CS256364B2 - Method of 12 and 13 bromergoline's new derivatives production - Google Patents
Method of 12 and 13 bromergoline's new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS256364B2 CS256364B2 CS866750A CS675086A CS256364B2 CS 256364 B2 CS256364 B2 CS 256364B2 CS 866750 A CS866750 A CS 866750A CS 675086 A CS675086 A CS 675086A CS 256364 B2 CS256364 B2 CS 256364B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- ergolinyl
- methyl
- bromo
- diethylurea
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 9
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- ORLXWYWZAITENH-HDMKZQKVSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-2-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 ORLXWYWZAITENH-HDMKZQKVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- ODORZRSDJPRZED-GRDNDAEWSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-1-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=C(Br)C([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 ODORZRSDJPRZED-GRDNDAEWSA-N 0.000 claims description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHPOZBFASWCUCD-AYMQEEERSA-N 3-[(5ar,6ar,9s,10ar)-1-bromo-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1NC2=CC=C(Br)C3=C2[C@H]1C[C@@H]1[C@@H]3C[C@H](NC(=O)N(CC)CC)CN1C WHPOZBFASWCUCD-AYMQEEERSA-N 0.000 claims description 3
- GUCDLIPGLXIBDH-GRDNDAEWSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-1-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylthiourea Chemical compound C1=C(Br)C([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=S)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 GUCDLIPGLXIBDH-GRDNDAEWSA-N 0.000 claims description 3
- UMYIAENJMRDGQL-PMUMKWKESA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-2-bromo-7-methyl-5-methylsulfanyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(SC)NC3=C1 UMYIAENJMRDGQL-PMUMKWKESA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- XHHUYWCJGPZEAG-SUMWQHHRSA-N 3-[(6ar,9s)-1-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=C(Br)C(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 XHHUYWCJGPZEAG-SUMWQHHRSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PFDOIIKNUZUWCE-ZYHUDNBSSA-N (6ar,10ar)-2-bromo-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical class C([C@@H]12)CCN[C@@H]1CC1=CNC3=CC(Br)=CC2=C31 PFDOIIKNUZUWCE-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCNGAMOXYCNYKP-IUVQAAGXSA-N 3-[(5ar,6ar,9s,10ar)-4-acetyl-1-bromo-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1N(C(C)=O)C2=CC=C(Br)C3=C2[C@H]1C[C@@H]1[C@@H]3C[C@H](NC(=O)N(CC)CC)CN1C QCNGAMOXYCNYKP-IUVQAAGXSA-N 0.000 description 2
- VSFSPJHMEIRMEP-PMBLOPFUSA-N 3-[(6ar,9s)-1-bromo-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1NC2=CC=C(Br)C3=C2C1C[C@H]1N(C)C[C@@H](NC(=O)N(CC)CC)C=C13 VSFSPJHMEIRMEP-PMBLOPFUSA-N 0.000 description 2
- WWQMMIPAWXHJII-DZNRSUDRSA-N 3-[(6ar,9s)-4-acetyl-1-bromo-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1N(C(C)=O)C2=CC=C(Br)C3=C2C1C[C@H]1N(C)C[C@@H](NC(=O)N(CC)CC)C=C13 WWQMMIPAWXHJII-DZNRSUDRSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFIJKGUAGSZQOW-XGNAPRINSA-N 3-[(6aR,9S)-4-acetyl-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)(=O)N1CC2C[C@H]3N(C[C@H](C=C3C=3C=CC=C1C=32)NC(N(CC)CC)=O)C RFIJKGUAGSZQOW-XGNAPRINSA-N 0.000 description 1
- RWOBXGSXJXKYOY-OGHNNQOOSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-2,5-dibromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound BrC1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=C(C=C(N1)C32)Br)NC(N(CC)CC)=O)C RWOBXGSXJXKYOY-OGHNNQOOSA-N 0.000 description 1
- VKNREZGRCVOJPH-JCKWVBRZSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-7-methyl-5-methylsulfanyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=C(NC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)SC)C)CC VKNREZGRCVOJPH-JCKWVBRZSA-N 0.000 description 1
- WHPOZBFASWCUCD-OBMGEXRDSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-1-bromo-7-methyl-5,5a,6,6a,8,9,10,10a-octahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1NC2=CC=C(Br)C3=C2C1C[C@@H]1[C@@H]3C[C@H](NC(=O)N(CC)CC)CN1C WHPOZBFASWCUCD-OBMGEXRDSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- VRWLBMGRSLQKSU-UHFFFAOYSA-N methanol;pyridine Chemical compound OC.C1=CC=NC=C1 VRWLBMGRSLQKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M potassium;methoxymethanedithioate Chemical compound [K+].COC([S-])=S PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNDIAPEBKLQHO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.O=C1CCCN1 LSNDIAPEBKLQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu substituentu R jsou představovány například skupinou methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou a terč.butylovou.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou představovány adičními solemi s kyselinami a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fosforitá kyselina, nebo organické kyseliny, jako například alifatické mono- nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkendikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou tudíž například sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, beta-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Ve srovnání se známými ergoliny, které nejsou hromovány v poloze 12 nebo 13, jako například s terguridem, se sloučeniny obecného vzorce I vyráběné podle tohoto vynálezu vyznačují silnějším popřípadě alespoň stejným účinkem na centrální blokádu alfag-receptorů při slabších popřípadě zcela chybějících antidopaminergních efektech. Takovýto profil účinku předurčuje tyto sloučeniny jako cenné látky к léčení psychických poruch z okruhu depresivních forem. Antidepresivní účinek sloučenin obecného vzorce I, vyráběných podle v vynálezu, spočívá na centrální blokádě p02 recePtor^» která způsobuje zvýšené uvolňování noradrenalinu v mozku a kromě toho má za následek antidepresivní efekt.
