CS238901B1 - Processing of 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives - Google Patents
Processing of 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS238901B1 CS238901B1 CS785417A CS541778A CS238901B1 CS 238901 B1 CS238901 B1 CS 238901B1 CS 785417 A CS785417 A CS 785417A CS 541778 A CS541778 A CS 541778A CS 238901 B1 CS238901 B1 CS 238901B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- oxo
- methyl
- formula
- pyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinových derivátů, zejména 2-alkyl-3-substituovaných 4“OxO“4H-pyyido[[,2pa]pyrimidinových derivátů, jakož i jejich příslušných sulí a kvarterních amoniových·suli. VVtšina sloučenin vyrobených způsobem pudle vynálezu jsou nové látky, které nebyly ještě popsány. .
ExXstuje několik publikací věnovaných 2-alkyl-3-substituoaiýým derivátům 4-oxo-4H-pynido [1 ^-ajpyrimidinových sloučenin. Je známo, že lze provést reakci 2-aminoppyidinu s ethylesterem kyseliny асе toctové nebo 2-ethylacetuctové v molárním poměru 1 : 1,5 v polyfosforečné kyselině při teplotě 100 °C> neutra Ho ováním reakční směsi. se izoluje příslušný yyri0u(l,2aa]nyrmmidinový derivát /J. Org. Chem. · 33, str. 3015, [1968 ]/.
Podle jiného postupu se nechá reagovat 2-aminopyyidin s ethylesteem kyseliny 2-methplacetoctové při teplotě ' 165 °c v prostředí ethylesteru polyfosforečné kyseliny* reakční směs .. se vlije do ledově studené vody a zneetraliztje amoniakem. .
Přečištěním ·pomocí chrornatoogafie na sloupci silikagelu se získá 2,3-dimethyl-4-oxo-4H-pprido[l, 2-a]pyrimidin ve výtěžku 42 %, o teplotě tání 119,5 až 131 °C /J. Chem. Sx^., C, 19'70, str. 829 a J. Chem. Soo., C, · 1971, str. 2163/.
V uvedených publikacích jsou popsány 2,3-dimehyy-, 2-metthn----thpn-, 2,3,7-trmethyl-, 2-methhy-3-ethyl-7-brom- a 2,6,8-trimetУyl-3-eУhyl-4-oxu-4H“pynido[l,2-a]yyrimidin, ale nikde není zmínka o terapeutických účincích uvedených sloučenin, ani o jejich ycutiteliocti v tomto smpylu.
Předmětem·vynálezu je tedy způsob výroby nových 4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s · 1 až 4 atomy uhlíku, · nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxyкaibonnlovou skupinu se 2-až 5 atomy uhlíku karbamoylovou skupinu, N-alkyl-karbmoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku lové části, Ν,Ν-díalkylkirbmюylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylových částí nebo kyanoskupinu, znamená vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě surstiUuovaiou na benzenovém kruhu halogenem, nebo cy^^lohex^^^lal^k^yl^c^v^ou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, znamená volný Elektronový pár, atom vodíku neto alkyl^^vou sapinu s 1 uhlíku a přerušované čáry znamenaí případné další vazby, přičimž když všechny
3 1 čáry znammnnjí další vazby a R a R znamenjí methylové skupiny a R pak R má jiný význam než vodík nebo 7-methylová skupina, a dále, když čáry znamenaí další vazby a R znamená methylovou skupinu a R znamená ethylovou skupinu a r1 znamená vodík, pak R má jiný význam než vodík nebo atom bromu v poloze 2
7, a dále, když všechny přerušované čáry znaj^ee^^ají další vazby a R znamená methy3 * 1 lovou skupinu a R J ziaIneti'ethylovou skupinu a R · ziauffítůá methylovou skupinu v poloze 6, pak R má jiný význam než methylová skupina v poloze 8, a jejich příslušných solí jakož i kvarterních·amoniových solí. ' , alkyobou
R1
R2
RO r4 až 4 až 4 atomy přerušované znamená vodík, přerušované
Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová nebo n-butylová skupina. Alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je například methoxylová, ethoxylová, n-propoxylová, isopropoxylová atd. skupina.
Výraz halogen zahrnuje fluo^ chlor, brom a jod. Pokud R3 znamená azylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, pak může jít o methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-decylovou, n-undecylovou atd. skupinu.
Jako soli sloučenin obecného vzorce I přicházejí v úvahu farmaceuticky vhodné soli, ' vznikající s organickými i anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, fosforečnany, soli kyseliny maleinové, vinné, octovém, mléčné, fumarové atd.
Kvarterní amoniové soli mohou vznikat působením obvyklých kvaternizujících činidel, jako jsou například alkylhalogenidy nebo dialkylsulfáty, jako jsou methyljpdidy, methylbromidy, methylsulfáty, ethyljodidy atd.
Výhodnými slpučeninami pbecnéhp vzorce I jsou ty, u nichž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R znamená methylovou skupinu v poloze 6 a R1 znamená vodík. Dále jsou zvlá^ výho^é ty stoučen^^ kde vazby, vyznačené přerušovanými čarami, nejsou hydrogenovány.
Zvláště výhodnou skupinu představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená vodík, chlor, methylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy u^ta^ R1 znamená vodík nebo methylovou
3 skupinu, R znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou skupinu, R znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, benzylovou, p-chlor4 benzylovou nebo cyklohexylmethylovou skupinu, R znamená volný elektronový pár, vodík nebo methylovou skupinu a přerušované čáry znamenají popřípadě další vazby, s omezením, jak byla výše uvedena.
Jako obzvlášť výhodné příklady sloučenin obecného vzorce I je možno jmenovat tyto deriváty:
2.3.6- trimethyl-4-oxo-4H-oyrido[l,2-a]pyrimidin a příslušné soli a kvarterní amoniové soli,
3.6- dlmethyl-2-2thyl-4-oxo-4H-pyoido[l,2-2]pypirnidin a a0psíulné soso a kvkrtrrní íopniové soli,
2-methrl-3-a-orooyl-4-oxo-4H-pyíado [l,2-p]oiíididan a příslušné soli p kvarterní amoniové soli,
2.6- nimethyl~3-a-píooyl-4-oxo-4H-Oirano [1,2-aj oiíadanaa a příslušné soli a kvarterní amcn^vé soli,
2,9·-limethyl-3-ethyl-4“Oxo-4H-pyíino [1,2-a] oyíamanaa a příslušné soli a kvarterní amoniové soli,
2.7- nаmerhil-3-erhyl-4-oxo-4H-oiíаdo [L,2-a]piradadaa a příslušné soli a kvarterní amoniové soli,
2.8- nadethyl-3-erhyl-4-oxo-4H-oyíado [l,2-a]oyíamidan a příslušné soli a kvarterní amoniové soli,
2-dethyl-3-ethyl-7-chlor-4-oxo-4H-oyrаdo [1,2-a] Oirаmаnаа αpříulušaS soli a kvarterní amoniové soli,
2,6-dаmethyl-3-а-buryl-4-oxo-4H-pyrino [l,2-a]piramanaa a příslušné soli a kvarterní amoniové soli.
Vysoce účinnou sloučeninou obecného vzorce I je 2,6-dаmethyl-3-erhil-4-oxo-4H-piíido[1,2-p] pyridanaa, jeho příslušné soli a kvarterní amoniové soli, zejména jeho hydro^^^m.
Je 2námo, že 1,6-namethyl-3-ethoxykarbonyl-4-oxo-4H-6,7,8,9-tetrahyníOpirado [1,2-PJpííí238901 midiniummethosulfát, Probon /britský patent δ. 1 209 946/ je vynikajícím analgetikem pyrido [1,2-a] pyrimidlnové skupiny. A analgetický účinek je pouze jedním z účinků jeho centrálního působení, kterých se využívá v lékařství.
Sedativní účinek této látky ve větších dávkách je možno dokázat různými testy chování. Dávky až 250 mg na 1 kg nebo i vyšší, aplikované subkutánně, způsobí inhibování podmíněného reflexu při příslušných testech a vyvolají charakteristickou desinchronizaci EEG /Knoll a spol., Arzneimittelforschung, 21, str. 727 až 732 [1971] /.
Všechny tyto účinky se projeví po podání poměrně vysokých dávek. I u lidí mohou analgetické dávky vyvolat jiné vedlejší účinky ná centrální nervovou soustavu, což však zpravidla nezpůsobí vážnější problémy.
Honicí psi jsou mnohem citlivější na účinky na centrální nervovou soustavu než krysy, indické opice a lidé. Proto již poměrně nízké dávky Probonu vyvolávají‘narušení koordinovanosti a celkově chování, jakož i ataxii.
Při orální aplikaci jsou tyto účinky patrné již při dávkách nad 100 mg na 1 kg hmotnosti těla, při dávkách v rozmezí 150 až 200 mg na 1 kg jsou tyto symptomy již velmi výrazné . a dávka 300 mg na 1 kg způsobí uhynutí zvířete.
Analgetické spektrum probonu Se významně liší od spekter velké většiny analgetik působících na receptory opiátů /J. Knoll, Symposium on analgetics, str. 3 až 18, vyd. Acad. Press, Budapešť 1976, redakce J. Knoll a E. S. Vizi/.
Toto jedinečné chování je podmíněno přítomností receptorů citlivých na pyridopyrimidin v centrální nervové soustavě, prostřednictvím jichž tyto látky vyvolávají kromě jiných účinků i analgetický účinek.
Na základě výše uvedených předpokladů byly provedeny* studie vztahu struktury a účinnosti ve snaze zlepšit spektrum účinnosti této skupiny sloučenin. Bylo zjištěno, že nové sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny vyhovět všem těmto požadavkům.
Výrazným členem této skupiny je 2,6-dimethy 1-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-aiJpyrimidin a jeho soli a kvarterní amoniové soli, zvláště v podobě volné báze nebo hydrochloridu. Tato skupina sloučenin a zvláště výše uvedený derivát jsou, jak bylo zjištěno, účinnějšími analgetiky než je probon, a to jak pro krysy, tak i fcro psy, přičemž nemají ani ve vysokých dávkách účinky na centrální nervovou soustavu, jaké byly pozorovány při vysokých dávkách u krys a při nízkých dávkách u psů.
