CS263292B1 - Způsob výroby surového 1-amino-cis-2.6-dimathylpiperidinu - Google Patents

Abstract

Řeší se příprava surového 1-amino- -cis-2,6-dintethylpiperidinu redukcí l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu práškovým zinkem působením zředěné kyseliny sírové při teplotě 0 až 5 °C. Po přidání veškeré kyseliny sírové se reakční směs alkalizuje vodným amoniakem a produkt se extrahuje etherem. Připraví se takto produkt obsahující 85 až 93 8 žádaného l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu. Metoda je výhodná pro provozní podmínky. Látka je meziproduktem pro výrobu diuretika Clopamídu.

Description

l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin je jednou z klíčových komponent přípravy 4-chlor-N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-3-sulfamoylbenzamidu. Tato látka se používá pod generickým názvem Clopamid ve farmacii jako diuretikum. V literatuře je popsáno několik způsobů příprava l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu z příslušného nitrosoderivátu. Základní údaje o přípravě uvedené látky popisují následující autoři.

G. G. Overberger a kol.» J. Org. Chem. 22, 858 (1957), popisují přípravu l-amino-cis-2,6 -dimethylpiperidinu redukcí l-niLroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu dithioničitanem sodným a považují tuto metodu za laboratorně schůdnou.

C. G. Overberger a kol., J. Am. Chem. Soc. 77, 4 100 (1955), popisují redukci nitroso-derivátu lithiumaluminiumhydridem v prostředí etheru. Tuto metodiku lze z bezpečnostních důvodů použít pouze v laboratorním měřítku.

švýcarští autoři E. Jucker a A. Lindemann, Helv. Chim. Acta 45 (7), 2 316 (1962), popisují přípravu l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu redukcí zinkovým prachem a kyselinou octovou ve vodném prostředí. Κ 1 molu nitroso-derivátu nasuspendovaného do vody se podle těchto autorů přidá 7 mol zinku a přikape se během 45 minut při teplotě 0 až 3 °C 1,85 mol 50% vodného roztoku kyseliny octové. Poté se míchá ještě 4 h při teplotě místnosti a pak se za'horka směs zfiltruje, zalkalizuje se pevným hydroxidem draselným, produkt se extrahuje etherem a izoluje. Výtěžek ani kvalita produktu nejsou uvedeny. Tento postup byl při ověřování shledán z několika důvodů jako nerealizovatelný. Hlavním důvodem je, že při autory uvedeném časovém a teplotním režimu dochází k hydrogenolytickému rozštěpeni vazby mezi dusíky a produktem reakce je převážně cis-2,6-dimethylpiperidin, což bylo prokázáno GC-ohromatografií i preparativně. Výtěžek žádaného produktu je tedy velice nízký, 10 až 20 %.

Výrobu l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu řeší dále uatoři v čs. AO 253 620 kde se žádaná látka připravuje redukcí nitroso-derivátu zinkovým prachem ve vodném roztoku kyseliny octové. Reakce se provádí tak, že se k 1 molu l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu nasuspendovanému do vody přidá 5 mol zinku a při teplotě -3 až 3 °C se přikape 12 mol 50% kyseliny octové. Reakční směs se míchá při této teplotě 2 h a dále ještě 2 h při teplotě 20 až 30 °C. Po obvyklé izolaci se získá produkt, který obsahuje 75 až 80 % žádaného l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu. Uvedený postup je reprodukovatelný a realizovatelný v technologickém měřítku, ale má některé podstatné nedostatky. Při redukci ve větším měřítku nelze dodržet teplotní a časové parametry vzhledem k exotermní reakci. V konečném produktu je obsažen nežádoucí cis-2,6-dimethylpiperidin (15 až 20 %) a dále l-amino-trans-2,6-dimethyl piperidin (2 až 4 %). Obě tyto látky komplikují další zpracování, trnas izomer z produktu nelze známými metodami odstranit. Další nevýhodou je náročná extrakce produktu po alkalizaci, která se provádí ze směsi špatně rozpustných zinečnatých solí ve vodě. Pro použiti v provozním měřítku je další velkou nevýhodou možnost malé násady výchozí suroviny vzhledem k velkému objemu reakční směsi.

Nedostatky uvedených metod řeší postup podle vynálezu, který spočívá v tom, že se k 1 mol l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu rozpuštěného v etheru přidá voda a 4,2 mol zinku a při teplotě reakční směsi 0 až 5 °C se přikape 2,8 mol kyseliny sírové zředěné vodou v poměru 1:2 objemově. Po přidání veškeré kyseliny se roztok alkalizuje při teplotě 0 až 5 °C vodným roztokem amoniaku do vytvoření čirého roztoku, který se extrahuje etherem a zpracuje obvyklým způsobem, jak je doloženo v příkladu provedení. Získá se produkt, který podle GLC obsahuje 85 až 93 % žádaného l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, 0,1 až 2 % nezreagovaného l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu, 0,1 až 0,5 % l-amino-trans-2,6-dimethylpiperidinu a malé množství neidentifikovatelných nečistot. Uvedené vedlejší látky je možno odstranit čistícími metodami používanými v organické chemii.

Metoda přípravy podle vynálezu je reprodukovatelná v provozním měřítku, z technologického hlediska je poměrně snadná, surovinově ani energeticky není náročná.

Následující příklad provedení způsob podle vynálezu dokládá, ale neomezuje.

Příklad

V šestilitrové sulfonační baňce opatřené míchadlem, přikapávací nálevkou, teploměrem a zpětným chladičem bylo rozpuštěno 477,3 g (3,36 mol) l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu v 1 200 ml etheru. K roztoku bylo přidáno 600 ml vody a ochlazeno na 0 °C. Dále bylo řidáno 922 g (14,10 mol) zinkového prachu. Za míchání bylo opatrně přidáváno 940 g 98% kyseliny sírové zředěné 1 900 ml vody. Přidávání bylo vedeno při teplotě 0 až 5 °C po dobu 5 h. Poté byl k reakční směsi přikapáván při této teplotě 25% vodný roztok amoniaku. Celkem byly přidány 3 1 amoniaku. Vzniklý čirý roztok byl extrahován čtyřikrát 500 ml etheru. Spojené etherlcké extrakty byly vysušeny bezvodým uhličitanem draselným (200 g) po dobu 20 h. Po zfiltrování byl odpařen ether, zbytek byl nažloutlý olejovitý produkt, vážící 356 g, což představuje výtěžek 82,7 %.

Tento surový produkt obsahoval podle analýzy GLC 91,26 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu 4,63 % cis-2,6-dimethylpiperidinu, 0,42 % l-amino-trans-2,6-dimethylpiperidinu, 0,11 % l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu, zbytek rozpouštědla a nepatrné množství neidentifikovatelných nečistot.

Claims (1)

1. Způsob přípravy surového l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu redukcí l-nitroso-cis-2,6-dlmethylpiperidinu zinkem, vyznačující se tím, že se k 1 mol výchozí látky v etheru přidá voda a 4,2 mol práškového zinku, načež se ke směsi přikapává roztok 2,8 mol kyseliny sírové zředěné vodou v objemovém poměru 1:2 při teplotě 0 až 5 °C, poté se směs alkalizuje při této teplotě přebytkem vodného amoniaku do pH 9 až 10 a produkt se izoluje.