CS257292B2 - Production method of amikacine - Google Patents
Production method of amikacine Download PDFInfo
- Publication number
- CS257292B2 CS257292B2 CS865913A CS591386A CS257292B2 CS 257292 B2 CS257292 B2 CS 257292B2 CS 865913 A CS865913 A CS 865913A CS 591386 A CS591386 A CS 591386A CS 257292 B2 CS257292 B2 CS 257292B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- kanamycin
- metal cation
- formula
- amikacin
- complex
- Prior art date
Links
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims abstract description 25
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims abstract description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N (2s)-4-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical class NCC[C@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical group [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 claims description 4
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 20
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N (2s)-4-amino-n-[(1s,2r,3r,4s,5r)-5-amino-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(aminomethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybutanamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](N)C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 3
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940057499 anhydrous zinc acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDXVFGYNQCBFKD-JGWLITMVSA-N (2r,3s,4r,5r)-6-amino-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical group NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O HDXVFGYNQCBFKD-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical group N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 description 1
- ULKOBRDRCYROKY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ULKOBRDRCYROKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- FOEXHEVNPRRHDY-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-kanosamine Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](N)[C@H](O)[C@H](O)CO FOEXHEVNPRRHDY-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 229960002064 kanamycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Floor Finish (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu syntézy amikacinu z kanamycinu A.
Amikacin, t j . 0,3-amino-3-deoxy-alfa-D-glukopyranoxyl-(1—>6)-0-Í6-amino-6-deoxy-alfa-D-glukopyranosyl-(1—*4)J-N1-(4-amino-2-hydroxy-l-oxobutyl)-2-deoxy-D-streptamin, odpovídající vzorci:!
je polosyntetickým antibiotikem s rozsáhlým použitím v terapii, vznikajícím při acylaci kanamycinu A, vzorce II
L-(-)-4-amino-2-hydroxymáselnou kyselinou vzorce III
(III) která bude pro zjednodušení označována dále zkratkou L-HABA.
Amikacin popsali prvně v literatuře H. Kavaguchi a spol., Journ. of Antib. XXV, (1972), str. 695, v patentové literatuře je pak amikacin prvně zmíněn v americkém patentovém spisu č. 3 781 268. Jak v patentové, tak nepatentové literatuře je již popsána řada postupů pro přípravu amikacinu se stále vyšším výtěžkem a ve vyšší čistotě.
V molekule kanamycinu A vzorce II se nacházejí 4 acylovatelné aminoskupiny, a to dvě na centrálním 2-deoxystreptaminovém kruhu, označované resp. N3, jedna na 6-amino-6-deoxy-D-glukosovém kruhu, označovaná N6 a jedna na 3-amino-3-deoxy-D-glukosovém kruhu, označovaná
Obtíže při chemické syntéze amikacinu spočívají v polohově selektivní acylaci aminoskupiny V poloze 1, protože případná acylace ostatních tří aminoskupin vede к vzniku polohových isomerů s nižší mikrobiologickou účinností, nehledě na příslušné snížení stechiometrického výtěžku hlavního produktu, jímž je amikacin. Navíc pak polohové isomery přítomné v reakční směsi spolu s amikacinem mají za následek nutnost důkladného čištění, které je možno provést pouze chromatografii na iontoměničích, spojenou s dalšími ztrátami výtěžku hlavního produktu.
Vedle amikacinu mohou vznikat následující další isomery acylované stejným zbytkem L-(-)-4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny [t. Naito a spol., Journal of Antib. XXVI, 297 (1979)J
R- = -co-ch(oh)-ch2ch2nh2
R = -CO-CH(OH)-CH2CH2NH2
R = -CO-CH(OH)-CH2CH2NH2
R = R” = H (označení BB-K6)
R = R' = H (označení BB-K11)
R'= R” = H (označení BB-K29)
Přímá acylace kanamycinu A [ viz například T. Naito a spol., Journ. of Antib. XXVI, 297 (1973)J vede ve vysokém výtěžku hlavně к Νθ -acylovanému derivátu, protože v této poloze se nachází nejreaktivnější aminoskupina. Tato skutečnost zabraňuje možnosti získat amikacin acylaci L-(-)-4-amino-2-hydroxymáselnou kyselinou.
Pokud je popisována reakce s L-(-)-4-amino-2-hydroxymáselnou kyselinou, míní se tím v praxi reakce s derivátem této kyseliny, v němž je aminoskupina v poloze 4 chráněna a karboxylová skupina aktivovaná tak, aby reagovala snadněji a s vyšším výtěžkem s aminoskupinou kanamycinu.
