CS270244B2 - Method of new acyl derivatives production - Google Patents

Method of new acyl derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS270244B2
CS270244B2 CS884243A CS424388A CS270244B2 CS 270244 B2 CS270244 B2 CS 270244B2 CS 884243 A CS884243 A CS 884243A CS 424388 A CS424388 A CS 424388A CS 270244 B2 CS270244 B2 CS 270244B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
compounds
formula
group
starting materials
Prior art date
Application number
CS884243A
Other languages
English (en)
Other versions
CS424388A2 (en
Inventor
Harry A Albrecht
Ka-Kong Chan
Dennis D Keith
Rudolf Ludwig Then
Manfred Weigele
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS874967A external-priority patent/CS270227B2/cs
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS424388A2 publication Critical patent/CS424388A2/cs
Publication of CS270244B2 publication Critical patent/CS270244B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález ze týká způsobu výroby nových acylderivátů dále uvedeného obecného vzorce X, které mají cenné íarmakologlcké vlastnosti.
Byly nalezeny nové aoyldertváty obecného vzorce t
ve kterém m znamená číslo Ot X nebo 2
R1 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu použitelnou к acylabl antibiotik ^Uaktamového typu s až 21 atomy uhlíku, napřfidad skupinu vzorců
R5 - CO -
CS 27o244 В2 ve kterých
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aŽ 8 atomy uhlíku, která je substituována kyanoskupinou,
R101 znamená popřípadě aminoskupinou substituovaný pěti členný heterocyklický kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a síry.
R1^0 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a znamená popřípadě karboxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
n má hodnotu O. 1. 2 nebo 3.
a ve kterém dále
R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 aŽ 8 atomy uhlíku, aminoskuplnu, alkylthioskuplnu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloaikylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku. halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogeníenýtovou skupinu.
Z znamená skupinu R3o-C nebo atom dusíku, přičemž
R3° znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo ·
3o 31
R a R znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonooxyskuplnu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkyle ndl oxy skupinu s 1 aŽ 2 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 aŽ 8 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo formylovou skupinou substituovaný pěti- nebo šestičlenný N—heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo přídavný atom dusíku,
R znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo
33
R a R znamenají společně alkylendloxyskuplnu s 1 aŽ 4 atomy uhlíku, a
R znamená snadno hydrolyzovatelnou chránící skupinu upotřebitelnou v chemii ce— fasporínů s aŽ 21 atomy uhlíku, jako například terc.butylovou skupinu, p-nitro— . . benzylovou skupinu nebo altylovou skupinu.
jakož 1 soli těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce U popřípadě hydťáty jejich solí.
Výraz ,. alkylová skupina'* se vztahuje na uhlovodíkové skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 aŽ 8 atomy uhlíku, výhodně s 1 aŽ 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina. ethylová skupina, n-pro pyl ová skupina, is o pro pylová skupina, terc.butylová skupina nebo pod.
Výraz „alkoxyskupina” se vztahuje na přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové oxyskuplny, ve kterých má alkylová část shora uvedený význam. Jako příklady lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n—propoxyskupinu apod.
Výraz „halogen” zahrnuje chlor, brom, jod nebo fluor, pokud není definován jinak.
Výraz „агуГ* označuj· případně substituovanou aromatickou skupinu* Jako například fenylovou skupinu* tolylovou skupinu* xylylovou skupinu* mesltylovou skupinu* kumylovou skupinu (isopropylfsnylovou skupinu)* naftyiovou skupinu spod·, přičemž arylové skupina muž· obsahovat například 1 aŽ 3 vhodné subetltuenty* Jako atom halogenu (například fluoru* chloru* bromu), hydroxyskuplnu apod·
Výraz **alkanoylovA skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuj· skupinu obecného vzore· v· kterém
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku·
Jako příklady těchto skupin lze uvést acetylovou skupinu* řormylovou skupinu* propionylovou skupinu* n-butyrylovou skupinu apod·
Výraz ** substituovaný íenyl označuj·' mono- nebo disubstituovanou íenylovou skupinu* přičemž Jako substltuenty přicházejí v úvahu atom halogenu (například chloru* bromu* fluoru)* alkýlová skupina a 1 aŽ 8 atomy uhlíku* aminoskupins* nitroskupina nebo triflu ořme thylov A skupina·
Výraz **substituovaný alkyl’* znamená alkylovou skupinu s l. až 8 atomy uhlíku* která je popřípadě substituována halogenem (například chlorep, fluorem* bromem)* trlflúo methylovou skupinou* aminoskupinou* kyanoskupinou atd· z
Výraz **alkenylovA skupina se. 2 až 6 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s oleflnickou dvojnou vazbou a se 2 až 8 atomy uhlíku* tj· zbytek sloučenin vzorce C^gn* ve kterém n znamená číslo 2 až 6* Jako například allylovou skupinu* vinylovou skupinu atd·
Výraz ** ar alkyl označuje uhlovbdíkevou skupinu a aromatickou a alifatickou strukturou* U· uhlovodíkovou skupinu* ve které <.Je Jeden atom vodíku alkyiové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku substituován monocyklickou arylovou skupinou* například íenylovou skupinou* tolylovou skupinou atd«
Výraz **pěti-* ěestU nebo sedmičlenný heterocykllcký kruh · 1 až 4 atomy kyslíku* dusíku nebo/a síry označuje například následující skupiny i šestičlenné heterocyklické kruhy obsahující dusík. Jako pyrídyl* plperidyl* plperidlnoskuplnu* N-oxidopyridyj* pyrimidyl* piperazinyl* pyrldazlnyl* N-oxidopyridazinyl atd· t pŠUčlenné heterocyklické kruhy obsahující dusík* Jako například pyrrolidinyl* pyrazolyl* imldazolyl* thiazotyl* l*2*3-thladiazolyi* 1,2,4-lhíadiazotyi* l*3*4-thiadíažolyl* l*2*3-oxadiazolyi* 1,2,4-oxadiazolyl* l*3,4-oxadiazolyl* l*2*5-oxadiazotyi*. l*2*3-triazolyl* l*2*4-triazolyl· lH-tetrazotyi* 2H-tetrazotyl atd·
Tyto heterocyklické kruhy mohou být dále substituovány· přičemž přicházejí, v úvahu například následující substltuenty л alkyl s · 1 až 8 atomy uhlíku* Jako methyl* ethyl, n-propyl atd·* alkoxy— skupina s 1 až 8 atomy uhlíku. Jako methoxyskupina* ethoxyskupina atd,* atom halogenu* Jako chloru* bromu* atd·* halogenaikylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku* Jako trlfluoroethylová skupina* trichlorethyiová skupina atd·* aminoskupina* merkap to skupina* hydroxyskuplna* karbamoylová skupina nebo kar boxy· kupina atd*
Výraz, „cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku označuje 3- až 7-Členný nasycený karbocyklický zbytek* například cyklopropyl** cyklobutyl* cyklohexyl atd·
R^0 s r31 mohou znamenat společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku* například skupinu “(CH^y* -(CH2)g- nebo -CH(CH3)-(CH2)2-, nebo tak o alkyle nmonooxys ku plnu se 2 až 4 atomy uhlíku* například skupinu -(CH2)2-O-, -(CH2)yO-, -(CH^-Onebo -CH(CH3)-CH2-O- : nebo také alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku* jako například -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O- nebo -O-CH(CH3)-O-. Výhodně tvoří pěli- nebo šdUčlenný kondenzovaný kruh.
CS 27o244 B2
-О»сн(снз)-Сн(снз)-О- nebo podobné skupiny, V tomto případě se výhodně tvoří pěti- nsbo Šestičlenný kondenzovaný kruh.
Výraz Kacylová skupina** (substltuent R1) zahrnuje organické skupiny, .které se tvoří odstraněním hydroxylové skupiny z karboxylové kyseliny á které obsahuji až 21 atomů uhlíku. Jako příklady takových acylových skupin lze uvést ty, kterých se dosud používalo к acylaci Д-laklámových antibiotik, včetně 6—aminopenicUanové kyseliny a jejích derivátů, jakož i 7-aminoce falos рогаnové kyseliny a jejích derivátů t srov. například Cephalosporins and PenicllHns, Verlag Fiynn, Academie Prese (1972)» belgický patentový spis 866 0З8, zveřejněný 17.10. 1978, belgický patentový spis č, 867 994, zveřejněný 11» 12. 1978, americký patentový spis č. 4 152 432, zveřejněný 1. 5. 1979, americký patentový spis 2. 3 971 778 zveřejněný 27.7. 1976 a americký patentový spis č. 4 173 199, zveřejněný 23. lo. 1379. V těchto publikacích se uvádějí různé acylové skupiny, které se používají v daném případě. Dále uvedené acylové skupiny dále objasňují pojem „acylová skupina9* , avšak Žádným způsobem jej neomezují. Jako příklady acylových skupin lze u— vést :
(a) alifatickou skupinu obecného vzorce
R5 - CO ve kterém
R
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována kyanoskupinou t (to) karbocyklickou aromatickou skupinu vzorců
CH - c
COOH (c) heteroaromatickou skupinu obecného vzorce
R101 - (CH 2)n “ CO kde n znamená Číslo O, 1, 2 nebo 3 a
R101 znamená popřípadě aminoskupinou substituovaný pěti členný heter o cyklický kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a síry ·
Jako příklady heterocykllckých kruhů lze uvést thienylový kruh, furylový kruh, pyrrolylový kruh, pyridinylový kruh, pyrazonylový kruh, thiazolyiový kruh, pyrimidlnylový kruh a tetrazoiylový kruh.
б
Výhodnými heteroaromaUGkýml acylovýml skupinami Jsou takové skupiny* ve kterých R101 snamend 2-amlno-4-thlazoiylovou skupinu nebo 2-thlonylovou skupinu· (d) [í(4-subsUtuovaný-2*3-dUoxo-l-plperaxinyl)karbonyl]aminojarylacetylovou skupinu obecného vsorce
ve kterém
R12° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku* například 4-(Cj-Cg-alkyl* výhodně ethyl nebo methyl)-2*3-dloXo-l-plporazlnJcarbonyl-D-íenylgtycyl t (e) (subst*oxlmino)arylacetylovou skupinu obecného vsorce
R13° -O-N-C-CO
kde má shora uvedený význam a
13o ·
R znamená popHpadě karboxyskuplnou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku·
Jako příklady skupin
R13° .O-N.C-CO lze uvést následující skupiny s ‘ *
- (2-am inothiazol-4-yl) -2-leopropoxyiminoace tylovou skupinu*
2-(2-amlnothlazol-4-yl )-2-methoxylmlnoacetylovou skupinu*
2- (2-amlnothlazol-4-yl )-2-hydroxylmlnoace tylovou skupinu,
2-thienyl-2-mothQxylmlnoacétylovou skupinu* * ,
2-thienyl-2-hydroxyÍmlnoace tylovou skupinu*
2-thienyl-2-(dichloracotoxylmlno)aóetylovou skupinu*
2- (2-amlnothlazol-4-yl)-2-karboxymethoxylmlno)acetylovou skupinu*
2-(2-amlnothlazol-4-yl)-2-(karboxyísopropoxylmlno)-асеtylovou skupinu atd·
CS 27o244 B2
Při výhodném výběru chínolinylových, popřípadě azachinolonylových substituentů v poloze 3 znamená symbol Z skupinu R^°-C, ve které R3° znamená atom vodíku* atom chloru nebo fluoru, výhodně vodík nebo fluor·
R31 znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 8atomy uhlíku, zvláště výhodně ethylovou skupinu, nebo halo gen alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména fluorethylovou skupinu* nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklopropylovou skupinu |
R32 znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku· zejména methylovou skupinu* nebo plperazinylovou skupinu, která je na atomu dusíku v poloze 4 popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku· výhodně methylovou skupinou ;
R33 znamená výhodně atom vodíku, chloru nebo fluoru, zejména atom vodíku nebo fluoru· zcela zvláště atom fluoru·
Chinolonylový, popřípadě azachinolonylový substituent v poloze 3 zahrnuje kromě jiného sku piny následujících vzorců :
CS 27o244 B2
CS 27o244 B2
X *21
CS 27o244 B2
lo
CS 27o244 Q2
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1b
(Ib) . .
ve kterém .
R1 má shora uvedený význam,
R znamená chránící skupinu aminoskupiny, jako například tritylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu, nebo výhodně atom vodíku· a
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
COOH kde
2223
R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo
2223
R a R znamenají společné s atomem uhlíku· na který jsou vázány· 3— až 7-členný karbocyklický kruh· cyklobutylový kruh nebo cyklopentylový kruh. ,·
Zvláště výhodné Jsou sloučeniny obecného vzorce Xb, ve kterém ’ · ·’
R znamená atom vodíku a .‘
R znamená methylovou skupinu nebo skupinu vzorce
přičemž
23 ·
R a R znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu*
CS 27o244 B2
Skupiny
jsou přítomny výhodně v луп—íormŽ, tj* v Z-formit nebo ve formě směsí, ve kterých převažuje •yn-forma.
