CS270245B2 - Method of new acyl derivatives production - Google Patents
Method of new acyl derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS270245B2 CS270245B2 CS884244A CS424488A CS270245B2 CS 270245 B2 CS270245 B2 CS 270245B2 CS 884244 A CS884244 A CS 884244A CS 424488 A CS424488 A CS 424488A CS 270245 B2 CS270245 B2 CS 270245B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrates
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- -1 3-Quinolonyl carbonyloxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 134
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 129
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 22
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N [1-[[2,2-dimethyl-3-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methoxy]propoxy]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCC(C)(C)COCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- NLZHNYNXJJFHRW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)CC21 NLZHNYNXJJFHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 6
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- HPSDDBJLYIXTKA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class NC1=C(N2CCC2SC1)C(=O)O HPSDDBJLYIXTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102220024375 rs201069984 Human genes 0.000 abstract 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 34
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 0 CC1=CN(c(cc2)ccc2F)c(cc2OCOc2c2)c2C1=* Chemical compound CC1=CN(c(cc2)ccc2F)c(cc2OCOc2c2)c2C1=* 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s,5s)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CNS(N)(=O)=O)C[C@@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTJFQJUMJGDHR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylideneheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(=CC)C(O)=O BQTJFQJUMJGDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBYYDHSFIQMDU-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CC(C)C(O)=O GUBYYDHSFIQMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUGROPNTBVTAQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(N)=C(C(O)=O)N2C(=O)CC21 FQUGROPNTBVTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPQCQCJCOIPGG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarboperoxoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 IAPQCQCJCOIPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N azane;hypochlorous acid Chemical compound N.ClO KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N disodium;sulfide;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[S-2] XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N peroxysulfuric acid Chemical compound OOS(O)(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových acylderivátů dále uvedeného obecného vzorce I, které mají cenné farmakologlcké vlastnosti.
Byly nalezeny nové acylderiváty obecného vzorce I
(I) ve kterém r! znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu použitelnou к acylaci antibiotik O-laktamového typu s až 21 atomy uhlíku, například skupinu vzorců
R5 - CÓ -
R101 - (CH2)n - co ve kterých
CS 270 245 B2 r5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována kyanoskupinou,
R101 znamená popřípadě aminoskupinou substituovaný pětičlenný heterocyklický kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a síry,
120 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a r!3G znamená popřípadě karboxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, A znamená 0, 1, 2, nebo 3, ve kterém dále
R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až В atomy uhlíku, amlnoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R31 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až Θ atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogenfenylovou skupinu,
Z znamená skupinu R^°-C nebo atom dusíku, 4 přičemž R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo
R50 a R51 znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonooxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
R52 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo formylovou skupinou substituovaný pěti- nebo Šestičlenný N-heterocyklický .kruh, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo přídavný atom dusíku,
R·*} znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo
R52 a R” znamenají společně alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i soli·těchto sloučenin a hydráty sloučenin obecného vzorce I, popřípadě hydráty jejich solí.
Výraz “alkylová skupina“ se vztahuje na uhlovodíkové skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem s Г až 8 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, terč.-butylová skupina nebo pod.
Výraz “alkoxyskupina“ se vztahuje na přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové oxyskupiny, ve kterých má alkylová část shora uvedený význam. Jako příklady lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu apod.
CS 270 245 B2
Výraz halogen” zahrnuje chlor, brom, jod nebo fluor, pokud není definován jinak.
Výraz ”aryl označuje případně substituovanou aromatickou skupinu, jako například fenylovou skupinu, tolylovou skupinu, xylylovou skupinu, mesitylovou skupinu, kumylovou skupinu (isopropylfenylovou skupinu), naftylovou skupinu apod., přičemž arylová skupina může obsahovat například 1 až 3 vhodné substituenty, jako atom halogenu (například fluoru, chloru, bromu), hydroxyskupinu apod. ,
Výraz alkanoylová skupina * s 1 až 7 atomy uhlíkuoznačuje skupinu obecného, vzorce’
R25, - CO -, ve kterém *
25’
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku./
Jako příklady těchto skupin lze uvést acetylovou skupinu, formylovou skupinu, propionylovou skupinu, n-butyrylovou skupinu apod..
Výraz substituovaný fenyl označuje mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu (například chloru, bromu, fluoru), alkylová skupina s 1 až .8 atomy uhlíku, aminoskupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina.
Výraz substituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem (například chlorem, fluorem, bromem), trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou atd.
Výraz alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s olefinickou dvojnou vazbou a se 2 áž 6 atomy uhlíku, tj. zbytek sloučenin vzorce CnH2n· ve kterém n znamená číslo 2 až 6, jako například alkylovou. skunu, vinylovou skupinu atd. .
Výraz aralkyl označuje uhlovodíkovou skupinu s aromatickou a alifatickou strukturou, tj. uhlovodíkovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku alkylová skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku substituován monocyklickou arylovou skupinou, například fenylovou skupinou, tolylovou skupinou atd.
Výraz pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh s 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo/a síry označuje například následující skupiny : šestičlenné, heterocyklické kruhy obsahující dusík, jako pyridyl, piperidyl, piperidinoskupinu, N-oxidopyridyl, pyrimidyl piperazinyl, pyridazinyl, N-oxidopyridazinyl atd.; pětičlenné heterocyklické kruhy*obsahující dusík, jako například pyrrolidinyl, pyrazolyí, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, ,
1,2,3-oxadiazolyl, ·
1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxatiiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4triazplyl, IH-tetrazolýl, 2H-tetrazolyl atd. Tyto heterocyklické kruhy mohou být dále ’ substituovány, -přičemž přicházejí v úvahu například následující substituenty : alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl atd., alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, jako methoxyskupina, ethoxyskupina atd., atom halogenu, jako chloru, bromu atd., halogenalkylová skupina s 1 až Θ atomy uhlíku, jako trifluormethylová skupina, trichloethylová skupina atd., aminoskupina, merkaptoskupina, hydroxyskupina, karbamoylová skupina nebo karboxyskupina atd.
Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku označuje 3- až 7-členný nasycený karbocyklický zbytek, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl atd.
CS 270 245 B2 a fpl mohou znamenat společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, například skupinu -(Ci^)}-, -(СН2)д-, nebo -CH(CH^)-(CH?^“» nebo také alkylenmonooxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, například skupinu -(CH2)j-O-, -(СН2)д-0nebo -CH(CH})-CH2-O- ; nebo také alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, například -0-CH2-0-, -0-(CH2)2-0- nebo -О-(СН^)-О-. Výhodně tvoří pěti- nebo šestičlenný kondenzovaný kruh.
33
R a R mohou znamenat společně alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například skupinu -0-CH2-0-, -0-(CH2)2-0-. -O-(CH2)3~0-, -О-(CH?)д-0-, -0-CH(CH3)-0-, -0-CH(CH3)-CH(CH3)-0- nebo podobné skupiny. V tomto případě se výhodně tvoří pěti- nebo šestičlenný kondenzovaný kruh.
Výraz acylová skupina (substituent R^) zahrnuje organické skupiny, které se tvoří . odstraněním hydroxylové skupiny z karboxylové kyseliny a které obsahují až 21 atomů uhlíku. Jako příklady takových acylových skupin lze uvést ty, kterých se dosud používalo к acylaci 0-laktamových antibiotik, včetně 6-aminopenicilanové kyseliny a jejích derivátů, jakož i 7-aminocefalosporanové kyseliny a jejích derivátů; srov. například Cephalosporins and Penicillins, Verlag Flynn, Academie Press (1972), belgický patentový spis 866 038, zveřejněný 17.10.1978, belgický patentový spis č. 867 994, zveřejněný 11.12.1978, americký patentový spis s. 4 152 432, zveřejněný 1.5.1979, americký patentový spis č. 3 971 778, zveřejněný 27.7.1976 a americký patentový spis č. 4 173 199, zveřejněný 23.10.1979. V těchto publikacích se uvádějí různé acylové skupiny, které se používají v daném případě. Dále uvedené acylové skupiny dále objasňují pojem acylová skupina, avšak žádným způsobem jej neomezují. Jako příklady acylových skupin lze uvést :
(a) alifatickou skupinu obecného vzorce '
R 5 - CO ve kterém znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována kyanoskupinou;
(b) karbocyklickou aromatickou skupinu vzorců
COOH
CS 270 245 82 (c) heteroaromatickou skupinu obecného vzorce
R101 - (CH2)n - CO kde n znamená číslo O, 1, 2 nebo 3 a znamená popřípadě aminoskupinou substituovaný pětičlenný heterocyklický kruh s 1 nebo 2 atom у nebo/a síryi
Jako příklady heterocyklickýoh kruhů lze uvést thienylový kruh,·furylový kruh, pyrrolylový kruh, pyridinylový kruh, pyrazlnylový kruh, thlazolylový kruh, pyrimidinylový kruh a tetrazolylový kruh.
