Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure der Formeln (siehe Formelblatt).
Erfindungsgemäss gelangt man zu 13-Broan-8,1 1 3-Brom-9,l0-dihydro- lysergsäure, indem man 9,10-Dihydrolysergsäure (Formel II) in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig oder Propionsäure, in einem Temperaturbereich von 10 - 80 C mit einem Bromierungsmittel, das elementares Brom enthält, vorzugsweise Pyridinhydrobromid-perbromid, zu 2,13-Dibrom- -9,10-dihydrolysergsäure (Formel III) umsetzt. Dieses 2,13 -Dibrom-Derivat wird reduktiv, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder durch Zinkstaub-Reduktion, in die Verbindung der Formel I übergeführt.
Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur unter Zusatz von Raney-Nickel durchgeführt und muss nach Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff abgebrochen werden. Aus dem Filtrat kann 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Die Zinkstaub-Reduktion wird vorteilhaft in Eisessig vorgenommen. Nach Zugabe des Zinkstaubs in Gegenwart von Salzsäure wird 4 Stunden auf 80"C erhitzt und filtriert. Das eingeengte Filtrat wird alkalisch eingestellt, der Niederschlag abfiltriert und die Säure durch Zugabe von Eisessig ausgefällt, die anschliessend durch Umkristallisation gereinigt werden kann.
13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure dient als Ausgangsprodukt zur Herstellung pharmakologisch interessanter Verbindungen.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
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Beispiel a) 2,13-Dibrom-9.10-dihydrolysergsäure
40,5 g 9,10-Dihydrolysergsäure werden unter leichtem Erwärmen in 1,15 1 Eisessig gelöst, die rotbraune Lösung auf 100 abgekühlt, mit 104,9 g Pyridinhydrobromid-perbromid versetzt und anschliessend bei Raumtemperatur gerührt.
Nach 2 Stunden engt man das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer auf die Hälfte ein, stellt den Rückstand unter Eiskühlung mit konz. Ammoniak alkalisch und filtriert den ausgefallenen hellbraunen Niederschlag ab.
Zur weiteren Reinigung wird der feuchte Filterrückstand mit je 300 ml konz. Ammoniak und Methanol in der Wärme gelöst, mit Aktivkohle versetzt, klar filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation am Rotationsverdampfer eingeengt.
Nach Stehen über Nacht bei 0 wird abfiltriert, mit wenig Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 80" getrocknet.
Man erhält blassgelbe Kristalle, Smp. ab 2900 (Zers.), [am20 = 910 + 30 (c = 0,5 Pyridin).
b) 13-Brom-9.1 O-dihydrolysergsäure
Eine Lösung von 2,2 g (5 Mol) 2,13-Dibrom-9,10-dihydrolysergsäure in 10 ml Triäthylamin und 50 ml Wasser wird unter Zusatz von 2,2 g feuchtem Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 1 Äquivalent H2 wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 2 N Salzsäure angesäuert (pH 4,5 - 5,0). Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert über Phosphorpentoxid getrocknet und aus Methanol Methylenchlorid/konz. Ammoniak umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als farblose Nadeln, Zers. ab 2900, ( ]n21 = -63 + 20 (c = 0,5 in Pyridin).
c) 13-Brom-9,1 0-dihydrolysergräure
5 g 2,13-Dibrom-9,10-dihydrolysergsäure werden in 75 ml Eisessig suspendiert und mit 30 ml 2 N Salzsäure und 30 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 800 erhitzt, nach 4 Stunden heiss abfiltriert und der Filterrückstand mit 25 ml 50-proz. Essigsäure gewaschen. Das Filtrat engt man im Vakuum ein und zieht den Rückstand dreimal mit Methanol im Vakuum hoch. Anschliessend löst man erneut in 30 ml Methanol und versetzt in der Wärme mit 2 N Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion (pH 12). Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und die Säure durch Zugabe von Eisessig bis pH 4,6 ausgefällt. Das abfiltrierte Kristallisat wird mit Wasser, Methanol und Aceton gewaschen.
Zur Umkristallisation löst man in mit Ammoniak gesättigtem Methanol und engt im Vakuum sorgfältig bis zur Kristallisation ein, wobei 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure mit den unter b) angegebenen Charakteristika erhalten wird.
