SU1537139A3

SU1537139A3 - Способ получени производных пирроло [1,2-а]-азепинона или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1537139A3
Application number: SU864028690A
Authority: SU
Inventors: Барро Мишель; Конт Мари-Терез; Фарж Даниель; Малльрон Жан-Люк; Понсине Жерар; Руссель Жерар
Original assignee: Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date: 1985-03-15
Filing date: 1986-12-23
Publication date: 1990-01-15
Also published as: DK118886A; CS253746B2; FI892181A0; US4826974A; CA1261323A; ZA861881B; ES8800947A1; IL78135A0; PT82182B; CS253750B2; HUT42773A; JPS61215392A; TNSN86037A1; FI892181A; AU576064B2; MA20638A1; EP0196955B1; GR860672B; SU1447285A3; US4769366A

Abstract

Изобретение касаетс производных гетероциклических веществ, в частности производных пирроло[1,2-а]-азепинона, содержащих в 1-м положении фенил, гидроксифенил или алкоксифенил, в 3-м положении группу NR₂R₃, котора образует группу гомопиперазина замещенного метилбензилом, или пиперазин, который замещен бензилом, 4-галоид-или 4-алкил/низший/бензилом, и в 6-м положении-водородом или галоидом, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают психотропной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут обработкой, например 1-фенил-3-(1-пиперазинил)-7H-пирроло[1,2-а]азепинона-7 соединением R₅-X где X-галоид

R₅- бензил, 4-галоид- или 4-алкил (низшим)бензил, в среде CHCL₃ при Я50-60°С в присутствии 4-диметиламинопиридина с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают лучшее антогонистическое действие в отношении апоморфина при токсичности ЛД₅₀-900 мг/кг, чем известный сульпирид. 1 табл.

Description

Изобретение относится к способам получения новых производных пирроло(1,2-а)азепинона общей формулы

где R« - фенил, незамещенный или замещенный гидрокси- или алкоксигруппой· которая образует группу гомопйперазйна, замещенного метилбензилом, или пиперазина, который замещен бензилом, 4-галоид- или 4-алкил(низший)бензилом, и в 6--м положении - водород или галоид, или их фармацевтически приемных солей, которые обладают психотропной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель создание активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут обработкой, например 1-фенил-3—( 1-пиперазинил)-7Н-пирроло [Ϊ ,2-а]азепинона-7 соединением, R_$-X, где X - галоид, R_s - бензил, 4-галоидили 4-алкил (низший)бензил в среде СНС1. при 50-60°С в присутствии 4-диметиламинопиридина с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают луч-, шее антагонистическое действие в отношении 'апоморфина при токсичности LD_soa900 мг/кг, чем известный сульпирид., 2 табл.

£

R? и R_g образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гомопиперазин, замещенный метилбензилом, или пиперазин, замещенный бензилом, который незамещен или замещен в положении 4 атомом галоида или низшим i алкилом;

R₄ - водород или галоид.

или их фармацевтически приемлемых'солей, обладающих психотропной активностью.

1537139 АЗ

Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример 1. Раствор 3 г 1-фенил-3- ( 1-пиперазинил) -7Н-пирроло(1,2-а)азепинона-7, 2,5 г ot-хлорпараксилола и 1,46 г 4-диметиламинопиридина в 100 см³ хлороформа нагревают в течение 48 ч при 60 С. После • выпаривания досуха при пониженном Сдавлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40°С, полученный остаток снова растворяют в 250 см³ метиленхлорида. По•лученный раствор выливают на 100 г двуокиси кремния, содержащейся в •колонке диаметром 3 см. Элюируют .сначала 1 л чистого хлороформа, за.тем 1 л смеси хлороформа и метанола jq (95:5 по объему). Элюаты удаляют,

Затем элюируют одним литром смеси . хлороформа и метанола (90:10 по объему). Соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давле- 25 нии (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40°С. Соответствующий остаток растворяют в 10 см³ кипящего ацетонитрила. Добавляют по каплям раствор 0,6 г щавелевой кислоты в 5 см³ кипящего : этанола. После охлаждения при 20 С образовавшийся остаток отделяют .фильтрацией. После рекристаллизации • воды получают 1,2 г оксалата 3-^4- • -(4-метилбензил)-пиперазинил]-1- • -фенил~7Н-пирроло(1,2-а)-азепинона-7, 85 ; плавящегося при 150°С (с разл.). Пример 2. Аналогично приме- ру 1 из соответствующих соединений получают: _Λ

3-(4-Бензип-1-пиперазинил)-1-фе нил-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7, т.пл. 157°C (а);

3~ [4-(4-Фт.орбензил) -1-пиперазинил^-1~фенил-7Н-пирроло (1·, 2-а)-азепинон-7, т.пл. 194°С (б)‘, 6-Хлор-3-^4-(4-метилбензил)-1-пи- • перазинилЗ1~фенил-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7т.пл. 183°С (в)·,

3-(4-Бензил-1-пиперазинил)-1-(4-метоксифенил)~7Н-пирроло(1,2-а)- 50

-азепинон-7, т.пл. 155°С (г);.

