HU195510B - Process for preparing pyrrolo/1,2-a/azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű új pirrolo[l,2-a]azepinon-származékok, gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint azon gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek ezeket a vegyületeket tartalmazzák.

Az (I) általános képletben

R₃ hidrogénatomot vagy halogénatomot képvisel; és

A) R fenil-tio-csoportot képvisel, emellett

Rí ésR₂ heterociklusos gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, és ez a heterociklusos gyűrű olyan piperazingyűrű, amely helyettesítve van egy alkil- vagy

2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, illetve olyan fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoporttal, amelynek a fenilgyűrűje egy halogénatommal, alkil-, trifluor-metil-, karboxil- vagy alkil-oxikarbonil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet; vagy

B) R olyan rendcsoportot képvisel, amely adott cselben helyettesítve lehet egy hidroxil- vagy alkil-oxi-csoporttal és

Rí ésR₂ együttesen azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy olyan piperazin- vagy homopiperazin-gyfírűt alkot, amely a nitrogénatomon egy 2-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkeniiesoportot, 2—4 szén atomos alkinilcsoportot vagy a fenilgyűrűn egy halogénatommal, alkilcsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesített fenil-(l— 2 szénatonios)-alkilcsoportot tartalmaz.

Az eddigiek során vagy a következőkben említett alkilcsoportok, valamint alkil-részek 1—4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncot alkotnak minden olyan esetben, amikor az ettől való eltérést külön nem említjük meg.

Hasonló szerkezetű vegyületekről nincs tudomásunk. Találmányunk új szerkezetű vegyületek előállítására irányul. A Chem. Bér. 112, 384 (1979) közleményben a (II) általános képlettel analóg szerkezetű vegyületeket ismertetnek, de ezek átalakítására nincs utalás.

A találmányunk szerint az előbbiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket - azoknak a vegyületeknek a kivételével, amelyeknek a képletében Rj és R₂ együttesen azzal a nitrogénatoniinal, amelyhez kapcsolódik, egy olyan piperazin vagy homopiperazincsoportot képvisel, amely egy 2—4 szénatomos hidroxialkil-csoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve cianocsoporttal vagy karboxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)alkil-csoporttal van helyettesítve - a (II) általános képletű vegyületek átalakításával lehet előállítani.

A (II) általános képletben:

— R és R₃ jelentése az előbbiekben meghatározott; és — Rj és R₂ az előbbiekben meghatározott jelentésű, azzal a feltétellel, hogy R] és R₂ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, nem képezhet olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely egy 2—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve cianocsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenil(1—2 szénatomos) alkil csoporttal helyettesített.

Ezt követően, abban az esetben, ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyeknek (1) általános képletében R és R₃ jelentése az előbbiek szerinti, és Rj, valamint R₂ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt képez, amely karboxilcsoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)alkilcsoporttal van helyettesítve, akkor olyan, megfelelő vcgyületekből indulunk ki, amelyeknek (I) általános képletében R és R₃ jelentése az előbbiekben definiált, és Rj, valamint R₂ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt alkot, amely egy alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)alkil-csoporttal van helyettesítve. Ezeket a kiindulási vegyületeket az összes olyan módszerrel átalakíthatjuk, amelyek alkalmazásakor észterekből savak keletkeznek, miközben a fennmaradó molekularészek változatlanok maradnak.

A (II) általános képletű vegyületeket általában úgy alakítjuk át, hogy a hőmérsékletet 190 °C és 250 °C közé emeljük, oldószer alkalmazása nélkül, vagy olyan oldószer alkalmazása mellett, amely szerves vegyidet és magas a forráspontja; így például 1,2,4-triklór-benzol alkalmazása mellett.

Azokat a vegyületeket, amelyeknek (II) általános képletében R és R₃ jelentése az előbbiekben definiált, azzal a kikötéssel, hogy Rj és R₂ nem képezhet azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely egy 2—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 2-4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxil-csoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)alkil-csoporttal van helyettesítve, (III) általános vegyületek ciklizálásával lehet előállítani. A (111) általános képletben:

— R és R₃ az előbbiekben meghatározott jelentésű; és — Rj és R₂ jelentése az előbbiekben meghatározott, azzal a kikötéssel, hogy nem képezhet azzal a nitrogénatommal amelyhez kapcsolódik, olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely 2—4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoporttal, 2-4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxil-csoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos) alkil-csoporttal van helyettesítve.

A ciklizálást általában erős ásványi savval - így koncentrált kénsavval — hajtjuk végre, adott esetben olyan oldószerben, mint az ecetsav vagy a kloroform, illetve foszfor-pentoxid és metánszulfonsav 1:9 térfogatarányú elegyében 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, illetve polifoszforsawal 100 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten.

A (III) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű, szerves fémvegyületek, valamint (V) általános képletű vegyületek reagáltatásával lehet előállítani. A (IV) általános képletben R jelentése az előbbiekben meghatározott. A (V) általános képletben Rj és R₂ jelentése az előbbiekben meghatározott, azzal a kikötéssel, hogy nem alkothatnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, olyan piperazin- vagy homoparazingyíírűt, amely 2—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenil-(l— 2 szénatomos) alkil-csoporttal helyettesített.

A reakciót általában szerves oldószerben — így éterben, például tetrahidrofuránban, illetve szénhidrogén-21

195 510 ben, például hexánban, illetve ilyen oldószerek elegyében - játszatjuk le, —70 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten.

A (V) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű N-(diklór-metilén)-p-anizidin-származékokból lehet előállítani (VII) általános képletű aminokkal. A (VI) általános képletben R₃ jelentése az előbbiekben meghatározott. A (VII) általános képletben R) és R₂ az előbbiekben meghatározott jelentésűek, azzal akikötéssel, hogy nem alkothatnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely 2—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxil-csoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített.

A reakció általában valamilyen oldószerben — így éterben, például tetrahidrofuránban — megy végbe, 20 °C körüli hőmérsékleten.

A gyakorlatban nem szükséges elkülöníteni az így kapott, (V) általános képletű vegyületeket ahhoz, hogy előállítsuk a (111) általános képletű vegyületeket: miután — ahogy már említettük - reagáltattuk a (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyülettel, elegendő beadagolni megfelelő mennyiségben a (IV) általános képletű szerves fémvegyületet, akár közvetlenül a reakcióelegybe; de - adott és kívánt esetben a képződött amin-hjdrokloridot ki is szűrhetjük, s azután reagáltathatjuk a (IV) általános képletű vegyülettel.

A (VI) általános képletű vegyületeket azon módszerek egyikének alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani, amelyeket Kühle, E. idézett [Ang. Chem. Int. Ed., 7, 647(1962)].

A találmányunk szerint azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében R₃ az előbbiekben meghatározott jelentésű, a többi szimbólumnak a jelentése pedig a bevezetőben, a B) pontban meghatározott. Kivéve azt, amikor az — NRjR^ csoport 4-aIlil-piperazino- vagy — homopiperazino-csoport, a (VII) általános képletű vegyületek és (IX) általános képletű vegyületek reagáltatásával állítjuk elő.

A (Vili) általános képletben:

— R₄ 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot, 2-4 szénatomos, allilcso porttól eltérő alkenil-, vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoportot, illetve olyan Fenil-(1—2 szénatomos) alkil-csoportot képvisel, amely adott esetben helyettesítve van egy halogénatommal, alkilcsoporttal, cianocsoporttal, trifiuormetil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy alkil-oxikarbonil-csoporttal; és — X halogénatomot, pl. klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent.

A (IX) általános képletben: π 1 vagy 2, R és R₃ jelentése az előbbiekben megadott.

A reakciót általában szerves oldószerben — például kloroformban — játszatjuk le 20 °C és a reakcióelegv refluxálási hőmérséklete közötti hőfokon, valamilyen savmegkötő anyag, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében.

A (IX) általános képletű vegyületeket (1) általános képletű vegyületek — a képletben Rj és R₂ azzal a nitrogén atommal, amelyhez kapcsolódik, olyan piperazingyűrűt vagy homopiperazingyűrűt alkot, amely allilcsoporttal van helyettesítve és a többi szimbólum jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal dezallilezésével lehet előállítani. Ezek a dczallilezhető vegyületek a (1a) általános képlettel adhatók meg.

A reakció általában víz és szerves oldószer clegyébcn — így például dioxán és víz elegyében — játszódik le, 50 °C és a reakcióelegy refluxálási hőmérséklete közötti hőfokon, ródium-triklorid vagy olyan katalizátor jelenlétében, amely valamilyen, az aminok dezallilezéséhez hasznúit átmeneti fémnek a vegyülete, például a D. Picq, M. Collín, D. Anker és H. Pacheco által [Tetr. Letters, 1399 (1983)] ismertetett vegyületek valamelyike.

A (Ia) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületek átalakításával lehet előállítani, ahogy az előzőekben leírtuk.

A szakember számára magától értetődik, hogy - a molekulában lévő csoportok jellegétől függően — a találmány szerinti műveletek valamelyikének alkalmazása előtt szükség lehet egy adott funkciós csoport blokálására. így például abban az esetben, ha R, ésR₂ hidroxialkil-csoporttai helyettesített piperazingyűrűt vagy homopiperazingyűrűt alkot azzal a nitrogéncsoporttal, amelyhez kapcsolódik, a hídioxilcsoporlol meg lehet védeni tetrahidropiranil-oxi-csoport formájában. Ezt a csoportot a szintézisnek abban a szakaszában alakítjuk ki, amelyet a legmegfelelőbbnek ítélünk erre acélra. A védőcsoportnak az eltávolítását ezt követően valamilyen, szakemberek számára ismert módon, például, ásványi sav vizes oldatával végzett kezeléssel távolítjuk el.

Az új, (I) általános képletű vegyületeket szokásos, ismert műveletekkel lehet tisztítani, például kristályosítással, kromatográfiás módszerrel, savas és lúgos közegben egymás után végzett extrahálással vagy sóképzéssel, illetve a sók átkristályosításával.