Jako tyto chránící skupiny lze volit obvykle chránící skupiny aminových funkcí známé v daném oboru, jako například terč.butoxykarbonylovou skupinu, kterou je možno po ukončení reakce snadno odstranit působením zředěné kyseliny, nebo benzyloxykarbonylovou či 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, které lze odštěpit katalytickou hydrogenolýzou v přítomnosti paladiového nebo platinového katalyzátoru, nebo jiné podobné chránící skupiny (viz Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene; J. Viley et Sons. Inc., 1981, str. 218 až 287). Jednou z forem, jíž je možno vhodně aktivovat karboxylovou skupinu, je forma aktivního esteru s N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximidem apod., nebo forma smíšeného anhydridu s pivalovou kyselinou, benzoovou kyselinou nebo benzylkarboxylovou kyselinou.
Počáteční syntézu amikacinu uskutečnili H. Kawaguchi a spol. (viz výše), kteří odstranili závažnou nevýhodu vyšší reaktivity aminoskupiny v poloze 6' kanamycinu tím, že na tuto skupinu zavedli chránící skupinu, jako skupinu benzyloxykarbonylovou.
Tímto způsobem vznikne N6 -benzyloxykarbonylkanamycin vzorce IV (IV)
který se podrobí acylaci. Tato асуláce však není polohově selektivní, takže po následující hydrogenaci, sloužící к eliminaci všech N-benzyloxykarbonylových chránících skupin, se získají kromě amikacinu rovněž polohové isomery BB-K11 а BB-K29 a určité množství polyacylovaných produktů. Vzhledem к tomu, že zmíněná acylace neprobíhá selektivně, je třeba výslednou směs dělit, což se provádí chromatografií na iontoměniči. Tímto způsobem se získá surový amikacin ve výtěžku 22 % a tento výtěžek se ještě dále sníží následujícím čištěním potřebným к získání čistého amikacinu. Velmi nízké výtěžky této syntézy vyvolaly potřebu vývoje nových postupů, jimiž by bylo možno výtěžek zvýšit a v souladu s tím snížit výrobní náklady, a to dokonce i za tu cenu, že by se jednalo o vícestupňovou syntézu.
T. Naito, S. Nakagawa a M. Oka ve francouzském patentovém spisu č. 2 272 009 popsali další syntetický postup spočívající v reakci téhož -benzyloxykarbonylkanamycinu A vzorce IV z předcházející syntézy s určitými aromatickými aldehydy, při níž se používají vždy nejméně 3 mol aldehydu na každý mol Νθ -benzyloxykarbonylkanamycinu A. Při této reakci vzniknou příslušné Schiffovy báze mezi třemi volnými aminoskupinami v polohách 1, 3 a 3 a odpovídajícími aldehydy. Výsledná sloučenina vzorce V
obsahující tři aldehydické zbytky na každý mol -benzyloxykarbonylkanamycinu se pak acyluje vhodným derivátem L-HABA. Po hydrogenolýze chránících skupin se pak získá amikacin.
Acylace tří aminoskupin (v polohách 1, 2 a 3) však neprobíhá selektivně a proto je nutné chromatografické dělení reakční směsi na iontoměniči к separaci amikacinu, zejména od isomerů BB-K29 а BB-K11.
Globální stechiometrické výtěžky amikacinu se navíc pohybují pouze okolo 23 %, což jsou hodnoty srovnatelné s výtěžky dosahovanými při předcházející metodě. Mimoto se tyto výtěžky počítají na intermediární N€ -benzyloxykarbonylkanamycin (IV), který se získává z кanamyčinu A ve výtěžku 45 až 56 %.
Souhrnně řečeno, poskytují tyto dvě syntetické cesty amikacin ve výtěžku 10 až 13 %, počítáno na výchozí kanamycin A, což je hodnota velmi nízká.
Významný pokrok pokud jde o selektivní acylaci kanamycinu A za vzniku amikacinu dosáhli M. J. Cron a spol., jak je popsáno v Chem. Comm., 266 (1979) a v amerických patentových spisech č. 4 347 354 a 4 424 343.
V těchto patentových spisech je popsána příprava amikacinu acylaci polysilylovaného derivátu kanamycinu A, který může popřípadě obsahovat v poloze 6' nebo v polohách 6' a 3 jiné chránící skupiny než skupinu silylovou. Příprava polysilylovaného derivátu kanamycinu nebo chráněného kanamycinu se konkrétně provádí reakcí výchozího kanamycinu ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, se silylačními činidly, výhodně s hexamethyldisilazanem, za vzniku příslušných derivátů, v nichž všechny hydroxylové skupiny kanamycinu nebo jejich část jsou chráněny trimethylsilylovými skupinami.