Centrální blokáda Z^-receptorů je ilustrována pomocí interakčního testu za použití clonidinu, jakožto agonisty £g-receptorů, na myších po jednorázovém intraperitoneálním předběžném podání (parametr: potlačení hypothermie vyvolané podáním 0,1 mg/kg i.p. clonidinu). Samcům myší (kmen NMRI) byly předběžně podány různé dávky 1,1-diethyl-(6-methyl-B-alfa-ergolinyl)močoviny popřípadě 12- nebo 13-brómovaných ergolinylmočovin, které samy neovlivňují termoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosná látka. O 30 minut později byl všem zvířatům podán clonidin v dávce 0,1 mg/kg i.p. 60 minut po podání testované sloučeniny popřípadě nosné látky (a 30 minut po podání clonidinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco myši, které byly ošetřeny pouze podáním nosné látky, vykazovaly hypothermii, byl u zvířat ošetřených předem 1,1-diethyl-(6-methyl-8-alfa-ergolinyl)močovinou popřípadě
12- nebo 13-bromergolinylmočovinami potlačen v závislosti na dávce účinek clonidinu na pokles tělesné teploty. Jak je patrno z tabulky 1, je antagonistický účinek clonidinu po podání 13-Br-l,1-diethyl-(6-methyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny v dávce 0,39 mg/kg a po podání 13-Br-2,3-dihydro-l,1-diethyl-(6-methyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny, jakož i po podání 1,1-diethyl-(6-methyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny v dávce 1,56 mg/kg statisticky významný.
Centrální blokádu dopaminových receptorů je možno ilustrovat pomocí interakčního testu za použití agonisty receptorů dopaminu, tj. apomorfinu, na myších po jednorázovém předběžném intraperitoneálním podání (parametr: potlačení hypothermie vyvolané podáním 5 mg/kg i.p. apomorfinu). Další postup je analogický jako v případě testu, který ilustruje centrální blokádu <2”recePtorů·
Jak je patrno z tabulky 2, je antagonistický účinek apomorfinu po podání 1,1-diethyl-(6-methyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny v dávce 3,13 mg/kg statisticky vysoce významný. Po podání 13-Br-l,1-diethyl-(6-methyl-8-alfa-ergolinyl)močoviny lze zjistit statisticky významnější, kvantitativně však slabší účinek v dávce 1,56 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu rovněž snižují krevní tlak a jsou tedy vhodné jako terapeutika к léčbě vysokého tlaku. Dále se sloučeniny podle vynálezu hodí jako přísady к neuroleptikům к léčbě psychos schizofrenního okruhu, zejména v případě chronických schizofrenií s negativními klinickými symptomy.