Az új, (1) általános képletű vegyületeket addíciós sókká lehet átalakítani, olyan utódon, hogy savakkal kezeljük őket szerves oldószerben, így valamilyen alkoholba!, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben. A képződött só kicsapódik — adott esetben az oldat tömér.yítése után — és szűréssel vagy dekantálással eltávolítható.

Abban az esetben, ha a (I) általános képletű vegyületek molekulájában van egy savas karakterű karboxilcsoport, ezek a vegyületek az összes ismert módszer valamelyikével átalakíthatok fémsókká vagy — aminokkal — addíciós sókká.

Az új, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik fannakológiailag értékes tulajdunságúak és pszichózisban szenvedők gyógyítására használhatók. Ezek a vegyületek aktívaknak mutatkoznak, amennyiben egereknek adjuk be őket szájon át 1 és 80 nig/kg közötti dózisokban az I. Dubuc, P. Protais, O. Colboc és J. Costentin által ismertetett teszt [Neuropharn acology, 21, 1203—1206 (1982)] során, amely során kis dózisban alkalmazott apomorfinnai kiváltott ásítások gátlását vizsgálják.

Különös érdeklődésre tarthatnak számot azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében:

— R₃ hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent; és — R

A) fenil-tio-csoportot jelent, mimellett

Rj, valamint R₂ olyan piperazingyűrűt képez azzal a nitrogéncsoporttal, amelyhez kapcsolódik, amely gyűrű alkilcsoporttal, 2—4 szénatomot tartalmazó alkenílcsoporttal vagy a magban halogénatommal, alkil-, trifluor-inetil-, karboxil3

-3J95 510 vagy karbalkoxi-csoporttal adott esetben helyettesített benzilcsoporttal szubsztituált; vagy

B) R egy, hidroxilcsoporttal alkil-oxi-csoporttal adott esetben helyettesített fcnilcsoportot jelent és

Rí, valamint R₂ olyan piperazingyűrűt vagy homopiperazingyűrűt képez azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, amely gyűrű 2—4 szénatomos hidroxialkil-csoporttal, 2—4 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-4 szénatomos alkinilcsoporttal vagy a magban egy halogén atommal, afkilcsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metii-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy alkil-oxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált benzilvagy fenil-etil-csoporttal van helyettesítve.

Különösen jelentősek azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében:

— R₃ hidrogénatom vagy halogénatom; és

- R

A) fehil-tio-csoport és

Rí, valamint R₂ alkilcsoporttal, illetve 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoporttal helyettesített piperazingyűrűt képez azzal a nitrogénatomnial, amelyhez kapcsolódik; vagy

B) R hidroxilcsoporttal vagy alkil-oxi-csoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport és Rj, valamint R₂ olyan piperazingyűrűt vagy homopiperazingyűrűt képez azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, amely gyűrű 2—4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoporttal, 2—4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoporttal vagy a magban egy halogénatommal, alkil-csoporttal, cianocsoporttal, trifluor-nietil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben szubsztituált benzilcsoporttal van helyettesítve.

Különös érdeklődésre tarthatnak számot a következőül) általános képletű vegyületek:

3-[4-(4-metil-benzil)-l-piperaz.inÍl]-l-fenil-7H-pirrolo[1,2 a] -7-azepinon;

-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(4-metil-benzil)-l -piperazinil]7H-pirrolo[í ,2-a]-7-azepinon;

3-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-l-(4-inetoxl-fcnil)7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon;

3-(4-benzil-1 -piperazinil)-1 -(4-hidroxi-fenil)-7Hpirrolo[l,2-a]-7-azepinon;

3-{4-benzil-l-piperazinil)-l-(4-metoxi-fenil)-7Hpirrolo[l ,2-a]-7-azepinon;

3-[4-(4-fluor-benzil)-l-piperazinil]-l-fenil-7H-pirrolo[1,2-a]-7-azepinon;

3-(4-benzil-1 -piperazinil)-1 -fenil-7H-pirrolo [ 1,2-a j-7azepinon;

3-{4-[ 3 -(trifluor-me til) - ben zil ] -1 -piperazinil) -1 -fenil7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon;

3-[4-(-metil-benzi1)-l -piperazinil]-1-( 2-metoxi-fenil)7H-pirrolo[ 1,2-a]-7-azepinon;

3-(4-metil-l-piperazinil)-l-(fenil-tio)-7H-pirrolo[l,2-a]7-azepinon;

3-(4-allil-1 -piperazinil)-l-(fenil-tio)-7H-pirrolo [l ,2-a]7-azepinon;

3-[(4-karboxi-benzil)-l-piperazinil] 1-fenil-7-H-pirrolo[l,2-a]-7-azcpinon.

Az új, (I) általános képletű vegyületeknek kicsi a toxieitásuk. A DL₅₀-értékük egerek esetében 100 és

900 mg/kg értékek között van, amennyiben a beadagolás orális.

Gyógyászati szempontból elfogadható sók példáiként meg lehet említeni az ásványi savakkal alkotott addíciós sokat - így a hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat és foszfátokat — vagy a szerves savakkal alkotott addíciós sokat — így az acetátokat, a propionátokat, a szukcinátokat, a benzoátokat, a fumarátokát, a maleátokát, a netánszulfonátokat, az izotionátokat, a teofillinacetátokat, a szalicilátokat, a fenolftaleinátokat, a metilénbisz(béta-oxi-naftoát)-okat vagy ezeknek a vegyületeknek a szubsztituált származékait, illetve az alkálifémekkel — így nátriummal, káliummal és lítiummal — alkotott sokat, valamint a bázisokkal — így ammónium-hidroxiddal, etanol-aminnal vagy lízinnel — alkotott addíciós sokat.

A következő - nem korlátozás szándékával ismerte tett — példák bemutatják a találmányunk gyakorlati alkalmazását.

7. példa:

percen keresztül 220 °C körüli hőmérsékleten tartunk 40 g 2-(4-allil-1 -piperazinil)-4-fenil- 1-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t. 20 °C körüli hőmérsékletre való lehűtés után a maradékot feloldjuk 500 cm³ wetilén-kloridban és ráöntjük 1 kg szilícium-oxidra, amelyet egy 6,5 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Az oszlopot egymást követően eluáljuk I liter tiszta π etilén-kloriddal, metilén-klorid és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyének 1 literével és metilén-klorid, valamint etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyének 1 literével. Az egymást követően kapott eluátumokat elvezetjük.

Ezután metilén-klorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének 3 literével eluálunk és a megfelelő eiuátumot szárazra pároljuk 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson, 40 °C-on. A maradékot 200 cm³ acetonitrilből átkristályosítva 28 g 3-(4-allil- 1-piperazinil)- 1-fenil7?f-pirrolo[i,2-a]-7-azepínont kapunk, amely 125 °C-on o^;vad.

2-(4-allil-i-piperazinil)-4-fenil-1-aza-spiro [4.5] deka1.3,6,9-tetraén-8-on-t a következő módon lehet elő állítani:

°C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadunk 200 cm³ koncentrált kénsavat 49,3 g 3-(4-allil- 1-pipera;.inil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-1 -fenil- 1-propinhoz és a reakcióelegyet 12 órán keresztül kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 10 perc alatt lehűtjük 500 g zúzott jégen. A reakcióelegyhez ezután keverés közben 800 cm³ 10 normál szódaoldatot, majd 200 cm³ desztillált vizet adunk. A vizes oldatot háromszor 500 cm³ metilén-kloriddal mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 200 cm³ desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 1 liter metilén-kloridban és az oldatot 1 kg mennyiségű szilícium-dioxidra öntjük, amelyet egy 6,2 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Etil-acetát és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyének 1 literével eluálunk, majd etilacetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének 1 literével. Ezeket az eluátumokat elvezetjük. Ezután etil-41

195 510 acetát és metanol 80 :20 térfogatarányú elegyének 2 literével extrahálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on,

2.7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Λ maradékot 100 ctu^{2 3} ctil-acclátból átkristályosítva

9.8 g 2-(4-aIliI-l-piperazinil)-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]dekal,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 171 °C-on olvad.

3- (4- allil -1 - piperazinil) -3-(4- metoxi- fenil - imino)-1 fenil-l-propin-t a következő módon lehet előállítani:

600 cm³ dietil-éterben feloldott 59 g N-(diklc,r-metilén)-p-anizidinhez hozzáadunk 20 °C körüli hőmérsékleten 20 perc alatt egy olyan oldatot, amely 72 g 1 allilpiperazint és 450 cm³ tetralúdrofuránt tartalmaz, majd a keverést még 30 percen át folytatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. A képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az így kapott oldatot 3 perc alatt hozzáadjuk —65 °C körüli hőmérsékleten egy olyan oldathoz, amely 600 cni³ tetrahidrofuránban feloldva fcnil-etinil-lítiumot tartalmaz. Ezt az oldatot úgy állítottuk elő, hogy 20 °C körüli hőmérsékleten reagáltattunk 600 cm³ tetrahidrofuránban feloldott 30,6 g fenil-acetilént 187 cm³ 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal. Hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete mintegy 20 °C-ra emelkedjék, majd a reakcióelegyet 500 g zúzott jégre öntjük. A vizes fázist dekantáljuk és háromszor 500 cm³ dictil-éterrcl mossuk. Az éteres frakciókat egyesítjük, 250 cm³ desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 200 cm³ metilén-kloridban és az oldatot 2 kg szilíciumdioxidra öntjük, amelyet előzőleg egy 8 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Metilén-klorid és etil-acetát 1 liter mennyiségű elegyével eluálunk, négyszer egymás után. Az egymást követően alkalmazott elegyek 10%, 20%, 30% és 40% etil-acetátot tartalmaznak, az alkalmazás sorrendjében. Az így kapott eluátumokat elvezetjük, Ezután metilén-klorid és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyének 3 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 175 cm³ acetonitrilben, amelyet forrásban tartunk. Az oldathoz hozzáadunk 350 cm³ forrásban lévő acetonitrilben feloldott 35 g maleinsavat. 20 °C körüli hőmérsékletre való visszahűlés után a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk. Ilyen módon — 550 cm³ acetonitrilből való átkristályosítás után - 58,3 g 3 -(4-allil-1 -piperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)- 1-fenil-1propin-dimaleátot kapunk, amely 180 °C-on olvad.

