JPS61215392A - ピロロ［１，２‐ａ］アゼピノン類、その製法及びそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中、Ｒ′は水素又はハロゲンを示し、そして （Ａ　）Ｒはそれぞれフェニルが未置換であっても、１
つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキ
ル、アルキロキシもしくはアルキルチオ基で置換されて
いてもよいベンジル又はフェニルチオを表わし、 Ｒ１及ＶＲ２は同一でも異なってもよく且つ各々は未置
換であっても、アルキルが別々である又は−緒になって
それらが結合する窒素原子と共にアルキルで置換された
１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノもしくは
１−ピベラノニルを形成しているノアルキルアミノで置
換されていてもよいアルキルを示し、又は他にＲ１及び
Ｒ２はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、アル
キル、炭素数２〜４のアルケニル、ベンジルもしくはフ
ェネチルで置換された１−ピロリノニル、ピペリジノ、
モル７オノリ又は１−ピペラジニルを形成し、但し該ベ
ンジル又はフェネチルの７工二ル部分は未置換であって
も、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボキシアルキル
、フルキロキシカルボニル、アルキロキシカルボニルア
ルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルカルボニ
ル部分が炭素数２〜１８で直鎖又は分岐鎖であるアルキ
ルカルボニロキシアルキルで置換されていてもよく、或
いは （Ｂ　）Ｒはフェニル又は１つもしくはそれ以上のハロ
ゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、アルキロキシもし
くはアルキルチオ基で置換されたフェニルを示し、そし
て Ｒ１及ゾＲ２はこれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、アルキルが炭素数２〜４のヒドロキシアルキル、炭
素数２〜４のアルケニル、ＪＲ索ｆｌｔ２〜４のアルキ
ニル、又はベンジルもしくはフェネチル基で置換された
ピペリジノ又はホモピペラジノ環を形成し、但し数基の
フェニル部分は置換されていなくても、ハロゲン、アル
キル、アルキロキシ、アルキルチオ、シア／、トリフル
オルメチル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキ
ロキシカルボニル、アルキロキシカルボニル、ヒドロキ
シアルキル、又はアルキルカルボニル部分が炭素数２〜
１８で直鎖もしくは分岐鎖であるアルキルカルボニロキ
シアルキルで置換されていてもよい、なお 上記アルキル基及びアルキル部分は断らない限りそれぞ
れ炭素数が１〜４で、直鎖又は分岐鎖であり、ピペリジ
ノ又はホモピペラジノ環の置換は窒素原子上の４位にあ
る〕 の新規なピロロ（１，２−ａ〕アゼピノン及びその製薬
学的に許容しうる塩に関する。

更に本発明は、式 〔式中、Ｒ３は水素又はハロゲンを示し、そして （Ａ　）Ｒはそれぞれフェニルが未置換であっても、１
つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキ
ル、フルキロキシもしくはアルキルチオ基で置換されて
いてもよいベンジル又はフェニルチオを表わし、 Ｒ３及びＲ２は同一でも異なってもよく几つ各々は未置
換であっても、アルキルが別々である又は−緒になって
それらが結合する窒素原子と共にアルキルで置換された
１−ピロリノニル、ピペリジノ、モルフォリノもしくは
１−ピペラジニルを形１＆シているジアルキルアミノで
置換されていてもよいアルキルを示し、又は他にＲ，及
びＲ２はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ア
ルキル、炭素数２〜４のアルケニル、ベンジルもしくは
フェネチルで置換された１−ピロリノニル、ビベリノ／
、モル７オノリ又は１−ピペラジニルを形成し、但し該
ベンジル又はフェネチルの７工二ル部分は未置換であっ
ても、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、トリ７ルオルメチル キル、アルキロキシカルボニル、アルキロキシカルボニ
ルアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルカル
ボニル部分が炭素数２〜１８で直鎖又は分岐鎖であるア
ルキルカルボニロキシアルキルで置換されていてもよく
、或いは （Ｂ）Ｒはフェニル又は１つもしくはそれ以上のハロゲ
ン原子又はヒドロキシ、アルキル、アルキロキシもしく
はアルキルチオ基で置換されたフェニルを示し、そして Ｒ，及びＲ２はこれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、炭素数２〜４のアルケニル、又はベンジルもしくは
フェネチル基で置換されたピペラジノ又はホモピペラジ
ノ環を形成し、但し数基のフェニル部分は置換されてい
なくても、ハロゲン、アルキル、アルキロキシ、アルキ
ルチオ、シアノ、トリフルオルメチル、カルボキン、カ
ルボキシアルキル、アルキロキシカルボニル、フルキロ
キシカルボニル、ヒドロキシアルキル、又はアルキルカ
ルボニル部分が炭素数２〜１８で直鎖もしくは分岐鎖で
あるアルキルカルボニロキシアルキルで置換されていて
もよい、なお 上記アルキル基及びアルキル部分は断らない限りそれぞ
れ炭素数が１〜４で、直鎖又は分岐鎖である〕 のピロロ（１，２−ａ）アゼピノン及１その製薬学的に
許容しうる塩を製造するに当って、式〔式中、Ｒ及びＲ
１は上述の通りであり、モしてＲ５及びＲ２は上述の通
りであるが、それらがそれらと結合する窒素原子と一緒
になって、フェニル部分がカルボキシ、カルボキシアル
キル、ヒドロキシアルキル又はアルキルカルボニルが炭
素数２〜１８で直鎖もしくは分岐鎖であるアルキルカル
ボニロキシアルキルで置換されたベンジルもしくはフェ
ネチル基によって置換されているピペラノ／又はホモピ
ペラジ７環を形成しない場合を除く〕の化合物を転位さ
せて、記号が上述の通りである、但しＲ１及びＲ２がそ
れらの結合する窒素原子と一緒になって、フェニル部分
がカルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ル又はアルキルカルボニルが炭素数２〜１８で直鎖もし
くは分岐鎖であるアルキルカルボニロキシアルキルで置
換されたペンシルもしくはフェネチル基によって置換さ
れているピベラノ／又はホモピペラジノ環を形成しない
場合を除く式（１）の化合物を製造し；得られた生成物
を分離し、そして次いでＲ及びＲ１が上述の通りであり
、またＲ７及びＲ２がそれらの結合する窒素原子と一緒
になって、フェニル部分がカルボキシ、カルボキシアル
キル又はヒドロキシアルキルで置換されたベンジル又は
フェネチル基によって置換されているピペラジノ又はホ
モピペラジノ環を形成する式（１）め生成物が必要な場
合には、Ｒ及びＲ１が上述の通りであり、またＲ１及び
Ｒ２がそれらの結合する窒素原子と一緒になって、フェ
ニル部分がフルキロキシカルボニル又はアルコキシカル
ボニルアルキルで置換されたベンジル又はフェネチル基
によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ環を
形成する式（１）の対応する生成物を対応する酸又はア
ルコールに転化し、そして必要ならば得られたアルコー
ルを７シル化して、Ｒ及びＲ１が上述の通りであり、ま
たＲ３及びＲ３がそれらの結合する窒素原子と一緒にな
って、フェニル部分が、アルキルカルボニルが炭素数２
〜１８で直鎖又は分岐鎖であるアルキル力ルポニｄキシ
アルキルで置換されたベンジル又はフェネチルによって
置換されているピペラジノ又はホモピペラジノ環を形成
する式（１）の生成物を製造し；そして 生成物を分離し、そして必要ならばこれを製薬学的に許
容しうる塩に転化する、 鎖式（１）のピロロ〔１，２−（１）７ゼビノン及びそ
の製薬学的に許容しうる塩の製造法に関する。

本方法はＲ８及びＲ２がそれらの結合する窒素原子と一
緒になってアルキルが炭素数２〜４のヒドロキシアルキ
ル、炭素数２〜４のアルキニル、或いはシアノで置換さ
れてベンジル又はフェネチル基で置換されたピペラジノ
又はホモピペラジノ環を形成するものを除く上式（Ｉ）
の化合物を製造するのに適当である。

式（ＩＩ）の化合物の伝位は、一般にこれを溶媒なしに
或いは高沸点の有機溶媒例えば１，２．４−）ジクロル
ベンゼン中において１７０〜２５０℃の温度に加熱する
ことによって達成される。

Ｒ及びＲ３が上述の通りであるが、それらがそれらの結
合する窒素原子と一緒になって炭素数２〜４のヒドロキ
シアルキル、炭素数２〜４のアルキニル、或いはシアノ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ル又はアルキルカルボニルが炭素数２〜１８で直鎖又は
分岐１であるアルキルカルボニロキシアルキルで置換さ
れたベンジルもしくはフェネチル基によって置換されて
いるピペラジ／又はホモピペラジノ環を形成しない場合
を除く式（Ｉｔ）の生成物は、式Ｒ３ 〔式中、Ｒ及Ｃ／Ｒ，が上述の通りであるが、それらが
それらの結合する窒素原子と一緒になって炭素数２〜４
のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のアルキニル、或
いはシアノ、カルボキン、カルボキシアルキル、ヒドロ
キシアルキル又はアルキルカルボニルが炭素数２〜１８
で直鎖又は分岐鎖であるアルキルカルボニロキシアルキ
ルで置換されたペンシルもしくはフェネチル基によって
置換されているピペラジノ又はホモピペラジノ環を形成
しない場合を除く〕 の化合物を環化させることによって得ることができる。

この環化は一般に随時酢酸又はクロロホルムのような溶
媒中において強鉱酸例えば濃硫酸を用いて、或いは無水
燐酸とメタンスルホン酸（容量比１：９）の混合物を用
いて０〜２０°Ｃで、或いはポリリン酸を用いて１００
〜１２０℃の温度で行なわれる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式 Ｒ−Ｃ＝ＣＬｉ　　　　　　　（■） 〔式中、Ｒは上述の通りである〕 の有機金属誘導体を式 〔式中、Ｒ及びＲ３が上述の通りであるが、それらがそ
れらの結合する窒素原子と一緒になって炭素数２〜４の
ヒドロキシアルキル、炭素数２−４のアルキニル、或い
はシフ）、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキ
シアルキル又はアルキルカルボニルが炭素数２〜１８で
直鎖又は分岐鎖であるアルキルカルボニロキシアルキル
で置換されたベンジルもしくはフェネチル基によって置
換されているピペラジノ又はホモピペラジノ環を形成し
ない場合を除く〕 の化合物に作用させることによって製造することがでと
る。

この反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフランのような
エーテル又はヘキサンのような炭化水素或いはこれらの
溶媒の混合物中において一７０〜＋２０℃の温度で一般
に行なわれる。

式（Ｖ）の化合物は、式 Ｒ１ 〔式中、Ｒ２は上述の通りである〕 のＮ−ノクロルメチレンーｐ−アニシノンを、式〔式中
、Ｒ及びＲ１が上述の通りであるが、それらがそれらの
結合する窒素原子と一緒になって炭素数２〜４のヒドロ
キシアルキル、炭素数２〜４のアルキニル、或いはシア
／、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアル
キル又はアルキルカルボニルが炭素数２〜１８で直鎖又
は分岐鎖であるアルキルカルボニロキシアルキルで置換
されたベンジルらしぐはフェネチル基によって置換され
ているピペラジノ又はホモピペラジノ環を形成しない場
合を除く〕 のアミンに作用させることによって製造することができ
る。

この反応は一般に溶媒例えばテトラヒドロフランのよう
なエーテル中において２０℃の温度で行なわれる。

実際には、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために式（
Ｖ）の生成物を分離することは必ずしも必要ない。

式（Ｖｌ）の化合物を上述のような式（■）の化合物と
反応した後、式（ＩＶ）の有機金属誘導体を十分な量で
反応混合物に直接或いは所望により生成するアミン塩酸
塩を炉別した後に添加することで十分である。

式（’／Ｉ）の化合物はＥ、キューレ（Ｋｕｈｌｅ）、
アング・ケム・インド−ニド（Ａ　Ｂ、ｅｈｅＩｌ、Ｉ
　ｎｔ、Ｅ　ｄ）、Ｌ。

６４７（１９６２）に言及される方法の１つを適用する
ことによって製造することができる。

更に本発明は、式 ％式％（） 〔式中、Ｒ１はアルキルが炭素数２〜４のヒドロキンア
ルキル、炭素数２〜４のフルケニル、ｊｌ素ｔ１２〜４
のアルキニル、或いは７工二ル部分が未置換でも、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、
１７フルオルメチル、カルボキン、カルボキシアルキル
、アルキロキシカルボニル、アルキロキシカルボニルア
ルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルキルカルボニル
部分が炭素数２〜１８でｒｋ頻もしくは分岐鎖のアルキ
ルカルボニロキシアルキルで置換されていてもよいベン
ジル又はフェネチル基を示し、セしてＸはハロゲン原子
、例えば塩素、臭素、又は沃素原子を示す〕 の化合物を、式 〔式中、ｎは１又は２であり、そしてＲ及びＲ１は上述
の通りである〕 の化合物と反応させ、得られた生成物を分離し、そして
必要ならばこれを製薬学的に許容しうる塩に転化する、 Ｒ１が水素又はハロゲン原子を示し、またＲはフェニル
或いは１つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロキシ
、アルキル、アルキロキシもしくはアルキルチオ基で置
換されたフェニルを示し、モしてＲ１及びＲ２はそれら
の結合する窒素原子と一緒になって、アルキルが炭素数
２〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のフルケニ
ル、炭素数２〜４のアルキニル、或いはフェニル部分が
未置換でも、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、シア／、トリプルオルメチル、カルボキシ、カ
ルボキシアルキル、アルキロキシカルボニル、アルキロ
キシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、又はア
ルキルカルボニル部分が炭素数２〜１８で直鎖もしくは
分岐鎖のアルキルカルボニロキシアルキルで置換されて
いてもよいペンシル又はフェネチルによって置換された
ピペラジノ又はホモピペラジノを形成し、但し上述のア
ルキル基及びアルキル部分は断らない限り炭素数１〜４
で直鎖又は分岐鎖である、 式（１）のピロロ（１，２−ａ）アゼピノン及びその製
薬学的に許容しうる塩の製造法を提供する。