Antagonistický účinek předběžného ošetření (30 minut, i.p.) různými dávkami 13-hromovaných ergolinylmočovin na hypotermii, která byla vyvolána clonidinem (0,1 mg/kg i.p.) na myších. Teplota v konečníku pokusných zvířat se měří 30 mintu po podání clonidinu (= 60 minut po podání testované látky) Гх : p<0,05, xx : p< 0,01 ve srovnání s kontrolou; analýza varianc/Dunnettův testi
| .X | *Ф | ч |
| чч | гЧ | о |
| д | ||
| ю | ЧУ | |
| ф | д | |
| д | ф | |
| 0 | > | |
| -X | 0 | |
| Р | гЧ | |
| > | <л | ч |
| ф | О | |
| ф | Р | |
| •Р | ||
| 0 | ф | |
| Г-4 | ,х | |
| 04 | > | |
| ф | 'ф | |
| Ен | Ό |
| X X co ч o | X X Ν' к О | 1 гЧ 0 > | a «Р 3 . | о | ||||||||
| + 1 | + 1 | д | ю | 4-1 | ||||||||
| Ο- | Ν· | Ф | •й | 04 | со | |||||||
| г-4 | В | |||||||||||
| Ν· | L0 | LO | ш | |||||||||
| co | 1 | СО | д | о | СО | 1 | ||||||
| LO | ||||||||||||
| чО | X | |||||||||||
| й | II | X | ||||||||||
| Ф | ю | |||||||||||
| •Р | ч | |||||||||||
| д: | Р | со | о | |||||||||
| д | 4-1 | |||||||||||
| X | X | •й | гЧ | |||||||||
| X | X | •н | <й | со | ч | |||||||
| X | οι | Ν· | •й | й | 1Л | |||||||
| X | ч | ч | в | 0 | со | 1 | ||||||
| Ol | О | О | й | в 0 | а | |||||||
| + 1 | 41 | + 1 | ф | • | X | |||||||
| r-< | гЧ | О | Р | 04 | ι—ι | S | N* | со | ||||
| 4 | ч | ч | 0 | ф | Р | ч | ч | |||||
| Ν' | LO | LO | & | (Л | м | L0 | О | о | ||||
| co | СП | СО | >1 | м | ф | 1Л | 4-1 | 4-1 | ||||
| Л | д | Р | ω | ч | со | Ш | ||||||
| ЧО | гЧ | |||||||||||
| Ф | »Ú | > | + 1 | со | со | |||||||
| X | Д | 0 | •Р | со | СО | |||||||
| X | 04 | •Р | ф | |||||||||
| cn | сО | ΟΙ | Д | Р | Р | |||||||
| 4 | ч | ч | •й | 0 | ф | 0 | ||||||
| o | о | О | > | 04 | д | д | ш | 04 | ||||
| + 1 | + 1 | + 1 | 0 | д | Ό | ч | Ч | |||||
| Г | ш | ш | ю | -Р | 3 | О | 00 | о | о | |||
| 4 | ч | ч | 0 | Q | дД | г- | 4-1 | 4-1 | ||||
| co | N- | Ν· | в | д | \ | σ\ | со | |||||
| co | го | СО | г-4 | -й | и | ЧЧ | о | ч | ч | |||
| >1 | в | д | д | со | со | |||||||
| С | ф | Ό | со | СО | ||||||||
| •й | о | •й | Ф | |||||||||
| X | гЧ | со | й | >Й | ||||||||
| 04 | со | 04 | 0 | ф | 4J | |||||||
| ч | ч | S | ЕЛ | чч | > | W | СО | |||||
| o | о | О | Й | >й | ||||||||
| + 1 | + 1 | + 1 | Ф | >ф | (0 | О | ||||||
| LO | 04 | со | 6 | 6 | N | <т> | 4-1 | |||||
| 0 | Оч | со | о | |||||||||
| CO | Ν· | Ν* | й | ф | г-4 | ЕЛ | ч | ч | ||||
| co | го | СО | л | W | ф | X | о | 1 | со | |||
| 1 | д | '•'Ч | со | |||||||||
| ГО | -Р | ф | Ел | |||||||||
| г-4 | ф | з | ||||||||||
| гЧ | >й | О | N· | |||||||||
| ч | •Н | ЧЧ | Р | 0 | . ч | |||||||
| О | в | > | 0 | >1 | О | |||||||
| + 1 | ф | N | гЧ , | 4-1 | ||||||||
| 00 | 0 | Р | Р | LD | ||||||||
| ч | > | л | й | Λί | чО | 04 | ч | |||||
| со | чО | о | Р | чч | гЧ | 04 | ||||||
| 1 | го | 1 | Έ3 | >1 | д | Д | о | 1 | СО | |||
| д | 0 | ю | ЧУ | |||||||||
| 04 | •й | (Л | .X | ф | д | OI | ||||||
| £ | 0 | д | ф | |||||||||
| о | д: | (Л | 0 | > | о | |||||||
| + 1 | д | 0 | X | о | 4-1 | |||||||
| OL | N | 04 | чч | Р | 04 | |||||||
| ч | «Р | д | (Л | гЧ | ч | |||||||
| 04 | Й | 0 | чО | ф | ч | 04 | ||||||
| 1 | го | 1 | .X | д | ф | -Р | о | 1 | СО | |||
| ЧЧ | > | -Р | ||||||||||
| • | д | 0 | 0 | ф | ||||||||
| л | >и | й | гЧ | .X | ||||||||
| ΟΙ | ф | W | 04 | > | 04 | |||||||
| ч | ф | •й | д | ф | чО | ч | ||||||
| о | G | о | ф | Ен | Έ3 | О | ||||||
| + 1 | •й | Р | ,х | > | 4-1 | |||||||
| Г' | > | р | 4Л | ш | ||||||||
| ч | 0 | с | > | гЧ | О | ч | ||||||
| го | ю | •й | о | 04 | ||||||||
