
US5112967A (en) Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds
JPH0242071A (ja) セレンアゾリル誘導体
US5147871A (en) Anti-bacterial cephalosporin compounds
CS270246B2 (en) Method of new acyl derivatives production
JPH1036375A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩
EP1077981B1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same
FI73442B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror.
CS271490B2 (en) Method of new acylderivatives production
BG60385B2 (bg) Антибактериални цефалоспоринови съединения
PH26648A (en) Acyl derivatives
HU184969B (en) Process for preparing acyl derivatives
JPS62175489A (ja) 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