CS270247B2 - Method of cephalosporin's new salts production - Google Patents
Method of cephalosporin's new salts production Download PDFInfo
- Publication number
- CS270247B2 CS270247B2 CS884246A CS424688A CS270247B2 CS 270247 B2 CS270247 B2 CS 270247B2 CS 884246 A CS884246 A CS 884246A CS 424688 A CS424688 A CS 424688A CS 270247 B2 CS270247 B2 CS 270247B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compounds
- oxo
- amino
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 84
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- -1 3-Quinolonyl carbonyloxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 188
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 143
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 84
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 71
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 63
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 15
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102220024375 rs201069984 Human genes 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 45
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BFGDJPQDLMOZQQ-UHFFFAOYSA-N N-Formylnorfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C=O)CC1 BFGDJPQDLMOZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 2
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC2CCN12 IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCJKZMMQWNRWCL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UCJKZMMQWNRWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTJFQJUMJGDHR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylideneheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(=CC)C(O)=O BQTJFQJUMJGDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPSDDBJLYIXTKA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(N2CCC2SC1)C(=O)O HPSDDBJLYIXTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPQCQCJCOIPGG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarboperoxoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 IAPQCQCJCOIPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DXMDUCPVKWVNEA-UHFFFAOYSA-M [K+].N1=CC=CC2=CC=C(C=C12)C(=O)[O-] Chemical compound [K+].N1=CC=CC2=CC=C(C=C12)C(=O)[O-] DXMDUCPVKWVNEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N azane;hypochlorous acid Chemical compound N.ClO KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N disodium;sulfide;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[S-2] XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N non-4-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCCC(O)=O HVCNEOVTZJYUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-N peroxydisulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OOS(O)(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N peroxysulfuric acid Chemical compound OOS(O)(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- CBWNAUKCOREBSA-UHFFFAOYSA-M potassium;1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyrrol-1-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1C=CC=C1 CBWNAUKCOREBSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SPCIOQSCRHCWPM-UHFFFAOYSA-M potassium;1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-thiomorpholin-4-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCSCC1 SPCIOQSCRHCWPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FLSAMWFXVRKCRB-UHFFFAOYSA-M potassium;5-(4-fluorophenyl)-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound [K+].C12=CC=3OCOC=3C=C2C(=O)C(C(=O)[O-])=CN1C1=CC=C(F)C=C1 FLSAMWFXVRKCRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCKIEHUEZQBPSD-UHFFFAOYSA-M potassium;6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C([O-])=O)=CN(CCF)C2=C1F DCKIEHUEZQBPSD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJWJYZYRBDJBHK-UHFFFAOYSA-N quinoline;sodium Chemical compound [Na].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 GJWJYZYRBDJBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- KJSQAVOWJWXZCH-UHFFFAOYSA-M sodium 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-thiomorpholin-4-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCSCC1)F)=O)C(=O)[O-] KJSQAVOWJWXZCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- QZXUQEURZVMGOK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyrrolidin-1-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCCC1 QZXUQEURZVMGOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROKRAUFZFDQWLE-UHFFFAOYSA-M sodium;1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=C1 ROKRAUFZFDQWLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WANXPWCBQXXPFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-ethyl-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=C2N(CC)C=C(C([O-])=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 WANXPWCBQXXPFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových solí cefalosporinu dále uvedeného obecného vzorce I, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Byly nalezeny nové soli cefalospprinu obecného vzorce I
ve kterém m znamená Číslo 0, 1 nebo 2,
R1 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu použitelnou к acylací antibiotik O-lektamového typu s až 21 atomy uhlíku, například skupinu vzoraů
R5 - CO -
COOH
ve kterých
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována kyanoskupinou, r!°1 znamená popřípadě aminoskupinou substituovaný pětičlenný heterocyklický kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a síry, 120 *
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
Κ13θ znamená popřípadě karboxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až Θ atomy uhlíku, a ve kterém dále
R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu, s 1 až 8 atomy uhlíku, aminosku i pinu, alkylthioskupinu s 1 ak 8 atomy uhlíku nebo alkanoylaminosku pinu s 1 až 7 atomy uhlíku, / R31 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkea nylovou skupinu so 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogenfenylovou skupinu,
Z znamená skupinu R30-C nebo atom dusíku, přičemž *.
R3& znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo
R3^ a R31 znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonooxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomny uhlíku,
R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo for mylovou skupinou substituovaný pěti- nebo šestičlenný N-heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje atom yslíku nebo přídavný atom dusíku, znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo
3? 33
R a R znamenají společně alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
M znamená kationt farmaceuticky snášenlivé báze, j jakož i jejich hydráty. - . .
Výraz alkylová skupina se vztahuje na uhlovodíkové skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, terč.-butylová skupina nebo pod.
Výraz alkoxyskupina se vztahuje na přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové oxyskupiny, ve kterých má alkylová část shora uvedený význam. 3ako příklady lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu apod.
CS 270247 02
Výraz halogen'' zahrnuj* chlor, brom, jod nebo fluor, pokud není definován jinak.
Výraz aryl označuje případně substituovanou aromatickou skupinu, jako například fenylovou skupinu, tzlylovou skupinu, xylolovou skupinu, mesitylovou skupinu, kumylovou skupinu (isopropylfer.ylovou skupinu), naftylovou skupinu apod., přičemž arylová skupina může obsahovat například 1 až 3 vhodné substituenty, jako atom halogenu (například fluoru, chloru, bromu) hyúroxyskupinu apod.
Výraz alkanoylc/á skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje skupinu obe-cného vzorce
R25 - CO ve kterém *
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. .
3ako příklady těchto skupin lze uvést acetylovou skupinu, formylovou skupinu, propionylovou skupinu, n-butyrylovou skupinu apod. .
Výraz “substituovaný fenyl“ označuje mono-nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu (například chloru, bromu, fluo-\ ru), alkylová skupina s 1 až 0 atomy uhlíku, aminoskupina, nitroskupina nebo trifluormethy lová skupina.
Výraz substituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem (například chlorem, fluorem, bromem), trifluormethylovou skupinu, aminoskuoinou, kyanoskupinou atd.
Výraz “alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku“ označuje přímé nebo rozvětvené uhlo vodíkové skupiny s olefinickou dvojnou vazbou a se 2 až 6 atomy uhlíku, tj. zbytek sloučenin vzorce c nH2nj ve kterém n znamená číslo 2 až 6, jako například allylovou skupinu, vinylovou skupinu atd.
Výraz “aralkyl označuje uhlovodíkovou skupinu s aromatickou a alifatickou strukturou , tj. uhlovodíkovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku substituován mcnocyklickou arylovou skupinou, například fenylovou skupinou, tolylovou skupinou atd.
Výraz pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh s 1 až 4 atomy kyslíku, du- . siku nebo/a síry označuje například následující skupiny: šestičlenné, heterocyklické kruhy obsahující dusík, ;ako pyridyl, piperidyl, piperidinoskupinu, N-oxidopyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyridazinyl, N-óxidopyridazinyl atd.; . r pětičlenné heterocyklické kruhy obsahující dusík, jako například pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3- -oxadiazolyl,
1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl atd. Tyto heterocyklické krbhy mohou být dále substituovány, přičemž přicházejí v úvahu například .následující eubstituenty: alkyl s 1 až 8 atomy unlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl atd., alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, Jako metho>/skupina, ethoxyskupina atd., atom halogenu, Jako chloru, bromu atd. halogenalkylová skupira s 1 až 8 atomy uhlíku, jako trifluormethylová skupina, trichlorethylová skupina atd., aminoskupina, merkaptoskupina, hydroxyskupina, karbamoylová skupina nebo karboxyskupina atd.
Výraz “cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku” označuje 3- až 7-členný nasycený karbocyklický zbytek, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl atd.
R50 a R^1 mohou znamenat společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, například skupinu -(Cl·^)·*-, -(С^Эд“, “(CH2,nebo -CH(CHj)-(CH2)2“> nebo také alkylenmonooxy skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, například skupinu -(CH2)2’ -(CHj^-O-, -(CH2)4-0- nebo -CH(CHj)-CH2“0-; nebo také alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jako například -O-Ct^-O-, nebo -0-CH(CH}-0-. Výhodně tvoří pěti- nebo Šestičlenný kondenzovaný kruh.
33
R a R mohou znamenat společně alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako na příklad skupinu -0··0Η2-0-, -0-(CH2)2’0’ -0-(CH2)3-O-, -0-(CH2)4-0-, -0-CH(CH3)-0-, -0-CH(CHj)-CH(CH3)-0- nebo podobné skupiny. V tomto případě se výhodně tvoří pěti- nebo šestičlenný kondenzovaný kruh.
Výraz acylová skupina” (substituent R^) zahrnuje organické skupiny, které se tvoří odstraněním hydroxylové skupiny z karboxylové kyseliny a které obsahují až 21 atomů uhlíku. Jako příklady takových acylových skupin lze uvést ty, kterých se dosud používalo к асу láci B-laktamových antibiotik, včetně 6-aminopenicilanové kyseliny a jejích derivátů, jakož i 7-aminocefalosporanové kyseliny a jejích derivátů; srov. například Cephalosporins and. Penicillins, Verlag Flynn, Academie Press (1972), belgický patentový spis Θ66 038, zveřejněný 17.10.1973, belgický patentový spis č. 867 994, zveřejněný 11.12.1978, americký patentový spis č. 4 152 432, zveřejněný 1.5.1979, americký patentový spis č. 3 971 778, zveřejněný 27.7.1976 a americký patentový spis č. 4 173 199, zveřejněný 23.19.1979. V těchto publikacích se uvádějí různé acylové skupiny, které se používají v daném případě. Dále uvedené acylové skupiny dále objasňují pojem acylová skupina”, avšak žádným způsobem jej neomezují. Jako příklady acylových skupin lze uvést:
(a) alifatickou skupinu obecného vzorce
R5 - C0 ve kterém r5 znnmonrt ntom vodíku noho alkylovou nkuplnu η 1 n? П atomy uhlíku, která Je substituována kyanoskúpinou;
(b) karbocyklickou aromatickou skupinu vzorců
COOH (c) heteroaromatickou skupinu obecného vzorce
R101 - (CH2)n - CO CS 270247 82 kde
| n | znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3 a |
| R101 | znamená popřípadě aminoskupinou substituovaný pětičlenný heterocyklický kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a síry; |
Jako příklady heterocyklických kruhů lze uvést thienylový kruh, furylový kruh, pyrrolylový kruh, pyridinylový kruh, pyrazinylový kruh, thiazolylový kruh, pyrimidinylový kruh, a tetrazolylový kruh.