N-(diklór-metilén)-p-anizidin-t azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet G. M. Dyson és T. Harrington ismertetett [J. Chem. Soc., 191,(1940)].

2. példa:

g l-fenil-3-(l-piperazinil)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t, 2,5 g α-klór-paraxilol-t, 1,46 g 4-(dimetil-amino)piridin-t és 100 cm³ kloroformot tartalmazó oldatot 48 órán keresztül 60 °C körüli hőmérsékleten tartunk, majd 40 °G-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot újra feloldjuk 250 cm³ metilén-kloridban és az oldatot 100 g szilícium-dioxidra öntjük, amelyet előzőleg egy 3 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Először 1 liter tiszta kloroformmal, majd kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálunk és az így kapott eluátumokat elvezetjük. Ezt követően kloroform és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyének 1 literével eluálunk és az így kapóit eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 10 cm³ forrásban lévő acetonitrilben, majd az oldathoz cseppenként hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 5 cm³ forró etanolban feloldott 0,6 g oxálsavat tartalmaz. Miután az elegy visszahűlt 20 °C körüli hőmérsékletre, a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk. A maradékot 20 cm³ etanol és 10 cm³ desztillált víz elegyéből átkristályosítjuk. 1,2 g 3-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely - bomlás közben - 150 °C-on olvad.

1-f inil-3 -(l-piperazinil)-7H- pirrolo [ 1,2-a]-7-azepinon-1 a következőképpen lehet előállítani:

órán keresztül 88 °C körüli hőmérsékleten tartunk egy olyan oldatot, amely 60,8 g 3-(4-allil-1 -piperazinil)l-fenii-7H-pirrolo[l ,2-a]-7-azepinon-t, 5,1 g ródium-trikloridot, 9,9g l,4-diaza-[2.2.2]biciklooktán-t(DABCO), 2 liter dioxánt és 200 cm³ desztillált vizet tartalmaz. Az oldószereket 40 °C-on és 2 J kPa-os csökkentett nyomáson elpárologtatva felicr maradékot kapunk, amelyet ismét feloldunk 2 liter metilén-kloridban és az oldatot 1,5 kg szilíciitm-dioxidia öntjük, amelyet előzőleg egy 7,5 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk cl. Először 2 liter kloroformmal, majd kloroform és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyének 2 literével, ezt követően kloroform és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével, majd kloroform és metanol 85 :15 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk. Az így kapott eluátumokat elvezetjük. Ezt kővetően kloroform és metanol 80:20 térfogatarányú elegyének 4 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 36 g l-fenil-3-(l-piperazinil) 7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk gesztenyebarna hab formájában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel az ezután következő szintézisek során.

3-(l-allil-l-piperazinil)-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon t úgy lehet előállítani, ahogy az 1. példában leírtuk.

3. példa:

Úgy járunk el, ahogy a 2. példában leírtuk, de 3,05 g l-fenil-3-(l-piperazinil)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-ból, 2,35 g α-bróm-p-ciano-toluolból és 1,48 g 4-(dimetilaminol-piridinből indulunk ki, amelyeket feloldunk 80 cm³ kloroformban. így - 25 cm³ etanolból végrehajtott árkristályosítás után — 0,54 g 3-[4-(4-ciano-benzil)1-piperazinil]-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 196 °C-on olvad.

4. példa:

percen keresztül 200 °C körüli hőmérsékleten tartunk 14,6 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-fenil-i-aza-spiro[4.5]-deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t. Az így kapott maradékot - miután lehűlt 20 °C körüli hőmérsékletre 500 cm³ metilén-kloridban oldjuk és az oldatot 300 g — 4,2 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilíciumdioxidra öntjük. Először 4 liter tiszta metilén-kloriddal eluálunk és az így kapott eluátumot elvezetjük. Ezt 5

195 510 követően metilén-klorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének 3 liternyi mennyiségével eluálunk, és az eluátuniot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 cin³ acetonitrilből átkristályosítva 10,5 g3-(4-benzil-l-piperazinil)l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 157 °C-on olvad.

2- (4-benzil-l-piperazinil)-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]-dekal,3,6,9-tetraén-8-on-t a következő módon lehet előállítani:

110 cm³, mintegy 0 °C-ra lehűtött koncentrált kénsavhoz keverés közben hozzáadunk 35,5 g3-(4-bcnzil-lpiperazinil)-3-(4-inetoxi-fenil-imino)-l-fenil-1-propin-t és a keverést 12 órán keresztül folytatjuk, miközben hagyjuk, hogy a hőmérséklet 20 °C körüli értékre csökkenjék. A reakcióelegyet ezután 500 cm³ jeges vízbe folytatjuk, amelybe ezt követően 400 cm³-t adagolunk 10 normálvizes szódaoldatból, majd összesen 1500 cm³ metilénkloridda! három mosást hajtunk végre. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 1000 cm³ metilénkloridban és az oldatot 600 g, 5,4 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilíciuni-dioxidra öntjük. Először 5 liter etil-acetattal eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezután etil-acetát és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyének 5 liternyi mennyiségével hajtjuk végre az eluálást, és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 250 cm³ etanolból való átkristályosítás után 20 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4fenil-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 190 °C-on olvad.

3- (4-benzil-l-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-lfenil-l-propin-t a következő módon lehet előállítani:

500 cm³ dietil-éterben feloldott 51 g N-(diklór-metilén)-p-anizidinhez hozzáadunk 20 °C körüli hőmérsékleten mintegy 20 perc alatt egy olyan oldatot, amely 300 cin³ tetrahidrofuránban feloldva 97 g I -bcnzil-piperazin-t tartalmaz, és a keverést még 30 percen keresztül folytatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. A képződött csapadékot eltávolítjuk szűréssel. Az így kapott oldatot hozzáadjuk 30 perc alatt —65 °C körüli hőmérsékleten egy olyan oldathoz, amely 500 cm³ tetrahidrofuránban feloldva fenil-etiniJ-lítiuniot tartalmaz. Ezt a fenil-etinillítiuin-oldatot előzőleg úgy készítettük el, hogy —20 °C körüli hőmérsékleten reagáltattunk 500 cin³ tetrahidrofuránban feloldott 28 g fenil-acetilén-t 172 cm³ 1,6 mólos hexános n-butil-)ítium-oldattal.

A reakcióelegyet - miután hagyjuk, hogy felmelegedjék 20 °C körüli hőmérsékletre - 500 g zúzott jégre öntjük. A vizes fázist dekantáljuk és összesen 1500 cm³ dietil-éterrel háromszor mossuk. Az éteres frakciókat egyesítjük, 250 cm³ desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és 40 °C-on,

2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 500 cm³ metilén-kloridban feloldjuk és az oldatot 2 kg mennyiségű, 8,0 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először 3 liter metilén-kloriddal eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezt követően 5 liter metilén-kloriddal eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 53 g 3-(4benzil -1-piperazinil) -3-(4- nie toxi - fenti - imino)-1 -fenil-1 propin-t kapunk, amely 104 °C-on olvad.

5. példa:

Négy órán keresztül 210 °C körüli hőmérsékleten tartunk egy olyan oldatot, amely 500 cm³ 1,2,4-triklórbenzol-ban feloldva 21,4 g 2-[4-(4-fluor-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l -az.a-spiro[4.5]deka-l ,3,6,9-tetraén-8-on-t tartalmaz. A reakcióelegyet 40 °C-on, 0,13 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra párolva maradékot kapunk, amelyet feloldunk 500 cm³ kloroformban. Az oldatot 400 g mennyiségű, 4,7 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először 1 liter kloroformmal, majd kloroform és metanol 99 :1 térfogatarányú elegyének 1 liternyi mennyiségével eluálunk és a kapott eluátumokat elvezetjük.

Ezután kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú e egyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátuniot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 180 cm³ mennyiségű, 85:15 térfogatarányú etanol/dimetil-formamíd elegy bői átkristályosílva 10,5 g 3-{4-(4-ftuor-benzil)-1 -piperazinil]-1 -fenil-7H-pirrolo[l ,2-a]-7- azepinont kapunk, amely 194 °C-on olvad.

2-[4-(4-fluor-benzil) -1 - piperazinil] -4-fe nil-1 -aza-spiro[4.5]deka-l ,3,6,9-tetraén-8-on-t olyan módon lehet előál’ítani, ahogy a 4. példában leírtuk, de 5,8 g 3-14-(4-1 luorbenzil) -1 - piperazinil] -3-(4- me toxi -fenil -imino) -i -fenil-1 propin-ból és 25 cm³ koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. 30 cm³ acstonitrilből végzett átkristályosítás után 2,6 g 2-[4-(4-fluor-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-laza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 1E8 C-on olvad.

[4 -(4- flu or - benzil) -1 -piperazinil] -3 -(4-inetoxi-fenilimino)-l-fenil-1-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 150 cm³ dietil-éterben feloldott, 20,4 g mennyiségű N-(diklórmetílén)-p-anizidin-ből, 150 cm³ tetrahidrofuránban feloldott, 38,8 g mennyiségű 4-(4-fluor-benzil)-piperazinból, valamint olyan fenil-etinil-lítiuiu-oldalból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 200 cm³ tetrahídrofuránban feloldott ll,2g fenil-acetilént reagáltattunk 68 cm³ 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal. 150 cm³ izopropil-éterből végzett átkristályosítás után 23 g 3-[4-(4-fluor-benzil)-l-piperazinil]-3-(4-metoxi-fenilimíno)-l-fenil-l-propint kapunk, amely 98 °C-on olvad.

6. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk de azzal a különbséggel, hogy 8g 4-fenil-2-{4-[3-(trifluor-metil)-benzil] I-piperazinil}-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8on-ból és 150 cm³ 1,2,4-triklór-benzolból indulunk ki. 75 cm³ etanolból végzett átkristályosítás után 2,5 g

1-fenil-3-.{4-[3-(trifluor-metil)-benzil]-1-piperazinil}-7Hpirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 154 °C-on olvad.

4-fenil-2- {4-[3-(trifluor-inetiI)-benziI]-1 -piperazinil }-laza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogyan a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 6,8 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-l-fenil-3-(4-l3(trifluor-metil)-benzil]-1-piperazinil]-1-propinból, valamint 35 cm³ koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. 120 cm³ diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után

2,3 g 4-fenií-2-{4-[3-(trilluor-metil)-benzil]-i-pipcrazi-61

195 5 ΙΟ nil}-l-aza-sj3iro[4.5] deka-1,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 135 C-on olvad.

3-(4- metoxi- fenil -imino)-l-fenil-3- (4-[3-(trifluor-metil)-benzil]-1-piperazinil}-1-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm³ dietil-éterben feloldott 9,4 g mennyiségű N-(diklór-metilén)-p-anizidin-bői, 50 cm³ tctraliidiofuránban feloldott 22,5 g mennyiségű l-[3-(trifluor-metil)benzilj-piperazinból és olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 100 cm³ tetrahidrofuránban feloldott 5,1 g mennyiségű fenil-acetilén-t reagáltattunk 31 cm³ 1,6 mólos hexános n-butillítium-oldattal. Az így kapott maradékot feloldjuk 250 cm³ kloroformban és az oldatot 400 g mennyiségű,

4,7 cm átmérőjű oszlopba töltött szilícium-dioxidra öntjük. Először 1 liter tiszta kloroformmal, majd kloroform és metanol 99 :1 térfogatarányú elegyének 1 liternyi mennyiségével, azt követően kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú mennyiségének 1 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumokat elvezetjük. Ezek után kloroform és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 200 cm³ mennyiségű, forrásban lévő etanolban. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 150 cm³ forrásban lévő etanolban feloldott 7,2 g mennyiségű maleinsavat. Mintegy 20 °C-ra való visszahűtés után a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, 40 cm³ etanollal mossuk, majd 50 cm³ dietil-éterrel mossuk. Ilyen módon 13,6 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-l-fenil-3-{4-[4-(trifluor-metil)benzilj-l-piperazinilj-l-propin-dimaleátot kapunk, amely 175 °C-on olvad.

7. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,8 g 2-[4-(2-metil-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-onból és 50 cm³ 1,2,4-triklór-benzol-ból indulunk ki. Diizopropil-éter és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 2,3 g 3-[4-(2-metil-benzil)l-piperazinil]-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 133 °C-on olvad.

2-[4-(2- me til-benzil)-1 - piperazinil]-4 -fenil- 1-aza-spiro[4.5]-deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t a következő módon lehet előállítani:

cm³ koncentrált kénsavoldathoz 0 °C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt kis mennyiségekben hozzáadunk 14,2 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(2-metil-benzíl)-l-piperazinil]-l-fenil-l-propin-rnaleátot. Az elegyet ezután 24 óra hosszat kevertetjúk 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 200 g zúzott jégre öntjük és hozzáadunk 130 cm³ 10 normálvizes szódaoldatot. A vizes oldatot dekantáljuk és mossuk háromszor 500 cm³ kloroformmal. A kloroformos frakciókat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 300 cm³ kloroformban és ezt az oldatot 300 g mennyiségű, előzőleg 4,2 cm átmérőjű oszlopba töltött szilíeium-dioxidra öntjük. Először 1 liter kloroformmal eluálunk, majd kloroform és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyének 1 liternyi mennyiségével. Az így kapott eluátumokat elvezetjük. Ezt követően kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk és a kapott eluátumot 40 °C-on,

2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 5,8 g 2-[4-(2-metil-benzil)-l-piperazinil]-4fenil-l aza-spiro[4.5]deka-1,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 193 ^eC-on olvad.

3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(2-metil-benzil)-l-piperazinil]-l-fenil-1-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cn? dietil-éterben feloldott 20,4 g mennyiségű N-(dik1órmetilén)-p-anizidin-ből, 400 cm³ tetrahidrofuránban feloldott 38 g mennyiségű l-(2-metil-benzil)-piperazin-ból, valamint olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 66 cm³ 1,6 mólos hexános n-buti!-lítium-oldatot reagáltattunk 200 cm³ tetrahidrofuránban feloldott 10,7 g mennyiségű fenilacctilén-nel. A maleátot 8,7 g mnleinsav felhasználásával állítottuk elő. 200 cm³ etanolból végrehajtott átkristályosítás után 3-(4-metoxi-feni!-imino)-3-[4-(2-nietilbenzil)-1 -prperazi nil]-1 -fenil-1 -propin-maleátot kapunk, amely 183 C-on olvad.

8. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 34,8 g 2-[4-(4-metil-benzil)-l-piperaziníl]-4-feni!-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-onbóí és 500 cm³ 1,2,4-trikIór-benzolból indulunk ki. 150 cm³ acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után 12,4 g 3-[4-(4-metil-benzil)- 1-piperazinil]- 1-fenil7H-p«rrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 143 C-on olvad.

2- [4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]deka-l ,3,6,9-tctraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,2 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4-metil-benzil)-lpiperazinil]-l-fenil-l-propin-ból és 25 cm³ koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. Ilyen módon — acetonitril és izopropil-oxid 50:50 térfogatarányú elegyének 60 cm³-ből végzett átkristályosítás után — 2,1 g 2-(4-(4melil-benzi1)-l-piperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]dekal,3,6,9-tetiaén-8-on-t kapunk, amely 135 °C-on olvad.

3- (4-me toxi-fenil- imino)-3-[4-(4-me til-benzil)- 1-piperazinil]-l-fenil-l-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cm³ dietil-éterben feloldott 41 g mennyiségű N-(diklór-nietilén)-p-anÍzidinből, 450 cm³ tetrahidrofuránban feloldott 76 g mennyiségű l-(4-metil-benzil)-piperazinból és olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 400 cm³ tetrahidrofuránban feloldott 21,5 g mennyiségű fenil-acetilén-t reagáltattunk 130 cm³

1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal.

Az így kapott maradékot feloldjuk 400 cm³ mennyiségű, forrásban lévő etanolban. Az oldathoz hozzáadunk

37,3 g mennyiségű, előzőleg 400 cm³ forrásban lévő etanolban feloldott maleinsavat. 20 °C körüli hőmérsékletre való visszahűlés után a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 1600 cm³ etanolból átkristályosítjuk.’lyen módon 67,7 g 3-(4-metoxi-feml-imino)-3-(4-(4metii-bcnzil)-l-piperazinil]-l-fcnil-l-propin-maleátot kapunk, amely 182 °C-on olvad.

-7195 510

9. példa:

Ügy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,2 g 2-(4-metil-l-plperazinil)-4(fenil-tio)-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-ból és 100 cm³ 1,2,4-triklór-benzolból indulunk ki. Ilyen módon — 20 cm³ izopropil-oxidból végrehajtott átkristályosítás után — 0,9 g 3-(4-metil-l-piperazinil)-l(fenil-tio)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 120 °C-on olvad.

2- (4-metil -1 -piperazinil) -4- (fenil-tio)-1 -aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,0-tetraén-8-ont úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7 g mennyiségű 3-(4-metil-1-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-(fenil-tio)-l-propinból és 50 cm³ koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. Ilyen módon - 80 cm³ mennyiségű, 50:50 térfogatarányú etil-acetát/izopropiloxid elegyből végrehajtott átkristályosítás után 1,1 g 2-(4-metil-l-piperazinil)-4-(fenil-tio)-l-aza-spiro[4.5]-deka-l,3,6,9-tetraén-on-t kapunk, amely 142 °C-on olvad.

3- (4-mctoxi-fenil-imino)-3-(4-metiI-l-piperazinil)-l(fenil-tio)-l-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 10,2 g N-(diklór-metilén)-p-anizidin-ből (50 cm³ dietil-éterben feloldott állapotban), 50 cm³ tetrahidrofuránban feloldott, 10 g mennyiségű 4-metil-piperazin-ból, valamint olyan (fenil-tio)-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet 50 cm³ tetrahidrofuránban feloldott, 6,7 g mennyiségű (fenil-tio)-acetilén és 31 cm³ 1,6 mólos hexános n-butillítium-oldat reagáltatásával állítottunk elő.

Az így kapott maradékot feloldjuk 100 cm³ mennyiségű, forrásban lévő etanolban. Ehhez az oldathoz hozzáteszünk 150 cm³ forrásban lévő etanolban feloldott,

8,3 g mennyiségű maleinsavat. 20 °C körüli hőmérsékletre való visszahűlés után a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk és 350 cm³ mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 10,3 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)3-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -(fenil-tio)-1 -propin-t kapunk, amely 160 °C-on olvad.

(Fenil-tio)-acetilén-t azzal a módszerrel tudunk előállítani, amelyet R. C. Cookson és R. Gopalan ismertetett [J. Chem. Soc. Chem. Comm., 924 (1978)].

10. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5, példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 10,5 g 7-klór-2-[4-(4-metil-benzil)-lpiperazinil]-4-fenÍl-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén8-on-ból és 200 cm³ 1,2,4-triklór-benzolból indulunk ki. A kapott maradékot feloldjuk 60 cm³ forrásban lévő acetonitrilben. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,3 g mennyiségű, 60 cm³ forrásban lévő acetonitrilben feloldott maleinsavat. 20 °C körüli hőmérsékletre való lehűlés után az így kapott oldatot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 cm³ metil-etil-keton és 10 cm³ izopropil-oxld elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,3 g 6-klór-3-[4(4-metil-ben7.il)- 1-piperazinil]-1 -fenil-7H-pirrolo[ 1,2-a]-7 azepinont kapunk, amely 183 °C-on olvad.