To se zdá podporovat hypotézu o přítomnosti selektivního receptorů v centrální nervové soustavě, citlivého na pyrido[l,2-s]pyrimidin. Skutečnost, že sloučeniny obecného vzorce 1 a zvláště 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin silně inhibují účinky probonu na centrální nervovou soustavu, je důkazem silné afinity této skupiny sloučenin к těmto receptorům, aniž by tyto sloučeniny měly svou vlastní specifickou účinnost.
Dalším důkazem této hypotézy je,, že se sloučeniny obecného vzorce I nevyznačují toxicitou pro honicí psy. Ani tak vysoké dávky těchto sloučenin, jako je 1 g.kg1, nevyvolávají toxické příznaky nebo uhynutí zvířete, ale již v dávce pouhých 50 mg.kg-1 mají antagonistický účinek proti účinku dvojnásobně lethální dávky /600 mg.kg“1/ probohu.
U psů se po takové aplikaci projeví dokonalý analgetický účinek bez sebenepatrnějšího náznaku nekoordinace nebo ataxie.) к uhynutí nedochází.
Z výše uvedených skutečností je zřejmé, že se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I, tj. nových pyrido [1,2-aQ pyrimidinových derivátů podstatně lisí od spektra účinnos5 ti probonu. Je výrazně širší ve srovnání s probonem i s terapeutického hlediska, protože kromě vyšší analgetické účinnosti nemají sloučeniny obecného vzorce I vedlejší účinky na centrální nervovou soustavu.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I, jejich příslušných solí spočívá v tom, že se na derivát 2-aminopyridinu obecného vzora kvarterních amoniových solí ce II
/11 ve kterém R a R1 mají výše uvedený nebo na příslušnou adiční sůl
III ve kterém význam, s kyselinou působí esterem beta-ketokyseliny obecného vzorce
éoOR5 /III/
3
R' a R mají výše uvedený význam a r'* znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž při přípravě 2,3-dliaethyl-, 2-methyl-3-ethyl-, 2,3,7-trimethyl-, 2~metУyl-3-ethyl-7“brom- a^rCíS-trimethyl-S-ethyl-A-oxo-4H-pyrido [1,2-al pyrimidinu se reakce provádí ve směsi fosforoKychloridu s kyselinou polyfosforečnou, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce IV
/IV/ ve kterém
3
R, R , R a,R mají výše uvedený význam, popřípadě redukuje, popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I - a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede v příslušnou sůl nebo v kvarterní amoniovou sůl nebo se uvolní z příslušné soli, popřípadě se získaná sůl převede v sůl jiné kyseliny.
Reakce sloučenin obecných'vzorců II a III se obvykle provádí výhodně v přítomnosti kondenzačního činidla kyselé povahy. K tomu účelu se hodí kyselina p-toluensuffnoová, kyselina fosforečná a její deriváty, halogenovodíky, koncentrovaná a jejich anhydridy, nebo směsi uvedených sloučenin.
kyselina sírová, alkanové kyseliny
Jako deriváty kyseliny fosforečné lze uvés* nebo jejich nižší alkylestery^. Reakci je možno rozpouštědla.
•selinu ídět v fr-Уffotffreσnou a polyfosforečnou prostředí rozpouštědla nebo bez
Výhodně se může pracovat za použití fosforoxychloridu, který je současně rozpouštědlem, a za přítomnosti katalytického množství polyfosforečné kyseliny jako kondenzačního činidla kyselé povahy. Vyráběné sloučeniny se takto získají ve zvláště čistém stavu a ve vysokém výtěžku.
Reakční směs se může rozložit přidáním nižšího alkanolu, jako je methanol nebo ethanol. Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1, 2, R3 a R mají výše uvedený význam, se získávají v podobě příslušných hydrochloridů, které se vyloučí v podobě krystalů a lze je pak snadno izolovat.
Při výhodném provedení se nechá reagovat 1 mol sloučeniny obecného vzorce II s 0,5 až 1,5 molu sloučeniny obecného vzorce III. Přitom se použije 0,5 až 10 molů, s výhodou 2 až 5 molů fosforoxychloridu a 1 až 150 g polyfosforečné kyseliny na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III.
Cyklizační reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí za teploty 20 až 200 výhodně 80 až 160 °C.
Rozkládá-li se reakční směs přidáním vody nebo louhu, pak se sloučenina obecného vzorce IV izoluje v podobě volné báze.
Rovněž se může postupovat tak, že se sloučeniny obecných vzorců II a III nechají spolu reagovat ve dvojnásobném až patnáctinásobném množství polyfosforečné kyseliny, tj. použije se 200 až 2 000 % této kyseliny, vztaženo na hmotnostní množství sloučeniny obecného vzorce I^ a reakce se provádí za teploty 40 až 200 s výhodou 60 až 180 °C. Výhodně se na 1 mol . 2-aminopyridinového derivátu obecného vzorce II použije 0,5 až 1,5 molu sloučeniny obecného vzorce III.
Reakční doba závisí na teplotě i na povaze reagujících složek a obvykle trvá 0,1 až 10 hodin. Reakční směs je možno zpracovat kterýmkoliv z běžně používaných postupů, například tak, že se zředí vodou a zneutralizováním roztokem alkalického hydroxidu se vysráží sloučenina obecného vzorce IV jako volná báze. .
Při tomto provedení způsobu podle vynálezu se může použít jako rozpouštědla výhodně chlorovaného derivátu uhlovodíku, například chloroformu, chlorbenzenu apod.
Použije-li se jako kondenzačního činidla kyselé povahy halogenovodíku, pak se může postupovat tak, že se nejprve připraví sůl sloučeniny obecného vzorce II s halogenovodíkovou kyselinou, která se pak nechá'reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti aromatické sloučeniny s terciárním atomem dusíku jakožto rozpouštědla.
Z halogenovodíků se může použít chlorovodíku, bromovodíku nebo jodovodíku a jeko terciárního aromatického aminu je možno jakožto ozpouštědla použít pyridinu, pikolinu, lutidlnu, chinolinu atd.
Sloučeniny obecného vzorce III se použije výhodně v množství 0,5 až 1,5 molu, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II. Reakce se může provádět při teplotě nad 100 °^ в výhodou za varu reakční směsi.
Po skončení reakce se rozpouštědlo odstraní, výhodně destilací za sníženého tlaku,.a zbytek se nechá vykrystalovat z vhodného rozpouštědla. Získá se tím příslušná sůl halogenovodíkové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce IV»
Jako kondenzačního činidla kyselé povahy je rovněž možno použít některé z alkanových kyselin s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je kyselina octová nebo propionová. Při tomto provedení se 0,5 až 1,5 molu sloučeniny obecného vzorce II nechá reagovat s 0,5 až 1,5 molu sloučeniny obecného vzorce III v přítomnosti alkanové kyseliny, přičemž se reakční směs zahřívá, výhodně při teplotě varu. Zahuštěním reakční směsi a krystalizací sloučeniny obecného vzorce IV se tato sloučenina získá v podobě volné báze.
Při použití výše popsaných provedení způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce IV i jejich adiční soli s kyselinami připraví ve velmi čistém stavu, takže není nutné je čistit, například chromatograficky.
Takto připravené sloučeniny obecného vzorce IV je možno redukovat. Provádí-li se katalytická hydrogenace v přítomnosti Raneyova niklu, paladia nebo rhodia jako katalyzátoru, získá se tetrahydropyrido[l,2-a]pyrimidinový derivát obecného vzorce V
/V/, ve kterém
3
R , R , R a R mají výše uvedený význam, zatímco v přítomnosti platiny nebo oxidu platičitého jako katalyzátoru vzniká oktahydropyrido[l,2-a] pyrimidinový derivát obecného vzorce VI
ve kterém .
3
R , R , R' a R mají výše uvedený význam.
Tetrahydropyridofl,2-a]pyriniidinové deriváty obecného vzorce v je také možno převést v oktahydroderiváty obecného vzorce VI hydvogenací v přítomnosti platiny nebo oxidu platičitého jako katalyzátorů.
Katalytickou hydrogenaci lze provádět za atmosférického nebo zvýšeného tlaku. Jako rozpouštědlo se hodí například voda, alkanoly, jako je meth^iol, ethanol, atd., organické kyseliny, například kyselina octová atd., dále ketony, například aceton, estery organických kyselin, například ethylacetát, a další rozpouštědla nebo jejich směsi.
Sloučeninu obecného vzorce I je možno převést v jinou sloučeninu obecného vzorce I použitím dále uvedených reakcí podle známých postupů. Tak je možno dekarboxylovat působením tepla karboxyderivát za vzniku . derivátu obsahujícího vodík na místě původní . karboxylové skupiny.
Karboxylovou kyselinu je možno esterifikovat za vzniku příslušného esteru, nebo amldovat za vzniku popřípadě substituovaného amidu. Tak například je možno připravit z 2,6-dimethyl-3-ethyl-9-karboxy-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinu dekarboxylací 2,6-dimet.hyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2_al pyrimidin.
Rovněž je možné, získat z příslušných halogenalkylderivátů selektivním dehalogenováním alkylové skupiny. Tak lze z 2,6-dimethyl-3-chlorethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu připravit příslušnou dehalogenovanou sloučeninu, tj. 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]
238901 8 pyrimidin převedením sloučeniny obsahující halogen v Grignardovu sloučeninu s následnou hydrolýzou této sloučeniny. Sloučeniny obecného vzorce I je možno dále převádět v soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, dusičnou, fosforečnou, octovou, mravenčí, jablečnou, citrónovou, mandlovou atd.
Při přípravě solí se postupuje obvyklým způsobem tak, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s přibližně ekvimolárním množstvím příslušné kyseliny v organickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno rovněž převádět v jejich kyarterní amoniové soli reakcí s obvyklým kvaternizujícím činidlem, jako je některý alkylhalogenid, například methylbromid, methyljodid nebo ethylbromid či ethyljodid, některý dialkylsulfát, jako je dimethylsulfát nebo diethylsulfát, některý sulfonan, například ester kyseliny benzensulfonové nebo p-toluensulfonové, trialkylfosfát, oxoniumfluorborát atd.