| 1 | го | | | 0 | в | ф | ч | О | | | СО | |||
| е | -Р | о | ||||||||||
| о | 0 | |||||||||||
| г-4 | со | г-1 | ||||||||||
| >1 | 04 | 04 | ||||||||||
| Д | ф | |||||||||||
| •й | 4-4 | еч | ||||||||||
| гЧ | д | |||||||||||
| Ol | со | 04 | 0 | ф | X | ф | Ν· | 04 | ||||
| 4 | ч | ч | Ел | >й | л | X | <—i | * ч | ч | |||
| o | о | О | й | •Р | и | 0 | О | о | ||||
| + 1 | + 1 | + 1 | ф | ф | чч | Ч | Й | 4-1 | 4-1 | |||
| 04 | гЧ | 1 | >СЛ | ИЛ | ш | «Р | 4Λ | LO | ||||
| 4 | ч | ч | Ф | 0 | >1 | о | Д | ч | ч | |||
| co | со | Ν' | ЧЧ | в | 0 | 04 | 04 | |||||
| co | со | СО | «—4 | 0 | о | д: | СО | СО | ||||
| Ф | л | ф | \у | |||||||||
| 1 | ЧУ | д | ||||||||||
| 00 | Д | О4 | ||||||||||
| 1 | >N | |||||||||||
| г—4 | >Ф | » | ·· | |||||||||
| 00 | со | СО | >1 | Я | 04 | д | 00 | 00 | ||||
| Л | Ό | » | X | |||||||||
| Р | Ф | •й | ||||||||||
| ф | >й | |||||||||||
| в 1 | а | Ел | ||||||||||
| й | X | >1 | ||||||||||
| а | LO | \ | •X | |||||||||
| Q | ф | ЕЛ | Р | |||||||||
| Ен | 1 | а | в | чО | ||||||||
| Н | •й | гЧ | ||||||||||
| 0 | >1 | 04 | ю | ш | ||||||||
| И | 'ф | |||||||||||
| Ό | Р | д | ||||||||||
| ф | В | ф | ||||||||||
| XÍ | •й | Ф | ф | > | ||||||||
| •н | тз | υ | д | 0 | ||||||||
| Ό | 1 | -X | •й | •й | Р | |||||||
| й | •Р | ЧН | !Л | й | ||||||||
| я | со | 1 | (0 | й | ф | a | ||||||
| Q | ιΗ | •й | 0 | •Р | Q | |||||||
| ь | , 04 | 2 | д | в | Ен | |||||||
| 1 | 1 | II | 0 | 0 | чч | 1 | ||||||
| й | И | л | ЕЛ | 04 | д | Ф | Й | |||||
| й | CQ | « | й | ф | ф | чо | дх | й | ||||
| a | 1 | 1 | а | (0 | •Р | Ό | Р | a | 1 | |||
| o | со | со | Q | д | ф | 0 | чО | Q | со | |||
| Ен | гЧ | г-4 | Ен | Ен | д | 04 | й | Н | «-Ч |
•й
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat o sobě známými metodami.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
(II) ve kterém
R, R , R , a C---C mají shora uvedené významy a
R1 znamená atom vodíku nebo methylthioskupinu, působí bromačním činidlem, zejména bromem, načež se popřípadě ve sloučeninách obecného vzorce I s dvojnou vazbou C2=C3 odštěpí 2-brom nebo methylthioskupina a popřípadě se dvojná vazba C2=C3 hydrogenuje nebo se ve sloučeninách obecného vzorce I s jednoduchou vazbou C2-C3 acetylová skupina odštěpí a popřípadě se dehydrogenuje na dvojnou vazbu C2=C3 a potom se popřípadě močovina převede na thiomočovinu a popřípadě se tvoří farmaceuticky přijatelná adiční sdl s kyselinou.
Bromace se provádí v inertním rozpouštědle, jako například v chlorovaných uhlovodících, jako chloroformu, methylenchloridu nebo v protických rozpouštědlech, jako v ledové kyselině octové, v kyselině octové nebo v etherech, jako v tetrahydrofuranu, dioxanu, diisopropyletheru atd. v rozmezí teplot od -20 °C do 80 °C, výhodně při teplotě místnosti. Jako bromační činidla slouží elementární brom popřípadě bromační činidla, jako pyridinhydribromid-perbromid, pyrrolidon-hydro-perbromid apod.
Odštěpení methylthioskupiny se provádí například tím, že se sloučenina nechá reagovat například s redukčním činidlem, jako natriumborohydridem v trifluoroctové kyselině při reakční teplotě od -40 do +20 °C, načež se reakční produkt popřípadě rozpustí v inertním rozpouštědle, jako například v alkoholech, jako methanolu, ethanolu nebo v etherech, jako dioxanu a tetrahydrofuranu, a potom se přidá báze, jako například vodný roztok hydroxidu alkalického kovu, jako vodný roztok hydroxidu draselného a hydroxidu sodného nebo alkoxidů alkalických kovů, jako ethoxidu sodného a methoxidu sodného.
