CS253796B1

CS253796B1 - Process for preparing 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine

Info

Publication number: CS253796B1
Application number: CS45786A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Londyn; Milos Borovicka
Original assignee: Miroslav Londyn; Milos Borovicka
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1986-01-21
Publication date: 1987-12-17

Abstract

l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin je základním meziproduktem přípravy 1-amino- -cis-2,6-dimethylpiperidinu, který se používá k přípravě diuretika Clopamidu. Řešení se týká způsobu výroby l-amino-cis-2,6- -dimethylpiperidinu nitrosací cis-2,6-dimethylpiperidinu a následnou redukcí vzniklého l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu. Podstata řešení spočívá v tom, že se k reakční směsi po nitrosací přidá ekvivalent močoviny a kyseliny octové, směs se zahřívá na 60 až 100 °C po dobu 2 až 5 hodin, produkt se ochladí, vytřepe do organického rozpouštědla a provede se redukce.1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine is essential intermediate of 1-amino- -cis-2,6-dimethylpiperidine to be used to prepare the Clopamid diuretic. Solution relates to a method for producing l-amino-cis-2,6- -dimethylpiperidine by nitrosation of cis-2,6-dimethylpiperidine and subsequent reduction 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine. Essence the solution is to react after nitrosation, add the urea equivalent acetic acid; 100 ° C for 2 to 5 hours; it is cooled, shaken into an organic solvent and reduction is performed.

Description

Předmětem vynálezu je způsob technické přípravy l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, který je významným mezistupněm syntézy diuretika Clopamidu.The present invention provides a process for the preparation of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine which is an important intermediate step in the synthesis of the diuretic Clopamide.

Všechny dosud publikované údaje o syntéze l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu pracují s l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinem, který byl izolován destilací (E. Jucker, A. Lindenmann Helv. Chim. Acta 45 (7) 2 316 (1962); C. G. Overberger se spol., J. Am. Chem. Soc. 77,All previously published data on 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine synthesis work with 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine, which was isolated by distillation (E. Jucker, A. Lindenmann Helv. Chim. Acta 45 ( 7) 2,316 (1962) CG Overberger et al., J. Am Chem Soc.

100 (1955)), a který je pak v dalším stupni redukován bud hydridem lithnohlinitým, nebo redukcí zinkem v kyselině octové nebo jinými vhodnými metodami.100 (1955)), which is then reduced in the next step either by lithium aluminum hydride or by reduction with zinc in acetic acid or by other suitable methods.

Citované postupy mají z technologického hlediska tak závažné nedostatky, že je nelze vůbec ve výrobě použít. Hlavním nedostatkem těchto syntéz je způsob izolace a dalšího zpracování l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu, který je řazen do skupiny silných kancerogenů a jakákoliv manipulace s touto látkou, zvláště v měřítku provozním, je z hlediska bezpečnosti práce velmi nebezpečná. Dalším nedostatkem publikovaných postupů je to, že neřeší problém odstranění dusitanů ve vodné fázi po nitrosaci, což je z hlediska ekologického neobyčejně významné.The processes cited have such technological disadvantages that they cannot be used in production at all. The main drawback of these syntheses is the method of isolation and further processing of 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine, which belongs to the group of potent carcinogens, and any manipulation of this substance, especially on an industrial scale, is very dangerous from the point of view of work safety. Another drawback of the published processes is that they do not solve the problem of nitrite removal in the aqueous phase after nitrosation, which is extremely ecologically important.