この方法はＲ３が上述の通りであり、また他の記号が（
Ｂ）で上述した通りである式（１）の化合物に適用でき
る。

反応は一般に有機溶媒例えばクロロホルムのような塩素
化溶媒中酸受容体例えば４−ツメチルアミ／ピリノンの
存在下に２０℃〜反応混合物の還流温度で行なわれる。

式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ，及びＲ２がそれの結合する
窒素原子と一緒になってアリルで置換されたピペラジノ
又はホモピペラノノ環を形成し且つ他の記号が上述の通
りである式（１）の化合物、即ち式の化合物の脱アリル
化によって製造することかできる。

反応は一般に水性有機溶媒例えばノオキサンと水の混合
物中、三塩化ロジウム或いはアミノの脱アリル化能力が
知られている遷移金属に由来する触媒例えばり、ビック
（Ｐ　１ｃｑ）、Ｍ、：＋？チン（Ｃｏｔｔｉａ〕、Ｄ
、７ンカー（Ａｎｋｅｒ）及びＨ，パチェ５（Ｐａｃｈ
ｅｃｏ）、テトル・レターズ（Ｔ　ｅｔｒ、Ｌ　ｅｔｔ
ｅｒｓ）、１３９９（１９８３）に言及されているもの
の存在下に、５０℃〜反応混合物の還流温度で行なわれ
る。

一般式（ｌＡ）の生成物は上述のように一般式（■）の
生成物の転位によって製造することができる。

分子に結合する基の性質に依存して、本発明の方法の１
つを行なう前にある種の官能基を保護することが必要な
ことは同業者には明らかである。

即ちＲ１及びＲ２がそれらの結合する窒素原子と一緒に
なってヒドロキシアルキルで置換されたビベラノ／又は
ホモピペラジノを形成する場合、このアルコール基は最
も好都合であるとｆＪＩ［される合成段階において導入
されるテトラヒドロビラニロキシ基の形で保護すること
がでさる。次いで公知の方法により、例えば水性鉱酸の
作用により脱保護基を行なう。

式（１）の化合物は通常公知の方法例えば結晶化、クロ
マトグラフィー、酸及び塩基性媒体中での連続的な抽出
或いは塩の生成及びこれらの塩の再結晶により精製する
ことができる。

式（１）の化合物は、有機溶媒例えばアルコール、ケト
ン、エーテル又は塩素化溶媒中において酸を作用される
ことによって酸付加塩に転化することができる。生成す
る塩は適当ならばその溶液の濃縮後に沈澱する。これを
濾過又は傾斜によって分離する。

式（１）の生成物がその分子中にカルボン酸基を有する
場合、それらは公知の方法により金属塩に或いはアミン
との付加塩に転化することができる６式（１）の化合物
及びその製薬学的に許容しうる塩は、それを精神病治療
剤として有用ならしめる有利な薬理性を有する。それら
は、■、デュバク（Ｄｕｂｕｃ）、Ｐ、プロテイス（Ｐ
　ｒｏＬａｉｓ）、Ｑ、コルボク（Ｃｏｌｂｏｃ）及び
Ｊ、フステンチン（Ｃｏｓｔｅｎｔｉａ〕、ニューロ７
アーマフロノー（Ｎ　ｅｕｒｏｐｌ＋ａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ）、第２１巻、１２０３〜１２０６頁（１９８２）
に従い、低投与量のアポモルヒネで誘導されたアクビの
禁止試験において、マウスの場合１〜８０ｍｇ／ｋｇの
経口投与で活性のあることが判明した。

待に有用なものは、Ｒ１が水素又はハロゲンを示し、そ
して （Ａ）Ｒがフェニルチオを示し、またＲ５及びＲ２がこ
れらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、Ｒ
Ｉｆｉ２〜４のフルケニル、又はフェニル部分が未置換
でも、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、トリフルオルメチル、カルボキシもしくはカルボキシ
アルキル いてもよいベンジルで置換された１−ピペラジニルを形
成し、或いは （Ｂ　）Ｒが１つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒド
ロキシ、アルキル、フルキロキシらしくはアルキルチオ
基を示し、またＲ，及びＲ２がこれらが結合する窒素原
子と一緒になって、アルキルが炭素数２〜４のヒドロキ
シアルキル、／ＡＸ数２〜４のフルケニル、炭素数２〜
４のアルキニル、又は７工二ル部分が未置換でも、ハロ
ゲン、アルキル、シアノ、トリプルオルメチル、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシアルキル、もしくはアルキルカルボニル部分が
炭素数２〜１８で直鎖又は分岐鎖であるアルキルカルボ
ニロキシアルキルで置換されていてもよいベンジルもし
くはフェネチル基で置換されたピペラジノ又はホモピペ
ラジノ環を形成する、式（１）の化合物である。

更に待に有用なものは、Ｒ，が水素又はハロゲンを示し
、そして （Ａ）Ｒがフェニルチオを示し、またＲ１及びＲ２がこ
れらが結合する窒素原子と一緒になって、アルキルによ
り又は炭素数２〜４のフルケニルにより置換された１−
ピペラジニルを形成し、或いは（Ｂ）Ｒがフェニル又は
ヒドロキシ、アルキルらしくはフルキロキシで置換され
たフェニルを示し、またＲ１及びＲ２がこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって、アルキルが炭素数２〜４の
ヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のフルケニル、炭素
数２〜４のアルキニル、又はフェニル部分が未置換でも
、ハロゲン、アルキル、シア／、）＋７フルオルメチル
、カルボキシもしくはアルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよいペンシルで置換されたピペラジノ又はホ
モピペラジノ環を形成する、式（１）の化合物である。

最も特に有用なものは次の式、（■）の化合物である： ３−（４−（４−メチルペンシル）−１−ピペラジニル
）−１−７二二ルー７８−ビＤ口（１，２−ａ）アゼピ
ン−７−オン １−（４−ヒドロキシフェニル）・３−（４−（４−メ
チルベンジル）−１−ピペラジニル）−７８−ピロロ（
１，２−ａ）アゼピン−７−オン ３・〔４〜（４−メチルベンジル ル）、、１−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
〔１、２−ａ）アゼピン−７−オン ３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ）ア
ゼピン・７−オン ３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１・（４・
メトキシフェニル）−７８−ピロロ〔１，２−ａ）アゼ
ピン−７−オン ３−（４−（４−７ルオルベンジル ニル）−１−７エールー７　８−ビｏｏ〔１，２−ａ）
アゼピン−７−オン ３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ｌ−７エ二ル
ー７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ）アゼピン−７・オン３　
（４−（３−）リフルオルメチルベンジル）−１−ピペ
ラジニル）−１７二二ルー７Ｈ−ピロロ〔１。

２−ａ〕アゼピン−７−オン ３−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル）−１
−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ・ピロロ〔１、２−
ａ〕アゼピン−７−オン ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１フェニルチ
オ−７Ｈ−ピロロ（１＋２−ａ）アゼピン・７−オン３
−（４−アリル−１−ピペラジニル）−１−フェニルチ
オ−７Ｈ−ピｏｏ〔１，２−ａ）アゼピン−７−オン３
・（４−（４−カルボキシベンジル）−１−ピペラジニ
ル）　−１−フェニル−７　８−ピロロ〔１，２−ａ）
アゼピン−７−オン。

一般式（１）の新規な生成物は毒性が低い。そのＬＤ，
。はマウスに経口投与した時１００〜９００ＩＩ１ｇ／
ｋｇである。

製薬学的に許容しうる塩としては、鉱酸の付加塩（例え
ば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩）又は有機酸の付加
塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息
香酸塩、７マル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、イセチオネート、テオフィリンアセテート、サリチ
ル酸塩、７エ／ール７タリネート、メチレンビス−β−
オキシナ７ト二ート）或いはこれらの化合物の置換誘導
体、或いは他にアルカリ金属例えばナトリウム、カリウ
ムもしくはリチウムとの塩又は塩基例えばアンモニウム
、エタノールアミンもしくはりシンの付加塩を言及する
ことがで慇る。

次の実施例は本発明をいかに実施するかを例示するか、
本発明を限定するものではない。

大１■豫−」− ２−（４−アリル−１−ピペラジニル）−４−フェニル
−１−７ザスピロ（　４．５　）デカ−１　、３　、６
　、９−テトラエン−８−オン（４０ｇ）を約２２０℃
の温度まで１０分量刑熱した。約２０℃の温度まで冷却
した後、残渣を塩化メチレン（５００ｃｃ）に溶解し、
直径６　、　５　ｃｍのカラムに含有されるシリカ（１
ｋｇ）中へ注いだ。次いで純粋な塩化メチレン（１１）
、塩化／チレンと酢酸エチル（容量比９０：１０）の混
合物（１１）及び塩化メチレンと酢酸エチル（容゛量比
８０：２０）の混合物（１１）で連続的に流出させ、対
応する流出物を捨てた。そして塩化メチレンと酢酸エチ
ル（容量比７０：３０）の混合物（３１）で流出させ、
対応する流出物を４０℃で減圧（２０１）−ｒＨ：　２
　、　７　ｋＰａ）下に蒸発乾固した。残渣をアセトニ
トリル（２００ｃｃ）中で再結晶した後、融点１２５℃
の３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−１７二二ル
ー７Ｈ−ビｏｏ（１１２−ａ）アゼピン−７−オン（２
８ｉｒ）を得た。

２−（４−アリル−１〜ピペラジニル）−４−７二二ル
ー１−７ザスビロ（　４．５　）デカ−１．３．６．９
−テトラエン−８−オンは次の方法で製造することがで
きた。濃硫酸（２００ｃｃ＞を約０°Ｃの温度で１０分
間にわたり３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−３
−（４−メトキシフェニルイミノ）−１−フェニル−１
−プロピン（４９．３［１）に添加し、この反応混合物
を約２０°Ｃの温度で１２時開攪拌した。次いで反応混
合物を１０分間にわたり砕いた水（５００ｇ）上に注い
だ。次いでＩＯＮ水酸化ナトリウム（８００ｃｃ）を攪
拌しながら添加し、続いて蒸留水（２００ｃｃ）を加え
た。この水溶液を塩化メチレン（３Ｘ５００　ｃｃ）で
洗浄した。有機抽出物を一緒にし、蒸留水（２Ｘ　２０
０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、４０℃で減圧（２０ｍｎＨｇ。

２．７　ｋＰ　ａ）下に蒸発乾固した。このようにして
得た残渣を塩化メチレン（１１）に溶解し、溶液を直径
６．２　ｃ＋ｓのカラムに含有されるシリカ（１１）中
に注いだ。そして酢酸エチルとツタノール（容量比９５
：Ｓ）の混合物（１１）、次いで酢酸エチルとメタノー
ル（容量比９０：１０）の混合物（１りで流出させ、流
出物を捨てた。次いで酢酸エチルとメタノール（容量比
８０：２０）の混合物（２１）を用いて流出させ、対応
する流出物を４０　’Ｃで減圧（２０ｍｍＨｇ、２，７
ｋＰａ）下に蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１００
ｃｃ）中で再結晶した後、融点１７１℃の２−（４−ア
リル−１−ピペラジニル）−４−７二二ルー１−７ザス
ピロ（４，５’３デカー１．３，６．９−テトラエン−
８−オンを得た。

３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−３−（４−７
トキシフエニルイミ／）−１−フェニル−１−プロピン
は次の方法で製造することができた二Ｎ−（ノクロルメ
ナレン）−ｐ−アニシノン（５９ｇ）の酢酸エチル（６
００ｃｃ）溶液（二、１−７リルピベラノン（７２ｇ）
のテトラヒドロ７ラン（４５０ｃｃ）中溶液を約２０℃
の温度で２０分間にわたり添加し、そして更に３０分間
約２０℃の温度で攪拌を続けた。この結果得られる溶液
を、テトラヒドロ７ランに溶解したフェニルアセチレン
（３０，６ｇ）をｎ−ブチルリチウムの１　、６　Ｍ　
ヘキサン溶液（１８７ｃｃ）と約２０℃の温度で反応さ
せることによって得たフェニルエチニルリチウムのテト
ラヒドロ７ラン（６００ｃｃ）溶液に約−６５°Ｃの温
度で３分間にわたり添加しρ。この反応混合物を約２０
℃の温度まで暖め、次いで砕いた氷（ＳＯＯＦＫ）上に
注いだ。水性相を傾斜し、エチルエーテル（３Ｘ　５０
０ｃｃ）’ｔ’洗浄した。このエーテル画分を集め、蒸
留水（２５０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、−過し、次いで４０℃で減圧（２０ｍａ＋Ｈｇ
、２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。得られた残渣を塩
化メチレン（２００ｃｃ）に溶解し、この溶液を直径８
ｃＩ１１のカラムに含有されるシリカ（２ｋｇ）中に注
いだ。そして塩化メチレンと酢酸エチルの混合物（それ
ぞれ酢酸エチルを１０％、２０％、３０％及び４０％含
有するもの、４Ｘ１１）を用いて流出させ；対応する流
出物を捨てた。次いで塩化メチレンと酢酸エチル（容量
比ｓｏ：ｓｏ）の混合物（３Ｉ）で流出を行ない、対応
する流出物を４０℃で減圧（２０ａｏｏＨｇ、２．７ｋ
Ｐａ）下に蒸発乾固した。得られた残漬を沸とうするア
セトニトリル（１７５ｃｃ）に溶解し、この溶液に、沸
とうアセトニトリル（３５０ｃｃ）に溶解したマレイン
酸（３５ｇ）を添加した。混合物を約２０°Ｃの温度ま
で冷却し、生成した沈澱を炉別した。アセトニトリル（
５５０ｃｃ）中での再結晶後に融点１８０℃の３−（４
−アリルートピペラジニル）−３−（４−メトキシフェ
ニルイミノ）−１−７二二ルー１−プロピ、ンノマレエ
ー）（５８，３１１）を得た。