Z rozpouštědel použitelných jako reakční prostředí při kvaternizaci lze uvést aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen atd., halogenované deriváty uhlovodíků, jako je chloroform, chlorbenzen, ketony, například aceton, alkylkyanidy, jako je acetonitril, nitroalkany, například nitromethan, formamidy, například dimethylformamid, dále dimethylsulfoxid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, a jejich směsi.
Kvarterní amoniové soli je možno redukovat známými postupy, například katalytickou hydrogenací nebo působením komplexních hydridů kovů, jako je hydrid boritosodný, kyanborhydrid sodný, natrium-bis-/ethoxymethoxv/aluminiumhydrid atl.
Výhodně se redukce provádí komplexním hydridem kovu v rozpouštědle, které závisí na použitém redukčním činidle, tedy může se pracovat v prostředí vody, alifatických alkoholů, aromatických uhlovodíků atd.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo kvarterní amoniovou sůl ve směsi s#vhodným inertním farmaceutickým nosičem a/nebo exciplentem.
Tyto prostředky mohou mít tuhou podobu, jako například tablety, tobolky, dražé, pilulky, povlečené pilulky atd., nebo kapalnou podobu, jako roztoky, emulze nebo suspenze. Prostředky obsahují běžné nosiče, jako je mastek, stearát horečnatý, voda, polyethylenglykol atd.
Mohou rovněž obsahovat obvyklé přísady, jako jsou emulgátory, činidla způsobující rozpad, pufry atd. Prostředky se mohou připravovat postupy běžně 2nýmámi ve farmaceutickém průmyslu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou kromě sloučeniny obecného vzorce I obsahovat ještě další farmaceuticky účinné látky, jako jsou jiná analgetika, například morfin, dále benzomorfanové deriváty, jako je fenazocin, pentazocin, deriváty fenylpiperidinu, jako je petiďin, nisentyl atd.
Denní dávka účinné složky může kolísat v širokém rozmezí a závisí na specifických okolnostech aplikace. Obecně lze říci, že denní orální dávka činí 1 až 100 mg a může se podávat najednou nebo v několika dílčích dávkách, zatímco při parenterální aplikaci činí dávka asi 0,1 až 100 mg.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují výhodnými analgetickýml vlastnostmi jakož i schopností potencovat účinky morfinu a jsou cennými analgetiky s novým mechanismem účinnosti. Tabulka I shrnuje výsledky zkoušek s potencováním účinku morfinu.
Tabulka 1
Testovaná sloučenina mmoly.kg
i. v.
intravenózní dávka pro potencování účinku mg morfinu mmoiy,kg 1 hydrochlorid 2,3,6-trimethyl-4~oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu
0,780
0,066 hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-ethy1-4-oxo-4H-pyrido [1,2-aj pyrimidinu
0,796
0,021 hydrochlorid 2-methyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido [ 12-a]pyrimidinu
1,070
0,012 hydrochlorid 3,6-dimethyl-2-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a!pyrimidinu
0,120
0,0019 hydrochlor id 2-methy1-3-n-propy1~ -4-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidinu
0,502
0,0105 hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu
0,316
0,0025
Probon
0,607
0,069
Z další tabulky jsou zřejmé výrazné analgetické účinky hydrochloridu 2,6-dimethyl-3-ethyl~4-oxo-4H-pyrido [l,2-a]-pyrimidinu, v dalším označovaného jako sloučenina A, v porovnání s chemicky příbuznou látkou, tj. hydrochloridem 2-methyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyridof1,2-ajpyrimidinu /v dalším sloučenina B/ a s hydrochloridem 2,6,8-trimethyl-3-ethyl-4“oxo-4H-pyri~ do[l,2-aj pyrimidinu /sloučenina C/.
Analgetické účinky byly testovány při pokusu na horké desce a algolytickým testem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Testovaná sloučenina test na horké desce ed5o
p.o.
algolytický test ED5q mg.kg“1
p.o.
330
580
420 nelze dosáhnout dtto
V tabulce III jsou uvedeny výsledky z porovnání účinků sloučenin A, B a Γ.
Tabulka III
Testovaná látka | LD5q /mg.kg”1/ i.v. s.c. p.o. | ED50/mg.kg-1/ i.v. s.c. p.o. test s horkou deskou | ED50 /h^·^’1/ algolytický test /+ 5 mg. kg 1 morfinu/ | Potencování narkózy ED500 » /mg.kg ~L/ |
A | 190 520 690 | 74 68 58 | účinná jako taková 98 s.c. 420 s.c. 8,6 s.c. 52 s.c. | 19 s.c. 25 p.o...... |
В | 280 620 1 000 | 100 180 300 | 2,75 i.v. 18 s.c. | 40 i.v. 98 p.o.. |
C | 120 820 1 500 | 49 120 580 | 210 s.c. | 100 i.v. 290 p.o. |
Z výše uvedených výsledků je zřejmý zcela mimořádný účinek sloučeniny'A, převyšující podstatně účinnost chemicky příbuzných sloučenin. Předmětené sloučeniny se ukázaly být účinnými rovněž při algolytíckám testu.
V tabulce IV jsou uvedeny výsledky testů, při nichž byla porovnávána analgetická účinnost s účinností Probonu.
Tabulka iv
Testovaná sloučenina hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyridofl ,2-aJ pyrimidinu | p.o 690 | LD5q pro krysy mg/kg | Test ED50 p.o. 68 | s horkou deskou mg/kg /krysy/ | |||
i. i.v. 190 | s.c. 520 | i.v. | s.c. 74 | ||||
hydrochlorid 2-methyl-3-ethyl-4~oxo~4H-pyrido [ 1,2 -a] pyrimidinu | 1 | 000 | 2 80 | 620 | 300 | 100 | 180 |
hydrochlorid 2,6,8-trimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidinu | 1 | 500 | 120 | 820 | 580 | 49 | 120 |
hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-n-propyl“4-oxo-4H-pyrido [1,2-aJ pyrimidinu | 1 | 000 | - 1 | 200 | - | - | 48 |
hydrochlorid 2,9-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyridofl ,2—a] pyrimidinu | 820 | 310 | |||||
hydrochlorid 2,7-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido Ll,2-á pyrimidinu | 900 | 175 | 800 | 500 | 75 | 150 |
hydrochlorid 2-methyl-3-ethvl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimi-
dinu | 1 100 - - 98 - - |
hydrochlorid 2,3,6-trimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinu | - 175 - 87 - - |
hydrochlorid 2-methyl- -3-n-butyl-4-oxo-4H- -pyrido [1,2-aJ pyrimidinu | 1 ÍOO - - 251 - - |
hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-á] pyrimidinu | 1 100 - - 340 - - |
1,6-dirmethyl-3-ethoxykarbonyl-4-oxo-4H-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-á] pyrimidiniummethosulfát
/Probon/ | 1 600 220 - 220 50 - |
Postupy při použitých testech jsou popsány v těchto publikacích:
Test s horkou deskou: Woolfe a J. McDonald, J. Pharm. 80, 300 /1944/ v modifikaci
Algolytický test: | kterou popsal Porszáasz a Herr, Kisérletes Orvostudomány 2, 292 /1950/ J. Knoll a spol., Animal and Clinical Pharmacological Techniques in Drug Evaluation, vyd. P. E. Siegler a J. Meyer, II. Year Book |
Toxicita: | Medical Pub. Chicago /1967/, str. 305-321. J. T. Litchfield a J. Wilcoxon, J. Pharmacol. Sci. 888 /1965/ |
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady, na něž však rozsah vynálezu není nijak omezen. Výchozí látky použité při postupu podle vynálezu jsou známými sloučeninami.
Příklad 1
Směs 10,8 g 2-amino-6~methylpyridinu a 14,4 g ethylesteru kyseliny 2-methylacetoctové
se zahřívá v prostředí 46 | g fosforoxychloridu a 7,0 g kyseliny polyfosforečné 3 hodiny |
na 100 °C.
Původně prudký proud | vznikajícího chlorovodíku posléze ustane, a potom se k reakční |
směsi přidá 100 ml· ethanolu za teploty 70 až 80 °c, načez se reakm sirás ponechá stát přes noc v ledničce.
Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší. Ve výtěžku 20,2 g /90 %/ se získá 2,3,6-trimethyl-4-oxo-4H-pyridG>[l,2-a]pyrimidin v podobě odpovídajícího hydrochloridu o t.t. 215 az 220 °C po prekrystalování ze směsi ethanolu a etheru.
Analysa pro jH^jCHCl:
vypočteno: 58,81 « C, 5,83 % H, 12,47 % N, 15,78 % Cl, , nalezeno: 58,48 % C, 5,83 % H, 12,28 % N, 15,62 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití ethylesteru 2-n-propylacetoctové kyseliny místo ethylesteru kyseliny 2-methylacetoctové se získá hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyri<^o[l, 2-a] -pyrimidln^ f.t. 180 až 185 °C.
Analysa pro CjH^NjCLHCl: vypočteno: 61,78 % C, 6,78 % H, 11,08 % N, 14,03 % Cl, nalezeno: 61,52 % C, 6,98 % H, 11,03 % N, 13,95 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití ethylesteru kyseliny 2-n-butylacetoctové místo ethylesteru kyseliny 2-methylacetoctové se připraví hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidlnu, t.t. 216 až 217 °C.
Analysa pro c^H^O·^: .
vypočteno: 63,03 % C, 7,17 % H, 10,50 % N, 13,28 % Cl, nalezeno: 62,65 % C, 6,96 % H, 10,68 % N, 13,46 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití ethylesteru kyseliny 2-n-decylacetoctové místo ethylesteru kyseliny 2-methylacetoctové se připraví hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-n-decyl-4-oxo-4H-pyr^oíl^-a] pyr^din^ t.t. 185 až 187 °C.