Oba tyto závažné nedostatky literárních údajů řeší postup podle vynálezu, který spočívá v tom, že se po provedení nitrosace ve vodném prostředí minerální kyseliny nadbytkem alkalického dusitanu přidá k reakční směsi močovina a reakční směs se vyhřeje na teplotu 60. až 100° Celsia. Nyní se zvolna přikape během 2 až 5 hodin ledová kyselina octová ve stejném molárním množství jako močovina, čímž proběhne reakce, při které se přítomný nezreagovaný alkalický dusitan odbourá a odstraní se tím zcela z reakční směsi. Reakční směs se pak zahřívá na 60 až 100 °C ještě další čtyři hodiny, načež se chladí na teplotu místnosti, naředí vodou a přidá se inertní organické rozpouštědlo s výhodou toluen. Produkt reakce přijde do organického rozpouštědla a tak se oddělí od vodné fáze, která se po dalším vytřepání rozpouštědlem odstraní. Organický výtřep vodné fáze se spojí s prvním podílem a v reaktoru se bud přidá určité množství vody a za míchání se oddestiluje ze směsi veškeré organické rozpouštědlo, čímž v reaktoru zbývá l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin suspendovaný ve vodě a následující redukce se provede ve vodě, nebo se provede redukce přímo v tomto organickém rozpouštědle.Both of these serious shortcomings in the literature refer to the process according to the invention which, after nitrosation in an aqueous mineral acid medium, is carried out with an excess of alkali nitrite and urea is added to the reaction mixture and the reaction mixture is heated to 60-100 ° C. Now glacial acetic acid is slowly added dropwise over 2 to 5 hours in the same molar amount as the urea, whereby a reaction is carried out in which the unreacted alkaline nitrite present is broken down and removed completely from the reaction mixture. The reaction mixture is then heated at 60-100 ° C for a further four hours, cooled to room temperature, diluted with water and an inert organic solvent, preferably toluene, is added. The reaction product is taken up in an organic solvent and thus separated from the aqueous phase, which is removed after further shaking with the solvent. The organic phase was combined with the first crop and some water was added in the reactor and all organic solvent was distilled from the mixture while stirring, leaving 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine suspended in water in the reactor and subsequent reduction. is carried out in water, or the reduction is carried out directly in this organic solvent.

Při postupu podle vynálezu se vychází tedy z cis-2,6-dimethylpiperidinu přes 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin redukcí za podmínek, které umožňují zpracování reakční směsi po nitrosaci cis-2,6-dimethylpiperidinu, aniž by byl l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin izolován. Získá se tak l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin ve vysokém výtěžku a dobré kvalitě. Postup podle vynálezu je produktivní, jednoduchý, rychlý a šetří suroviny. Současně řeší společensky významné problémy z hlediska ekologického.The process according to the invention thus starts from cis-2,6-dimethylpiperidine via 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine by reduction under conditions which allow the reaction mixture to be worked up after nitrosation of cis-2,6-dimethylpiperidine without -nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine isolated. There was thus obtained 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine in high yield and good quality. The process according to the invention is productive, simple, fast and saves raw materials. At the same time, it solves socially significant problems from the ecological point of view.

Následující příklady způsob podle vynálezu pouze dokládají, ale nikterak obecnost postupu neomezují.The following examples illustrate the process of the invention, but do not limit the generality of the process.