Výhodnými heteroaromatickými acylovými skupinami jsou takové skupiny, ve kterých R101 znamená 2-amino-4-thiazolylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu.
(d) [[(4-substituovaný-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl]amino]arylacetylovou skupinu obecného vzorce
ve kterém r120 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, například 4-(C^-Cg-alkyl, výhodné ethyl nebo methyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarbonyl-D-fenylglycyl;
(e) (subst. oximino)arylacetylovou skupinu obecného vzorce
R150 -O -N*C-CO I R101
| kde r101 . .. | má shora uvedený význam a * |
| R150 . | znamená popřípadě karboxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. |
Jako příklady skupin Ruo
lze uvést následující skupiny:
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetylovou skupinu,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylovou skupinu,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylovou skupinu,
2-thienyl-2-methoxyiminoacetylovou skupinu, ·
2-thienyl-2-hydroxyiminoacetylovou skupinu,
2-thieny1-2-(dichlorасеtoxyimino)асеtylovou skupinu,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-karboxymethoxyimino)acetylovou skupinu, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(karboxyisopropoxyimino)-acetylovou skupinu atd.
Při výhodném výběru chinolinylových, popřípadě azachinolonylových substituentů v poloze 3 znamená symbol Z skupinu Ρ^θ-C, ve které R^ znamená atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, výhodně vodík nebo fluor.
R51 znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zvláště výhodně ethylovou skupinu, nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména fluorethylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklopropylovou skupinu;
R znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, nebo piperazinylovou skupinu, která je na atomu dusíku v poloze 4 popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou;
R*^ znamená výhodně atom vodíku, chloru nebo fluoru, zejména atomf vodíku nebo fluoru, zďela zvláště atom fluoru.
Chinolonylový, popřípadě azachinolonylový substituent v poloze 3 zahrnuje kromě ji-
’Н
CS 270247 82
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IB
(Ib) ve kterém r! mé shora uvedený význam,
Π
R znamená chránící skupinu aminoskupiny, jako například tritylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu, nebo výhodná atom vodíku, a
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
I .'
- C COOH
I
R2’ kde’
2223
R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo
R22 a R23 znamenají společné s atomem uhlíku, na který jsou vá* zány, 3- až 7-členný karbocyklíčný kruh, například cy‘ klopropylový kruh, oyklobutylový kruh nebo cyklopsntylový kruh,
Zvlááté výhodné jsou sloučeniny obecného vzoroe Ib, ve kterém
2П
R znamená atom vodíku a
R21 znamená methylovou skupinu nebo skupinu vzorce
R22 _ r __ COQH ’R přičemž • R22 a R2^ znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Skupiny
N - 0 - R130 β N - 0 - R21 <1
- c - . c 14
CS 270247 92 jsou přítomny výhodně v syn-formě, tj. v Z-formě, nebo ve formě směsí, ve. kterých převažuje syn-forma.
Jako příklady solí sloučenin vzorce I lze uvést soli β alkalickými kovy, jako sodnou a draselnou sůl, amonné soli; soli s kovy alkalických zemin, jako vápenatou sůl; soli s organickými bázemi, jako soli s aminy, napřílad soli s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N'-dibenzylethylendiamihem, alkylaminy nebo s dialkylaminy, jakož i soli s aminokyselinami, jako například soli s argininem nebo s lysinem.
Sloučeniny vzorce I, pokud obsahují bázickou funkční skupinu, jako například aminoskupinu, tvoří rovněž adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklady takových kyselin lze uvést hydrohalogenidy, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, jakož i další soli s minerálními kyselinami, jako sulfáty, nitráty, fosfáty apod., alkyl- a monoarylsulfonáty, Jako ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfonáty apod. a také další soli s organickými kyselinami, jako acetáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod.
Soli cefalosporinu obecného vzorce I se mohou hydratovat a mohou být tudíž přítomny v hydratované formě. К hyďrataci může docházet v průběhu způsobu výroby nebo pozvolna jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodého produktu. *
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových solí veíalosporinu obecného vzorce I, který spočívá v tom, Že se karboxylová kyselina obecného vzorce II
R33
R32 (II), .
ve kterém -------- . -------m, R , R , R , R a R mají shora uvedené vyznamy, nechá reagovat s alespoň ekvimolárním množstvím báze, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, a získaná sůl se popřípadě v přítomnosti vody, popřípadě atmosférické vlhkosti, izoluje ve formě svého hydrátu.
Výroba solí obecného vzorce I, popřípadě hydrátů solí obecného vzorce I, postupem podle předloženého vynálezu, ae může provádět o sobě známým způsobem, například reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce II s ekvimolárním množství báze odpovídající požadované soli, účelně v rozpouštědle, Jako ve vodě, nebo v organickém rozpouštědle, jako v ethanolu, methanolu, acetonu či podobných rozpouštědlech. Teplota při tvorbě soli není kritickou podmínkou a pohybuje se obecně kolem teploty místnosti, avšak může se pracovat také při teplotě, která je mírně vyšší než je teplota místnosti, nebo při teplotě, která je mírně nižší než je teplota místnosti, například v rozsahu teplot od 0 °C do + 50 °C.
Výroba hydrátů se uskutečňuje většinou automaticky v důsledku výrobního způsobu nebo jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodného produktu. Při záměrné výrobě hydrátu se může také zcela nebo částečně bezvodý produkt (tj. sůl cefalosporinu obecného vzorce I) vystavit vlhké atmosféře, například při teplotě od asi +10 °C až do +40%.
Následující reakční schéma I objasňuje způsob výroby sloučenin podle vynálezu:
2 31 32 33
Obecné symboly R , R , R , R , R , R, Z, Hal a přerušované vazby mají shora uvedené významy.
Podle volby chránící skupiny esterové skupiny R a halogenu Hal se získá s ohledem na dvojnou vazbu v cefemovém kruhu /\ 3- nebo /\ 2-isomer sloučeniny vzorce VIII. Získaná směs Δ>-/ Δ 2-isomerů se může podle potřeby čistit výrobou sulfoxidu vzorce V a následující redukcí této sloučeniny nebo rozdělením obou položek na Žádný 3-isomer.
Objasnění schématu I:
Ila > VIII
CS 270247 82
Sloučenina vzorce Па je známou sloučeninou nebo se dá získat analogickým způsobem (srov. například americké patentové spisy č. 4 406 899 a 4 266 049). Tato sloučenina se uvádí v reakci se solí zvoleného chinolonu vzorce III, výhodně v rozpouštědle, které neobsahuje hydroxylové skupiny, jako například v dimethylformamidu, methylenchloridu nebo N, N*-dimethylácetamidu. Vhodnými solemi karboxylové kyseliny obecného vzorce III jsou například soli sodné, draselné, česné, terč.butylaminiové nebo tetramethylamoniové. Symbol Hal v obecném vzorci II znamená atom halogenu zejména atom bromu nebo jodu. Tato reakce se provádí výhodně při teplotě asi 0 až 80 °C, zejména při teplotě místnosti.
VIII -----------> la nebo Via
Chránící skupina esterové skupiny R sloučeniny vzorce VIII se poté odštěpí, přičemž se získá karboxylové kyselina vzorce la nebo směs této karboxylové kyseliny vzorce la s Δ 3-isomerem sloučeniny vzorce Via.
Chránícími skupinami esterové skupiny R jsou výhodně takové, které se přemění za mírných podmínek na volnou karboxylovou skupinu, například terč.butylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrolová skupina, allylová skupina atd. Používat se mohou také shora již uvedené, snadno hydrolyzovatelné estery. Chrániči skupiny esterové skupiny se odštěpují například následujícím způsobem: p-nitrobenzylová skupina hydrolýzou v přítomnosti sirníku sodného při teplotě 0 °C (nebo nižší) až při teplotě místnosti v rozpouštědle, jako například v dimethylformamidu (výhodně ve vodném dimethylformamidu); terč.butylová skupina reakcí s trifluoroctovou kyselinou v přítomnosti anisolu při teplotě asi 0 °C až do teploty místnosti, s nebo bez přídavného rozpouštědla, jako například methylenchloridu, allylová skupina transallylací katalysůvanou paladiem-(O) za přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylkapronové kyseliny (srov. například J. Org. Chem. 1982, 47, 587).
Via ----------> V
Pokud se dvojná vazba isomerizuje za vzniku Δ 3-isomeru, oxiduje se takto získaná sloučenina vzorce Via. Tato oxidace se provádí působením organického nebo anorganického oxidačního činidla. Jako oxidační Činidla slouží různé sloučeniny, které snadno odevzdávají kyslík, jako například organické peroxidy, například monosubstituované organické peroxidy, jako alkylhydroperoxidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkanoylhydroperoxidy, jako terč.butylhydroperoxid, permravenčí kyselina nebo peroctová kyselina; jakož i fenylsubstituované deriváty těchto hydroperoxidů, jako kumenhydroperoxid nebo perbenzoová kyselina. Fenylová skupina jako substituent může obsahovat popřípadě další substituenty , jako například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupihu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo také atom halogenu nebo karboxylovou skupinu, takže se pak může jednat například o 4-methylperbenzoovou kyselinu, 4-methoxyperbenzoovou kyselinu, 3-chlorperbenzoovou kyselinu nebo o monoperftalovou kyselinu. Jako oxidační činidla se mohou používat také růz ná anorganická oxidační činidla, jako například peroxid vodíku, ozon, manganistany, jako manganistan draselný nebo manganistan sodný, chlornany, jako chlornan sodný, chlornan draselný nebo chlornan amonný, peroxymonosírová kyselina a peroxydisírová kyselina. Výhodně se používá 3-chlorperbenzoové kyseliny. Oxidace se provádí výhodně v inertním rozpouštědle například v aprotickém inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dioxanu, methylenchloridu, chloroformu, ethylacetátu nebo acetonu, nebo v protickém rozpouštědle, jako ve vodě, v nižším alkanolu, například v methanolu nebo ethanolu, nebo v nižší, popřípadě halogenované alkankarboxylové kyselině, například v mravenčí kyselině, octové kyselině nebo trifluoroctové kyselině. Reakční teplota se pohybuje zejména v rozsahu od -20 °C do + 50°C
Při použití ekvimolárního množství oxidačního činidla, popřípadě při mírném nadbytku v poměru ku výchozí látce se získá zejména odpovídající sulfoxid vzorce V. Zvýší-li se množství oxidačního činidla na dvojnásobek stechiometrického poměru nebo ještě více, pak se tvoří odpovídající sulfon.