7-klór-2-[4-( 4-metil-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l-azaspiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 31,6 g 3-(3-klór-4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4-me8 til-benzil)- 1-piperazinil]-1 -fenil-1 -propin-ból és 150 cm³ koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. A kapott maradékot 220 cm³ etanolból átkristályosítva 7,3 g 7-klór— 2[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 161 °C-on olvad.

3-(3-klór-4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-( 4-metil-be nzil)-lpiperazinil]-l-fenil- 1-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 44,8 g N-(diklór-metilén)-3-klór-4-metoxi-anilinből (375 cm³ dietil-éterben feloldva), 188 cm³ tetrahidofuránban feloldott 71,5 g 4-(4-metil-benzil)-piperazin-ból és olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 470 cm³ tetrahidrofuránban feloldott 23,97 g fenil-acetilén t reagáltattunk 141 cm³

1,6 mólos hexános n-bulil-lítium-oldattal.

Ilyen módon — 45 cm³ acetonitrilből végzett átkristályosítás után — 5 g 3-(3-klór-4-metoxi-fenil-imino)3-[ 4-(4-me til-benzil)-1 -piperazinil]-1 -fenil-1 -propint kapunk, amely 113 °C-on olvad.

11. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 13 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(4metoxi-fenil)-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-onbói és 250 cin³ 1,2,4-triklór-benzol ból indulunk ki. Ilyen módon — 150 cm³ acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után — 8,7 g 3-(4-benzil-1-piperazinil)-1(4-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 155 °C-on olvad.

2- (4-benzil-l-piperazinil)-4-(4-metoxi-fenil)-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t a következő módon lehet előállítani:

cm³ ecetsavban feloldott 13 g mennyiségű 3-(4benziI-l-piperazinil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-propinhoz hozzáadunk 5 perc alatt 15 °C körüli hőmérsékleten 10 cm³ koncentrált kénsavoldatot és az elegyet 48 órán keresztül kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 40 °C-on,

2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot ezután Felvesszük 40 cm³ 11 normál ammónium-hidroxid-oldattal, majd az így kapott elegyet háromszor 250 cm³ metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos frakciókat egyesítjük, kétszer 100 cm³ desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkenteti nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 13 g 2-(4benzil -1 - piperazinil) - 4-(4-metoxi-fenil)-1 -aza-spiro [4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, amely 190 °C-on olvad.

3- (4-benzil-l-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-l(4-metoxi-fenil)-l-propin-t a következő módon lehet előállítani:

g N-(diklór-metilén)-p-anizidin-hez, amelyet előzőleg feloldottunk 450 cm³ dietil-éterben, 20 perc alatt hozzáteszünk 5 °C körüli hőmérsékleten 550 cm³ tetrahidrofuránban feloldott 71 g mennyiségű 4-benzil-piperazin-t és az elegyet 2 órán át kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A keletkezett oldhatatlan anyagot elválasztjuk szűréssel. Az így kapott oldatot —65 °C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 30 perc alatt egy olyan 2-(4metoxi-fenil)-etinil-lítium-oldathoz, amelyet úgy készítettünk, hogy —70 °C körüli hőmérsékleten hozzá-81

195 510 adtunk 20 perc alatt 310 cm³ 1,6 mólos n-butil-lítiumoldatot 750 cm³ tetrabidrofuránban feloldott 73 g mennyiségű 4-ineloxí-0,0-dibióm-szlirollioz, majd hagytuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjék 20 °C körüli hőmérsékletre és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertettük még 1 óra hosszat.

Hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C körüli értékre emelkedjék, majd 12 óra hosszat kevertetjük a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 1 kg mennyiségű zúzott jégre öntjük. A vizes oldatot 1 liter dietil-éterrel extraháljuk, majd kétszer 500 cm³ metilén-kloriddal. A szerves frakciókat egyesítjük, 250 cm³ desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és 40°C-on,

2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 800 cm³ etil-aceláttal 10 percig kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A kapott maradékot — amely nem oldódott — szűréssel választják el. Ilyen módon — 550 cm³ acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után — 25 g 3-{4-benzil-l-piperazinil)-3(4-metoxi-fenil-imino)-] -{4-mctoxi-fenil)-l-propiiit kapunk, amely 161 °C-on olvad.

4-metoxi-0,/3-dibróm-sztirol-t olyan módon lehet előállítani, ahogy H. J. Bestman ésK. Li leírta [Chem. Bér., 775,828(1982)].

72. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,8 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(4hi droxi-fenil)-l-aza-spiro[4.5] deka-1,3,6,9-tetiaén-8- ónból és 100 cm³ 1,2,4-triklór-benzolból indulunk ki. Ilyen módon — acetonitril és dimetil-formamid 70 :30 térfogatarányú elegyéllek 30 cm³-ből átkristályosítva 1,9 g 3-(4-benzil-l-piperazinil)-l-(4-hidroxi-fenil)-7Hpirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 186 °C-on olvad.

o 2-(4-benzil-l-piperazÍnil)-4-(4-hidroxi-fenil)-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont a következő módon lehet előállítani:

100 °C körüli hőmérsékleten tartunk 12 óra hosszat egy olyan elegyet, amely 150 cm³ ecetsavban feloldott

6,3 g mennyiségű 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(4-metoxifenil)-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t és 100 cm³ 48%-os hidrogén-bromid-oldatot tartalmaz. 20 °C körüli hőmérsékletre való visszahíílés után szárazra pároljuk az oldatot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson. A maradékhoz 200 g zúzott jeget adunk, majd 500 cm³ 11 normálvizes ammónium-hidroxidoldatot. A vizes oldatot kétszer 300 cm³ kloroformmal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 cm³ desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 200 cm³ kloroformban és az oldatot 120 g mennyiségű, előzőleg egy 3,2 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilíciumdioxidra öntjük. Először 1 liter kloroformmal extrahálunk és a kapott eluátumot elvezetjük. Ezután kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyénck 1 literével extrahálunk és a kapott eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon

3,8 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(4-hidroxi-fenil)-l-azaspiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, gesztenyebarna hab formájában.

Rf = 0,19 (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szilí. cium-dioxi-on; az eluálószer: kloroform és metanol 90 :10 térfogatarányú elegye). Tcmegspektrum: m/z = 411 (M⁺).

2- (4-benzil-l-piperazinil)-4-(4-metoxi-fenil)-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 11. példában leírtuk.

13. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5. példa ismertetésekor leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 15,2 g 2-(4-allil-l-piperazinil)-4-(fenil-tio)-l-aza-spiro [4.5]deka-l,3,6,9-tetraén8-on-ból és 150 cm³ 1,2,4-tnklór-benzol-ból indulunk ki. A kapott maradékot ismét feloldjuk, 300 cm³ kloroformban. Az így kapott oldatot 300 g szilícium-dioxidra öntjük, amelyet előzőleg egy 4,2 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Először 1 liter kloroformmal eluálunk, és a kapott eluátumot elvezetjük. Ezután kloroform és metanol 90:10 léilőgalarányú elegyénck 3 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 15 cm³ acetonban. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 15 cm³ acetonban feloldott 1,9 g oxálsavat. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk és 10 cm³ dietil-éterrel mossuk. Ilyen módon 2,45 g 3-(4-alli!-l-piperazinil)-l-(fenil-tio)7Hpirrolo[l,2-a]-7-azcpinon-dioxalátot kapunk, amely 225 °C-on olvad.

- (4 - alli 1-1 -piperazin il) -4- (fenil - tio)- l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 25 g

3- (é - all il -1 - piperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-1 - (fen iltio)-l-propin-ból és 125 cm³ koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. Ilyen módon 15,2 g2-(4-allil-l-piperazinil)4- (fenil-tio)-l-aza-sgiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, amely 175 C-on olvad.

3- (4-allil-l-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-l-(fenil-tio)-l-propint úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 500 cm³ dictiléterhen feloldott 54 g mennyiségű N-(diklór-mctilén)p-anizidin-ből, 450 cm³ dietil-éterben feloldott 67 g mennyiségű 4-allil-piperazin-ból és (fenil-tio)-etinil-lítium olyan oldatából indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő. hogy 250 cm³ tetrabidrofuránban feloldott 34,4 g mennyiségű (feiill-tio)-acetilént reagáltattunk 154 cm³

1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal. Ilyen módon — 150 cm³ acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után - 32 g 3-(4-allil-l-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-(fenil-tio)-l-propint kapunk, amely 75 °C-on olvad.

14. példa:

100 cm³ kloroformban feloldott 3 g 3-(l-piperazinil)l-feril-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinonhoz és 1,46 g 4-(diinetii-amino)-piridin-hez hozzáadunk 5 cm⁵ kloroformban feloldott 1,45 g propargil-bromid-ot. Az oldatot 12 órán keresztül kevertetjük 55 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet - miután 20 °C körüli hőmérsékletre visszahűlt — 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott maradékot feloldjuk 100 cm³ metilén-kloridban. Ezt az oldatot 80 g 9

-9195 510 mennyiségű, előzőleg egy 2,7 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szih'cium-dioxidra öntjük. Először 200 cm³ kloroformmal eluálunk, majd az eluátumot elvezetjük. Ezt követően kloroform és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyének 500 cm³-nyi mennyiségével eluálunk és az eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 20 cm³ acetonitrilben. Élthez az oldathoz hozzáadunk 5 cm³ mennyiségű forrásban lévő etanolban feloldott 690 mg fumársavat. 0 °C körüli hőmérsékletre hű tjük az elegyet, majd a képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk. 12 cm³ forrásban lévő acetonitrílből végzett átkristályosítást követően 0,40 g 3-(4-propargil-l-piperazinil) -1 -fenil -7H -pirrolo (1,2-a] - 7- azepinon- fumará tót kapunk, amely 202 °C-on olvad.