Zvýší-li se množství použitého natriumborohydridu (asi 2 molární) a prodlouží-li se reakční doba na asi 5 hodin, pak se současně za odštěpení merkaptoskupiny hydrogenuje dvojná vazba
Odštěpení bromu v poloze 2 se provádí účelně natriumborohydridem a kobaltnatou solí, například chloridem kobaltnatým nebo síranem kobaltnatým v protických rozpouštědlech, jako například v alkoholech, jako methanolu, ethanolu isopropylalkoholu, vodě nebo jejich směsích při teplotách od -20 °C do +50 °C.
Odštěpení acetylová skupiny se provádí v inertním rozpouštědle, jako například v chlorovaných uhlovodících, alkoholech, etherech, vodě apod, při teplotách mezi 0 °C a 100 °C za použití anorganických a organických bází, jako hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydrazinu, methoxidu sodného, terc.butoxidu draselného apod.
Odštěpení se může provádět také v přítomnosti kyseliny, výhodně anorganických kyselin, jako například chlorovodíkové kyseliny, sírové kyseliny apod. Dvojná vazba C2=C3 se zavádí o sobě známými metodami, jako například dehydrogenací oxidem manganičitým (srov. DOS 3 309 493) nebo terc.butylhypochloritem (srov. DOS 3 445 784.4).
Převedení derivátů 8-alfa-močoviny na odpovídající deriváty thiomočoviny se provádí reakcí s oxychloridem fosforečným a thiolačním činidlem.
Všechny reakce se obvykle provádějí pod atmosférou inertního plynu, jako například argonu nebo dusíku.
2a účelem tvorby farmaceuticky přijatelných solí se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v malém množství methanolu nebo methylenchloridu а к získanému roztoku se přidá koncentrovaný roztok odpovídající kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Za účelem použití sloučenin vyráběných postupech podle tohoto vynálezu jako léčiv se tyto sloučeniny převádějí na formu farmaceutického přípravku, který vedle účinné látky obsahuje farmaceutickou, organickou nebo anorganickou inertní nosnou látku, která je vhodná pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako například vodu, želatinu, arabskou gumu, laktózu škrob, hořeČnatou sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto farmaceutické přípravky popřípadě obsahují kromě toho ještě pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry.
Výroba výchozích sloučenin je známá nebo se mohou výchozí látky připravovat o sobě známými metodami.
Následující příklady slouží к bližšímu objasnění postupu podle vynálezu, avšak rozsah vynálezu v Žádném směru neomezují.
Přikladl
3-(13-brom-6-methyl-2-methylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina
11,2 g (29 mmol) 3-(6-methyl-2-methylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu (analyticky čistého) а к tomuto roztoku se při teplotě místnosti přikape 1,45 ml (29 mmol) bromu rozpuštěného ve 100 ml analyticky čistého methylenchloridu v průběhu 20 minut. Po 15 minutách se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se vyjme methylenchloridem a methanolem a přidáním ethylacetátu s malým množstvím diisopropyletheru a odpařením snadno těkavých rozpouštědel dojde ke krystalizaci. Výtěžek:
12,6 g (93 % teorie). [4]D = “2° (0,5 % v methanolu).
Příklad 2
3-(13-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina
10,74 g (23 mmol) 3-(13-brom-6-methyl-2-methylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny se rozpustí pod atmosférou argonu ve 200 ml trifluoroctové kyseliny. К získanému roztoku se při teplotě -15 °C přidá v 8 částech vždy po 0,5 g tablet natriumborhydridu. Po 1 1/2 hodině reakční doby při teplotě -15 °C se směs vylije na 500 ml ledu, roztok se opatrně zalkalizuje 25% roztokem amoniaku a extrahuje se methylenchloridem. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se rozpustí ve 100 ml analyticky čistého methanolu pod atmosférou argonu а к získanému roztoku se přidá 50 ml 7N roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti až к úplné konversi, potom se reakční směs vylije za účelem zpracování na 150 ml ledu a provede se extrakce methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Zahuštěný surový produkt se chromatografu je na 1,4 kg silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97:3 jako elučního činidla. Přitom se izoluje 6,0 g produktu, který se к úplnému vyčištění nechá ještě vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru. Přitom se získá 5,44 g 3-(13-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny (56% výtěžek).
[oOj D = “9 »6° (0,5 % v methanolu) [cč] D = 6,4° (0,5 % ve směsi methanolu a pyridinu).
Příklad 3
3-(13-brom-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina „ ·
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 a v příkladu 2 se z 3-(2-methylthio-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny připraví 3-(13-brom-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina ve 42% výtěžku.
