CS253746B2 - Process for preparing new derivatives of pyrrolo /1,2-e//azepinone - Google Patents

Description

znamená atom vodíku nebo atom halogenu a znamená lenylthioskupinu, tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperazinový zbytek, substituovaný aOkyoovým zbytkem, nebo aOkenyoovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, znamená lenyOový zbytek, popřípadě substiuuovaný hydroxyskupinou nebo aOkoxyskupinou a tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperazinový nebo homopiperazinový kruh, substiuuovaný aOkenyoovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku nebo benzyOovým zbytkem, popřípadě substiuovaaným atomem halogenu, alkylovým zbytkem, nebo triuiuoaieehhylovou skupinou, přičemž alkylové zbytky a alkylové čássi jiných zbytků obsaahuí, neeí-li uvedeno jinak, až 4 atomy uhlíku a mají přímý nebo rozvětvený řetězec.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby solí těchto sOouienin, př^aecnných z farmaceuuického hlediska a vhodných ke zpracování na farmaceuuické prostředky.

Způsobem podle vynálezu je možno získat sOouieninu obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu tak,, ze se zahř^ív^á na te^pOotu 1.90 a^{ž 250} °C s^O^ouⁱeni.na obecn^ého vzorce II

R3 R (II) kde

R, Rj., Rg a Rg maaí svrchu uvedený význam.

Transpozice sOouieniny obecného vzorce II se obvykle provádí zahřátím na teplotu v rozmezí ¹⁹0 a^{ž 2}50 °C bez roz^poušt^ědla nebo v or^ganickém roz^poušt^ědle s výsotou t.e^pOotou varu, na^ppíkOad v l^^-trchhorrbenzenu.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R a Rg maaí svrchu uvedený význam a Rg a Rg maaí svrchu uvedený význam, je možno získat cyklizací sO-oučeniny obecného vzorce III kde

OCHj (III)

R, R, R₂ a R3 ma^í svrchu uvedený význam.

Cyyiizace se obvykle provádí působením silné anorganické kyseliny, například koncentrokyseliny sírové, popřípadě v rozpouštědle, například v kyselině octové nebo chloroformu, je postup možno provádět působením směsi anhydridu kyseliny fosforečné a kyseliny °C nebo působením vané nebo methansulfonové v objemovém poměru 1:9 při teplotě v rozmezí 0 až 20 kyseliny polyfosforečné při teplotním rozmezí 100 až 120 °C.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat působením organokovových sloučenin obecného vzorce IV .

R - C = C - Li (IV) kde má svrchu uvedený význam, na sloučeniny obecného vzorce V

(V) kde ^R3' ^R J a R₂ mmjí svrchu uvedený význam.

Reakce furanu nebo v rozmezí -70 až +20 se obvykle provádí v organickém rozpouštёdlt, například etheru, jako tetrahydrov uhlovodíku, například hexanu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě °C.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno získat působením N-(dichlormethylln)-p-anisidinu obecného vzorce VI

kde ^R3 má svrchu uvedený význam, na amin obecného vzorce VII (VI)

kde

R. a R_ mají svrchu uvedený význam.

i ^z ,

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, například v etheru, jako tetaahydrofuranu při te^plotě přibližně 20 °C.

Při praktCkkém provádění tohoto způsobu není zapptřebí izolovat výsledný produkt obecného vzorce V při výrobě výsledných produktů obecného vzorce III. Aby bylo možno uvést do reakce sloučeninu obecného vzorce‘VI se sloučeninou obecného vzorce VII, stačí přidat organokovovou sloučeninu obecného vzorce IV v dostatečném mnnoitví bud přímo do získané reakční srněěijnebo v případě potřeby po předchozím odfiltoování hydrochhoridu vytvořeného aminu.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat aplikací' eebo přzppůsobením některé z meto^d. ^které jsou uveden^y v ^publi^kaoi E. KÚHLE, Ang. C^hem. Int. Ed. , 1, ⁶⁴⁷ U9622.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, je možno č.st^i.t obvyklými známými způsoby, nappíklad krystalizací, chromaaotrajií, postupnou extrakcí v kyselém nebo zásaditém prostředí, nebo tvorbou soM s jejcch následným přektyttatováním.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na adiční soM s kyselinami působením kyseein v organickém rozpouštědle, nappíklad alkoholu, ketonu, etheru nebo chlorovaném rozpouštědle. Vznnklá sůl se vysráií po případném zahuutění svého roztoku a pak je nutno ji oddělit odfilttoááním nebo sLiím.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejcch s^oi, přijatelné z farmaceutického hlediska maaí zajímavé farmakologické vlastn^si, na základě nichž je možno je využit jako antiptychttické látky. Tyto sloučeniny jsou účinné v pokusech na krysách v dávkách 1 až 80 mg/kg při perorálním podání při inhibici záchvatů útočnc^si, které jsou vyvolány slabou dávkou apomottinu. Tato meeodika byla popsána v pubbikaci I. DUBUC, P. PROTTIS, O.COLBOC a

J. CTNNTEENTN, Neuropharmacctogy, sv. 21, str. 1 203 až 1 206 (1982).

Zvláště cenné jsou nássedduící sloučeniny obecného vzorce I:

3-[4-(4-nmthyhbebenl)-l-piperez jzylj-l-fenyl-⁷H-pyrrttotl, 2-a']-⁷-azepintn

1- (4-hydroxy-eny-.) -3-—4- (4-meehhlbbneyz)-l-pépeea jZny-]-7H-pebtoto[V , 2-a]-⁷jazeeiytУ ³~^-4- ⁽⁴-meeh^hlbbnz^yZ)-l^-p^ieeea j^zn^y-J^-l-(4-ee^thtxyfen^y-L ^Η-ρ^^Ι,ο^Ι, ²a]-^7-^aze^eiytУ ,

3-(4-bbel^yZ-^z-eieβrajiny-)-1-(4-h^ydrot^y-fey-)l⁷7-perrotot3,2-a]-⁷-azeeinty ³- H-tbenyl-l^i^raai.nyM-1- (^--mβ^ehhtyfbny^l)·^l77-pye-o^to^{tз ,} 2-a]-⁷-aze^eintУ · ³-^£4- U-Hu^eenyM i^^pea j^zi^y-]-l-fen^bZ-7н-^l>^e-rt^to^{tз ,} 2-a]-⁷-aze^einty

3- (4--bel^yl-l-pieeet jZny-L-³-eeУb--⁷H-pe-·totot 1,2-a]-⁷-azeeinty ³-(⁴- (³-tr^fflttmeet^hb-beyz^y-)-l-pipetjzinyl]^--^l-^enny^--⁷H-^eyrrtlt[ 1^,2-a]-⁷-aze^einty

3-[ 4(4-methylbenzyl)-l-piperazinyl]-l-(2-niethoxyfenyl)-7H-pyrrolo[l,2-a]-7-azepinon

3- (4-methyl-l-pipera2Ínyl)-l-fenylthio-7H-pyrrc>lo-[ 1,2-a]-7-azepinon

3-(4-allyl-l-piperazinyl)-leyyyyltlÍ7-7H-pyriolO”[1,2-а7-7-агерУпоп.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, maj nízkou toxicitu.

Jejich DLjjj se pohybuje v a^ozm^s^jf 100 až 900 mg/kg při yeroaálním podání u mmlí·

Farmmkooogické údaje

A) Užité metody

1- Antagoonssický účinek proti dávivým křečím vyvolaným apommofinem u krys

Krysím samcům (CD, C. O. B. S.) o hmoonnosi 170 až 210 g byl podkožně podán roztok s obsahem 3 mg/100 ml kpomooainu ve si^ěi 9 % chloridu sodného a 1 % kyseliny askorbové ve vodě, bylo podáno 0,075 mg kpomooainu/ko hmootnoti zvířete. 10 minut po injekci byly 10 minut počítány dávivé křeče, vyvolané kpomoofinem.

Zkoumané látky byly uvedeny do suspenze v arabské gumě o konncenraci 10 % a suspenze byla podána perorálně 1 hodinu a 20 minut přes injekcí kpomooaiyu. 1 hodinu a 30 minut po podání zkoumané látky byly 10 minut počítány dávivé křeče.

Bylo užito vždy 6 zvířat na 1 dávku. Byla stanovena dávka ϋΕ^θ, která snižuje počet křečí, vyvolaných apomoofinem na 50 % ve srovnání s kontrolními zvířaty.

2) Toxicita

Byla stanovena dávka zkoumané látky, která při perorálním podání myším způsobí uhynnuí % zvířat.

B) Výsledky biologických pokusů

Příklad číslo Toxicitk DL_5Q (myš) Dávivé křeče po kpomooainu mg/kg p.o. DA5₀ (mg/kg p.o.)

