CS256702B1 - SpOsob výroby mikrobiálně nezávadných anorganických komponentov pre přípravu liečiv - Google Patents

Abstract

Riešenie sa týká spůsobu výroby mikrobiálně nezávadných anorganických komponentov pre přípravu liečiv, hlavně pre hydrogénfosforečnan sodný, dihydrogénfosforečnan sodný, síran draselný a sodný, dusitan sodný, chlorid draselný, připadne iné anorganické látky (mastenec). Podstatou riešenia je, že vyrábaný anorganický komponent sa uvedie do styku s vodným roztokom peroxidu vodíka o vhodnej koncentrácii, avšak aby nepresiahol hodnotu 0,3 °/o hmot. v celej suspenzii. Antimikróbiálně ošetrenie sa vykoná vo vhodnej fáze, před odstreďovaním na danom technologickom zariadení. Tento sposob možno modifikovat i tak, že separované krystaly sa premyjú priamo na odstredivke, avšak koncentrácia peroxidu vodíka nesmie překročit hodnotu 0,3 % hmot. (dusitan sodný]. Výhodou uvedeného spůsobu je, že peroxid vodíka o vhodnej koncentrácii antimikróbiálně ošetří potřebný komponent, avšak nezanechává v látke žiadne cudzorodé rezidua ovplyvňujúce jej zloženie.

Description

236702

Vynález rieši spůsob výroby mikrobiálněnezávadných anorganických komponentovpře přípravu liečiv, hlavně výrobu hydro-génfosforečnanu sodného, dihydrogénfosfo-rečnanu sodného, síranu draselného a sod-ného, dusitanu sodného alebo chloridu dra-selného, ktoré musia zodpovedať požiadav-kám platného československého liekopisupre ustanovenie o biologickora skúšaní lie-čiv (Československý liekopis, vydanie tre-tie, část 5, Praha 1970). I pri maximálnom dodržiavaní predpisovplatných pre výrobu mikrobiálně nezávad-ných anorganických komponentov pre pří-pravu liečiv doporučených WHO GMP (správ-né) výrobně) praxe) nie je záruka, že výro-bek bude mikrobiálně nezávadný.

Správná výrobná prax předpokládá nezá-vadné už primárné zdroje mikrobiálně]' kon-taminácie ako výrobně prostredie, ovzdušie,technologické zariadenie, suroviny, pracov-níci ap., teda všetky činitele prichádzajúcedo styku s technológiou výroby daného anor-ganického komponentu. Pódia doterajších známých postupov vyrá-bajú sa mikrobiologicky nezávadné anorga-nické komponenty pre přípravu liečiv tak,že sa dodatečné po ich vyrobení ošetrujú.Medzi najznámejšie možno spomenúť napr.radiačně ožarovanie, teplovzdušnú sterilizá-ciu, používanie sterilizačných médií. Avšakvšetky tieto postupy vyžadujú dodatečné o-šetrenie mimo daného výrobného zariade-nia, najčastejšie na inom pracovisku, čímsa značné predražujú náklady na výrobu zhradiska finančného alebo materiálneho.

Nevýhody doterajších postupov odstraňu-je spůsob pódia vynálezu, ktorého podsta-tou je spůsob výroby mikrobiálně nezávad-ných anorganických komponentov pře pří-pravu liečiv, hlavně pre přípravu hydrogén-fosforečnanu sodného, dihydrogénfosforeč-nanu sodného, síranu draselného a sodné-ho, dusitanu sodného alebo chloridu drasel-ného, vyznačujúci sa tým, že po neutralizá-cii alebo rekryštalizácii sa reakčná zmes u-vedie do styku s roztokom peroxidu vodí-ka, ktorého výsledná koncentrácia v ošetre-nej suepenzii je až 0,3 % hmot.

Tuto látku můžeme priamo aplikovat doposledného stupňa výroby před odstreďova-ním produktu alebo priamo v zriedenomvodnom roztoku ošetřit látku na odstrediv-ke.

Využijúc tento poznatok sa zistilo, že priošetření anorganických komponentov prepřípravu liečiv peroxidom vodíka v prísluš-nom hmotnostnom percente zaručuje sa mik-robiálna nezávadnost finálneho výrobku.

Po ošetření výrobku sa známými analy-tickými metodami po dvoch dňoch nedoká-zali rezidua peroxidu vodíka v produkte.Příklad 1

Pri výrobě hydrogénfosforečnanu sodné-ho sa do reakčného kotlá nadávkuje 900 kg destilovanej vody a 162 kg hydroxidu sod-ného. Roztok sa zneutralizuje za stálého mie-šania 226 kg koncentrovanej kyseliny fos-forečnej, pričom sa rekčné teplo odvedieza intenzívneho chladenia. Po ochladení savytvoří suspenzia kryštálov Na2HPO4 .12 H2Oa matečného roztoku. Celkový objem vznik-lej suspenzie je asi 1 000 litrov. Do ochlade-ného reaktora sa přidá 3,3 litra 32 % hmot.vodného roztoku peroxidu vodíka farmaceu-tického a nechá sa působit po dobu 30 mi-nut za stálého miešania. Před započatím se-parovania roztoku od kryštálov sa odstře-divka premyje 10 litrami 1- až 3 %-néh(ohmot. vodného roztoku peroxidu vodíka anechá sa volné odstředit. Do takto antimik-robiálne ošetrenej odstředivky sa napustísuspenzia hydrogénfosforečnanu sodného.Po dostatočnom odseparovaní kryštálov odmatečného roztoku (počas 1 hodiny) sakryštály adjustujú predpísaným spůsobom.Analýzou vzorky takto ošetřeného hydrogén-fosforečnanu sodného po 2 dňoch sklado-vania nie je’možné fotometrickou metodoudokázat přítomnost peroxidickej skupiny. Příklad 2