Ｎ−ジクロルメチル−ｐ−７ニシノンはＧｌＭ、ダイン
ン（［）ｙｓｏａ〕及び１′、バリントン（Ｈａｒｒｉ
ｎｇｔｏｒ３７ｓジエイ。ケム。ンク（Ｊ　、Ｃｈｅｌ
Ｉｌ、Ｓｏｃ、）、　１９１　（１９４０）に記述され
ている方法に従って製造する二とができた。

及１例−二ζ １−７二二ルー３−（１−ピペラジニル）−７８−ピロ
ロ（１，２−ａ）アゼピン−７−オン（３ｇ）、ａ−ク
ロル−ｐ−キシレン（２，５ｇ）及び４−ツメチルアミ
ノピリジン（１，４６ｇ）のクロロホルム（１００ｃｃ
）中溶液を、約６０℃の温度に４８時間加熱した。４０
“Ｃで減圧（２０ｍｇ＋Ｈｇ、　２　、７　ｋＰａ）下
に蒸発乾固した後、得られた残渣を塩化メチレン（２５
０ｃｃ）に溶解し、この溶液を直径３ｃ＋ａのカラムに
含有されるシリカ（１００ｇ）中に注いだ。そして最初
に純クロロホルム（１１）、次いでクロロホルムとメタ
ノール（容量比９５：５）の混合物（１１）で流出を行
ない、対応する流出物を捨てた。次いで塩化メチレンと
メタノール（容量比９０：１０）の混合物（１１）で流
出を行ない、対応する流出物を４０℃で減圧（２０＋ｎ
ｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。得られた残
渣を沸とうするアセトニトリル（１０ｃｃ）に溶解しｔ
こ。この溶液に、沸とうアセトニトリル（３５０ｃｃ）
に溶解したシュウ酸（０，６ｇ）を添加した。混合物を
約２０　’Ｃの温度まで冷却し、生成した沈澱を？戸別
した。この残渣をエタール（２０ｃｃ）及び蒸留水（１
０ｃｃ）の溶液中で再結晶した後、融点１５０°Ｃ（分
解）の３−（４−メチルベンジル）−トビベラノニル）
−１−フェニル−７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ）アゼピン
−７−オンシュウ酸塩（１，２ｇ）を得た。

１−フェニル−３−（１−ピペラジニル）−７８−ピロ
ロ（：１．２−ａ）アゼピン−７−オンは次の方法で製
造することができた：３−（４−アリル−１〜ビベラノ
ニル）ｉ−フェニル−７Ｈ−ビｏｏ（１，２−ａ）アゼ
ピン・７−オン（＋３０．８ｇ）、三塩化ロノウム（５
゜１ｇ）及び１．４−ノアザビシクロ〔２，２゜２〕オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）（９，９ｇ）の、ノオキサン（２
１）及び蒸留水（２００ｃｃ）中溶液を約８８°Ｃの温
度に２４時間加熱した。溶媒を４０℃で減圧（２０ｇｍ
Ｈｇ、２．７ｋＰａ）下に蒸発させた後、白色の残渣を
塩化メチレン（２１）に溶解し、溶液を直径７．５ｃ＋
ｎのカラムに含有されるシリカ＜１．５ｋｇ）中に注い
だ。

そして最初にクロロホルム、次いでクロロホルムとメタ
／−ル（容量比９５：５）の混合物（２１）、次いでク
ロロホルムとメタノール（ｆｆｔ比９０　：　１０　）
の混合物（２１）、更にクロロホルムとメタノール（容
量比８５：１５）の混合物（２１）で流出させた。そし
て対応する流出物を捨てた。次いでクロロホルムとメタ
ノール（容量比８０：２０）の混合物（４１）を用いて
流出させ、対応する流出物を４０°Ｃで減圧（２０ｍａ
＋Ｈｇ、２，７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。この上う１
こして１−フェニル−３−（１−ピペラジニル）−７Ｈ
−ピロロ（１，２−ａ）アゼピン−７−オン（３６ｇ）
を、続（工程において更に精製しないで使用しうる褐色
のケーク状の形で得た。

３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−１７二二ルー
７Ｈ−ビｏｏ（１，２−ａ）アゼピン−７−オンは実施
例１に記述したように製造することができた。

叉１■ｌ−」− １−フェニル−３−（１−ピペラジニル）−７１（−ピ
ロロ（１，２−ａ）アゼピン−７−オン（３，０５ｇ）
、α−ブロム−９−）ルオニトリル（２，３５ｇ）及び
４−ツメチルアミノピリジン（１，４８ｇ）をクロロホ
ルム（８０ｃｃ）中溶液で用いる以外実施例２における
如く処理することにより、融点１９６°Ｃの３−（４−
（４−シアノペンシル）−１−ピペラジニル）−１−７
エ二／レーアＨ−ビＤｏ（１，２−ａ）アゼピン−７−
オン（０゜５４ｇ）をエタ／−ル（２５ｃｃ）巾での再
結晶後に得た。

笈ＩＬ−１ ２−（４−ベンジル−トピペラジニル）−４−フェニル
−１−７ザスピロ（４，５）デカ・１．３．６．９−テ
トラエン−８−オン（１４，６ｇ）を約２００℃の温度
まで１０分間加熱した。約２０℃の温度まで冷却した後
、残渣を塩化メチレン（５００ｃｃ）に溶解し、直径４
．２０Ｉ１１のカラムに含有されるシリカ（３００ｇ）
中へ注いだ。次いで純粋な塩化メチレン（４１）で流出
させ、対応する流出物を捨てた。次いで塩化メチレンと
メタノール（容量比９０：１０）の混合物（３１）で流
出させ、対応する流出物を４０℃で減圧（２０ＩＩｌｍ
Ｈｇ；　２　、７　ｋｇＰ　ａ）下に蒸発乾固した。

残渣をアセトニトリル（２００ｃｃ）中で再結晶した後
、融点１５７℃の３−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）−１−フェニル−７Ｈ−ピロロ（１，２−ａ）アゼ
ピン−７−オン（１０，５ｇ＞を得た。

２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−７二二
ルー１−７ザスビロ（４，５）デカ−１，３，６，９−
テトラエン−８−オンは次の方法でＩｔすることができ
た：約０℃の温度に冷却した濃硫酸（１１０ｃｃ）に、
３−（４−ベンツル−１−ピペラジニル）−３−（４−
メトキシフェニルイミ／）−１−フェニル−１−プロピ
ン（３５，５ｇ）を攪拌しながら添加し、この反応混合
物を約２０℃の温度で１２時間攪拌した。次いで反応混
合物を水冷した水（５００ｃｃ＞中に注いだ。次いでＩ
ＯＮ水酸化ナトリウム（４００ｃｃ）を添加し、この混
合物を塩化メチレン（全量で１５００ｃｃ）で３回洗浄
した。有機相を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、４０℃で減圧（２０ｍｍＨｇ、　２　、７
　ｋＰａ）下に蒸発乾固した。

このようにして得た残渣を塩化メチレン（１０００ｃｃ
）に溶解し、溶液を直径５．４ｃｍのカラムに含有され
るシリカ（６００１１）中に注いだ。そして最初に酢酸
エチル（５１）で流出させ、この流出物を捨てた。次い
で酢酸エチル及びメタ７−ル（容量比９０：１０）の混
合物（５１）で流出を行ない、対応する流出物を４０　
’（：で減圧（２０ａ＋ｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下に蒸
発乾固した。残渣をエタ／−ル（２５０ｃｃｌ中で再結
晶した後、融点１９０℃の２−（４−ベンシル−１−ピ
ペラジニル）−４−７二二ルー１−７ザスピロ（４，５
３デカ−１，３，６，９−テトラエン−８・オン（２０
ｇ＞を得た。

３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−３−（４−
ノドキシフェニルイミノ＞−１−フェニル−１−プロピ
ンは次の方法で製造することができた：エチルエーテル
（５００ｃｃ）に溶解したＮ−７クロルメチレンーｐ−
７ニシノン（５１ｇ）の溶液に、１−ベンジルピペラジ
ン（９７［１）のテトラヒドロ７ラン（３００ｃｃ）中
溶液を約２０℃の温度で２０分間にわたって添加し、更
に３０分間約２０℃の温度で攪拌を続けた。生成した沈
澱を炉別した。このようにして得た溶液を、テトラヒド
ロ７ラン（５００ｃｃ）中フェニルアセチレン（２８ｇ
）をｎ−プチルリチワムの１．６Ｍヘキサン溶液（１７
２ｃｃ）と約−２０’Ｃの温度で反応させることによっ
て得たフェニルエチニルリチウムのテトラヒドロ７ラン
（５００ｃｃ）溶液に約−６５°Ｃの温度で３０分間に
わたり添加した。この反応混合物を約２０℃の温度まで
暖め、次いで砕いた氷（５００ｇ）上に注いだ。水性相
を傾斜し、エチルエーテル（全量で１５００ｃｃ）で洗
浄した。このエーテル画分を集め、蒸留水（２５０ｃｃ
）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
次いで４０℃で減圧（２０ｍｉｅＨｇ、２．７ｋＰａ）
下に蒸発乾固した。得られた残渣を塩化メチレン（５０
０ｃｃ）に溶解し、この溶液を直径８ｃＩＩ＋のカラム
に含有されるシリカ（２ｋｇ＞中に注いだ。そして最初
に塩化メチレン（３１）で流出させ、対応する流出物を
捨てた。次いで塩化メチレン（５１）で流出させ、対応
する流出物を４０℃で減圧（２（ｌａｍＨｇ、２．７ｋ
Ｐａ）下に蒸発乾固した。この結果融、α１０４℃の３
−（４−ベンシル−１−ピペラジニル）−３−（４−メ
トキシフェニルイミ／）−１フェニル−プロピン（５３
ｇ）を得た。

采ＪＬｆＩ−」− １，２，４−トリクロルベンゼン（５００ｃｃ）中２−
Ｃ４−（４−７／レオルベンジル）−１−ピベラノニル
〕−４−フェニル−１−７ザ入ピロ〔４，５〕デカ−１
，３１６，９−テトラエン−８・オン（２１，４ｇ）を
約２１０°Ｃの温度まで４時間加熱した。

４０　’Ｃで減圧（１ｍａ＋Ｈｇ、　０　、１３　ｋＰ
ａ）下に蒸発させた後、得られた残渣をクロロホルム（
５００ｃｃ）に溶解し、溶液を直径４　、７　ｃｍのカ
ラムに含有されるシリカ（４００ｇ）中に注いだ。そし
て最初にクロロホルム（１１）で、次いでクロロホルム
とメタノール（容量比９０：１０）の混合物（１１）で
流出させ、対応する流出物を捨てた０次いでクロロホル
ムとメタノール（容量比９８：２）の混合物（２１）を
用いて流出させ、対応する流出物を４０℃で減圧（２０
＋ｓｍＨｇ、２，７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。残渣を
エタノール及びツメチルホルムアミド（容量比８５　：
Ｉ　Ｓ　）（，１８０ｃｃ）中で再結晶した後、融、α
１９４　’Ｃの３−（４−（４−７７レオルベンジルピ
ペラジニル）−１−７二二ルー７Ｈ−ピロロ〔１。

２−ａ）７ゼピンー７−オン（１０．５ｇ）を得た。

２−［４−（４−フルオルベンジル）−１−ピペラジニ
ルＪ　−４−７二二ルー１−７ザスビロ［４゜５］デカ
−１、３、６、９−テトラエン−８−オンは、３−［４
−（４−フルオルベンジル）−１−ピペラジニル］−３
−（４−メトキシフェニルイミノ）−１−フェニル−１
−プロピン（５，８ｇ）及び濃硫酸（２５ｃｃ）を用い
る以外実施例４における如く処理することにより製造す
ることができた。アセトニトリル（３０ｃｃ）中での再
結晶後、融点１８８℃の２−［４−（４−フルオルベン
ジル）−１−ピベラノニル］−４−フェニル−１−７ザ
スビロ［４，５］デカ−１，３，６，９−テトラエン−
８−オンを得た。

３−［４−（４−フルオルベンジル）−１−ピペラジニ
ル］−３−（４−メトキシフェニルイミノ）＝１−フェ
ニル−１−プロピンは、エチルエーテル（１５０ｃｃ）
に溶解したＮ−ジクロルメチレン−ｐ−７ニシジン（２
０，４ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｃｃ）に溶解
した４−（４−フルオルベンクル）ピペラジン（３８，
８ｇ）及びテトラヒドロ７ラン（２００ｃｃ）に溶解し
たフェニルアセチレン（１１，２ｇ）をロープチルリチ
ウムの１．６Ｍヘキサン溶液（６８ｃｃ）と反応させる
ことによって得たフェニルエチニルリチウムのテトラヒ
ドロ７ラン（６００ｃｃ）溶液を用いる以外実施例４に
おける如く処理することによってＭ造することができた
。イソプロピルエーテル（１５０ｃｃ）中で再結晶後、
融点９８℃の３−１４−（４−７ルオルベンジル ラジニル］−３−（４−メトキシフェニルイミ／）−１
−フェニル−１−プロピン（２３ｇ）を得た。

Ｘ１１」− ４−７二二ルー２　−［４−（３−トリフルオルメチル
ベンジル）−１−ピベラノニル］−１−７ザスビロ（４
．５３デカ−１．３．６．９−テトラエン−８−オン（
８ｇ）及び１，２．４−）ジクロルベンゼン（１５０ｃ
ｃ）を用いる以外実施例５における如く処理することに
より、融点１５４℃の１−フェニル−３　−［４−（３
　−　）リフルオルメナルベンジル）−１−ピペラジニ
ル］ー７Ｈーピロロ〔１，２　−ａｌアゼピン−７−オ
ン（２．５ｇ）をエタノール（７５ｃｃ）中での再結晶
後に得た。