Příklad 4
3-(13-brom-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina
Z 3-(13-brom-6-methyl-2-methylthio-8-alfa-ergoliny1-1,1-diethylmočoviny lze analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 zdvojnásobením množství natriumborhydridu a prodloužením reakční doby na 5 hodin připravit 3-(13-brom-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovinu v 52% výtěžku (po chromatografickém čištění). Látka krystaluje z ethylacetátu.
= +19° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 5
3- (13-brom-6-methyl-8-alfa-ergoAnyl) -1,1-diethylmočovina g (30 mmol) 1,l-diethyl-3-(6rmethyl-8-alfa-ergol.inyl)močoviny (tergurid) se rozpustí v 550 ml methylenchloridu а к získanému roztoku se za chlazení ledem přidá 8,8 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové. Za dalšího chlazení se přikape roztok 3,1 ml bromu (60 mmol) ve 400 ml methylenchloridu během 30 minut. Ke krystalické kaši se přidá 200 ml diisopropyletheru a krystaly se po 20 minutách míchání odfiltrují. Po překrystalování ze směsi methylenchloridu, methanolu a diisopropyletheru se získá 10,5 g 3-(2,13-dibrom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny. Výtěžek 71 % teorie.
[//JD = +1° (0,3 % v methanolu).
5,25 g (10,5 mmol) této sloučeniny se rozpustí v 2,1 litru methanolu, roztok se ochladí na -20 °C a přidá se к němu 15,7 g chloridu kobaltnatého (6 mol H2O) . Potom se za dalšího chlazení přidají ve formě tablet 3 g natriumborohydridu a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční roztok se potom vylije na asi 3 litry ledu, směs se zneutralizuje 25% roztokem amoniaku (0,5 litru) a provede se extrakce methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Surový produkt skýtá po krystalizaci z ethylacetátu a diisopropyletheru
3,5 g 3-(13-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny (výtěžek 79 % teorie).
[XJD = -9° (0,5 % v methanolu).
Příklad 6
3-(l-acetyl-12-brom-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina
256364 8
К roztoku 5 g 3-(l-acetyl-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny ve 25 ml 5% kyseliny octové se přidá 1,0 ml bromu a směs se míchá 35 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na 100 ml ledu, poté se přidá až do alkalické reakce 25% roztok amoniaku a provede se extrakce dichlormethanem.
Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Takto se získá 5,4 g
3-(l-acetyl-12-brom-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny ve formě směsi diastereomerů, která se chromatograficky dělí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95:5 jako elučního činidla. Jako frakce 1 se izoluje 1,6 g a jako frakce 2 se izoluje 1,5 g, které se к dokončení čištění krystalují ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru. Takto se získá 0,9 g 3-(l-acetyl-12-brom-2,3-alfa-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny (frakce 1) = -16° (0,5 % chloroformu) a 0,8 g 3-(l-acetyl-12-
-brom-2,3-beta-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny (frakce 2) - +28,4° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 7
3-(12-brom-2,3-alfa-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina
Roztok 1,8 g 3-(l-acetyl-12-brom-2,3-alfa-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny v 50 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 70 až 80 °C. Potom se reakční směs vylije na 100 ml ledu, načež se až к alkalické reakci přidá 25% amoniak a provede se extrakce dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým, filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97:3 jako elučního činidla. Přitom se izoluje 300 g olejovitého produktu, který se к dokončení čištění nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru. Takto se získá 200 mg 3-(12-brom-2,3-alfa-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny .
WD = -6,5° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 8
3-(12-brom-2,3-beta-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 7 se z 900 mg 3-(l-acetyl-12-brom-2,3-beta-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny získá 500 mg olejovitého produktu, který se к dokončení čištění krystaluje ze směsi toluenu a pentanu. Takto se získá 240 mg
3-(12-brom-2,3-beta-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny.
[A]d = +50° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 9
3-(12-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina '
К roztoku 4,2 g 3-(12-brom-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny ve směsi 300 ml absolutního tetrahydrofuranu a 50 ml absolutního triethylaminu se při teplotě -40 °C přidá roztok 1,58 ml terč.butylhypochloritu ve 250 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá 15 minut při teplotě -40 °C. Reakční směs se potom vylije na 1 litr ledu, až к alkalické reakci se přidá 25% roztok amoniaku a provede se extrakce dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se nechá krystalovat ze směsi ethylacetátu a pentanu a tak se získají 3 g 3-(12-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny.
[yJD s -0,3° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 10
3-(l-acetyl-12-brom-9,10-didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina
Příprava této látky se daří reakcí 3-(l-acetyl-9,10-didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny s elementárním bromem v 5% octové kyselině analogickým postupem jako je popsán v příkladu 6.