Analysa pro C20H3qN2°«HC1: vypočteno: 68,45 % C, 8,90 % H, 7,98 % N, 10,10 % Cl, nalezeno: 68,35 % C, 8,72 % H, 7,92 % N, 10,15 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití ethylesteru kyseliny 2-benzylacetoctové místo ethylesteru kyseliny 2-methylacetoctové se získá hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-benzyl-4-oxo-4H-pyrl^o[l,2-a;]pyrimidinu o t.t. 186 až 191 °C.
Analysa pro C^H^^O^Cl: vypočteno: 67,89 % C, 5,70 % H, 9,31 % N, 11,79 % Cl, nalezeno: 68,25 % C, 6,13 % H, 9,48 % N, 11,06 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití ethylesteru kyseliny 2-isobutylacetoctové místo ethylл esteru kyseliny 2-methylacetoctové se získá hydrochlorid 2,6-dimethyl-3-isobutyl-4-oxo-4H-pyrido^^-al^rimid^u, t.t. 178 až 185 °C.
Analysa pro C^H^^O^d: vypočteno: 63,03 % C, 7,17 % H, 10,50 % N, 13,2β % Cl, nalezeno: 62,65 % C, 6,86 % H, 10,68 % N, 13,46 % Cl.
Obdobným postupem, ale za náhrady ethylesteru kyseliny 2-methylacetoctové ethylesterem kyseliny 2-methyl-3-oxovalerové se získá hydrochlorid 3,6-dirnethyl-2-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidint^, t.t, 196 až 202 °C.
Analysa pro CjjH^NjO.HCl : vypočteno: 60,3β % C, 6,33 % H, 11,73 % N, 14,β5 % Cl, nalezeno: 60,11 % C, 6,70 % H, 11,68 % N, 14,56 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové místo ethylesteru kyseliny 2-methylacetoctové, a dále za použití 2-aminopyridinu místo 2-amino-6-methylpyridinu se získá hydrochlorid 2-methyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu o t.t. 185 až 190 °C.
Analysa pro CUH12N2O.HC1!
vypočteno: 58,81 % C, 5,83 % H, 12,47 % N, 15,78 % Cl, nalezeno: 58,41 » C, 5,83 % H, 12,62 % N, 15,.65 % Cl.
Obdobným postupem, ale s 2-aminopyrid.inem a ethylesterem kyseliny 2-n-propylacetoctové získá 2-methyl-3-n-propyl--4-oxo-4JH-pyrido [1,2-a] pyrimidin jako 215 °C.
jako výchozími složkami se hydrochlorid o t.t. 210 až
Analysatpro C^H^NjO.HCl: vypočteno: 60,38 % C, 6,33 nalezeno: 60,45 % C % H, 11,73 % N, 14,85 % Cl,
6,20 % H, 11,82 %
N, 14,80 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití tové jako výchozích sloučenin se získá pyrimidin o t.t. 220 až 222 °C.
2-arninopyridinu a ethylesteru kyseliny 2-n-butylacetochydrochlorid 2-imethyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido[_l, 2-a] Analysa pro · C^H^^O^Cl:
vypočteno: 61,78 % C, 6,78 % H, 11,08 « N, 14,03 % Cl, nalezeno: 61,89 % C, 6,80 % H, 11,00 % N, 13,95 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití 2-aminopyridinu a ethylesteru kyseliny 2-n-decylacetoctové jako výchozích sloučenin se získá hydrochlorid 2-methyl-3-n-decyl-4“oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin o t.t. 200 až 202 °c.
Analysa pro c 1gH28N2°*Hc^l·: vypočteno: 67,74 % C, 8,68 % H, 8,31 % N, 10,52 % Cl, nalezeno: 67,81 % C, 8,75 % H, 8,19 % N, 10,40 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití 2-aminopyridinu a ethylesteru kyseliny 2-benzylacetse získá 2-methyl-3-benzyl-4-oxo-4H-pyrido 1,2-a pyrimidin 190 °C.
octové jako výchozích sloučenin jako hydrochlorid o t.t. 180 až
Analysa pro cigHi4N20.HC1: vypočteno: 67,02 % C, 5,27 % H, nalezeno: 67,14 % C, 5,25 % H, 9,90 % N,
9,77 % N, 12,36 % Cl,
11,98 % Cl.
Obdobným postupem, ale za použití 2-aminopyridinu a ethylesteru kyseliny 2-[/4-chlorfenyl/-methyl]-acetoctové jako výchozích sloučenin se získá hydrochlorid 2-methyl-3-[/4-chlorfenyl/^ethyl]-4-oxo-4H-pyrido Cl,2«aJ pyrřm^^u o t.t. 175 až 180 °C.
Analysa pro vypočteno: 67,25 % C nalezeno:
H^l^OCL.HCL:
, 4,94 % H, 9,80 % N, 12,41 % Cl,
67,01 % C, 5,03 % H, 9,86 % N, 12,25 i
Cl.
Příkl ad 2
Směs zahřívá v ] 120 až 130
10,8 g 2-amino-6-methylpyridinu a 15,8 prostředí 46 g fosforoxychloridu a 7 g > °C.
g ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové se kyseliny polyfosforečné 3 hodiny při teplotě
Původně mohutný proud vznikajícího chlorovodíku posléze ustane, k reakční směsi se přidá za teploty 70 až 80 °C 100 ml ethanolu, načež se reakční smeis nechá stát přes noc v ^dn^ce. Vyloučené krystaly se odfiltrují a po promytí ethanolem a vysušení se izoluje 22 g /92 %/ hydrochloridu 2,6*-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-ajpyrimidinu o t.t. 233 °C /po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru/.
Analysa pro C12H14N20'HClí vypočteno: 60,38 % C, 6,33 % H, 11,74 % N, 14,85 % Cl, nalezeno: 60,44 % C, 6,40 % H, 11,90 % N, 14,61 % Cl.
Příklad 3
Směs 12,8 g 2-amIno-5-chlorpyrIdInu a 15,8 g ethylesteru'kyseliny 2-ethylacetoctové se v prostředí 46 g fosforoxychloridu a 7 g kyseliny polyfosforečné zahřívá 3 hodiny při teplotě 120 až 130 °C. Původně prudký proud vzn^ajfctao plynného chlorovodíku posléze ustane, k reakční směsi se přidá za teploty 70 až 80 °C 100 ml vody, a po ochlazení se reató^ směs zneutralizuje přidáním uhličitanu sodného. Vodná reakční směs se 4x protřepává vždy 100 ml chloroformu, spojené chloroformové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, filtrát se zahustí, a ze zbytku se oddestiluje ethvlester octové kyseliny. Získá se tím 20,2 g /91 %/ 2-methyl-3-ethyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyriinidinu o t.t. II4 až П6 °C /po překrystalevání ze směsi ethanolu a etheru/.
Analysa pro vypočteno: 59,33 % C, 4,98 % H, 12,58 ϊ N, 15,92 % Cl, nalezeno: 59,20 * C, 5.02 % H, 12,39 % N, 16,07 % Cl.
Obdobným postupem^ ale za použití 2-amino-3-methylpyridín^u jako aminové složky se získá 2,9--:diiieehyl-33-ehyl-4--DXO-4H-pyrido[l, 2-a] py^mUHn o t.t. 90 až 92 °C.
Analysa pro c^H^^O:
vypočteno: 71,26 % C, 6,98 % H, 13,85 % N, nalezeno: 71,20 % C, 6,97 % H, 13,70 % N.
Obdobným postupem, ale za použití 2зam1neplrldinu a ethylesteru kyseliny ^/cyklohexylmethyl/aceto^ové jako výchozích sloučenin se získá 2зmehhllз3-/cyklohexylmehhyl/4-exo-4H-pyritotl^-alp^inddin, t.t. 112 až 114 °C.
Analysa pro’cj 6 H2oN2Oí ’ vypočteno: 74,97 % C, 7,86 % H, 10,93 % N, nalezeno: 75,10 % C, 7,86 % H, 10,95 % N.
Obdobným postupem, ale za použití 2зamleo-6зmehhllpyridinu a ethylesteru kyseliny 2з/cyklohexylmethyl/acehechové jako výchozích sloučenin se získá 2,6-dimehhll-3з/clkloУexllme^yV^^xo^H-pyridoCl^-aJ^^midin o t.t. 124 až 126 °C.
Analysa pro C1?H22N2O:
vypočteno: 75,52 % C, 8,20 %’H, 10,36 % N, ’ , nalezeno: 75,40 % C, 8,22 % H, 10,29 % N.
Příklad 4
V 50 ml vody se rozpustí 4,77 g hldrocУloridu 2,6-dimehhllз3зethyl-4-exe-4HзpyridOз [1,2-aJ py^m^^u, a pHd&ín 1.0% roztoku uM&tanu sodného se pH reakční směsi upraví na hodnotu 7. #
Reakční směs se 4x protřepává vždy 25 ml chloroformu, chloroformové extrakty se spojí a po vysušení bezvodým síranem sodným a zahuštění filtrátu se oddestiluje ze zbytku ethylester kyseliny octové.
Získá se tak 4,0 g /99 %/ 2,6-dlmethylз3зehУylз4зoxo-4Hзplride [l,2-a.Ίplrim1d1eu o t.t.
127 až 128 °c /po překrlstaleváeí ze směsi ethanolu a etheru/.
Analysa pro C^H^O: vypočteno: 71,26 % C, 6,98 % H, 13,85 % N, nalezeno: 71,09 % C, 6,98 % H, 13,67 % N.
Obdobným postupem, ale za použití hydrochloridu 2-methyl~3-n-decyl-4-oxO“4H-pyrido[1,2-a] pyrimidinu se získá 2-methyl-3~n-decyl-4-oxo~4H-pyrido £1,2-a] pyrimjdin, t.t. 66 až 67,5 °C.
Analysa pro c 1gH28N2O: vypočteno: 75,96 % C, 9,39 % H, 9,32 % N, nalezeno: 76,11 % C, 9,40 % H, 9,34 % N.