1	100 až 300	24
6	atox. 900	12
2	900	24
3	atox. 900	16
4	atox. 900	19,5
5	atox. · 900	34
7	> 300 ·	16
8	900	80
9	^tox. 900	6,4
10	> 900	8
11	300 až 900	19
12	300 až 900	60
13	atox. 900	5,6
14	> 300	1,8
15	atox. 900	42

Jako příklady soli, přijatelných z farmaceutického hlediska, je možno uvést adiční soU s anorganickými kyselinami, nappíklad hyddooClooidy, sírany, dusičnany nebo fosfáty nebo adiční soU s organickými kyselinami, nappíklad soU s kyselinou octovou, propionovou, jantarovou, benzoovou, fumarovou, jablečnou, methannulfonovou, isothionovou, theofylinoctovou, salicyoovou, dále frгolfillrináiy a meethУeenbis-beta-ixynaatiáty a také subssituční deriváty . těchto sloučenin a soM s alkalčckými kovy, nappíklad sodné, draselné nebo liinné a adiční soM s basemi, jako amonné soU a scoi s ethanolaminem nebo lysnnem.

Příklad 1 minut se zahř^ na tepotu přibl^^ 220 °C ceí^^k^e^m 40 ^g l-H-aM^-l-p^erazinyl)-4-fenyl-laazaspiri j'-,5Jl1,3,6,9ldekaaetraen-8-inu. Po zchlazení na ieplitl při-blinně ²⁰ °C se odparek rozpučí v ⁵⁰⁰ ml mee^thyenn^clor^idu a vije se do ¹ k^g oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 6,5 cm. Sloupec se postupně promývá jedním litrem čistého methylenchloridu, 1 J-ír^em směěi merhhУennCloridl a ethylacetát^u v objemovém poměru 90:10 a 1 Hreem meehhУeni!Cloridl a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Odd^oovddaící eluáty se odloží. Pak se sloupec promývá 3 litry směsi meehhУeni!Cloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a id^pPiVddlící eluát se odpaaí do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto z^sobem se ^po ^ekr^takv^í vzíÍ-U^o oharku z ²°0 mi a^crtiⁱLt^t.^l^l ztetó celkem 28 g 3-(4-al·lyl-lop0e<taa2inyl)-lrf€yyl-7H-pyrroloΓl, 2-a]-7-azepiilOiu o ieolitě tání 125 °C.

2- (4-allyl-l-p0rθrazi.iyl) - 4-friyl-l-azaspitif4,5] -1,3,6, ^dekatetraen^-Dn je možno získat následnicím způsobem:

V ^^ěhu ¹⁰ minut se ^při te^otě ^Kl^ně 0 °C ^iciá ²⁰⁰ ml koncentrované kyse^rin^y sírové ke -9,3 g 3- (⁴-allylll-^p0^prtřziiyУ)l3-(⁴-meehliyfynyiУminn)il-^,feenУ-l-orioinl a reatóní směs se ^pa^k mícM l^{2 h}odin ^při te^o^ ^Kliž^ ²⁰ °C. ^pa^k se reatóní směs vyl^e na 10 minut do 500 g ledové drti. Pak se za stálého míchání přidá 800 ml hydroxidu sodného o konccenraci 10 N a 200 ml destiiované vody. Vodný roztok se třikrát pomyje vidy 500 ml meehhУeni!Cloiidu. Organické extrakty se slijí, dvakrát se promyjí vidy 200 ml d^£^tti.o^¹^í^r^é vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, z^ilt^r^ují a odpaří do sucha za sníženého Háku

2,⁷ kPa ^při tro^lii^^{ě 2-0} °C.

Takto získaný odparek se tizoulUí v 1 litru meehhУ<rnnCloridl a roztok se vlije do kg oxidu křemičitého ve sliloci o průměru 6,2 cm. Siolpec se promývá 1 l_>ir^em směěi ethylacetátu a ethanoiu v objemovém poměru 95:5 a pak 1 l.ir^em směěi etlyiacetátl a mmthanolu v objemovém poměru 90:10. Tyto eluáty se odloží. Pak se sloupec promývá dvěma lcil^j^y směsi ^^hy^ac^^á^u a meehanolu v objemovém poměru 80:20 a idpoiVddřící eluát se odpaří do sucha za uníⁱen^ého tlaku ^{2,7 kP}a ^při te^olit^{ě 40} °C. ^Tímto z^sobem se ^po o^řtkr^yutaliv^ání odparku ze . 100 mi eth^^e^tu zKká. 9,8 g ²-(4-aliyi-^l-p^oprrřzⁱiyi)-4-friyi^-i-azřsp^oril4,5]^—1,3,^6,9-drkřtttraen-⁸-inl o tr^oiit^ě tání ¹⁷¹ °C.

3--(4-aliylll“piprr·lziiyУ)l3-(4-merhhiyfenyiiminn) ii1feenУ-i-otooin je možno získat násiedujícím způsobem:

K roztoku 59 g N-(dicllitmerhlУen)-^p-anisidinl v 600 mi etlyietlerl se přidá při teplotě ²⁰ °^C v ^íib^u ²⁰ minut I^{2 g 1}~aii^y^[mzinu ve ⁴⁵⁰ mi К^аГт^пКгагт a směs se dále mích^á jeŠt^{ě 3}0 minut ^při ie^pli^iě pŮMiž^ ²0 °C. Vznⁿklá uraⁱen^L.na se ^^<^^d^^ěí fiirncí. Takto získaný roztok; se v ^ůb^u ³ minut ^přid^{á p}ři te^oté p^lHrá ^-65 °C k roztoku frniУerilnnУlitlil v 600 ml 1г^з1уСг^ uranu, roztok se získá tak, ie se při te^o^ prKliž^ ²⁰ °^C uvede do reakce ^{30,6 g} fenYlacetylenu v rizti>^kl v ⁶⁰⁰ ml tetra^^o furanu se 187 roztoku i-bsjiУlitlil v hexanu o konccenraci.1,6 M. Směs se zahřeje na trolitl přKliž^ ²⁰ °C a ^pa^k se vije do ^{500 g} leclové ^drti. ^Vo^dn^{á fá}ze se skr^e a ^ikrát se pomyje vidy 500 ml ethyletletl. Etherové frakce se slijí, promyyí se 250 ml d^£^SLÍ.o^^^a^r^é vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, z^i-lt^r^ují a o^j^c^a^jí do sucha za sn^eného Háku ^{2,7 kP}a ^při ie^oli^{tě 40} °C.

Získaný odparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a roztok se vlije do 2 kg oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 8 cm. Sloupec se promývá čtyřikrát vždy 1 litrem směsi methylenchloridu a ethylacetátu s obsahem 10 %, 20 %, 30 % a 40 % ethylacetátu, odpovídající eluáty se odloží. Pak se sloupec promývá 3 litry směsi methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 a odpovídající eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 175 ml vroucího acetonitrilu. К roztoku se přidá 35 g kyseliny maleinové, rozpuštěné ve 350 ml vroucího acetonitrilu. Po zchlazení na teplotu přibližně 20 °C se vzniklá sraženina oddělí filtrací. Tímto způsobem se po překrystalování z 550 ml acetonitrilu získá 58,3 g dimaleátu 3-(4-allyl-l-piperazinyl)-3-(4-methoxyfenylimino)-1-fenyl-l-propinu o teplotě tání 180 °C.

N-(dichlormethylen)-p-anisidin je možno získat způsobem, popsaným v publikaci G. M. DYSON a T. HARRINGTON, J. Chem. Soc, 191 (1940).

Příklad 2

Na 10 minut se zahřívá na teplotu přibližně 200 °C celkem 14,6 g 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-4-fenyl-l-azaspiro(4,5]-l,3,6,9-dekatetraen-8-onu. Po zchlazení reakční směsi na teplotu přibližně 20 °C se získaný odparek rozpustí v 500 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se vlije do 300 g oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 4,2 cm. Sloupec se pak promývá 4 litry čistého methylenchloridu a odpovídající eluát se odloží. Pak se sloupec dále promyje 3 litry směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90:10 a získaný eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Po překrystalování takto získaného odparku ze 200 ml acetonitrilu se získá celkem 10,5 g 3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-l-fenyl-7H-pyrrolo[l,2-a]-7-azepinonu o teplotě tání 157 °C.

2- (4-benzyl-l-piperazinyl)-4-fenyl-l-azaspirof4,δ]-1,3,6,9-dekatetraen-8-on je možno získat následujícím způsobem:

Ke 110 ml koncentrované kyseliny sírové, zchlazené na teplotu přibližně 0 °C, se za stálého míchání přidá 35,5 g 3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-3-(4-methoxyfenylimino)-1-fenyl-1-propinu a vzniklá reakční směs se míchá 12 hodin, přičemž se teplota nechá stoupnout na 20 °C. Pak se reakční směs vlije do 500 ml směsi vody a ledové drti. Pak se přidá 400 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N a reakční směs se promyje třikrát celkovým množstvím 1 500 ml methylenchloridu. Organické fáze se pak slijí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Takto získaný odparek se rozpustí v 1 000 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se vlije do 600 g oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 5,4 cm. Sloupec se pak promývá 5 litry čistého ethylacetátu a odpovídající eluát se odloží. Pak se sloupec vymyje 5 litry směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10 a odpovídající eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Po překrystalování z 250 ml ethanolu se tímto způsobem získá celkem 20 g 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-4-fenyl-l-azaspiro[4,5]-l,3,6,9-dekatetraen-8-onu o teplotě tání 190' °C.