V ------------5> la
Takto získaná sloučenina vzorce V je sama rsakčním produktem spadajícím pod obecný vzorec I. Může se však na konečný produkt vzoroe la redukovat, například působením chloridu foaforitého v dimethylformamidu nebo působením anhydridu triíluoroctové kyseliny v přítomnosti jodidu sodného ve směsi acetonu amethylenchloridu. Teplota při této reakci se pohybuje výhodně při asi 0 až -20 °C, zejména při 0 °C. ·
Soli obecného vzorce I se skupinami
N - 0 - R130 N - 0 - R21' nebo .
-C - - C -.
(srov. shora) se vyskytují výhodně Jen syn-formy.Takovéto syn-formy se mohou získat za použití výchozích látek, ve kterých Je Již вуп-forma přítomna. Podle potřeby lze získanou směs syn/anti-forem sloučeniny vzoroe I rozdělit obvyklým způsobem na odpovídající syn- a anti-řormy, například překrystalováním nebo chromatografickými metodami za použití vhodného rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel.
Soli vzorce I, Jakož i odpovídající hydráty, jsou antibioticky, zejména baktericidrě účinné. Mohou se používat jako prostředky к boji proti bakteriálním infekcím (včetně infek cí močových cest a dýchacích cest) u savců, například peů, koček, koní atd», Jakož i u lidí. Tyto soli csfalosporinů Jsou účinné proti širokém spektru Jak gramnsgativních i tak grampositivních bakterií.
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro vůči oelé řadě grampositivních a gramnsgativních mikroorganismů, vyjádřená Jako minimální inhibiční konosntrsce v mikrogramech/ml a zjištěná га použití zředovací řady (v kapalném proatřsdí) Je následující:
Sloučenina B* monoeodná sůl [6R(6«C ,70)|-3-[£[(5-ethyl-5-8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4, 5-g!-chinolin-7-yl)karbonyljoxy!methyl]-8-oxo-7-[(fenoxyacstyl)aminoj-5-thl8-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-sn-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina C: sodná sůl téR-(é<c,70)(23-[[(2-amino-4-thiazolyl)(msthoxyimino)acstyl]amino]-3-[[[(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-yl)karbonyl!oxy] -methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklot4,2,0]· okt-2-sn-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina 0: sodná sůl [6R-(6X ,70)(Zj-[^2-emino-4-thiazolyl)(msthoxyrmino)acstyl] amino]-3-[[[(5-ethyl-5t8-dlhydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]ohinolin-7-yl)karbonyl]oxy]*methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabic.yklo[4,2,0]-okte2-en-2-karboxylové ky'séliny.
Sloučenina Et sodná sůl [éR-(6*<,70)]*3-[Lt[l-ethyl-é*fluor-l,4*dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxoohinolin-3-yl]karbonyl]-oxy!-methyl]·θ-οχο-7-[(fenoxyacetyl) ’amino]-5-thia-l-ězabioyklof4,2,01okt-2-sn-2-karboxylovó kyseliny.
Sloučenina F: sodná sůl [6R-(Š X., 70)]-3-[[|>-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g] chinolin-7-yl)karbonyl]oxy]methyl]-8-ΟΧΟ-7-[(2-thienylacetyl)amino}-5-thia-l -azabicyklo[4,2,0)okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina Gt sodná sůl Q6R-(é-<,7G)l*3-[C[[l-sthyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-řotmyl-l-piperazinyl)-4-oxoohinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-7-[(2-thienyÍacetyl)amlno]-8-oxo-5-thÍ8-l-ezabicyklo-(4,2,0lokt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
la
Sloučenina H: sodná sůl [6R-(6«X.,70)]-3-[[[.[l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolln-3-ylí] karbony l^oxy] methyl]-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amino2-5-thla-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina I: sodná sůl [óR-(6x,70)(Z)}-7-[,C(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acety 1] amino]-3-£t[Cl-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-yl] karbony í] oxylmethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Tabulka
Minimální inhibiční koncentrace in vitro (^g/ml)
| mikroorganismus | В | C | 0 | E | ||
| E. coli 48 | 2 | 0,5 | 0,25 | 8 | ||
| K. pneumoniae A | 1 | 0,5 | 0,25 | 2 | ||
| E. cloacae 9570A | 2 | 2 | 1 | 8 | ||
| E. olneone 940-1 | 2 | 0 | 1 | 0 | ||
| F. clnncnn 2367-2 | 1 | 16 | 2 | 4 | ||
| E. cloacae 7099 | 0,5 | 8 | 0,5 | 2 | ||
| E. cloocflG 214 | 2 | 8 | 0,5 | 0 | ||
| P. vulgnris ATCC 6300 | 0,5 | 0,25 | 0,063 | 4 | ||
| P. mirabilis 190 | 0,5 | 0,16 | 0,008 | 0,5 | ||
| S. marcescens SM | 1 | 1 | 0,5 | 4 | ||
| P. aeruginosa Stone 130 | 32 | 128 | 16 | 16 | ||
| P. aeruginosa 503-56 | 64 | 128 | 32 | 32 | ||
| S. aureus Smith | 0,25 | 2 | 2 | 0,063 | ||
| S. aureus 95 | 4 | 8 | 4 | 2 | ||
| pokračování tabulky | ||||||
| mikroorganismus | minimální inhibiČní koncentrace sloučenin ((ug/ml) | |||||
| F | G | H | I | |||
| E. coli 40 | 2 | 0 | 32 | 0,5 | ||
| K. pnmimoninň A | 1 | 4 | 32 | n , 5 | ||
| E. cloacae 9570A | 2 | 8 | 32 | 2 | ||
| E. cloocoo 940-1 | 1 | 0 | 32 | 4 | ||
| Г. cloncnn 2367-2 | 1 | 32 | 32 | 4 | ||
| E. cloacae 7099 | 0,5 | 2 | 2 | 2 | ||
| E. cloacae 214 | 2 | 64 | 32 | 4 | ||
| P. vulgaris ATCC 6380 | 0,5 | 4 | 32 | 0,5 | ||
| P. mirabilis 190 | 0,5 | 4 | 0,5 | 0,031 | ||
| S. marcescens SM | 1 | 4 | 32 | 1 | ||
| P. aeruginosa Stone 130 | 32 | 32 | 32 | 8 | ||
| P. aeruginosa 503-56 | 64 | 64 | 64 | 32 | ||
| S. aureus Smith | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25' | ||
| S. aureus 95 | 4 | 4 | 0,5 | 0,5 | ||
| К potírání bakteriální infekce | lze sloučeninu podle | vynálezu | aplikovat savcům v | den- | ||
| ní dávce od asi 5 do asi | 500 mg/kg, | výhodně | v dávce od a | si 10 do | 100 mg/kg, zejména | v dáv· |
| ce od asi 10 do 55 mg/kg | . Veškeré druhy aplikací, které | dosud přicházejí v úvahu při | te- |
CS 270247 02 rapii peniciliny a cefalosporiny, jsou rovněž použitelné pro nové cefalosporiny podle vynálezu. Aplikace se může tudíž provádět například intravenosním, intramuskulárním a enterálním podáváním.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny' nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálem, který je vhodný pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polýalkylenglykoly, vaselina atd. Farmaceutické přípravky mohou být přítomny v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, Čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky se popřípadě sterillsují a popřípadě*obsahují pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli ke změně osmotlckého tlaku, anestetika nebo pufry. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky. Karboxylové kyseliny vzorce I a jejich soli, popřípadě hydráty přicházejí v úvahu výhodně pro parenterální aplikaci a pro tento účel se připravují · výhodně ve formě lyofllizátů nebo suchých prášků к ředění obvyklými prostředky, jako vodou a isotonickým roztokem chloridu sodného, pomocnými rozpouštědly, jako propylenglykolem. Snadno hydrolyzovatelné estery vzorce I přicházejí v úvahu také pro enterální aplikaci. .
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
P ř í к 1 ad 1 '
Směs (4-nitrofenyl)methylesteru [6R-(6<<,70)J-3-ft[(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8 -naftyridin-3-yl)karbonyl]oxy] methyl]-8-oxo-7-[fenoxyacetyl)aminoJ-5-thia-l~azabicyklo[4,2 , O]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a (4-nitrofenyl)methylesteru [2R-(2x,6·4,7Β)] -3-[[[(l-ethyl-l,4-dihydro~7-methyl-4-oxo-l,8naftyridin-3-yl)karbonyl]oxyjmethyl]-8-oxo-7-[(fenoxyacetyDamino]-5-thia-l-azablcyklo|4,2 , 0|akt-3-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 22,4 g (0,040 mol) (4-nitrofenyl)-methylesteru |6R-(6o<,70)|-3-(brommethyl)-0-oxo-7-|(fenoxyacetyl)amino|-5-thia-l-azabicyklo|4,2,O|-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 10,1 g (0,040 mol) sodné soli 1-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny ve 200 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 5 hodin pod atmosférou argonu. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Roztok odparku-v ethylacetátu se promyje vodným roztokám chloridu sodného, odbarví se aktivním uhlím, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku na malý objem,.načež vykrystalují shora uvedené reakční produkty. Mátečný louh se čistí sloupcovou chromatografií na 800 g neutrálního silikagelu za použití ethylacetátu jako, elučního činidla (velikost částic 0,063 až 0,200 mm). Příslušné frakce se spojí a nechají se vykrystalovat z ethylacetátu, přičemž se získá přídavná část reakčního produktu. Získaná směs isómerú se použije pro následující reakci. Čistý Δ> -ester se získá trakční krystalizací 8 ethylacetátu a Δ 2-ester se izoluje preparativní chromatografií na vrstvě destiček sllikagelu z matečného louhu.
Dntn ohnu isomerň:
Δ 3-isomer :
IČ spektrum (technika KBr):
3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520 a 1348 cm
Hmotové spektrum:
m/z 714 (M+ + H)( 736 (M + + Na).
Δ 2-isomer:
IČ spektrum (technika KBr);
3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 cm1.
Hmotové spektrum;
m/z 713 (M+).