Výhodnými heteroeromatickýml acylovýml skupinami jsou takové skupiny, ve kterých R^01 znamená Ž-amino-4-thiazolylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu.
(d) CC (4-substituovaný-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonylJarylacetylovou skupinu obecné- ho vzorce
ve kterém * r120 znamená alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, například
A-CCj-C^-alkyl, výhodně ethyl nebo methyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarbonyl-O-fenylglycyl;
(o) (subst.oximino)arylacetylovou skupinu obecného vzorce
R130 - 0 - N C - CO I
R101 ’ má shora uvedený význam a znamená popřípadě karboxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
kde R101
R130
CS 270 245 02 jako příklady skupin R130 co R101 lze uvést následující skupiny :
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetylovou skupinu,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-meťhoxyiminoacetylovou skupinu,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylovou skupinu,
2-thienyl-2-methoxyiminoacetylovou skupinu,
2-thlény1-2-hydroxyiminoacetylovou skupinu,
2-thienyl-2-(dichloracestoxyimino)acetylovou skupinu,
2-(2-aminathiazol-4-yl)-2-karboxymethoxyimino)acetylovou skupinu,
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(karboxyisopropoxyimino)-acetylovou skupinu atd.
Při výhodném výběru chinolinylových, popřípadě azachinolonylových substituentů v poloze 3 znamená symbol 1 skupinu -C, ve které R30 znamená atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, výhodně vodík nebo fluor.
R51 znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zvláětě výhodně ethylovou skupinu, nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména fluorethylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklopropylovou skupinu;
znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, nebo piperazinylovou skupinu, která je na atomu dusíku v poloze 4 popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou;
znamená výhodně atom vodíku, chloru nebo fluoru, zejména atom vodíku nebo fluoru^ zcela zvláště atom fluoru.
Chinolonylový, popřípadě azachinolonylový substituent v poloze 3 zahrnuje kromě jiného skupiny následujících vzorců :
CS 270 245 B2
CS 270 245 02
CS 270 245 82
CS 270 245 B2
CS 270 245 82 Ц
CS 270 245 02
CS 270 245 82
Ó
CS 270 245 82
CS 270 245 B2
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ib
(Ib) ve kterém ,
RX má shora uvedený význam, .
R znamená Chrániči skupinu aminoskupiny, jako například tritylovou skupinu nebo chíoracetylovou skupinu, nebo výhodně atom vodíku, a
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce kde
23 . , R a R . znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo
23 . R a R znamenají společně s atomem uhlíku, na který jsou ’ vázány, 3- a 7-členný karbocyklický kruh, například cykl.opropylový kruh, cyklobutylový kruh nebo cyklopentylový kruh.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém
znamená atom vodíku a
CS 270 245 92
R21 znamená methylovou skupinu nebo skupinu vzorce
CQOH přičemž
Skupiny znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
| N - 0 - R130 w | a | N - 0 - R21 N |
| c - | - c - |
jsou přítomny výhodně v syn-fprmě, tj. v Z-formě, nebo ve formě směsí, ve kterých převažuje syn-forma. ’
Jako příklady solí sloučenin vzorce I lze uvést soli s .alkalickými kovy, jako sodnou a draselnou sůl, amonné soli; soli 8 kovy alkalických zemin, jako vápenatou sůl; soli s organickými bázemi, jeko soli 8 aminy, například soli s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, H,N-dibenzylethylendiaminem, alkylaminy nebo s dialkylaminy, jakož i soli s aminokyselinami, jako například soli s argininem nebo s lysinem.
Sloučeniny vzorce I, pokud obsahují bézickou funkční skupinu, jako například aminoskupinu, tvoří rovněž ediční soli š organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklady takových kyselin lze uvést hydrohalogenidy, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodiny, jakož i další soli s minerálními kyselinami, jako sulfáty, nitráty, fosfáty apod., alkyl- a monoarylsulfonáty, jako ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzeneulfonáty apod. a také další soli s organickými kyselinami, jako acetáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod. .
Sloučeniny vzorce I včetně svých solí se mohou hydratovat a mohou být tudíž přítomny v hydratované formě. К hydrataci může docházet v průběhu způsobu výroby nebo pozvolna jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodého produktu.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby nových acylderivátů obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce V
CS 270 245 82
ve kterém
2 31 32 33
R , R , R , R a R mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina izoluje ve formě soli, hydrátu nebo ve formě hydrátu soli.
Redukce sulfoxidů obecného vzorce V postupem podle vynálezu se může provádět celou řadou reakcí, například působením chloridu fosforitého v dimethylformaidu nebo působením anhydridu trifluoroctové kyseliny v přítomnosti jodidu sodného ve směsi acetonu a methylenchloridu. Teplota těchto reakcí se pohybuje výhodně mezi asi 0° C a -20° C, zejména pak při 0° C.
Výroba solí a hydrátů sloučenin obecného vzorce I, popřípadě hydrátů těchto solí se může provádět o sobě známým způsobem, například reakcí karboxylové kyseliny vzorce I s ekvimolárním množstvím žádané báze, účelně v rozpouštědle, jako ve vodě, nebo v organickém rozpouštědle, jako v ethanolu, methanolu, acetonu či podobných rozpouštědlech. Teplota při tvorbě soli není kritickou podmínkou a pohybuje se obecně kolem teploty místnosti, avšak může se pracovat také při teplotě mírně vyšší než Je teplota místnosti nebo při teplotě mírně nižší než je teplota místnosti, například v rozsahu od 0° C do *50° C.
Výroba hydrátů se provádí většinou automaticky v důsledku výrobního způsobu nebo jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodého produktu. Při záměrné výrobě hydrátu se může také zcela nebo částečně bezvodý produkt (karboxylová kyselina vzorce I nebo některá ze solí této kyseliny) vystavit vlhké atmosféře, například při teplotách asi +10° C až *40° C.’ ’ ’ '
Následující reakční schéma I objasňuje způsob výroby sloučenin podle vynálezu:
CS 270 245 B2 носо
Schéma I
(vi·^
o
. 2 31 * 32 33
Obecné symboly R t R t R, R t R , R a přerušované vazby mají shora uvedené významy. ·
Podle volby chránící skupiny esterové skupiny R a .halogenu Hal se získá s ohledem na dvojnou vazbu v cefemovém kruhu 3- nebo 2- isomer sloučeniny vzorce VIII. Získaná smés Δ· 3—/ 2-lsomerů se může podle potřeby čistit výrobou sulíoxidu vzorce V a následující redukcí této sloučeniny nebo rozdělením obou složek na Žádný Δ 3-isomer.
Objasnění schématu I : · .
Ila --------VIII .
Sloučenina vzorce Ila je známou sloučeninou nebo se dá získat analogickým způsobem (srov. například americké patentové spisy č. 4 406 899 a 4 266 049. Tato sloučenina se uvádí v reakci se solí zvoleného chinolonu vzorce III, výhodné v rozpouštědle, které neobsahuje hydroxylové skupiny, jako například v dimethylformamidu, methylenchloridu nebo
CS 270 245 82
N,Ν-dimethylacetamidu. Vhodnými solemi karboxylové kyseliny obecného vzorce III jsou například soli sodné, draselné, česné, terč, buty lamoniové nebo tetramethylamoniové. Symbol Hal v obecném vzorci II znamená atom halogenu zejména atom bromu nebo jodu. Tato reakce se provádí výhodně při teplotě asi 0 až 80° C, zejména při teplotě místnosti.
VIII__>Ia nebo Via '
Chránící skupina esterové skupiny R sloučeniny vzorce.VIII se poté odštěpí, přičemž se získá kaTboxylová kyselina vzorce Ia nebo směs této karboxylové kyseliny vzorce Ia s Δ 3-isomerem sloučeniny vzorce Via.
Chránícími skupinami esterové skupiny R jsou výhodně takové, které se přemění za mírných podmínek na volnou karboxylovou skupinu, například terč, butylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina, allylová skupina atd.