Po obvyklé hydrogenolýze, která v tomto případě slouží pouze к odstranění chránící skupiny L-HABA, se však kromě výchozího kanamycinu a polyacylovaných produktů stále ještě získává směs odpovídajících polohových isomerů, takže je opět nutné chromatografické dělení produktu. Tento postup, i když se při něm dosahuje výrazně vyšších výtěžků amikacinu, má však vážné nevýhody z hlediska ochrany životního prostředí. Jde zejména o’to, že acetonitril, který je pro shora uvedenou reakci výhodným rozpouštědlem, je vysoce toxický a jeho použití v průmyslovém měřítku je nežádoucí a navíc pak z hexamethyldisilazanu se v průběhu reakce uvolňuje plynný amoniak, který je nutno vhodně odstraňovat, aby nedošlo к znečištění atmosféry.
Další způsob výroby amikacinu je založen na výzkumné práci T. Tsuchiya a spol., Tet. Lett., 4 951 (1979) a na belgickém patentovém spisu č. 879 925 (Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai).
Tento syntetický postup spočívá na přípravě intermediárního derivátu chráněného v polohách a obvyklými N-benzyloxykarbonylovými skupinami, odpovídajícího vzorci VI
Tento meziprodukt, vznikající vytvořením komplexních sloučenin mezi aminoskupinami v polohách 3 a 1, octanem zinečnatým a sousedícími hydroxylovými skupinami ve vicinální poloze, pokud jde o shora uvedené aminoskupiny, je již popsán v práci T. L. řbgabhushana a spol., J. Amer. Chem. Soc., 100, 5 254 (1978) a v americkém patentovém spisu č. 4 136 254, kde je popsána příprava komplexů s několika kovy.
251292
Zatímco v americkém patentovém spisu č. 4 136 254 se tento di-chráněný meziprodukt převádí na aminoglykosidické antibiotikum přímou acylací acylujícím derivátem L-HABA, což však v případě amikacinu vede к zcela nepřijatelným výtěžkům, v belgickém patentovém spisu č. 879 925 se tento meziprodukt podrobí nejprve reakcí s ethyl-trifluoracetátem к chránění aminoskupiny v poloze 3 a pak s derivátem L-HABA, který je vhodně zvolen tak, aby selektivně aoyloval pouze jedinou volnou aminoskupinu, tj. aminoskupinu v poloze 1. Obě přítomné odlišné chránící skupiny, tj. trifluoracetylová a benzyloxykarbonylová skupina, se pak odštěpí působením amoniaku resp. vodíku, čímž se reakce dokončí. I v tomto případě jsou výtěžky amikacinu značně vyšší, postup sám však nelze vhodně použít v průmyslovém měřítku vzhledem к tomu, že se při něm užívá ethyl-trifluoracetát, který představuje vysoce toxickou a velmi drahou látku.
Nyní byl vyvinut nový způsob syntézy amikacinu, který je zvlášř bezpečný z hygienického hlediska, protože reakční složky a rozpouštědlo jsou téměř neškodné, a který je snadno proveditelný, protože vzniklé meziprodukty není nutno dělit. Tímto novým způsobem se dosahuje vyššího výtěžku amikacinu za použiti mnohem levnějších reakčních složek než při způsobech známých z dosavadního stavu techniky.
Způsob podle vynálezu, při němž se vychází z kanamycinu A chráněného v polohách б' a
3, se vyznačuje tím, Že se tento výchozí chráněný kanamycin nechá reagovat se solí dvojvazného kationtu kovu vybraného ze skupiny zahrnující zinek, nikl, železo, kobalt, mangan, měd, kadmium a jejich směsi, v přítomnosti vody jako rozpouštědla nebo korozpouŠtědla, a vzniklý komplex se podrobí in šitu reakci s vhodným reaktivním derivátem L-HABA. Kationt kovu se pak odstraní přidáváním roztoku zásady až к dosažení pH 9 až 10, načež se běžným způsobem oddělí acylovaný produkt, chránící skupiny aminových funkcí v polohách 6' a 3 a v postranním řetězci se odštěpí a takto získaný surový produkt se vyčistí chromatografií, čímž se získá amikacin ve výtěžku blížícím se 50 %.
Jako výchozí materiál je obecně možno použít jakýkoli derivát kanamycinu A, v němž je aminoskupina v poloze 6' a v poloze 3 chráněna substitucí vodíkového atomu acylovou skupinou, například benzyloxykarbonylovou skupinou nebo substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinou, jako p-nitrobenzyloxykarbonylovou nebo p-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, jako terc.butoxykarbonylovou nebo terč.amyloxykarbonylovou skupinou, ftaloylovou skupinou, halogenalkylkarbonylovou skupinou, jako trifluoracetylovou nebo chloracetylovou skupinou, nebo jinou vhodnou chránící skupinou. V souladu s vynálezem se jako výchozí derivát kanamycinu A používá sloučenina obecného vzorce IIA
ve kterém představuje zbytek vzorce
ынсо-о-с/сн3/3, nhco-o-c/ch3/2-ch2-ch3,
Výchozí materiál tohoto typu je možno připravit postupem popsaným v belgickém patentovém spisu č. 855 704 nebo postupem popsaným v kanadském patentovém spisu č. 1 131 628. Konkrétně se první reakční stupeň způsobu podle vynálezu uskutečňuje tak, že se výchozí materiál obecného vzorce IIA a nejméně ekvimolární množství vhodné soli dvojmocného kovu rozpustí ve vodě nebo ve směsi vody s inertním organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, nižší alifatický alkohol, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril apod.