3-(l -piperazinil)-1 -fenil- 7H-pirrolo [ 1,2-a]-7 - azepin on t úgy lehet előállítani, ahogy a 2. példa ismertetésekor leírtuk.

15. példa:

cm³ kloroformban és 15 cm³ metanolban feloldott 1,5 g mennyiségű 1-fenil-3-[4-(2-tetrahidropiraniloxi-etil)-l-piperazinil]-7H-pirrolo[ 1,2-a]-7-azepinon-hoz hozzáadunk 1 cm³ 11,5 mólos vizes sósavoldatot és az elegyet 20 °C körüli hőmérsékleten 12 óra hosszat kevertetjük. Az oldószereket elpárologtatjuk és az így kapott maradékot feloldjuk 50 cm³ metilén-kloridban. Az oldatot 25 cm³ 1 normálvizes szódaoldattal mossuk, majd összesen 50 cm³ mennyiségű desztillált vízzel kétszer mossuk és színtelenítő aktív szén jelenlétében vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 0,28 g 3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil] -1 - fenil -7H - pirrolo [ 1,2-a] -7 - azepinon t kapunk, halványsárga olaj formájában.

NMR-spektrum (250 MHz, CDC1₃: ppm-ben, J: Hzben):

I

2,7: triplett, 2H: -N-CH₂2,8: szingulett, 4H 1 : a piperazingyűrű -CH₂—

3,10: triplett, 411 I csoportjai

3,70: multiplett, 3H: —CH₂0H

5,95: kettős dublett: J = 11 és 2 i (a) képlet

6,15: kettős dublett: J = 12,5 és 2 1

6,25: szingulett, 1H: a pirrolgyűrű -CH= csoportja

7,30: dublett, 1H, J = 12,5 (b) vagy (c) képlet

7,45: intenzív, 5H: aromás jellegű protonok

7,65: dublett, 1H, J = 11 (c) vagy (b) képlet l-fenil-3-[4-(2-tetrahidropiraniloxi-etil)-l-piperazinil]7H-pirrolo(l,2-a]-7-azepinont úgy lehet előállítani, ahogy a 2. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy

6,8 g l-fenil-3-(l-piperazinil)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-ból, 5,12 g l-bróm-2-(tetrahidropiranil-oxi)-etánból és 150 cm³ kloroformban feloldott 3 g mennyiségű 4(dimetil-amino)-piridin-ből indulunk ki. A reakcióelegyet 40 C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott maradékot feloldjuk 150 cm³ kloroformban. Az oldatot 500 g mennyiségű, előzőleg egy 5 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először 1 liter kloroformmal, majd kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyének 1 liternyi 10 mennyiségével eluálunk és a kapott eluátumokat elvezetjük. Ezután kloroform és metanol 96:4 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk. Az. így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,5 g 1-fenil3-{4-[2-(tetrahidropiranil-oxi)-etil]-l-piperazinil}-7Hpirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, narancs színű olaj formájában. Az így kapott anyagot tisztítás nélkül használjuk fel az ezt követő szintézis során.

l-bróm-2-(tetrahidropiranil-oxi)-etán-t a W. E. Parham és E. L. Anderson által leírt módszerrel lehet előállítani (J. Ain. Chein. Soc., 70,4187 (1948)].

3-(l-piperazinil)-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t úgy lehet előállítani, ahogy a 2. példában leírtuk.

16. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 2,6 g 2-[4-(4-metil-benzil)-l-homopiperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5] deka-1,3,6,9-tetraén8-on-ból és 55 cm³ 1,2,4-triklór-benzol-ból indulunk ki. 2,5 g mennyiségű olajszerű anyagot kapunk, amelyet ismételten feloldunk 10 cm³ ctil-acctatban. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,70 g maleinsavat és a kikristályosodott terméket szűréssel elválasztjuk, majd 25 cm³ dietil-éterrel mossuk. Ilyen módon 2 g mennyiségű 3-(4-(4netil-benzil)-l-homopiperazinil]-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]7-azepinon-maleátot kapunk, amely 165 °C-on olvad.

2- [4-(4-metil-benzil)-í-homopiperazinil]-4-fenil-l-azaspiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4-metil-benzil)-lhomo-piperazinilj-l-fenil-l-propinból és 35 cm³ koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. Izopropil-oxid és acetonitril 50:50 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva az anyagot, 1,8 g2-[4-(4-metil-benzil)-l-homopiperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]dcka-l,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, amely 122 °C-on olvad.

3- (4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4-metil-benzil)-l-homopiperazinil]-í-fenÍl-l-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 120 cm³ dictil-élerbcn feloldott, 12 g mennyiségű N-(diklór-inctilén)-p-anizidinből, 25 cm³ tetrahidrofuránban feloldott, 23,4 g mennyiségű l-(4-metil-benzil)-homopiperazinból és egy olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 6,2 g mennyiségű, 100 cm³ tetrahidrofuránban feloldott fenil-acetilént reagáltattunk 38 cm³ 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumoldattal. 50 cm³ petroléterből végrehajtott átkristályosítás után 4,8 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[3-(4metil- benzil) -1 - homopiperazinil] -1 - fenil-1- propin-t kapunk, amely 66 °C-on olvad.

17. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,9 g 4-(4-metoxi-főnil)-2-(4-(4metil-benzil)-l-piperazinil]-l-aza-spiro[4.5] deka-1,3,6,9tetraén-8-on-ból és 100 cm³ 1,2,4-triklór-benzol-ból indulunk ki, 30 cm³ 2-butanon-ból ál kristály osítva 2,3 g l-(4-metoxi-fenil)-3-(4-(4-mctil-bcnzil)-l-pipcrazinil]-71Ipirrolo(l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 153 °C-on olvad.

-104-(4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metoxi-benzil)-l-piperazinil]l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont úgy lehet előállítani, ahogy a 11. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,1 g l-(4-metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-fenilimino)-3-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-1-propin-bói, 50 cm³ ecetsavból és 2 cm³ koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. Ilyen módon — 30 cm³ diizopropil-éterből végrehajtott átkristályosítás után - 3,9 g l-(4-metoxifenil) -2-(4-(4 - me toxi- benzil) -1 - piperazinil] -1-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 142°C-on olvad.

1-(4-metoxi-fenil)-3 (4-metoxi-fenil-imino)-3-(4-(4metil-benzil)-l-piperazinil]-1-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy all. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 4 g N-(diklór-metilén)-p-anizidin-ből, 7,6 g 1(4metil-benzil)-piperazinból, 16 cm³ 1,6 mólos hexános n-butil-líliuni-oldatból és 5,8 g 4-me(oxí-j3,/J-dibrómsztirol-ból indulunk ki. 50 cm³ acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után 5,1 g l-(4-nietoxi-fenil)-3-(4metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-lpropin-t kapunk, amely 107 °C-on olvad.

18. példa:

Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 2,6 g 4-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(4-metilbenzil)-l-piperazinil]-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén8-on-ból és 80 cm³ 1,2,4-triklór-benzol-ból indulunk ki. 40 cm³ 2-butanon-ból végrehajtott átkristályosítás után 1,3 g l-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(4-metil-benzil)-lpiperazinil]-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 206 °C-on olvad.

4-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,69 tetraén-8-on-t a következő módon lehet előállítani:

órán keresztül 100 °C körüli hőmérsékleten tartunk egy olyan oldatot, amely 8,1 g l-(4-metoxi-fenil)-2-[4-(4me til - benzil) -1 -piperazinil]-1 -aza-spiro [4.5] deka-1,3,6,9tetraén-8-on-ból, 150 cm³ ecetsavból és 80 cm³ 48%-os hidrogén-bromid-oldatból áll. Miután az oldat visszahűlt mintegy 20 °C-ra, 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 200 g zúzott jeget, majd 110 cm³ 11 normálvizes ammónium-hidroxid-oldatot. A vizes oldatot ezután összesen 400 cm³ kloroformmal négyszer extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, 50 cm³ desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 200 cm³ metilénkloridban és az oldatot 120 g mennyiségű, előzőleg egy 3,2 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilíciumdioxidra öntjük. Először 1,6 liter metilén-kloriddal eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezt követően metilén-klorid és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyének

1,4 liternyi mennyiségével eluálunk és ezt eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,8 g 4-(4-hidroxi-metil)-2-[4-(4metil -benzil) -1 -piperazinil]-1 -aza-spiro [4.5] deka-1,3,6,9tetraén-8-on-t kapunk szilárd, kristályos, 140 °C-on olvadó anyag formájában.

l-(4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]l-aza-spiro[4.5]dcka-l,3,6,9-tetiaén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 17. példában leírtuk.

19. példa:

óra hosszat 210 °C körüli hőmérsékleten tartunk 80 cm³ 1,2,4-triklór-benzol-ban feloldott 2,8 g mennyiségű 4(2-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]l-aza-spiro[4.5]deka l,3,6,9-tetraén-8-on-t. A reakcióelegyet 40 °C-on és 0,13 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott maradékot feloldjuk 50 cm³ metilén-kloridban. Az oldatot 60 g mennyiségű, előzőleg egy 2 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először mctilén-klorid és metanol 99 :1 térfogatarányú elegyének 200 cm³-nyi mennyiségével eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezt követően metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének 450 cm³-nyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátu nőt 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 75 cm³ acetonitrilből átkristílyosítva 1,8 g l-(2-metoxi-fenil)-3-[4-(4-metilbenzil)-l-piperazinil]-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 186 °C-on olvad.