Chrániči skupiny esterové skupiny se odštěpují například následujícím způsobem: p-nitrobenzylová skupina hydrolýzou v přítomnosti sirníku sodného při teplotě 0° C (nebo nižší) až při teplotě místnosti v rozpouštědle, jako například v dimethylformamidu (výhodně ve vodném dimethylformamidu); terč.butylová skupina reakcí a trifluoroctovou kyselinou v přítomností anisolu při teplotě asi 0° C až do teploty místnosti, s nebo bez přídavného rozpouštědla, jako například methylenchloriduj allylová skupina transallylací katalysovanou paladiem-(O) za přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-ethylkapronové kyseliny (srov. například j. Org. Chem. 1982. 47, 587).
Via -----------V
Pokud se dvojná* vazba isomerizuje 28 vzniku Δ 3-isomeru, oxiduje se takto získaná sloučenina vzorce Via. Tato oxidace sb provádí působením organického nebo anorganického oxidačního činidla, jako oxidační činidla slouží různé sloučeniny, které snadno odevzdávají kyslík» jako například organické peroxidy» například monosubstituované organické peroxidy, jako alkylhydroperoxidy a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkanoylhydroperoxidy» jako terc.butylhydroperoxid»permravenčí kyselina nebo peroctová kyselina; jakož i fenylsubstituované deriváty těchto hydroperoxidů, jako kumenhydroperoxid nebo perbenzoová kyselina. Fenylová skupina jako substituent může obsahovat popřípadě další substituenty, jako například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo také atom halogenu nebo karboxylovou skupinu» takže se pak může jednat například o 4-methylperbenzoovou kyselinu, 4-methoxyperbenzoovou kyselinu, 3-chlorperbenzoovou kyselinu nebo o monoperftalovou kyselinu, jako oxidační Činidla se mohou používat ta** ké různá anorganická oxidační činidla, jako například peroxid vodíku, ozon, manganistany, jako manganistan draselný nebo manganistan sodný, chlornany, jako chlornan sodný, chlornan draselný nebo chlornan amonný, peroxymonosírová kyselina a peroxydisírová kyselina. Výhodně sepoužívá 3-chlorperbenzoové kyseliny. Oxidace se provádí výhodně v inertním rozpouštědle, například v aprotickém inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dioxanu, methylenchloridu, chloroformu; ethylacetátu nebo acetonu, nebo v protickém rozpouštědle, jako ve vodě, v nižším aíkanolu, například .v methanolu nebo ethanolu, nebo v nižší, popřípadě halogenované alkankarboxylové kyselině, například v mravenčí kyselině, octové kyselině nebo trifluoroctové kyselině. Reakční teplota se pohybuje zejména v rozsahu od -20° C do + 50° C.
Při použití ekvimolárního množství oxidačního činidla, popřípadě při mírném nadbytku v poměru ku výchozí látce se získá zejména odpovídající sulfoxid vzorce V. Zvýší-li se množství oxidačního Činidla na dvojnásobek stechiometrického poměru nebo ještě více, pak se tvoří odpovídající sulfon.
CS 270 245 B2
V ------------->Ia
Takto získaná sloučenina vzorce V se nyní redukuje způsobem popsaným shora.
Sloučeniny obecného vzorce I se skupinami
N
nebo (srov. shora) se vyskytují výhodné ve formě syn-forem. Takovéto syn-formy se mohou 2Ískat za použití výchozích látek, ve kterých je již přítomna tato syn-forma. Podle potřeby lze získanou smšs syn/enti-fořem sloučeniny vzorce I rozdělit obvyklým zp.ůsobem na odpovídající syn- anti-formy, například překrystalováním nebo chromatografickými metodami za použití vhodného rozpouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel. .
Sloučeniny vzorce.I, jakož i odpovídající soli, popřípadě hydráty těchto sloučenin, jsou antibioticky, zejména baktericidné účinné. Mohou se používat Jako prostředky к boji proti bakteriálním Infekcím (včetně Infekcí močových cest a dýchacích cest) u savců, například psů, koček, koní atd., jakož i u lidí. Tyto cefalosporiny jsou účinné proti širokému rozsahu jak gram-negatlvních, tak i gram-positivních bakterií.
Účinnost sloučenin podle vynálezu ln vltro vůči celé řadé gram*posltivních a gramnegatlvních mikroorganismů, vyjádřená jako minimální inhiblční koncentrace v mikrogram/ml a zjištěná za použití metody zřeáovací řady (v kapalném prostředí) je následující : Sloučenina A : hydrát £6R-(6<<, 70)3 -3-CCE(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8naíthyridin-3-yl)karbonylJ oxy3methylJ -8-oxo-7- E(fenoxyacetyl)aminoJ -5-thla-l-azabicyklo £4,2,0Дokt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina В : monosodná sůlC6R-(éX.- 70) -3- (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo £.4,5-g 7-chinolln-7-yl)k8rbonylJ oxyj methylJ -8-oxo-7- L(fenoxyacetyl)amino3 -5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 Jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina C : sodná sůl 6R-(6 Λ , 70) (Z)3 -C£(2-amlno-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl3 aminoj -3-CEE (l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,θ-nafthydridin-3-yl)karbonylJ oxy] -methyl-6-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 □okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina 0 : sodná sůl [6R-(6Z , 70) (Z)J- ЕС (2-amino-4-thiazolyl)(methoxylmino) acetylJ amino 3 -3- C^t(5-ethyl-5*8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo C4,5-g3 chinolin-7-yl)karbonylJ oxyj -methylI-8-oxo-5-thla-l-ázabicyklo £4,2,0J okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina ,E. : sodná sůlEóR-(6o(, 70) Д -3- LLL[I-ethyl-6fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonylJ-oxy 3-methyl 3 -8-oxo-7- [(feaoxyacetyl)-amino 3-5-thla-l-azabicyklo £ 4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny. .
Sloučenina F : sodná sů1 £6R-(6·ί, 78) 1 -3-CCÍ5-ethyl-5,8-dlhydro-8-oxo-l,3-dloxolo £4,5-g3 chinolin-7-ylJkarbonylJ oxyj methylů -8-exo-7- £(2-thienylacetyl)aminoJ -5-thia-l-azabicyklo 4,2,0) okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
CS 270 245 B2
Sloučenina G : sodná sůl Í6R-(6X , 70)] -3-C-C£[l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonylj oxyj methylJ-7- E(2-thienylacetyl)-amino J-8-úxo-5-thia-l-azabicyklo- £4,2,0 Дokt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina H : sodná sůl £6R-(6, 70)J -3- £££Cl-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonylj oxyjmethylj -8-oxo-7£ (fenoxyacetyl) aminoJ-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0j okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Sloučenina I : sodná sůl [6R-(6X , 70) (Z)J -7- Lt(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl J-aminoJ -3- £t£Cl-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonylj oxy Jmethyl2 -θ-οχο-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 J okt-2-en-2-karJboxylově kyseliny.