４−７二二ルー２　−［４　−（３　−　）リフルオル
メチルベンジル）−１−ピペラジニル１−１−７ザスビ
ロ［４，５］デカ−１．３，６．９−テトラエン−８−
オンは、３−（４−メトキシフェニルイミノ）−１−フ
ェニル−３　−［４−（３−トリフルオルメチルベンジ
ル）−１−ピペラジニル１−１−プロピン（６　、　８
　ｇ）及び濃硫酸（３５ｃｃ）を用いる以外実施例４に
おける如く処理することによって製造することができた
．イソプロピルエーテル（１２０ｃｃ）中での再結晶後
、融点１３５℃の４−フェニル−２−［４　−（３　−
　）す７ルオルメチルベンジル−ピペラジニル］−１−
７ザスピロ［４．５７デカー１、３，６，９−テトラエ
ン−８−オン（２．３ｇ）を得た。

３−（４−メトキシフェニルイミノ）−１−７二二ルー
３　−［４−（３　−　）リフルオルメチルベンνル）
−１−ピペラジニル］−１−プロピンは、エチルエーテ
ル（１００ｃｃ）に溶解したＮ−ジクロルメチレン−ｐ
−７ニシクン（９．４ｇ）、テトラヒドロ７ラン（５０
ｃｃ）に溶解した１−Ｃ：３−トリフルオルメチルベン
ジル トラヒドロ７ランに溶解したフェニルアセチレン（５．
１ビ）をｎ−プチルリチツムの１．６Ｍ−＼キサン溶液
（３１ｃｃ）と反応させることによって得た７エ二ルエ
チニルリチウムのテトラヒドロ７ラン溶液を用いる以外
実施例４における如く処理することによって製造するこ
とができた。このようにして得た残渣をクロロホルム（
２　５　０ｃｃ）に溶解し、この溶液を直径４．７ｃｍ
のカラム中に含有されるシリカ（４００Ｂ）中へ注いだ
。そして最初に純クロロホルム（１４り、次いでクロロ
ホルムとメタノール（容量比９９：１）の混合物（１１
）、更にクロロホルムとメタノール（容量比９８：２）
の混合物（１１）で流出させ、対応する流出物を捨てた
。続いてクロロホルム及びメタノール（容量比９　７，
５　：２．５　）の混合物（２１）で流出させ、対応す
る流出物を４０℃で減圧（２０ｃｃｇ＋Ｈｇ，２．７ｋ
Ｐａ）下に蒸発乾固した。得られた残渣を沸とうするエ
タノール（２００ｃｃ）に溶解した．この溶液に、沸と
うエタノ−ル（１５０ｃｃ）に溶解したマレイン酸（’
７．２ｇ）を添加した。混合物を約２０℃の温度まで冷
却し、生成した沈澱を炉別し、エタノール（４０ｃｃ）
で、更にエチルエーテル（５０ｃｃ）で洗浄した。この
結果融７ｊｆ、　１７５℃の３−（４−７トキシフエニ
ルイミノ）−１−フェニル−３−（４−（３−）リフル
オルメチルベンジル）−１−ピペラジニル］−１−プロ
ピンマレニート（１３゜６ｇ）を得た。

及（肚Ｌ ２−［４−（２−メチルベンクル）−１−ピベラノニル
Ｊ−４−フェニル−１−７ザスピロ［４，５］デカ−１
，３，６，９−テトラエン−８−オン（５゜８ｇ）及び
１，２．４−）リクロルベンゼン（５０ｃｃ）を用いる
以外実施例５における如く処理することにより、融点１
３３°Ｃの３−［４−（２−メチルベンジル）−１−ピ
ペラジニル］−１−７二二ルー７１（−ピロロ［１，２
−ａｌアゼピン−７−オン（２，３ｇ）を、イソプロピ
ルエーテル及び酢酸エチル（容量比５０：５０）の混合
物中での再結晶後に得た。

２−［４−（２−メチルベンシル）−１−ピペラジニル
ｊ−４−フェニル−１−７ザスピロ「４゜５」デカ−１
，３，６，９−テトラエン−８−オンは次の方法で製造
することができた：３−（４−ノドキシフェニルイミノ
）−３−［４−（２−メチルベンジル）−１−ピペラジ
ニルｊ−１−フェニル−１−プロピンマレニー）（１４
，２ｇ）を、約Ｏ℃の温度で１０分間に亘って少量ずつ
添加した０次いでこの反応混合物を約２０℃の温度で２
４時間攪拌した。次いで反応混合物を１０分間にわたり
砕いた氷（２００ｇ）上に注いだ。次いでＩＯＮ水酸化
ナトリウム（１３０ｃｃ）を添加した。この水＃ｌ液の
傾斜シ、クロロホルム（３Ｘ５００ｅｅ）で洗浄した。

このクロロホルム画分を一緒にし、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、４０℃で減圧（２０ｍｍＨｇ、２
．７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。このようにして得た残
渣をクロロホルム（３０００６）に溶解し、７１１ｗＬ
を直径４．２　ｃｍのカラムに含有されるシリカ（３０
０ｇ）中に注いだ。そして最初にクロロホルム（１３０
ｆり、次いでクロロホルムとメタノール（容量比９５：
５）の混合物（１１）で流出させた。これらの？を出物
を捨てた。次いでクロロホルムとメタノール（容量比９
５：５）の混合物（２１）を用いて流出を行ない、対応
する流出物を４０℃で減圧（２０＋ｍｍＨｇ、２．７ｋ
Ｐａ）下に蒸発乾固した。この結果融点１９３℃の２−
［４−（２−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］−
４−７二二ルー１−７ザスピロ［４，５１デカ−１，３
，６，９−テトラエン−８−オン（５，８ｇ）を得た。

３−（４−メトキシフェニルイミノ）−３−［４−（２
−メチルベンクル）−１−ピペラジニル］−１−フェニ
ル−１−プロピンは、エチルエーテル（２００ｃｃ）に
溶解したＮ−ジクロルメチレン−ｐ−７ニシシン（２０
，４ｇ）、テトラヒドロ７ラン（４００ｃｃ）に溶解し
た１−（２−メチルベンジル）ビベラノン（３８ｇ）、
及びテトラヒドロフラン（２００ｃｃ）ｌこ溶解したフ
ェニルアセチレン（１０，７ｇ）をｎ−ブチルリチウム
の１．６Ｍヘキサン溶液（６６ｃｃ）と反応させること
によって得たフェニルエチニルリチウムの溶液を用いる
以外実施例４における如く処理することによって製造す
ることができた。このマレイン酸塩はマレイン酸８．７
ｇから製造した。エタノール（２００ｃｃ）中での再結
晶後１：、ｓ点１８８℃の３−（４−メトキシフェニル
イミノ）−３−［４−（２−メチルベンクル）−１−ピ
ベラゾニル］−１−フェニル−１−プロピンマレイン酸
塩を得た。

’ＩＬＬＬ ２−［４−（４−メチルペンシル）−１−ピペラジニル
ｌ−４−フ二二ルー１−７ザスピロ［４，５］］デカー
１．３，６．９−テトラエン８−オン（３４゜８ｇ）及
び１，２．４−）リクロルベンゼン（５００ｅＣ）を用
いる以外実施例５における如く処理することにより、融
点１４３℃の３−［４−（４−メチルベンジル）−１−
ピペラジニル］−１−フェニル−７Ｈ−ビａ　口［１，
２−ａｌアゼピン−７−オン（１２，４ｇ）を、７セト
ニトリル（１５０ｃｃ）中での再結晶後に得た。

２−［４−（４−メチルベンツｌし）−１−ピベラノニ
ル］−４−フェニル−１−７ザスピロ［４，５３デカ−
１ｔ　３　ｔ　６　＋　９−テトラエン−８−オンは、
３−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−［４−（４
−メチルベンジル）−１−ピベラノニル］−１−７二二
ルー１−プロピン（５，２ｇ）及１浪硫酸（２５ＣＣ）
を用いる以外実施例４におけるように処理することによ
り製造することができた。このようにして融点１３５℃
の２−（４−（４−メチルペンシル）−１−ピペラジニ
ル］−４−７二二ルー１−７ザスビロ［４，５］デカ−
１，３，６，９−テシラエンー８−オン（２，１ｇ）を
、アセトニトリル及びイソプロピルエーテル（容量比ｓ
ｏ：ｓｏ）の混合物（６０ｃｃ）中での再結晶後に得た
。

３−（４−メトキシフェニルイミノ）−３−［，４−（
４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル１−１−フェ
ニル−１−プロピルは、エチルエーテル（２００ｃｃ）
中に溶解したＮ−ジクロルメチレン−ｐ−７ニシジン（
４１ｇ）、テトラヒドロフラン（４５０ｃｃ）中に溶解
した１−メチルベンジル）ピペラジン（７６ｇ）、及び
テトラヒドロ７ラン（４００ｃｃ）に溶解したフェニル
アセチレン（２１，５ｇ）をｎ−ブチルリチウムの１．
６Ｍヘキサン溶液（１：（Ｉｃｅ）と反応させることに
よって得たフェニルエチニルリチウムの溶液を用いる以
外実施例４における如く処理することによって製造する
ことができた。このようにして得た残渣を沸とうするエ
タノール（４００ｃｃ）に溶解した。この溶液に、沸と
うするエタノール（４００ｃｃ）に溶解するマレイン酸
（３１，３ｇ）を添加した。混合物を約２０℃の温度ま
で冷却し、生成した沈澱を炉別し、次いでエタノール（
１６００ｃｃ）中で再結晶した。この結果融点１８２°
Ｃの３−（４−メトキンフェニルイミノ）−３−［４−
（４−メチルベンジル）−１−ピペラノニル］−１−フ
ェニル−１−７”ロビンマレイン酸（６７，７ｇンを得
た。

夫ＪＬＬ氾 ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）　−４−フェニ
ルチオ−１−７ザスビロ［４，５］−デカ−１゜３．６
．９−テトラエン−８−オン（３、２＆）及び１゜２−
トリクミルベンゼン（１００ｃｃ）を用いる以外実施例
５における如く処理することにより、融点１２０℃の３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フェニルチ
オ−７Ｈ−ピロロ［１ｗ２−ａＪアゼピン−７−オン（
０，９ｇ＞をイソプロピフレエーテル（２０ｃｃ）中で
の再結晶後に得た。

２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−７二二ル
チオー１−７ザスビロ［４，５１デカ−１ｆ３゜６．９
−テトラエン−８−オンは、３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−３−（４−７（キシ７二二に、（ミ／）
−１−フェニルチオ−１−プロピン（７ｇ）及び濃硫酸
（５０ｃｃ）を用いる以外実施例４における如く処理す
ることとに」：つて製造することができた。酢酸エチル
及びイソプロピルエーテル（容量比５０：５０）の混合
物（８０ｅｃ）中での再結晶後に、融点１４２℃の２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−フェニルチオ
−１−アザスヒａ（４゜５］デカ−１，３，６，９−テ
トラエン−８−オン（１゜１ｇ）を得た。

３−（４−メトキシフェニルイミノ）−３−（４−／チ
ルー１−ピベラノニル）−１−フェニルチオ−１−プロ
ピンは、エチルエーテル（５０ｃｃ）に溶解したＮ−ノ
クロルーメチレンーｐ−アニシノン（１０，２ｇ）、テ
トラヒドロ７ラン（５０ｃｃ）に溶解した４−メチルピ
ペラジン（１０ｇ）、及びテトラヒドロフラン（５０ｃ
ｃ）に溶解した７ウニルチオアセチレン（６，７ｇ）ｅ
、ｎ−ブチルリチウムの１゜６Ｍヘキサン溶液（３，’
Ｌｃｃ）と反応させることによつＣ得たフェニルチオエ
チニルリチウムの溶液を用いる以外実施例４における如
く処理することによって製造することができた。このよ
うにして得た残渣を沸とうするエタノール（１００ｃｃ
）に溶解した。この溶液に沸とうするエタノール（１５
０ｃｃ）に溶解したマレイン酸（８，３ｇ）を添加した
。この混合物を約２０’Ｃの温度に冷却した後、生成し
た沈澱を炉別し、エタノール（３５０ｃｃ）中で再結晶
させた。この結果融点１６０℃の３−（４−メトキシフ
ェニルイミノ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−１−フェニルチオ−１−プロピン（１０，３Ｆｔ）
を得た。

フェニルチオアセチレンは、Ｒ，Ｃ，クツクソン（Ｃｏ
ｏｋｓｏｎ　）及びＲ，ゴパラン（Ｇｏｐａｌａａ〕、
ジエイ・ケム・ツク・ケム・コム（Ｊ、　ＣｈｅＩＩ、
　Ｓａｃ、　。

Ｃｈｅｎ、　Ｃｏｍａ＋、に記述されている方法に従っ
て製造できる。

夫養ｆｉ１０− ７−クロル−２［４−メチルベンジル）−１−ピペラジ
ニル（−４−フェニル−アザスピロ［４，５１デカ−１
，３，６，９−テトラエン−８−オン（ｌＯ，５ｇ）及
び１，２．４−）リクロルベンゼン（２００ｃｃ）を用
いる以外実施例５における如く処理することにより残渣
を得、これを沸とうする７セト二トリル（６０ｃｃ）で
再溶解した。この溶液に沸とうする７セトニトリル（６
０ｃｃ）に溶解したマレイン酸（３，３ｇ）を添加した
。混合物を約２０℃の温度まで冷却した後得られた溶液
を４０℃で減圧（２０ｍｍＨｇ：２，７ｋＰａ）下に蒸
発乾固体させた。この残渣をメチルエチルケトン（５０
ｃｃ）及びイソ゛プａピルエーテル（１０ｃｃ）の混合
物中で再結晶させた後、融点１８３℃の６−クロル−３
［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］　
−４−７二二ルー７Ｈ−ピロロ［１，２−ａＪアゼピン
−７−オン（２，３ｇ）を得た。