Příklad 11
3-(12-brom-9,10-didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočovina
Tato sloučenina se získá z 3-(l-acetyl-12-brom-9,10-didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny zahříváním s 1N roztokem chlorovodíkové kyseliny analogickým postupem jako je popsán v příkladu 7.
Příklad 12
3-(12-brom-9,10-didehydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmoČovina
Tato sloučenina se připravuje reakcí 3-(12-brom-9,10-didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny s terc.butylhypochloritem za přítomnosti triethylaminu analogickým postupem jako je popsán v příkladu 9. * .
Příklad 13
3-(12-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylthiomočovina
6,29 g (15 mmol) 3-(12-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny se rozpustí ve směsi 4,13 g čerstvě destilovaného oxychloridu fosforečného (45 mmol) a 50 ml bezvodého methylenchloridu při teplotě -20 °C a teplota reakčního roztoku se nechá vystoupit na +10 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom ještě 2 hodiny při teplotě 40 °C a poté se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml bezvodého acetonitrilu, ro2tok se ochladí na -10 °C, přidá se 7,2 g kaliummethylxanthogenátu (45 mmol) a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom pokud možno úplně oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok uhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Takto se získá 5,03 g (77 % teorie) 3-(12-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylthiomočoviny.
Md = +55° <°'5 % v chloroformu).
Příklad 14
3-(13-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylthiomočovina
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 13 se nechá reagovat 6,29 g 3-(13-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny. Po zpracování reakční směsi se získá 4,9 g (75 % teorie) 3-(13-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylthiomočoviny.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů 12- a 13-bromergolinu obecného vzorce I (I) ve kterémR znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,R3 znamená atom vodíku, átom bromu nebo methylthioskupinu, přičemž R a R3 neznamenají současně substituent zvolený ze skupiny, která je tvořena acetylovou skupinou, atomem bromu a methylthioskupinou,R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R znamená skupinu -NH-CO-NEt^ nebo skupinu -NH-CS-NEt2, . . kdeEt znamená ethylovou skupinu,С^-----Cjq a C2----C3 znamenají jednoduchou vazbu uhlík-uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík= =uhlík, přičemž atom vodíku v poloze 10 má konfiguraci alfa, jestliže C9—C10 znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a atom vodíku v poloze 3 má konfiguraci alfa nebo beta, jestliže C2---C3 znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, a jestliže brom je v poloze 12, pak R3 znamená atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II (II) ve kterém
- 2 3R, R , R a C----C mají shora uvedený význam a znamená atom vodíku nebo methylthioskupinu, působí bromačním činidlem, zejména bromem» načež se ve sloučeninách obecného vzorce I s dvojnou vazbou C2=C3 odštěpí brom v poloze 2 nebo methylthioskupina a popřípadě se dvojná vazba C2=C3 hydrogenuje nebo se ve sloučeninách obecného vzorce I s jednoduchou vazbou C2~C3 acety11 lová skupina odštěpí a popřípadě se dehydrogenuje na dvojnou vazbu C2«C3 a potom se popřípadě močovina převede na thiomočovinu a popřípadě se tvoří farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku
- 3-(13-brom-6-methyl-2-methylthio-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny,3-(13-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny,3-(13-brom-6-n-propyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethyl-močoviny,3-(13-brom-2,3-dihýdro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny,3-(2-13-dibrom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny,3-(12-brom-2,3-alfa-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny,3-(12-brom-2,3-beta-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny,3-(12-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny,3-(12-brom-9,10-didehydro-2,3-beta-dihydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny,3-(12-brom-9,10-didehydro-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny,3-(12-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylthiomočoviny a3-(13-brom-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-1,1-diethylthiomočoviny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853533675 DE3533675A1 (de) | 1985-09-19 | 1985-09-19 | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS675086A2 CS675086A2 (en) | 1987-08-13 |
| CS256364B2 true CS256364B2 (en) | 1988-04-15 |
Family
ID=6281551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866750A CS256364B2 (en) | 1985-09-19 | 1986-09-19 | Method of 12 and 13 bromergoline's new derivatives production |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4740509A (cs) |
| EP (1) | EP0217734B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0670050B2 (cs) |
| AT (1) | ATE69816T1 (cs) |
| CA (1) | CA1291121C (cs) |
| CS (1) | CS256364B2 (cs) |
| DE (2) | DE3533675A1 (cs) |
| DK (1) | DK168438B1 (cs) |
| HU (1) | HU196599B (cs) |