Tabulka
Minimální inhibiční koncentrace in vitro Qjg/ml)
| mikroorganismus | A | 8 | C | D | E | |
| E. | coli | 32 | 2 | 0,5 | 0,25 | 8 |
| K. | pneumoniae A | 16 | 1 | 0,5 | 0,25 | 2 |
| E. | cloacae 9570A | 64 | 2 | 2 | 1 | 8 |
| E. | cloacae 948-1 | - | 2 | 8 | 1 | 8 |
| E. | cloacae 2367-2 | - | 1 | 16 | 2 | 4 |
| E. | cloacae 7099 | 16 | 0,5 | 8 | 0,5 | 2 |
| E. | cloacae 214 | 128 | 2 | 8 | 0,5 | 8 |
| P. | vulgaris ATCC 6380 | 6 | 0,5 | 0,25 | 0,063 | 4 |
| P. | mirabilis 190 | 8 | 0,5 | 0,16 | 0,008 | 0,5 |
| S. | marcescens SM | i* | 1 | 1 | ‘ 0,5 | 4 |
| P. | aeruginosa Stone 130 | 128 | 32 | 128 | 16 | 16 |
| P. | aeruginosa 503-56 | 126 | 64 | 128 | 32 | 32 |
| S. | aureus Smith | 0,25 | 0,25 | 2 | 2 | 0,063 |
| S. | aureus 95 | - | 4 | 8 | 4 | 2 |
pokračování tabulky
Minimální inhibiční koncentrace sloučenin (yug/ml)
| mikroorganismus | F | 6 | H | I | |
| E. | coli 48 | 2 | 8 | 32 i | 0,5 |
| K. | pneunioniae A | 1 | 4 | 32 í | 0,5 |
| E. | cloacae 9570A | 2 | 8. | 32 ! | 2 |
| E. | cloacae·948-1 | 1 | 8 | 32 | 4 |
| E. | cloacae 2367-2 | 1 | 32 | 32 . | 4 |
| E. | cloacae 7099 | ‘ 0,5 | 2 | 2 | 2 |
| E. | cloacae 214. | 2 | . 64 · | 32. | 4 |
| P. | vulgaris ATCC 6380 | 0,5 | 4 | 32 | 0,5 |
| P. | mirabilis 190 | 0,5 | 4 | 0,5 | 0,031 |
| S. | marcescens SM | 1 | 4 | 32 | 1 |
| P. | aeruginosa Stone 130 | 32 | 32 | 32 | 8 |
| P. | aeruginosa 503-56 | 64 | 64 | 64 | 32 |
| S. | aureus Smith | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
| S. | aureus 95 | 4 | 4 | 0,5 | 0,5 |
CS 270 245 B2
К potírání bakteriální Infekce lze sloučeninu podle vynálezu aplikovat savcům v denní dávce od asi 5 do asi 500 mg/kg, výhodně v dávce od asi 10 do 100 mg/kg, zejména v dávce od asi 10 do 55 mg/kg. Veškeré druhy aplikací, které dosud přicházejí v úvahu při terapii peniciliny a cefalosporiny, jsou rovněž použitelné pro nové cefalosporiny podle vynálezu. Aplikace se může tudíž provádět například intravenosním, intramuskulárním a enterálním podáváním.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat* Jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálem, který je vhodný pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, Škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné pleje, polyalkylenglykoly, vaselina atd. Farmaceutické přípravky mohou být přítomny v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky se popřípadě sterilisují a popřípadě obsahují pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku, anestetika nebo pufry. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky. Karboxylové kyseliny vzorce I a jejich soli, popřípadě hydráty přicházejí v úvahu výhodně pro parenterální aplikaci a pro tento účel se.připravují výhodně ve formě lyofilizátů nebo, suchých prášků к ředění obvyklými prostředky, jako vodou a isotonickým roztokem chloridu sodného, pomocnými rozpouštědly, jako propylenglykolem. Snadno hydrolyzovatelné estery vzorce I přicházejí v úvahu také pro enterální aplikaci.
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v Žádném směru neomezují.
Přikladl
Směs (4-nitrofenyl)methylestěru £6R-(6«( , 70)J-3-CCr(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naftyridin-3-yl)karbonylJ oxyj methylj -8-oxo-7- C(fenoxyacetyl)amino 3-5-thia-l-azabicyklo £ 4,2,0J-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a (4-nitrofenyl)methylesteru [2R-(2X, 6X , 70)3-3-t£[(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naftyridin-3-yl)karbonylJ oxyJ methyl] -8-oxo-7- £(fenoxyacetyl)amino 3-5-thia1-azabicyklo [4,2,03 okt-3-en-2-kárboxylové kyseliny
Roztok 22,4 g (0,040 mol) (4-nitrofenyl)-methylesteru Í6R-(6 A , 70)3 -3-(brommethyl)-8-oxo-7- C(fenoxyacetyl)aminoj -5-thia-l-azabicyklo t4,2,03 -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a 10,1 g (0,040 mol) sodné soli 1-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,B-naftyridin-3-karboxylové kyseliny ve 200 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 5 hodin pod atmosférou argonu. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Roztok odparku v ethylacetátu se promyje vodným roztokem chloridu sodného, odbarví se aktivním uhlím, vysuší se síranem sodným a odpaří se za.sníženého tlaku nemalý objem, načež vykrystalují shora uvedené reakční produkty. Matečný louh se čistí sloupcovou chromatografii na 800 g neutrálního silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla (velikost částic 0,063 až 0,200 mm). Příslušné frakce se spojí a nephají se vykrystalóvat z ethylacetátu, přičemž se získá přídavná část reakčního produktu. Získaná směs isomerů se použije pro následující reakci. Čistý Д 3-ešter se získá frakční krystalizací z ethylacetátu aÁ2-ester se izoluje preparativní chromatografii na vrstvě destiček silikagelu z matečného louhu.
Data obou isomerů :
Δ3 -isomer :
CS 270 245 B2
IČ spektrum (technika K8r):
3405, 1785, 1735, 1697, 1637, 1520 a 1348 cm’1.
Hmotové spektrum j * m/z 714 (M+ + H), 736 (M+ + Na).
Δ 2-isomer t
IČ spektrum (technika KBr):
3560, 3480, 3415, 1780, 1745, 1693, 1620, 1520 cm1.
Hmotové spektrumí m/z 713 (M*). ‘
Příklad 2
E 2R-(2X , 6e( , 70)3-3- £ £ £ (1-ethyl-l, 4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l, 8-naf tyridin-3-y 1 -) karbonyl ] oxy]methyl]-8-oxo-7- £ (f enoxy асе tyl) amino J-5-thia-l-azabicyklo- C 4,2,0J okt-3-en-karboxylová kyselina
К roztoku 6,11 g (0,00856 mol) směsi obou isomeró z příkladu 1 ve 45 ml dimethylformamidu se při teplotě -5 až -10° C přidá po kapkách roztok 2,80 g (0,0116 mol) hydrátu sirníku sodného ve 20 ml vody. Po 35 minutách se směs okyselí přidáním IN roztoku chlorovodíkové kyseliny ve vodé na pH 3,5, přičemž se vyloučí pryskyřičná látka. Tato pryskyřice ztuhne po přidání 50 ml ethylaoetátu a 50 ml etheru. Po filtraci, promytí vodou a etherem a po vysušení při teplotě 50° C za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným se získá reakční produkt. К filtrátu se přidá další množství etheru, přičemž se vyloučí přídavné množství sraženiny,· která se odfiltruje a rozpustí se ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se promyje ethylacetátem a okyselí se na pH 3,5. Roztok vyloučené pryskyřice v methyienchloridu ee zfiltruje, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se další množství reakčního produktu s následující charakteristikou :
IČ spektrum (technika KBr)s . ·
3420, 3300, 1773, 1720 cm1.
Hmotové spektrum:
:-···- m/z 579 (M* + H).
Příklad 3
S-oxid E(6R-(6«( , 70)3 -3- Ctí(l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl) karbonylj oxyj -methylj -8-oxo-7- E(fenoxyacetyl)amino-5-thia-l-azabicyklo E4,2,0 Jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny · .
К suspenzi 2,55 g (0,00442 mol) reakčního produktu z příkladu 2 v 60 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě 0° C přikape roztok 0,986 g (854 čistoty, 0,00486 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny v 15 ml methyienchloridu. Reakční směs se míchá po.dobu 4 hodin při teplotě 0° C a potom se zfiltruje. Získaná pevná látka se promyje methylenchloridem a vysuší se za sníženého tlaku. Takto získaný reakční produkt má následující vlastnosti í
CS 270 245 B2
IČ spektrum (technika KBr):
3360, 1794, 1723, 1684, 1637, 1017СЯ*1.
Hmotové spektrum:
m/z 595 (M4 + H).
Příklad 4
Hydrát [6R-(6 o< , 70)-3- ttl(i-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl) karbonyl3 oxyJ -methylJ-8-oxo-7- C(fenoxyacetyl)amino 3-5-thia-l-azabicy.klo £4,2,0j okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
К roztoku 1,64 g (0,0109 mol) jodidu sodného ve 40 ml absolutního acetonu a 20 ml methylenchloridu se přidá 1,30 g (0,00219 mol) reakčniho produktu z příkladu 3. Získaná suspenze se za míchání ochladí a při teplotě 0° C se к ní přidá 1,75 ml (0,0124 mol) anhydridu trifluoroctové kyseliny. Po 30 minutách se hodnota pH upraví vodným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného na 6,0. Potom se hodnota pH upraví přidáním vodného IN roztoku chlorovodíkové kyseliny na 3,5 a malá nerozpustná část se odstraní odfiltrováním. Organická fáze se promyje vodným roztokem sirníku sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem, vyjme se methylenchloridem a po přidání etheru se vyloučí reakční produkt.