3- (4-benzyl-l-piperazinyl)-3-(4-methoxyfenylamino)-1-fenyl-l-propin je možno získat následujícím způsobem:

К roztoku 51 g N-(dichlormethylen)-p-anisidinu v roztoku v 500 ml ethyletheru se přidá při teplotě přibližně 20 °C v průběhu 20 minut roztok 97 g 1-benzylpiperazinu ve 300 ml tetrahydrofuranu a po skončeném přidávání se směs dále míchá ještě 30 minut při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací, takto získaný roztok se v průběhu 30 minut přidá při teplotě přibl. -65 °C к roztoku fenylethinyllithia v 500 ml tetrahydrofuranu, roztok se získá tak, že se při teplotě přibližně -20 °C uvede do reakce roztok 28 g fenylacetylenu v 500 ml tetrahydrofuranu se 172 ml roztoku n-butyllithia v hexanu o koncentraci 1,6 M. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu přibližně 20 °C a pak se směs vlije do 500 g ledové drti. Vodná fáze se slije a třikrát se promyje celkovým množstvím

I

500 ml ethyletheru. Etherové frakce se Vijí, promyjf se 250 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a odpaaí do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě ⁴⁰ °C. Zís^kaný o^dpare^k se rozpuutí v ⁵⁰⁰ ml methyl ^jenc^cloriclu a rozto^k se vlije do 2 kg oxidu křemičitého ve sloupe i o průměru 8,0 cm. Sloupec se pak promývá 3 LjLi^J^j meehhjencCloridu. Oddpovdaiící eluát se odloží. Pak se sloupec dále promývá 5 Litry mmehylenchloridu a odppvviaaící eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. ^Tímto způsobem se z^ís^{ká 53 g} ^-a-H-meehuoy^n^imino)-l-^ftcyl-l-pro^pinu o te^plot^ě foní 104 °C.

Příklad 3 ⁴ toáiny se zahřM na te^plotu přtolHiré ²¹0 °C roztok ^{21,4 g 2}-[4-(4-f^uuorbtczyj)-l-^piptrlzicyl]-4-ftcyl---azlt^pPro[4,5 ]-l, 3,6,9-aekatttratn-8-ocu v 500 ml l^^-dichlobenzeenu· Reakční směs se odpal^í ^do sucta za Μ^η^ Vaku 0,^{13 kp}a ^při te^plot^{ě 40} °C a takto z^kaný o^j^i^rek se rozpustí v 500 ml chloroformu a vzniklý roztok se vlije do 400 g oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 4,7 cm. Pak se sloupec promyje 1 ltreem cllorolorπlu a pak ještě 1 L.tt^em směsi chloro^mu a mmthanolu v objemovém poměru 99:1. Odooíέ^Ιοί eluáty se odloží. Pak se sloupec dále promývá 2 .Litry smměi chloroformu a mmthanolu v objemovém poměru 98:2 a ldpoo^vialící elu^át se odpálil ^do sucta za Vaku ^{2,7 kP}a ^při tedotó ⁴⁰ °C. ^Po překrystalování získaného odparku ze 180 ml smměi ethano^ a dimetlyllomIIamiau v objemovém poměru 85:15 se tímto způsobem získá 10,5 g 3- 4-(4-flulrbtnzy y )-1-oiotolzicyl -1-1^пс^].^-7н[^^o^rro^ll ^1,2-a -7-aze^pinonu o t^lo^ Vd ¹⁹⁴ °C.

^2- [^(^Vuortenzy ^j)-^1-o^iptrlz^zny^j]-⁴-ftcy¹-¹-lzal^tprol4^-5]-l ,3,6,9-(^atkatttratn-8-on je možno získat způsobem, obdobným způsobu podle příkladu 2, avšak vychází se z 5,8 g

3-[ 4--(4-flulobtnczj)-1-pioet‘alZncjl-3-(4-mettllyfetyCуп^хнс)-l1-ftcjll-0Ol0icu a 25 ml koncentrované kyseliny sírové. Po překrystalovád surového produktu ze 30 ml lceetlУtriL.u se tímto způsobem získá celkem 2,5 g 2-[4-(4-fUulrbtnryj)-l-piotrlzZcyj]-4[ftcyl-l-azltpiol[4,5]-^[ ,³,^{6 * *},⁹-^atkatttratn-8-onu o tedotě t^{ád 188} °C.

3- [4-(4-flulobtncyj)-1-pipee·alZnyy]-3-(4-mmthllyfenyCjmmno) ~l1fftcj·L[-ooloic je možno získat způsobem popsaným v příkladu 2, avšak vychází se z 20,4 g N-(aiclllommthljen)-p-anCtiaicu v roztoku ve 150 ml ethyleH^u, 38,8 g 4-(4-f Uuorbtczyl)oiotoazinu v roztoku ve 150 ml tttralyaoofurarш a roztoku fenyjeetΐiyjlУtlil, který je možno získat tak, že se uvede do reakce 11,2 g v roztoku ve 200 ml tttrahyarlfurayu s 68 ml roztoku c-buuylmhia v hexanu o koncetCraci 1,6 M. Po překrystalovád surového produktu ve 150 ml itlorloyletheru se tímto způsobem získá ceJ^l^^m 23 g 3-[ 4-(4-flulrbtУzyj)-l-ppterazУyy-]-3-(4-melhlУy^cylimino)^-1-^ftcyl-l-plo^pinu o te^otě t^ád 98 °C.

PPíklad 4

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak vychází se z 8 g 4-fecyl-2-[4[(3-toffUlormttlylbenУzj)“l1pppPt0diУuU-l-lZlspprol4,5]-1,3,6,9-dtkatttratc-8[·oyu a 150 ml

1,2,4-tlilrltcbetyuyu, Čímž se po překrystalování surového produktu ze 75 ml ethan^u získá celkem ^2,5 g ^L.^feeyy^l-³-[⁴-(³-Or^LUluormtt^lyl^beyz^zj)-l-^pi^peolziyyl-^[7H-p^proo^lcl^[,²-a]^-7-azt^oico nu o t.t. 1⁵4 °C.

4- ^fecy 1.-2-(⁴(³-tr^ffllormt^tlyl^btyyz^j)-l-p^ppptol^zi^yj]-^l-lzat^pprl[^4,5j-1,^3,6,9-^aekatetratn-8-oc je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 2, avšak vychází se z 6,8 g 3-(4-methoyyftn^ylim^pcl) -l-eenyl-3- (3-trfullormttl^yl^btyz^yl)-1-orloinu a 35 ml koncentrované kyseeicy sírové. Po ořtkryttallvád ze 120 ml i.toorooyltthtou se tímto způsobem získá 2,3 g 4-^пу1^-2^^{- 4}-⁽³-tr^ff^ulormt^tlylbtny^zj)-¹-^opoeraz^zn^yj]·^[l-azasp^prl[ ⁴,⁵- ^{— 1},³,⁶ _z9-^atkatetraec-8-onu o tedotě tád 135 °C.

3“(4-meetyχyleeyliminy)-f~fenylp3p [i(3-trfltooreetУyleenzyl)-1fiiierjzinylj-l-propin je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 2, avšak vychází se z 9,4 g N-ídichlormethylenlf pi-anisiaZnt v roztoku ve 100 ml ethyletheru, 22,5 g 1-(3-trfllurrmetУyleeУzylleieeraziyu v roztoku v 50 ml tetrahydrofuranu a z roztoku feyyleehУnyllitУia, získaného tak, že se uvede do reakce 5,1 g fenylacetylenu v roztoku ve 100 ml tetrahydrofuranu s 31 ml roztoku n-butylllithia v hexanu o konccetraci 1,6 M. Takto získaný odparek se rozpustí ve 250 ml chloroformu a vzniklý roztok se vlije do 400 g oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 4,7 cm.

sloupec promyje 1'lireem chloroformu a jedním lireem smmsi chloroformu a mmthanolu poměru 99:1 a pak 1 lireem smmsi chloroformu a mmthanolu v objemovém poměru

Pak se v objemovém

98:2. O^dpovíajj^í^ií eluáty se odloží. Pak se sloupec dále promyje 2 litry smmsi chloroformu a methanolt v objemovém poměru 97,5:2,5 a odpeoVdající eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaný odparek se rozpuutí ve 2 00 ml vroucího ethanu.

Ke vzniklému roztoku se přidá 7,2 g kyseliny maaeinové, rozpuštěné ve 150 ml vroucího ethanolu. Pak se reakční směs zchladí na teplotu přibližně 20 °C a takto získaná sraženina se oddělí filtrací, načež se promyje 40 ml ethanolu a pak 50 ml ethyletheru. Tímto způsobem se získá

13,6 g dimmleátu 3-(4-eethyoyfenyllmieo)olpfeenl-fз-44(trifluoreetУyllf1peenzyliiierazinylJ-^propinu o teplotě tání 175 °C.

Příklad 5

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak vychází se z 5,8 g 2-(4-(2^β^χ1benzyll p1fiiierazinyl]-í-fenyM-azaspirof4,5j -1,3,6,9~dekatetraenu-8-onu a z 50 ml 1,2,4-trZchlor-benzenu, čímž se po překrystalování surového produktu ze smmsi isopropyletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 získá celkem 2,3 g 3-(’4-(2-eethylbeezyll-l-piierazinyl/---^спу--VE-ppii-gogoi ,2-a]-7-azepinonu o teplotě tání 133^ °C.