Jako příklady solí sloučenin vzorce 1 lze uvést soli s alkalickými kovy, Jako sodnou a draselnou sul, amonné solit soli a kovy alkalických zemin. Jako vápenatou sul; soli s organickými bázemi, jako soli s aminy, například soli a N-ethyipiper!dinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N '-dibenzylethylendlaminem, alkylaminy nebo a dialkylaminy, jakož i soli a aminokyselinami, jako například aoli s argininem nebo a lyalnem·
Sloučeniny vzorce Ц pokud obaahují. bázickou funkční skupinu. Jako například aminoskupinu, tvoří rovněž adlční aoli a organickými nebo , anorganickými kyselinami. Jako příklady takových kyselin lze uvést hydrohalogenldy, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, jakož i další aoli a minerálními kyaelinami, jako sulfáty, nitráty, fosfáty a pod., alkyl— a monoaryisulfonáty, jako ethanaulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfonáty apod. a také další aoli a organickými kyselinami, jako асе táty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, aalicyláty, askorbáty apod.
Sloučeniny vzorce I včetně svých solí ae mohou hydratovat a mohou být tudíž přítomny v hy drátované formě. К hydratacl mu Že docházet v průběhu způsobu výroby nebo pozvolna jako důsledek hygroakoplckých vlastností zprvu bezvodého produktu.
spočívá v
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby nových acylderiválů že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce П obecného vzorce I, který tom,
(II) ve kterém m, R1, R2 mojf ahora uvedený význam, a
Hal znamená atom halogenu.
se solí karboxylové kyseliny obecného vzorce Ш
(III)
CS 27o244 132 ve kterém
32 33
R , R a R mají «hora uvwdaný výanam, a získaná sloučenina vzorce 1 se popřípadě isoluje ve formě soli, hydrátu nebo hydrátu soli.
Reakce halogenldu vzorce П se solí karboxylové kyseliny vzorce Ш postupem podle vynálezu se provádí výhodně v rozpouštědle' které neobsahuje hydroxyiové skupiny. Jako například v dlmethylformamidu, methylenchlorldu nebo '-dimethylaoetamldu. Vhodnými solemi karboxylové kyseliny vsorce ш Jsou například sodné, draaobiét sasnéi hrs,butyiamonlevé nebo totraaihyiamonlové soli· Hal ve sloučeninách obecného vscroe П snamoná atom halogenu, zejména atom bromu nebo atom Jodu. Tato reakce so provádí výhodně pří teplotách asi O aŽ 8o °C, zejména pH teplotě místnosti·
Výroba solí a hydrátů sloučenin obecného vzorce 1, popřípadě hydrátů těchto solí postupem podle vynálezu se může provádět známým způsobem, například reakcí karboxylové kyseliny vzorce 1 s ekvimolámím množstvím Žádané báze, účelně v rozpouštědle. Jako ve vodě, nebo v organickém rozpouštědle. Jako v ethanolu, methanolu, acetonu či podobných rozpouštědlech. Teplota při tvorbě soli není kritickou podmínkou a pohybuje se obecně kolem teploty místností, avšak může se pracovat také pH teplotě mírně vyŠ&í než je teplota místnosti nebo pH teplotě mírně nižší než Je teplota místností, například v rozsahu od O °C do +8o °C. ·
Výroba hydrátů se provádí většinou automaticky v důsledku výrobního způsobu nebo Jako důsledek hygroskopiekých vlastností Zprvu bezvodého produktu. Při záměrné výrobě hydrátu se může také zcela nebo částečně bezvodý produkt (karboxylové kyselina vzorce I nebo některá ze solí této kyseliny) vyslavit vlhké almosféřs, například pH teplotách asi +lo °C až +4o °C,
Následující reakční schéma 1 objasňuje způsob výroby sloučenin podle vynálezu :
S c h i n а I *
(v)
CS 27o244 B2
2 31 32 33
Obecné symboly R , R , R , R , R , R a přerušované vazby mají shora uvedené významy.
Podle volby chránící skupiny esterové skupiny R a halogenu Hal se získá s ohledem na dvojnou vazbu v ce lemovém kruhu ^3- nebo Δ2-ísomer sloučeniny vzorce Vin, Získaná směs ZS3-/ A2-lsomeru se může podle potřeby čistit výrobou sulfoxldu vzorce V a následující redukcí této sloučeniny nebo rozdělením obou složek na žádaný Δ 3-lsomer·
Jak je zřejmé. Jsou sloučeniny vzorce I, jejich soli a hydráty důležitými meziprodukty pro výrobu farmakologicky aktivních reakčních produktů obecného vzorce la.
Objasnění schématu I :
Па---a*Vni
Sloučenina vzorce Ha Je známou sloučeninou nebo so dá získat analogickým způsobem (srov· například americké patentové spisy č· 4 4o6 899 a 4 266 o49)« Tato sloučenina se uvádí v reakci se solí zvoleného chlnolonu vzorce Ш· Reakce se provádí způsobem popsaným shora·
VDI--->Ia nebo Via
Chránící skupina esterové skupiny R sloučeniny vzorce УШ se poté odštěpí, přičemž se získá karboxylová kyselina vzorce la nebo směs této karboxyiové kyseliny vzorce la a Δ 3-(somerem sloučeniny vzorce Via·
Chránícími skupinami esterové skupiny R jsou výhodně takové, které se přemění za mírných podmínek na volnou karboxyiovou skupinu, například terc.butyiová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina, allylová skupina atd·
Chránící skupiny esterové skupiny se odštěpují například následujícím způsobem : p-nltrobenzylová skupina hydrolýzou v přítomnosti simíku sodného pH teplotě O °Č (nebo nižší) až pH teplotě místnosti v rozpouštědle. Jako například v dimethylformamidu (výhodně ve vodném dimethyiformamidu) : terc«butylová skupina reakcí s trlfluoroctoveu kyselinou v přítomnosti anlsolu pH teplotě asi O °C až do teploty místnosti, s nebo bez přídavného rozpouštědla, jako například methyienchloridu : allylová skupina transattylací kataiysovanou paladlem—(o) za přítomnosti sodné nebo draselné soli 2—ethylkapronové kyseliny (srov· například J· Org· Chám· 1982, 47, 587)·
Via---5»V
Pokud se dvojná vazba isomerizuje za vzniku Δ3—ísomeru, oxiduje se takto získaná sloučenina vzorce Via·
Oxidací Δ 2—Ísomeru vzorce Via se tento isomer převede na odpovídající Лз—isomer vzorce 1· Tato oxidace se provádí ^působením organického nebo anorganického oxidačního činidla· Jako oxidační činidlo slouží různé sloučeniny, které snadno odevzdávají kyslík. Jako například organické peroxidy, například monosubstituované organické peroxidy. Jako alkylhydroperoxídy a 1 až 4 atomy uhlíku a alkylové části nebo alkanoylhydroperoxldy. Jako tercubutylhydroperoxíd· permravenčí kyselina nebo pe rodová kyselina | Jakož 1 fenyisubstituované deriváty těchto hydro peroxidů. Jako kumenhydro peroxid nebo per benzoová kyselina· Fenylová skupina Jako substituent může obsahovat popřípadě další substítuenty, Jako například alkylovou skupinu g 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu e 1 aŽ 4 atomy uhlíku nebo také atom halogenu nebo karboxyiovou skupinu, takže se pak může Jednat například o 4-methylperbenzoovou kyselinu, 4-methoxyperbenzoovou kyselinu, 3-chlorperbenzoovou kyselinu nebo o monoperftalovou kyselinu· Jako oxidační činidla ae mohou používat také různá anorganická oxidační činidla. Jako například peroxid vodíku, ozon, manganistany, jako manganistan draselný nebo manganistan sodný, chlornany. Jako chlornan sodný, chlornan draselný nebo chlornan amonný, peroxymonosírová kyselina a peroxydlsírová kyselina· Výhodně se používá 3—chlor— per benzoové kyseliny· Oxidace se provádí výhodně v inertním rozpouštědle, například v aprotickém inertním rozpouštědle. Jako v tetrahydrofuranu, dloxanu, methyienchloridu, chloroformu, e thy láce tátu
CS 27o244 B2 nebo acetonu, nebo v protlckém rozpouštědle, jako ve vodě, v nižším alkanolu, například v methanolu nebo ethan olu, nebo v nižší, popřípadě halogenovaně olkankarboxylové kyselině, například v mravenčí kyselině, octově kyselině nebo triíluooclové kyselině, Reakční teplota ее pohybuje zejména v rozsahu od -2o °C do +5o °C,
Při použití ekvlmolámího množství oxidačního činidla, popřípadě při míměm nadbytku v poměru ku výchozí látce ·· získá zejména odpovídající sUlfoxId vzorce I, Zvýší—li se množství oxidačního činidla na dvojnásobek stechlometrlckého poměru nebo ještě více, pak ae tvoří odpovídající cul (on·
V —.......=* Ια '
Takto získaná sloučenina vzorce V ее může redukovat na konečný produkt vzorce lo· Tato redukce se může provádět řadou reakcí, například působením chloridu íoatoritěho v dlmethyUormamldu nebo anhydrldem trlfluoroctové kyseliny v přítomnosti Jodldu sodného ve směsi acetonu a methylen chloridu. Teplota při těchto reakcích činí výhodně asi O až -2o °C, zejména O °C.
Sloučeniny obecného vzorce I se skupinami *
N - O - R13° nebo N - O - R21.
11II
- c -- c (arov, shora) ее vyskytují výhodně ve formě syn-forem, Takovéto syn-formy se mohou získat sa použití výchozích látek, ve kterých jo Již přítomna tato syn-formo. Podle potřeby lze získanou směs syn/antl-ťorem sloučeniny vzorce I rozdělit obvyklým způsobem na odpovídací syn- a antl-íormy, například pře krystalováním nebo chromatograflckýml metodami za použití vhodného rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel· *
Sloučeniny vzorce I, Jakož 1 odpovídající soli, popřípadě hydráty těchto sloučenin, Jsou antlbloticky, zejména bakterlcidně účinné· Mohou so používal Jako prostředky к boji proti bakteriálním Infekcím (včetně Infekcí močových cest a dýchacích cest) u savců, například psů, koček, koní atd·, jakož 1 u lidí. Tyto ceíalosporiny Jsou účinné proti širokému rozsahu Jak gram-nogatlvních, tak 1 gram-posltlvních bakterií.
Účinnost sloučenin podle vynálezu In vitro vůči celé řadě gram-posltlvních a gram-negatlvnich mikroorganismů, vyjádřená Jako minimální inhlblční koncentrace v mlkrogram/ml a zjištěná za použití metody zřeíavací řady (v kapalném prostředí) je následující i
Sloučenina A t hydrát [čR-(6oc,7/b)J —3-[[[ (l-ethyl-l,4-dlhydro-7-methyl-4-oxo-l«8-nafthyrldln-3-yl) karbonyl] oxy Jme thyl] -6-oxo-7- [(fen oxy асе tyl) amin oj -Č-thla-l-azabicykl© [4,2,0] okt-2_en-2-karboxylové kyeeliny, .
Sloučenina В i monoaodná sůl [fiR«(éct,?3)] -3·[[[ (6-ethyl-5,8«-<Hhydro~8-oxo-l,3,-41 oxolo * [4,0-gJ-chlholln-7-yl)karbonylJoxyJmothyl]-8-oxo-7-[(íenoxyacetyl)aminoJ . -5-thla-l-azablcyklo [4,2,0] okt-2«en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina Cl. sodná sůl [6R-(6a,7&) (Z)]-[[ (2^amlno-4-thlazolyl)(methoxylmlno)acetylj amlno] -3- [[[ (l-ethyl-Mr<llhydro-7-methyU4-oxo-l,8-nafthyrldln-3-yl)karbonylJ oxy] -methyl-8-oxo-5-thla-l-azablcyklo [4,2,Oj -okU2-en-2-karboxylové kyseliny·
CS 27o244 B2
Sloučenina D : sodná sůl [6R-( 6α,76 ) ( Z )] - [ [( 2—amino—4—thiazolyl) (methoxyimino)acetyl] aminoj -3- [[[ (5-ethyl-5,8r-cUhyciro-8-axo—1,3-dioxolo [4,5-β] chlnolin-7-yl karbonyl] oxy] -methyl]-8-oxo-5-thÍa-l-azabÍcyklo [4,2,0; -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina E : sodná sůl (6R-(6a,76) -3-[[[[ l-ethyl-6-fluor-l,4—díhydro-7-(4-íorniyl-l-piperazÍnyl)-4-oxochinolln-3-yl] karbonyl] -oxy]-methyl J-8-oxo-7-[ (fenoxyacetyl)-aminoj -5-thia-l-azabicyklo [4,2,0 Joktf»2-en-2-karboxylové kyseliny·
Sloučenina F t sodná sůl []6R-(6a,7/J)] — 3—[[Q 5—ethyl—5,8—dihydro—8—oxo-1,3—dioxolofá.S—gJ. chlnolin-7-yl) karbonyij oxy] me thyl ]—8—oxo-7-[ ( 2-thie nylace tyl) amino J-5-thia-l-azablcyklo[4,2,0 ] о к t- 2 -en-2 -karboxylové kyseliny.