Příklad 2 [2R-(2oL, 6e< , 70)]-3- [(1-ethy 1-1,4-dihy dro-7-me thy 1-4-oxo-l ,θ-naf ty řidl n-3-yl) karbonyl] ]methyl]-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo-|4,2,0|okt-3-en-karboxylové kyselina
К roztoku 6,11 g (0,00856 mol) směsi obou isomerů z příkladu 1 ve 45 ml dimethylforma midu se při teplotě -5 až -10 °C přidá po kapkách roztok 2,80 g (0,0116 mol) hydrátu sirníku sodného ve 20 ml vody. Po 35 minutách se směs okyselí přidáním IN roztoku chlorovodíkové kyseliny ve vodě na pH 3,5, přičemž se vyloučí pryskyřičná látka. Tato pryskyřice ztuhne po přidání 50 ml ethylacetátu a 50 ml etheru. Po filtraci, promytí vodou a etherem a po vysušení při teplotě 50 °C za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným se získá reakční produkt. К filtrátu se přidá další množství etheru, přičemž se vyloučí přídavné množství sraženiny, která se odfiltruje a rozpustí se ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se promyje ethylacetátem a okyselí se na pH 3,5. Roztok vyloučené pryskyřice v methylenchloridu se 'zflitruje, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se další množství reakčního produktu s nósl orlu j íc í chn rak tur i ч I. i kou; . '
IČ spektrum (technika (KBr):
3420, 3300, 1773, 1720 cm1.
Hmotové spektrum;
m/z 579 (M+ + H).
Příklad 3
S-oxid [(6R-(6«<,70)]-3-[[[(1-ethyl-1,4-dihydro-7-methy1-4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl)karbonyl]oxy] -methyl]-8-oxo-7-[(fenoxyaoetyl )amino-5-thia-l-azabicyklo‘l4,2,01okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
К suspenzi 2,55 g (0,00442 mol) reakčního produktu z příkladu 2 v 60 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě 0 °C přikape roztok 0,986 g (85¾ čistoty, 0,00486 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny v 15 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 0 °Ca potom se zfiltruje. Získaná pevná látka se promyje methylenchloridem a vysuší se za sníženého tlaku. Takto získaný reakční produkt má následující vlastnosti:
IČ spektrum (technika KBr):
3360, 1794, 1723, 1684, 1637, 1017 cm*1.
Hmotové spektrum;
m/z 595 (M+ + H).
Příklad 4
Hydrát [6R-(6<A ,70)-3-[[[(1-ethy1-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,B-naftyridin-3-yl)karbonylJ uxy]-methyl]-B-oxo-7- [(fenoxyacetyl)ат1по}-5-thia-1-azablcyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylo- $ vé kyseliny ·>
К roztoku 1,64 g (0,0109 mol) jodidu sodného ve 40 ml absolutního acetonu a 20 ml methylenchloridu se přidá 1,30 g (0,00.219 mol) reakčního produktu z příkladu 3. Získaná suspenze se za míchání ochladí a při teplotě 0 °C se к ní přidá 1,75 ml (0/0124 mol) anhyd ridu trifluoroctové kyseliny. PO 30 minutách se hodnota pH upraví vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na 6,0. Potom se hodnota pH upraví přidáním vodného IN roztoku chlorovodíkové kyseliny na 3,5 a malá nerozpustná část se odstraní odfiltrováním. Organická fáze se promyje vodným roztokem sirníku sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za .
sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem, vyjme se methylenchloridem a po přidání ethe-’ ru se vyloučí reakční produkt.
Směs 0,435 g (0,73 mmol) reakčního produktu z příkladu 3 a 7 ml absolutního dimethyl formamidu se za míchání ochladí na teplotu -12 °C á přidá se к ní 0,128 ml (1,4 mmol) chlo -$ ridu fosforitého. Po 7 minutách se přidá dalších 0,027 ml chloridu fosforitého. Směs se mí -'í chá 6,5 minuty a potom se к ní přidá studený roztok 0,428 g (5,1 mmol) hydrogenuhličitanu.
sodného v 70 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vyšuší se za sní ženého tlaku nad oxidem fosforečným, přičemž se získá reakční produkt. Další reakční prodikt se vyloučí z filtrátu.
U reakčního produktu byla zjištěna následující charakteristická data:|
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1785, 1708, 1620 cm-1.
Hmotové spektrum: m/z = 579(M* + H).
Tento produkt se může převést analogickým způsobem jako je popsán v následujících příkladech na farmaceutický snášenlivou sůl.
P ř í к 1 a d 5 '
1,1-dimethylethylester [6R-(6*<,70)]-3- [[[(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-gJchi nolin-7-yl)-karbonyl]oxy]methyll-7-£(fenoxyacetyl)8mino]-5-thta-l-azabtcyklo£4,2,Cjokt-2-en -2-karboxylové kyseliny
Roztok sodné soli 5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-karboxylové kyseliny (1 mmol) ve 12 ml dimethylformamidu se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny s 1,5 g molekulového síta (4 . 10~10 m ) a potom se přidá roztok 1,1-dimethylenthylesteru [6R-(6^,70)1-3-(jodmethy1)-8-oxo-7-1 (fenoxyacetyl)aminol-5-thia-l-azabicyklo- [4,2, 0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny (1 mmol)* v 6 ml absolutního dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 5 hodin. Potom se směs odpaří к suchu. Odparek se vyjme ethylacetátem nebo směsí ethylacetátu a methylenchloridu, získaný roztok se poté promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuěí se síranem sodným a odpaří se к suchu. Zbytek se čistí bud preparativní chromatografií ve vrstvě nebo metodou rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla.
P ř í к 1 a d 6
1.1- dimethyle.thylester [6R-(6X,70)(Z)]-3-[[[‘(l-ethyl-l,4-dihydro-7.methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3*yl)karbonyl]oxy]methyl]-7-[[(methoxyimino)-[2-(trifenylfnethyl)amino-4-thiazolyl] acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním reakce popsané v příkladu 5 za použití sodné soli 1-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a 1,1-dimethyiethyiesteru [6R-(6 ,70)(Z)]-3-jodmethyl-7- Q[(methoxyimino)- [2-(trifenylmethy1)amino-4-thiazolyl] acetyl]amino]-θ-οχο-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako výchozích látek. Zbytek se čistí metodou rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového systému.
P ř í к 1 a d 7
1.1- dlmethylethyleBter|]6R-(6o<,70)(Z)]-3-[[[(5-ethyl-5,8-dihydro-fl-oxo-l ,3-dloxolo[4,5-g] chinolin-7-yl)-karbonyl]oxy]methýl]-7-[[(methoxyimino) [?-(trifenyl-methyl)amino-4-thl azol yl] ncoty 1] oinino]-O-oxo-5-thia-l-ažablcyklo|4,2,0|okt-2-en-2-karboxylovó kyeelíny
Sloučenina uvedená v názvu se zisku opakováním reakce popsané v příkladu 5 za použití 5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-karboxylové kyseliny a 1,1-dimethylethylesteru [6R-(6X,70)(Z)]-3-jodmethyl-7-[[(methoxylmino)[2-(trifenylmethy1)amino-4-thi azolyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylově kyseliny jako výchozích látek. Zbytek se Čistí metodou rychlé chromatografie ža použité směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 9 : 1 jako rozpouštědlového systému.
Příklad 8
1,1-dimethylethylester [6R-(6<x ,70)]-3-[[[[l-ethyl-6-fluor-1,4*dihydro-7-(4-formyl-lpiperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl] karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá opakováním reakce z příkladu 5 za použití 1-ethyl -6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 1,1 -dimethylethylesteru [6R-(6^\, 70)]-3- [jodmethyl] -8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-a2abicyklo |*4,2,0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny jako výchozích látek. Zbytek se čistí metodou rychlé chromatografie za použití směsi'methylenchloridu a methanolu v poměru 20 : 1 jako rozpouštědlového systému.
P t i к 1 a d 9
Sodná sůl [6R-(6 A,70)]-3- [[[(5-ethyl-5,0-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo[4,5-g] chinolin-7-yl) karbonyl]oxy]-methyl]-8-охо*7- [(fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0]dkt-2-en-2-karboxylové kyseliny .
К roztoku 3,00 g (4,52 mmol) reakčního produktu z příkladu 5 v 15 ml anisolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 10,6 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá hodiny a potom se odpaří za sníženého tlaku к suchu. Odparek se získá ve formě oleje, který se rozpustí v methylenchloridu а к získanému roztoku se přidá voda. Hodnota pH reakčního roztoku se upraví přídavkem hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,5. Směs se míchá
CS 270247 02 minut a potom se vodná fáze odstraní. Přídavek vody a úprava hodnoty pH na 7,5 pomocí hydrogenuhličitanu sodného za míchání se dvakrát opakuje. Tři získané vodné extrakty se spojí a vysuší se vymrazením. Zbytek se čistí chromatografováním na nepolární, stacionární fázi (reversní fáze C^g) za použití 504 vodného methanolu jako rozpouštědla. Po odpaření a vysušení vymrazením se získá sloučenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující vlastnosti: .
IČ spektrum (technika KBr):·
3410, 1765, 1692, 1635, 1528 cm'1.’
Hmotové spektrum:
m/z 630 (M* ♦ H), 652 (M* * Na)..
Příklad 10
Sodná sůl CóR-(6<»4 ,70((Z)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[[(l-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl)karbonyl] oxy] -methyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,01okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Suspenze 0,31 mmol reakčniho produktu z příkladu 6 v 0,66 ml anisolu se ochladí v atmosféře dusíku na teplotu О °C а к takto ochlazené suspenzi se přidá 3,3 ml triíluoroctové kyseliny. Takto získaný roztok se udržuje 18 hodin na teplotě 0 °C a potom se odpaří za stiženého tlaku při teplotě místnosti. Po přidání methylenchloridu se odpaření za sníženého tlaku opakuje. Odparek se rozetře s ehylacetátem a tím se podle možnosti před převedením na sodnou sůl získá pevná látka. Nemá-li se získat pevná látka, převede se zbytek přímo na sodnou sůl. V obou případech se pevná látka, popřípadě získaný olej rozpustí v 9 ml methylenchloridu, načež se přidá po kapkách к takto vyrobenému roztoku v methylenchloridu při teplotě 0 až 3 °C vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, který obsahuje dostatečné množství hydrogenuhličitanu sodného к tomu,aby se dosáhlo kenečné hodnoty pH 7,2 až 7,4. Vodná fáze se vysuší vymrazením a potom se Čistí metodou vysoce účinné kapalinová chromatografie za použití kolony s reversní fází a za použití směsi vody a methanolu s methanolovým gradientem (0 až 100 4 methanolu, 20 minut) jako elučního Činidla. Po odpaření a vysušení vymrazením se získá reakční produkt s následujícími charakteristickými hodnotami:
IČ spektrum (technika KBr):
3405, 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm“1.