4-(2-metoxi-fenil)-2-[4-(4-nietil-benzil)-l-piperaziniljl-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 11. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 4,6 g 1-(2-nictoxi-fcnil)-3-(4-inctoxi-fenilimino)-3-[4-(4-nietil-benzil)-l-pipcrazinil]-l-propin és 15 cm³ ecetsav kevert oldatából indulunk ki, amelyhez 25 cm³ kénsavat adunk. Az elegyet 30 percen át kevertetjük környezeti hőmérsékleten. Izopropil-éterrel végzet! szétdörzsölés után 2,8 g 2-[4-(4-mctil-bcnzil)1- piperazinilj-4-(2-nietoxi-fenil)-l-aza-spiro[4.5]dekal,3,6,S-tetraén-8-on-t kapunk, amely 147 °c-on olvad.

1- (2- me toxi - fenil) -3- (4- metoxi - fenil - imino) -3-[ 4-(4metil-benzil)-l-piperazinil]-1-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy all. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 20,6 g mennyiségű, 200 cm³ dietil-éterben feloldott N-(dikiór-metilén)-p-anizidinből indulunk ki, amelyhez hozzáadunk egy olyan oldatot, amelyben 150 cm³ tetrahidrofuránban feloldva 38,4 g 4-(4-metil-benzil)-piperazin var. Az így kapott oldatot szűrést követően — 70 °C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 30 perc alatt egy olyan

2- (2-mt;toxi-fenil)-etinil-lítium-oldathoz, amelyet előzőleg úgy készítettünk, hogy 126 cm³ 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot —70 °C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 20 perc alatt egy olyan oldathoz, amely 300 cm³ tetrahidrofuránban feloldva 29,5 g 2-metoxi-/3,j3dibróm-sztirolt tartalmaz. Ilyen módon 30,6 l-(2-metoxifenil)-3-(4-metoxi - fenil-imino)-3-(4-(4-me ti!-benzil)-1propin-t tartalmaz, amelynek az olvadáspontja 83 °C.

20. példa:

órán keresztül 210 °C körüli hőmérsékleten tartunk egy olyan oldatot, amely 250 cm³ 1,2,4-triklórbenzol-ban feloldva 12,4 g 2-{4-[4-(etoxi-karbonil)-benzil]-l-piperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5] deka-1,3,6,9tetraén-8-on-t tartalmaz. A reakcióelegyet 40 °C-on,

2,7 kP-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és az így kapott maradékot feloldjuk 250 cm³ mennyiségű metilén-kloridban, majd az oldatot 400 g mennyiségű szilícium-dioxidra öntjük, amelyet előzőleg egy 6 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Először 2 liter mennyiségű metilén-kloriddal eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezt követően mctilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének 5 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os 11

-11195 510 csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 120 cm³ etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 5,7 g

3- 4-[4-(etoxi-karbonil)-benzil]-l-piperazinil -l-fenil-7Hpirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 129 °C-on olvad.

2- (4-( 4-(etoxi-karbonil)-benzil]-l-piperazinil) -4-fenitl-aza-spiro[4.5]deka-l ,3,6,9-tctraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 11. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 135 cm³ kénsavból, valamint 21,4 g menynyiségű, 80 cm³ ecetsavban feloldott 3-{4-[4-(etoxikarbonil)-benzil]-l-piperazinil}-3^4-metoxi-fenil-imino)1-fenil-l-propin-ból indulunk ki. Díizopropii-éterben végrehajtott eldörzsölés után 12,4 g 2-{4-[4-(etoxi-karbonii)-benziI]-l-píperazinil}-4-feníl-l-aza-spiro[4.5]dekal,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, amely 199 °C-on olvad.

3- {4-(4-(etoxi-karbonil)-benzii]-l-piperaziniI)-3-(4metoxi-fenil-imino)-l-fenil-l-propin-t a következő módon lehet előállítani:

31,4 g mennyiségű, 200 cm³ tetrahidrofuránban feloldott és nitrogén atmoszférában tartott N-(diklórmetilén)-p-anizidin-hez hozzáadunk 15 °C körüli hőmérsékleten 15 perc alatt egy olyan oldatot, amely 250 cm³ tetrahidrofuránban feloldva 38,2 g 4-[4-(etoxikarbonil)-benzil]-piperazin-t tartalmaz, és a keverést továbbfolytatjuk 1 órán keresztül, 20 °C körüli hőmérsékleten. Az így képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az így kapott oldatot -70 °C körüli hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadjuk 200 cm³ tetrahidrofuránban feloldott fenil-etinil-lítiumhoz, amelyet előzőleg úgy készítettünk, hogy -70 °C körüli hőmérsékleten reagáitatunk 64,1 g mennyiségű, 200 cm³ tetrahidrofuránban feloldott fenil-acetilén-t 385 cm³ 1,6 mólos hexános n-butil-lí tium-oldattal.

Hagyjuk, hogy a reakcióelegy komponensei reagáljanak egymással 1 óra 30 percen keresztül —70 °C-on, majd 2 órán keresztül -20 °C-on, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C körüli értékre emelkedjék. A reakcióelegyet 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük 700 cm³ desztillált vízben és négyszer 500 cm³ metilénkloriddal extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük és 500 cm³ desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 200 cm³ metilén-kloridban és az oldatot 2 kg mennyiségű, előzőleg egy 8 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilíciuiu-dioxidra öntjük. Először 1 liter metilén-kloriddal, majd metilén-klorid és metanol 99 :1 térfogatarányú elegyének 1 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluáturnokat elvezetjük. Ezt követően metilén-klorid és metanol 99 :1 térfogatarányú elegyének 15 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 21,4 g 3-(4-(4(etoxi-karbonil)-benzil]-l-piperazinil}-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-propin-t kapunk, barna olaj formájában.

Rf — 0,36 (szilícium-dioxid-gélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat; az eluálószer metilén-klorid és metanol 96:4 térfogatarányú elegye).

21. példa:

cm³ etil-alkoholban szuszpendált és nitrogénatmoszféra alatt lévő 1,2 g 3-{4-[4-(etoxi-karbonil)-ben12 zilj-l-piperazinil}-l-fenil-7H-pirrolol 1,2-a]-7-azepinonhoz — amelyet a 20. példa szerint készítettünk — keverés közben hozzáadunk 20 °C körüli hőmérsékleten 5 perc alatt 3 cm³ desztillált vízben oldott 0,2 g kálium-hidroxid-ot. A reakcióelegyet ezután 60 °C-on tartjuk 4 órán keresztül. Az oldat visszahűlésc után beadagolunk 10 cm³ 1 normálvizcs kálhim-hidroxid-oldatot és háromszor mossuk az elegyet összesen 150 cm³ mennyiségű metilénkloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on,

2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 5 cm³ metilén-kloridban és az oldatot 40 g, előzőleg egy 1 cm átmérőjű oszlopba töltött szilíciuna-dioxidra öntjük. Először ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyének 2,5 literével eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezután 1 liter metanollal eluálunk és az eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 2-metil-2-butanolból végrehajtott átkristályosítás után 0,6 g 3-(4-(4karboxi-bcnzilj-l-pipcrazinil]- l-fcnil-7H-pirroio( 1,2-a]-7a/cpinon-t kapunk, káliumsója formájában.

Rí =0,30 (szilíciuin-dioxid-os vékonyréteg-kromatográfiás módszer; az eluálószer 98 :2 térfogatarányú kloroform/metanol elegy).

Találmányunk azoknak a gyógyszerkészítményeknek a? előállítására is vonatkozik, amelyek (1) általános képletű vegyületeket tartalmaznak szabad formában, illetve savaddíciós sóik vagy bázisokkal alkotott sóik formájában - ezeknek a sóknak gyógyászati szempontból elfogadhatóknak kell lennieuk -; tisztán vagy olyan kompozíciók formájában, amelyekben ezek a vegyületek valamilyen más,, gyógyászati szempontból kompatibilis termékkel vannak társítva, amelyek lehetnek inertek vagy fiziológiailag aktívak. A találmányunk szerinti gyógyszereket szájon keresztül, parenterálisan vagy végbélen keresztül lehet alkalmazni.

Az orálisan alkalmazható, szilárd készítmények lehetnek tabletták, pirulák, porok (zselatinkapszulákban vagy ostyákban) vagy granulátumok. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti aktív anyag össze van keverve egy vagy több inért hígítószerrel - így amidonnal, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilícium-dioxiddal. Ezek a készítmények tartalmazhatnak nemcsak hígítószerszerepet betöltő komponenseket is, például egy vagy több csúsztatóanyagot - így például magnéziumsztearátot vagy talkumot —, színezéket, bevonóanyagot (pl. a drazsék) vagy lakkot.

A szájon keresztül alkalmazható cseppfolyós készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és gyógyászati szempontból elfogadható gyógyitalok, amelyek inért hígítóanyagokat - így vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat. Ezek a készítmények nemcsak hígítószerszerepet betöltő anyagokat tartalmazhatnak, hanem például nedvesítőszereket, édesítőszereket, szaporítóanyagokat, aromaanyagokat vagy stabilizáló adalékokat is.

Végbélen keresztül beadható steril készítményekként előszeretettel alkalmaznak vizes vagy nemvizes oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat, olódszerként vagy hordozóanyagként lehet alkalmazni vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat; injektálható szerves észtereket, például etilcleátot vagy egyéb, megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, izotonizálószereket,

-121

195 510 eniulgeálőszereket, diszpergálószerckct és stabilizálószereket. A sterilizálást többféle módon végre lehet hajtani, például fertőtlenítő szűréssel, sterilizálószerek vegyületébe való inkorporálással, besugárzással vagy melegítéssel. El lehet készíteni ezeket a készítményeket szilárd kompozíciók formájában is. Ezeket a steril szilárd készítményeket azután fel lehet oldani az alkalmazás percében injektálható, steril közegben.

. A bélen keresztüli alkalmazásra használható készítmények lehetnek kúpok vagy bélkapszulák, amelyek az aktív anyagon kívül kötőanyagokat — például kakaóvajat, félig szintetikus glicerideket vagy polietilénglikolokat tartalmaznak.