Sloučenina G : sodná sůl Q 6R—( 61,7/5)]—3—[[[£ 1—ethyl—6—fluor—1,4—dihydro—7—(4—formyl—1— -píperazinyl) —4—oxochinolin-3-yl] karbonyl] oxyj methyl j-7-C (2—thlenylace tyl) -amino]-8-oxo-5-thia-l-azabÍcyklo-[4,2,Ojokt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina H : sodná sůl [ 6R—( 6α,7β)] —3—[CCC1—ethyl—6—fluor—1,4—dihydro—7—(1—pyrrolidl— nyl) -4-oxochinolin-3-yl] karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-7-C (íenoxyacetyl) amino] -5-thia-l-azablcykloC4,2,O]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny·
Sloučeniny 1 : sodná sůl C6R-(6cu76) (Z )]-?-[ C (2-amino-4-thlazolyi) (me thoxyimlno) асе tyl] -amino] -3-[[ CC l-ethyl-6-fluor-l,4-dÍhydro-7-( l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-yl] karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-5-thla—1-azablcyklo [4,2,0] okt-2-en-2-karboxýlové kyseliny·
Tabulka
Minimální inhibiční koncentrace in vitro
mikroorganismus
В
C
E
D
A
E. coli 48 32 2 0,5 0,25 8
K· pneunonioe A 16 1 0,5 0,25 2
E. cloacae 957oA 64 2 2 1 β
E· cloacae 948-1 - 2 8 1 8
E. cloacae 2367-2 - 1 16 2 4
E. cloacae 7o99 16 0,5 8 0,5 2
E. cloacae 214 128 2 8 o,5 8
P. vulgaris ATCC 638o 8 o,5 o,25 o,o63 4
P. mirabflis 19o 8 0,5 0,16 0,008 0,5
s. marcescens SM 16 1 1 0,5 4
P. aeruginosa Stone 13o •128 32 * 128 16 16
P. aeruginosa 5o3-56 128 64 128 32 32
S. aureus Smith - o,25 . 0,25 2 2 o,o63
s. aureus 95 4 8 4 2
CS 27o244 B2 pokračování tabulky
minimální Inhiblční koncentrace sloučenin (ug/nú)
mikroorganismus F G H I
E. cell 48 2 8 32 Г1 1 — - 0,0
K. penumonlae A 1 4 32 0,0
E. cloacae 907oA 2 8 32 2
E. cloacae 946-1 1 8 32 4
E. cloacae 2367-2 1 32 32 4
E. cloacae 7o99 0,6 2 2 2
E. cloacae 214 2 64 32 4
P. vulgarit ATCC 638o 0,0 4 32 0,0
P. mlrabllls 19o 0,0 4 0,0 о»оЭ 1
mercescene 8M 1 4 32 1
P. eeruglnosa Stone 13o 32 32 * 32 8
1', aaruginoes 0o3-06 04 64 04 32
S, aureus Smlth 0,20 o,20 o,20 0,20
S. a ureu· 96 4 · 4 0,0 0,0
К potírání bakteriální infekce l®e sloučeninu podle vynálesu aplikovat savcům v denní dávce od asi 5 do así čoo mg/kg, výhodně v dávce od asi lo do loo mg/kg» zejména v dávce od asi lo do 00 mg/kg. Velkaré druhy aplikaci která dosud pHchásejf v úvahu pH terapii peniciliny a ce falos porlny, jsou rovněž použitelná pro nová ce falos porlny podle vynálezu· Aplikace se může tudíž provádět například Intravonosním, intramuskulámím a enterálním podáváním.
Sloučeniny podle vynálesu se mohou používat Jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků» která obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli ve směsi sí farmaceutickým» organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálem» který je vhodný pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr», žkrob» hořečnatá sůl kyseliny stearové» mastek, rostlinná oleje, polyalkylenglykoly, vazelína atd^ Farmaceutické přípravky mohou být přítomny v pevné formě» například ve formě tablet· dražé, čípků» kapali nebo v kapalná formě, například ve formě rostoků, suspenzí nebo emulsí· Tyto přípravky se popřípadě sterlUsuJÍ a popřípadě obsahují pomocné látky, Jako konzervační prostředky» stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soU ke směně osmotíckého tlaku» anestetika nebo puíry, Tylo přípravky mohou obsahovat také ježtě další terapeuticky cenné látky, Karboxylové kyseliny vsorce I a jejich soli, popřípadě hydráty přicházejí v úvahu výhodně pro parenterální aplikací a pro tento účel se připravují výhodně ve formě lyoíUlsátů nebo suchých prážků к ředění obvyklými prostředky, jako vodou a Isotoníckým roztokem chloridu sodného, pomocnými rospoužtědly» Jako propylenglykolem. Snadno hydrolyzovatelné estery vzorce I přicházejí v úvahu také pro enterální aplikaci·
i.
Následující příklady vynález blíže objasňují, avžak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
ιη
CS 27o244 132
Příklad 1
Směs (4-nitroíe nyl)methylesteruC6R-(6<it7fl )]-3-[CC (l-ethyl-l,4-dlhydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridln-3-yl )karbonyljoxy] methyl J-8-oxo-7- C(í· noxy асе tyl) amin oj -5-thÍa-l—azablcyklo (4,2,0 J-okb-2-•n-2-kar boxy lově kyseliny a ( 4—nltroíenyl) methylesteruC 2R-( 2a,6 α»7β )3 -3-CC Γ( l-sthyl-l,4-dlhydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyrldin-3-yl)karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-7-r(íenoxyacetyl)amlno]-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0] okt-3-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 22,4 g (0,0 4 o mol) (4-nitroíenyl)-methylesberuC6R-(6(X,7fl )]—3-(brommethyl)-8-oxo-7-[ (fonoxyacetyl )aminoj—5—thia—1—az abicyklo (4,2,0 J—ok tr-2—en—2—karboxylové kyseliny a lo,l g (o,o4o mol) sodné soli 1 -ethyl-1,4-dlhydro-7—methy 1-4-oxo-1,8-naftyridln—3-karboxyLové kyseliny ve 2oo ml absolutního dimethylformamidu se míchá 0 hodin pod atmosférou argonu. Potom se rozpouštědlo odpaří se sníženého Uaku. Roztok odparku v ethylacetátu se promyje vodným roztokem chloridu sodného, odbarví se aktivním uhlím, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku na malý objem, načež vy kry stal ují shora uvedené reakční produkty. Matečný louh se čistí sloupcovou chromatograflí na 800 g neutrálního silikagelu ca použití ethylacetátu Jako elučního činidla (velikost částic 0,063 až o,200 mm)· Příslušné trakce se spojí a nechají se vykrystalovat z ethylacetátu, přičemž se získá přídavná část re akčního produktu· Získaná směs isomeru se použije pro následující reakci· Čistý ЛЗ-ester se získá trakční krystalizací z ethylacetátu a Δ 2-ester se izoluje prwparatlvní chromatograflí na vrstvě destiček silikagelu z matečného louhu·
If
Data obou isomerů :
I .;
Δ 3-lsomer 2j
IČ spektrum (technika KBr) ζ *·
34o5, 1785. 173β) 1697. 1637, 152o a 1348 cm’1.]
Hmotoví spektrum :5 m/z 714 (M* ♦ H), 736 (M* ♦ Na).
Δ 2-lsomer :
IČ spektrum (technika KBr) :
356o, 348o, 3415, 178o, 1745, 1693, 162ο, 152o cm1.’
I
Hmotové spektrum :
m/z 713 (M*).
i
Příklad 2 [ 2R-( 2a,,6cc,7ft)]-3-[[C (1-ethyl-1,4-dlhydro-7-methy 1-4-oxó-1,8-nafty г I din-3-yl)karbonyl] oxy] methylj—8—oxo—7—((fenoxyacetyl)amlnoj—5—thia—1—azablcyklo—(4,2,0] okt-3-en-karboxylová kyselina
К roztoku 6,11 g (o,oo856 mol) směsi obou isomeru z příkladu 1 ve 45 ml dimethylformamidu se při teplotě -5 až -lo °C p^idá po kapkách roztok 2,8o g (o,oll6 mol) hydrátu sirníku sodného ve 2o ml vody· Po 35 minutách se směs okyselí přidáním 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny ve vodě na pH 3,5, přičemž se vyloučí pryskyřičná látka· Tato pryskyřice ztuhne po přidání 5o ml ethylacetátu a 5o ml etheru. Po filtraci, pro mytí vodu a etherem a po vysušení při teplotě 5o °C za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným se získá reakční produkt· К filtrátu se přidá další množství etheru, přičemž se vyloučí přídavné množství sraženiny, která se odfiltruje a rozpustí se ve vodném roztoku hydrogenuhllčltanu sodného, Vodný roztok — promyje othylacetátem a okyselí se na pH 3,5, Roztok vyloučené pryskyřice v methylenchloridu se zfiltruje, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku· Získá se další množství re akčního produktu s následující charakteristikou :
IČ spektrum (technika KBr) t ·
342o, 33oo, 1773, 172o cm“1.
Hmotové spektrum $ * m/z 579 (M* ♦ H).
Příklad 3
S-oxid C(6R-(6<t,7č )] -3-CfC (l-ethyi-1,4-dlhydro-7-methyl—4-oxo—Ι,θ-naftyridin—3-yl)karbonyl]oxyJ -methyl] -8-oxo-7-f(fonoxyacotyl)amln<j-5-thia-l-azabicyklo(4,2,O Jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny
К suspenzi 2,55 g (o,oo442 mol) re akčního produktu z příkladu 2 v 6o iftl methylenchloridu se za míchání pH teplotě O °C přikape roztok o,986 g (85 % Čistoty, o,oo486 mol) m-chlorperbonzoové kyseliny v 10 ml methylenchloridu· Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě O °C a potom se zfiltruje· Získaná pevná látka se promyje methylen chloridem a vysuší se za sníženého tlaku. Takto získaný reakční produkt má následující vlastnosti t
IČ spektrum (technika KBr) : .
336o, 1794, 1723, 1634, 1637, 1017 cm1.
Hmotové spektrum :
m/z 595 (M* ♦ H), .
Příklad 4
Hydrát [6R- ( 6a,7£ )] (l-ethyi-l,4-dIhydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridln-3-yi)karbonyl] oxy] -me thtyl] -8-oxo-7-[ (fen oxyасе tyl) amino] -5-4hIa~l-azablcyklo [4,2,0] okt-2-on-2-karboxylové kyseliny.
* К roztoku 1,64 (o,olo9 mol) Jodldu sodného ve1 4o ml absolutního acetonu a 2o ml methylenchloridu se přidá l»3o g (o,oo219 mol) reakčního produktu s příkladu 3· Získaná suspenze se za míchání ochladí a při teplotě О °C ae к ní přidá 1,75 ml (o»ol24 mol) anhydridu trifiuoroctové kyseliny· po 3o minutách se hodnota pH upraví vodným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného na 6,o« Potom se hodnota pH upraví přidáním vodného 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny na 3,5 a malá nerozpustná část so odstraní odfiltrováním· Organická fáze se promyje vodným roztokem simíku sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek ae promyje etherem, vyjme se methylenchloridom a po přidání etheru se vyloučí reakční produkt.
Směs o,435 g (o,73 mmol) reakčního produktu z příkladu 3 a 7 ml absolutního dimothylformamldu se za míchání ochladí na teplotu -12 °C a přidá se к ní o,128 ml (1,4 mmol) chloridu íosíorltého. Po 7 minutách ae přidá dalších o,o27 ml chloridu fosíorltého, Směs se míchá 6,5 minuty a potom se к ní přidá studený roztok o,428 g (5,1 mmol) hydrogenuhllčltanu sodného v 7o ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší so za sníženého tlaku nad oxidem fosforečný, přičemž se získá reakční produkt· Další reakční produkt so vyloučí z filtrátu·
2о
CS 27о244 В2
U reakčního produktu byla zjištěna následující charakteristická data :
1Č spektrum (technika KBr) : ·
342o, 1785, 17o8, 16 2o cm1,
Hmotové spektrum :
m/z 579 (M* ♦ H).
Příklad 5
1.1— dlme thyle thyle ster [6R-( 64,76)] -3-[[[ (5-ethyl-5,8-dihydro-8~oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-yi) —karbonyl] oxy] methyl] -7—C(fenoxyacetyl)amlno] -S-thia-l-azabícykloCé^O] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok sodné soli 5-ethyi-5>8rdlhydro-8-oxo-l»3-dioxolo[4l5-.g] chlnolln-7-karboxylové kyseliny (1 mmol) ve 12 ml dlme thylform amidu se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny ·
1,5 g molekulového síta (4 · lo*10 m) a potom se přidá roztok l,l-dÍmethylethylesteru[6R-(6d, 76)] - 3- (Jodmethyl) -β-οχο-7- [ ( Hnoxyacetyl) amino] -5-thla-l-azablcy klo-£ 4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1 mmol) v 6 ml absolutního dimethylíormamidu a směs se míchá po dobu 5 hodin· Potom se směs odpaří к tuchu, Odparek ae vyjme ethylacetálem nebo směsí elhylacetátu a methylenchloridu, získaný roztok se poté promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší ·· síranem sodným a odpaří sa к suchu· Zbytek se čistí buJ prs parativní chromaiograflí na vrstvě nebo metodou rychlé chrom Biografie za použití směsi ethyláce tátu a methylen chloridu v poměru 8:2 Jako «lučního činidla·
Příklad 6
1.1— dlmethylethylester [6R-( 64,76 ) ( Z)] -3-££ £ (l-ethyl-l,4-dlhydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl) karbonyl] oxy] methyl]-7—[£ (m«thoxylmlno)-[ 2-(trlfenylmelhyl)amlno-4-thiazoiyl] acetyl] amino] -8-охо-5-1Н1а-1-ахлЬ1сук1о[4,2«0] okM-etuSUcarboxylově kyoellny
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním reakce popsané v příkladu 5 sa použití sodné soli l-ethyl-l,4-dHydro-7-methyl—4-oxo-l,8-naftyrldln-3-karboxylové kyseliny a 1,1-dimethyle thyle steru £6R-(6d,7ft)(z)] —3—jodme thyi—7-[[ (m· thoxy imlno ) - £ 2- (trífenylme thyl) amino—4 —thiazotyl] асе tyl] amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,O]okt-2-en-2-karboxylcvé kyseliny jako výchozích látek· Zbytek se čistí metodou rychlé chromatografle. za použití směsi ethylacetátu a methylenchlorldu v poměru 9 : 1 Jako rospouštědlového systému· *
.. Příklad ?