Příklad 1Example 1

Cis-2,6-dimethylpiperidin (169,8 g) se naředí vodou (108 ml) a přidá se 50% kyselina sírová (114 ml). Při 0 až +3 °C se 2a míchání přikape roztok dusitanu sodného (442,5 g) ve vodě (630 ml). Po přidání veškerého roztoku dusitanu sodného se přisype močovina (261 g) a po vyhřátí na 90 až 100 °C se přikape kyselina octová (261 ml). Po 3 hodinách míchání v rozmezí 90 až 100 °C se reakční směs ochladí na 20 aŽ 30 °C a přidá se ether (450 ml). Po krátkém promíchání se vodná fáze oddělí a po protřepání etherem (450 ml) odstraní. Etherický výtřep se přidá do reakční nádoby k prvnímu etherickému extraktu, promyje se vodou (1 500 ml) a znovu se přidá 1 380 ml vody. Nyní se ze směsi oddestiluje ether, takže zde zbývá po ochlazení suspenze l-nitroso-2,6-dimethylpiperidinu ve vodě. Při 0 až +3 °C se nyní provede redukce pomocí práškového zinku (490,5 g) a 50% roztoku kyseliny octové (2 160 ml) s výtěžkem 151 g l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, 78,9 % teorie.Cis-2,6-dimethylpiperidine (169.8 g) was diluted with water (108 mL) and 50% sulfuric acid (114 mL) was added. A solution of sodium nitrite (442.5 g) in water (630 mL) was added dropwise at 0 to +3 ° C with stirring. After all the sodium nitrite solution was added, urea (261 g) was added dropwise and after heating to 90-100 ° C acetic acid (261 ml) was added dropwise. After stirring at 90-100 ° C for 3 hours, the reaction mixture is cooled to 20-30 ° C and ether (450 mL) is added. After stirring briefly, the aqueous phase was separated and removed by shaking with ether (450 mL). The ethereal shake was added to the reaction vessel to the first ether extract, washed with water (1500 mL), and 1,380 mL of water was added again. The ether is now distilled off from the mixture, leaving a slurry of 1-nitroso-2,6-dimethylpiperidine in water to cool. At 0 to +3 ° C, reduction is now carried out with zinc powder (490.5 g) and 50% acetic acid solution (2160 ml) to yield 151 g of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine, 78.9 % theory.

Příklad 2Example 2

Cis-2,6-dimethypiperidin (169,8 g) se naředí vodou (108 ml) a přidá se 50% kyselina sírová (114 ml). Při 0 až +3 °C se za míchání přikape roztok dusitanu sodného (442,5 g) ve vodě (630 ml). Po přidání veškerého roztoku dusitanu sodného se přisype močovina (261 g) a po vyhřátí na 90 až 100 °C se přikape kyselina octová (261 ml). Po 3 hodinách míchání v rozmezí 90 až 100 °C se reakční směs ochladí na 20 až 30 °C a přidá se toluen (450 ml). Po krátkém promíchání se vodná fáze oddělí a po protřepání toluenem (450 ml) odhodí. Toluenový výtřep se přidá do reakční nodáby k prvému toluenovému extraktu, promyje se vodou (1 500 ml) a vysuší se azeotropickou destilací. Nyní se provede redukce 70% roztokem bis-(2-methoxyethoxy)natrium aluminiumhydridu a získá se tak 181 g l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, 94 % teorie.Cis-2,6-dimethylpiperidine (169.8 g) was diluted with water (108 mL) and 50% sulfuric acid (114 mL) was added. A solution of sodium nitrite (442.5 g) in water (630 mL) was added dropwise with stirring at 0 to +3 ° C. After all the sodium nitrite solution was added, urea (261 g) was added dropwise and after heating to 90-100 ° C acetic acid (261 ml) was added dropwise. After stirring for 3 hours at 90-100 ° C, the reaction mixture was cooled to 20-30 ° C and toluene (450 mL) was added. After stirring briefly, the aqueous phase was separated and discarded after shaking with toluene (450 mL). The toluene shake was added to the reaction vessel to the first toluene extract, washed with water (1500 mL) and dried by azeotropic distillation. Reduction with a 70% solution of bis- (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride is now carried out to give 181 g of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine, 94% of theory.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine by nitrosation of cis-2,6-dimethylpiperidine to 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine and subsequent reduction to 1-amino-cis-2,6 -dimethyl-piperidine, characterized in that urea-acetic acid equivalent is added to the reaction mixture after the nitrosation of cis-2,6-dimethylpiperidine containing unreacted alkali nitrites and the mixture is heated at 60-100 ° C for 2 to 5 hours? After cooling to room temperature, shake 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine into an organic solvent, preferably ether or toluene, and reduce.

2. The process of claim 1 wherein water is added to the organic phase containing 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine, the organic solvent is distilled off, and 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine is reduced.