CS253796B1 - Způsob výroby 1-amino-cis-2,6-dimethyipiperidinu - Google Patents

Abstract

l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin je základním meziproduktem přípravy 1-amino- -cis-2,6-dimethylpiperidinu, který se používá k přípravě diuretika Clopamidu. Řešení se týká způsobu výroby l-amino-cis-2,6- -dimethylpiperidinu nitrosací cis-2,6-dimethylpiperidinu a následnou redukcí vzniklého l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu. Podstata řešení spočívá v tom, že se k reakční směsi po nitrosací přidá ekvivalent močoviny a kyseliny octové, směs se zahřívá na 60 až 100 °C po dobu 2 až 5 hodin, produkt se ochladí, vytřepe do organického rozpouštědla a provede se redukce.

Description

Předmětem vynálezu je způsob technické přípravy l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, který je významným mezistupněm syntézy diuretika Clopamidu.

Všechny dosud publikované údaje o syntéze l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu pracují s l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinem, který byl izolován destilací (E. Jucker, A. Lindenmann Helv. Chim. Acta 45 (7) 2 316 (1962); C. G. Overberger se spol., J. Am. Chem. Soc. 77,

100 (1955)), a který je pak v dalším stupni redukován bud hydridem lithnohlinitým, nebo redukcí zinkem v kyselině octové nebo jinými vhodnými metodami.

Citované postupy mají z technologického hlediska tak závažné nedostatky, že je nelze vůbec ve výrobě použít. Hlavním nedostatkem těchto syntéz je způsob izolace a dalšího zpracování l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu, který je řazen do skupiny silných kancerogenů a jakákoliv manipulace s touto látkou, zvláště v měřítku provozním, je z hlediska bezpečnosti práce velmi nebezpečná. Dalším nedostatkem publikovaných postupů je to, že neřeší problém odstranění dusitanů ve vodné fázi po nitrosaci, což je z hlediska ekologického neobyčejně významné.

Oba tyto závažné nedostatky literárních údajů řeší postup podle vynálezu, který spočívá v tom, že se po provedení nitrosace ve vodném prostředí minerální kyseliny nadbytkem alkalického dusitanu přidá k reakční směsi močovina a reakční směs se vyhřeje na teplotu 60. až 100° Celsia. Nyní se zvolna přikape během 2 až 5 hodin ledová kyselina octová ve stejném molárním množství jako močovina, čímž proběhne reakce, při které se přítomný nezreagovaný alkalický dusitan odbourá a odstraní se tím zcela z reakční směsi. Reakční směs se pak zahřívá na 60 až 100 °C ještě další čtyři hodiny, načež se chladí na teplotu místnosti, naředí vodou a přidá se inertní organické rozpouštědlo s výhodou toluen. Produkt reakce přijde do organického rozpouštědla a tak se oddělí od vodné fáze, která se po dalším vytřepání rozpouštědlem odstraní. Organický výtřep vodné fáze se spojí s prvním podílem a v reaktoru se bud přidá určité množství vody a za míchání se oddestiluje ze směsi veškeré organické rozpouštědlo, čímž v reaktoru zbývá l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin suspendovaný ve vodě a následující redukce se provede ve vodě, nebo se provede redukce přímo v tomto organickém rozpouštědle.

Při postupu podle vynálezu se vychází tedy z cis-2,6-dimethylpiperidinu přes 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin redukcí za podmínek, které umožňují zpracování reakční směsi po nitrosaci cis-2,6-dimethylpiperidinu, aniž by byl l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin izolován. Získá se tak l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin ve vysokém výtěžku a dobré kvalitě. Postup podle vynálezu je produktivní, jednoduchý, rychlý a šetří suroviny. Současně řeší společensky významné problémy z hlediska ekologického.

Následující příklady způsob podle vynálezu pouze dokládají, ale nikterak obecnost postupu neomezují.

Příklad 1

Cis-2,6-dimethylpiperidin (169,8 g) se naředí vodou (108 ml) a přidá se 50% kyselina sírová (114 ml). Při 0 až +3 °C se 2a míchání přikape roztok dusitanu sodného (442,5 g) ve vodě (630 ml). Po přidání veškerého roztoku dusitanu sodného se přisype močovina (261 g) a po vyhřátí na 90 až 100 °C se přikape kyselina octová (261 ml). Po 3 hodinách míchání v rozmezí 90 až 100 °C se reakční směs ochladí na 20 aŽ 30 °C a přidá se ether (450 ml). Po krátkém promíchání se vodná fáze oddělí a po protřepání etherem (450 ml) odstraní. Etherický výtřep se přidá do reakční nádoby k prvnímu etherickému extraktu, promyje se vodou (1 500 ml) a znovu se přidá 1 380 ml vody. Nyní se ze směsi oddestiluje ether, takže zde zbývá po ochlazení suspenze l-nitroso-2,6-dimethylpiperidinu ve vodě. Při 0 až +3 °C se nyní provede redukce pomocí práškového zinku (490,5 g) a 50% roztoku kyseliny octové (2 160 ml) s výtěžkem 151 g l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, 78,9 % teorie.

Příklad 2

Cis-2,6-dimethypiperidin (169,8 g) se naředí vodou (108 ml) a přidá se 50% kyselina sírová (114 ml). Při 0 až +3 °C se za míchání přikape roztok dusitanu sodného (442,5 g) ve vodě (630 ml). Po přidání veškerého roztoku dusitanu sodného se přisype močovina (261 g) a po vyhřátí na 90 až 100 °C se přikape kyselina octová (261 ml). Po 3 hodinách míchání v rozmezí 90 až 100 °C se reakční směs ochladí na 20 až 30 °C a přidá se toluen (450 ml). Po krátkém promíchání se vodná fáze oddělí a po protřepání toluenem (450 ml) odhodí. Toluenový výtřep se přidá do reakční nodáby k prvému toluenovému extraktu, promyje se vodou (1 500 ml) a vysuší se azeotropickou destilací. Nyní se provede redukce 70% roztokem bis-(2-methoxyethoxy)natrium aluminiumhydridu a získá se tak 181 g l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, 94 % teorie.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby l-amino-cis-2,6-dimethylpiperid.inu nitrosací cis-2,6-dimethylpiperidinu na l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin a následnou redukcí na l-amino-cis-2,6-dimethýlpiperidin, vyznačený tím, že se do reakční směsi po nitrosaci cis-2,6-dimethylpiperidinu obsahující nezreagované alkalické dusitany přidá ekvivalent močoviny a kyseliny octové a směs se zahřívá na teplotu 60 až 100 °C po dobu 2 ař 5 hodin? po ochlazení na teplotu místnosti se vytřepe l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin do organického rozpouštědla s výhodou etheru nebo toluenu a redukuje se.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se k organické fázi obsahující 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin přidá voda, organické rozpouštědlo se oddestiluje a l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin se redukuje.