1.1— dimethylethylester [6R-(бс,7Д ) (Z )] -3- £££(5-ethyl-5,e-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo [<,5-g]chinoUn-7-yl)-karbonyl] oxy] methyl]— 7-[£ (methoxylmino)[2-(trÍfenylmethyl)am|no-4-thlazolyl]acetyl] amino]-8-oxo-5-thla-l-azabicyfclo [4.2,0] okt-2-en-2-karboxýlové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním reakce popsané v příkladu 5 za použití
5—ethyl—5,8—dihydro—8—oxo—1.3—dloxolo [4,5—g] chinolin—7—karboxylové kyseliny a 1,1-dimethylethylesteru [6R—(6<χ,7β) (z)]-3-Jodmethyl-7-[£(methoxyimino)£ 2-(trlfenylmethyl)amlno-4-thiazoiyl]acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] okU2-en-2-karboxylové kyseliny Jako výchozích látek· Zbytek se čistí metodou rychlé chromatografle za použití směsi ethylacetátu a methylen chloridu v poměru 9 : 1 jako rozpouŠtŠdlového systému.
Ρ H к I A d 8
1,1-dlmethylothyloster f6R-(óoi*76)]-3-CCCC l-othyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-íorfnyUl-plperazinyl)4-oxochinolin-3-yl] karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-7- [(íenoxyacotyl)amino] -0-thla-l-azablcykloC4,2,o] ekt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním reakce z příkladu 6 za použití l-ethyl-6-Quor-1,4 dihydro-,7-(4-(ormyl-l-plperazlnyl)-4-oxo-3-chlnoUnkarboxylové kyseliny a 1,1-dlmelhylethylesteru £éR-(60.76)] -3-fjodmethyl] -8-qxq-7-£(fonoxyacotyi)amlno] -δ-ihla-l-azabicyklo[4*2*θ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny Jako výchozích látek· Zbytek so čistí metodou · rychlá chromatograíle za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 2o t 1 Jako rospouštědlového systému.
P ř í к 1 a d 9 ’ *
Sodná sůl [čR- (6&*7β)J -3- [[ £ ( S-othyl-0*6-dIhydrO'»8«>oxo-l*3~dÍoxolo[é*S-g]chlnolin-7-yl)karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-7-£ ( fenoxyacetyl) aminoj -6-thla-l-azablcyklo £4,2,0] okt-2~en~2-karboxylcvé kyseliny .
К roztoku 3,oo g (4*02 mmol) reakčního produktu z příkladu 5 v 18 ml anlsolu so za míchání při teplotě místnosti přidá lo,6 ml trifluoroctové kyseliny· Reakční směs se míchá 4 hodiny a potom ee odpaří za sníženého tlaku к suchu· Odparek se síská ve formě oleje* který so rozpustí v methylen chloridu а к získanému roztoku so přidá voda· Hodnota pH reakčního roztoku se upraví přídavkem hydrogenuhliČitanu sodného na pH 7*5· Směs se míchá 2o minut a potom se vodná fáze odstraní· Přídavek vody a úprava hodnoty pH na 7*0 pomocí hydrogenuhliČitanu sodného za míchání se dvakrát opakuje· Tři získané vodné extrakty se spojí a vysuší se vymrazoním· Zbytek se čistí chromatografováním na nepolární* stacionární fázi (reverzní fáze ta použití 5o % vodného methanolu Jako rozpouštědla·. Po odppření a vysušení vymrazením se získá sloučenina uvedená v názvu· 9
Získaná sloučenina má následyjící vlastnosti i
IČ spektrum (technika KBr) t
Э4Ю, 1765, 1592, 1635, 1528 cm’1.
Hmotové spektrum :
m/z 63o (M* ♦ H)* 602 (M* 4 Na).
Příklad lo
Sodná sůl £6R<»(6d*7A)(z)]-7-[£(2~amlno~4-thlasolyl)4mothoxyimlno)acotyl]amlnoJ-3-[[£ (1-ethyl-i,4-dihydro-7-methyl-4-oxQ-l,a-n<ítyrldln-3^1)karbbnyl]oxyJmethylJ-e-exo-0-thla-l«<sablcyklo £4,2,o]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ‘
Suspenze o,31 mmol reakčního produktu z příkladu 6 v o,66 ml anlsolu se ochladí v atmosféře dusíku na teplotu O а к takto ochlazené suspenzi se přidá 3*3 ml trifluoroctové kyseliny. Takto získaný roztok se udržuje 16 hodin na teplotě O °C a potom ee odpaří za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Po přidání methylenchloridu se odpaření za sníženého tlaku opakuje· Odparek se rozetře s ethylacetátem a tím so podle možnosti před převedením na sodnou sůl získá pevná látka· Nemá-ll ee získal pevná látka, převede se zbytek přímo na sodnou sůl· V obou případech se pevná látka, popřípadě získaný olej rozpustí v 9 ml methylenchloridu* načež se přidá po kapkách к takto vyrobenému roztoku v methylenchloridu pří teplotě O aŽ 3 °C vodný roztok hydro22
CS 27o244 B2 genuhllčítanu sodného, který obsahuje dostatečné množství hydrogenuhllčitanu sodného к tomu, aby se dosáhlo konečné hodnoty pH 7,2 až 7,4. Vodná fáze se vysuší vym raze ním a potom se Čistí metodou vysoce účinné kapalinové chromatografie za použití kolony a reverzní fází a za použití směsi vody a methanolu s methanolovým gradientem (o až loo % methanolu, 2o minut) jako elučního činidla. Po odpaření a vysušení vymrazením se získá reakční produkt a následujícími charakteristickými hodnotami :
IČ spektrum (technika KBr) :
34o5, ЗЗоо» 32oo, 1766, 1716, 1681. 1617, 1537 cm*1.
. Příklad 11
Sodná sůl [6R—(6α,7β ) (z)] —7—££(2—amino—4-thiazolyl) (methoxyImlno)acetyl]amino]-3—£(5-ethyl-5,8-dihydro-6-oxo-l,3-dloxoloQ4,5-g3chlnolin -7-yl) karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá podle postupu, který je popsán v příkladu lo, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 7·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data 2
IČ spektrum (technika KBr) t
34oo - 32oo» 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm*1.
Hmotové spektrum :
m/z 679 (Μ* + H), 7ol (M* ♦ Na). ’ |
Příklad 12
Sodná sůl £6R-(6d»?6 )] -3-£[££l-ethyl—6-fluor-l,4-dihydro-7—(4-formyl-l-piperazlnyl)—4—oxochinblln-3-yl] karborryl] oxy] methyl] -7- £(fenoxyace tyl) amino] -β-οχο-5-thia-l—azabicyklo[4,2»0] okt-2-en2-karboxylové kyseliny . .
Postupem popsaným v příkladu lo a za použití reakčního produktu z příkladu 8 se získá sloučenina uvedená v názvu, která má následující charakteristické vlastnosti t
IČ spektrum (technika KBr) :
342o, 1768, 1668, 162o cm*1. ’
Hmotové spektrum :
m/z. 716 (M+ ♦ H), 738 (M+ ♦ Na).
Příklad 13
1,1-dimethyléthylester C6R-(6tf,76 )] -3—fCQ(5-ethyl-5,8-díhydro-8-oxo-l,3-dioxolof4,5-g] chinolin-7-yl)karbonyl] oxy] methylj—8-oxo-7—C(2-thlenylacetyl)amlno]-5-thia-l—azabicyklo [4,2,Oj okt-2-en—2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 5, avšak za použití 1,1—dimethylethylesteru £бК—(ба,?8)]—3—
-(jodmethyl)-B-oxo-7-C( 2-thlenylacetyl)amino] -5-thia-l-azablcyklo£4,2,o] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 5-ethyl-5,8-dlhydro-7-oxo-l,3-dloxolo [4,5-g] chinolÍn-7-yl) karboxylové kyseliny jako výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 14
Sodná sůl [ 6R- ( ód ·7ft )J-3— [[[( 5-ethyl-5,8-dlhydro-8-oxo—1,3-dioxolo [4,5-g] chlnolln-7-yi )karbonylj oxy] methyl] -8—oxo-7-f (2-thlenylacetyl)amino] -5-thla— 1-ozabicyklo [4,2,0] okt—2-en-2~karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu lo, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 13*
Získaná sloučenina má následující charakteristická data i
IČ spektrum (technika KBr) : ·
341ov 1763, 1682* 1632, 16o8 cm\
Hmotové spektrum :
m/z 62o (M* * н), 642 (M* ♦ Na).
Příklad 16
1.1- dlm*thyl«thyl.*t*r [6R-(6d,7&)]X-*thyi-6-Ouor-lc4-dlbyds-o-7~(4-íormyi-l~plp*r<zlnyl)-4—oxochinolln-3-yl] karbon/O «xyj m*thytj -7-C ( 2~thl*nylac*tyl) amin o] -e-oxo-S-lhla-l-azaMcyklo-. C4,2,O]okt-2-en—2—karboxyiové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 0, avšak za použití 1,1—dime thylethytesteru [óR-(ód»70)]— 3- ( jodme thyl) -Α-οχο·7·[ ( 2_thlenylacetyl) amino] -5-thla-l—azablcyklo [é,2,o] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli l«ethyi-6-íluor«l«4«>dlhydro-7-(4-íormyi-l«>plperazinyl)-4-oxo—3->chlnolln-karboxylové kyseliny Jako výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu·
Příklad 16
Sodná sůl [óR-(6 ,7 )]-3-££(Xl-ethyl-6-tluor-l,4—dlhydro-7-(4-íormyl-l-pÍperazÍnyl)—4-oxochÍnolin-3-yl] karbonyl] oxyJmethytJ-7-f (2'»thÍonyiacotyl)amÍno3-8-oxo-0-thla-l-azabÍcyklo£4929O] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu lo, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 15, ae získá sloučenina uvedená v názvu*
Získaná sloučenina má následující charakteristická data :
IČ spektrum (technika KBr) : . · ·
343o, 1765, 1716, 1662, 1623 cm’1.
Hmotové spektrum :
m/z 7oó (Μ* + H)* * .
Příklad 17
1.1- dlmethylethylester [óR-(6d,73)(z)J—3—£ECCl-ethyl-6-(luor-l,4—dlhydro-7-(4-íormyl-l-piperazinyl)-4-oxochlnolÍn-3-yl] karbonyl] oxy]methylJ-7-££(methoxyimlno) C2-(trifenylmethyl)amino—4-4hlazolyl] асеtyl] amino-8-oxo-5-thla-l-azabicyklo [4,2,θ] okt—2-en-2-karboxylové kyseliny
CS 27o244 B2
Postupem podle příkladu 5, avšak za použití 1,1—dlme thyle thyle steru Q 6R-(ó ,7 ) (z)]-3-(jodme thyl)-7- [£ ( me thoxyimlno ) - [ 2-(triíenylm ethyl) amíno-4-thlazolyl] acetylj amlno] -8-oxo-5-thla- 1-azabicyklo [4,2,θ] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli 1-ethyl-6-fluor-l,4-díhydro-7-( 4-íormyl-l-piperazÍnyl)-4-oxo-3-chlnolinkarboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu·
Příklad 16
Sodná sůl [ 6R-(óa»7/J) (z)]-?-£[( 2-amino-4-thiazolyl) (methoxylmino)acetyl] amlno]-3-[[[[ 1-ethyi-6-fluor—l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-plperazlnyl)—4—oxochinoIln-3—yl] karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,o] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu ee získá postupem popsaným v příkladu lo, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 17«
Získaná sloučenina má následující charakteristická data 1 lč spektrum (technika KBr) :
342o, 1765, 1712, 1622 cm-1. ·
Hmotové spektrum :
m/z 764 (M+ * H).
Příklad 19
1,1 —dlmethylethylester [ 6 R- ( 6d, 7Д ) J -3- [[[ [ 1 -ethyl-6-fluor-l,4-dlhydro-7-(1-py rrolidlnyl)-4-oxochln olin-3-yl] karbonyl] oxy] methyl]-7-f(íenoxy асе tyl) amlno] -8-oxo-5-thÍa-l-azablcyklo[4,2,o] okt-2_en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu ee získá postupem podle příkladu 5, avšak za použití 1,1-dlme thyle thyle steru [6R-( 6(L,7/i )] -3-(jodmethyl)-8-oxo-7-[ (íenoxyacetyl)amino] -5-thia-l-azabicyklo [4,2,o] ©kt-2-en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli l-ethyl-6—fl.uor-l,4-dlhydro-4-oxo-7-( 1-pyrrolldinyl)-3-chlnollnkarboxylové kyseliny jako výchozích látek·
Příklad 2o
Sodná sůl [ 6R-(6cc»7/5 ) J-3-[[[[ l-ethyl-6-íluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolldinyl )-4-oxochlnolln-3-yl] karbonyl] oxy] methyl]-7-[(fenoxyacetyl)amino]-8-oxo-5-thía-l—azablcyklo[4,2tO] okt—2-en-2-karboxylové kyseliny .