Směs 0,435 g (0,73 mmol) reakčniho produktu z příkladu 3 a 7 ml absolutního dimethylformamldu se za míchání ochladí na teplotu -12° Ca přidá se к ní 0,128 ml (1,4 mmol) chloridu fosforitého. Po 7 minutách se přidá dalších 0,027 ml chloridu fosforitého. Směs se míchá 6,5 minuty a potom se к ní přidá studený roztok 0,428 g (5,1 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 70 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným, přičemž se získá reakční produkt. Oalší reakční produkt se vyloučí z filtrátu.
U reakčniho produktu byla zjištěna následující charakteristická data :
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1785, 1708, 1620 cm1.
Hmotové spektrum:
m/z 579 (M+ ♦ H). .
. Příklad 5
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 4 se získají následující sloučeniny : · sodná sůl t’6R-(6c{ , 70)-3- £££(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo L4,5-g 3 chinolin-7-yl) karbonylj oxyj methylj -8-8-oxo-7- £(f enoxyacetyDamino J -5-thia-l-azabicyklo-E4,2, 0 Jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny
IČ spektrum (technika KBr):
3410, 1765, 1692, 1635, 1528 čm-1.
Hmotové spektrum:
m/z 630 (M+ + H), 652 (M+ + Na).
CS 270 245 В.2 sodná sůl 6R-(6 {( ,70)(2)3 -7-£C (2-amino-4-thiatolyl)methhoxyimino)acetylJ aminoj -3- L££(l-ethyl-l,4-dlhydro-7-methyl-4-oxo-l,8-nařtyridin-3-yl)karbonylJ oxyj methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£ 4,2,0 ]-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3405, 3300, 3200, 1766, 1716, 1681, 1617, 1537 cm1;
sodná sůl £óR-(6Z,7B)(Z)J -7-££ (2-amino-4-thiezolyl)(methoxyimino)acetyl 3 aminoj -3- (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo £4,5-g ] chinolin-7-yl)karbonyl] oxyj methyl J -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0] -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3400 - 3200, 1767, 1715, 1685, 1635, 1616, 1533 cm'1;
Hmotové spektrum:
m/z 679 (M4 4 H), 701 (M4 * Na);
sodná sůl f6R-(6·/ ,70)J -3-Г£££ l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-yl ] karbonyl) oxy) methyl 3 -7- £ (f enoxyacetyDamino J -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0] okt-2-en~2-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1768, 1668, 1620 cm“1;
Hmotové spektrum : · m/z (M* ♦ H), 738 (M* ♦ Na)j sodná sůl [6R-(6/ ,70)3 -3-fCL (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo £4,5-g Jchinolin -7-yl)karbonylJ oxyj -methylJ -8-oxo-7-£ (2-thienyl-acetyl)amino J -5-thia-l-azablcyklo £ 4,2,0 Jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, .
IČ spektrum (technika KBr): .
3410, 1763, 1682, 1632, 1608 cm'1 ;
Hmotové spektrum:
m/z 620 (M4 + H), 642 (M4 + Na);
sodná sůl [6R-(6Z ,70)J -3-££[£l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl-l-plperaziny1)-A-oxochinolin-3-yl3 -karbonyl] oxy] methyl] -7- C(2-tHienacetyl)amino J-θ-οχο-5-thia-1-azabicyklo £4,2,0J okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3430, 1765, 1715, 1662, 1623 cm1; ’í
Hmotové spektrum:. ’ .
m/z 706 (M+.+ H ); ..<
sodná sůl [’6R-(6í{,7B)(Z)3 -7- tl (2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetyl 3aminoj -3- C£££l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperizinyl)-l-4-oxochinolln-3-ylJ karbonyljoxy methyl J -B-o‘xo-5-thia-l-azabicyklo- £4,2,0П okt -2-en-2-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum' (technika KBr):.
3420, 1765, 1712, 1622 cm*1! .
Hmotové spektrum:
. m/z 764 (M+ * H) ; *
CS 270 245 B2 sodná sůl [6R-(6£ ,70)J -3- C£[[l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl)-4- oxochinolin-3-yl karbonyl] - oxy] methyl] -7-Г (fenoxyacety1)aminoj -B-oxo-5-thla-l-azabicyklo Г 4,2,0J okt-2-en-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3410, 1770, 1695, 1628 cm'1 ;
Hmotové spektrum:
m/z 673 (M* + H), 695 (M* + Na); .
sodná sůl C6R-Í6X ,70)(Z)] -7- [[ (2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetylJ aeinoJ -3- £££[ l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7,-(l-py rrolidinyl)-4-oxochinolln-3-ylJ -karbonylj oxyj methylJ -8-oxo-5-thia-l-azabicyko [ 4,2,03 -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3455, 3430, 1768, 1682, 1630 cm-1)
Hmotové spektrum:
m/z 722 (M+ <· H);
tindná Hůl (6R-(6 / ,70)1 -3- ГГ£{1-ethyl-6-fluor-l ,4-dlhydro-7-(4-thlomorřollnyl )-4-oxochiunlin-3-yl] knrbonyl] oxy] -methyl] -B-oxo-7- C(řenoxyacetyl)ámino-5-thi.a-l-azabicyklo Г 4,2,0 ] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1768, 1695, 1622 cm1;
Hmotové spektrum:
m/z 705 (M* + H), 727 (M* ♦ Na);
sodná sůl [6R-(6Z ,70)3 -3-CÍI (l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(ÍH-pyrrol-l-yl)chinolin-3-yl] karbonyl] oxy] -methyl 3 -8-oxo-7- f(fenoxyacetyl)amino] -5 thia-l-azabicyklo [ 4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové,kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1765, 1695, 1620 cm’1 ;
Hmotové spektrum:
m/z 669 (M+ ♦ H) ж 691 (M+ * Na); .
sodná sůl Í6R-(6Z,70)J -3-£[£E5-(4rfluorřenyl)-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo£4,6-gJ chinolin-7-yl] karbonyl] oxy] methyl] -8-oxo-7 C(řenoxyacetyl)araino ]-5-thia-l-azabicyklo [4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3420, 1765, 1695, 1632 cm’1;
Hmotové spektrum:
% m/z 696 (M+ + H),.718 (M* 4 NaJ;
sodná sůl Í6R-(6Z ,70)(Z)] -7- CL(2-amino-:4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetyl3 amino3 -3££ΙΓ l-ethyl-6-fluor-l,4-dlhydro-7-(4-thiomorfollnyl)-4-oxochinolin-3-yl3 - karbonyl] oxy] methyl 1 -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] -okt-2-en-2-karboxylové kyseliny,
IČ spektrum (technika KBr):
3410, 1768, 1715, 1682, 1622 cm'1!
Hmotové spektrum:
m/z 754 (M+ + H);
CS 270 245 02 dihydrát monosodné soli ,70)(2)J -7-C( (2-amina-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl} amlnoO -3-[££(6,0-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3chlnolinylJ karbonylJ oxy3 methylJ -8-oxo-5-thia-l-azabicyklot4,2,0j -okt-2 en-2-karboxylové kyseliny,
Hmotové spektrum:
m/a 787 (M* ♦ H).