Příklad 5
V ethanolu se rozpustí za zahřívání 4,45 g 2-methyl-3-ethyl-7“Chlor~4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinu, к roztoku se přidá 25 ml 28% /hmotnostně/ roztoku plynného chlorovodíku v ethanolu, načež se vyloučeně krystaly odsají a promyjí ethanolem.
Získá se tím 5,01 g /97 %/ hydrochloridu 2-methyl-3-ethyl~7-chlor-4-oxo-4H~pyrido[1,2-a]pyrimidinu, t.t. 176 až 180 °C.
Analysa pro CjjH^OCl.HCl: vypočteno: 50,98 % C, 4,57 % H, 10,81 % N, 13,68 % Cl, nalezeno: 50,82 % C, 4,74 % H, 10,92 % N, 13,44 % Cl.
Příklad 6
V 50 ml ethanolu se rozpustí 4,04 g 2,6-dimethyl“3-ethyl-4-oxo-4H-pyrIdo[1,2~a]pyrimidinu a roztok se hydrogenuje v přítomnosti 2 g Raneyova niklu jako katalyzátoru, předtím promytého ethanolem až do bezvodého stavu.
Hydrogenace se provádí za atmosférického tlaku; asi za 7 hodin se spotřebuje vypočtené množství vodíku a pak spotřeba vodíku prudce klesne na nulu. Po odfiltrování katalyzátoru se ethanol vydestiluje, čímž se jako bledě žlutý, nekrystalující olej získá 4,10 g /99,5 %/ 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu; tuto látku je možno destilovat při 190 °C za tlaku 3,33 kPa.
Analysa pro c 12 Hi8N2O: vypočteno: 69,87 % C, 8,80 % H, 13,58 % N, nalezeno: 69,82 % C, 8,96 % H, 13,62 % N.
Použije-li se při hydrogenaci místo Raneyova niklu 10% paladium na aktivním uhlí, spotřebuje se vypočtené množství vodíku za 10 hodin a v podobě nekrystalujícího oleje se takto získá 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin.
Příklad 7
Směs 10,8 g 2-amino-6-methylpyridinu, 15,8 g ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové a
100 g kyseliny polyfosforečné se míchá 1,5 hodin za zahřívání na teplotu 100 °C, potom se reakční směs zředí přidáním 75 až 100 ml vody, hodnota pH vzniklé vodné směsi se upraví na 7 přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysušením se isoluje 17,2 g /85 %/ 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidinu o t.t. 127 až 128 °C /po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru/.
Po smíchání se vzorkem produktu z příkladu 6 nedochází ke snížení teploty tání.
Příklad 8
Podle postupu, popsaného v příkladu 7, ale za použití 0,02 mol 2-amino-3-hydroxypyridinu a 0,02 mol ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové se získá takto 2-methvl-3-ethyl-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, který má po krystalizaci z 70% vodného ethanolu t.t. 12 8 °C. Výtěžek odpovídá 73 %.
Analysa pro C11H12N2O2! vypočteno: 64,69 % C, 5,92 % H, nalezeno: 64,90 % C, 6,15 % H.
Příklad 9
Postupem popsaným v příkladu 1, ale za použití 0,02 mol 2-amino-3-hydroxypyridinu a 0,02 mol ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové se získá hydrochlorid 2-methyl-3-ethyl-9“hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-aJpyrimidinu, který má po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru t.t. 175 až 178 °C. Výtěžek je 59 %.
Analysa pro СцИ^^О^НСИ vypočteno: 55,12 % C, 5,47 % H, 14,79 % Cl, nalezeno: 55,22 % C, 5,51 % H, 14,67 % Cl.
Příklad 10
Postupem popsaným v příkladu 7, ale za použití 0,02 mol 2-amino-3-hydroxypyridinu a 0,02 mol ethylesteru kyseliny 2-benzylacetoctové se získá 2-methyl-3-benzyl-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido [l,2-á]pyrimidin, který má po krystalizaci z ethanolu t.t. 124 až 125 °C;
Výtěžek je 70 %.
Analysa pro C16H14N2°2: vypočteno: 72,16 % C, 5,30 % H, nalezeno: 71,97 % C, 5,41 % H.
Příklad 11
Postupem popsaným v příkladu 7, ale reakcí 0,02 mol 2-amino-5-nitropyridinu a 0,02 mol ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové se získá 2-methyl-3-ethyl-7-nitro-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinj výtěžek Činí 38 %. Produkt je znečištěn malým množstvím výchozího 2-amino-5-nitropyridinu, který se dá snadno odstranit překrystalováním z ethanolu. T.t. po dvou krystáližacích z ethanolu činí 163 až 164 °c.
Analysa pro C11H11N3O3: vypočteno: 56,65 % C, 4,75 % H, nalézeno: 56,50 % C, 4,60 % H.
Příklad 12
Postupem popsaným v příkladu 3, ale reakcí 0,02 mol 2-amino-5-nitropyridinu a 0,02 mol ethylesteru kyseliny 2-ethylacetooctové se získá 2-methyl-3-ethyl-7-nitro-4-oxo-4H-pyrldo[1,2-a]pyrimidin, který má po dvou krystalizacích z ethanolu t.t. 164 až 165 °C.
Výtěžek činí 51 %. Při smíšení s produktem z příkladu 11 nelze pozorovat snížení t.t.
Příklad 13
V prostředí 50 ml pyridinu se zahřívá 0,02 mol hydrochloridu 2-amino-4-methylpyridinu a 0,03 mol ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové 16 hodin к varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo a. nadbytečné množství beta-ketoesteru oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru.
Získá se tím hydrochlorid 2,8-dimethyl-3-ethyl-4~oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidinu o t.t. 192 až 198 °C. Výtěžek činí 39 %, a krystalizaci produktu z ethanolu se zvýší t.t. na 195 až 199 °C.
Analysa pro C^H^^O-HCl·: vypočteno: 60,38 % C, 6,33 % H, 14,85 % Cl, nalezeno: 60,41 % C, 6,38 % H, 14,67 % Cl.
Příklad 14
Postupem popsaným v příkladu 13 se nechá reagovat λ,02 mol hydrobromidu 2-aminopyridinu s 0,03 mol ethylesteru kyseliny 2-n-propylacetoctové, čímž se získá ve výtěžku 49 % 2-methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin jako hydrobromid. Výtěžek činí 49 %, a po krystalizaci z ethanolu produkt sublimuje za teploty 210 OC.
Analysa pro C^H^^O.HBr: vypočteno: 50,90 % C, 5,34 % H, nalezeno: 50,81 % C, 5,20 % H.
Volná báze, kterou lze uvolnit z příslušného hydrobromidu obvyklým způsobem, má t.t. 57 až 58 °C. Takto získaný 2-methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-aJ pyrimidin se dá překrystalovat z n-hexanu. Smíšením produktu s bází, uvolněnou z hydrochloridu 2-methyl-3-n-propyl-4-oxo -4H-pyrido [i,2-a| pyrimidinu nelze pozorovat snížení t.t.
Analysa pro C12H14N2O:
vypočteno: 71,26 % C, 6,98 % H, nalezeno: 71,32 % C, 6,86 « H.
Příklad 15
Postupem popsaným v příkladu 13, ale za použití 0,02 mol hydrojodidu 2-a, inopyridinu a 0,03 mol ethylesteru.kyseliny 2-n-propylacetoctové se , získá hydrojodid 2-methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidinu; získaná sůl má po krystalizaci z ethanolu t.t. 200 až 210 % a získá se ve výtěžku 53 %.
Analysa pro C^Hj jN2O.HI: vypočteno: 43,66 % C, 4,58 % H, nalezeno: 43,41 % C, 4,67 % H.
Volná báze, jež se uvolní z hydrojodidu běžným postupem, má t.t. 58 až 59 °C. při směšení ' produktu s 2-methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinem z příkladu 14 nedochází ke snížení teploty tání produktu.
Příklad 16
Směs 0,02 mol kyseliny 2-aminonikotinové a 0,02 mol ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové v 20 g kyseliny polyfosforečné se míchá liodinu při teplotě I45 C. Reakcní sirás se zředí přidáním 10 ml vody, a pH se upraví přidáním 10% vodného roztoku NaOH na hodnotu 7.
Produkt, který se vyloučí v podobě oleje, se extrahuje 3x vždy 25 ml chloroformu, chloroformové extrakty se spojí, vysuší a odpaří. Překrystalováním zbytku z ethanolu se získá ve výtěžku 41 % 2-methyl-3-ethyl-9-karbonyl-4-oxo-4H-pyridoL1,2-a] pyrimidin, t.t. 177 az I79 °C.
*·
Analysa pro C^H^N^^:
vypočteno: 62,02 % C, ' 5,21 % H, nalezeno: 62,10 % C, 5,13 % H.
Postupem popsaným v příkladu 7, ale za použití 0,02 mol 2-amino-4-ethoxykarbonylpyridinu a 0,02 mol ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové se získá ve výtěžku 64 % 2-methyl-3-ethyl-8-ethoxykarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, který má po překrystalování . z ethanolu t.t. 94 až 96 °C.
Analysa pro C14H16N2O3: vypočteno 64,60 % C, 6,20 % H, nalezeno: 64,44 % C, 6,24 % H.
Příklad 18
Ve směsi 10 ml fosforoxychloridu s 2 g kyseliny polyfosforečné se míchá 0,02 mol 2-amino-4-ethoxykarbonylpyridinu a 0,02 mol ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové 2 hodiny při ' teplotě 120 °C. K reakční směsi se za teploty 70 až 80 °C přidá 20 ml ethanolu., potom se ^akční směs neutralizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledem, ethanol se oddestiluje a zbytek se 4x extrahuje vždy 25 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší a odpaří. Roztíráním zbytku s etherem se izoluje krystalický 2-methyí-3-ethyl-8-ethaxykarbonyl-4-oxo-4H-py^bdo [l,2-aijpyrimid^ ve výtěžku 42 %. Produkt má t.t. 95 až 96 °c a při smísení se vzorkem z příkladu 17 nelze pozorovat snížení t.t. '
Příklad 19
K roztoku 0,01 mol 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyridoEl,2-a]pyrinidinu v 20 ml acetonu se.přidá 0,03 mol methyljodidu a reakční směs se zahřívá v zatavené trubici 24 .hodin při' teplotě 150 °C. Roztok se odpaří na objem 10 ml, koncentrát se ponechá v klidu 24 hodin, načež se vyloučený 1,2 Z 6-trinethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]p^^id^^^^^^! odsaje a překry8taluje z ethanolu. Získá se ve výtěžku 86 % a má t.t. 203 až 206 °C.