P ř í к 1 a d 11 . '
Sodná sůl [6R-(6o< ,70)(Z)]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[[(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l ,3-dioxolo[4,5-g]chinólin-7-yl)-karbonyl] oxy]methyl^)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-|4,2,0]okt-2-en-2-karboxylovó kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá podle postupu, která je popsána v příkladu 10, avšak za použití reakčniho produktu z příkladu 7.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3400 - 3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm1.
Hmotové spektrum:
m/z 679 (M+ + h), 70i (M+ + Na).
Příklad 12
Sodná sůl [6R-(6x,70)]-3-Q[[[l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl1-7-[(fenoxyacetyl)amino]-B-oxo-5-thia-l-azabicyklo| [4,2,O]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 10 a za použití reakčního produktu z příkladu 8 se získá sloučenina uvedená v názvu, která má následující charakteristické vlastnosti;
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1768, 1668, 1620 cm1.
Hmotové spektrum;
m/z 716 (M+ + H), 738 (M* + Na).
Příklad 13
1, 1-dimethylethylester [6R-(6*< ,7O)]-3-[[[(5-ethyl-5,8-dihydro-B-oxo-l,3-dioxolo [4 ,5-g] chinolin-7-yl(-karbonyl]oxy] methyl]-8-oxo-7-|(2-thienylacetyl)-amino|-5-thia-l-azabicyklo [4,2,o]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 5, avšak za použití 1,1-dimethylethylesteru [6R-(6oC , 713) ]-3-(jodmethyl)-B-oxo-7- £(2-thienylácetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 5-ethyl-5,B-dihydro-7-oxo-l,3-dloxolo[4,5^g]chinolin-7-yl)karboxylové kyseliny jako výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu.
P ř í к 1 a d 14
Sodná sůl [6R-(6 X,70)]-3-[[[(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1, 3-dioxo[4,5-g]chinolin-7-yl) karbony1]oxy]-methyl]-8-oxo-7- [(2-thienylacetyl)amlno]-5-thla-l-azabicyklot4,2,0]okt-2-βη-2-karboxylové kyseliny :
Sloučenina uvedená v názvu ее získá postupem, popsaným v příkladu 10, avšak za použití reakčního produktu 2 příkladu 13.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:.
IČ spektrům (technika KBr):.
-3410, 1763, 1682, 1632, 160B cm“1.
Hmotové spektrum:.
m/z 620 M+ + H), 642 (M+ + Na).
Příklad 15
1,1-dimethylethylester [6R-(6<X ,70)]-3-[[[[l-ethyl-6-fluor-l,4-dlhydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochlnoli-3-yl[karbonyl]oxylmathyl]-7-[(2-thienylacetyl)aminoj-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 5, avšak za použití 1,1-dimsthylethylesteru [6R-(6«< ,70)]-3-(jodmethyl)-8-oxo-7-[(2-thienylácetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo [4,2,oj okt-2-en-2CS 270247 02
-karboxylové kyseliny a sodné soli l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolin-karboxylové kyseliny jako výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu.
P ř í к 1 a d 16
Sodná sůl [6R-(6c< , 73)^-3- [[t[l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-7-[(2-thienylacetyl)-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2>0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 10, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 15, se získá sloučenina uvedená v názvu. *
Získaná sloučenina má následující charakteristická data: >
IČ spektrum (technika KBr):
3430, 1765, 1715, 1662, 1623 cm'1.
Hmotové spektrum:
m/z 706 (bT + H).
Příklad 17 ·
1,1-dimethylethylester [6R-(6,78)(Z)‘l-3-[I[[l-ethyl-6-fluor«l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbony1]oxyjmethyl]-7-[[(methoxyimino)[2-(trifenylmethyl ) amino-4-thiazolyl]acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem podle příkladu 5, avšak za použití 1,1-dimethylethylesteru [6R-(6e<,70)(Z)]-3-(jodmethyl)-7- [[(methoxyimino)-]2-(triíenylmethyl)amino-4-thiazolyl]acetyl]amino]-8-oxo -5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli l-ethyl-6-fluor-1,
4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chlnolinkarboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 18
Sodná sůl [6R-(6<K ,70)(Z)]-7-[[(2ramino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[[l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-ylJkarbony1]oxy] methy 1]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 10, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 17.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika K8r): ’
3420, 1765, 1712, 1622 cm-1.
Hmotové spektrum:
m/z 764 (M+ . H).
P ř í к 1 a d 19
1.1- dimethylethylester [6R-(6<K.,70)J-3-[[[[l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-7-[(fenoxyacetyl)-amino]-θ-οχο-5-thia-l-azabicyklo|4,2,0|okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem podle příkladu 5, avšak za použití
1.1- dimethylethylesteru [6R-(6< ,70)J-3-( jodmethyl)-8-oxo-7- [(fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklof4>2,(í]“Okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a sodné soli l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pyrrolidinyl)-3-chinolinkarboxyloVé kyseliny jako výchozích látek.
Příklad 20
Sodná sůl [óR-(6,70)]-3'“[[[£l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-yl]-karbonyl]oxy]methyl]-7- [(fenoxyacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,θ] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 10, avšak za použití reakčního produktu z příkladu 19.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KOr):
3410, 1770, 1695, 1628 cm’1.
Hmotová spektrum:
m/z 673 (M+ + H), 695 (M* + Na).
Příklad 21
1,l-dimethylethylester [6R-(6X ,70)(Z)]-3-£[[fl-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-pyrrolidiny)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl] oxy]methyl]-7- [[.(methoxyimino)]2-(trifenylmethyl)amino-4-thiazolyl]acetyl] amin o]->8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseli- ny
Postupem popsaným v příkladu 5, avšak za použití 1,l-dimethylethylesteru [6R-(6e< , 70)] -3-(jodmethyl)-7-f[(methoxyimino)- [2-(trifenylmethyl)-amino]-4-thiazolyl]acetyl]aminoJ-Q-охп-5-thin-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-an-2-knrhoxylové kyseliny n oodné soli l-uthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-pyrrolidinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu. ·,
Příklad 22
Sodná sůl [6R-(6<< ,70)(Z)l-7-[£(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimlno)acetyl]ainino]-3-mU-ethy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-yl]-karbonyl]oxy]methyl]-θ-οχο-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 10, avšak za použití reakčniho produktu z příkladu 21.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IC spektrum (technika KBr): ··
3455, 3430, 1768, 1682, 1630 cm’1.
Hmotové spektrum:· m/z 722 (M* + H).‘
P ř í к 1 a d 23.
1,1-dimethylethylester [6R-(6X , 70)]-3- [[[[l-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-] 4-(l, l-dimethylethoxy)karbonyl-l-pipera21nyl]-4-oxochinolln-3-yl]karbonyl]oxy] -methyl|-8-oxo-7-J)fenoxyace tyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 5, avšak za použití 1,1-dimethylethylesteru [6R-(6<K,70)]- 3-jodmethyl-8-ОХО-7 - [(fenoxyacety1)amino]-S-thia-l-azabicyklofy,2,0]okt-2-en-2-karboxylo\é kyseliny a draselné soli l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[4-(l,1-dimethylethoxy)karbonyl-l-piperazinyl*]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina, která je uvedena v názvu. *
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:'
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1787, 1730, 1698, 1510 cm’1.
Hmotové spektrum:’ a/z 822 (M++ H).
Příklad 24
2-propenylester [óR-(6 <A, 7Q)]-3- £[[l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-]4-(l,l-dlmethylethoxy)kacbonyl-1-piperazinyl [-4-oxoGhinolin-3-yl]karbonyl]oxyJ methyl]-8-oxo-7-£(fenoxyacetyDamino] -5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ‘
Postupem popsaným v příkladu 5, avšak za použití 2-propenylesteru £6R-(6 ·<., 7fl)J-3-jod methy1-8-oxo-7-{(fenoxyасеtyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo£4,2,(£|okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a draselné soli l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-f4-(l,l-dimethylethoxy)karbonyl-l-piperazinyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu. *
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3415, 3300, 1789, 1729, 1694, 1622 cm-1.
Hmotové spektrum:
i- z 806 (Μ* + H).
CS 270247 02
Příklad 25
2-propenylester [6R-(6x,7fl)j-3-[l.tfl-ethyl-6-řluor-1,4-dlhydro-7-]4-(1-propenoxy)karbony1 -l-piperazinyl]-4-oxochinolln-3-yl]karbonyl]oxy]methyll-8-oxo-7-|(fenoxyacetyl)amino|-5-thia-l-azabicyklo-£4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 5, avšak za použití 2-propenylesteru [6R-(6<<,7B)l-3-Jodmethyl-8-oxo-7-t(fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo[4,2,c}okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a draselné soli l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[4-(2-propenoxy)karbonyl-l-piperazi nyl]-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučeniny uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3410, 1709, 1725, 1699, 1622 cm1.
Hmotové spektrum:
m/z 790 (M+ + H).
Příklad 26
2-propenylester [6R-(6<K ,70)]-3-[blC(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolot4,5-g]-chino1 in-7-y1)karbony1]-oxy]methyl]-8-oxo-7- [(fenoxyacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo |4,2,0|okt-2-ěn-2-karboxylové kyseliny
Postupem podle příkladu 5, avšak za použití 2-propenylesteru ^6R-(6χ ,70)]-3-jodmethyl-B-oxo-7- £( fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo£4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a draselné soli 5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo£4,5-g]-chinolin-7-karboxylové kyseliny jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 27
Alternativní syntéza sodné soli [6R-(6^< ,70)]-3-£[[(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo]4,5-gJ-chinolin-7-yl)karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amino] - 5-thia-l-azabicyklo[4,2,o]-okt-2-en-2-karboxylové куsol lny
К rožtoku 337 mg reakčního produktu 2 příkladu 26, 0,03 ml triethylfosfi tu, 5,6 mg octanu paladnatého, 3,9 ml ethylacetátu a-5,6 ml methylenchloridu se za míchání po kapkách přidá bšhem 15 minut 1,68 ml 0,5M roztoku natrlum-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu. Směs se potom míchá 30 minut a přidá se 11 ml acetonu, načež se v míchání pokračuje po dobu 10 minut. Reakční produkt se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se na vzduchu. Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií pomocí reverzní fáze C10 se získá sloučenina’uvedená v názvu. Spektrální data tohoto produktu jsou shodná se spektrálními daty produktu, který byl připraven podle příkladu 9.