Následující slouřeniny se mohou připravit metodami objasněnými v předcházejících příkladech:
(6R-[6a,73(Z) ]]-7-[í(2-a<nino-4-thiazoLyl)(nethoxyimlno)acetyl]amino]-3-r([[l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(l-piperatinyl)-4-oxochinolin-j-yl]karbonyl]oxy ]methyl]-8-oxo-5-thia-l-atabicyklot4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
í 6R-(6α,7β)]-3-C(C Cl-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperMinyl)chinollnehinolin-3-yl)karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-7-C(fenoxyacetyl)amino]-5-thla-l-azabicykloC4,2,0]okt-2-en-2~karboxyloTá kyaalina
CS 270 245 B2
(6R-(бес 17 β) 1—3— E E í E 6»8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihy<3ro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-°xocbinolln-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]*8-oxo-7-í Cfenoxyacetyl)atnino]-5-thia-l-azabicyklo[4f2,0]okt-2-en-2~karboxylová kyselina
16R- [6α,7β(Z)]]-7-С C <2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acety1]amlno]-3—С С С C 1-e thyl-6-fluor-l, 4-dlhyáro*7-( 4-»mothyl-l«*piperazinyl )-4-oxochinolin-3-yl)karbonyÍ]oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicykloÍ4> 2,0]okt-2-en-2-kar-
[ 6R~ (6a ř 7 β) 3—С C.C [ l-ethyl~6*fluor*l*4— dihydro-7- (4-methyl-l-piperaz Inyl)- 4-oxochlnolin-3~yl] karbonyl] oxy]jne thyl]-3~oxo-7~[ (fenoxyacetylJaminol-S-thia-l-azabicykloí4,2,О]ок1-2-еп~2-кагЬоху1оуй kyselina
COOH
CS 270 245 B2 (6R-(6α,7 β)1—3—t([ίl-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dlhydro-7-(1-piperazlny1)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)aninol-5-thia-l-azabioyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
C6R-[6a,7p(Z)]]-7-[C(2-anino-4-thiazolyl)(methoxyi<nino)acetyl]ataino]-3-Lli(l-cyklopropyl-6-fÍuor-l, 4-dihydro-4-oxo-7-(l’*plpex,e2inyl)chinolin-3-yllkarbonylloxy]nethyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2l01okt-2-en-3-karboxylové kysell-
16R-(6α,7β)]-7-C(kyanacetyl)аш1по]-3-С[С С 6,β-difluor-l-(2-ťluorethyl )-l,4“dihydro-7-(4-methyl-l-plperazióyl)-4-oxoehlnolin-3-yl]karbonyl)ox;ómethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicykloC4,2,0jokt-2-en-2-karboxylová kyselina
С00Н
CS 270 245 B2
Í6R(6α,7p)]-7-(formylaminoJ-J-CCÍtó.e-difluor-1-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro_7_(4_methyl-l-piperazinyl)-4-oxochlnolin-3-yllkarbonyl]oxy)mothyl)-8-oxo-5-t-hia-l-azabioykloC4,2,o]okt-2-on-2-karboxylová kyselina
[6R-(6a,7fl)]-7-CCCC4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl]ámino]fenylacetyl)amino]-3-[í[ í 6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-5-ihia-l-asabloyklot4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
к í 6R- [ 6a, 70 (£) J 1-7-í í 2-amlno-4-thiazolyl)[ [ (1- kar boxy- l-ше thyl)ethoxy]iminoJ acetyl]asino]-3-í t[16,B-dlfluor-1-(2-fluore thyl)—1,4-dihydro-7·* (4-methyl-l-plperazinyl)-4-oxochlnolLn-3-y1)' kerbonyl]oxy]iaethyí]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklot4>2>o]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
COOH
CS 270 245 B2 [ 6R-l6cí (Z) ] ]-7-[ С [ (2-amino-4-thia2Olyl) (karboxymcth^)itnino]ac e ty 1 ] amino ] -3- С С C [ 6,8-difluor-1- ( 2-f luorethyl) -1 > 4-dihy dro-7- (4-aethyl-l-piperazinyl)-4~oxochinolin-3-yl]karbonyl3oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azablcykloÍ4,2,O]okt*2-en-2-karboxylová kyselina
F
C 6R- (6«, 70) J-3- [ t [ [ 6,8-difluor-l- ( 2-fluorethyl)-l >4-dihydro-7- (4-dcthyl-l-piperazinyl)-4~oxochlnolin-3-yl]karbonyl]oxy] tnethyl]-8-oxo-7-í(fenylacetyl)amino]-5-thia-l-azabicykloC4,2,03okt-2-en-2-
16R- (6a f 70) 1-3-í 1116,0-difluor-1·* (2-tluorethyl-í, 4-dlhydro-7- (4-methyl-l-pipex*azinyl)-4~oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-7-[2-thienylacetjřl)amino]-^-ihia-l-azablcyklot4>2,o)okt-2-en-
:ooh
CS 270 245 B2 [6R-i6a,7p(Z)]]-7-C[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(í 6,O-dlíluor-l-(4-fluorfonyl)-l,4-dihydro-7-(4-<nethyl-l-plperaziny1)-4-oxochinolin-3-yl]karbonyl]oxy]methylJ-8-oxo-5-thia-l-azabicykloC4,2,o]
(6R-(6 ,7β)3-3- CCtí6-fX«or-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-7-(4-melhyl-1-piperazinyl)-4-oxochinolln-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-7-t(fenoxyae·tyl)amino]-5-thia-l-azábioykloí 4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová
C6R-(6a,7p)]-3~CÍÍÍ9-fluor-3,7-dihydro-3-methyl-lO-(4-nethyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2H-pyridoíl,2,3-<ie]-l,4-beM9Xazln-6-yl)karbonyl]oxy]methyl]-3-oxo-7(fenoxyaoetyl)amino]~5-thla-l~azabicykloÍ4l2,0]okt—2—en—2—karboxylová kyselina
iOOH
3/ι
CS 270 245 82
C 6R— C6α,7β(2)]]-7-[[(2-aroino-4-thiazolyl)(methoxylmlno)acetyl]aafcno]-3-([[[9-fluor-3,7~dihydro-3-methyl-10-(4~methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2B-pyrido[l,2,3-de]-.1,4-ben20xazln«6-yl]karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azeblcyklo[4,2,0] okt-2-
[6R-(6α,7β)]-a-C[C 2-karboxy-3~C С[С 6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dlhydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-chinolln-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2 O Jokt-2-en-7-yi]amlno]karbony1]benzoová kyselina • I
·-- v
16R- [ 6α, 7β (Z) ] ]-3-11 í í 7- (3-awino-l-pyrrolidlnyl )-8-chlor-l-cyklopropyl- 6- f luor-1,4-dihydro-4-oxochlnolin-3-yllkarbonyl] oxy]methyl]-7- C í C 2-amlno-4-thlazolyl)t (karboxymothoxy)imino]acetyl]amlno]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-
CS 270 245 B2 [6R-[6a,7Q(Z)]]-3-tíCC7-(3-amino-*l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3*yl]karbony11oxy]methy11-7-Cl 2-amlno-4-thiazolyl)C(l-karboxy~l-methylothoxy)inino]acetyl]araino]-8-oxo-5~thla-l-azabicyklot4,2 tO]okt-2-en-2-karboxylová kyseliny
[ 6R- [6α,7β(Ζ)]]-3-[ íC _C7— (3-amino-l-pyrrolidinyl)~8-chloi>-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochlnolin-3-yl]karbonyl]oxy]methyl]-7-C C (2-amino-4-thiazolyl)(methoxyiraino)acetyl]aminol-8~oxo-5-thia-l-azabicyklot4,2>0]okt-2-on-2-karboxyloYd kyselina .
COOH
CS 270 245 B2
Následující příklad objasňuje formy farmaceutických přípravků, které obsahují deriváty cefalosporinu podle vynálezu.
Příklad A
Příprava suchých ampulí pro intramuskulární aplikaci:
Obvyklým způsobem se vyrobí lyofilizát 1 g dihydrátu monosodné soli £6R-(6/, 78)(Z)J] 7- £ L 2-amino-4-thiazolyl(me.thoxyimino)acetyl I amino J -3- C[[C 6, θ-dif luor-1-(2-f luo«rethyl )1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonyl^oxy3methylJ-8-oxo-5-thia -1-azabicyklo£ 4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a naplní se do ampule. Sterilní vodná ampule obsahuje 10% propylenglykol. Před aplikací se к lyofilizátu přidá 2,5 ml 2% vodného roztoku hydrochloridu lidokainu.