Dvojmocný kationt kovu se volí ze skupiny kovů zahrnující zinek, nikl, železo, kobalt, mangan, měň a kadmium, přičemž výhodné jsou pochopitelně kationty méně toxické a levnější, zatímco aniontem může být libovolný organický nebo anorganický aniont, i když výhodné jsou anionty odvozené od slabých organických kyselin, jako od kyseliny octové, kyseliny propionové a kyseliny benzoové, protože kovové soli těchto kyselin obecně ochotněji tvoří komplexy.
Sůl se obecně používá v molárním poměru vzhledem к výchozí látce pohybujícím se mezi lil a 10:1, s výhodou mezi 2:1 a 6:1.
Reakce se účelně provádí za míchání při teplotě místnosti. Po vytvoření komplexu se pak provede druhý reakční stupeň spočívající v tom, že se za míchání přidá roztok nebo suspenze vhodného reaktivního derivátu L-HABA v polárním aprotickém organickém rozpouštědle. Mezi vhodná použitelná organická rozpouštědla náležejí dimethylsulfoxid, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid a s výhodou pak halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan apod. Rovněž tento druhý reakční stupeň způsobu podle vynálezu se účelně provádí při teplotě místnosti. V obou reakčních stupních je však možno reakční směs к urychlení reakce mírně zahřívat.
Vhodným reaktivním derivátem L-HABA je sloučenina obecného vzorce IIIA
R1 - CONH - CH9 - CH0 - CH - CO - R1 I
OH (IIIA) ve kterém
R1 znamená zbytek vzorce (CH3)3C-Onebo
představuje zbytek vzorce
O
nebo
Po několikahodinovém míchání se popřípadě přítomná organická fáze oddělí, a to bud destilací v případě, že rozpouštědlo má nízkou teplotu varu, nebo mechanickým oddělením а к zbylé reakční směsi se přidává vodný roztok zásady až к dosažení pH mezi 9 a 10.
Jako zásadu je možno použít hydroxid či uhličitan libovolného alkalického kovu nebo, v souladu s výhodným provedením způsobu podle vynálezu, hydroxid amonný. Přidání zásaditého* činidla způsobí rozpad komplexu spojený s odtržením kationtu kovu a vysrážením acylovaného produktu chráněného v polohách 3 a 6'. Tento produkt se odfiltruje a chránící skupiny v polohách 3 a 6', jakož i chránící skupina v postranním řetězci, se odštěpí běžným způsobem. Tak například, použijí-li se v souladu s výhodným provedením způsobu podle vynálezu jako chránící skupiny benzyloxykarbonylové, jež mohou být popřípadě substituované, lze tyto skupiny odštěpit konvenční katalytickou hydrogenolýzou za použití katalyzátoru vybraného ze skupiny zahrnující platinu, paladium, oxid paladnatý a oxid platičitý nebo, pokud jsou chránícími skupinami ftaloylové skupiny, lze je jednoduše odštěpit hydrolýzou hydrazinem. Chrániči terc.butoxykarbonylové skupiny je možno účelně odštěpit působením kyseliny mravenčí apod.
Takto získaný surový produkt se pak čistí chromatografickými postupy známými z literatury pro čištění amikacinu.
Асуláce, jíž se v souladu se způsobem podle vynálezu podrobuje kanamycin A, chráněný na dusíkových atomech v polohách 3 a 6', po převedení komplex s kationtěm kovu, vede к neočekávatelně vysoké selektivitě pokud jde o polohu, do níž acylový zbytek vstupuje, protože vzniká s výhodou amikacin a nikoli isomer BB-K11 nebo produkt dvojnásobné асуláce na dusíkových atomech v polohách 1 a 3 . Tento výsledek je pravděpodobně důsledkem rozdílné stability 3 1 dvou míst, na nichž dochází к tvorbě komplexu (N ^> N ) za shora uvedených reakčních podmínek.
Zmíněný výsledek je uveden v následujícím přehledu, kde jsou porovnány údaje zjištěné při přímé acylaci N3,N6 -di-benzyloxykarbonyl-kanamycinu A esterem 4-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxymáselné kyseliny s N-hydroxysukcinimidem s údaji získanými při převedení shora uvedeného derivátu kanamycinu na komplex s octanem zinečnatým a následující acylaci výše zmíněným esterem.