７−クロル−２ｊ４−メチルベンジル）−１−ピペラジ
ニル］−４，−フェニル−１−アサ′スピロＩ’４．５
１デカ−１，３，６，９−テトラエン−８−オンは、３
−（３−クロル−４−７トキシフエニルイミノ）−３−
［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］−
１−フェニル−１−プロピン（３１，６ｇ）及び濃硫ａ
（１５０ｃｃ）を用いる以外実施例４における如く処理
することによって製造することができた。残渣をエタノ
ール（２２０ｃｃ）中で再結晶した後、融点１６１℃の
７−クロル−２（４−メチルベンジル）−１−ピペラジ
ニルＪ　−４−７二二ルー１−７ザスピロ［４，５］デ
カ−１，３，６，９−テトラエン−８−オン　（７，３
ｇ）を得た。

を得た。

３−（３−クロル−４−メトキシフェニルイミノ）−３
−［４−（４−メチルペンシル）−１−ピペラジニルＪ
−１−フェニル−１−プロピンは、エチルエーテル（３
７５ｃｃ）に溶解したＮ−フクロルーメチレン−３−ク
ロル−４−メトキシアニリン（４４，８，）、テトラヒ
ドロ７フン（１８ｃｃ）に溶解した４−（４−メチルベ
ンジル）ピベラジニ１（７１゜５「）、及びテトラヒド
ロ７・ラン（４７０ｃｃ）に溶解したフェニルアセチレ
ン（２３，９７ｇ）を、ｎ−プナルリチウムの１．６Ｍ
ヘキサン溶ａ（１４１ｃｃ）と反応させることによって
得たフェニルエチニルリチウムの溶液を用いる以外実施
例４における如く処理することによって製造することが
できた。

アセトニトリル（４５ｅｅ）中での再結晶後、融点１１
３℃の３−（３−クロル−４−メトキシ７エ二ルイミノ
）−３−（４−（４−メチルベンジル）−１−ピベラノ
ニル］−１−７二二ルー１−プロピン（５ｇ）を得た。

Ｋ１１１」− ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−（４−
メトキシフェニルトン−１−アザスビｔｙ［４，５］デ
カ−１，３，６，８−テトラエン−８−オン（１３ｇ）
及び１．２．４−）リクロルベンゼン（２５０Ｉ３ｃ）
を用いる以外実施例５における如く処理することにより
、融、α１５５℃の３−（４−ベンジル−１−ｐ−ピペ
ラジニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−と
ロロ［１，２ａＪアゼピン−７−オン（８、７ｇ）をア
セトニトリル（１５０ｃｃ）中での再結晶後に得た。

２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−１−アザスピＣＦ（４，５］デフ
７−１ｔＬ６ｔ９−テトラエン−８−オンは次の方法で
製造することができた：３−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジニル）−１−（４−メトキシ７エ二ル）−３−（４
−メトキシフェニルイミノ）−１−プロピン（１３ｇ）
の酢酸（６０ｃｃ）中の攪拌溶液に、濃硫酸（１０ｃｃ
）を約１５°Ｃの温度で５分間にわたって添加し、混合
物を約２０℃の温度で４８時間攪伸した。次いで反応混
合物を４０℃で減圧（２０ｅｕ＋Ｈｇ；　２．７　ｋＰ
ａ）下に蒸発乾固した。得られた残渣をＩＩＮのアンモ
ニア溶液（４０ｃｃ）で捕促し、混合物を塩化メチレン
（３Ｘ　２５０ｃｃ）で抽出した。この塩化メチレン画
分を一緒に、シ、蒸留水（２Ｘ　１００ｃｃ）で洗浄し
、無水硫酸マグ冬シッムで乾燥し、濾過し、４０℃で減
圧（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。

融点１９０℃の２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル
）−４−（４−メトキシフェニル）−１−アザスピロ［
４，５］デカ−１，３，６，９−テトラエン−８−オン
（１３ｇ）を得た。

３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−３−（４−
７トキシフエニルイミ／）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−１−プロピンは次の方法で９１造することかで外
た：Ｎ−（ノクロルメチレン）−ｐ＝７ニシノン（４１
ｇ）のエチルエーテル（４５０ｃｃ）溶液に、１−ベン
ジルピペラジン（７１ｇ＞のテトラヒドロ７ラン（５５
０ｃｃ）中溶液を約５０℃の温度で２０分間にわたり添
加し、そして更に２時間約２０℃の温度で攪拌を続けた
。そして生成した不溶性物質を炉別した。この結果書ら
れる溶液を、テトラヒドロ７ラン（７５０ｃｃ）に溶解
した４−メトキシ−β、β−ノブロムスチレン（７３ｇ
）をｎ−ブチルリチウムの１゜６Ｍヘキサン溶？［１Ｌ
（３１０ｃｃ）と約−７０℃の温度で２０分間反応させ
ることによって得た２−（４−メトキシフェニル）エチ
ニルリチウムの溶液に約−６５°Ｃの温度で３０分間に
わたり添加した。この反応混合物を約２０℃の温度まで
上昇させ、この温度で更に１時間攪拌した。

反応混合物の温度を約２０°Ｃまで上昇させ、混合物を
この温度で１２時間攪件し、次いで砕いた氷（１ｋｇ）
上に注いだ。水溶液をエチルエーテル（１１）、次いで
塩化メチレン（２Ｘ　５００ｃｃ）で抽出した。有機画
分を集め、蒸留水（２５０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、次いで４０℃で減圧（２０
ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。得られた
残渣を酢酸エチル（８００ｃｃ）と共に約２０℃の温度
でｊＯ分間攪伸した。溶解しない残渣を濾過によって分
離した。この結果融、α１６１℃の３−（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）−３−（４−メトキシフェニルイ
ミ／）−１−（４−メトキシフェニル）−１−プロピン
（２５ｇ）をアセトニトリル（５５０ｃｃ）中での再結
晶後に得ｌこ。

４−メトキシ−β、β−ノブロムスチレンは、Ｈ，Ｊ。

ベストマ：／　（Ｂ　ｅｓｔｍａｎａ〕及びに、リー（
Ｌ　ｉ）、ケム・ベル（Ｃｈｅｗ、　Ｂ　ｅｒ、　）、
１１５．８２８（１９８２）に記述される方法で製造す
ることができた。

Ｌ［ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−７ザスピロ［４゜５１デカ
−１，３，６，９−テトラエン−８−オン（３゜８Ｉ？
）及１／１，２，４−）リクロルベンゼン（１００ｃＣ
）を用いる以外実施例５における如く処理することによ
り、融点１８６℃の３−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）−１−（４−ヒドロキシ７エ二ルンー７Ｈ−ピロ
ロ［ｉ、２　　ａＪアゼピン−７−オン（１，９ｇ）を
、アセトニトリル及Ｖツメチルホルムアミド（容量比７
０：３０）の混合物（３０ｃｃ）中での再結晶後に得た
。

２−（４−ペンシル−１−ピペラジニル）−４−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−７ザスピロ〔４゜５１デカ
−１，３，６，９−テトラエン−８−オンは次の方法で
製造することができた：酢酸（１５０ｃｃ）に溶解した
２−（４−ペンシル−１−ピペラジニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−１−７ザスピロ［４，５］デカ−
１，３，６，９−テトラエン−８−オン（６，３ｇ）及
び臭化水素酸の４８％溶液（１００ｃｃ）を約１２０°
Ｃの温度で１２時間加熱した。

約２０℃の温度まで冷却した後、溶液を４０℃で減圧（
２０ｍｍＨｇ、２，７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。

この残渣に砕いた氷（２００ｇ）を、次いで１１Ｎ水性
アンモニア溶［（５００ｃｃ）を添加した。水性溶液を
クロロホルム（２Ｘ　３００ｃｃ）で洗浄した。

有機画分を一緒にし、蒸留水（２００ｃｃ）で洗浄し、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過し、次いで４０
　”Ｃで減圧（２０ｍｌＩＩＨｇ、２．７ｋＰａ）下に
蒸発乾固した。得られた残渣をクロロホルム（２００ｃ
ｃ）に溶解し、このｆｆｉ液を直径３．２０船のカラム
に含有されるシリカ（１２０ｇ）中に注いだ６そして最
初にクロロホルム（１１）で流出させ、対応する流出物
を捨てた。次いでクロロホルム及びメタ／−ル（容量比
９５　：５　）の混合物で流出を行ない、対応する流出
物を４０℃で減圧（２０ｍｍＨｇ、２．’／ｋＰａ）下
に蒸発乾固した。この結果２−（４−ベンジル″−１−
ピベラノニル）−４−（４−ヒドロキシ７エニル）−１
−７ザスピロ［４，５］デカ−１＋３，６＊９−テトラ
エン−８−オン（３，８ｇ）を褐色のケーク状の形で得
た。

Ｒｆ＝　０　、１９　（ｉ／Ｉクロマトグラフィー、シ
リカ；展開剤：クロロホルム／メタノール、容量比９０
／１０）。

質量スペクトル：ｍ／ｅ＝　４１１　（Ｍ十）。

２−（４−ベンクル−１−ピペラジニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−１−７ザスピロ［４，５］デカ−
１，３，６，９−テトラエン−８−オンは実施例１１に
記述したように製造することがでさた。

：Ｕ［ ２−（４−アリル−１−ピペラジニル）−４−７二二ル
チオー１−７ザスビロ［４，５］デカ−１，３゜６．９
−テトラエン−８−オン（１５，２ｇ）及（／１゜２．
４−）リクロルベンゼン（１５０ｃｃ）を用いる以外実
施例５における如く処理することにより残渣を得、これ
をクロロホルム（３００ｃｃ）に再溶解した。得られた
溶液を直径４　、２　ｃｍのカラムに含有されるシリカ
（３００８）中に注いだ。最初にクロロホルムで流出さ
せ、この流出物を捨てた。次いでクロロホルムとメタノ
ール（容ｆｆｉ比９ｏ：１ｏ）の混合物（３１）で流出
を行ない、対応する流出物を４０℃で減圧（２０＋ａ＋
ａＨＢ’、　２　、７１ｔＰ　ａ）下に蒸発乾固した。

得られた残渣をアセトン（１５ｃｃ）に溶解した。得ら
れた溶液に、アセトン（１５ｃｃ）に溶解したシュウｌ
！！（１，９ｇ）を添加した。生成した沈澱を炉別し、
エチルエーテル（１０ｃｃ）で洗浄した。

この結果融）！＆２２５℃の３−（４−アリル−１−ピ
ペラジニル）−１−フェニルチオ−’７　Ｈ−ピロロ１
１，２　　ａ］アゼピン−７−オンシオキザレート（２
，４５ｇ）を得た。

２−（４−アリル−１−ピペラジニル）　−４−７エ二
ルチオー１−アザスピロ［４，５］デカ−１ｆ３゜６．
９−テトラエン−８−オンは、３−（４−７リルー１−
ピペラジニル）−３−（４−メトキシフェニルイミノ）
−１−７二二ルチオー１−プロピン（２５ｇ）及び濃硫
酸（１２５ｃｃ）を用いることにより、実施例４におけ
る如くして製造することができた。

この結果融、α１７５℃の２−（４−アリル−１−ピペ
ラジニル）−４−フェニルチオ−１−７ザスビロ［４，
５］デカ−１，３，６，９−テトラエン−８−オン（１
５，２ｇ）を得た。

３−（４−７９ルー１−ピペラジニル）−３−（４−メ
トキシフェニルイミ／）−１−フェニルチオ−１−プロ
ピンは、エチルエーテル（５００ｃｃ）に溶解したＮ−
ノクロルメチレンーｐ−７ニシノン（５４ｇ＞、エチル
エーテル（４５０ｃｃ）に溶解した４−７リルピペラジ
ン（６７ｇ）、及びテトラヒドロ７ラン（２５０ｃｃ）
に溶解したフェニルチオアセチレン（３４，４ｇ＞をｎ
−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶！（１５４ｃｃ
）と反応させることによって得たフェニルチオエチニル
リチｔムの溶液を用いる以外実施例４における如く処理
することによって９１造することかでトな。アセトニト
リル（１５０ｃＣ）中で再結晶した後、融点７５℃の３
−（４−アリル−１−ピペラジニル）−３−（４−メト
キシフェニルイミ／）−１−フェニルチオ−１−７’ロ
ビン（３２ｇ）を得た。

Ｋ施ｍ ３−（１−ピペラジニル）−１−フェニル−７トＩ−ピ
ロロ［１，２−ａｌアゼピン−７−オン（３ｇ）及び４
−ジメチルアミノピリミジン（１，４６ｇ）のクロロホ
ルム（１００ｃｃ）中溶液に、クロロホルム（５（二〇
）に溶解したプロパギルブロマイド（１，４５ｇ）を添
加した。この溶液を攪拌しながら約５５℃の温度まで１
２時間加熱した。約２０℃の温度まで冷却した後、反応
混合物を４０″Ｃで減圧（２０ｍｍ１■ビ；２．７ｋＰ
ａ）下に蒸発乾固し、得られた残渣を塩化メチレン（１
００ｃｃ）に溶解した。この溶液を直径２　、７　ａｍ
のカラム中に含有されるシリカ（８０ｇ）中に注いだ、
最初にクロロホルム（２（）Ｏｃｃ）で流出させ、対応
する流出物を捨てた。次いでクロロホルムとメタノール
（容量比９５：５）の混合物（５００ｃｃ）で流出を行
ない、対応する流出物を４０℃で減圧（２０ａ＋ｍＨｇ
、２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。得られた残渣を沸
とうするアセトニトリル（２０ｃｃ）に溶解し、この溶
液に、沸とうエタノール（５ｃｃ）に溶解した７マル酸
（６９０＋ｇ）を添加した！混合物を約υ℃の温度まで
冷＃Ｉ　Ｌ、生成した沈澱を炉別した。沸とうアセトニ
トリル（１２ｃｃ）中テの肖結晶後に融息２０２℃の３
−（４−プロパギル−１−ピペラジニル）−１−フェニ
ル−７８−ピロロ［１，２−ａＪ７ゼビンー７−オン７
マル酸塩（０，４０ｇ）を得た。

３−（１−ピペラジニル）−１−フェニル−７Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａｌアゼピン−７−オンは実施例２に記述
するように製造した。