Claims (51)
- -1,4-dihydro-4-oxo-7-(lH-pyrrol-l-yl)chinolin-3-yl 3 karbonýlj oxyJ methyl]-8-oxo-7- Г(fenoxyacetyl)amino j-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 3-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.1 2 31 32 22Z, R , R , R, R a R mají shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina popřípadě izoluje ve formě farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo ve formě hydrátu soli.1. Způsob výroby nových acylderivátů obecného vzorce IR31 (I) ve kterém ...r! znamená atom vodíku nebo ačylovou skupinu použitelnou к acylaci antibiotik 8-laktamového typu s až 21 atomy uhlíku, například skupinu vzorcůCS 270 245 82 ve kterých r12°R5 ’ i znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována kyanoskupinou, rIQI znamená popřípadě aminoskupinou substituovaný pětičlenný heterocyklický kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo/a atomy síry,120R znašená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku aR^33 znamená popřípadě karboxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíkuW má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3CS 270 245 02 a ve kterém dáleR2 znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až Θ atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogen?enylovou skupinu, znamená skupinu R50 - C nebo atom dusíku, přičemž r}& znamená atom vodíku nebo atom halogenu, neboR30 a R51 znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atbmy uhlíku, alkylenmonoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkylendioxýskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, r” aR33 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo formylovou skupinou substituovaný pěti- nebo šestičlenný N-heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo přídavný atom.dusíku, znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo . I znamenají společně alkylendioxýskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i farmaceuticky při jaťelnýchi solí těchto sloučenin a hydrátů sloučenin obecného vzorce I, popřípadě hydrátů jejich solí, vyznačující se tím, že se redukuje sloučením obecného vzorce V (V)CS 270 245 B2 've kterém
- 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 28.CS 270 245 822-fluorethylovou skupinu a R znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 15·2-halogenalkylovou skupinu s 1 až Θ atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až Θ atomy uhlíku a R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce- C - COOK ve kterém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpo• 2 vídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku’sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 3..Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzdrce I, ve kterém
z znamená skupinu - C, přičemž ’ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, · R31 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,' R32 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinylovou skupinu nebo alkylovou skupinou s 1 až’8 atomy uhlíku substituovanou plperazinylovou skupinu a * R33 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, * a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2. - -(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinylJ karbonylj oxyj methylj -8-oxo-5-thia-1azabicyklo [?4,2,0J okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-ylO karbony13 oxyj methylJ -7- £(2-thienylacetyl)amino Э-7-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
4. dající , Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovísloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3° znamená atom vodíku nebo, atom fluoru, R31 znamená ethylovou skupinu, fluorethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu, ' . R32 R33 znamená piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu a znamená atom vodíku nebo atom fluoru, a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3. - 5-g J chiriollri-7-yl)karbonyl3 oxy 3 methyl 3 *-8-oxo-5-thla-l-azabicyklo £ 4,2,0 Jokt-2-en2-karboxylově kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí. *·5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4 vyznačující . se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém ' .
R1 znamená skupinu. R150 - O-N=C-CO-, : · . ’ .rI01 . R101 znamená 2.amino-4-thiazolylovou skupinu a R130 znamená methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce CS 270 245 82 kdeR22I- C - COOH ia лR22 a R23 znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamená skupinu R30- C, kdeR30 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,R31V znamená skupinu 7 atomy alkylovou skupinu s 1 s 1 až 8 atomy uhlíku uhlíku, až 8 nebo atomy uhlíku, halogenalkylovou cykloalkylovou skupinu se 3 ažR32 znamená plnu nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou piperazinylovou skupinu alkylovou skupinu s 1 atomy uhlíku, piperazinylovou skuR33 znamená atom vodíku nebo halogenu, a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 4. - 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce uvedeného bodě 5, ve kterém .R3° znamená atom vodíku nebo atom fluoru,R31 znamená ethylovou skupinu, fluorethylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,R32 znamená methylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu aR33 znamená atom vodíku nebo'atom fluoru.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za. vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě E 6R-(6 Z, 7 0) (Z Д-7 — C E(2-amino-4-thiazolyl)(R21-oxyimino)acetylJ amino J-3-C££E6-R33, 8-R3í\ 1-R3^-1,4-dihydro-7-(4-R^-l- piperazinyl)-4-oxo-3-chinoliny1J karbonylj oxyJ methyLJ -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylových kyselin a jejich solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a hydrátů solí, ve kterých R33 a R3^ znamená atom vodíkuCS 270 245 B2 nebo atom halogenu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že'se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 7, přičemžR znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 7.
- 9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpoví- dající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R55 a R50 znamenají atomy vodíku nebo fluoru, R^ znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8. *
- 10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce. V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 9, přičemž R^ a R50 znamenají fluor a R51 znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 9.
- 11. Způsob podleSodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R^ znamená atom fluoru, R50 znamená atom vodíku, R51 znamená 2-fluorethylovou skupinu a R*54 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8.
- 12. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R53 znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R31 znamená ethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu s ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8.
- 13. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V ze vzniku sloučenin definovaných v bodě 8, přičemž R33 znamená*atom fluoru, R51 znamená 2-fluorethylovou skupinu, R30 znamená atom vodíku a R3* znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 8.
- 14. Způsob podle jednoho z bodů 5 až.13, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodech 5 až 13, ve kterých-skupiny obecných vzorcůCCS 270 245 82 jsou přítomny v syn-isomerní formě nebo ve formě směsí, ve kterých převažuje syn-isomerní forma, a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 5 až 13.
- 15. ..15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě [6R-(6^, 70)3-3- ECCE 6-R33, 8-R30, 1-R31 -1, 4-dihydro-7-(4-R34 -l-piperezinyl)-4-oxo-3-chinolinyl JkarbonylJ oxyj methylů -8-oxo-7- C(fenoxyec0tyl)aminoJ -5-thia-l-azablcyklo [ 4,2,0J okt-2-en-2-karboxylových kyselin a jejich solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a hydrátů solí, ve kterých R^ a R^° znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R51 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a ostatní substituenty. mají význam uvedený v bodě 1.
- 16. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R^ a R^ znamenají atom vodíku nebo fluoru, R3* znamená ethylovou skupinu nebo
- 17. Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že še jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 16, přičemž R^ a znamenají atom fluoru a R^ znamená 3-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 16.
- 18. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R^3 znamená atom fluoru, R^° znamená atom vodíku, R^ znamená 2-fluorethylovou skupinu a R.3* znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě
- 19. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R^ znamená atom fluoru, R^ znamená atom vodíku, R^ znamená ethylovou skupinu a znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 15.
- 20. Způsob ppdle bodu 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného.vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 15, přičemž R^ znamená atom fluoru, R^ znamená 2-fluorethylovou skupinu, R^° znamená atom vodíku a R znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 15.
- 21 ’ ' alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, R znamená skupinu obecného vzorce «22R !i- C - COOH kde'21··. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce I ve formě C6R-(6 Λ, .78) J-7-(formyl-ainino)-r3-СГИб-R33, 8-R30, 1-R31 -l,4-dihýdro-7-(4-R34-lpiperazinýl)-4-oxo-3-chinolinyl3 karbonyljoxyj- methylJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo C4,2, P3 okt-2-en-2-karboxylových kyselin a solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a hydrátů, solí, ve kterých R55 a R50 znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R51 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu 8 1 až 8 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkylovou skupinu s 1 aŽ8 atomy úhlíku a R^ znamená, atom vodíku.nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají* význam uvedený v bodě 1.
- 22 23’R a R znamenají atom yodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.22. Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 21, přičemž a znamenají atom vodíku nebo atom fluoru, R^ znamená ethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21.CS 270 245 82
- 23. Způsob podle bodu 22, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 22, přičemž R33 a R29 30 znamená atom fluoru a R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 22.
- 24. Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, ia se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 21, přičemž R*53 znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21.••v ···· '''
- 25. Způsob podle bodu 21, vyznočující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 21, přičemž R33 znamená atom fluoru, R30 znamená atom vodíku, R31 znamená ethylovou skupinu a R34 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21.
- 26. Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 21, přičemž R33 znamená atom fluoru, R31 znamená 2-fluorethylovou skupinu, R30 znamená atom vodíku a R^4 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 21.
- 27. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vžniku sloučenin obecného vzorce I ve formě CóR-(6X ,70)(2)3 -7-tE (2-amino-4-thiazolyl)(R21-oxyimino)acetyl 3amino3 -3- ССЕЕб-R33 , 8-R30, 1-R31-1,4-dihydro-7-(4-R34^l-piperazinyl(-4-oxo-3-chinolinyl^ karbonyljoxyjmethyf]-8-oxo-5-thia-l-azablcyklo t4,2,0J okt-2-en-2-karboxylových kyselin a jejich solí a hydrátů těchto karboxylových kyselin a hydrátů eolí, ve kterých R 33 á R30 znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R3^ znamená atom vodíků, alkylovou skupinu š 1 až 8 atomy uhlí-
- 28. Způsob podle bodu 27, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá od- sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodá 27, přičemž R a.R znamenají obamethylovou skupinu'a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 27. .’ · · ' ··
- 29.se tím, že se jako výohozí látky používá odvzniku sloučenin definovaných v bodu 28, přiznamená atom vodíku, znamená 2-fluorethylovou skuznamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bo29. Způsob podle bodu 28, vyznačující· se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 28. Dřičemž R a R znamenají atom vodíku nebo fluoru, R znamená ethylovou skupinu nebo
- 30. Způsob podle bodu 29, vyznačující povídající sloučeniny obecného vzorce V za čemž R*3 a fpO znamenají atom fluoru a R^ substituenty mají význam definovaný v bodě
- 31. Způsob podle bodu 28, vyznačující povídající sloučeniny obecného vzorce V za čemž R^ znamená atom fluoru, R^ pinu a R dě 28.se tím, že se jako výchozí látky používá odvzniku sloučenin definovaných v bodě 29, přiznamená 2-fluorethylovou skupinu a ostatní
- 32. Způsob podle bodu 28, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 28, přičemž R^ znamená atom fluoru, znamená atom vodíku, R^ znamená bthylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam definovaný v bodě 28.