Sloučenina/reakce
N3,N^ -di-benzyloxykarbonyl(-)-gama-benzyloxykarbonylamino-alfa-hydroxybutyryljkanamycin A přímá acylace acylace komplexu
6' nezreagovaný N ,N -di-benzyloxykarbonyl-kanamycin přímá acylace acylace komplexu % Stechiometrie
Mimořádně důležité je složení finální reakční směsi po hydrogenolýze chránících benzyloxykarbonylových skupin, která probíhá za standardních podmínek prakticky kvantitativně a je popsána v příkladové části přihlášky. Jedinou nečistotou vyskytující se ve větším množství je kanamycin A, který nejen že nevadí při dělení směsi na sloupci iontoměniče, protože sloupcem prochází rychleji než amikacin, ale po zahuštění eluátu jej lze regenerovat, čímž se stechiometrický výtěžek amikacinu počítáno na kanamycin A, který je nejdražší reakční složkou při shora popsané syntéze, zvýší na 80 %.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
6'
5,2 g N ,N -di-benzyloxykarbonyl-kanamycinu A o čistotě 85 % (5,87 mmol) a 3,9 g (21,3 mmol) bezvodého octanu zinečnatého se rozpustí ve směsi 25 ml dimethylsulfoxidu a 70 ml vody. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá roztok 3,28 g esteru
4-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxymáselné kyseliny s N-hydroxysukcinimidem ve 140 ml methylenchloridu.
Po pětihodinovém míchání se oddestiluje methylenchlorid a zbytek se při teplotě 20 °C rozmíchá se směsí 125 ml vody a 25 ml koncentrovaného amoniaku. Po filtraci, promytí a vysušení v sušárně při teplotě 45 °C se získá 6,7 g N ,Nb -di-benzyloxykarbonyl-l-N-fL-(-)-gamabenzyloxykarbonylamino-alfa-hydroxybutyryl kanamycinu A o čistotě 45 %, spolu se 16,8 % výchozího Ν3,Νθ -di-benzyloxykarbonylkanamycinu A. Výtěžek odpovídá 51,4 % stechiometrického množství.
Část takto získaného produktu se hydrogenuje v přítomnosti kyseliny mravenčí a paladia na uhlí za vzniku 164 ml vodného roztoku obsahujícího 6,61 mg/ml amikacinu, 0,4 mg/ml kanamycinu, 0,21 mg/ml BB-K11 a 1,83 mg/ml produktu diacylovaného L-НАВА na dusíkových atomech v polohách 1 a 3. ·
Relativní čistota amikacinu činí 73 %.
Příklad 2 ·
5,2 g N3,N^ -di-benzyloxykarbonyl-kanamycinu A o čistotě 85 % (5,87 mmol) se suspenduje ve 20 ml methanolu а к suspenzi se rychle přidá roztok octanu zinečnatého (3,9 g vztaženo na bezvodý produkt) v 80 ml vody. К výslednému roztoku se po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti v jediné dávce přidá 3,28 g (9,35 mmol) esteru L-(-)-4-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxymáselné kyseliny s N-hydroxysukcinimidem, rozpuštěného ve 100 ml methylenchloridu.
Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se methylenchlorid odpaří a zbytek se zředí 150 ml 5% vodného amoniaku.
Po odfiltrování pevného materiálu a vysušení se získá 6,5«g N* 3 * *,N6 -di-benzyloxykarbonyl-1-N-(-)-gama-benzyloxykarbonylamino-alfa-hydroxybutyryljkanamycinu A o čistotě 49,8 %, což odpovídá výtěžku 57 %.
Množství výchozí látky přítomné v reakční směsi odpovídá 17 % odděleného produktu, což se rovná 25 % stechiometrické hodnoty.
Získaný acylovaný produkt se suspenduje ve 100 ml vody, přidá se 3,5 g 5% paladia na uhlí a 7 ml kyseliny mravenční rozpuštěné ve 20 ml vody. Po jednohodinovém míchání se směs zfiltruje a pevný zbytek se promyje vodou.