笈（乱り足 １−７二二ルー３−［４−（２−テトラヒドロピラニロ
キジエチル）−１−ビペラノニル］−７Ｈ−ピロロ（１
，２−ａｌアゼピン−７−オン（１，５ｇ）の、クロロ
ホルム（１５ｃｃ）及びメタノール（１５ｃｃ）中溶液
、に、１１．５Ｍ水性塩酸溶液（ｉｃｅ）を添加し、こ
の混合物を約２０℃の温度で１２時闇攪件した。

溶媒を蒸発させ、このように得られた残渣を塩化メチレ
ン（５０ｃｃ）に溶解した。この溶液をＩＮ水性水酸化
ナトリウム溶Ｑ（２５ｃｃ）で、更に蒸留水（全量で５
０ｃｃ）で２回洗浄し、脱色炭の存在下に無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして４０°ＣＣ減圧（２
０ａｕ＋＋ＨＨ：２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。こ
の結果３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル］−１−フェニル−７８−ピロロ［１，２ａ］
アゼピン−７−オン（０，２８ｇ）を淡黄色の油の形で
得た。

ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨ２、ＣＤ　ＣＩ！、δ：
ｐ１、Ｊ：Ｈ２）： ２．７二三重線、２１−１：　　、Ｎ−ＣＨ２−３，１
０：三重線、４　Ｈ ３，７０：多重線、３ＨニーＣＨ２−０Ｈ６，２５ニー
重線、ＩＨ：ビロール−〇　〇　＝７．４５　：未解明
で複雑、５Ｈ：芳沓族プロトン１−７二二ルー３−［４
−（２−テトラヒドロビラニロキシエチル）−１−ピベ
ラツニル］−７８−ビｏｏ［１，２ａｌアゼピン−７−
オンは、１−フェニル−３−（１−ピペラジニル）−７
Ｈ−ピロロ（１，２−ＩＬＪアゼピン−７−オン（６，
８ｇ＞、１−ブロム−２−テトラヒドロピラニロキシエ
タン（５゜１２ｇ）及び４−ツメチルアミノピリミジン
（３ｇ）をクロロホルム（１５０ｃｃ＞中で用いる以外
実施例２における如（処理することにより製造すること
ができた。減圧（２０ｍｓ＋ＨＨ；　２　、７　ｋＰａ
）下に４０℃で蒸発乾固した後、得られた残渣をクロロ
ホルム（１５０ｃｃ）に溶解し、このＷ液を直径５ｃｍ
のカラムに含有されるシリカ（５００ｇ）中に注いだ。

最初にクロロホルム（１ｆ　）’７．次いでクロロホル
ムとメタノール（容量比９８：２）の混合物〔１１）で
流出させ、対応する流出物を捨てた０次いでクロロホル
ムとメタノール（容１１９６：４）のｆｉ合物（２Ｉり
で流出を行ない、対応する流出物を４０℃で減圧（２０
ｍｎＨｇ：　２．７　ｋ　Ｐ　ａ）下に蒸発乾固した。

この結果１−７二二ルー３−（４−（２−テトラヒドロ
ビラニロキシエチル）−１−ピペラジニル１−７Ｈ−ピ
ロｏ［１，２ａｌアゼピン−７−オン（１，５ｇ）を橙
色の油の形で得た。これをそのまま次の合成に用いた。

ｌ−ブａムー２−テトラヒトａビラニａキシエタンはＷ
、Ｅ、パーハム（Ｐ　ａｒｈａｍ）及びＥ、Ｌ。

アンダーソン（Ａ　ｎｄｅｒｓｏｎ　）、７エイ・アム
・ケム・ツク（Ｊ、　　Ａｍ、　Ｃｈｅｔｍ、　　Ｓｏ
ｃ、　）ｔ７東、４１８７（１９４８）に記述されてい
る方法に従って製造することができた。

３−（１−ピペラジニル）−１−７エニルー７Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］７ゼピンー７−オンは実施例２に記述
したように製造することがでさた。

Ｘ１ｊＵ−岨 ２−１４−メチルベンジル）−１−ホモピペラジニルｊ
−４−フェニル−１−７ザスビロ〔４゜５１デカ−１，
３，６，９−テトラエン−８−オン（２。６ｇ）及びＩ
　Ｈ２Ｈ４）リクロルベンゼン（５５ｃｃ）を用いる以
外実施例５にお・ける如く処理１°ることにより油（２
，５１？）を得、これを酢酸エチルに再溶解した。得ら
れた溶液にマレインｌ！！（０，７０ｇ＞を添加し、結
晶化した生成物を炉別し、エチルエーテル（２５ｃｃ）
で洗浄した。この結果融点１６５℃の：３−（４−（４
−メチルペンシル）−１−ホモピペラジニル］−１−フ
ェニル−７Ｈ−ピロロ［１゜２−８］アゼピン−７−オ
ンマレイン酸！（２ｇ）を得た。

２−［４−（４−メチルベンジル）−１−ホモピペラジ
ニルＪ−４−フェニル−アザスピロ［４，５］デカ−１
，３，６，９−テトラエン−８−オンは、３−（４−メ
トキシ−フェニルイミノ）−３−［４−（４−メチルベ
ンツル）−１−ホモピペラジニルＪ−１−７二二ルー１
−プロピン（７ｇ）及び濃硫酸（３５ｃｃ）を用いる以
外実施例４における如く処理することによって！ｌｌ！
造することができた。イソプロピルエーテル及びアセト
ニトリル（容量比５０：５０）の混合物中での再結晶後
、融点１２２℃の２−ｊ４−（４−メチルペンシル）−
１−ホモピベラノニル］　−４−７二二ルー１−アザス
ビＩＪ１４．５Ｊデカ−ｔ、Ｌ６，９−テトラエン−８
−オンを得た。

３−（４−メトキシフェニルイミノ）−３−（４−（４
−メチルベンクル）−１−ピペラジニル］−１−フェニ
ルチオ−１−プロピンは、エチルエーテル（１２０ｃｃ
）に溶解したＮ−ジクａルメナレンーｐ−７ニシノン（
１２ｇ）、テトラヒドロアラン（２５ｃｃ）に溶解した
１−（４−メチルベンジル）ホモピペラジン（２３，４
ｇ）、及びテトラヒドロ７ラン（１００ｃｃ）に溶解し
たフェニルアセチレン（６，２ｇ）を、ｎ−’７チルリ
チウムの１．６Ｍへキサン溶液（３８ｃｃ）と反応させ
ることによって得たフェニルエチニルリチツムの溶液を
用いる以外実施例４における如く処理することによって
製造することができた。石油エーテル（５０ｃｃ）中で
の再結晶後、融、Ｉ！Ｉ、６６℃の３−（４−メトキシ
−フェニルイミノ＞−３−［４−（４−メチルベンジル
）−１−ホモピペラジニルＪ−ｆ−７ニルルー１−プロ
ピン（４゜８ｇ）を得た。

ＸＪ目限外ユニ ４−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（４−メチ
ルベンクル）−１−ピベラノニル１−１−７ザスビロ［
４，５］デカ−１，３，６，９−テトラエン−８−オン
（３，９ｇ）及（／１．２．４−）リクロルベンゼン（
１００ｃｃ）を用いる以外実施例５における如く処理す
ることにより、融点１５３°Ｃの１−（メトキシフェニ
ル）−３−（４−（４−メチルペンシル）−１−ピペラ
ジニル１−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ１アゼピン−７−
オン（２，３ｇ）を２−ブタノン（３０ｃｃ）中°Ｃの
再結晶後に（）トた。

４−（４−メトキンフェニル）−２−［４−（４−メト
キシベンジル）−１−ピペラジニル］−１−７ザスピロ
［４，５］デカ−１，３，Ｇ、９−テトラエン−８−オ
ンは、１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メト
キシフェニルイミノ）−３−［４−（４−メチルベンジ
ル）−１−ピペラジニルＪ−１−７’ロピン（５，１ｇ
）、酢酸（５０ｃｃ＞及び濃硫酸（２ｃｃ）を用いる以
外実施例１１における如く製造ｒることができた。イソ
プロピルエーテル（３０ｃｃ）中での再結晶後に、融点
１４２°Ｃの４−（４−メトキシフェニル）−２−［４
−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル［−１
−アザスピロ［４，５］デカ−１，３，６，９−テトラ
エン−８−オン（３，９ｇ）を得た。

１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフ
ェニルイミノ）−３−［４−（４−メチルベンジル）−
１−ピペラジニル］−１−７”ロピンはＮ−ノクロルメ
チレンーｐ−７ニシジン（４ｇ）、１−（メチルペンシ
ル））−ピペラジン（７，６ｇ）、ｎ−ブチルリチウム
の１．６Ｍヘキサン溶液及び４−メトキシ−β、β−ジ
ブロムスチレン＜５．８ｇ）を用いる以外実施例１１に
おける如く製造することができた。アセトニトリル（５
０ｃｃ）中での再結晶後、融点」０７℃の１−（４−メ
トキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニルイミノ
）−３−（４−（４−メチルペンシル）−１−ピペラジ
ニル］−１−プロピン（５，１ｇ）を得た。

２Ｌ２４Ｊ凱１」− ４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−１４−（４−メ
チルベンジル））−１−ｔビペラノニル］−１−アザス
ピロ（４，５］デカ−１，３，６，９−テトラエン−８
−オン（２，８ｇ）及びｉ、２．４−）リクロルベンゼ
ン（８０ｃｃ）を用いる以外実施例５における如く処理
することに上り、融点２０６℃の１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−［４−メチルベンジル）−１−ビペラ
ノニル］−７Ｈ−１１’ロロ［１゜２−ａＪアゼピン−
７−オン（１゜３ｇ）を２−ブタノン（４０ｃｃ）中で
の再結晶後に得た。

４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−メ
チルベンジル）−１−ピペラジニル］−１−７ザスビロ
［４，５］デカ−１，：３．６．９−ブトフェン−８−
オンは次のか法でＶｌ造することができた：酢酸（１５
０ｃｃ）に溶解した１−（４−メトキシ７エ二ル）−２
−（４−（４−メチルベンシル））−１−ピペラジニル
］−１−７ザスピロ［４゜５１デカ−１，３，６，９−
テトラエン−８−オン（８，１ｇ）及び４８％臭化水素
酸溶液（８０ｃｃ）を約１００℃の温度まで８時間加熱
した。この混合物を約２０℃の温度まで冷却した後、溶
液を４０“Ｃで減圧（２０ａ＋ｍＨｇ：２，７ｋＰ＆）
下に蒸発乾固した。この残渣に砕いた氷（２００ｇ）を
添加し、次いでＩＯＮ水酸化ナトリウム（１１０ｃｃ）
を攪拌しながら添加した。この水溶液をクロロホルム（
全量で４００ｃｃ）で４回抽出した。有機抽出物を一緒
にし、蒸留水（５０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、４０℃で減圧（２０＋ａｍ＋Ｈ
ｇ、２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固した。このようにして
得た残渣を塩化メチレン（２００ｃｃ）に溶解し、溶液
を直径３゜２ｃｍのカラムに含有されるシリカ（１２０
ｇ）中に注いだ。そして最初に塩化メチレン（１，６１
）で流出させ、対応する流出物を捨てた。次いで塩化メ
チレンとメタノール（容量比９５：５）の混合物（１゜
４りを用いて流出を行ない、対応する蒸発物を４０℃で
減圧（２０ｍａＨＩ？、２．７ｋＰａ）下に蒸発乾固し
た。この結果４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［
４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］−１
−７ザスビロ［４，５］デカ−１，３，６゜９−テトラ
エン−８−オン（２，８ｇ）を融点１４０℃の結晶固体
の形で得た。

１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（４−７チ
ルベンジル）−１−ビペラノニル］−１−７ザスピロ［
４，５］デカ−１，３，６，９−テトラエン−８−オン
は実施例１７における如く製造した。

実１生よ」− ４−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（４−メチ
ルペンシル）−１−ピペラジニル１−１−７ｆスピロ１
４．５ｉデカ−１，３，６，９−テトラエン−８−オン
（２，８ｇ）のｉ、２．４−）リクロルベンゼン（８０
ｃｃ）中等液を２４０℃の温度に４時間加熱した。減圧
（１ｍｍＨｇ、０．１３ｋＰａ）下に４０℃で蒸発乾固
した後、得られた残渣を塩化メチレン（５０ｃｃ）に溶
解し、この溶液を直径２ｃ＋ａのカラムに含有されるシ
リカ（６０ｇ）中に注いだ。そして塩化メチレンとメタ
ノール（容量比９９：１）の混合物（４５０ｃｃ）を用
いて流出させ：対応する流出物を捨てた。次いで塩化メ
チレンとメタ／−ル（容量比９０：１）の混合物（４５
０ｃｃ）で流出を行ない、対応する流出物を４０℃で減
圧（２０ｍａ＋Ｈｇ、　２．７ｋ　Ｐ　ａ　）下に蒸発
乾固した。残渣のアセトニトリル（７ＳＣｅ）中での再
結晶後、融点１８６℃の１−（２−メトキシフェニル）
−’３−［４−（４−ｔナルベンジル）−１−ピペラジ
ニル］−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｕ　Ｊアゼピン−７−
オン（１，８ビ）を得た。

４−（２−メトキシフェニル）−２−［４−（４−メチ
ルベンジル）−１−ピペラジニル１−１−７ザスビロ１
４．５］デカ−１，３，６，９−テトラエン−８−オン
は、１−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキ
シフェニルイミノ）−３−（４−（４−メチルベンジル
）−１−ピペラジニル］ブａピン（４、６ｇ）及ヒ酢Ｆ
ＩＩＣ１５ｃｃ）ノ、硫１ｅｌ（２５ｃｃ）全添加した
攪拌溶液を用いる以外実施例１１における如く処理する
ことによって製造いた。この混合物を室温で３０分闇攪
拌しつづけた。イソプロピルエーテル中でそしゃくした
後、融点１４　’／　”Ｃの２−［４−（４−メチルベ
ンジル）−１−ピペラジニルＪ−４−（２−メ）キシフ
ェニル）−１−７ザスピロ［４，５］デカ−１，３，６
，９−テトラエン−８−オン（２，８ｇ＞を得た。