Sloučenina uvedená v názvu se zíeká postupem popsaným v příkladu lo, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 19«
Získaná sloučenina má následující charakteristická data :
IČ spektrum (technika KBr) ϊ
341o, 177o, 1695, 1628 cm**1.
Hmotové spektrum j m/z 673 (M+ + H), 695 (Μ4 ♦ Na).
Příklad 21
1,1-dimethylethylester [6Ρ-(όΛ,7β) (z)]-3-C[[Cl-ethyl-6-auor-1.4-dihydro-7-(l-pyrrolldlnyl )-4-oxochinolin-3-yl] karbonyí] oxy] me thyl]-7- [f (methoxylmlno) £2- (trlíenylme thyl) amlno-4-thlazoiyl ] асе tyl]amíno]-e-oxo-5-thia-l-azablcyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu B, avšak sa použití 1,1-dimethylethylesteru [6R-(6c(,7/3)]-3-(jodmethyl)-7-[[’ (methoxylmLno )-[2-(trÍfenylmethyl)amÍno]-4-thiazolyl] acetyl]amlno]-e-oxo-5-lhia-l-azablcyklo[4,2,O] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli l-ethyi-6-fluor-l,4-dlhydro-4-oxo-7-(l-pyrrolldinyl)-3-chinollnkarboxyiové kyseliny Jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu· ·
P ř í к 1 a d 22
Sodná sůl [áR—(6d,7/J) (z)J—?—[[’(2—amlno-4—thiazolyl)-(methoxyimlho)acetyl] amlno]—3—[[СГ 1-ethyl-6-fluor-1,4-dí hydro-7-(l-pyrrolidÍnyi)-4-oxochlnolin-3-yt] karbonyl] oxy] methyl] -0-oxo-5-thta-l-azablcyklo [4,2,0] okl-2-an-2-karboxylové kyseliny
Hlaučenlna uvedená v náavu ее SÍaká postupem popsaným v příkladu lo, avšak »a použití reakčního produktu z příkladu 21. .
/takaná sloučenina má následující charakter!· Ur к á data i lč spektrum (technika KBr) i
3455, 343o, 1768, 1682, 163o cm”1.
Hmotové spektrum : ' m/z 722 (M* 4 H). .
Příklad 23
1,1-dimethylethylester [ 6R-(6d,?£ )] -3-CCCC l-athyl-6-ťluor-l,4-dlhydro-7-[4-(i,l-dlmethylethoxy) karbonyl-1-pl per azlnyl] -4-oxochinolln-3-yl] karbonyl] oxy ] me thyl]-8-oxo-7-[(fenoxyace tyl) amin o] -5-thla-l-azabícyklo [4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 0» avšak za použití 1,1-dlmethylethylesteru [áR-(6(t,7/i)]-3—Jodmelhyl—θ-οχο—7—[(fenoxyacetyl) amlno] — 5—thla—1—azablcykio [4,2,θ] okl-2-en-2-karboxylové kyseliny a draselné soli l-ethyl-6-fluor-l,4-dlhydro-7-[é-(1,1-dlmethýlathoxy ) karbonyl-1-pl per azinyl]-4-oxo-3-chinol!nkarboxylové kyseliny Jako výchozích látek, se získá sloučenina, která je uvedena v názvu.
Získaná sloučenina, má následující charakteristická dala i lč spektrum, (technika KBr) i
342o, 1787, 173o, 1698. 151o cm“1.
Hmotové spektrum i >
m/x 822 (M* ♦ H).
Příklad 24
2-propenylester [ 6R-( 6<%,?A )J -3- [[[l-ethyl-6-fluor-l,4-dlhydro-7-[4-(l,l-dimethylethoxy)karbonyl-l-plperazlnyl]-4-exochinolin-3-yl] karbonyi] oxy] methyl] -8-oxo-7-[ (íe noxy асе tyl) amin o] -5-thia-l-azablcyklo [4.2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 5. avšak sa použití 2-propenyle steru [ 6R-(6a,7/3 ) J-3-jodmethyl-8-oxo-7-[(íenoxyacetyl)amlno]-5-thia-l-azablcyklo [4,2,o] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a draselné soli l-ethyl-6-fluor-l,4-dlhydro-7-[4-( 1,1-dlmethylethoxy)karbonyl-l-plperazinyl] -4-oxo-3-chlnollnkarboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data :
IČ spektrum (technika KBr) :
3415, 33oo. 1789, 1729, 1694, 1622 cm-1.
Hmotové spektrum :
m/z 806 (M* ♦ H).
Příklad 25
2-propenyle ster f 6R-( 6*,7Д )] -3- [[[[l-ethyl-6-fluor-l,4-díhydro-7-[4-( 1-propenoxy ) к ar bony 1-1-plperazlnyl] -4-oxochlnolin-3-yl]karbonyl] oxyj methyl ]-8-oxo-7- [(fenoxyacetyl)amino] -5-thla-l-azablcyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 5, avšak sa použití 2«propenylesteru[6R-(6d,76)j«3-Jodmethyl-8-oxo-7—[(ťenoxyacetyl)amlno]-5-thla-l-azoblcyklo[4,2,o]okt-2-en-2-kar boxylové kyseliny a draselné soli l-ethyl-6-5uor-l,4-dlhydro-7-[4-(2-propenoxy)karbonyi-l-plperazlnyl]-4-oxochinolln-3-karboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data t
IČ spektrum (technika KBr) :
3410, 1789, 1725, 1699, 1622 cm*1.
Hmotové spektrum :
m/ι 79o (M+ + H).
.. Příklad 26
2-propenyl«ater [6R~(6tt,7(J )] -3-[[£ (5-«htyl-5,8-dlhydro~8-oxo-l,3-dloxolo [4,5-gJ chlnoUn-7-yl)karbonyl]oxy]n>,thyl]-8-oxo-7-[(tenoxyac,tyl)amlno] -Θ—oxo-5-thla-l-azabicyklo[4,2,o] okt-2—βη-2-karboxylové kyseliny
Postupem podle příkladu 5, avšak za použití 2-pro pěny testeru [6R-(ód,7A)]-3-Jodmethyl-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)aminoJ-5-thla-l-azablcyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a draselné soli 5-ethyl-5,8-dlhydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g] chinolln-7-karboxylové kyseliny Jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu.
CS 27o244 B2
Příklad 27
Alternativní syntéza sodné soli [6R-(6d,?^ )] -3-[ [[( 5-ethyl-5,0-dlhydro-fl-oxo-l,3—dloxolo [4,5-g] chlnolln-7-yl )karbonyl] oxyj me íhyi]-a -oxo-7- [(to noxy асе tyl) amin o] -5-thia-l-azabícyklo [4,2,o] okt-2-an-2-karboxylové kyseliny
К roztoku 337 mg reakčního produktu s příkladu 26, o,o3 ml Irlolhylfoatilu, 3,6 mg oclanu paladnatého, 3,9 ml ethylacetátu a 5,6 ml methyle nchlorldu se za míchání po kapkách přidá během 15 minut 1,68 ml o,5M roztoku natrlum-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu· Směs se potom míchá 3o minut a přidá se 11 ml acetonu, načež se v míchání pokračuje po dobu lo minut; Reakční produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší so na vzduchu· Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatograílí pomocí reversní fáze so získá sloučenina uvedená v názvu· Spektrální data tohoto produktu Jsou shodná se spektrálními daty produktu, který byl přlpraVen podle příkladu 9·
Příklad 28
Sodná sůl fóR -(6α,7β )] -3— [[[[1-ethyl—6—Quor—1,4—dlhydro—7—(4—thlomorfollnyl)—4-oxochlnolin-3— -yl] karbonyl]oxyJmethyi)-8-oxo-6-[(tonoxyacotyl)amino-5-thla— 1- azablcyklo f4,2,o) okt-2-en-2-karboxylov4 kyaeliný
Roztok 0,187 g sodné soli l~ethyl-6-fluor-l,4-dÍhydro-4-oxo-7-(4-thlomorfolÍnyl)-3-chinolink ar boxy lové kyseliny v 8 ml dimethylform amidu se míchá po dobu 1 hodiny e molekulovým sítem s velikostí 4 · lo*10 m, Po přidání o,257 g 2-propenylesteru [6R-(6d|7fl)]-3-(jodmethyl)-8-oxo-7- [(to noxy асе tyl) amin o]-5-thla-1-azablcyklo [4,2,0^ okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 8 ml dimethylíormamldu se směs míchá 5 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku· Roztok zbytku v elhylacetátu se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhllčltanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku· Odparek se čistí preparativní chrom atograílí na vrstvě, přičemž se Jako meziprodukt získá allyioslsr odpovídající sloučenině uvedené v názvu· ' ,
К roztoku 63,5 mg tohoto altylesteru v 1,1 ml methylenchlorldu a o,75 ml ethylacetátu se přidá 5,1 yul trlethylfosíitu, 1 mg oetanu paladnatého a o,28 ml o,ČM roztoku nalrium-2-athylhoxanoátu v ethylacetátu· Směs se míchá 1 hodinu, polom se* к ní přidají 2 mi acetonu a polom so za sníženého tlaku odpaří к suchu· Odparek se roztírá o etherem, přičemž se získá pevná látka· Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatograflf s reverzní fází so získá sloučenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data :
IČ spektrum (technika K3r) : .
342o, 1768, 1695, 1622 cm“\
Hmotové spektrum :
m/x 7оЗ (M* ♦ H), 727 (M* ♦ Na).
P ř í к 1 a d 29
r.ofltiA .úl [ЛП-( f.»,7rt )] ~.tliyt-A-íli — i,<—·|Πty<t«·<»—*—«»м1I l-|iy1rul-1 ~yi)<4iliu.llii-.l-ylj karbony!]oxy] methyl] -Q-oxo-7- [(ř.noxyac.tyl)amlno]-fl-lhla-l-.aiablcyklo[4,2,o] okt-2-«n-2-karboxyiové kyseliny '
CS 27o244 B2
Roztok 0,845 g draselné solí l-ethyl-6-fluor-l,4-dlhydro-4-oxo-7-( lH-pyrrol-l-yl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 3o ml methylformamidu se míchá 1 hodinu s molekulovým sítem s velikostí 4 « lo*10 m. Potom se přidá 1,54 g 2-propenýlesteru [6R-(6«,7/3)3-3-jodmethyl-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amlno]-5-thia-l—azablcyklo [4,2,0] okU-2-en-2-karboxylové kyseliny a pak se směs ještě dále míchá 2,5 hodiny. Reakční směs se poté odpaří za sníženého tlaku, к odparku se přidá ethyláce tát a ethylacetátový roztok se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným ae ethylacetát odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou rychlé chromatograíle, přičemž se Jako meziprodukt získá altyleeter, který odpovídá shora uvedené sloučenině uvedené v názvu.
Roztok 69 mg tohoto allyleateru v 1 ml methylenchloridu se smísí s přídavkem o,3 mg octanu paladnatého, 1 yul triethylíosíitu, o, 2 ml o,5M roztoku natrlum-2-ethylhexanoátu v ethyl асе tátu a of3 ml ethylacetátu, Po 3o minutách míchání se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se roztírá в etherem, přičemž vznikne pevná látka. Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chrom ato graf ií a reverzní fází se získá sloučenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data :
IČ spektrum (technika KBr) :
342o, 1765, 1695, 162o cm1.
Hmotové spektrum :
m/z 669 (M* ♦ H), 691 (M* ♦ Na).
Příklad 3o
Sodná sůl [6R-(6a,76)J -3-[Qff5-(4-íluorfenyl)-5,8-dÍhydro-8—oxo-1,3-dioxolo£é,5-gJchinolin-7--ylJkarbonyl] oxyj me thylj-β -oxo-7- [(fenoxyacetyl)amlno]-5-thla -1-azabicyklo ^4,2,o]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok o,183 g draselné soli 5-(4-íluorfenyl)-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-díoxolo [4,5-gJchinolÍn-7-karboxylové kyseliny v 8 mí dimethylformamidu se míchá 1 hodinu s molekulovým sítem o velikosti Částic 4 · lo“10 m. Po přidání o,3o8 g 2-propenýlesteru [6R-(óa,76)]-3-jodmethyl-8-oxo-7- £(íe noxy асе tyl) amin o]-5-thla-1-azabícyklo [4,2,o] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se reakční směs míchá 5 hodin, poté ee odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku ae přidá ethylace tát, Směs se potom postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se ethylacetát odpaří za sníženého tlaku a zbytek se Čistí preparativní chromatograflí na vrstvě, přičemž se Jako meziprodukt získá allylester odpovídající sloučenině uvedené v názvu.
К roztoku o,122 g tohoto allyleoleru v 2,1 ml methylenchloridu a 1,5 ml ethylacetátu ae přidá 9,9 yul triethylíosíitu, 1,94 mg octanu paladnatého a o,51 ml o,5M roztoku natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu. Získaná směs se míchá 1 hodinu, zředí ae acetonem a ‘odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se roztírá s etherem, přičemž vznikne pevná látka. Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií e reverzní fází se získá .sloučenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data t
IČ spektrum (technika KBr) :
342o, 1765, 1695, 1632 cm1.
Hmotové spektrum :
m/z 696 (M* ♦ H), 718 (M* ♦ Na).