Az embergyógyászatban a találmányunk szerinti készítményeket különösen hasznosan lehet alkalmazni pszichés zavarok — elsősorban olyan pszichózisok, mint a skizofrénia vagy deliriák - kezelésére.

A dózisok függnek a vizsgált hatástól és a kezelés időtartamától; általában 25 és 250 mg/nap értékek között vannak abban az esetben, ha felnőtt betegeket kezelnek szájon keresztül, egy vagy többszöri bevétellel.

Az adagolást általában az orvos határozza meg, aki a legmegfelelőbb dózist a kor, a súly és a kezelendő személy egyéb adottságainak figyelembevételével állapítja meg.

A következő példák — amelyeket a korlátozás szándéka nélkül közlünk — ismertetik a találmányunk szerinti készítményeket.

A) példa:

mg aktív anyag adagolására alkalmas tablettákat készítünk szokásos módon, amelyeknek az összetétele a következő:

3-[4-(4-me til-benzil)-1 -piperazinil]-1 -fenil7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon: 25 mg amidőn 60 mg laktóz 50 mg magnézium-sztearát 2 mg

B) példa:

mg aktív anyagot tartalmazó, injektálható oldatot készítünk, amelynek az összetétele a következő:

3-[4-(4-me til-benzil)-1 -piperazinil]-1 -fen il7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon 25 mg metánszulfonsav 0,1 normálvizes oldata: 1,23 cm³ injektálható vizes oldat: a 12,5 cm³-hez elegendő mennyiségben

Farmakológiai vizsgálatok

1. Patkányokon apomorfinnal kiváltott ásításokat antagonizáló hatás

170—210 g-os hím patkányoknak (CD-törzs, C.O.B.S.) 9°/oo nátrium-kloridot és 1⁰/oo aszkorbinsavat tartalmazó vizes oldatban 3 g/100 ml apomorfint adtunk szubkután injekcióban, amely 0,075 mg/kg apomorfinadagnak felelt meg. Az injekció beadása után 10 perccel megszámoltuk az apomorfinnal kiváltott ásításokat 10 percen keresztül.

A vizsgálandó vegyületet 10%-os arabmézgás szuszpenzióban 1 óra 20 perccel az apomorfin-injekció előtt peroiálisan adtuk be. A vizsgálandó vegyület beadása után 1,5 órával 10 percen keresztül számoltuk az ásításokat.

Adagonként 6 állatot használtunk. Azt az adagot határoztuk meg, amely 50%-kal csökkenti az apomorfinnal kiváltott ásítások számút a kontrolihoz viszonyítva (ED_S,).

2. Toxicitás

Egerekkel meghatároztuk azt az adagot, amely perorálisan beadva az állatok 50%-át elpusztítja.

Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük:

Példa száma	Toxicitás EDjo (mg/kg p.o.)	Apomorfinnal kiváltott ásítások ed5„ (mg/kg p.o.)
1	100-300	24
2 cs 8	atox. 900	12
3	atox, 900	37
4	>900	24
5	atox. 900	16
5	atox. 900	19,5
7	atox. 900	34
9	>300	16
10	>900	80
11	atox. 900	6,4
12	>900	8
13	300-900	19
14	100-300	60
15	atox. 900	>25
16	300-900	60
17	atox. 900	5,6
18	>300	1,8
19	atox. 900	42

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű új pirrolof 1,2-a]azepi:ionszármazékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - a képletben R₃ hidrogénatomot vagy halogénatomot képvisel; és

R fenil-tio-csoportot képvisel, emellett

R, és R₂ heterociklusos gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, és ez a heterociklusos gyűrű olyan piperazingyűrű, amely helyettesítve van egy 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoporttai, illetve olyan fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoporttal, amelynek a gyűrűje egy halogénalommal, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, vagy triíluor-metilcsoporttal, karboxilcsoporttal vagy (1 —4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet; vagy

R olyan fenilcsoportot képvisel, amely adott esetben helyettesítve lehet egy hidroxil13

-13195 510 csoporttal vagy egy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal és

R, és Rj azzal a nilrogénnloninial együttesen, amelyhez kapcsolódik, egy olyan piperazin- vagy homopiperazin-gyűrűt alkot, amely a nitrogénatomon egy 2—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkenilcsoportot, 2—4 szénatomos alkinilcsoportot vagy a Fenilgyűrűn egy halogénatommal, egy egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, triííuor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesített fenil-(l~2 szénatomos)-alkiicsoportot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, Rj, R₂ és R₃ jelentése a már megadott azzal a feltétellel, hogy Rj és R₂ nem jelenthetnek azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, olyan piperazi- vagy homopiperazingyűrűt, amely a nitrogénatomon 2—4 szénatomos hidroxialkil-csoporttal vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxil-csoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoporttal van helyettesítve, ^egy (Π) általános képletű vegyületet hőhatásra átrendezünk; a (11) általános képletben R és R₃ jelentése a tárgyi körben említett, Rí és R₂ jelentése is megegyezik az ott említettekkel azzal a feltétellel, hogy azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, ez a két szubsztituens nem képezhet olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely a nitrogénatomon 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxil-csoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesített, majd kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és R₃ jelentése az előzőekben megadott, Rj és R₂ pedig azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, a fenilgyűrűn karboxilcsoporttal helyettesített l'cnil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesített piperazin- vagy hoinopipcraz.ingyűrflt alkotnak, egy olyan kapott (1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, amelynek képletében R és R₃ jelentése az előzőekben megadott, Rj és R₂ pedig - azzal a nitrogénatommal, amelyhez’ kapcsolódnak — a fenilgyörűn (1—4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesített piperazin- vagy homopiperazingyűrűt képviselnek, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, R - adott esetben a tárgyi körben meghatározott módon helyettesített - fenilcsoportot jelent, R₍ és R₂ a tárgyi körben megadott, kivéve azt, amikor —NR,R₂

4-allH-piperazino- vagy -homopiperazino-csoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ 2—4 szénatomos, adott esetben védett hidroxi-alkil-csoportot, 2—4 szénatomos, allilcsoporttól eltérő alkenilcsoportot, 2—4 szénatomos alkinilcsoportot, illetve olyan fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, amely a fenilgyűrűn adott esetben helyettesítve van egy halogén atommal, egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos aíkilcsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal, vagy (1—4 14 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoporttal, és X jelentése halogénatom, reagáltatunk egy, az (Γ) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (1Λ) általános képletű vegyület dczallilezésével előállított (IX) általános képletű vegyülettel - ahol R₃ és R a fent meghatározott, n értéke 1 vagy 2 —, az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, najd bármely fenti módon kapott (1) általános képletű vegyületet elkülönítjük, és kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1986. 03. 14.)

2. Eljárás az (I) általános képletű új pirrolof 1,2-a]azepinonszármazékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására — a képletben R₃ hidrogénatomot vagy halogénatomot képvisel;

és

R Ienil-lio-csoportot képvisel, emellett

Rj ésR₂ heterociklusos gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, és ez a heterociklusos gyűrű olyan piperazingyűrű, amely helyettesítve vagy egy 1—4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkcnílcsoporttal, illetve olyan fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoporttal, amelynek a gyűrűje egy halogénatommal, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-vagy trifluormetil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet; vagy

R olyan fenilcsoportot képvisel, amely adott esetben helyettesítve lehet egy hidroxilcsoporttal vagy egy egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal és

R_s ésR₂ azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, egy olyan piperazin- vagy homopiperazin-gyűrűt alkot, amely a nitrogénatomon egy 2—4 szén atomos hidroxi-alkilcsoportot, 2—4 szénatomos alkenilcsoportot, 2-4 szénatomos alkinilcsoportot vagy a fenilgyűrűn egy halogénatommal, egy egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporltal adott esetben helyettesített lcnil-( I — 2 szénatomos)-alkiicsoportot tartalmaz — azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, R_t, R₂ és R₃ jelentése a már megadott azzal a feltétellel, hogy R_t és R₂ nem jelenthetnek azzal a nítrogénaíommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely a nitrogénatomon 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve cianocsoporttal szubsztituált fenil-(l—2 széna^romos)-alkil-csoporttal van helyettesítve — egy (II) általános képletű vegyületet hőhatásra átrendezünk, amelynek képletében R és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott Rj és R₂ jelentése is megegyezik az ott említettekkel azzal a feltétellel, hogy azzal a nitrogén atommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, ez a két szubsztitrens nem képezhet olyan piperazin- vagy homopiper.izingyíírűt, amely a nitrogénatomon 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve ciano-csoporttal szubsztituált fenil-( 1-2 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesített;

az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ jelentése az előzőekben már

-141

195 510 megadott, R — adott esetben a tárgyi körben meghatározott módon helyettesített - fenilcsoport, R! és R₂ a tárgyi körben megadott, kivéve azt, amikor --NR, R₂

4-allil-piperazino-vagy -homopiperazino-csoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek kép- 5 létében R₄ 2—4 szénatomos, adott esetben védett hidroxi-alkil-csoportot, 2—4 szénatomos, allílcsoporttól eltérő alkenilcsoportot, 2—4 szénalomos alkinilescportot, illetve olyan fenil-(l—2 szénatomos) alkil-csoportot jelent, amely a fenilgyűrűn adott esetben helyettesítve 10 van egy halogén atommal, egy egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoportta! vagy trifluor-metil-csoporttal, és X jelentése halogénatom, reagáltatunk egy, az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA⁽) általános képletű 15 vegyület dezallilezésével előállított (IX) általános képletű vegyülettel - R₃ és R a fent meghatározott, n értéke 1 vagy 2 —, az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, majd bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, és kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1985. 03. 15.)

3. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját — R, Rj, R₂ és R₃ az 1. igénypontban meghatározott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, vagy több az 1. igénypont szerinti eljadisal előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé dolgozunk fel.

(Elsőbbsége: 1986. 03. 14.)

4 Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját

- R, R_lt R₂ és R₃ a 2. igénypontban meghatározott tartah rázó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, vagy több, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé dolgoz unk fel.