Analysa pro С^Нр^О: vypočteno: 45,37 % C, 4,98 % H, nalezeno: 45,16 % C, 4,81 % H.
Příklad 20
Postupem popsaným v příkladu 6, ale za použití 0,02 mol 2-nethyl-3-ethyl-4-.oχo-4H-pyrldo El ,2-a] pyrimidinu se získá viskosní 2-methyl-3-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-4H-pyrldó[1,2-aJpyrimidin, který je možno destilovat při teplotě 146 až ’ I48 °c za tlaku 200 Pa. .
Výtěžek při použití Raneyova niklu jako katalyzátoru činí 96 %, za použití paladia na aktivním uhlí 97 %. Produkt po krátkém stání vykrystaluje.
Analysa pro cilW vypočteno: 68,72 % C, 8,39 % H, nalezeno: 68,67 % C, 8,40 % H.
Příklad 21
K roztoku 0,01 mol 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido [l,2-.a]pyrimidinu v 20 ml acetonu se přidá 0,03 mol methyljodidu a reakční směs se zahřívá v zatavené trubici 24 hodin při ' teplotě 150 °C.
i. '
Potom se roztok odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 15 ml methanolu a k roztoku se přidá roztok 0,05 mol natriumtetrahydroborátu /III/ v 10 ml vody. Po 4 hodinách se methanol vydestiluje, vodná fáze se 3x-extrahuje vždy 20 ml chloroformu, organická fáze se.vysuší, k olejovítému zbytku se přidá 10 ml ethanolu, nasyceného plynným chlorovodíkem, čímž se vy loučí hydrochlorid 1,2,6-trimethyl-3~ethyl-l,2,3,6,7,8,9,9a-oktahydro-4-oxo-4H-pyrido β. ,2-a] pyrimidlnu, který roztíráním s ethermi vykrystaluje. Po překrystalování ze směsi acetonu s etherem produkt sub^muje za teploty nad 206 °C.
Výtěžek činí 41 %.
Analysa pro C13H2oN2O.HC1: vypočteno: 60,81 % C, 8,24 % H, 13,81 % Cl, .
nalezeno: 60,64 % C, 8,12 % H, 13,96 % Cl.
Příklad 22
K roztoku 1O g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido£1,2-aJ pyrimidlnu v 100 ml ethanolu se přidá roztok 12 g kyseliny fumarové v 100 ml ethanolu, reakční směs se zahřeje k varu, načež se ochlazením vyloučí krystaly, které se odfiltrují, promyjí se malým množstvím ethanolu, a sušením se získá 12,5 g /78,5 %/ di-^-ethyl^^-dimethyl-^-oxo-^H-pyridoll,2-í] pyridiniumfumarátu, který má po překrystalování z ethanolu t.t. 185 ' až 186 °C.
Analysa pro C28H32N4°6: vypočteno: 64,60 % C, 6,20 % H, 10,76 % N, .
nalezeno: 64,35 % C, 6,24 % H, 10,40 % N.
Příklad 23
Za zahřívání se rozpustí v 100 ml ethylmethylketonu 10 g 3-ethyl-2,6-di.methyl-4-oxo-4H.-pyridoQl^-aJpyrimičUnu, a k roztoku se přidá roztok 12 g kyseliny maleinové v 100 ml ethylmethylketonu .
Reakční směs se zahřeje k varu, ochladí se, vyloučené krystaly se odsají a promyjí malým množství ethylmethylketonu. Ve výtěžku 14,0 g /87,9 %/ se tak získá hydrogen-/3~ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido£l,;2-a3 pyrimidinium/maleát, který má po překrystalování z ethanolu t.t. 137 až 138 °C.
Analysa pro C15H13N2°5: .
vypočteno: 60,36 % C, 5,70 % H, 8,80 Ž N, nalezeno: 60,35 % C, 5,72 % H, 8,65 % N.
Příklad 24
Za zahřívání se rozpustí v 100 ml acetonu 10 g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyridotl,2 -a]pyrimidlnu a přidá se roztok 7 g kyseliny salicylové v 100 ml acetonu. Reakční směs se zahřeje k varu, ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují, a promytím acetonem a následném sušení se získá U,5 g /67,6 %/ 3-ethyi-2,6-d1Inethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]ρyrimidlniu]msalicylátu o t.t. 126 až l28 °c po překrystalování z ethanolu.
Analysa pro WW vypočteno: 67,04 % C, 5,92 % H, 8,22 % N, nalezeno: 67,50 % C, 5,94 % H, 8,25 % N.
Příklad 25
Za zahřívání se rozpustí v 30 ml ethanolu 10 g 3-ethyl-2,6-limethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidlnu a přidá se roztok 19,2 g kyseliny citrónové v 100 ml ethanolu. Reakční směs se zahřeje k varu, potom se ochladí a vyloučené krystaly se odfiltrují.
Promytím ethanolem a sušením se získá 18,2 g /92,4 %/ hydrogen-/3-ethyl-2,6-dimethyl-4
-oxo-4H-pyridorl,2-a]pyrimidiniumcitrátu, který má po překrystalování z ethanolu t.t. 136 až 137 °C.
Analysa pro C1aH22N2O8! vypočteno: 54,83 % C, 5,62 % H, 7,10 N, nalezeno: 55,08 % C, 5,70 » H, 7,01 % N.
Příklad 26
Za zahřívání se rozpustí v 100 ml acetonu 10 g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimldinu, k roztoku se přidá roztok 13,4 g kyseliny DL-jablečné v 100 ml acetonu, reakční směs se zahřeje k varu, a následným ochlazením se vyloučí krystaly.
Jejich odsátím, promytím acetonem a vysušením se získá 11,5 g /69,4 %/ hydrogen-/3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium/malátu, který má po překrystalování z ethanolu t.t. 141 až 142 °C.
Analysa pro C28H34N4°7S vypočteno: 62,44 % C, 6,36 % H, 10,40 % N, nalezeno: 62,47 % C, 6,76 % H, 10,43 % N. .
Příklad 27
V 50 ml ethanolu se za zahřívání rozpustí 10,0 g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidinu a k získanému roztoku se přidají 2,8 ml vodného roztoku kyseliny sírové o koncentraci 96 až 97 % hmot.
Reakční směs se zahřeje k varu, pak se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a,pxomyjí ethanolem. Vysušením krystalů se získá 5 g /33 %/ hydrogen-/3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidinium^/sulfát^u^, který má po překrystalování z ethanolu t.t. 199 gž 200 °C.
Analysa pro C12H1gN2°5S: vypočteno: 47,99 % C, 5,40 % H, 9,33 % N, nalezeno: 48,31 % C, 5,51 % H, 9,55 % N.
Příklad 28 ‘ 5
Postupem z příkladu 2, ale za použití 2-amino-4-methylpyridinu jako výchozí sloučeniny ze skupiny aminopyridinových derivátů se získá hydrochlorid 3-ethyl-2,8-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido^^-a^yrimidinu, který má po překrystalování z ethanolu t.±. 195 až 2°0 °C. Výtěžek Činí 64 %.
Analysa pro c^Hn^O-HC].: vypočteno: 60,38 % C, 6,33 % H, 11,74 % N, 14,85 % 01, nalezeno: 60,42 % C, 6,38 % H, 11,82 « N, 14,67 % Cl.
Příklad 29
Postupem popsaným v příkladu 2, ale za použití 2-amino-4,6-dimethylpyridinu jako výchozí sloučeniny ze skupiny aminopyridinů se získá takto hydrochlorid 3-ethyl-2,6,8-trimethyl-4-oxo-4H-pyrido [l ,2-a] pyrimidinu, který má po překrystalování z e^anota t.t. 198 až 2°5 °C.
Analysa pro C13H16N2O.HC1: ’ vypočteno: 61,78 % C, 6,78 % H, 11,08 % N, 14,03 % Cl, nalezeno: 62,08 % C, 6,81 % H, 11,17 % N, 13,82 % Cl.
ří
l
Postupem popsaným v příkladu 2, ale za použití ethylesteru kyseliny 2-ethyl-3-oxokapronové jakožto oxoesteru se získá hydrochlorid 3-ethyl-6-rnethyl-3-n-propyl-4“oxo-4lI-pyrido [1,2-ajpyrimidinu ve Výtěžku 75 %; po překrystalování z ethanolu taje při teplotě 160 až 165 °C. '
Analysa pro C^Hig^O.Hd: vypočteno: 63,03 % C, 7,18 % H, 10,50 % N, 13,29 % Cl, nalezeno: 63,28 % C, 7,62 % H, 10,58 % N, 13,15 » Cl.
Příklad 31
V prostředí 4,6 ml fosforoxychloridu a 1,4 g kyseliny polyfosforečné se míchá 2,16 g 2-amino-5-methylpyridinu a 3,16 g ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové 45 minut za zahřívání při teplotě 12o až 130 °C.
Zpočátku prudký proud vznikajícího chlorovodíku posléze ustane. K reakční směsi se přidá 20 ml ethanolu a chlazením za současného škrabání po stěnách se vyvolá krystalizace. Vyloučené krystaly se odfiltrují, 4,6 g těchto krystalů soli chlorovodíkové kyseliny se rozpustí v 20 ml vody, a roztok se neutralizuje přidáním 20% vodného roztoku uhličitanu sodného. '
Vyloučené krystaly se odsají, promyjí vodou, a vysuší. Získají se 2 g 3-ethyl-2,7-dimethyl-4~oxo-4H-pyrido[l ,2-aJ pyrimidinu o t.t. 154 až 156 °C po překrystalování z metanolu. Výtěžek činí 49 %.