2-[4-(2-meehylbenzyZ)-l-pipeerzZnnl]j4-fennl-l-azaspiro(4,5j-1,3,6,9-dekatetraen-8-on je možno získat následujícím způsobem:

Po malých podílech se v průběhu 10 minut přidá 14,2 g maaeátu 3-(4-meehooxyennyimZno)p3p[4f(2peethylbeeyyl)lf1pipieaaZnnll-1-feyylfl-proiiyt k 60 ml koyceytrované kyseliny sírové při teplotě přibližně 0 °C. Pak se reakční směs míchá ještě 24 hodin při teplotě 20 °C (cca) , pak se reakční směs vyHje do 200 g ledové drti, načež · se přidá ještě 130 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o konccetraci 10 N. Pak se vodný podíl slije a třikrát se promyje vždy 500 ml chloroformu. Chloroformové frakce se slijí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří, do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Takto získaný odparek se rozpuutí ve 300 ml chloroformu a roztok se vlije do 300 g oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 4,2 cm. Pak se sloupec vymývá nejprve 1 lireem chloroformu a pak 1 lireem sm^í^^ chloroformu a eθt]УanoΣt v objemovém poměru 95:5. Tyto eluáty se odloží. Pak se sloupec dále vymývá 2 litry smí£^^ chloroformu a methauolu v objemovém poměru 95:5. OdaioVdající eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku ’ 2,7 kPa*při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá celkem 5,8 g 2-[4-(2-]mthylbenzyZ)-l-piperazZnχll-f4fenχl-fazaspiro-f4,5J-l,3,6,9-aekatetraen-8-onu o teplotě tání 173 °C.

3- (4-eeeУoxχlenyУimino) -3-[4- (2-methylbeezyl)l·f1fipirrjZnyУl-l-fenyll-epiroiin je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 2, až na to, že se vychází z 20,4 g N-(dZch-oreethylen)pipjnZsiaZnu v roztoku 200 ml ethyletheru, 38 g 1-(2-eethhУbeezzllpíperazinu v roztoku ve 400 ml tetrahydrofuranu a roztoku fenyleehУnyllitУia, který je možno získat tak, že se uvede do reakce 66 ml roztoku y-butyllitУia v hexanu o konccenracZ 1,6 M a 10,7 g fenylacetylenu, rozpuštěného ve 200 ml tetrahydrofuranu. Maaeinát se získá tak, že se pobije 8,7 g kyseliny m^a^<einové. Po překrystolování surového produktu z 200 ml ethanolu se tímto způsobem získá maaeZnát 3-(4-eeehoxyУenylieino)f3-/4“(2-eeehyleeezyl)lf1pipirazinylJ- 1-fenylf1-propin o teplotě tání 188 °C.

Příklad 6

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak vychází se z 34,8 g 2-/4-(4-methylbenzyl)-l-piperazinylj-4-fenyl-l-azaspiro/4,5j-1,3,6,9-dekatetraen-8-onu a 500 ml

1,2,4-Chichlorbenzunu, čímž se líská po překrystalování surového produktu ze 150 ml acetonitailu 12,4 g 3-f--(4-methylbentnl)-l--ipitazlnylj-ppftrylp7H-pplaoCof1,2-aJ-7-aiepinon o he^plohě h^ání ¹⁴³ °C.

2- [4- (4-^i^eety^lDb^s^nlli^l-ipifip^c^i^i^ij^]^) -P-Peenl-lpalaspiaof- ,5^-1,3,6- 9-dekatetaan-8-on je možno získat obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak vychází se z 5,2 g 3-(4-m^ fezylimincoi·³----(4-mmehylbeoznl)-P1-pppeazlnnl]-P1pennl-l-propiyu a 25 ml koncentrované kysptiny sírové. Tímto způsobem se získá po překrystalování surového produktu z 60 ml smmsi zccthcZthilu a isopropyloxidu v objemovém poměru 50:50 celkem 2,1 g 2-/4-(--lehУyleenzzl)p ^p1-^pi^peraz^ln^rllp4-^feryl^pl-alaspiaof^4,5J^p1,3,6,9-^dokatotraoy^p8-onu o ^he^plohě ^hání ¹³⁵ °C.

3- (4-mmehy)oyleonlimino)-3-/4-(-^pmethylbetzyl)-P-pi^pρoazlnyllp1pftyyl^p1-paopir je možno získat způsobem popsaným v příkaadu 2 s hím rozdítem, že se vychází ze 41 g nu)^pp-anisidinu v roztoku ve 200 ml ethyleh^^^ ze 76 g 1^p(-^ple0hyУbetzzl) piperazίys, rozpuštěného ve 450 ml hetrahydrofuranu a z rozhoku fennlet4irlrlli4Уia, kherý je možno získat hak, že se uvede do reakce 21,5 g ^^^cthylenu, rozpuštěného ve 400 ml hetrahydrofuranu se 130 ml roztoku r--betylli4Уiz v hexanu o koucconraci 1,6 M. Získá se odparek, kherý se rozpus4í ve 400 ml vroucího o4Уzyolu. K h^c^m^iho rozhoku se přidá 37,3 g kyseliny maaeinové, rclpuš4ěné ve 400 ml vroucího t4hzyolu. Reakční směs se zchladí na heplohu p^ib.i^žně 2⁰ °C, čím^ž se vytvoří srzžoniyz^, ^erá se oddělí fi^rací a ^pa^k se nech^{á p}řekr^ys4a^lova4 z 1 600 ml e4Уzyolu. Tímto způsobem se získá 67,7 g maaeátu 3^p(4-meOhy>cχfetιnlimiyo)-3p/4-(-^pm^o4^yl!эe^t^rZ^-^l-^-ii^poaa^I;Z^^l-l^pfem^l^pppaco^p:^ru o ^he^ploh^{ě h}ám^{í 182} °C.

Příklad 7

Postupuje se způsobem jako v příkladu 3, avšak vychází se z 3,2 g 2-(4-meehyl-P-piperazinyl)^p-pftryl4^yio^ppaazas^piao/^4,5^j-1,3^,6,9-^doka4o4rzoy^-8poУU a ze ¹⁰⁰ ml ¹,2,^--^ha^cУhla>e^ornzonu, čímž se po překrystalování surového produktu ze 20 ml isopropyloxidu získá celkem 0,9 g ^3- (⁴-methylll^lpⁱpρeaz^ln^nl)^ll^pfery^lthio-7H-pyl‘rolof¹,2-zJ-7-alo^pinonu o ⁴o^p1o⁴¹ hání ¹²⁰ °C.

2^{- (-}-mm⁴hyl-^p-^pi^peraz^ln^nl)^p-pfenyl⁴Уⁱo-l^palas^piro/45j-l^,3,6 ⁹-^dekatttrzoy-8-oy je možno získat hak, že se poshupuje způsobem potílo příkladu 2, avšak vychází se ze 7 g 3-(4meehylpipptazlnyl)-3^p(4-InethyχyfenyZimino)-l1fftylhhУo-l-propinu a z 50 ml korconhrovaré k^ysetiny sírové. Tímto způsobem se po překrystalování surového produktu z 8 0 ml smměi ethylacetátu a isopropyloxidu v objemovém poměru 50:50 získá celkem 1,1 g 2-(4-lPt4yl-P-pippraaZnyll-

4^- ftryl^4yio-¹-azaspⁱro[ ⁴ _/5/-¹,³,6 9-^do^katotrzoy^-8-oyu o he^plo^hě hání ¹⁴² °C.

3- (--meehhoχУeoyУimino)p3-(4-methyУyl-^pi^ppeazinnУ)ll^pfennltУio-l-ρaopir je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 2, avšak vychází se z 10,2 g N-(ěicУloameehyУtn)-p-anrsidiУU v rozhoku 50 ml otУylo4Уtau, z 10 g --lP04yУpZporzziУS, rozpuštěného v 50 ml hotraУydaofuranu a z roztoku ftyrlthZoethiinlli4Уia, k4taý je možno získat hak, že se uvede do reakce

6,7 g ftnylhУioacthyleУu, rolpušhěréУo v 50 ml 4o4rzУyěrofsrzyu s 31 ml rozhoku У^pbeSyllZ4Уia v hexanu o konccrn^ci 1,6 M. Tak4o získaný odparek se rozpussí ve 100 ml vroucího o4harolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 8,3 g kyseliny maapinové, rolpuŠ4ěré ve 150 ml vroucího o4hanolu. Po zchlazení na ho^ohu ²⁰ °C vznikne sra^nána, ^erá se odd^děí ШГгг^ a nechá se přokrystalovai zo 350 ml o4Уayols. Tím4o způsobem se získá 10,3 g 3-(4-m^01^c^xxlf^r^ny:H.n^])p³-(^--mehhyl-^p-^pi^peoaz^zn^yl)-^1pfeny^l4^yiopl^ppro^pirs o 4^o^p1o4^¹ h^ání l⁶⁰ °C.