Získá se 223 ml roztoku s následujícím složením:
| Složka | mg/ml | Relativní množství (%) |
| amikacin | 8,2 | 63,3 |
| BB-K29 | 0,3 | 2,3 |
| BB-K11 | 0,3 | 2,3 |
| X) diacylovaný produkt | 0,69 | 5,3. |
| kanamycin A | 3,46 | 26,7 |
Poznámka:
x) 13” 'produkt obsahující zbytek L-HABA v poloze N a N s relativní čistotou amikacinu s ohledem na jeho homology (s výjimkou kanamycinu) vyšší než 90 %
Shora uvedený roztok se bez dalších úprav nastaví na pH 7 a prolije se sloupcem slabě kyselého iontoměniče v amoniakální formě. Sloupec se vymývá roztokem amoniaku a frakce obsahující kanamycin A se oddělí od frakcí obsahujících amikacin. Frakce s obsahem kanamycinu A se spojí a odpaří se. Ze zbylého roztoku o koncentraci 20 % se methanolem vysráží
1,1 g kanamycin-sulfátu. Frakce obsahující amikacin se zahustí na koncentraci 20 % a po okyselení 50% kyselinou sírovou, odbarvení aktivním uhlím a přidání methanolu se z nich získá 2,6 g amikacin-sulfátu s mikrobiologickým titrem 680^ug/mg.
Příklad 3
Tento srovnávací příklad dokládá, do jaké míry je selektivita (nebo/a stabilita) komplexů zásadně ovlivňována přítomností vody která, na rozdíl od přípravy komplexu prováděné s kanamycinem A (za bezvodých podmínek), nejen že není na závadu, ale naopak je nutná pro zvýšení odlišnosti mezi oběma místy, na nichž probíhá tvorba komplexu.
V nepřítomnosti vody neprobíhá v přítomnosti dvojvazných kationtů vůbec žádná acylace Ν^,Ν^ -di-benzyloxykarbonyl-kanamycinu А (VI), pravděpodobně v důsledku toho, že se kromě н 1 stabilního komplexu na N vytvoří rovněž stabilní komplex na N .
5,2 g N3,N6 -di-benzyloxykarbonyl-kanamycinu A o čistotě 85 % (5,87 mmol) se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu а к roztoku se přidá 3,9 g (21,9 mmol) bezvodého octanu zinečnatého.
Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá roztok 3,28 g esteru-4-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxymáselné kyseliny s N-hydroxysukcinimidem, rozpuštěného ve 140 ml methylenchloridu. Po pětihodinovém míchání se methylenchlorid oddestiluje а к odparku se přidá při teplotě 20 °C směs 125 ml vody a 25 ml koncentrovaného amoniaku.
Vyloučený produkt se odfiltruje a po promytí se vysuší v sušárně při teplotě 45 °C. Získá se 5,7 g výchozí látky o čistotě 80 %, u níž ani ve stopové míře nedošlo к acylaci na dusíku v poloze 1.
Za shora uvedených podmínek jsou polohy které brání následující acylaci.
3
N a N blokovány v důsledku vytvoření komplexů
Claims (12)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZU ra výroby amikacinu z kanamycinu chráněný kanamycin A,A chráněného v polohách 3 a 6', vyznačující odpovídající obecnému vzorci IIA
- 2--O“ 1,0 nebo nhco-o-ch2---OCHNHCO-O-C(CH3)3, NHCO-O-C(CH3) znamená zbytek vzorce (HA) solí dvojvazného kationtu kovu vybraného mangan, měd, kadmium a jejich směsi, při vody jako rozpouštědla nebo korozpouštědla, vzniklý komplex reakci s derivátem L-(-)-4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny nechá v molárním poměru od 1:1 do 1:10 reagovat se ze skupiny zahrnující zinek, nikl, železo, kobalt, teplotě 0 až 50 °C, v přítomnosti se při teplotě 0 až 40 °C podrobí obecného vzorce IIIAR1 - CONH - CH2 (IIIA) ve kterém znamená zbytek vzorce (CH3)3C-O-,CH2° představuje zbytek vzorce-o-co—@ nebo který se používá v nadbytku 10 až 100 % molárních, výsledný komplex se rozloží odstraněním kationtu kovu úpravou pH reakční směsi na hodnotu mezi 9 a 10 a z vysráženého produktu se odštěpí chránící skupiny.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se intermediární komplex neizoluje.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se příprava komplexu uskutečňuje ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující dimethyl- * sulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, aceton, tetrahydrofuran a nižší alifatické alkoholy.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se tvorba komplexu uskutečňuje ve vodě.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá dvojvazného kationtu kovu vybraného ze skupiny zahrnující zinek, měčl a nikl.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, zinečnatého kationtu.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, od slabé organické kyseliny.
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, acetátový, propionátový nebo benzoátový.že se jako dvojvazného kationtu kovu používá že se používá sůl, jejíž aniont je odvozen že se používá sůl, jejímž aniontem je aniont
- 9. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, Že se jako sůl dvojvazného kationtu kovu používá octan zinečnatý.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sůl dvojvazného kationtu kovu a výchozí kanamycinový derivát vzorce IIA používají v molárním poměru mezi 2:1 a 6:1.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se derivát L-(-)-4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny používá v nadbytku od 20 % do 60 % molárních.