Pri výrobě dihydrogénfosforečnanu sodné-ho sa vykoná stechiometrická neutralizáciapomocou kyseliny fosforečnej a hydroxidusodné!», čím sa získá roztok o objeme 1 300litrov. Po ochladení roztoku v reaktore sapridajú 4 litre 32 %-ného hmot. vodnéhoroztoku peroxidu vodíka farmaceutického anechajú sa působit po dobu 30 minút za stá-lého miešania. Další postup je ako v příkla-de 1. Příklad 3

Pri výrobě síranu draselného sa vykonáneutralizácia vodného roztoku hydroxidudraselného s kyselinou sírovou. Po násled-nom vychladení roztoku pridajú sa do sus-penzie 2 litre 32 %-ného hmot. vodného roz-toku peroxidu vodíka za stálého miešaniaa nechajú sa působit po dobu 30 minút. Dal-ší postup je zhodný s príkladom 1. Příklad 4

Pri výrobě síranu sodného získaného ne-utralizačným spůsobom sa postupuje podfapříkladu 3 pre jednorázová várku o objemeasi 800 litrov.

Pri výrobě síranu sodného rekryštalizá-ciou technickej suroviny je nutné před od-streďovaním přidat do vychladeného reakto-ra 2 litre 32 %-ného hmot. vodného rozto-ku peroxidu vodíka na 800 litrovú šaržu anechať důkladné odstředit. Ďalej sa postu-puje ako v příklade 1. Příklad 5

Pri výrobě dusitanu sodného sa do reakč-

Claims (4)

1. 5 256702 ného kotlá nadávkuje 250 kg destilovcnejvody a přidá sa 326 kg dusitanu sodnéhotechnického. Zvýšením teploty na ICO °C sakrystaly rozpustia, prefiltrujú sa do dalšíe-ho rc..ktora a potom schladia. Získaná sus-penziti sa postupné napustí do ostredivkypo 80 kg dávkách, vzhladom na pevná fá-zu. Po ddkladnom odstředění matečného roz-toku sa kryštály volné premyjú 10 litrami0,3 %-ného hmot. vodného roztoku peroxi-du vodíka a nechajú sa dokladné odstředitpooas 1 hodiny. Obsah odstředivky sa vyberte a adjustuje.Obdobným spůsobom sa spracuje celá ná-sada. Obsah dusičnanov před a po ošetření ne-vykazuje rozdiely. Toto stanovenie nepred-pisuje žiadna liekopisná norma. Příklad 6 Pri výrobě chloridu draselného sa po che- mickom spraoovaní lechnickej soli pridajúdo vvchladeného reaktor-í 4 litre 22 %-néhohmot. vodného roztoku peroxidu vodíka na1 600 litre v suspenzie. Po odseparevaní kryS-tálov v orlstredivke sa vykoná sušsnis v prli-dověj teplovzdušnej sušiarni, kde už nemožedójsí k následnej kontaminácn a produktsa ihned' adjustuje. Vo· všetkých příkladech sa vykonává skúš-ka na mikrobiologická nezávadnost do 1mesiaca u výrobců a do 1 roka u odberate-ía. Výsledek skúšky zodpovedá požiadavkeČeskoslovenského liekopisu, kde celkový po-čet mikroorganizmov je maximálně 10 000alebo maximálně 100 plesní a kvasiniek v1 g látky. Nie sú přítomné žiadne pat-ogé-ny a indikátory fekálneho znečistenia. Okrem uvedených príkladov je možné vy-užit tento sposob antimikrobiálneho ošetre-nia i pri iných anorganických zláčenináchnapříklad mastenec. P R E D Μ E I

   1. Spůsob výroby mikrobiálně nezávadnýchanorganických komponentov pře přípravuliečiv hlavně pre přípravu hydrogénfosfo-rečnanu sodného, dihydrogénfosforečnanusodného, síranu draselného a sodného, du-sitanu sodného alebo chloridu draselného,vyznačujúci sa tým, že po neutralizácii a-lebo rekryštalizácii sa reakčná zmes ochla-dí a před alebo po odstreďovaní sa reakčnázmes uvedie do styku s roztokom peroxiduvodíka, ktorého výsledná koncentrácia v o-šetrovanej suspenzii je až 0,3 % hmot.
2. 2. Sposob výroby podlá bodu 1, vyznaču- júci sa tým, že sa používá roztok peroxidu,vodíka o výslednej koncontrácií v násadě 0.1 až 0,3 % hmot.
3. 3. Sposob výroby podlá bodu .1 - < - júci sa tým, že pri výroba dusitanu ho sa odstředěné krystaly dusitanu ε j premývajú zriedeir/ra roztokom pero:dika o koncentrácii do 0,3 % hmot.
4. 4. Sposob výroby podlá bodu 1, yyznoču-júci sa tým, že se do reekčnej zmeu' přidá-vá roztok peroxidu vc-díka o kom/omrácnaž 32 o/o hmot.