Příklad 28
Sodná sůl [6R-(6<x,70)]-3-r[[El-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-thiomorfolinyl),-4-oxochinolin-3-yl]-karbony 1] oxy]methy 11-8-0X0-6- £( fenoxyacetyl )amlno-5-thia-l-azabicykl(of4,2,0]-okt
-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,187 g sodné sóly l-ethyl-6-fIuor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-thiomorfolinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny v 8 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 1 hodiny a molekulovým sítem s velikostí 4 . lCT^m. Po přidání 0,257 g 2-propenylesteru £бР-(6оч,70)]-3-(jodmethyl)-8-oxo-7- [(fenoxyacetyl)aminol-5-thia-l-azabicyklo|4,2,01okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 8 ml dimethylformamidu se směs míchá 5 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Roztok zbytku v ethylacetátu se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tla ku. Odparek se čistí preparativní chromatografií na vrstvě, přičemž se jako meziprodukt zí ská allylester odpovídající sloučenině uvedené v názvu.
К roztoku 63,5 mg tohoto allylesteru v 1,1 ml methylenchloridu a 0,75 ml ethylacetátu se přidá 5,1 <ul triethylfosfitu, 1 mg octanu paladnatého a 0,28 ml 0,5Й roztoku natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu. Směs se mícriá 1 hodinu, potom se к ní přidají 2 ml acetonu a potom se za sníženého tlaku odpaří к suchu. Odparek se roztírá s etherem, přičemž se' získá pevná látka. Po Čistění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií s reverzní fází se získá sloučenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
5420, 1768, 1695, 1622 cm-1.
Hmotové spektrum:
m/z 705 (Μ* + H), 72? (M* + Na).
Příklad 29
Sodná sůl [6R-(6o< ,70)]- £[[(l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(lH-pyrol-l-yl)chinolin-3-yl]-karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-7- [(fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo [4,2,o]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,845 g draselné soli l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(lH-pyrrol-l-yl)-3-chinoíin-karboxylové kyseliny ve 30 ml methylformamidu se míchá 1 hodinu s molekulovým sítem s velikostí 4 . 10”10. Potom se přidá 1,54 g 2-propenylesteru ^6R-(6<<,70)]-3-jodmethy1-8-oxo-7-£(fenoxyacetyl)-aminoj-5-thia-l-azabicýklo[4,2,Q]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a pak se směs ještě níchá dále 2,5 hodiny. Reakční směs se poté odpaří za sníženého tlaku, к odparku se přidá ethylacetát a ethylacetátový roztok se postupně promyje vodnýn roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se ethylacetát odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou rychlé chromatografie, přičemž se jako meziprodukt, získá allylester, který odpovídá shora uvedené sloučenině uvedené v názvu.
Roztok 69 mg tohoto allylesteru v 1 ml methylenchloridu se smísí s přídavkem 0,3 mg octanu paladnatého, 1 (bl triethylfosfitu, 0,2 ml 0,5M roztoku natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu a 0,3 ml ethylacetátu. Po 30 minutách míchání se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se roztírá s etherem, přičemž* vznikne pevná látka. Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií s reversní fází se získá sloučenina uvedená v názvu.
7ískaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
5420, 1765, 1695, 1620 cm’1.
Hmotové spektrum:
m/z 669 (M* 4 b), 691(M+ + Na)
CS 270247 02
Příklad 30
Sodná sul fóR-(6e< > 70)J-3-[[5-(4-f luorf enyl)-5,8-dihydro-8-oxo-l, 3-dioxolo [“4,5-gJ.chinolin-7-y-Jkarbonyljoxyjmethylj-8-oxo-7- I (fenoxyacetyl)amino |-5-thia-l-azabicyklot4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,183 g draselné soli 5-(4-fluorfenyl)-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo|4,5-g|chi nolin-7-karboxylové kyseliny v 0 ml dimethylformamidu se míchá 1 hodinu s molekulovým síten o velikosti částic 4 , 10“^m. Po přidání 0,308 g 2-propenylesteru £6R-(6<X ,70)J-3-jodmethyl-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)aminol-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylové kyseli ny se reakční směs míchá 5 hodin, poté se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetát. Směs se potom postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysuěení síranem sodným se ethylacetát odpaří za sníženého tlaku a zbytek se Čistí preparativní chromatografií na vrstvě, přičemž se jako meziprodukt získá allylester odpovídající sloučenině uvedené v názvu.
К roztoku 0,122 g tohoto allylesteru v 2,1 ml methylenchloridu a 1,5 ml ethylaoetátu se přidá 9,9 ul triethylfosfitu, 1,94 mg octanu paladnatého a 0,51 ml 0,5M roztoku natrium -2-ethylhexanoátu v ethylaoetátu. Získaná směs< se míchá 1 hodinu, zředí se acetonem a odpa ří se zo sníženého tlaku. Zbytek se roztírá з therem, přičemž vznikne pevná látka. Po čištění vysoce účinnou kapalinovou chromatografií s reverzní fází se získá sloučenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1765, 1695, 1632 cm*1.
Hmotové spektrum:
m/z 696 (M* + H), 718.(M+ + Na).
Příklad 31
Sodná sůl T6R-(6 <A,70)(Z)]-7-[X(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxylmlno)acetyl] aminoj -3-[ЦД-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-thiomorfolinyl)-4-oxochinolin-3-yl]-karbonyljoxyj methylj-8 -oxo-5-thla-l-azabicyklo f4,2,d]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,374 g draselné soli l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-thiomorfolinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny v 16 ml dimethylformamidu se míchá 1 hodinu s 1,5 g molekulového sítn (4,10“1θΓη). Po přidání roztoku 1,07 g 1,1-dimethyl ethylesteru [6R-(óX,70)]-3-jodmethyl-7- [£(methoxyimino)-J (2-trif enylmethyl)amino-4-thiazolyl [асеtylj amino*l-8-oxo-5-thla-l-azábícyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 16 ml dimethylformamidu se reakční směs míchá po dobu 5 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme ethylacetátem, načež se takto získaná směs postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného«a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se ethylacetátový roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie, načež se ve formě meziproduktu získá terc.butylester, který odpovídá shora uvedené sloučenině, která je uvedena v názvu.
0,103 g tohoto terč.butylesteru se rozpustí ve směsi 0,21 ml anisolu a 1,06 ml trifluoroctovó kyseliny a tento roztok se udržuje po dobu 18 hodin při teplotě 0 DC. Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Přídavkep vody a hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 7,5. Vodná fáze se vysuší vymrazením.
Po Čištění odparku vysoce účinnou kapalinovou chromatografií s reverzní fází se získá slou čenina uvedená v názvu.
Získaná sloučenina má následující charakteristická data:'
IČ spektrum (technika KBr):.
3410, 176B, 1715, 1652, 1622 cm1. '
Hmotové spektrum:
m/z 754 (M* ♦ H). ·:
P ř í к 1 a d 32.
Dihydrát monosodné soli [6R-(6©c,7B)(Z)J-7-Q[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxylmino)acetyl] Jamino}-3-[[[[6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(4-met ,hyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinyíl karbony í] oxýjmethy 1J- 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2., d}okt-2-en-2-karbox у lově kyseliny
К suspenzi 5 g draselné soli 6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 40 ml dimethylformamidu se v průběhu 5 minut přidá roztok 10 g 1,1-dinethylethylesteru [6R-(6 ·4,70)]-3-(jodmethyl)-7-[£( (methoxyimino)j2-(trifenylmethyl)-aminol-4-thiazolylacetyl]amino3-B-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny ve 40 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi ethylace tát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáze se postupně promyje vodným roztokem hydrogeunuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, přičemž vznikne hnědá pě novitá látka. Čištěním metodou velmi rychlé chromatografle na 500 g sillkagelu (velikost částic 0,04 až 0,08 mm) za použití směsi methanolu a chloroformu (s gradientem 0 až 84 methanolu) se jakožto meziprodukt získá 1,l-dimethylethylsster, který odpovídá shora uvedené titulní sloučenině.
ч Roztok 2,30 g tohoto 1,1-dimethylethylesteru ve 25 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C smísí s přídavkem 2 ml anisolu, 0,2 ml 1,2-ethandithiolu a 25 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě 0 °C a potom se odpaří při teplotě 0 °C za sníženého tlaku. Ke zbytku se po odpaření přidá methylenchlorid a odpařování se opakuje.
Ke zbytku se přidá 5 ml studeného ethylacetátu a potom 25 ml etheru, přičemž se vyloučí pevná látka. Po filtraci, promytí etherem a po vysušení na vzduchu se získá nahnědlá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí ve 100 ml směsi methanolu a chloroformu v poměru 1 : 4 a za chlazení ledem se potom přidá 100 ml vody a 35 ml 54 vodného roztoku hydrogenuhličita nu sodného až к úpravě hodnoty pH na 7,8. Pryskyřice, která se přitom vyloučí, se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu а к získanému roztoku se přidá 20 ml chloroformu a potom voda a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až к úpravě hodnoty pH na 7,8. Spojené vodné extrakty, které obsahují reakční produkt, se promyjí chloroformem a čistí se chromatografová i ním s reverzní fází C^g pomocí gradientu voda/acetonitril jako rozpouštědla. Frakce, které obsahují reakční produkt, se odpaří za sníženého tlaku a vysuší se vymrazením, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu.
I l Získaná sloučenina má následující charakteristická data:
j Hmotové spektrum:
m/z 787 (M
H).