FetlrУ4Уiozce4yloy je možno získah způsobem, popsaným v pubeikaci R. C. COOKSON a

R. GOPALAN, J. Chom. Soc. Chom. Cornn., 924 (1978).

Příklad 8

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak vychází se z 10,5 g V-chlor-2-[4-(4-^θ^-11θ^υ1 у“--pipifrzinnl]-4-etn^ylo1-szsPiilhL4.5]-l,3,6,9-teZtttlstin-8-onu a 200 ml 1,2,4-trichhorbenztnu, čímž se získá odparek, který se znovu rozpusstí v 60 ml vroucího zcetoniirilu. K tomuto roztoku se přidá 3,3 g kyseliny mal^.inovťé, rozpuštěné v 60 ml vroucího scetohirrilu. Ke zchlazení na teplotu přibližně 20 °C se získaný roztok odpaří ^do suc^-s za sn^ížené^ho ^aku ^2,7 k^pa ^při ^^otě ⁴⁰ °C. ^po ^ekrystatav^í ze vznⁱkl^é-ю odparku ze smměi 50 ml meehhУethylkttonu a 10 ml iphirhiylhyrdu se tímto způsobem získá

2,3 g 6-ch-or-³--[4-(4-metholbenznl)ll“pipirazSnyll---etiylo7H-piУllhohl,2-a--7-azepinonu o teplotě tání 183 °C.

7-chlo2-24-4-m-methylbnzyyl) -i-itperaiinylJ-4-etnyl-l-azsPiiro [4,5j -1,3,6 ^dekatetraen-8-on je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 2, avšak vychází se z 31,6 g 3-(3-c01hro--methoxyfenylrmino)-3-]4-(4--mthylbentil)-l-oiritazinnl]---etnyl-l-proiinu a ze 150 ml koncentrované kyseliny sírové. Po iřekrystslhvání vzniklého odparku z 220 ml ethanolu se tímto způsobem získá 7,3 g 7-chlhr-2-24-(4-eettollbtiyl)---pipitazinill---Oennlll-szsPiilho [4,5]-1,3,6,9-dekatetrsei-8-oiu o teplotě tání 161 °C.

3-(3-chlor-4-methoxyetnylimino) -3-fa- (4-meeholbennzl) -1-piperazinyl]-^е^у!-!^!^^ je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 2, avšak vychází se z 44,8 g ^^^0^^6^^1^)-3-chlor-4-eethoxyyallinu, rozpuštěného ve 375 ml ethyle^^u, ze 71,5 g 4-(4“metthlbetiyl)p^erazinu, rozpuštěného ve 188 ml tetrahydrofuranu a z roztoku etnyleth0nnllit0iz, který je možno získat tak, že se uvede do reakce 23,97 g I^vIsc^i^í^ rozpuštěného ve 470 ml tetrahydrolžuranu s 141 ml roztoku n-blltyУlit0iz v hexanu o koncentraci 1,6 M. Tímto způsobem g

o se získá po překrystalování surového produktu ze 45 ml acetonitrilu celkem 5 -^4-methoxyfenyl^rmino)-³-^e--⁽4-methylbentⁿl^)ll-^oiritlzinⁿl]-^--^etnyl-l-proⁱinu tání 113 °C.

3-(3-chlorteplotě

Příklad 9

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak vychází se z 13 -1-piperazinyl)-4-(4-meethoyfenyl)---azaspiro[4_f5]—1_ř3r6,9-dekatetraen-8-onu

2-(4-benzyl250 ml g

a

1,2,4ltr-ohlornztiunu, čímž se po ^^krystalování surového produktu ve 150 ml scetonitrilu zís^ká celkem 6 7 ^{g 3}-(⁴-betiy^lll^oiiitraziiyl)^-l-(⁴-methoh^ylee^nll-7H-^oiyrl>^hoh 1,2-ζ^- 7-aze^pinonu o teplotě tání 155 °C.

2-(4-benzzl-1~piperazinyl)-4- (4-methoxyfynel)iliazzspirrfe_r5]-1,3,6 9-dekatetraen-8-on je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 13 g 3-(4-betiyl-l-iiierazinyl)-1-(--meehohyУennУ)-3-(3-meehohylenylrmino)-1-irhiinu v 60 ml kyseliny octové se v průběhu 5 minut za stálého míchání při teplotě přibližně 15 °C přidá 10 ml koncentrované kyseliny sírové a pak se směs dále míchá 48 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se takto získaná reakční směs odppří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaný odparek se smísí se 40 ml roztoku hydroxidu amonného o konnennraci 11 N a směs se třikrát extrahuje vždy 250 ml meehhlennh-oridu. Frakce methyltnchloridu se slijí, dvakrát se promy^ celkem 100 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem 0hřtčnstým, zfilmují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 13 g 2-(4-benizl---iiierazinyl)-4--(--methhhyletnll“ 1-az aspiroea,5]-l,3,6,9-dekatetraen-8-onu o teplotě tání 190 °C.

3-(4-bbenzy---piperazinyl)-3-(4-meehooyyenylimino)-1-(4-meehhoyyeenyi-1-propin je možno získat následujíe způsobem:

K roztoku 41 g N-(dichlormethylen)-p-anisidinu ve 450 ml ethyletheru se přidá při teplotě přibliž žně 5 °C v průběhu 20 minut roztok 71 g 4-benzyypiperazinu v 550 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se pak 2 hodiny míchá při teplotě přibližně 20 °C. Vyyvoří se nerozpustný podíl, který se odddlí filtrací. Takto získaný roztok se pak v průběhu 30 minut přidá při teplotě přibližně -65 °C k roztoku 2-(4-methhxyflfnl)-ethУnnllithia, který je možno získat tak, že se přidá v průběhu 20 minut při teplotě přibližně -70 °C celkem 310 ml roztoku n-buttllithia v hexanu o konncenraci 1,6 M k roztoku 73 g 4-meehoxyybbta, betadibromstymnu v 750 ml tetrahydrofuranu, načež se teplota nechá sloupnout na teplotu přibližně 20 °C a při této teplotě se směs ještě hodinu míchá.

Reakční směs se nechá zteplat na teplotu přibližně 20 °C a při této teplotě se dále míchá ještě 12 hodin. Pak se reakční směs vlije do 1 kg ledové drti. Pak se vodný roztok extrahuje 1 limem ttУylttУtrt a pak . ještě dvakrát 500 ml meehylenchУoriíu. Organické frakce se slijí, prommlí se 250 ml destioované vody, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Takto získaný odparek se 10 minut míchá při teplotě přibližně 20 °C s 700 ml ethylacetátu. Poddl, který se nerozpputí, se odddlí filtrací. Tímto způsobem se po překrystalování surového produktu z 550 ml acetonitrilu získá celkem 25 g 3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-3-(4-methoxyУenylimino)-1-(4-methooyУeenll-1-propinu o teplotě tání 161 °C.

4-teУ0yy--teta, beya-dibromsyyren je možno získat způsobem, popsaným v publikaci

H. J. BESTMANN a K. LI, Chem. Bee., 115, 828 (1982).

Příklad 10

Poshupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak vychází se z 3,8 g 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4-(4-УydíΌoyletyl)-l1aazapiro[4_z5]-l,3,6,9-dekaУttraen-8-onu a ze 100 ml

I, 2,4-trichoorbenzenu, čímž se po překrystalování výsledného produkyu z 30 ml sm^E^:i acetonítrilu a dimethylformamidu v objemovém pomdru 70:30 získá celkem 1,9 g 3-(4-benizlll-piperaziiyl)-1-(4-Уydroxyleenll'-7H--pyro0ooi,2-a]-7-azepinonu o teplotě tání 186 °C.

2- (4-beeiyl-l-piperaziiyl) -4-(4-УyllíC)oyУfeyl) -l-azaapiro[4,5 J - 1,3,6 ^-dekatem aen-8-on je možno získat následujícím způsobem:

Na teplotu 100. . °C se 12 hodin zahřívá směs 6,3 g 2-(4-benizl“l“iiieraziiyl)l4-(4-metУoyyfenyl) -l-aza^im^ ,5]-l , 3,6,9-dekatetraen-8-onu, rozpuštěného ve 150 ml kyseliny octové a 100 ml roztoku kyseliny bromovodíkové o konneenraci 48 %. Reakční směs se zchladí na teplotu přibližně 20 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. K získanému odparku se přidá 200 g ledové drti a pak ještě 500 ml vodného roztoku hydroxidu amonného o konncenraci 11 N. Vodný roztok se pak dvakrát, promyje celkem 300 ml chloroformu. Organické frakce se slijí, prommýí se 200 ml íestiOovaié vody, pak se vysuší bezvodým síranem sodným, z filtrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C.

Získá se odparek, který se rozpuutí ve 200 ml chloroformu a vzniklý roztok se vlije na.120 g oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 3,2 cm. Tento sloupec se pak promývá 1 litem chloroformu a odppovídjící eluát se odloží. Pak se sloupec dále promývá 1 limem směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a odp^vídaící eluát se odpaaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 3,8 g 2-(4-benzyll1liiierjziiyl)l4-(4-hyУír)oyleenl)-l-azaspiro[4_ř55-l,3,6,9-dekatetraen-8-onu ve formě špinavě bílého pěnovitého výsledného produktu.