Analysa pro c^H^^O: vypočteno: 71,42 % C, 6,98 % H, 13,85 % N, nalezeno: 71,42 % C, 7,08 % H, 13,91 % N.
Srovnání toxicity a analgetické účinnosti 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrldo [1,2-a] pyrimidinu a 2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidinu, v posléze uvedeném případě ve formě hydrochloridu /MZ-117/
Sloučenina | Toxicita | Analgetická účinnost | ||
/krysa. | mg/kg/ | /krysa, horká | deska, mg/kg/ | |
LD.50 | ED50 | |||
subkut. | per os | subkut. | per os | |
2,6-Dimethvl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyridofl ,2-a] py- | ||||
rimidin | 490 | 520 | 74 | 49 |
Hydrochlorid 2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido f1,2-a]pyrimidinu /MZ-117/ | 480 | 810 | 92 | 210 |
Terapeutický index /krysa, horká deska/ subkut. per os . | ||
2,6~Dimethyl-3-ethyl-4-oxo- -4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin | 6,6 | 10,6 |
Hydrochlorid 2,6-iimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1?2-ajpyrimidinu /MZ-117/ | 5,2 | 3,8 |
Příklad 32
Postupem popsaným v příkladu 7, avšak nahrazením 2-amino-6-methylpyridinu 2-amino-5-brompyridinem se získá 7-brom-3-ethyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin, tající při 139 až 140 °C po rekrystalizaci z ethanolu. Výtěžek: 69 %.
Analýza pro c11H11N20Br: vypočteno; 49,46 % C, 4,15 % H, 10,48 % N, 29,91 % Br, nalezeno: 49,62 % C, 4,20 % H, 10,62 % N, 29,97 % Br.
Příklad 33
Postupem popsaným v příkladu 7, avšak nahrazením 2-amino-6-methylpyridinu 2-amino-5-tjodpyridinem se získá 3-ethyl-7-jod-2-methyl-4-oxo-pyrido[1,2-a] pyrimidin, tající při 150 až 152 °c po rekrystalizaci z dimethylformamidu. Výtěžek: 57 %.
Analýza pro vypočteno: 42,06 % C, 3,06 % H, 9,9 % N, 40,38 % J, nalezeno: 42,28 C, 3,41 % H, 8,72 % N, 40,44 % J.
Příklad 34
Postupem popsaným v příkladu 7, avšak nahrazením 2-amino-6-methylpyridinu 2-amino-3,5-dichlorpyridinem se, získá 3-ethyl-2-methyl-7,9-dichlor-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin, tající při 179 až 180 °C po rekrystalizaci z ethanolu. Výtěžek: 66 %.
Analýza pro (^Нц^ОС^: vypočteno: 51,34 % C, 3,92 % H, 10,89 % N, 27,58 % Cl, nalezeno: 51,42 % C, 3,86 % H, 10,54 % N, 27,42 % Cl.
Příklad 35
Postupem podle příkladu 7, avšak nahrazením 2-amino-6-methylpyridinu 2-amino-5-ethoxykarbonylpvridinem se získá 3-ethyl-7-ethoxykarbonyl-2-methyl-4-oxo-4H-[1,2-a] pyrimidin, tající při teplotě 94 až 96 °c po rekrystalizaci z ethanolu. Výtěžek: 73 %.
Analýza pro C14HlfiN9O3: vypočteno: 64,90 % C, 6,20 % H, 10,76 % N, nalezeno: 64,76 % C, 6,31 % H, 10,88 % N.
Příklad 36
Postupem popsaným v příkladu 7, avšak nahrazením 2-amino-6-methylpyridinu 2-amino-3-karboxylpyridinem se získá 3-ethyl-9-karboxyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, tající při 176 až 178 °C po rekrystalizaci z dimethylformamidu. Výtěžek: 51 %.
Analýza pro c 12HioN2°3! vypočteno: 62,06 % C, 5,21 % H, 12,06 % N, f nalezeno: 62,24 % C, 5,27 % H, 12,24 % N.
Příklad 3 7 mmolů 3-ethyl-7-ethoxykarbonyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-á]pyrimidinu v 15 ml 15% roztoku amoniaku a methanolu se nechá stát při teplotě místnosti 3 dny.
Vypadlé krystaly se odfiltrují a rekrystalizují z dimethylformamidu. Získá se 7-aminokarbonvl-3-ethyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyridofl,2-a] pyrimidin, tající při 289 až 292 °C po re23 krystalizaci z dimethylformamidu. Výtěžek: 88 %.
Analýza pro c 12Hi3N3°2: vypočteno: 62,3 C, 5,67 % H, 16,34 % N, nalezeno: 62,15 9 C, 5,55 % H, 16,78 % N.
Příklad | 3 8 |
Postupem nolu se získá | popsaným v příkladu 37, avšak s použitím 15 ml 15% roztoku methylaminu v metha3-ethyl-2-methyl-7-/N-methylaminokarbonyl/-4-oxo-4H-pyrido [1,2-aJpyrimidin ta- |
jící při 182 až 184 °C po rekrystalizaci z ethanolu. Výtěžek 87 %.
Analýza pro C13H15N3°2: vypočteno: 63,40 % C, 6,14 % H, 17,06 % N, nalezeno: 63,33 % C, 6,20 % H, 17,22 % N.
Příl
Postupem popsaným v příkladu 37, avšak s použitím 15 ml 15% roztoku dimethylaminu v methanolu se získá 3-ethyl-7-/N,N-dimethyl<aminokar}b3ny.l/-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aa pyrimidin s výtěžkem 81 %, jenž se převede na příslušný hydrochlorid postupem popsaným v příkladu 5.
Tím se získá 3-ethyl-7-/N,N-dimethylaminokarbonyl/-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidiniumhydrochlorid, tající při 183 až 185 °C po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a diethyletheru.
Analýza pro ^^^N30^:
vypočteno: 56,85 % C, 6,13 % H, 14,20 % N, 11,99 % Cl, nalezeno: 56,74 % C, 6,06 % H, 14,43 i N, 11,98 % Cl.
Příklad mmolů hodinu v 15
3-ethyl-7-aminokarbonyl ml fosforoxychloridu. Poztok se odpaří uhličitanu sodného
2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[”1,2-a]pyrimidinu se povaří neutralizuje 20% vodným roztokem a produkt se 3x extrahuje vždy 20 ml chloroformu.
Chloroformový z ethanolu^. Tím se při 214 až 216 °
C.
extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří a překrystaluje získá 3-ethyl-7-kyano-2-metbyl-4~C'Xo-4H-pyrido[ 1,2-a] pyi'imidin, Výtěžek: 70 %. * taj ící
Analýza pro vypočteno: 67,59 % C, 5,20 % H, 19,71 % N, nalezeno: 67,31 % C, 5,38 % H, 19,66 % N.
Příklad 41 mmolů 2-aminopyridinu a 15 mmolů ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové se tři hodiny v 10 ml kyseliny octové. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve ethanolu za tepla.
povaří ml
K získanému roztoku se přidá 1 ml 30% roztoku chlorovodíku v ethanolu. Po ochlazení se vypadlé krystaly odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší. Získá se 3-ethy.l-2-methyl-4-cxo-4H-nyrido[1,2-ajpyrimidiniuг)ayyrochlor id, tající při 246 až 247 °c po rekrystalizaci z ethanolu. V7těžek: 22 ?. ,
Analýza pro С11Н13М 2 ОС1: vypočteno: 58,80 % C, 5,83 % H, 12,47 % N, 15,78 % Cl, nalezeno: 58,63 % C, 5,91 % H, 12,50 % N, 15,80 % Cl.
Příklad 42 mmolft 2-aminopyridinu a 15 mmolů ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové se povaří v 10 ml kyseliny propionové tři hodiny, načež se reakční směs odpaří. Zbytek se rozpustí ve 2 ml ethanolu za tepla а к získanému roztoku se přidá 1 ml 30% roztoku chlorovodíku v ethanolu.
Po ochlazení se vypadlé krystaly odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší. Získá se 3-ethyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[’l,2-ajpyrimidiniumhydrochlorid, tající po rekrystalizaci z ethanolu při 246 °C /za rozkladu/.
Produkt nesnižuje teplotu tání, smísí-li se s produktem získaným v příkladu 41.
Příklad 43 mmolů 2-aminopyridinu a 15 mmolů ethylesteru kyseliny 2-ethylacetoctové se zahřívají 3 hodiny v 15 ml kyseliny kaprylové při 200 °c, načež se po ochlazení reakční směs odpaří.
Zbytek se rozpustí ve 2 ml ethanolu za tepla а к získanému roztoku se přidá 1 ml 30% roztoku chlorovodíku v ethanolu. Po ochlazení se vypadlé krystaly odfiltrují, promyjí a vysuší.
Získá se 3-ethyl-3-methy1-4-oxo-4H-pyrido£1,2-ajpyrimidiniumhydrochlorid, tající při
246 až 247 °C po rekrystalizaci z ethanolu. Výtěžek: 46 %. Produkt nevyvolává po smíšení produktem příkladů 41 nebo 42 snížení teploty tání.
