CS253620B1

CS253620B1 - Způsob výroby l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu

Info

Publication number: CS253620B1
Application number: CS86455A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Londyn; Milos Borovicka
Original assignee: Miroslav Londyn; Milos Borovicka
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1986-01-21
Publication date: 1987-11-12
Also published as: CS45586A1

Abstract

Popisuje se příprava l-amino-cis-2, 6-dimethylpiperidinu redukcí 1 molu 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu 5 moly práškového zinku působením 12 molů 50 % kyseliny octové při teplotě -3 až +3 °C po dobu 2 hodin s následující reakcí při teplotě+20 až +30 °C po dobu 1 až 2 hodin ve vysokém výtěžku vhodná pro provozní využití. Látka je meziproduktem pro výrobu diuretika Clopamidu.

Description

l-amino-cis-2,6-dimethylpiperídin je jednou z klíčových komponent přípravy 4-chlor-N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-3-sulfamoylbenzamidu. Tato látka se používá pod generickým názvem Clopamid ve farmacii jako diuretikum. V literatuře je popsáno několik způsobů přípravy 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu z příslušného 1-nitroso-derivátu. Základní údaje o přípravě uvedené látky popisují následující autoři.

C.G.Overberger a kol., J.Org.Chem. 22,858 (1957) popisují přípravu 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu redukcí 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu dithioničítaném sodným (NagSgO^) a považují tuto metodu za laboratorně schůdnou.

C.G.Overberger a kol., J.Am,Chem.Soc. 77, 4100, (1955) popisují přípravu l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu rovněž redukcí nitroso-derivátu, avšak tentokrát za použití lithiumaluminiumhydridu v etheru. Tuto metodiku, tak jak je těmito autory posána, lze použít z bezpečnostních důvodů pouze v laboratorním měřítku.

Technicky nejpřijatelnější se zdá metoda podle švýcarských autorů E.Juckera a A.Lindenmanna, Helv.Chim.Acta 45(7) 2316(1962)^ kteří popisují přípravu l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu z 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu redukcí zinkovým prachem a kyselinou octovou ve Vodném prostředí. Κ 1 molu nitroso-derivátu nasuspendovaného do vody se podle těchto autorů přidá 7 molů zinkového prachu a přikape se během 45 minut při 0 až +3°C 1,85 molů 50% vodného roztoku kyseliny octové. Poté se míchá ještě 4 hod. při teplotě místnosti a pak ještě 15 minut při 100°C. Pak se za horka směs zfiltruje, zalkalizuje se pevným hydroxidem draselným a produkt se vytřepe do etheru a izoluje obvyklou metodikou. Výtěžek ani kvalita produktu není autory uvedena.

Tento postup byl při ověřování shledán z několika důvodů jako nerealizovatelný. Hlavním důvodem je, že při autory uvede2

253 620 něm teplotním a časovém režimu dochází cca z 90 % k odredukování l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu na cis-2,6-dimethylpiperidin, což bylo prokázáno GC-chromatografií i preparativně. Z tohoto důvodu je výtěžek žádaného produktu velice nízký (do 10 %). Dalším velkým nedostatkem uvedeného postupu je vylučováni pevného hydroxidu zinečnatého během fáze mícháni při normální teplotě, které je způsobeno hydrolýzou octanu zinečnatého během redukce, což vede k totálnímu zatuhnutí reakční směsi.

Nedostatky citovaného postupu řeší postup podle vynálezu, který spočívá v tom, že se k 1 molu l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu nasuspendovanému do vody přidá pouze 5 molů práškového zinku a při teplotě -3 až +3°C se přikape 12 molů 50 %-ní kyseliny octové. Dále se reakční směs míchá při této teplotě celkově 2 hodiny, přičemž je sem zahrnuta i doba od okamžiku přidá* vání kyseliny octové. Poté se teplota zvýší na *20 až +30°C a v tomto teplotním rozmezí se míchá ještě 1 až 2 hodiny, načež se reakční směs zpracuje obvyklou met odikou, jak je doloženo v příkladu provedeni. Získá se l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin surový ve výtěžku 85 % th., který po analýze GC-chromatografií obsahuje 80 až 85 % žádaného l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.

Mef oda přípravy dle vynálezu je zvlášl vhodná z hlediska technologického, nebot lze takto připravovat l-amino-2,6-dimethylpiperidin v libovolném měřítku a v poměrně konstantní kvalitě.

Následující příklad provedení způsob podle vynálezu dokládá, ale neomezuje.

Příklad l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin (213 g) se nasuspenduje do 1380 ml vody a přidá se zinkový prach (490,5 g). Teplota reakční směsi se upraví na -3 až +3°C a za míchání se při této teplotě přikapává 50 %-ní roztok kyseliny octové (2 160 ml) a současně se měří Čas. Reakčni směs se míchá při -3 až +3°C 2 hodiny,Pak se vnitřní teplota reakce upraví na *20 až *30°C a míchá se další 1,5 hodiny, načež se reakční směs zfiltruje, zalkalizuje se pevným hydroxidem draselným a produkt se vytřepe do etheru (3x300 ml). Po vysušeni bezvodým uhličitanem draselným (30 g) se odpaří ether do sucha. Zbylý nažloutlý olej (163 g, tj, cca 85 % th·)

- 3 253 620 obsahuje podle GC-chromatografie 84 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu a destiluje se při 65 až 80°C při 6,665 kPa·

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu redukcí 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu zinkem ve vodném roztoku kyseliny octové/vyznačený tím, že se 1 mol výchozího 1-nitrosocis-2,6-dimethylpiperidinu redukuje v protickém prostředí 5 moly práškového zinku působením 12 molů 50 %-ní kyseliny octové při teplotě -3 až +3°C po dobu 2 hodin, načež se reakční směs nechá po dobu 1 až 2 hodin reagovat při teplotách +20 až +30°C.