Rf ⁼ 0,19 při ehrommtoorrjii na tenké vrstvě oxidu křemičitého při pouužtí smmsi chloroformu a mmthanolu v objemovém poměru 90:10 jako elučního činidla.

HmmOové spektrum: m/z = 411 (M⁺).

2-(4-beezzl-l-piperazinyl)-4-(4-meehoxyfenel)“l-aazspirof4₇5]-l,3,6,9-dekktetraen-8-on je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 9.

Příklad

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak vychází se z 15,2 g 2-(4-311)1)ι a1aiiierazinyl)-4-fnnyltΟio-laazasiiro[4,5]-l,3,6,9-dekatntrann-8-oit a 150 ml 1,2,4-tria chlorbenzenu, čími se získá odparek, jeni se znovu rozpustí ve 300 ml chloroformu. Získaný roztok se vlije do 300 g oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 4,2 ml. Sloupec se pak promývá 1 liteem chloroformu a tento eluát se odloží. Pak se sloupec dále promyje 3 litry smmsi chloroformu a v objemovém poměru 90:10 a odpovvddaící eluát se ' odpaří do sucha za siřeného tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Takto získaný odparek se rozpučí v 15 ml acetonu. K získanému roztoku se přidá 1,9 g kyseliny štavelové v roztoku v 15 ml acetonu. Vyyvoří se sraienina, která se odddlí filtrací a promyje se 10 ml ntΟelntΟnru. Tímto způsobem se získá 2,45 g diofalátu 3-(4-allelal-ρipnraziilel)-l-·nieylΟhia77Haierroloa [1,2-a4a7-azniinoit o teplotě tání 225 °C.

2- (4-allelll-iiinraziiel)l4annieltOioll-azasiiro(4 _r5]-l,3,6,9-dekatetraena8aon je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 2, s tím rozdílem, ie se vychází z 25 g 3-(4-aHell1liiieraziiyl)l3-(f-eeehoxfennnliIτmni) “lllnniylt0io~2airoiinu a 125 ml koncentrované kyseliny sírové. Tímto způsobem se získá 15,2 g 2-(4-allelal-pipnraziiel)-4-fnielt0iOll-azasiiroa [f,5]-l,3,6,9-dekatetrania8-oiu o teplotě tání 175 °C.

3-(f-aalelal-iiinraziiyl)l3-(f-leenhoxflneylimieo)-l-feenlth0o-lairoiin je možno připravit způsobem, popsaným v příkladu 2, s tím rozdílem, ie se vychází z 54 g liaaiisidiiu, rozpuštěného v 500 ml ethyle^e^, 67 g 4-alleliiinraziiu, rozpuštěného ve 450 ml ethyletheru a z roztoku fniylthioonhΟnillitΟia, který je možno získat tak, ie se uvede do reakce 34,4 g neiyltΟioacetyleiu, rozpuštěného ve 250 ml tetaahydrofuranu s 154 ml roztoku n-buttlllithia v hexanu o konceenraci 1,6 M. Tímto způsobem se po překrystalování surového produktu ze 150 ml acetonnirilu získá celkem 32 g 3-(4-allelal-piinraziiel)a1lfniell tΟioa7H-pyerolo[l,2“a]77aznepinoit o teplotě tání 75 °C.

Příklad 12

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak jako výchozích látek se

2,6 g 2-[4- (4-meeholbeeiyl)-l-hoooeiieiezinyil-4“fenylll-aaaasiIr-l(4,5j-1,3,6,9adekatetraena a8aonu a 55 ml 1,2,4atrCohlrreenzniu, čími se jako výsledný produkt získá 2,5 g olejovité kapaliny, která se rozpuutí v 10 ml ethylacetátu. K získanému roztoku se přidá 0,70 g kyseliny maaeinové. yvykrystaizuje produkt, který se oddděí filtrací a pak se promyje 25 ml ethylá^e^. Tímto způsobem se získají 2 g 3-^'-4-(4-eeehhlbeeiyel-a-hooop0ierazinne]4lanenel-7н-iyrroloa -(1,2-aJ-7-azepinonu ve formě maaeátu o teplotě tání 165 °C.

2-f4-(4-meetoebbenyl)-l-hoooeiperazanyn]-4-fenynel-aazasirof4,5j-1,3,6,9-dekatetraena -8-on je možno připravit způsobem, uvedeným v příkladu 2, avšak jako výchozích látek se použije 7 g 3-(f-methoxyeenylimino)l3-[4-(f-mettoebbezzel-l-hooopipeiazinnll4l1fenyl-ll·iroiinu a 35 ml koncentrované kyseliny sírové. Po překrestalování surového produktu ze sm^^zi isopropelofidu a acetoniirilu v objemovém poměru 50:50 se tímto způsobem získá celkem 1,8 g 2-(fa(faeethyebbnzyel-l-hoooeiiiiarazilll4f fnnnl-l-azaspíro (4₁ 5.)-1,3,6,9-dekatetraei-8-oiu o teplotě tání 122 °C.

3- (4-methoxyfenylimino)-3-[4-(4-methylbenzyl)-l-piperazinyl]-l“fenyl-l-propin je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 2, avšak jako výchozích látek se použije 12 g N-ídichlormethylen)-p-anУ8PdPyu, rozpuštěného ve 120 ml etyflétyeru, 23,4 g l-(4-methylbenzyiy0omopiperazinu v roztoku v 25 ml tetrahfdrofuranu a roztok fenyleehinnllityia, který je možno vyrobit tak, že se uvede do reakce 6,2 g fenylacetylenu, rozpuštěného ve 100 ml tetrahydrofuranu s 38 ml roztoku n-butyllithia o konncnnraci 1,6 M v hexanu. Po překrystalování surového produktu z 50 ml petro^t^^u se tímto způsobem získá celkem 4,8 g 3-(4-meehoxyfenylPmiУo)-3-[4-(4-eetУflbenzyl)-1-homepipprazinyl]-l1fenyl-e-propiyt o teplotě tání 66 °C.

Příklad 13

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak jako výchozích látek se pou^je

3,9 g 4-(4-meeУyoyfetyl)-22f-4-(4-methylbenzyZ)el-piperazinyl]‘-l-azaspirof4 _r5j-l,3,6,9-dekatetracn-O-onu a 100 ml 1,2,4-trichXxebeyztУU, čímž se po překrystalování surového produktu z 30 ml 2-btУayoyt získá celkem 2,3 g l-(4-eetУoxyleeyll-3-f4-(4-eeeУylbeeyyl)-l-piperaziyylJ7H--pfrrOo01,2-a]-7-aiepiyoУu o teplotě tání 153 °C.

4- (4-eeehoxyfenyf)-2-[4-(4-methyoybfУtyl)~l-pipeptzinyll-leazzspirof4_ř 5]-l,3,6,9-dekatetraen-8-on je možno připravit způsobem, uvedeným v příkladu 9 s tím rozdílem, že se jako výchozích látek pou^je 5,1 g 1-(4-methxxyfenyl)-3-(4-metУxxyfeyyeimpyo).-3-[4- (--methylbeУiyl) -1-piperainyfl]-1-propiyt, 50 ml kyselinl octové a 2 ml koncentrované kyselinl sírové.

Tímto způsobem se po překrlstalování v 30 ml isopropylétУtrt získá celkem 3,9 g 1-(4-methoyyfenyl)-3-(4-meehhxyfetyfemipy)-3-^4-(4-eeeУyleeeУifl-l1piperaziyf1-1-propinu o teplotě tání 142 °C.

1- (4-^ee^l^c^^cy^ 1€^пу^1.) -3- (4-meehoxyfeeyfemepy) -3-f4- (4-metУyleetyyl))·l-pipptrzZpyleJ-l-prxppy je možno připravit způsobem, popsapým v příkladu 9 s tím rozdílem, že se jako výchozích látek p^i^žíj-je 4 g N-(dichloreetУhfee)-pianУsidpyu, 7,6 g 1-(4-meehyfbeeУiflpiperaziУU, 16 ml roztoku y·-butylliУУia v hexanu o kopncenraci 1,6 M a 5,8 g 4-meehoxyfbeta, beta-dibromstyrenu. Tímto způsobem se po překrystalování surového produktu z 50 ml acetooУirplt získá

5,1 g 1- (4-meehxxyfepyf)-l·(--mtУ^(^)^y^fí^t^y^fim.nc^) -3-[4-(4-meehxxyfenyf) -3- (--mee^^¢^>^y^f¢^t^y^fim.y¢^) -3-[4-(4-eethylbetУil)-l1pipitazZpyle-l-propinuo teplotě tání 107 °C.

P Příklad 14 •

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, av.šak vychází se z 2,8 g 4-(4-hydroyyfenyl)-2-[-4- (4-meehylbenzyZ)-l-pipirazinyll-l-azaspiro[4_r 5j-1,3,6,9-dekatetraey-8-χyu a z 80 ml 1,2,4-trichXoebenzeyu, čímž se po překrystalování ze 40 ml 2-euУayχyt získá

1,3 g 1-(4-hyfrrxyleeyl)-3-·f4-(4-meehylbeyzyl)---pippeazZpyl]-77-pprroXoχ-l, 2-aJ 7-diazeppyχyu o teplotě tání 206 °C.