P H к I a d 31
Sodná sul [6R-(6«t7A)(z)]-7-[[(2-amlno-4-thiazotyl)(methoxylmlno)acetyl]amlno]-3-[[[[l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-thlomorfollnyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyi]oxy Jmethyl]-8-oxo-5-thla-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-»n-2-karboxylová kyseliny
Roztok o,374 s draselné soli l-elhyl-6-flUor-l,4-dlhydro-4-oxo-7-(4-thíomoríollnyl)-3-chínollnkarboxylové kyseliny v 16 ml dimethylíormamidu se míchá 1 hodinu · 1*5 6 molekulového síta (4 * lo*lom), Po přidání roztoku 1,©7 g 1,1-dímethylethyleotoru [6R-(6a,7fl)]-3-Jodmethyl-7- [ [ (me toxyimino) - [( 2-trlíenylme thyl) amino-4-thlazolyl ] асе tyl] amlno] «-8-oxo-5-thla-l«*azabicykio [4,2,o] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 16 ml dimethylíormamidu se reakční směs míchá po dobu 5 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku* zbytek se vyjme ethylacetátem, načež se takto získaná směs postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se ethylacetátový roztok odpaří za sníženého tlaku* Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografle, načež se ve formě meziproduktu získá ter©*bu tyle ster* který odpovídá shora uvedené sloučenině, která je uvedena v názvu* o,lo3 g tohoto terc*butylesteru se rozpustí ve směsi o,21 ml anisolu а 1,об ml triauoroctoyé kyseliny a tento roztok se udržuje po dobu 16 hodin pH teplotě O°C. Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylen chloridu* Přídavkem vody a hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 7,5* Vodná fáze se vysuli vym raze ním, Po čištění odparku vysoce účinnou kapalinovou chromatografii s reverzní íází se získá sloučenina uvedená v názvu*
Získaná sloučenina má následující charakteristická data :
IČ spektrum (technika KBr) t,
3410, 1768, 1715, 1682, 1622 cm“1,'
Hmotové spektrum :· m/z 754 (M+ 4 H).
Příklad Э2
Dihydrát monoaodné soli [6R-(6c(,7ů) (z)]-7-[[(2-amlno-4-thlazolyl) (methoxyimlno) асе tyl] amlno] -3- [[[[6,8-dlíluor-l-(2-auorethyl)-lt4-dlhydro-7«»(4-methyl-l-plperazÍnyl)-4-oxo-3-chinoUnyl]karbonyl] oxy]methyl] -8-oxo-5-thla-l»azabÍcyklo[4,2,O]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
К suspenzi 5 g draselné soli 6,8-diauor-l-(2-auorethyl)_l,4-díhydro-7-(4-methyl-l-plperazínyl )-4-oxo-3-chlnollnkarboxylové kyseliny ve 4o ml dimethylíormamidu se v průběhu 5 minut přidá roztok lo g 1,1-dimethyiethytesteru [6R«(6d,7/j)] -3-(jodmethyl)-7-[[ (methoxyimino)[ 2-(triíenyi• methyl)amíno]-4->thiazolylacetyi]arnlno]-8«>oxo-5-thla«l-aeablcyklo[4,2,0] okt-2«en-2-karboxylové kyseliny , ve 4o ml dimethylíormamidu* Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a potom se odpaří хл «níženého tlaku* Odparek ·· rdzdělí mesl ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného*
Organická fáze se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného* vysuší se síranem hořečnatým a odpaří.se, přičemž vznikne hnědá pěnovltá látka, Čištěním metodou velmi rychlé chromatografle na 5oo g silikagelu (velikost částic o,o4 až o*o8 mm) za použití směsí methanolu a chloroformu (s gradientem O až 8 % methanolu) se Jakožto meziprodukt získá 1,1-dímethyl·thyl·ster, který odpovídá shora uvedené titulní sloučenině.
Roztok 2,3o g tohoto 1,1-dl methyl· thyl·steru ve 25 ml methylenchlorldu se pH teplotě O °C smísí s přídavkem 2 ml anisolu, o,2 ml 1,2-ethandithlolu a 25 ml trlíluoroctové kyseliny. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě O °C a potom se odpaří při teplotě O °C za sníženého tlaku. Ke
Зо
CS 27о244 В2 zbytku ее po odpaření přidá methylenchlorid a odpařování ee opakuje· Ke zbytku ee přidá 5 ml studeného ethylacetátu a potom 25 ml etheru, přičemž ze vyloučí pevná látka. Po filtraci, promytí etherem a po vysušení na vzduchu se získá nahnědlá pevná látka· Tato pevná látka se rozpustí ve loo ml směsi methanolu a chloroformu v poměru 1 : 4 a za chlazení ledem se potom přidá loo ml vody a 35 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhllčitanu sodného až к úpravě hodnoty pH na 7,8. Pryskyřice, která se přitom vyloučí, se rozpustí v lo ml dimethylformamidu а к získanému roztoku ss přidá 2o ml chloroformu a potom voda a vodný roztok hydrogenuhllčitanu sodného až к úpravě hodnoty pH na 7,8« Spojené vodné extrakty, které obsahují reakční produkt, se promyjí chloroformem a čistí se chromatografováním s reverzní fází pomocí gradientu voda/acetonitril jako rozpouštědla· Frakce, které obsahují reakční produkt, se odpaří za sníženého tlaku a vysuší ee vymrazenírn, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu·
Získaná sloučenina má následující charakteristická data :
Hmotové spektrum i m/x 787 (M* 4 H),
Podle metod, které byly objasněny ve shors uvedených příkladech, se mohou vyrobit rovněž i následující sloučeniny :
[бК-[б4,7/5 (z)]] -7-CC( 2-amlno-4-thiazolyl) (methoxyimlno) асе tyl] amincj-3-[[[£ l«-e thyl-б-fluor-1,4-díhydro-7-( l-píperazínyl)-4-oxochínoUn-3-yl] karbortyljoxy] methyl]-8-oxo-5-thia-l-azablcyklo - [4,2,o] okt-2-en-2-karboxylová kyselina
COOH
CS 27o244 B2 [óR-( 6«,76 )]-3-[[[[ l-o thyl-6-fluor-lf4-dihydro-4-oxo-7-(l-plperazinyl)chlnolln-chlnoiin-3-yl]karbonylj oxyjmethyl] -0-oxo-7-£(fenoxyac· tyl )amín o]-.5-thla-l-azabicyklo £4,2,0 J okl-2-on-2-karboxylová kyselina
COOH [óR- (ód, 7β)] -3-CCfC 6,fl-dlfluor-l-(2-fluore thyl)-l,4-dlhydro-7-(4-methyl-l-pÍperazlnyi )-4-oxochinolin-3-.ylJ karbonylj oxy] me khyl]-8 -oxo-7-[(fenoxyacetyl)afninoJ-5-thla-l-azabicyklo£4f2foJokt-2-.en-2-karboxylová kyselina
[óR-[ба ,7β (Z)] ] -7-££ ( 2-amlno-4-thíazotyl) (methoxyimino) асе tyl] amino] -3-££££ l-ethyl-6-Диог-l'4-dÍhydro-7-(4-methyl-l«>*pÍperazÍnyl)-4-oxoohÍndlin-3-<ylJkarbonyl]oxyJmethylJ-8-oxo-5-thia-l-azabícyklo [4»2,OjokL-2~en-2-karboxylová kyselina
COOH o
CS 27o244 B2 [6R-(6o(,7/i )]—l-ethyl-6-fluor—1,4—dihydro—7-(4—methyl—1—piperazinyl)—4—oxochinolln—3—yljkarbonyl] oxy] m ethyl] -3-oxo-7- [ ( fenoxyace tyl) amino]-5-thla-l-azablcyklo [4,2,0] okt—2-en-2—karboxylcrv A kyselina
£бР-( ód, 76 )] -3-CCC Г1-cyklopropyl-б-fluor-l*4-dihydro-7-( l-piperazinyl)-4-oxoehinolta-3-yl] karbonyljoxy] methyl]-8-ОХО-7- C( fenoxyace tyl )amÍno]-5-thia-l-azabicyklo (4,2,o] okt-2-en-2—karboxylovA kyselina
fóR—[бсС,7Д ( z)]] ~7-QQ( 2-amino—4-thiazolyl) (methoxyimino) асе tyli amino]-3-[[QC l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dÍhydro-4-oxo-7- (1-piperazlnyi) chÍnolín-3-yl]karbonyl]oxy] methyl] -8—oxo-5-^hía-l—azabicyklo[4,2,o] okt-2-en—2—karboxylovA kyselina
COOH o
Св 370244 @3
-7-t(kyanac«lyl)ttnHno]-3-tCCC6it)-<tmuor-l-(2-auorelhyL)-.l,4-dlhyclro-7-(4-m«Uiyl-l-plpsrazínyl)-4-oxochlnolÍn-3-ylJ karbonyljoxyjmelhylj-e-oxo-e-lhia-l-axablcyklo C4t2,oJoki-2-βπ-2-karboxyiová kyselina
COOH [or-(ба*7β )]-7-(řormylomino)-3-[[[[ 6f8-cUauor-l-(3-auoroUiyl)eM-dihydroe7e(4-molhyi-l-píperaxlnyl) -4-oxochinolin-3-yl] korbonyl] oxy] methyl] -8-охо-5-1Ыа-1-а«аЫсук1о£4,2f O] okt-2-en-2-karboxylová kyselina
COOH [бк-(боч7Д )] -7-[ССС4-<^У1-2|3-сЦохо-1-р1регах1пу1)кагЬопу1]amino]íenylacetyl]aminoJ-3-C££C6.8-dlfluor-l-( 2-fluorethyl -ll4-dlhydro-4-oxochinolln-3-yl] karbonyljoxyjmethylj -8-oxo-5-thia-l-axabícyklo [4,2toJokt-2-en-2-karboxylová kyselina
CS 27o244 B2 f6R-C6<X,7A (z )]J -7-ff 2-amlno-4-thiazolyl)C[(l-karboxyr-l—methyl)ethoxyj imlnoJacetylJamlnoJ-3— LLCC 6,8-difluor— 1-( 2-fluore thyl )-1,4-dihydro-7- (4-methyl-l-piperazlnyl) -4-oxochínolln-3-yll karbonyljoxyj methylJ-8-oxo-5-thia—1—azabicyklo [4,2.ojokt—2-en-2-karboxylová kyselina
ГбН-Сба.7А (Z)]J -7-CCC(2-amino-4-thiazolyl) ( к ar boxy me thoxy )lmino]acetylJan>ÍnoJ-3-[C[[ 6,8-difluor-l-( 2-fluorethyl)-l,4-dÍhydro-7-(4-methyl-l-plperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl] karbonylj oxy] methylJ—8—oxo-5-thia-l-azablcyklo [4,2,oJ okt-2-en-2-karboxylová kyselina
[6R-( 6* *7Ó )J -3-LLCC 6,8-díQuor-l-( 2-fluore thyl)-l,4-dlhydro-7- ( 4-methyl-l-piperazlnyl) -4-oxo chin olin-3-yl J kar bony! JoxyJme thyl J-8-oxo-7— C(fenylacetyl)aminoJ-5—thia-1—azabicyklof4,2,0 J okt-2-en-2-karboxylová kyselina
ch3
СОО.Ч o
[6Ρ-(6Α,7β )]-3-[CC[6f8-diauor*l-(2-fluorethyl-lt4-dlhydro-.7- (4 -methyl-l-piperazlnyl)-4-oxochlnolln-3-yl]karbonyl] oxy] methyl] -0*-oxo-7»*[a-lhlenylacotyl)amlnoJ-6-lhla-l—aeablcykio [4,2»O] okl-8-ел-
ГоНмСбЛ|7А (Z )]J-7-CC(a-a»iHno-4-lhlaeolyl) (melhoxylm4no)a<jetyiJamlnoJ-3-[C£C 6t8«dtauor«lw(4-nuoríenyl)-lf4-díhydro-7-(4-methyl-l-p|peraelnyl)-4-.oxochlnoUn-3*yl]karbonyl]oxy]rn*thyl]-0· -oxo-B*thia-»l-azablcyklot4,2,Ojokl-2-en-2-karboxylová kyselina
[бR-( 6α,7β )J -3-[[[[6—fluor—1—(4-fluoríenyl)-l,4-dlhydro-7-(4-methyl-1 -plperazlnyl)-4-oxochlnolin-3-ylJ karbonyl] oxy] methyl]-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amInoJ-5-thia-l-a2abÍcyklo[4,2,Oj okt-2-en-2-karboxylová kyselina
COOH
CS 27o244 B2 [бR- (ба,76 )J -3- [[[Q 9-fluor-3,7-dlhydro-3-me thyl-lo- ( 4-methyl-l-pipe razinyl) -7-oxo-2H-pyrido[1,2,3-de] -l,4-benzoxazin-6-yl]karbonylJoxyJ methyl]-3-oxo-7—[(fenoxyacetyl)aminoJ-5-thia—l-azabicyklo[4,2,Ojokt— 2-en-2—karboxylová kyselina
[óR-(óa,7f,(z)J]-7-[[( 2—amino—4—thiazolyl) (methoxyimino)acetyl] amino]—3-[£[Q 9—fluor-3,7-dlhydro-3-methyl-1 o-(4-methyl-l-piperazinyl )-7-oxo-2H-pyrido[1,2,3-de]-1,4—benzoxazin-6-yl] karbonyl]—oxy] methyl]-8—oxo-5-thía— 1-azablcyklo [4,2,C)]okt— 2—en—2-karboxylová kyselina
[6R-(6a.7/i )J-a-[[C 2-karboxy—3—[[[[6,8—difluor-l—(2—fluorethyl)—1,4-dihydro—7—(methyl-1—piperazinyl)-4-oxo-chinolln-3-yl]karbonyl]oxy] methylJ-8-oxo-5-thla-l—azabicyklo [4,2,0] okt-2-en-7-yl] amino]karbonyl]benzoová kyselina
CS 27o244 B2 [óR-[6A,7A (Z)]]7-(3-amlno-l-pyrrondlnyl)-6-chlor-l-cyklopropyl-6-auor-lf4-dihydro-4-oxochinoiin-3-yl]karbonyljoxy] methylJ-7-[£(2-amlno-4-thiazoiyl) £(karboxymethoxy )imlnojacetyl] amino]-8-oxo-5~thla-l-azabicyklo[4'2»oJokU2-en-2-karboxylová kyselina
[бН-Сба,7А (Z )] J -3-[[Q[7-(3-amíno-l-pyrroUdinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-£luor-le4-dlhydro-4-oxochÍnolin-3-yljkarbonyl] oxyJmethylJ-7-[Q2-atnino-4-thlazoiyl)C(l-karboxy-l-melhylelhoxy )lminoj асе tyl] amino J-8-oxo-5-thIa-l-azabícyklo [4,2,θ] okt~2-en«2-»karboxylová kyselina
[6R-[6cu7fl (2)]2-3-[[Q[7~(3-amlno-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-ll4-dihydro-4-ox ochinolin-3-yl] kar bonyljoxyj methylj -7-[[(2-amíno-4-.thlazolyl) (methoxyiniino)acetylJamlnoJ-8-oxo-5-thia-l-azabÍcyklo[4,2,Oj okl-2-en-2~karboxylová kyselina
COOH
CS 27o244 B2
Následující příklad objasňuje formy farmaceutických přípravků, které obsahují deriváty cefalosporinu podle vynálezu·
Příklad A
Příprava suchých ampulí pro intramuskulámí aplikaci :
Obvyklým způsobem se vyrobí lyofillzát 1 g dihydrátu monosodné soli £6R-£6ot,7A(z)]]-7-.£[2-amino-4-thlazolyl(methoxyimino)acetyl] amino]-3-££££ 6,8-difluor-l-( 2-fluorethyl)-l,4—dihydro-7- ( 4-methyl-l-piperazinyl )-4-oxochÍnolin-3-yl] karbonyl] oxy] methyl] -β-οχο-5-thÍa-l-azablcyklo £4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a naplní se do ampule. Sterilní vodná ampule obsahuje lo% propylenglykol· Před aplikací se к tyofilizátu přidá 2,5 ml 2% vodného roztoku hydrochlorldu s - lidokainu.