Podle metod, které byly objasněny ve shora uvedených příkladech, se mohou vyrobit rovněž i následující sloučeniny:
[óR- [бо< ,70( Z)]]-7- ri„(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl] amino]-3- [[[[l-ethy 1-6-f lucr-1,4-dihydro-7-(l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]-oxy]nethyl]-θ-οχο-5-thia-l-aza bicyklo [4,2 ,Ó]okt-2-én-2-karboxylové kyselina
[6R-(6o<,70)]-3- £[[[l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)chinolin-chinolin3-yl]karbony1]oxy]methyl]-8-oxo-7- [(fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
[óR-(6o4,70)]-3-Ц{ |/,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l ,4-dlhydro-7-(4-methyl-l-piperazlnyl)-4-oxochinolin-3-yl[karbonyl] oxy] methyl]-8-oxo-7-[fenoxyacetyl)amino]-5-1-azabicyklo[4, 2,o]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
P
QóR- |> 7G(Z)]]-7 [[,(2-aniino-4-thiazolyl)(methoxyifnino)acetyl] amino]-3-[[[[l-ethyl-6-fluar-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-plperazlnyr)-4-oxochinolin-3-yl] karbonyl] oxy]| methyl]-8oxo-5-thia-í-azabicyklo[4,2,o] okt-2-en-2-karboxylová kyselina п2н
COO1
ГбК-(6 «4,70)] - 3- [_£££l-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl )-4-oxochinolin-3 -yl|karbany11oxy]methyl]-З-охо-7-Цfenoxyacetyl)amlno]-5-thia-l-azabicyklo t4,2,ojokt-2-en-2-karboxylová kyselina
£бR-(6 <4,70)]-3- [[[£l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-y}I Jкarbonyljoxy]methyl]-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amino}-5-thla-l-azabicyklo14,2,0|okt-2-en-2kuchtíky l uvá kytici lliui
[6R- [бо< ,70(Z)] J-7 £L(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl)amino] -3- [£LCl-cyklopropyl-6-f1uor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)chinolin-3-yl] karbonyl] oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo &,2,oI-okt-2-en-3-karboxylová kyselina
r6R-(6«<,70)]-7-[(kyanacetyl)aBÍno]-3-[[[[6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl] oxy] methyl] - 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo| [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
COOH [6R(6 «X,70)]-7-(formylamino)-3-ЦЦ£б,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-Dxochinolin-3-yl] karbony1]oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,o]okt-
QóR-(6<X, 7G)]-7- [>[[Q4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) karbony ljamiho] feny láce tát] amino]-3•Ht»8-difluor-1-(2-fluorethyl]-1, 4-dlhydro-4-oxochinolin-3-yl [karbony1]oxy]methyl]-8-
к [6R- [б X ,70(2)]] -7- |Jj2-amlno-4-thlazolyl) [[(l-karboxy-l-methyl)-ethoxy [imino^ace tyl Jarní no} £-3-[[,£|j6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-l, 4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxochino 1 in -3-у1]-karbony1]oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kysel iгв
[6R-(6 *<*, 70(Z)]l-7- 2-amino-4-thiazol) (karboxymethoxy)imino] -асеtyl] amino] -3- [Ц [6,8-difluor-1-(2-fluorethyl )-l,4-dlhydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl] ] karbony 1] oxy] methyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo (4,2,0’]okt-2-en-2-kar boxylová kýselina
COOH
CS 270247 B2.
16R-(6X , 70)‘J-3-,8-dif luor-l-(2-f luorethyl)-l)4-dihy,dro-7-(4-methy 1-1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl] oxy]methyí]-8-oxo-7-|(fenylacetyl)amino] -5-thia-l-azabicyklo
[6R-(6«/,70)]-3- [[C[6>B-difluor-l-(2-fluore.thyl-l,4-dlhydro-7.-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl] ůXy] methyl]-B-oxo-7- [2-thienylacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklp [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
[óR- [6 Z,70(Z)]]-7- [£(2-amino-4-thiazoly)(methoxyimino)acetylJamino]-3-[[[.L6,8-difluor-1-( (4-f luorf enyl )-l ,4-dihydro-7-( 4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinoli.n-3-yl]karbonyl] oxy] methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4t2,0]-okt-2-en-2-karboxylová kyselina
COOH
O
CS 270247 Θ2 £6R-(6<A,70)]-3-£[f£6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l ,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbony1]oxy]methyl]-8-oxo-7-£(fenoxyacetyl)amino] -5-thia-l-azabicyklo [4,2,0}okt-2 -en-2-karboxylová kyselina
COOH
[6R-(6 <<, 70)]-3- [££[9-fluor-3,7-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2H-pyri do [1,2, 3-de] -1 ,’4-benzoxazin-6-yl]karbonyl] oxy] methyl] -3-oxo-7- £( fenoxyacetyl )amino] - 5-thia -1-azabicyklo [4,2,θ]okt-2-en-2-karboxylové kyselina
[6R- [б <4,70(Z)]]-7-££(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino}-3-£t[|5-fluor-3,7dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2H-pyrido].l,2,3-del-l,4-benzoxazin-6yl]karbonyl] oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0].okt-2-en-2-karboxylová kyselina
[6R-(6 cC, 70)].-Х-££Г.2-кагЬоху-3-££[£б , 8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l, 4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-chinolin-3-ylJ karbonyl]oxy]methyl] -θ-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0] ]okt-2-en-7-yl]amino”JkarbonyГ)benzoová kyselina
ΌΗ
O [6R- [6u.,70(Z)]]-3-£[[[7-(3-amino-l-pyrrolldlnyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]axy]methyl]-7-£[,(2-amino-4-thiazol)[(karboxyfnethoxy)lmi no]acetyl] amino]-8-oxo-5-thla-l-azablcyklo-[4,2,d]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
[6R- (j6«/,7D(2)]]-3- [t[[7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-ohlor-l-oyklopropyl-6-fluor-l,4-dlhyd; ro-4-oxochinolin-3-yl] karbonyljoxy] methyl]-7-[C2-amino-4-ithiezolyl) [(i-karboxy-l-methylettoxy)imino]acetyllamino]-8-oxo-5-thia-l-a2abicyklo|4,2,Ó]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
[óR- £бХ ,70(Z)]]^3-[[[[7-0-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl}-7-[C(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,θ]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Následující ty cefalosporinu příklad objeeAuje formy farmaceutických přípravků, podle vynálezu, které obsahují deriváPřík.ladA
Příprava suchých ampulí pro lntramuekulární aplikacit
Obvyklým způsobem se vyrobí lyofilizát .1 g dihydrátu monosodné soli £6R-(6¼,70(ZJ-7-[L2-amino-4-thiezolyl(methoxyimino)eoetyl]amino]-3- [UXé»8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4 -dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl] karbony l]oxy] methyl]-B-o*xo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,Ó]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a naplní se do ampule. Sterilní vodná ampule obsahuje 10¾ propylenglykol. Před aplikací se к lyofilizátu přidá 2,5 m 24 vodného roztoku hydrochloridu lidok^ainu.
Claims (48)
1. Způsob výroby nových solí cefalosporinu obecného vzorce I
R31 (I), znamená číslo 0, 1 nebo 2,
R1 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu použitelnou к acylaci antibiotik β-laktamového typu s až 21 atomy uhlíku, například skupinu vzorců „ . r5-co-
CHCOI COOH
R101 - (CH2)n - CO B120 « C - CO - ve kterých '
a ve kterém dále
2 '
R znamená atom uhlíku* alkoxyskupinu β 1 až 8 atomy uhlíku* aminoskupinu* alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku*
R^1 znamená atom vodíku* alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku* alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku* cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlí ku* halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogenfenylovou sku plnu* .
Z znamená skupinu R^-C nebo atom dusíku, přičemž .
znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo r50 a znamenají společná alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonoaxyskupinu ee 2 až 4 atomy uhlí . ku nebo alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
R32 znamená atom vodíky, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo formylovou sku plnou substituovaný pěti- nebo šestičlenný N-heterocyklický kruh, který po. . případě obsahuje atom kyslíku nebo přídavný atom dusíku,
R33 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo R32 a R33 znamenají společně alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená kationt farmaceuticky snášenlivé báze* jakož i hydrátů solí obecného vzorce I* vyznačující se tím* že se na karboxylovou kyselinu obecného vzorce II (Π) ve kterém
12 31 32 33 m, R , R , Z, R , R a R mají shora uvedený význam, působí alespoň ekvimolárním množ stvím farmaceuticky snášenlivé báze a získaná sůl se popřípadě v přítomnosti vody, popřípadě atmosférické vlhkosti, izoluje ve formě hydrátu soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém m znamená číslo 0 a R znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
znamená piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu a znamená atom vodíku nebo atom fluoru, a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená skupinu R15°-0-N=C-C0-,
L·1
R101 znamená 2-amino-4-thiazolylovou skupinu a
R103 znamená methylovou skupinu nebo skupinu becného vzorce
R2* ’
I
C - COOH
I »2’ kde
22 23
R a R znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
1 znamená skupinu R30-C, kde
R32 33 * * * 37 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R^l znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, piperazinylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou piperazinylovou skupinou a
R33 . . znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 4.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující še tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného'vzorce uvedeného v bodě 5, ve kterém
R30 znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
R31 znamená ethylovou skupinu, fluorethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,
R znamená methylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu a
R33 znamená atom vodíku nebo atom fluoru.
7. Způsob po01e bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky póužívá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce ve formě solí [6R-(6k,,U) (Z)j-7-[L(2-amino-4-thiazolyl)(R2i -oxyimino)acetyllaminol-3-[JJJi-R33, 8-R30, l-R31-l,4-dhydro-7-(4-R34-l-piperazlnyl)-4-oxo-3-chinolinyl]karbonyl^oxyTmethylJ-8-oxo-5-thia-l-az8bi cyklor4,2,0lokt-2-en-2-karboxylových kyselin a hydrátů těchto solí, ve kterých R33 a R30
3 1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až
8 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, R34 znamená atom vod íku nebo alkylovou skupinu a 1 až 8 atomy uhlíku a R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce ,
R22 . - C - COOH
R23 v и kterém
22 23
R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající
21 sloučeniny obecného vzorce II . za vzniku sloučenin definovaných v bodě 7, přičemž R znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 7.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R33 a R30 znamenají atomy vodíku nebo fluoru, R31 znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bo- dě 8.
10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 9, přičemž R33 a R30 znamenají fluor a R znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 9. . .
11. Způsob pocile bodu 8, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R33 znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8. 12 * * *
12. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R33 známe ná atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R31 znamená ethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8.
13. Způsob podle bodu 8, vyznačující sa tím, Že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R33 známe ná atom fluoru, R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu, R30 znamená atom vodíku a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8.
14. Způsob podle jednoho z bodů 5 až 13, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II ze vzniku sloučenin definovaných v bodech 5 až 13, ve kterých skupiny obecných vzorců
N - 0 - R130 N - 0 -R21
IIII
- C - β - C -‘ jsou přítomny v syn-isomerní formě nebo ve formě směsí, ve kterých převažuje syn-isomerní forma, a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 5 až 13.
15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě solí Q6R-(6a, 70)]-3-lX£|>-R3\ 8-R30, 1-R31-1, 4-dlhydro-7-(4-R34-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinyl] . karbonyljoxy]methyl]-8-oxo-7- £( fenoxyacetyl)-amino]-5-thia-l-azabicyklo [4,2,o]okt-2-en-2-karboxylových kyselin a hydrátů těchto solí, ve kterých a znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R3^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo ’ · 34
2-halogenalkylovou skupinu s l.až 8 atomy uhlíku a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
16. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím» že se jako*výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R33 a R30 znamenají atom vodíku nebo fluoru, R31 znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 15.
17. Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídají- cí sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 16, přičemž R33 a R30 znamenají atom fluoru a R3^ znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 16. .
18. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R33 znamená atom fluoru, R3^ znamená atom vodíku, R3^ znamená 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 15.
19. Způsob podle bodu 15*, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecn.ého vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R33 znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R31 znamená ethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 15.
20. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R33 znamená atom fluoru, R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu, R30 znamená atom vodíku a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 15.
CS 270247 62
21. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě solí [óR-(6X ,70)]-7-(formylamino)-?- [U.Lč-R33, θ-R30, l-R31-l,4-dihydro-7-(4-R34-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinyl]karbonyl]oxy]-methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,o]okt-2-en-2-karboxylových kyselin a hydrátů těchto solí, ve kterých R33 a R30 znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R31 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R34 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a ostatní* substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
22. Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 21, přičemž R33 a R30 znamenají ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21.
23. Způsob podle bodu 22, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 22, přičemž R33 a R3^ znamená atom fluoru a R3^ znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty ma jí význam uvedený v bodě 22.
24. Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 21, přičemž R33 znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21.
25. Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 21, přičemž R33 znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R31 znamená ethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21.
26. Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 21, přičemž R33 znamená atom fluoru, R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu, R3^ znamená atom vodíku a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21.
27. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě solí £6R-(6x, 70)(Z)]-7- [£(2-amino-4-thiazolyl)(R21-oxyimino)acetyl]amino] -3-[[[[6-R33, 8-R30,1-R31-1, 4-dihydro-7-(4-R34-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinylJkarbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-lazabicyklo [4,2,0}okt-2-en-2-karboxylových kyselin a hydrátů těchto solí, ve kterých R33 a R30 znamenají, atom vodíku nebo atom halogenu, R31 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s · 34
1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až Θ atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, R znamená skupinu obecného vzorce
R22
- C R23
COCH
CS 270247 82 kde
22 23
R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu 8 1 až 8 atomy uhlíku.
28. Způsob podle bodu 27, vyznačujíoí ae tím, že ae jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzoroe II za vzniku sloučenin definovaných v bodá 27, přičemž R22 a R23 znamenají oba methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 27.
29. Způsob podle bodu 28, vyznačující ee tím, že se jako výohozí látky poďžívá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku elcučenin definovaných v bodě 28, přičemž R^ a R^° znamenají atom vodíku nebo fluoru, R31 znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty máji význam uvedený v bodě 28.
30. Způsob podle bodu 29, vyznačující ae tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 29, přičemž R*^ a R30 znamenají atom fluoru a R^ znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 29· w
31. Způaob podle bodu 28, vyznačujíoí se tím, Že ee jako výohozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vžoroe II za vzniku sloučenin definovaných v bodu4 28, přičemž R^ znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R^1 znamená 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 28.
32. Způsob podle bodu 28, vyznačujíoí as tím, že se jako výohozí látky používá odpovídající sloučeniny obeoného vzoroe II za vzniku sloučenin definovanýoh v bodě 28, přičemž R3* znamená atom fluoru, R^° znamená atom vodíku, R*1 znamená ethylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodl 26«
33. Způsob podle bodu 28, vyznačujíoí se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin definovaných v bodě 28, pfičemí R^ znamená atom fluoru, R^ znamená 2-fluorethylovou skupinu, znamená atom vodíku a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní subatituenty mají význam uvedený v bodě 26.
34. Způsob podle bodu 1, vyznačujíoí as tím, že ee jako výohozí látky používá ódpovídající sloučeniny obeoného vzorce II za vzniku sodné soli [6R-(6x,7fl)]-3-U[(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-í,3-dioxolo[4,5-g]ohinolin-7-yl)karbonyl]oxy] methyl]-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl) amino]-5-thia-l-azabicyklol4,1,d]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
35. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jsko výchozí látky používá odpovídá- jící sloučeniny obeonéhovzoroe II za vzniku aodné soli [6R-(6x ,7B)(Z)J-7-[[(2-amino-4-Ъ
-thiazolyl)(methoxyimlno)aoetyl]aminó]-3-[t[(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxq-l,8-naftyridln-3-yl)karbonyl]oxy]mothyll-8-oxo-5-thÍ8-l-azabicyklo£4,2,01okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.|
36. Způeob podle bodu 1, vyznačujíoí se tím, že se jako výohozí látky používá odpovídájí- cí sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli [6R-(6A,70)(Z)]-[[(2-amlno-4-thia201yl)(methoxyimino)aoetyl]smino]-3-m(5-8thyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo-[4,5-0]chinolin-7-yl)karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-5-thie-l-azabioyklo[4,2,(í]okt-2-en-2-k8rboxylové kyseliny. *
I
37. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli [6R-(6X,70)]-3-[£[£l-ethyl-6-fluor-l,4“dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl] karbonyl]oxyJmethyl-8-oxo-7-[Henoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
38. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli Q6R-(6<*í7O)]-3-{[£(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo£4,5-g]chinolin-7-yl)karbonyl]oxy]methyl]-7- £(2-thienylacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklof4,2,θ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
39. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí, látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli t6R-(6A,70)]-3-[[[[l-ethyl-6-fluQr-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl)karbonyl]-oxy]-methyl]-7- £(2-thienyl- acetyl)anllno]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo f4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny . ,
40. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli £6R-(6x,7B)]-3-[fL£l-ethyl-6-fluor-1,4 dihydro-7-(1-pyrrolidiny1)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy] methyl]-8-oxo-7-£(fenoxyасеtyl) amino]-5-thia-l-azablcyklo 1/,2,0jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
41. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II ua vzniku sodné soli £6R-(6X,70)(Z)]-7-Q£(2-amino-4-thlazolyl)methoxyimino)acetyl] amino] -3-££££l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-pyrrolidinyl)-4oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]mflthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-k&rboxylo vé kyseliny.
42. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli ráR-(6X,7fl)(Z)]-7-Qf(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino(acetyl]-amino]-3-[I[|jL-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methy1]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo (4,2,Ó]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny. :
43. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli [$R-(6X ,70)*]-3-££££l-ethyl-6-fluor-1,4-dlhydro-7-(4-thiomorfOlinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyí]oxy]methyl]-8-oxo-7-fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo£ ,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
44. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli r6R-(6x,7B)J-3-£L£(l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(lH-pyrrol-l-yl)chinolln-3-yl]karbonyl]oxy]methyl|-8-oxo-7-'[l(fenoxyacetyl ) amino]-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
45. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá Odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli £6R-(6</,70)]-3-£LL|j-(4-fliJorfenyl)-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo]4,5-g]chinolln-7-yl]karbonyí]oxy]methyri-8-oxo-7-*tj:fenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo£4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny. ;
46. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá ódpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sodné soli |*6R-(6«ť ,7B)(Z)]-7-[£(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-£t[[l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-thiomorfolinyl)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]msthyl]-8-oxo-5-thia-l-azablcyklo £4,2,θ]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
CS 270247 82
47. Způssb podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku dihydrátu sodné soli [6R-(6»<,70)(Z)}]-7-£Q(2-amiло-4-thiazolyl(methoxyimino)acetyl)amino} -3-> θ-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(4-me:hyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinyl]-karbonyl} oxy]methyl]-B-oxo-5-thia-1-ezabicy klo , 2,0}-okt-2-en-2-karboxylové. kyseliny. .
48. Způszb podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I definovaných v jednom z bodů 1 až 33, přičemž M znamená kationt sodíku a ostatní substituenty mají význam uvederý v jednorr z bodů 1 až 33.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88155586A | 1986-07-03 | 1986-07-03 | |
| CS874967A CS270227B2 (en) | 1986-07-03 | 1987-07-01 | Method of new acyl derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS424688A2 CS424688A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS270247B2 true CS270247B2 (en) | 1990-06-13 |
Family
ID=25746089
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884245A CS270246B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
| CS884244A CS270245B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
| CS884246A CS270247B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of cephalosporin's new salts production |
| CS884243A CS270244B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884245A CS270246B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
| CS884244A CS270245B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884243A CS270244B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS270246B2 (cs) |
-
1988
- 1988-06-20 CS CS884245A patent/CS270246B2/cs unknown
- 1988-06-20 CS CS884244A patent/CS270245B2/cs unknown
- 1988-06-20 CS CS884246A patent/CS270247B2/cs unknown
- 1988-06-20 CS CS884243A patent/CS270244B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS270246B2 (en) | 1990-06-13 |
| CS270245B2 (en) | 1990-06-13 |
| CS424488A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS424388A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS270244B2 (en) | 1990-06-13 |
| CS424588A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS424688A2 (en) | 1989-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100210339B1 (ko) | 항미생물성 락탐-퀴놀론 | |
| US5336768A (en) | Antibacterial cephalosporin compounds | |
| US5180719A (en) | Antimicrobial quinolonyl lactam esters | |
| JPS6322586A (ja) | アシル誘導体 | |
| EP0335297B1 (de) | Cephalosporinderivate | |
| KR0157297B1 (ko) | 항 미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물 | |
| EP0366193A2 (en) | Novel antimicrobial quinolonyl lactams | |
| HUT57769A (en) | Process for producing coarbapenem compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5329002A (en) | Antibacterial cephalosporin compounds | |
| AU621328B2 (en) | 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives | |
| US5162523A (en) | Cephalosporin antibacterial compounds | |
| US5273973A (en) | Antimicrobial quinolonyl esters | |
| PT87679B (pt) | Processo para a preparacao de derivados 2-metoximetil-penemicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CS270247B2 (en) | Method of cephalosporin's new salts production | |
| US5147871A (en) | Anti-bacterial cephalosporin compounds | |
| PH26648A (en) | Acyl derivatives | |
| BG60385B2 (bg) | Антибактериални цефалоспоринови съединения | |
| HU185963B (en) | Process for producing new acyl-derivatives | |
| JPS62175489A (ja) | 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤 | |
| IL92091A (en) | Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU211676A9 (hu) | Mikrobaellenes kinolonil-laktám-észterek | |
| HU211973A9 (hu) | Mikrobaellenes kinolonil-észterek Az átmeneti oltalom az 1-24. igénypontokra vonatkozik. |