4-(4-У^(^1^<^5^У^1^<^1^У^1) -2-[4-(4-mettyfbeeУzll-l-piperaziyfeJ -1-azaspiro [4,5]-1,3,6,9-dekatetraen-8-^on je možno získat následujícím způsobem:

Na 8 hodin se zahřívá při teplotě přibližně 100 °C celkem 8,1 g 1-(4-methoxylenyf)-2-[4-(4-meetylbetyyl)--1pipptrzZpyle“l-azaspirxf4,5]-1,3,6,9-dekatetraty-8-χy v roztoku ve 150 ml kyseliny octové a 80 ml roztoku kyseliny bromxvodíkové o konncenraci 48 %. Po zchlazení na teplotu 20 °C se získaný roztok odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. K odparku se přidá 200 g. ledové drti a pak 110 ml vodného roztoku amoniaku o kopneenraci 11 N. Vodný roztok se čtyřikrát extrahuje celkovým mmnostvím 400 ml chloroformu. Organické frakce se slijí, prommlí se 50 ml destioované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zíHt^jí a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě °C. Získaný odparek se rozpučí ve 200 ml eethylepchlxrPdu a roztok se vlije do 120 g oxidu křemičitého ve sloupci o průměru 3,2 cm. Sloupec se vymývá 1,6 litry methylenchlorpdu a získaný eluát se odloží. Pak se sloupec vymývá 1,4 litru smmsi meehyfepchlorpdu a methayxlt v objemovém pommru 95:5 a xdppχVddjící eluát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při tepote ⁴0 °C. Tímto z^působem se zít^ká ^{2,8 g} 4-(4^νάΓθχγί^^η1)-2-[·4-(4-methylbenzyl)-l-pPperazinyl--a-aztppřso[4,5]-l,3,6,9e₍teaaeearen-8--onu ve formě pevné krystalické látky o tepotě ^tání ¹⁴0 °C.

tetraen-8-on je

1-(4-meehooxyfeny)-2-(4-(4-menhllbbnzcZ)“4-pipinaiinc12-4 4azaasirof4,55--,3,6,9-dekamožno získat způsobem, popsaným v příkladu 13.

Příklad

Na teplotu ptelřžte ²¹⁰ °C se 4 hodiny zahř^ív^á rszts^{k 2,8} g ⁴“(2^-methos^χ1enⁿ¹)4 -2-(4-(44mentl1bbnzcZ)-llpppntiZic1l-l-azispitsf4f555-_zl,3,9-de^katetraen-8-onu v 80 ml 1.2.4- trilhSt:>bncnzncu. Roztok se odpaří dosucha za sníženého taaku 0,13 kPa při teplotě ⁴⁰ °^C a z^kaný odparek se rozved v ⁵⁰ ml me^eh^h1enc^clorⁱc]u a zíraný rszts^k se vije na vrchol sloupce o průměru 2 cm s obsahem 60 g oxidu křemičitého. Pak se sloupec promývá nejprve 200 ml smměi meely1encCloridu a mmehanolu v objemovém pommru 99:1 a sd^ppsVddiící eluát se odloží. Pak se sloupec dále vymývá 450 ml smměi menhh1encCloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a sdppsVddijcí eluát se odpaří dosucha za sníženého taaku 2,7 kPa při tepote ptolterté ⁴⁰ °C. Vzz^lý odparek se nechá pekrystalizovat ze ⁷⁵ ml icintsicr^tlu čímž se získá 1,8 g výsledného 1-(2-meehloχ1fen1)-3-(4-(4-menhl1bbnzyZ)-414ipρnaiZnc1]-7H--p^p1rr^so-[z,⁴aaJ-⁴ayzep^cnscu o tepote tání ¹⁸⁶ °C.

4- (2-menhos^χ1enn¹) -² - [^H-rnethyZbenep)^14-pⁱppnazizy^c1)5⁴⁴azyiprtS4_τ ^-55⁴ ^,6^9dekatetrřnc48-sc je možno získat tak, že se postupuje způsobem podle příktadu 9, avšak vychází se z míchaného roztoku 4,6 g 1-(2-menhosχ1fnc1)4l“(4-menhlsχ1fnc^4Zminn)-3⁴£44(4-menhllbenzyt) 4⁴-pipnrazϊc1⁴]-psopinu a z 15 ml kysenic1 octové, k níž se předem přidá 25 ml sírové. Pak se směs dále míchá ještě 30 minut při s itoprspylélhnrem- čímž se jako výsledný produkt získá celkem 2,8 g 2-f4-(4⁴4-metlylbnnrIz1)⁴l^4pZpetiiinc^1l-4⁴⁽⁴⁴meⁿhlsyfenyl-⁴-řzař;prs⁰⁴,5^j-¹,^l,⁶,9-dnkatetrřnc-⁸-onu o tepote táP 147 °C.

teplotě místn^si. Pak se směs rozetře

1- (2-menhlsχ1een1) -3- (4-menhlsyfeeyliminn) -4l-4-(4“menhl1bbncyl)-l-piperazinyl]-pr·spic je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 9, s tím rozdíeem, že se vychází z roztoku 20,6 g N-(diillsrmenhl1enC-ρ-anCsidicu v roztoku ve 200 ml ethyléh^^, k němuž se přidá roztok 38,4 g 4-(4-menhhУbbecy1)-pipnrayinu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Směs se zfiltruje a z^kaný rszts^k se v ^pr^ůběhu 30 minut ^přid^áv^á při tepote pítelteně ěO °C k roztoku

2- (2“metholsXУfnCC-e-niliC1ithii- který se získá tak, že se v průběhu 20 minut přidá při tepotě ptelterá ~⁷⁰ °C rszts^{k 126} ml tou^Httia v texanu o ^koncceCraci ^1,6 M ^k roztoku 29,5 g 2-menhooχ-beta- beta-dihromstymnu ve 300 ml tetrahydrofuranu. Tímto způsobem ' se získá celkem 30,6 g 1-(2-menhl)oχ1fпс1)4l-(4-menhlsy1fnyliminc)⁴4-[4-(4-menhylbency1)^41-p^pnrřzic^ylJ^4prspcu o tepote táP 83 °C.

P říkl a d 16

Celkem ¹¹ hodin se zahř^ív^á na te^plotu přibLižré ²¹⁰ °C roztok l^{2,4 g} 2-f⁴-(⁴-^et^h^^ox^{y k}arbbon¹bbnz^ny)ⁱ’l“pippraziyyl)-^44-fnn¹‘il-ayas^siro[⁴,5j^-l,³,³,9-de^katetraen-⁸-on ve 250 ml 1,2,4-trihkOobenyzenu. Pak se směs odpaří dosucha za sníženého tiaku 0,13 kPa při teplotě ^ρΗΗΠ^ ⁴⁰ °^C a te^kte získaný o^dpare^k se ro^zpustí ve ²5⁰ ml meeh^ennMor.du a vzniklý roztok se vlije na vrchol sloupce o průměru 6 cm s obsahem 400 g oxidu křemičitého. Pak se sloupec promývá nejprve 2 litry m^et^h^yi^T^ciili^iri^du a odpρsVdaiící eluáty se o^lo^JÍ. Pak se sloupec dále promývá 5 litiy smměi meehhУencCloridu a mmthanolu v objemovém poměru 99:1 a takto získaný eluát se odpaří dosucha za sníženého taaku 2,7 kPa při teplotě přibl^ně 40 “C. Odparek se nechá překrystalovat ze 120 ml mmehanolu, čími se získá celkem 5,7 g ³~ O^4-(^4-n^tlsxykaa^rbsy^cbennn^{y) l}l-4^ppinri^znⁿ¹]-l^-fnc^yl-7H-^pyrrslsJl,2-aJ ^aze^nonu o te^plot^ě tá-f ¹29 °C.

2-[4- (4-ethoxykarbonylbenzyl)-l-piperazinylj-44fe_nyl-l-azaspiro[4,5 J — 1,3,6,9-dekatetraen-8-on je možno lískat způsobem, který byl popsán v příkladu 9 s tím rozdílem, že se vychází ie 135 ml kyseliny sírové r z míchaného roztoku 21,4 g 3-(4-(4-ehhoxykrr0oyyinenzyl)f fiiierrliyyl]f3-(4-meehhoχУeeyУlminy)ll-fnnyliroiiУU v 80 ml kyseliny octové. Po rozetření s isopropylétherem se tímto způsobem získá celkem 12,4 g 2-(4-(4-elhoxykrbnoyylnenzyУ)f fl-iiizrrliyyl]-4-Zeyyl-frlraipbnof4,5jfl,3,6,fdeekatebrnyn88-oyu o teplotě tání 199 °C.