１−（２−メトキシフェニル）−３−（４−ノドキシフ
ェニルイミｙ　）　−３−′−１，４−（４−メチルベ
ンジル）−１−ピペラジニル１プロパンは、Ｎ−Ｉ２０
ルメチレンーｐ−７ニシジン（２０，６ｇ）の、４−（
４−メチルベンジル）−ビベラノン（３８，４ｇ）のテ
トラヒドロ７ラン（１５０ｃｃ）中溶液を添加したエチ
ルエーテル（２００ｃｃ）溶液を用いる以外実施例１１
における如く処理することによって製造することができ
た。次いで濾過後に得られる溶液を、ブチルリチウムの
１．６Ｍヘキサン溶液（１２６ｃｃ）を２−メトキシ−
β、β−ノブロムスチレン（２９，５ｇ）のテトラヒド
ロフラン（３０（ｌｅｅ）中溶液に約−７０℃の温度で
２０′ＩＰ間にわたって添加することによって得られる
２−（２−ノドキシフェニル）エチニルトチラムの溶液
に約−’ｔｏ℃の温度で３０分間にわたって添加した。

この結果融、弘８３℃の１−（２−メトキシフェニル）
−３−（４−メトキシフェニルイミノ）−３−［４−（
４−メチルベンクル）−１−ピペラジニルＪｌａビン（
３０，６ｇ）を得た。

実施例２０ ２−Ｃ４−（４−エトキシカルボニルペンゾル）−１−
ピペラツニル〕−４−フェニル−１−アザスーロ＋：４
．ｓ〕デカ−１，３，６，９−テトラエン−８−オン（
１２，４ｆ）の１．２．４−トリクロルベンゼン（ｚｓ
ｏｃｃ）中法？ｌ約２１０℃の温度に１１時間加熱した
。４０℃で減圧（１謁Ｈｆ、０．１５ｋＰα）下に蒸発
乾固して得た残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を
直径６５！のカラムに含有されるシリカ（４０Ｃ１）中
に注いだ。最初に塩化メチレン（２））で流出させ、対
応する流出物を捨てた。次いで塩化メチレンとメタノー
ル（容量比９９：１）の混合物（５１）で流出させ、対
応する流出物を４０℃で減圧（２０ｔｘＨｇ　ｒ　２．
７　ｋＰα）下に蒸発乾固した。残渣をエタノ−、ｘ（
ｉ２ｏｃｃ）中で再結晶した後、融点１２９℃の３−Ｃ
４−（４−エトキシカルボニルペンゾル）−１−ビペラ
ゾニル〕−１−フェニル−７Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕
アゼピン−７−オン（５，７Ｆ）を得喪。

２−Ｃ４−（４−エト・キシカルボニルベンシル）−１
−ビペラソニル〕−４−フェニル−１−アザス２０〔４
゜５〕デカ−１，３，６，９−テトラエン−８−オンは
、硫酸（１３５ｃｃ）及び３−（４−（４−エトキシカ
ルボニルペンゾル）−１−一ペラソニル）−！１−（４
−メトキシフェニルイミノ）−１−フェニルプロピンの
酢酸（８０Ｃｅ）中攪拌溶液を用いる以外実施例１１に
おける如く処理することによって製造できた。インプロ
ビルエーテル中でのそしゃく後、融点１９９℃の２−〔
４−（４−エトキシカルボニルペンゾル）−１−ピ被う
ゾニル〕−４−フェニル−１−アザスピロ（４，５）デ
カ−１，３，６，９−テトラエ／−８−オン（１乙４ｆ
）を得た。

５−Ｃ４−（４−エトキシカルボニルペンゾル）−１−
ピペラジニル）ｉ−（４−メトキシフェニルイミノ）−
１−フェニルプロ２ンは次の方法で製造することができ
た：＃−（ジクロルメチレン）−ｐ−ア二シゾン（３１
，４ｆ）のテトラヒドロフラン（２００１１−ｅ）溶液
に、（４−エトキシカルポニルベンソルピイラノン（３
８，２ｆ　）のテトラヒドロフラン（２５００８）中溶
液を約１５℃の温度で１５分間にわたシ添加し、そして
更に１時間約２０℃の温度で攪拌を続けた。そして生成
した沈殿を戸別した。この結果得られる溶液を、テトラ
ヒドロフラン（２００ＣＣ）に溶解した７エ二ルアセチ
レン（６４，１Ｆ）をｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘ
キサン溶液（３８５ｃｃ）と約−７０℃の温度で反応さ
せることによって得た７エ益ルエチニルリチウムのテト
ラヒドロ７ラン（２００ｃｃ）溶液に約−７０℃の温度
で３０分間にわたり添加した。この反応混合物を一７０
℃で１時間５０分間及び−２０℃で２時間反応させ１、
次いで約２０℃の温度まで暖めた。この混合物を４０℃
で減圧（２０ｍｆｆ　１７−２．７　ｋＰα）下に蒸発
乾固し、得られる残渣を蒸留水（７００ｅｅ　）中に入
れ、塩化メチレン（４Ｘ５００ｅｅ）で抽出した。有機
画分を一緒にし、蒸留水（５００ｃｃ）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｆ遇し、次いで４０℃で減
圧（２０ｍＨＱ　１２．７　ｋＰα）下に蒸発乾固した
。得られた残渣を塩化メチレン（２００Ｃｅ）に溶解し
、この溶液を直径８ｃｒＩＬのカラムに含有されるシリ
カ（２−）中に注いだ。そして最初に塩化メチレン（１
）、次いで塩化メチレンとメタノール（容量比９９：１
）の混合物（１１）で流出させ、対応する流出物を捨て
た。次いで塩化メチレンとメタノール（容量比９９：１
）の混合物（１５Ａりで流出を行ない、対応する流出物
を４０℃で減圧（２０襲ＨＱ、２．７ｋＰα）下に蒸発
乾固した。この結果３−［４−（４−エトキシカルボニ
ルペンゾル）−１−一ベリジニル〕−３−（４−メトキ
シフェニルイミノ）−１−７エ二ルプロピン（２１，４
ｆ　）を褐色の油の形で得た。

Ｒ１＝α３６（薄層クロマトグラフィー、シリカダル；
展開液：塩化メチレン／メタノール＝容量比９６：４）
。

実施例２１ 実施例２０に記述したように製造しｆｔ５−　Ｃ４−（
４−エトキシカルボニルペンゾル）−１−ｇベラゾニル
）−１−フェニル−７Ｂ−ピロロ〔１゜２−α〕アゼピ
ン−７−オン（１，２ｆ　）及びエチルアルコール（５
０Ｃｅ）の窒素雰囲気下の攪拌溶液に、水酸化カリウム
（０，２ｆ　）の蒸留水（３ｃｃ）中溶液を約２０℃の
温度で５分間にわたシ添加した。次いで反応混合物を６
０℃まで４時間加熱した。溶液を冷却した後、１Ｎ水性
水酸化カリウム溶液（１０ｃｃ）を添加し、混合物を塩
化メチレン（全量で１５０Ｃｅ）で３回洗浄した。有機
相を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、次いで４０℃で減圧（２０ＢｍＨＱ　＊　２．７　ｋ
Ｐα）下に蒸発乾固した。得られた残渣を塩化メチレン
（５ｃｃ）に溶解し、この溶液を直径１ｃｍ０カラムに
含有されるシリカ（４（１）中に注いだ。そしてシクロ
ヘキサンと酢酸エチルの混合物（容量比５０：５０）（
２，５ｊ）で流出させ、対応する流出物を捨てた。次い
でメタノール（１））で流出を行ない、対応する流出物
を４０℃で減圧（２０ＩＩＩＨＱ　１２．７　ｋＰα）
下に蒸発乾固した。２−メチル−２−ブタノール中で再
結晶した後、３−１：４−（４−カルボキシベンツル）
−１−ピペラジニル）−１−フェニル−７Ｈ−ピロロ〔
１ｔ２−α〕アゼピン−７−オン（０，６Ｆ）をそのカ
リウム塩の形で得た。

Ｒｆ＝Ｑ、３０（薄層クロマトグラフィー、シリカ；展
開剤：クロロホルム／メタノール、容量比９　ａ／２　
）。

本発明は、遊離の形の或いは製薬学的に許容しうる酸又
は塩基の付加塩の形の式（Ｉ）の化合物を、１種又はそ
れ以上の適合しうる製薬学的に許容できる希釈剤又は助
剤と組合せて含んでなる製薬学的組成物も提供する。そ
のような組成物は経口的に、非経口的に又は直腸的に使
用することができる。

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉
末（特にゼラデ／カプセル中又はウエノ・スカプセル中
）或いは顆粒が使用できる。これらの組成物においては
、本発明による活性生成物を１種又はそれ以上の不活性
な希釈剤例えば殿粉、セルロース、ショ糖、乳糖又はシ
リカと混合する。

これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば１種又はそ
れ以上の滑剤例えばステアリン酸マグネシウム又は滑石
、着色剤、被覆剤（糖衣剤）或いはラッカーも含有しう
る。

経口投与のための液体組成物としては、製薬学的に許容
しうる液剤、懸濁液剤、乳化液剤、シロップ剤及び王す
キサー剤が、水、エタノール、グリセロール、植物油又
は液体ノラフインのような希釈剤を含んで使用すること
ができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質例えば湿
潤剤、甘味剤、増粘剤、風味剤又は安定剤も含有しうる
。

非経口投与のための無菌組成物は、好ましくは水性又は
非水性の液剤又は懸濁液剤又は乳化液剤であってよい。

溶剤又は賦形剤としては、水、プロビレングリコール、
ホリエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、注射
しうる有機エステル例えばオレイン酸エチル或いは他の
適当な有機溶媒が使用しうる。これらの組成物は助剤特
に湿潤剤、血液等張剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含
有できる。殺菌はいくつかの方法で、例えば無菌濾過に
よシ、殺菌剤の組成物への混入により、照射によシ又は
加熱により行なうことができる。本組成物は使用時に注
射できる無菌媒体に溶解しうる無菌の固体組成物の形で
製造してもよい。

直腸的投与に対する組成物は、活性化合物の他に賦形剤
例えばココアバター、準合成グリセリド又はポリエチレ
ングリコールを含有する生薬又は直腸用のカプセルであ
る。

人間の治療において、本発明による化合物は特に精神的
変調の処置に、更に特に精神不安定例えば精神分裂症又
は精神錯乱症の処置に有用である。

投与量は意図する効果及び処置の期間に依存する富それ
らは１回又は多数回の投与の成人に対して一般に２５〜
２５０ｍ９／日である。

一般に医者は、年令、体重及び処置すべき対照の特別な
他の要因に従って最も適当であると判断しうる投与量を
決定するであろう。

限定することを意図しない次の参考例は本発明によるい
くつかの組成物を例示する。

参考例Ａ 活性化合物２５岬の投与量を含み且つ次の組成を有する
錠剤を普通の方法に従って製造した：殿粉　　　　　　
　　６０■ 乳糖　　　　　　　　５ｏ１ｎｇ ステアリン醗マグネシウム　　　　　　　　　２■参考
例Ｂ 活性化合物２５■を含み且つ次の組成を有する　゛注射
しうる液剤を製造した： メタンスルホン酸のα１Ｎ水溶液　　　１．２３０Ｃ注
射しうる溶液、全量１２．５Ｃｅに対する残シの量試験
例 １、　ラットにおけるアポモルヒネによって誘導された
アクどの禁止 α９％の塩化ナトリウム及び０．１％のアスコルビン酸
を含む水性混合物中にアポモルヒネ３キ／１００Ｃｅを
含有する溶液を、体重１７０〜２１０ｆ　Ｏ雄ＯラッＦ
　（ＣＤ　ｔ　Ｃ−Ｏ−Ｂ　−ｓ−）　Ｋ、７．ｆｅモ
ルヒネｏ、ｏ７５ｑ／動物の体重ゆの割合で皮下投与し
た。注射をしてから１０分後に、アポモルヒネによって
誘導されたアクどの回数を１０分間数えた。

試験すべき化合物を１０％のアラビヤゴム中に懸濁させ
、アポモルヒネの注射前１時間２０分に経口投与した。

試験すべき化合物の注射から１時間６０分後に、アクど
の回数を１０分間数えた。

投与当シロ匹の動物を用いた。アポモルヒネの注射によ
って誘導されるアクどの回数を対照動物に対して５０％
減少させる試験化合物の投与量（ＥＤ！０　）をこのよ
うにして決定した。