Claims (9)

1.
Způsob výroby nových acylderivátů obecného vzorce I (I) ve kterém m znamená číslo O, 1 nebo 2,
R1 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu použitelnou к acylaci antibiotik
A-laktamového typu в až 21 atomy uhlíku, například skupinu vzorců
CS 27o244 B2
R5 - CO -
COOH n101 _ (CH2)o - co
R130 - O К ж c - co - ve kterých
RS znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována kyanoskuplnou, R101 znamená popřípadě aminoskupinu substituovaný pěli členný heterocykllcký kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a síry, r12° znamená alkylovou skupinu s 1 aŽ 8 atomy uhlíku, R13o· znamená popřípadě karboxyskuplnou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku a n znamená O, 1, 2 nebo 3«
a ve kterém dále
R2 znamená atom vodíku, alkoxyskuplnu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylthloskuplnu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskuplnu s 1 aŽ 7 atomy uhlíku, t
4о
CS 27о244 В2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo halogeníenylovov skupinu, znamená skupinu R*^°—C nebo atom dusíku, přičemž
R3° znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo
R^0 a znamenají společně alkyle novou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonooxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylendioxyskupinu в 1 až 2 atomy uhlíku, znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo íormylovou skupinou substituovaný pěti- nebo šestičlenný N—heter o cyklický kruh, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo přídavný atom dtisíku, znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo
32 33
R a R znamenají společně alkylendioxyskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku.
R znamená snadno hydroiyzovatelnou chránící skupinu upotřebitelnou v chemii ce falos porinů s až 21 atomy uhlíku, jako například terc«butylovou skupinu, p-nitrobenzyiovou skupinu nebo oltylovou skupinu, jakož i solí těchto sloučenin a hydrátů sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce П (II), ve kterém
1 2 ' n, R , R a R mají shora uvedený význam a
Hal znamená atom halogenu, působí solí karboxylové kyseliny obecného vzorce Ш (III),
CS 27o244 B2 ve kterém
31 32 33
R , R , R a Z mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě Izoluje ve formě soli, hydrátu nebo ve formě hydrátu solí.
2.
Způsob podle bodu Čenlny obecného vzorce lo O, R znamená atom vodíku a
1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající slou<
II a 111 za vzniku sloučenin obecného vzorce Ц ve kterém m znamená čísostatní substltuenty mají význam uvedený v bodě 1,
2, vyznačující se tím. Že se jako výchozí látky používají odpovíZpůsob podle bodu 1 nebo obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém dající sloučeniny
3o znamená skupinu R -C, přičemž
R znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R31 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou uhlíku, halogonalkylovou skupinu skupinu se 3 aŽ 7 atomy uhlíku,
R3’ znamená alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinou o lovou skupinu a s 1 až 6 atomy
1 až 8 atomy uhlíku substituovanou pl poraz lny uhlíku, pí per as lny lovou skupinu
R33 znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
a ostatní substituent/ mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2«
4.
sloučeniny obecného
Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím. Že se Jako výchozí látky používají odpovídající vzorce 11 а Ш, za vzniku sloučenin obecného vzorce ζ ve kterém
R3° znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
R31 znamená skupinu.
ethylovou skupinu, fluorethylovou skupinu nebo cyklopropylovou
R32 znamená plperazlnylovou skupinu nebo 4-methylplperazlnylovou skupinu a
R33 znamená atom vodíku nebo atóm fluoru.
a ostatní substltuenty mají význam uvedený v bodu 3<
5.
Způsob podle Jednoho 2 bodů 1 až 4, vyznačující se Km, Že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného Vzorce II а Ш 2a vzniku sloučenin obecného vzorce t, ve kterém
R1 znamená
1,101 R13o rnsmená znamená skupinu R13° -O-N-C-CO- , ' Rlcl
2-amlna-.4-lhlftTolylovou skupinu a methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
CS 27o244 B2 kde
R
C -
COOH , znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamená skupinu R3o-C, kde
R^0 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, znamená alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku.
R32 znťvntná alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, piperazinylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou piperazinylo* vou skupinu a R33 znamená atom vodíku nebo atom halogenu. a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 11,
6<
Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а Ш za vzniku sloučenin obecného vzorce uvedeného v bodě 5, ve kterém
7«
R3°
R31
R32
R33 znamená znamená plnu.
atom vodíku nebo atom fluoru.
ethylovou skupinu, fluore thylovou skupinu nebo cyklo pro pylovou sku— methylovou skupinu, 4—methyl pi per azinylovou skupinu nebo piperaziznamená nylovou skupinu a znamená atom vodíku nebo atom fluoru.
bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce П а III za vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě £6Ρ-£6-ίς7-β(ζ)]]-7-££( 2-amlno-4-thiazolyl) (R^^-oxyimÍno)acetyiJamlno] -3— ££££ 6-R^3,8—R3°, l-R^^-l,4-dihydro-7-(4-R^4-l—pÍperazÍnyl)-4-oxo-3-chinollnyl] karbonyljoxy] methyl]-8-oxo-5-thÍa-l-azablcyklo£4,2,o] okt-2-en-2-karboxylových kyselin, a jejích solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a solí, ve kterých
Způsob podle
R33 a
R^°znamenají atom vodíku nebo atom -halogenu.
R31 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 aŽ 8 atomy uhlíku nebo 2-hal o gen alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
R34 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku a
R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
CS 27o244 B2
COOH ve kterém
22 23
К a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 aŽ 8 atomy uhlíku.
8.
Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce П а Ш za vzniku sloučenin definovaných v bodu 7, přičemž R21 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodl 7.
£
Způsob podle bodu β, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce ti а Ш za vzniku sloučenin definovaných v bodu 8, přičemž R33 a R3° znamenají atomy vodíku nebo fluoru, R31 znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluore thyiovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 8.
1°.
Způsob podle bodu 9, vyznačující ee tím, Že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а Ш za vzniku sloučenin definovaných v bodě 9, přičemž R33 a R3° zna31 menaJÍ fluor a R znamená 2-fluorethyiovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 9.
i
Způsob podle bodu β» vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající siou33 čeniny obočného vsorce II а Ш as vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R znamené atom fluoru, R3° snamená atom vodíku, R3* snamená 2-fluorethyiovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mojí význam uvedený v bodu 8.
i i2·
Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obočného vzorce II a lil as vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R33 znamená atom fluoru, R3e znamená atom vodíku, R3* znamená ethylovou skupinu a R34 snamená methylovou skupinu a oatatní substituenty msjl význam uvedený v bodě 8.
13.
Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající alouČenlny obecného vsorce 11 а III aa vsnlku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R33 snamená atom fluoru, R3^ znamená* 2-fluore thyiovou skupinu, R3° znamená atom vodíku a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8. 14 * * *
14.
Způsob podle Jednoho z bodů 5 až 13, vyznačující se tím, že ae Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodech 5 až
13, ve kterých skupiny obecných vzorců
CS 27o244 Б2
С
N -О II сr21
Jsou přítomny v syn-isomemí formě nebo ve formě směsí, ve kterých převažuje syn—lsomerní forma· a ostatní substituenty mají význam ^uvedený v Jednom z bodů 5 až 13·
15..
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II .а III za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 ve formě [óR-[ó—a, 7-β]J-3-CCCC 6-R33,e-R3G,l-R31-l,4-dÍhydro-7-(4-R34-l-piperazlnyl)-4-oxo-3-chinoUnylJkarbonyl JoxyJ me thyl] -8-oxo-7- [(fe noxy асе tyl) aminoJ-5-thÍa-l-azabicyklo[4,2,oj okt-2-en-2-karboxylových kyselin a solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a solí, ve kterých R33 a R3° zname31 nají atom vodíku nebo atom halogenu, R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 ato34 *· my uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1·.
16.
Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající
33 sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R a 3o31
R znamenají atom vodíku nebo fluoru, R znamená ethylovou skupinu nebo 2—fluorethylovou skupinu a R znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 15.
17. ’
Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím. Že se Jako výchozí látky používají odpovídající
33 sloučeniny obecného vzorce П a ΙΠ za vzniku sloučenin definovaných v bodě 16, přičemž R a R^0 znamenají atom fluoru a R^1 znamená 2-fluore thylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 16·
18.
Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že ·· Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce П а III za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R znamená atom fluoru, R^° znamená atom vodíku, R*^1 znamená 2—fluorethylovou skupinu a R^4 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 15.
19.
Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodu 15, přičemž R33 znamená atom fluoru, RJ znamená atom vodíku, RJ znamená ethylovou skupinu a R° znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 15. 20 * * * * *
20.
Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodu 15, přičemž R znamená atom fluoru, R^1 znamená 2-fluorethylovou skupinu, R^° znamená atom vodíku a R^4 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodu 15.
21«
Způsob podle bodu 1, vyznačující ae tím, Že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce И a III za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 ve formě £бК—£б-<1,?-6] J-7-(íormylamlno)-3- [C[r6-R33,e-R3o,l-R31-l,4-dihydro-7-(4-R34-l-pip.razinyl)-4-oxo-3-chlnolinyl] karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-5-thla-l-azablcyklo£4,2,o] okt-2-en-2-karboxylových kyselin a soLí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a solí, ve kterých R a R znamenají atom vodíku ne31 bo atom halogenu, R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-ha1 o gen alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku a R34 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1« '
22«
Způsob potil· bnrlw 21, vy ♦ o s^ujírí ee lim, fa ·· |sho vpoho*í Mlhy p*ioJlvaj( «itipiivhl sjh l sloučeniny obecného vzorce II a lil za vzniku sloučenin definovaných v bodu 21« přičemž R a R3° znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R3i znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou 34 skupinu a R znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodu
21.
23« ‘
Způsob podle bodu 22, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající
33 sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodu 22, přičemž R a
3o 31
R znamená atom fluoru a R znamená 2-fluorelhylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 22«
24«
Způsob podle bodu 2i, vyznačující se Hm, Že so jako výchozí látky používají odpovídající
33 sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodu 21, přičemž R znamená atom fluoru, R31 znamená 2-fluorsthylovou skupinu, R3° znamená atom vodíku,
34 R znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodu 21«
25,
Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající
33 sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodu 21, přičemž R znamená atom fluoru, R3° znamená atom vodíku, R31 znamená ethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodu 21·
26. *
Způsob podle bodu 21, vyznačující se Um, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а Ш za vzniku sloučenin definovaných v bodu 21« přičemž R znamená atom fluoru, R31 znamená 2-fluore thylovou skupinu, R3° znamená atom vodíku a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodu 21.