- 33. Způsob podle bodu 28, vyznačující se tím, že se jako výohozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučenin definovaných v bodě 26, přičemž R^ znamená atom fluoru, R^ znamená 2-fluorethylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku a R3* znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě
- 34. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku £6R-(6*( ,76)3 -3-(1-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,6-naftyridin-3-yl)karbonyl3 oxyj methy 1J-8-0X0-7 £(fenoxyacetyl)aminoJ -5-thia-l-ezabicyklo £ 4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylová kyseliny, jakož 1 solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.34 · ku nebo 2-halogenalkylovou skupinu e 1 až 8 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo
- 35. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že* se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku f6R-(6/,70)J -3- EEC(5-ethyl-5,8-dihydro-87OXO-1,3-dioxolo £ 4’,5-g 3-chlnolin-7-yl-j karbonyljoxyJmethyl! -7-E(fenoxyacetyl)-amino 3-5-thia-l-azabicyklo £ 4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož 1 solí .této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 36. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku [6R-(6Z,70)-(Z)Д -7-ГC(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetyl] -amino3-3- ГС C (l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl)karbonylJ oxy 3methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklor 4,l,Qj okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 37. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky .používá odpo- vídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku f6R-(6 Z,70)-(2)-7-1 £(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl 3-amlnoJ -3- ECí(5-ethyl-5,8-dihydro-fl-oxo-l,3řdioxolo- £4,
- 38. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpo- vídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku £6R-(6’Z,70)J-3- ££CCl-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-formyl.-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-ylJ karbonyl 3 oxyj metbyl-8-oxo-7- £(fenoxyacetyl)amino ] -5-thia-l-ažabicyklo-E 4J2,0 Jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí. ' ‘
- 39. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku £6R-(6Z»70)3 -3-ITr(5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolo £4,5-g ] chinolin-7-yl)karbonyl3 oxyjmethyl] -7-C(2-thienylacetyl)CS 270 245 B2 amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0 Jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 40. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku {6R-(6X ,70)J -3-CC££l-ethyl-6-fluor-l,
- 41. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku £6R-(6Λ,78)J - 3- [ECCl-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(l-pyrrolidinyl) -4-oxochinolin-3-ylJ karbonylj oxyJmethyJ-8-oxo-7-£(fenoxyacetyl)aminoj -5-thia-l-azabicyklo £4,2,Oj-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 42. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpo- vídající sloučeniny obecného vzorce V zá vzniku [6R-(6i( ,70)-(Z)J -7-CC(2-amino-4-thia7 zolyl)(methoxyimino)acetylJr-amino7’-3- £[£Cl-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxochinolin-3-yl3 karbonylj oxyjeethylj -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo t.4»2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí. .
- 43. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku C6R-(6/ ,70)-(2)-7- ΪΓ(2 -amlno-4-thiazolyl)-(methoxyieino)acetylj -aminoj -3-ЦЕЕ l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-formyl-l-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-ylJkarbonyl] oxy3 -methylj -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo 4, 2,0 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 44. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného* vzorce V za vzniku f6R-(6< ,70)Д -3-C£C£l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-thlomor£olinyl)-4-oxochinolin-3-yl3 karbonyl3 oxyj methyl3 -θ-οχο-7-- £(fenoxyacetyl)amino ]-5-thia-l-azabicyklo£ 4,2,0 J-okt-2-en-;2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 45. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku f6R-(6©( ,70)J -3- C(l-ethyl-6-fluor-
- 46. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku .£6R-(6Z , 70)J -3- CCCC5-(4-fluorfenyl)-5,B-dihydro-8-oxo-l,3-dioxolp £4,5-g] chinolin-7-yl3 karbonyl] oxy3 - methylJ -8-oxo-7-- £(fenoxyacetyl)amino ]-5-thia-rl-azabicyklo C4,2,0*3 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i splí této sloučeniny a.hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 47. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny-obecného vzorce V za vzniku £6R-(6Λ,70)(Z)J -£Γ(2-»8ΐη1ηο-4-thiazolyl)(methoxyimino)-acetylj aaino ]-3- £CC£ l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-thiomorfolinyl)-4-oxochinolin-3-yl3karbonylj -oxy3 methylj ,-θ-οχο-5-thia-l-azabicyklo£ 4, 2,0 0°kt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 48. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku [6R-(6<Z ,7Q)(Z)-7-CC (2-amino-4-thiazolyl(methoxyimino)acetyl J amino J -3-С£ГГб, θ-dif luor-l-(2-f luor-ethyl )-l ,4-dihydro-746CS 270 245 82
- 49. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzni-ku (j6R-(6^ ,7B)(Z)J -3-Cff L 7-(3-amino-l-pyr- rolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-yl} karbonylj oxyj ' methylj -7-E[ (2-amino-4-thiazolyí)£ (karboxymethoxy)iminoJ acetylamino J-θ-οχο-5-thia-1-azabicyklo t4,2,0 3okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 50. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku £6R-(6^ ,7G)(Z)J -3-ЕГГС 7-(3-amino-l-pyrrolidiny1)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-ylJ karbonyl oxyjmethylj -7-££ (2-amino-4-thiazolyl)-‘E (1-karboxy-l-methyletoxy)iminoj -acetyl amino J-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo Г4,2,03 okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
- 51. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce V za vzniku E6R-(6/,70)(Z)J-3-[EEC.7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-yl3 karbonylJ oxy Jmethyl J-7-£Г (2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetylJ amino -7-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo E4,2,03okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, jakož i solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny, popřípadě hydrátů jejích solí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88155586A | 1986-07-03 | 1986-07-03 | |
| CS874967A CS270227B2 (en) | 1986-07-03 | 1987-07-01 | Method of new acyl derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS424488A2 CS424488A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS270245B2 true CS270245B2 (en) | 1990-06-13 |
Family
ID=25746089
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884245A CS270246B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
| CS884244A CS270245B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
| CS884246A CS270247B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of cephalosporin's new salts production |
| CS884243A CS270244B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884245A CS270246B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884246A CS270247B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of cephalosporin's new salts production |
| CS884243A CS270244B2 (en) | 1986-07-03 | 1988-06-20 | Method of new acyl derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS270246B2 (cs) |
-
1988
- 1988-06-20 CS CS884245A patent/CS270246B2/cs unknown
- 1988-06-20 CS CS884244A patent/CS270245B2/cs unknown
- 1988-06-20 CS CS884246A patent/CS270247B2/cs unknown
- 1988-06-20 CS CS884243A patent/CS270244B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS270246B2 (en) | 1990-06-13 |
| CS424488A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS424388A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS270244B2 (en) | 1990-06-13 |
| CS270247B2 (en) | 1990-06-13 |
| CS424588A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS424688A2 (en) | 1989-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5336768A (en) | Antibacterial cephalosporin compounds | |
| EP0251330B1 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| EP0335297B1 (de) | Cephalosporinderivate | |
| KR19990064201A (ko) | 세팔로스포린 항생제 | |
| EP0366641A2 (en) | Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters | |
| US5329002A (en) | Antibacterial cephalosporin compounds | |
| AU621328B2 (en) | 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives | |
| US5112967A (en) | Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds | |
| JPS643196B2 (cs) | ||
| EP0295630A2 (de) | Cephalosporinderivate | |
| US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
| HU208828B (en) | Process for producing cefalosporins | |
| US5147871A (en) | Anti-bacterial cephalosporin compounds | |
| CS270245B2 (en) | Method of new acyl derivatives production | |
| JPS61251685A (ja) | 新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 | |
| FI73442B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| JP2758413B2 (ja) | カルバペネム化合物 | |
| CS271490B2 (en) | Method of new acylderivatives production | |
| JP2002514650A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物、その製造方法およびそれを含有する抗菌性組成物 | |
| BG60385B2 (bg) | Антибактериални цефалоспоринови съединения | |
| PH26648A (en) | Acyl derivatives | |
| IL92091A (en) | Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU184969B (en) | Process for preparing acyl derivatives |