２、毒性 マウスに経口投与した時に５０％の死を誘発する試験化
合物の投与量を決定した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔式中、Ｒ＿３は水素又はハロゲンを示し、そして （Ａ）Ｒはいずれの場合もフェニルが未置換であっても
   、１つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロキシ、ア
   ルキル、アルキロキシもしくはアルキルチオ基で置換さ
   れていてもよいベンジル又はフェニルチオを表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同一でも異なってもよく且つ各々は
   未置換であっても、２つのアルキルが別々であるか又は
   一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にアルキル
   で置換された１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォ
   リノもしくは１−ピペラジニルを形成しているジアルキ
   ルアミノで置換されていてもよいアルキルを示すか、又
   は他にＲ＿１及びＲ＿２はこれらが結合する窒素原子と
   一緒になって、アルキル、炭素数２〜４のアルケニル、
   ベンジルもしくはフェネチルで置換された１−ピロリジ
   ニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は１−ピペラジニル
   を形成し、但し該ベンジル又はフェネチルのフェニル部
   分は未置換であっても、あるいはハロゲン、アルキル、
   アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオルメチル、カル
   ボキシ、カルボキシアルキル、アルキロキシカルボニル
   、アルキロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキ
   ルもしくはアルキルカルボニル部分が炭素数２〜１８で
   直鎖又は分岐鎖であるアルキルカルボニロキシアルキル
   で置換されていてもよく、或いは （Ｂ）Ｒはフェニルを示すか又は１つもしくはそれ以上
   のハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、アルキロキ
   シもしくはアルキルチオ基で置換されたフェニルを示し
   、そして Ｒ＿１及びＲ＿２はこれらが結合する窒素原子と一緒に
   なって、アルキルが炭素数２〜４のヒドロキシアルキル
   、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニ
   ル、又はベンジもしくはフェネチル基で置換されたピペ
   ラジノ又はホモピペラジノ環を形成し、但しベンジル又
   はフェネチル基のフェニル部分は置換されていなくても
   、あるいはハロゲン、アルキル、アルキロキシ、アルキ
   ルチオ、シアノ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カ
   ルボキシアルキル、アルキロキシカルボニル、アルキロ
   キシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、又はア
   ルキルカルボニル部分が炭素数２〜１８で直鎖もしくは
   分岐鎖であるアルキルカルボニロキシアルキルで置換さ
   れていてもよい、なお 上記アルキル基及びアルキル部分は断らない限りいずれ
   も炭素数が１〜４で、直鎖又は分岐鎖であり、ピペラジ
   ノ又はホモピペラジノ環の置換は窒素原子上の４位であ
   る〕 のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的
   に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿３が水素又はハロゲンを示し、そして（Ａ）Ｒ
   がフェニルチオを示し、またＲ＿１及びＲ＿２がこれら
   の結合する窒素原子と一緒になって、アルキル、炭素数
   ２〜４のアルケニル、又はフェニル部分が未置換である
   かあるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキル
   チオ、トリフルオルメチル、カルボキシもしくはカルボ
   キシアルキルで置換されていてもよいベンジルによって
   置換された１−ピペラジニルを形成するか、或いは （Ｂ）Ｒがフェニルを示すか又は１つ又はそれ以上のハ
   ロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、アルキロキシも
   しくはアルキルチオ基によって置換されたフェニルを示
   し、またＲ＿１及びＲ＿２がこれらの結合する窒素原子
   と一緒になって、アルキルが炭素数２〜４のヒドロキシ
   アルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４の
   アルキニルによって、又はフェニル部分が未置換でも、
   あるいはハロゲン、アルキル、シアノ、トリフルオルメ
   チル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカ
   ルボニル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルキルカル
   ボニル部分が炭素数２〜１８で直鎖又は分岐鎖であるア
   ルキルカルボニロキシアルキルで置換されていてもよい
   ベンジルもしくはフェネチル基によって置換されたピペ
   ラジノ又はホモピペラノ環を形成する、特許請求の範囲
   第１項記載のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びそ
   の製薬学的に許容しうる塩。 ３、Ｒ＿３が水素又はハロゲンを示し、そして（Ａ）Ｒ
   がフェニルチオを示し、またＲ＿１及びＲ＿２がこれら
   の結合する窒素原子と一緒になって、アルキルにより又
   は炭素数２〜４のアルケニルにより置換された１−ピペ
   ラジニルを形成するか、或いは （Ｂ）Ｒがフェニルを示すか又はヒドロキシ、アルキル
   もしくはアルキロキシで置換されたフェニルを示し、ま
   たＲ＿１及びＲ＿２がこれらの結合する窒素原子と一緒
   になって、アルキルが炭素数２〜４のヒドロキシアルキ
   ルによって、炭素数２〜４のアルケニルによって、炭素
   数２〜４のアルキニルによって、又はフェニル部分が未
   置換であるかあるいはハロゲン、アルキル、シアノ、ト
   リフルオルメチル、カルボキシもしくはアルコキシカル
   ボニル基で置換されていてもよいベンジルによって置換
   されたピペラジノ又はホモピペラジノ環を形成する特許
   請求の範囲第１項記載のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノ
   ン類及びその製薬学的に許容しうる塩。 ４、３−〔４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジ
   ニル〕−１−フェニル−７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ア
   ゼピン−７−オンである特許請求の範囲第１項記載のピ
   ロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的に許
   容しうる塩。 ５、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−〔４−（４
   −メチルベンジル）−１−ピペラジニル〕−７Ｈ−ピロ
   ロ〔１，２−ａ〕アゼピン−７−オンである特許請求 の範囲第１項記載のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類
   及びその製薬学的に許容しうる塩。 ６、３−〔４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジ
   ニル〕−１−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
   〔１，２−ａ〕アゼピン−７−オンである特許請求の範
   囲第１項記載のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及び
   その製薬学的に許容しうる塩。 ７、３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−（
   ４−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ
   〕アゼピン−７−オンである特許請求の範囲第１項記載
   のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的
   に許容しうる塩。 ８、３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−（
   ４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
   アゼピン−７−オンである特許請求の範囲第１項記載の
   ピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的に
   許容しうる塩。 ９、３−〔４−（４−フルオルベンジル）−１−ピペラ
   ジニル〕−１−フェニル−７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
   アゼピン−７−オンである特許請求の範囲第１項記載の
   ピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的に
   許容しうる塩。 １０、３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−１−
   フェニル−７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕アゼピン−７−
   オンである特許請求の範囲第１項記載のピロロ〔１，２
   −ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的に許容しうる塩。 １１、３−〔４−（３−トリフルオルメチルベンジル）
   −１−ピペラジニル〕−１−フェニル−７Ｈ−ピロロ〔
   １，２−ａ〕アゼピン−７−オンである特許請求の範囲
   第１項記載のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びそ
   の製薬学的に許容しうる塩。 １２、３−〔４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラ
   ジニル〕−１−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
   ロ〔１，２−ａ〕アゼピン−７−オンである特許請求の
   範囲第１項記載のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及
   びその製薬学的に許容しうる塩。 １３、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−フ
   ェニルチオ−７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕アゼピン−７
   −オンである特許請求の範囲第１項記載のピロロ〔１，
   ２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的に許容しうる塩
   。 １４、３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−１−フ
   ェニルチオ−７Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕アゼピン−７
   −オンである特許請求の範囲第１項記載のピロロ〔１，
   ２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的に許容しうる塩
   。 １５、３−〔４−（４−カルボキシベンジル）−１−ピ
   ペラジニル〕−１−フェニル−７Ｈ−ピロロ〔１，２−
   ａ〕アゼピン−７−オンである特許請求の範囲第１項記
   載のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学
   的に許容しうる塩。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔式中、Ｒ＾３は水素又はハロゲンを示し、そして （Ａ）Ｒはいずれの場合もフェニルが未置換であっても
   、１つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロキシ、ア
   ルキル、アルキロキシもしくはアルキルチオ基で置換さ
   れていてもよいベンジル又はフェニルチオを表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同一でも異なってもよく且つ各々は
   未置換であっても、２つのアルキルが別々であるか又は
   一緒になってそれらが結合する窒素原子と共にアルキル
   で置換された１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルフェ
   リノもしくは１−ピペラジニルを形成しているジアルキ
   ルアミノで置換されていてもよいアルキルを示すか、又
   は他にＲ＿１及びＲ＿２はこれらが結合する窒素原子と
   一緒になって、アルキル、炭素数２〜４のアルケニル、
   ベンジルもしくはフェネチルで置換された１−ピロリジ
   ニル、ピペリジノ、モルフォノリ又は１−ピペラジニル
   を形成し、但し該ベンジル又はフェネチルのフェニル部
   分は未置換であっても、あるいはハロゲン、アルキル、
   アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオルメチル、カル
   ボキシ、 カルボキシアルキル、アルキロキシカルボニル、アルキ
   ロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルもしく
   はアルキルカルボニル部分が炭素数２〜１８で直鎖又は
   分岐鎖であるアルキルカルボニロキシアルキルで置換さ
   れていてもよく、或いは （Ｂ）Ｒはフェニルを示すか又は１つもしくはそれ以上
   のハロゲン原子又はヒドロキシ、アルキル、アルキロキ
   シもしくはアルキルチオ基で置換されたフェニルを示し
   、そして Ｒ＿１及びＲ＿２はこれらが結合する窒素原子と一緒に
   なって、炭素数２〜４のアルケニル、又はベンジもしく
   はフェネチル基で置換されたピペラジノ又はホモピペラ
   ジノ環を形成し、但しベンジル又はフェネチル基のフェ
   ニル部分は置換されていなくても、あるいはハロゲン、
   アルキル、アルキロキシ、アルキルチオ、シアノ、トリ
   フルオルメチル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ア
   ルキロキシカルボニル、アルキロキシカルボニルアルキ
   ル、ヒドロキシアルキル、又はアルキルカルボニル部分
   が炭素数２〜１８で直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル
   カルボニロキシアルキルで置換されていてもよい、なお 上記アルキル基及びアルキル部分は断らない限りいずれ
   も炭素数が１〜４で、直鎖又は分岐鎖であり、ピペラジ
   ノ又はホモピペラジノ環の置換は窒素原子上の４位であ
   る〕 のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的
   に許容しうる塩を製造する方法であって、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ及びＲ＿３は上述の通りであり、そしてＲ＿
   １及びＲ＿２は上述の通りであるが、それらがそれらと
   結合する窒素原子と一緒になって、フェニル部分がカル
   ボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル又は
   アルキルカルボニルが炭素数２〜１８で直鎖もしくは分
   岐鎖であるアルキルカルボニロキシアルキルで置換され
   たベンジルもしくはフェネチル基によって置換されてい
   るピペラジノ又はホモピペラジノ環を形成しない場合を
   除く〕 の化合物を転位させて、記号が上述の通りであり、但し
   Ｒ＿１及びＲ＿２がそれらの結合する窒素原子と一緒に
   なって、フェニル部分がカルボキシ、カルボキシアルキ
   ル、ヒドロキシアルキル又はアルキルカルボニルが炭素
   数２〜１８で直鎖もしくは分岐鎖であるアルキルカルボ
   ニロキシアルキルで置換されたベンジルもしくはフェネ
   チル基によって置換されているピペラジノ又はホモピペ
   ラジノ環を形成しない場合を除く式（ I ）の化合物を
   製造し；得られた生成物を単離し；そして次いでＲ及び
   Ｒ＿３が上述の通りであり、またＲ＿１及びＲ＿２がそ
   れらの結合する窒素原子と一緒になって、フェニル部分
   がカルボキシ、カルボキシアルキル又はヒドロキシアル
   キルで置換されたベンジル又はフェネチル基によって置
   換されているピペラジノ又はホモピペラジノ環を形成す
   る式（ I ）の生成物が必要な場合には、Ｒ及びＲ＿３
   が上述の通りであり、またＲ及びＲ＿２がそれらの結合
   する窒素原子と一緒になって、フェニル部分がアルキロ
   キシカルボニル又はアルコキシカルボニルアルキルで置
   換されたベンジル又はフェネチル基によって置換された
   ピペラジノ又はホモピペラジノ環を形成する式（ I ）
   の対応する生成物を対応する酸又はアルコールに転化し
   ；そして必要ならば得られたアルコールをアシル化して
   、Ｒ及びＲ＿３が上述の通りであり、またＲ＿１及びＲ
   ＿３がそれらの結合する窒素原子と一緒になって、フェ
   ニル部分が、アルキルカルボニルが炭素数２〜１８で直
   鎖又は分岐鎖であるアルキルカルボニロキシアルキルで
   置換されたベンジル又はフェネチルによって置換されて
   いるピペラジノ又はホモピペラジノ環を形成する式（
   I ）の生成物を製造し；そして 生成物を単離し、そして必要ならばこれを製薬学的に許
   容しうる塩に転化する、 ことを特徴とする方法。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔式中、Ｒ＿３は水素又はハロゲン原子を示し、またＲ
   はフェニルを示すか或いは１つ又はそれ以上のハロゲン
   原子又はヒドロキシ、アルキル、アルキロキシもしくは
   アルキルチオ基で置換されたフェニルを示すか、そして
   Ｒ＿１及びＲ＿２はそれらの結合する窒素原子と一緒に
   なって、アルキルが炭素数２〜４のヒドロキシアルキル
   、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のアルキニ
   ル、或いはフェニル部分が未置換でも、あるいはハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ト
   リフルオルメチル、カルボキシ、カルボキシアルキル、
   アルキロキシカルボニル、アルキロキルカルボニルアル
   キル、ヒドロキシアルキル、又はアルキルカルボニル部
   分が炭素数２〜１８で直鎖もしくは分岐鎖のアルキルよ
   いベンジル又はフェネチルによって置換されたピペラジ
   ノ又はホモピペラジノを形成し、但し上述のアルキル基
   及びアルキル部分は断らない限り炭素数１〜４で直鎖又
   は分岐鎖であり、ピペラジノ又はホモピペラジノ環の置
   換は窒素原子上の４位である〕 のピロロ〔１，２−ａ〕アゼピノン類及びその製薬学的
   に許容しうる塩を製造する方法であって、式Ｒ＿４Ｘ・
   ・・（VIII） 〔式中、Ｒ＿４はアルキルが炭素数２〜４のヒドロキシ
   アルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４の
   アルキニル、或いはフェニル部分が未置換でも、あるい
   はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シ
   アノ、トリフルオルメチル、カルボキシ、カルボキシア
   ルキル、アルキロキシカルボニル、アルキロキシカルボ
   ニルアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルキルカル
   ボニル部分が炭素数２〜１８で直鎖もしくは分岐鎖のア
   ルキルカルボニロキシアルキルで置換されていてもよい
   ベンジル又はフェネチル基を示し、そしてＸはハロゲン
   原子を示す〕 の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IX） 〔式中、ｎは１又は２であり、そしてＲ及びＲ＿３は上
   述の通りである〕 の化合物と反応させ、得られた生成物を単離し、そして
   必要ならばこれを製薬学的に許容しうる塩に転化する、 ことを特徴とする方法。 １８、特許請求の範囲第１項記載のピロロ〔１，２−ａ
   〕アゼピノン類又はその製薬学的に許容しうる塩を、１
   種又はそれ以上の共用できる製薬学的に許容しうる希釈
   剤又は助剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物。