27. ’
Způsob' podle bodu 1, vyznačující ae tím, Ža se jako'výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce П a lil za vzniku, sloučenin obecného vzorce I ve formě £6R-£6a, 7A( Z)]] —7—££ (2—amino—4—thlazolyl) (R31«»oxyimlno)асеtyljamino] -3-£[[£ 6-R33,8-R3o,l-R31-l,4-dlhydro-7-(4-R3*-l-plperazinyl)-4-oxo-3-chlnoilnyl] karbonyl]oxyjme thyij-e -oxo-5-thla-l-azablcyklo £4,2,0] ok t-2-en-2-karboxylových kyselin a Jejich solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a solí, ve kterých R33 a R3° znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R31 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, R34 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 8 atomy uhlíku, R21
4 6
CS 27o244 B2 znamená skupinu obecného vzorce
- C - COOH * kde
22 23
R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 8 atomy uhlíku·
28.
Způsob podle bodu 27* vyznačující se tím* že se Jako výchozí látky používají odpovídající
22 sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodu 27. přičemž R a 23
R znamenají oba methylovou skupinu a ostatní substltuenty mají význam uvedený v bodu 27«
29.
Způsob podle bodu 28* vyznačující se tím* že se Jako výchozí látky používají odpovídající
33 sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodu 28. přičemž R a R ° znamenají atom vodíku nebo fluoru. R znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou sku34 pinu a R znamená methylovou skupinu a ostatní substltuenty mají význam uvedený v bodu 28.
30.
Způsob podle bodu 29* vyznačující se tím* že se Jako výchozí látky používal odpovídající
33 sloučeniny obecného vzorce II а Ш za vzniku sloučenin definovaných v bodu 29* přičemž R a
R znamenají atom fluoru a R znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substltuenty mají význam definovaný v bodu 29· '
31.
Způsob podle bodu 28* vyznačující se tím* Že se Jako výchozí látky používají odpovídající • 33 sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodu 28* přičemž R znamená atom fluoru* R3° znamená atom vodíku* R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substltuenty mají význam definovaný v bodu 28.
32.
Způsob podle bodu 28. vyznačující se tím. že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku sloučenin definovaných v bodu 28. přičemž R33 znamená atom fluoru. R3° znamená atom vodíku. R3^ . znamená ethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovanýv bodu 28.
33. .
Způsob podle bodu 28. vyznačující se tím* že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučenin .definovaných v bodu 28. přičemž R znamená atom fluoru. R3^ znamená 2—fluorethylovou skupinu. R3° znamená atom vodíku a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 28.
34.
Způsob podle bodu 1. vyznačující se tím. že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku (4 -nitrofenyl) methyle steru [óR-(6a.»7fl )]-3-[[£( 1-ethyl-l,4r-dihydro-7-methyl-4-oxo-1.6-naftyrídin-3-yl Jkarbonyl]oxy] methyl] -8-oxo-7- [ (íenoxyacetyl)amiCS 27o244 B2 noj—5—thia—1—агаЫсук1о [4,2,θ] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny. Jakož I solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny popřípadě hydrátů jejích solí·
35.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce 11 а 1П za vzniku 1,1-dl methylethy testeru [6R-(6a, 7/3)] -3-[[[ (5-elhybt5,8-dlhydro-8-oxo-l,3—dloxolo[4,5-g]chlnolln—7—yl)karbonylj oxyj methylJ-7-£(fenoxyacetyl )amlno]-5-thla-l-azablcyklo [4,2,Ojokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, Jakož 1 solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny popřípadě hydrátů jejích solí.
38.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а Ш za vzniku 1,1-dlmethylethylesteru [6R-(ád,7/3)(2)J-3-[[[(l-ethyl-l,4-dlhydro-7-molhyl-4-oxo-l,0-naítyrldln<-»3-yl)karbonyi] oxyj methylj -7-[[ (meth oxy 1 mino )[ 2-(trií· nylmethyl) amin o-4-thlazolylj асе tyl] smínoj -O-oxo-fl-thla-l-azablcyklo [é,2,o] okl-2-en-2-karhoxylové kyseliny, Jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
37.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku 1,1-dlmethylethylesteru [6R-»(6a,7fl)(z)J-3-[[[(5-ethyl-5,8-dlhydro-e-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]chlnolin-7-yl)karbonyl] oxy] methyl] -7-[[(melhoxyimlno)2-(trifenylmethyl) amÍno-4-thlazolyl] асе tyl] aminoj -β-οχο-5-thla-l-azabicykl o [4,2, Oj okt-2-en-2-karb oxy lové kyseliny. Jakož 1 solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
Způsob podle bodu* 1, vyznačující se tím. Že so jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce I! a* ΙΠ za vzniku 1,1-dlmethyle thyle steru [ 6R-(6d,7/j)J -3-[[££ 1-^thyl-6-fluor-l,4-dÍhydro-7-(4-formyl-l-plperazÍnyl)-4-oxochlnolln-3-ylJkarbonylJ oxy]methyl]«8-oxo-7- Qfenoxyace tyl) aminoj-5-lhla-l-azablcyklo [4,2,Ojokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, Jakož 1 solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí·
39.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že so jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce П а ΠΙ za vzniku l,l-dlmethylethylesteru[6R-(6o(,76)J-3-Q[[(5-ethyl-5le-dlhydro-e-oxo-l,3-dloxolo [4,5-g]ehlnolln-?«yl)karbonyl] oxy] methylj -8-oxo-?-2-thlenylacetyl)amlnoj-5-lhla-l-azablcyklo£4,2,O] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož 1 solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů sáli této sloučeniny·
40.
Způsob podle bodul, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce И а Ш za vzniku 1,1-dlfne thyle thyle steru [бй-(ба,7/1)]-3-tCt£l-ethyl-6· auor-l,4-dlhydro-7-(4-formyl-l-plperazlnyl)-4-oxochlnolin-3-yl] karbonyl] oxy] methyl]-7-[(2-thlenylacetyl) aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azablcyklo[4,2,Ojokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož I solí lálo sloučeniny a hydrátů této sLoučenlny, popřípadě hydrátů jejích solí.
41.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchožf látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku 1,1-dlmethylethylesteru [6R-(6a,7/3) (z)}-3-[[[[ l-elhyl-648
CS 27o244 B2 —8uor—1,4—dihy dro-7- ( 4-formyl-l-piperazinyl) -4-oxochinolin-3-ylJ karbonylj oxyj me thyl J -7- ( me thoxyimÍno)C 2— (trífenylmethyl)amino-4—thlazolyljacetylj amin oj —8—oxo—5—thia—1—azabícyklo f4,2,oj okt—2—en—
2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátu solí této sloučeniny.
42.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku 1,1-dimethylelhylesteru [6R-(6o(,7A )J-3-[££Q l-ethyl-6-fluor-
1,4-dihydro—7—( 1—pyrrolidinyl) — 4—oxochinolin—3—ylj karbonylj oxyj methylj -7-Q(íenoxyacetyl)amlnoJ—8— oxo-5-thla— 1—azabícyklo (^4,2, oj okt—2-en-2-karboxylové kyseliny. Jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku 1,1-dimethylethylesteru £óR-(6d,7/3 ) (z)J-3- £l-ethyl-6-fluor-l,4—dihydro-7- (1-pyrrolldlnyl) -4-oxo chinolin—3—ylj karbonylj oxyj methylj -7-Q£ (methoxyimino )[2-( trifenylmethyl)amino-4-thiazolylJ acetyljamlno] -8-oxo-5-thia-l-azabÍcykloC4,2,Oj okt-2—en-2-karboxylové kyseliny. Jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
44.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а Ш za vzniku 1,1-dimethylethylesteru [6R-(6a, 7/S ) J -3-ГССГ l-ethyl-6-fluor-l,4-díhy dro-7- (4- (1,1-dim ethyle thoxy )karbonyl-l-řpiperazinylj —4-oxochinolln-3-yl] karbonylj oxyj methylj -8—oxo-7-Q( fenoxy асе tyl) amlnoJ-5-thia-l—azabícyklo £4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, Jakož 1 solí léto sloučeniny a hydrátů léto sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
45.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а Ш za vzniku 2-propenylesteru £6R-(6d,7ů )J-3-££££l-ethyl-6-fluor-1,4dihydro-7-^4- (1-propenoxy )karbony 1-1—pÍperazinylJ-4-oxochinolín-3-ylJ karbonylj oxyj methylJ-8—oxo-7-£(íenoxyacetyl)amínoJ-5-thÍa-l-azabicyklo£4,2,Ojokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, Jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
46.
Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že fee jako výchozí látky používají odpovídající slou‘ čeniny obecného vzorce II а III za vzniku allylesteru £6R— (6<x,7A)J — 3- ££££l-ethyl—6-fluor-l,4—dlhydro—7—( 4—thlomorfolinyl )—4—oxochÍnolin—3—ylJ karbonylj oxyj methylj—8—oxo—7—£(íenoxy асе tyl) aminoj—5— —thia—1—azabícyklo [4,2,0] okt—2—en—2—karboxylové kyseliny, Jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
47.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku allylesteru Q6R-(6a,7/S )J -3-£££ (l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-( lH-pyrrol-l-yl)chínolin-3-yl] karbonylj oxyj methylj -8-oxo-7-£(fenoxyacetyl)amino] -5—lhía—1—azabícyklo [4,2,o] okt—2—en—2—karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů Jejích solí.
CS 27o244 132
48.
Způsob podle bodu lj vyznačující ae tím, Že ae jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce И а Ш za vzniku allylesteru £6R-(6d,7(i )]-3-£[QQ 5-(4-fluoríenyl)-5 ta-dlhydro-8-oxo-l,3-dioxolo [4,6-g]chInolin-7-yl] karbonyl] oxy] methylJ-8-ox o-7-£(íe noxy асе tyl )amino-5-thla-l-azabicyklo £4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny popřípadě hydrátů Jejích solí.
49»
Způsob podle bodu 1, vyznačující ae tím, Že se Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a lil za vzniku tributy testeru £6R-(6d,7A ) (z)]-7-£Q(2-amlno-4-thi azolyl) (me thoxylmlno ) асе tyl] amino] -3-£££ £ 1-е Цту1-б -fluor-1,4-dihydro-7-( 4-thlom orfoUnyl) -4 -oxochlnoIin-3-yl] karbonyl] oxy] methyl]-β-οχο-5-thla-l-azablcyklo £4,2,0] okt-2-en-2~karboxylové j; kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů léto sloučeniny· popřípadě hydrátů jejích solí, i .
: 5o·
Způsob podle bodu X, vyznačující se tím, že sé Jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а Ш za vzniku 1,1-dimethylethylesteru £6R-(6«,7/J) (ž)J-7-££2-amlno-4-thÍazotyl) ( me thoxylmlno) асе tyl] amlno]-3-££££ 6,B-difluor-l-( 2-fluorethyl)-l,4-dlhydro-7-(4-methyl-1-plperazínyl)-4-oxo-3-ch|nollnyl]karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-5-th!a-l-azablcyklo £4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny· jakož 1 solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí·
CS884243A 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production CS270244B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88155586A 1986-07-03 1986-07-03
CS874967A CS270227B2 (en) 1986-07-03 1987-07-01 Method of new acyl derivatives production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS424388A2 CS424388A2 (en) 1989-10-13
CS270244B2 true CS270244B2 (en) 1990-06-13

Family

ID=25746089

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS884245A CS270246B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production
CS884244A CS270245B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production
CS884246A CS270247B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of cephalosporin's new salts production
CS884243A CS270244B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS884245A CS270246B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production
CS884244A CS270245B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of new acyl derivatives production
CS884246A CS270247B2 (en) 1986-07-03 1988-06-20 Method of cephalosporin's new salts production

Country Status (1)

Country Link
CS (4) CS270246B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS270246B2 (en) 1990-06-13
CS270245B2 (en) 1990-06-13
CS424488A2 (en) 1989-10-13
CS424388A2 (en) 1989-10-13
CS270247B2 (en) 1990-06-13
CS424588A2 (en) 1989-10-13
CS424688A2 (en) 1989-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100210339B1 (ko) 항미생물성 락탐-퀴놀론
AU603364B2 (en) Cephalosporin derivatives
PH26644A (en) Acyl derivatives
EP0335297B1 (de) Cephalosporinderivate
EP0366641A2 (en) Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters
CS273349B2 (en) Method of cephalosporin&#39;s new derivatives production
PL179415B1 (pl) Preparat farmaceutyczny do leczenia zakazen bakteryjnych i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia zakazen bakteryjnych PL PL
FI89490B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat
JPH01203395A (ja) アシル誘導体
CS270244B2 (en) Method of new acyl derivatives production
US5147871A (en) Anti-bacterial cephalosporin compounds
JP2691678B2 (ja) チオール基含有二環性複素環化合物
CA1118412A (en) Method for producing amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates
JPS62126189A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤
HUT52102A (en) Process for producing penicillanic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPS61251685A (ja) 新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤
JP2002514650A (ja) 新規なセファロスポリン化合物、その製造方法およびそれを含有する抗菌性組成物
JPS58128387A (ja) 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途
JP2758413B2 (ja) カルバペネム化合物
JPS6215559B2 (cs)
EP0947517A1 (en) Cephem derivatives
JPH0564956B2 (cs)
JPS62492A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
IL92091A (en) Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them
JPS62175489A (ja) 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