- 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se dvojvazný kationt kovu odstraňuje z komplexu úpravou pH reakční směsi na hodnotu směsi 9 a 10 přidáním roztoku hydroxidu amonného·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22425/85A IT1200774B (it) | 1985-10-10 | 1985-10-10 | Procedimento di sentisi dell'amikacina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS257292B2 true CS257292B2 (en) | 1988-04-15 |
Family
ID=11196139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865913A CS257292B2 (en) | 1985-10-10 | 1986-08-07 | Production method of amikacine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4902790A (cs) |
| EP (1) | EP0218292B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6293297A (cs) |
| KR (1) | KR910005897B1 (cs) |
| AT (1) | ATE55391T1 (cs) |
| AU (1) | AU603998B2 (cs) |
| BG (1) | BG50164A3 (cs) |
| CA (1) | CA1296331C (cs) |
| CS (1) | CS257292B2 (cs) |
| DD (1) | DD258991A1 (cs) |
| DE (1) | DE3673305D1 (cs) |
| DK (1) | DK166829B1 (cs) |
| HU (1) | HU196421B (cs) |
| IT (1) | IT1200774B (cs) |
| NO (1) | NO165297C (cs) |
| NZ (1) | NZ217862A (cs) |
| PH (1) | PH22748A (cs) |
| PL (1) | PL147396B1 (cs) |
| RU (1) | RU1771477C (cs) |
| YU (1) | YU44579B (cs) |
| ZA (1) | ZA867440B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1225484B (it) * | 1987-11-27 | 1990-11-14 | Pierrel Spa | Procedimento di sintesi dell'amikacina |
| IT1237490B (it) * | 1989-09-22 | 1993-06-07 | Chementecno S R L Monza Milano | Procedimento per la sintesi della 1 n (s delta ammino alfa idrossibutirril)kamanycin a basato sul trattamento della 1 n (s delta benzilossicarbonilammino alfa idrossibutirril) 3,6' di n benzilossicarbonilkanamycin a con acido formico |
| YU45590A (sh) * | 1990-03-07 | 1992-07-20 | PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. | Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje |
| DE69104092T2 (de) * | 1990-03-08 | 1995-01-26 | Opos Biochimica Srl | Verfahren zur Herstellung von Amikacin-Vorläufern. |
| US6653456B2 (en) * | 2001-07-31 | 2003-11-25 | Roche Diagnostics Corporation | Site-specific aminoglycoside derivatives and their use in immunodiagnostic assays |
| WO2003072735A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Use of peptide-drug conjugation to reduce inter-subject variability of drug serum levels |
| US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| US20090074720A1 (en) * | 2005-10-28 | 2009-03-19 | Sabbadini Roger A | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| US20080213274A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-09-04 | Sabbadini Roger A | Compositions and methods for the treatment and prevention of fibrotic, inflammatory, and neovascularization conditions of the eye |
| US7862812B2 (en) * | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| EP2421877A4 (en) | 2008-10-03 | 2013-03-20 | Glycan Biosciences Llc | ANIONIC CONJUGATES OF GLYCOSYLATED BACTERIAL METABOLITE |
| CN103113429B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 |
| CN105440090B (zh) * | 2014-08-27 | 2018-03-09 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种阿米卡星的合成方法 |
| CN111138505B (zh) * | 2020-02-17 | 2021-10-08 | 山东安信制药有限公司 | 一种阿米卡星的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230847A (en) * | 1976-06-17 | 1980-10-28 | Schering Corporation | Aminoglycoside antibiotic compounds |
| US4136254A (en) * | 1976-06-17 | 1979-01-23 | Schering Corporation | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby |
| IE48972B1 (en) * | 1978-11-11 | 1985-06-26 | Microbial Chem Res Found | The production of a selectively protected n-acylated derivative of an aminoglycosidic antibiotic |
| US4468513A (en) * | 1980-09-22 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | 2'-N-Acylated and 2'-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides |
| JPS5782399A (en) * | 1980-09-22 | 1982-05-22 | Lilly Co Eli | 2-deoxystreptamine aminoglycoside derivative and manufacture |
| US4424344A (en) * | 1980-09-22 | 1984-01-03 | Eli Lilly And Company | 2-N-Acylated and 2-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process |