3-[4f(4-nthoxykrr0nnnУbonyzУ)-1-piierrziyyl] f3-(4-meZhlnχУezyУiminn)ll-fznylprnpin je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 31,4 g N-(dicllobmeZhhУee)l-p-anУsidiУS ve 200 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmooféře přidá při teplotě přibližně 15 °C v průběhu 15 minut roztok 38,2 g 4-ethoxykarnonylf benzy^iperazinu ve 250 ml tetrahydrofuranu a pak se směs dále míchá ještě hodinu při teplotě přibližně 20 °C. Vyyvoří se sraženina, která se oddělí filtrací. Takto získaný roztok se přidá v průběhu 30 minut při teplotě přibližně -70 °C k roztoku fznyleZhinyllithir, ve 200 ml tetrahydrofuranu, tento roztok se získá tak, že se uvede do reakce při teplotě přibližně -70 °C 64,1 g fenylacetylenu, rozpuštěného ve 200 ml tetrahydrofuranu se 385 ml roztoku y-buut HitHa v hexanu o kouncenraci 1,6 M. Směs se nechá reagovat celkem 1 a půl hodiny při teplotě -70 °C, pak ještě 2 hodiny při teplotě -20 °C a pak se nechá zteplat na teplotu přibližně 20 °C. Pak se směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získá se odparek, který se smísí se 700 ml destilované vody a získaný roztok se 4krát extrahuje vždy 500 ml meehhyenchloridu.

Organické frakce se slijí a pak se promyjí 500 ml d^!sti.o^\^ó^né vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, pak se roztok zfilmuje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Takto získaný odparek se rozpustí ve 200 ml meehyyenchloridu a vzniklý roztok se vlije do 2 kg oxidu křemičitého ve.sloupci o průměru 8 cm. Pak se sloupec vymývá 1 lireem meZhyУenchloridu, pak 1 lireem směsi meehyyeychlobidu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a odpo^ídaící eluáty se odyoží. Pak se sloupec dále promývá 15 lizry smmsi meehyyenchloridu a mmZhayolu v objemovém poměru 99:1 a odppovdd^ící eluáZ se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 21,4 g

3-[4-(4“ZtloxyУkrbnonУbneyyl) -f1-ipezbLrlnnУ] f3-(4-meehooχУeenУimiyn)l·l-fenyУpropiУu ve formě hnědé olejovité kapayiny.

Rj = 0,36 při clrommrongrrfi na tenké vrstvě silikrgzls, při níž se jako rozpouštědlo pouužje směs meehyyeuchyoridu a methayoyu v objemovém pommru 96:4.

Příklad 17

K míchané suspenzi 1,2 g 3-[4f(4-ztloxykarbonnУboeyyl)lf1-ipezrrlnnjl-lffenyl77Hfpyrrnlnf -(l,2raf7frlzepУnons, připravené způsobem, popsaným v příkladu 16 a 30 ml ethylalkoholu se v dusíkové atmooféře přidá při teplotě přibližně 20 °C a v průběhu 5 minut roztok 0,2 g hydroxidu draselného ve 3 ml destilované vody. Pak se reakční směs zahřívá 4 hodiny na teplotu 60 °C. Po zchlazení výsledného roztoku se'přidá 10 ml vodného roztoku hydroxidu draselného o konncenraci 1 N, roztok se třikrát promyje celkovým mnoostvím 150 ml methyleycHoridu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, sfiterují a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Vvniklý odparek se rozpětí v 5 ml

3.<^i^c^l^l^l^^idu a roztok se vlije do sloupce s obsahem 40 g oxidu křemičitého, sloupec má průměr 1 cm. Pak se sloupec promývá nejprve 2,5 1 smmsi cyklohexanu a ztlylrcetátu v objemovém pommru 50:50 a takto získaný eluát se odloží. Pak se sloupec dále promývá 1 lireem mmthanolu a odpoovídající eluát se odpaří, dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Po ořzkbystrlnvání z 2-meehhУ-2-nutrnols se tímto způsobem získá 0,6 g

3-[4-(4fkarnoxyУonzyl)ll--OpozbrZnnj]-lffzyylf7H--OУrrnonfl,2·frj-7-rleoinnnu vg formě draselné soli.

Rf = 0,30 při chroimatografi na tenké vrstvě oxidu křemičitého, jako rozpouštědlo se použije směs chloroformu a mmthanolu v objemovém poměru 98::2. '

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami nebo ve formě se zásadami S^ijatein]mí ^z farmaceutického hlediska, a to bud v čisté formě nebo společně s jakoukoliv jinou látkou, rovněž sřijateinol z ‘farmaaeutického hlediska, ať již inertní nebo rovněž maájcí fysiologický účinek. Prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I, vyrobených způsobem podle vynálezu je možno podávat perorálně, parenterálně nebo rektálně.

Z pevných farmaceutických prostředků, vhodných pro perorální podání je možno uvést zejména tablety, pilulky, prášky, zejména v želatinových kapslích (nebo v oplatkách) nebo granul. V těchto farmaceutických prostředcích je sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu smísena s jedním nebo větším počtem inertních nosičů nebo ředidel, jako jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemiiitý. Tyto farmaceutické prostředky mohou také obsahovat jiné látky, nappíklad kluzná činidla jako stearan hořečnatý nebo maatek, barvivo, povlak (dražé) nebo lak.

Z kapalných prostředků určených pro pororální podání je možno užít roztoky, suspenze, emu.ze, sirupy a elixíry, přijatelné z farmaceutického hlediska s obsahem inertních ředidel jako jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat ještě další látky kromě ředidel, například zvláčňovadla, sladidla, zahušťovadda, aromatické látky nebo stabilizátory.

prostředky pro parenterální podání mohou s výhodou být vodné nebo nevodné jít zejména o roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosné

Sterilní povahy a může prostředí je možno v tomto případě pou!ít vodu, propylenglykoo, polyethylenglykoo, rostHnné oleje, zejména olivový olej, organické estery, vhodné pro injekční účely, například ethyloleát nebo jiná vhodná organická rozpouutědda. Tyto prostředky rovněž mohou obsahovat pomocné látky, zejména zvláčňovadda, látky, zaáišťující isotonické prostředí, emu^gtory, dispergační činidla a stabilizační činidla. Sterilizaci těchto prostředků je možno uskutečnit různým způsobem, napšíklad aseptickou filtrací, včleněním steril^zaCních činidel, ozářením nebo zahříváním. Tyto prostředky je rovněž možno připravit ve formě pevných stlriiZooaanýce prostředků, které jsou určeny k rozpuštění těsně před použitím ve sterilním injekčním p^rost:ředi.

Prostředky, určené pro rektální podání jsou zejména čípky nebo také kapsle pro rektální poddán, tyto prostředky kromě účinných látek, vyrobených způsobem podle vynálezu obsahovat pomocné látky, jako například kakaové mááso, semisynnhetické glyceridy nebo p^lyethylenglykoly.

Při s^oulití v lidském lékařství jsou sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu vhodné zejména k léčbě psychických poruch a zvláště k léčbě psychóz, například schizofrenie nebo deli-raníních stavů. Dávka účinných látek obecného vzorce I závisí na požadovaném účinku, v rozmezí 25 až 250 nebo rozděleně.

na mg době trvání léčby a ' na dalších faktorech denně při perorálním podání u dospělého, a obvykle se pohybuje dávku je možno podat najednou

Je samoořejmé, že dávka na věk, hmoonost nemocného a se na stanoví jako ve všech ostatních všechny další běžně sledované faktory.

případech také s ohledem bude uvedeno složení některých prostředků pro perorální

V následnících příkladech a injekční podání s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu.

způsobem je možno připravit složení:

tablety s obsahem mg účinné látky ze směsi

Příklad

Obvyklým následujícího

3-f4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinylJl-fenyl-7H-pyrrolo-f1,2-a] -7-azepinon Škrob laktóza stearan hořečnatý mg mg mg mg

Příklad В

Obvyklým způsobem je možno připravit ze směsi následujícího složení:

injekční roztok s obsahem 25 ml účinné látky

3-f4-(-methylbenzyl)-1-piperazinylj-1-fenyl-7H-pyrrolo-[l,2-a]-7-azepinon vodný roztok kyseliny methansulfonové o koncentraci 0,1 N injekční rozpouštědlo do mg

1,23 ml

12,5 ml

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby nových derivátů pyrrolo-£l,2-a]-azepinonu obecného vzorce I (I) kde

   R₃ znamená atom vodíku nebo atom halogenu a

   A)

   R znamená fenylthioskupinu,

   R^ a R₂ tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperazinový zbytek, substituovaný alkylovým zbytkem nebo alkenylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku,

   B)

   R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou a

   Ri a R₂ tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperazinový nebo homopiperazinový kruh, substituovaný alkenylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku nebo benzylovým zbytkem, popřípadě substituovaným atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo trifluormethylovou skupinou, přičemž alkylové zbytky a části jiných zbytků obsahuji, není-li uvedeno jinak, 1 až 4 atomy uhlíku a maaí přímý nebo rozvětvený řetězec, jakož i tolí, přihaneiných z farmaceutického hlnditka^, v^yzna^aijící se tím, že se zahřívá na te^plotu ¹⁹0 až ²⁵⁰ °C steutenina o^becné^uo vzorce II

   R₃ R (II) kde

   R, Rg, R₂ a R3 maaí ·svrchu uvedený význam, načež se takto získaný produkt izoluje a z farmaceutického hlediska.

   popřípadě se převede na svou sůl, přije^nnou