The present invention relates to a process for the preparation of 13-bromo-9,10-dihydrolysergic acid of the formulas (see formula sheet).
According to the invention, 13-broan-8.1 1 3-bromo-9, 10-dihydrolysergic acid is obtained by adding 9,10-dihydrolysergic acid (formula II) in an organic solvent such as glacial acetic acid or propionic acid in a temperature range of 10 - 80 C with a brominating agent containing elemental bromine, preferably pyridine hydrobromide perbromide, to 2,13-dibromo-9,10-dihydrolysergic acid (formula III). This 2,13 -dibromo derivative is converted into the compound of the formula I reductively, for example by catalytic hydrogenation or by zinc dust reduction.
The hydrogenation is carried out at room temperature with the addition of Raney nickel and has to be terminated after 1 equivalent of hydrogen has been absorbed. 13-Bromo-9,10-dihydrolysergic acid can be isolated from the filtrate in a manner known per se.
The zinc dust reduction is advantageously carried out in glacial acetic acid. After adding the zinc dust in the presence of hydrochloric acid, the mixture is heated to 80 ° C. for 4 hours and filtered. The concentrated filtrate is made alkaline, the precipitate is filtered off and the acid is precipitated by adding glacial acetic acid, which can then be purified by recrystallization.
13-Bromo-9,10-dihydrolysergic acid is used as the starting material for the production of pharmacologically interesting compounds.
In the following example, which is intended to explain the invention in more detail, but in no way restrict its scope, the temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.
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Example a) 2,13-dibromo-9.10-dihydrolysergic acid
40.5 g of 9,10-dihydrolysergic acid are dissolved in 1.15 l of glacial acetic acid with gentle warming, the red-brown solution is cooled to 100, 104.9 g of pyridine hydrobromide perbromide are added and the mixture is then stirred at room temperature.
After 2 hours, the reaction mixture is concentrated to half on a rotary evaporator, and the residue is concentrated with ice-cooling. Ammonia is alkaline and the light brown precipitate is filtered off.
For further cleaning, the moist filter residue is concentrated with 300 ml each. Ammonia and methanol dissolved in the heat, mixed with activated charcoal, filtered until clear and concentrated on a rotary evaporator until crystallization begins.
After standing overnight at 0, it is filtered off, washed with a little methanol and dried in vacuo at 80 ".
Pale yellow crystals are obtained, m.p. from 2900 (decomp.), [Am20 = 910 + 30 (c = 0.5 pyridine).
b) 13-Bromo-9.1 O-dihydrolysergic acid
A solution of 2.2 g (5 mol) of 2,13-dibromo-9,10-dihydrolysergic acid in 10 ml of triethylamine and 50 ml of water is hydrogenated at room temperature with the addition of 2.2 g of moist Raney nickel. After 1 equivalent of H2 has been taken up, the hydrogenation is terminated, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid (pH 4.5-5.0) while cooling with ice. The deposited precipitate is filtered off, dried over phosphorus pentoxide and methylene chloride / conc. From methanol. Ammonia recrystallized. The title compound is obtained as colorless needles, decomp. from 2900, (] n21 = -63 + 20 (c = 0.5 in pyridine).
c) 13-bromo-9,1 0-dihydrolyseric acid
5 g of 2,13-dibromo-9,10-dihydrolysergic acid are suspended in 75 ml of glacial acetic acid, and 30 ml of 2N hydrochloric acid and 30 g of zinc dust are added. The reaction mixture is heated to 800, filtered off hot after 4 hours and the filter residue with 25 ml of 50 percent. Acetic acid washed. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is drawn up three times with methanol in vacuo. It is then dissolved again in 30 ml of methanol and 2N sodium hydroxide solution is added while hot until an alkaline reaction (pH 12). The precipitate formed is filtered off and the acid is precipitated by adding glacial acetic acid to pH 4.6. The filtered crystals are washed with water, methanol and acetone.
For recrystallization, it is dissolved in methanol saturated with ammonia and carefully concentrated in vacuo until crystallization, 13-bromo-9,10-dihydrolysergic acid having the characteristics given under b) is obtained.