-
1985
- 1985-10-10 IT IT22425/85A patent/IT1200774B/it active
-
1986
- 1986-06-23 YU YU1086/86A patent/YU44579B/xx unknown
- 1986-06-30 HU HU862726A patent/HU196421B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 BG BG075682A patent/BG50164A3/xx unknown
- 1986-07-11 DD DD86292400A patent/DD258991A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 PL PL1986260615A patent/PL147396B1/pl unknown
- 1986-08-07 CS CS865913A patent/CS257292B2/cs unknown
- 1986-09-25 DE DE8686201663T patent/DE3673305D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-25 EP EP86201663A patent/EP0218292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-25 AT AT86201663T patent/ATE55391T1/de active
- 1986-09-30 ZA ZA867440A patent/ZA867440B/xx unknown
- 1986-10-02 US US06/914,451 patent/US4902790A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-03 DK DK475186A patent/DK166829B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-07 CA CA000520035A patent/CA1296331C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-08 KR KR1019860008418A patent/KR910005897B1/ko not_active Expired
- 1986-10-08 NO NO864011A patent/NO165297C/no unknown
- 1986-10-08 PH PH34334A patent/PH22748A/en unknown
- 1986-10-09 JP JP61239398A patent/JPS6293297A/ja active Granted
- 1986-10-09 RU SU864028258A patent/RU1771477C/ru active
- 1986-10-09 AU AU63633/86A patent/AU603998B2/en not_active Ceased
- 1986-10-09 NZ NZ217862A patent/NZ217862A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0218292B1 (en) | 1990-08-08 |
| KR910005897B1 (ko) | 1991-08-06 |
| DE3673305D1 (de) | 1990-09-13 |
| JPS6293297A (ja) | 1987-04-28 |
| IT1200774B (it) | 1989-01-27 |
| RU1771477C (ru) | 1992-10-23 |
| NZ217862A (en) | 1990-06-26 |
| HUT43084A (en) | 1987-09-28 |
| YU108686A (en) | 1987-12-31 |
| NO165297B (no) | 1990-10-15 |
| PH22748A (en) | 1988-11-28 |
| CA1296331C (en) | 1992-02-25 |
| DK475186A (da) | 1987-04-11 |
| HU196421B (en) | 1988-11-28 |
| EP0218292A1 (en) | 1987-04-15 |
| DK475186D0 (da) | 1986-10-03 |
| PL260615A1 (en) | 1987-06-15 |
| AU603998B2 (en) | 1990-12-06 |
| DD258991A1 (de) | 1988-08-10 |
| BG50164A3 (en) | 1992-05-15 |
| PL147396B1 (en) | 1989-05-31 |
| YU44579B (en) | 1990-10-31 |
| ATE55391T1 (de) | 1990-08-15 |
| NO864011L (no) | 1987-04-13 |
| ZA867440B (en) | 1987-06-24 |
| DK166829B1 (da) | 1993-07-19 |
| IT8522425A0 (it) | 1985-10-10 |
| JPH0212958B2 (cs) | 1990-03-30 |
| AU6363386A (en) | 1987-04-16 |
| NO165297C (no) | 1991-01-23 |
| US4902790A (en) | 1990-02-20 |
| NO864011D0 (no) | 1986-10-08 |
| KR870004050A (ko) | 1987-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920002142B1 (ko) | 에리트로마이신 a 유도체의 선택적인 메틸화 방법 | |
| CS257292B2 (en) | Production method of amikacine | |
| GB1575982A (en) | Process of selectivity blocking amino groups | |
| CA1324375C (en) | Process for the synthesis of amikacin | |
| US4337335A (en) | Transition metal salt complexes of polyamino organic compounds | |
| JP2502412B2 (ja) | アミカシン前駆体の製造方法 | |
| US4003922A (en) | Synthesis of cis-1,4-cyclohexadiene dioxide | |
| KR900001076B1 (ko) | N-[4-(3-아미노프로필)아미노부틸]-2,2-디히드록시에탄아미드의 제조방법 | |
| US5696244A (en) | Method for preparing 1-N-ethylsisomicin | |
| US4812478A (en) | Derivatives of L-amino acyl L-carnitine, process for their preparation and pharmaceutical compositions having hepatoprotecting activity containing same | |
| JPS5811879B2 (ja) | コウサイキンザイノセイホウ | |
| GB1594786A (en) | Fortimicin derivatives and method for production thereof | |
| KR830002204B1 (ko) | 카나마이신 a 유도체의 제조 방법 | |
| KR790000960B1 (ko) | 3',4'-디데스옥시 가나마이신 b의 제조방법 | |
| JPH0130837B2 (cs) | ||
| Tanaka et al. | CHEMICAL MODIFICATION OF ANTHRACYCLINE ANTIBIOTICS. III 4 | |
| KR910003429B1 (ko) | 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법 | |
| KR20210077946A (ko) | 우리딘 5’-디인산(udp), 이의 염 또는 이의 수화물의 제조방법 | |
| KR790001304B1 (ko) | 항생물질의 제조방법 | |
| JPS631317B2 (cs) | ||
| JPS631950B2 (cs) | ||
| JPH0134232B2 (cs) | ||
| JPS6332799B2 (cs) | ||
| JPS6310959B2 (cs) | ||
| GIRODEAU et al. | Synthesis of sisamine and of pseudodisaccharide analogues |