3-(4-Бензил-1-пиперазинил)-1-(гидроксифенил)-7Н-пирроло(1,2-а)-азепино'н-7-,. т.пл. 186 °C (д);

3-р1~(4“Метилбензил)“1--гомопице- 55 разинид]-1-фенил-7Н-пирроло(1,2-а)~ -азепинон-7, соль малеиновой кислоты которого плавится при 165^РС (е);

1-(4-Метоксифенил)-3-[4-(4-метилбензил)-1-пиперазинидЗ-7Н-йирроло(1,2-а)-азепинон-7, т.пл. 153°С (ж)‘, 1-(4-Гидроксифенил)-3-Г4-(4-метилбензил)-1-пиперазинид]-7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон, т.пл. 206°С (з);

1- (2-Мет оксифен ил) -3-[4-(4-метилбензил) -1 -пиперазинид]] -7Н-пирроло(1,2-а)-азепинон-7, т.пл. 186°С (и).

Сравнительные фармакологические данные.

Антагонистическая активность по отношение к выпрямлениям, вызываемым апоморфином у мышей.

Самцам мышей (СД, С.О.В.) ресом 18-24 г, вводили подкожно раствор апоморфина концентрацией 40 мг/л в водной смеси, содержащей 0,9% хлористого натрия и 0,1% аскорбиновой кислоты, из расчета 1 мг апоморфина на 1 кг -веса тела животного. Через 10 мин после инъекции наблюдали мышей в течение 20 мин, отмечая их выпрямляющееся поведение согласно следующей кодификации:

: нормальное поведение при исследовании;

: передние' лапы хватаются за сетку клетки, : передние и задние лапы хвата ются за сетку клетки.

Исследуемый продукт суспендировали в 10%-ном гуммиарабике и вводили орально за 1 ч 20 мин перед инъекцией апоморфина. Через 1,5 ч после введения исследуемого продукта наблю дали поведение животных в соответствии с указанной ранее кодификацией.

Использовали 6 животных на дозу. Определяли дозу продукта (ДА _5<3), которая ингибирует в среднем у 50% выпрямления, вызванные инъекцией апоморфина, по отношению к контролю

см. табл. 1).
Соединение	Таблица 1 Выпрямления от апоморфина ДА₅₀, мг/кг п.о.
1	4
2а	18
26	•^80
2в	13
2г	е36
2д	28
2е	>60
2ж	3,4
2з	1,4
2и	•37
Сульфапирид	81

1537139 6

Определение дозы соединения, которая способна вызвать смерть 50Я из них.

Результаты испытаний указаны в табл. 2.

Таблица 2

Соединение	Токсичность
	LD_S0 , мг/кг п.о.
1	Нетоксичный 900
2а	Около 900
26	Нетоксичный 900
2в	900
2г	Нетоксичный 900
-2д	900
2е	300-900
2ж	Нетоксичный 900
2з	300
2и	Нетоксичный 900

Приведенные результаты показывают, что предлагаемые соединения являются более активными, чем сульпирид.

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных пирроло(1,2-а)-азепинона общей формулы где R₍ - фенил, незамещенный или замещенный гидрокси- или алкоксигруппой,·

Rj и Rj образуют вместе с атомом

5 азота, с которым они соединены, гомопиперазин, замещенный метилбензилом, или пиперазин, замещенный бен1Q зилом, который незамещен или замещен в положении 4 атомом галоида или низшим алкилом, ' R₄ - водород или галоид,

15 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

R.

^{20 ο=}^Ρ-ν0^νη

R. псн₂1_п где R; и R₄ имеют указанные значения; η = 1 или 2,

25 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R -X э

где R₅ - бензил, незамещенный или

30 замещенный в положении 4 .атомом галоида или низшим алкилом,

X - галоид, в среде хлороформа при 50-60°С в при35 сутствии 4-диметиламинопиридина с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.