| IE (1) | IE58894B1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| ATE107647T1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-15 | Schering Ag | 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| DE3528576A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3535929A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| DE3931819A1 (de) * | 1989-09-20 | 1991-03-28 | Schering Ag | 13-brom und 13, 14-dibrom-ergoline, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4001323A1 (de) * | 1990-01-15 | 1991-07-18 | Schering Ag | 2,13-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE309493C (cs) * | ||||
| DE330912C (de) * | 1918-02-07 | 1920-12-22 | Reinhold Braeuer | Geschuetz mit verstellbarer Bettung |
| DE445784C (de) * | 1925-12-13 | 1927-06-17 | Siemens Schuckertwerke G M B H | Als blanke Schiene verlegte Stromleitung, insbesondere Verstaerkungsleitung, fuer Strom-zufuehrung durch dritte Schiene, bestehend aus mehreren duennen Flachkupferschienen |
| CH573937A5 (cs) * | 1971-08-05 | 1976-03-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
| DE2330912C3 (de) * | 1972-06-22 | 1979-01-11 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A., Mailand (Italien) | Verfahren zur Herstellung von Bromergolinverbindungen |
| CH584220A5 (en) * | 1972-09-26 | 1977-01-31 | Sandoz Ag | 13-Bromo-lysergic acid derivs - with vigilance-increasing activity |
| EP0021206B1 (de) * | 1979-06-13 | 1983-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| DE2924102A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Schering Ag | Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| DE3413657A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergoline |
| ATE107647T1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-15 | Schering Ag | 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| DE3445784A1 (de) * | 1984-12-13 | 1986-06-26 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten |
-
1985
- 1985-09-19 DE DE19853533675 patent/DE3533675A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-09-18 DE DE8686730146T patent/DE3682645D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-18 HU HU863991A patent/HU196599B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-18 CA CA000518528A patent/CA1291121C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-18 EP EP86730146A patent/EP0217734B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-18 IE IE248586A patent/IE58894B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-18 AT AT86730146T patent/ATE69816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-19 DK DK450086A patent/DK168438B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-19 US US06/909,837 patent/US4740509A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-19 CS CS866750A patent/CS256364B2/cs unknown
- 1986-09-19 JP JP61219891A patent/JPH0670050B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE69816T1 (de) | 1991-12-15 |
| DE3533675A1 (de) | 1987-03-26 |
| DK450086D0 (da) | 1986-09-19 |
| HUT41783A (en) | 1987-05-28 |
| DE3682645D1 (de) | 1992-01-09 |
| DK450086A (da) | 1987-03-20 |
| EP0217734B1 (de) | 1991-11-27 |
| CS675086A2 (en) | 1987-08-13 |
| JPS62111983A (ja) | 1987-05-22 |
| IE862485L (en) | 1987-03-19 |
| CA1291121C (en) | 1991-10-22 |
| DK168438B1 (da) | 1994-03-28 |
| IE58894B1 (en) | 1993-12-01 |
| US4740509A (en) | 1988-04-26 |
| EP0217734A1 (de) | 1987-04-08 |
| JPH0670050B2 (ja) | 1994-09-07 |
| HU196599B (en) | 1988-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930011038B1 (ko) | 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CH639088A5 (fr) | 6-n-propyl-8-methoxymethyl ou methylmercaptomethylergolines. | |
| EP0082808B1 (en) | Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents | |
| US20090082358A1 (en) | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments | |
| IE49991B1 (en) | New(ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives,a process for their manufacture and their use as medicaments | |
| JPH0791290B2 (ja) | ２―位置換エルゴリン誘導体、その製法、これを含有する精神病治療剤及び抑うつ状態治療剤 | |
| US5063233A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists | |
| CS256364B2 (en) | Method of 12 and 13 bromergoline's new derivatives production | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| HU191396B (en) | Process for preparing ergolinyl-urea derivatives and pharmaceutical preparations containing the same | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| CA1056836A (en) | 2,6-disubstituted 2-phenylimino-imidazolidines their acid addition salts, pharmaceuticals containing same and processes for their production | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| US4728649A (en) | 3-oxo-piperazin-1-yl-ergolines exhibiting antidopaminergic activity | |
| US5411966A (en) | 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
| CS261246B2 (en) | Method of ergolin's new 12- and 13-substituted derivatives production | |
| CH641803A5 (fr) | 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)ergolenes, et composition pharmaceutique les contenant. | |
| CS248738B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| JPH0667938B2 (ja) | １−アルキル−エルゴリニル−チオ尿素誘導体、その製法およびこれを含有する、中枢性α▲下２▼−受容体−遮断作用を有する薬剤 | |
| GB2136418A (en) | Derivatives of Dibenz[cd,f]indole | |
| IE48355B1 (en) | Imidazo(1,2-a)imidazole derivatives | |
| CS262450B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea | |
| CS247100B2 (en) | Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline | |
| KR850000029B1 (ko) | 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린의 제조방법 | |
| KR820001284B1 (ko) | 이미다조[1, 2-a]이미다졸의 제조방법 |