Claims (9)
- P δ E D M Ё T VYNÁLEZU1. Způsob výroby 4-oxo-4H-pyrido£l,2-ajpyrimidinových derivátů obecného vzorce I /I/, ve kterémR znamená vodík halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, karbomoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinu, r! znamená vodík, halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R3 znamená' alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou na benzenovém kruhu halogenem, nebo cyklohexylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,R znamená volný elektronový pár, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a přerušované čáry znamenají případné další vazby, přičemž, když všechny přerušované čáry
- 2 31 znamenají další vazby a R a R znamenají methylové skupiny a R znamená vodík, pak R má jiný význam než vodík nebo 7-methylová skupina, a dále, když přerušované čáry znamenají2 31 další vazby a R znamená methylovou skupinu skupinu a R znamená ethylovou skupinu a R znamená vodík, pak R má jiný význam než vodík nebo atom bromu v poloze 7, a dále, když všechny přerušované vazby znamenají další vazby a R znamená methylovou skupinu a R znamená ethylovou skupinu a R1 znamená methylovou skupinu v poloze 6, pak R má jiný význam než methylová skupina v poloze 8, a jejich příslušných solí, jakož i kvarterních amoniových solí, vyznačující se tím, že se na derivát 2-aminopyridinu obecného vzorce II R1_^V-NH2R--/II/, ve kterémR a R1 mají výše uvedený význam, nebo na příslušnou sůl této sloučeniny s kyselinou působí esterem beta-ketokyseliny obecného vzorce IIIC = 0Íh - R3COOR4 5 /III/, ve kterém2 3R a R mají výše uvedený význam a r5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž při přípravě 2,3-dimethyl-, 2-methyl-3-ethyl-, 2,3,7-trimethyl-, 2-methyl-3-ethyl-7-brom- a 2,6,8-trimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidinu se reakce provádí ve směsi fosforoxychloridu s kyselinou polyfosforečnou, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce IV12 3 z ve kterém R, R , R a R mají výše uvedený vyznám, popřípadě redukuje, popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou sůl nebo kvarterní amoniovou sůl nebo se uvolní z příslušné soli, popřípadě se získaná sůl převede na sůl jiné kyseliny.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II použije 0,5 až 1,5 molu sloučeniny obecného vzorce III.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti kondenzačního činidla kyselé povahy.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že jako kondenzačního činidla se použije směsi kyseliny polyfosforečné s fosforoxychloridem.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III použije 0,5 až 10 molů, s výhodou 2 až 5 molů fosforoxychloridu a 1 až 150 g kyseliny polyfosforečné.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce Ш provádí za teploty 20 až 200 výhodně za teploty 80 až 160 °C.
- 7. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že jako kondenzačního činidla kyselé povahy se použije kyseliny polyfosforečné.
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se kyseliny polyfosforečné použije .v množství 200 až 2 000 %, vztaženo na hmotnostní množství sloučeniny obecného vzorce II, a reakce se provádí za teploty 40 až 200 °^ s výhodou za teploty 60 až 180 °C. *
- 9. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že jako kondenzačního činidla kyselé povahy se použije halogenovodíku nebo alkanové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou · kyseliny octové nebo propionové.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1765A HU178910B (en) | 1977-08-19 | 1977-08-19 | Process for preparing 2,3-disubstituted-4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS541778A1 CS541778A1 (en) | 1985-05-15 |
CS238901B1 true CS238901B1 (en) | 1985-12-16 |
Family
ID=10994667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS785417A CS238901B1 (en) | 1977-08-19 | 1978-08-18 | Processing of 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4219649A (cs) |
JP (1) | JPS5448795A (cs) |
AT (1) | AT368156B (cs) |
AU (1) | AU518364B2 (cs) |
BE (1) | BE869832A (cs) |
CA (1) | CA1152989A (cs) |
CH (1) | CH637541A5 (cs) |
CS (1) | CS238901B1 (cs) |
DD (1) | DD138320A5 (cs) |
DE (1) | DE2835004A1 (cs) |
DK (1) | DK160045C (cs) |
ES (1) | ES473181A1 (cs) |
FI (1) | FI66864C (cs) |
FR (1) | FR2416892A1 (cs) |
GB (1) | GB2006187B (cs) |
GR (1) | GR64913B (cs) |
HU (1) | HU178910B (cs) |
IL (1) | IL55338A (cs) |
NL (1) | NL7808570A (cs) |
SE (1) | SE435383B (cs) |
SU (1) | SU906378A3 (cs) |
YU (1) | YU40985B (cs) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
HU179143B (en) * | 1977-12-29 | 1982-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydroxy-groops-containing 6,7-dihydro-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidin derivatives and esters thereof |
FR2449689A1 (fr) * | 1979-02-20 | 1980-09-19 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
AU527931B2 (en) | 1979-05-08 | 1983-03-31 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines |
PL129375B1 (en) * | 1980-07-24 | 1984-05-31 | Rhone Poulenc Ind | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one |
HU183408B (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
ATE195122T1 (de) * | 1990-05-02 | 2000-08-15 | Abbott Lab | Verbindungen vom chinolizinon-typ |
DE10050661A1 (de) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3,4-Dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidine und 3,4-Dihydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine |
DE10050662A1 (de) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3,4-Dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
DE20202183U1 (de) | 2002-02-01 | 2002-06-06 | Kretzschmar, Michael, Dr., 22453 Hamburg | Baukasten |
ES2440217T3 (es) * | 2002-10-04 | 2014-01-28 | Prana Biotechnology Limited | Compuestos neurológicamente activos |
JP5290147B2 (ja) | 2006-04-14 | 2013-09-18 | プラナ バイオテクノロジー リミティッド | 加齢黄斑変性症(amd)の処置方法 |
US7955155B2 (en) | 2007-07-09 | 2011-06-07 | Mega Brands International | Magnetic and electronic toy construction systems and elements |
EP2215910A4 (en) | 2007-11-13 | 2012-04-04 | Univ Tokyo | QUORUM-SENSING INHIBITORS |
US8785452B2 (en) * | 2008-06-17 | 2014-07-22 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Anti-infective compounds |
WO2016086261A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Prana Biotechnology Limited | 4H-PYRIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUNDS |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT302311B (de) * | 1966-11-02 | 1972-09-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen |
HU169230B (cs) * | 1972-03-29 | 1976-10-28 | ||
HU168014B (cs) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
HU168541B (cs) * | 1973-11-24 | 1976-05-28 | ||
US4022897A (en) * | 1974-03-04 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
US3898224A (en) * | 1974-09-09 | 1975-08-05 | Squibb & Sons Inc | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds |
US3935197A (en) * | 1975-05-16 | 1976-01-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Styryl-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
-
1977
- 1977-08-19 HU HU77CI1765A patent/HU178910B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-10 DE DE19782835004 patent/DE2835004A1/de active Granted
- 1978-08-10 GR GR56973A patent/GR64913B/el unknown
- 1978-08-11 AT AT0585278A patent/AT368156B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 IL IL55338A patent/IL55338A/xx unknown
- 1978-08-17 US US05/934,801 patent/US4219649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-17 AU AU39009/78A patent/AU518364B2/en not_active Expired
- 1978-08-17 YU YU1966/78A patent/YU40985B/xx unknown
- 1978-08-17 FR FR7823980A patent/FR2416892A1/fr active Granted
- 1978-08-17 DD DD78207349A patent/DD138320A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 CH CH881578A patent/CH637541A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 BE BE189954A patent/BE869832A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 CS CS785417A patent/CS238901B1/cs unknown
- 1978-08-18 SU SU782652353A patent/SU906378A3/ru active
- 1978-08-18 NL NL7808570A patent/NL7808570A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-18 JP JP10085278A patent/JPS5448795A/ja active Granted
- 1978-08-18 SE SE7808770A patent/SE435383B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 FI FI782527A patent/FI66864C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 GB GB7833924A patent/GB2006187B/en not_active Expired
- 1978-08-18 CA CA000309620A patent/CA1152989A/en not_active Expired
- 1978-08-18 DK DK367478A patent/DK160045C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-19 ES ES473181A patent/ES473181A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-03-14 US US06/130,371 patent/US4291036A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR64913B (en) | 1980-06-09 |
BE869832A (fr) | 1978-12-18 |
FI782527A (fi) | 1979-02-20 |
FR2416892B1 (cs) | 1983-11-18 |
CA1152989A (en) | 1983-08-30 |
DK160045C (da) | 1991-06-10 |
GB2006187A (en) | 1979-05-02 |
DE2835004A1 (de) | 1979-03-01 |
US4291036A (en) | 1981-09-22 |
SE435383B (sv) | 1984-09-24 |
YU40985B (en) | 1986-10-31 |
SE7808770L (sv) | 1979-02-20 |
CH637541A5 (de) | 1983-08-15 |
SU906378A3 (ru) | 1982-02-15 |
CS541778A1 (en) | 1985-05-15 |
ES473181A1 (es) | 1979-04-01 |
YU196678A (en) | 1983-10-31 |
GB2006187B (en) | 1982-10-06 |
DE2835004C2 (cs) | 1989-06-29 |
DD138320A5 (de) | 1979-10-24 |
JPS626554B2 (cs) | 1987-02-12 |
NL7808570A (nl) | 1979-02-21 |
IL55338A0 (en) | 1978-10-31 |
AU518364B2 (en) | 1981-09-24 |
ATA585278A (de) | 1982-01-15 |
AT368156B (de) | 1982-09-27 |
AU3900978A (en) | 1980-02-21 |
FI66864B (fi) | 1984-08-31 |
FI66864C (fi) | 1984-12-10 |
IL55338A (en) | 1985-10-31 |
DK367478A (da) | 1979-02-20 |
FR2416892A1 (fr) | 1979-09-07 |
HU178910B (en) | 1982-07-28 |
DK160045B (da) | 1991-01-21 |
JPS5448795A (en) | 1979-04-17 |
US4219649A (en) | 1980-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS238901B1 (en) | Processing of 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives | |
DE3780263T2 (de) | Imidazopyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
US4324893A (en) | 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives | |
EP0813410A1 (en) | SUBSTITUTED N-ARYLMETHYL AND HETEROCYCLYLMETHYL-1H-PYRAZOLO 3,4-b]QUINOLIN-4-AMINES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF | |
US5532276A (en) | Imidazopyridines | |
SK140994A3 (en) | Imidazopyridazines, method of their production and pharmaceutical preparation on their base and method of their production | |
SK280822B6 (sk) | Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
CA1340792C (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine deratives | |
AU2002230098B2 (en) | Heterocyclic compounds and cognitive enhancers comprising the same as effective components | |
EP0865442B1 (en) | IMIDAZO[1,2-a]QUINOXALIN-4-AMINES ACTIVE AS ADENOSINE ANTAGONISTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF | |
US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
EP0511792A2 (en) | Pyridoprimidine derivatives as antineoplastic agents | |
SU749365A3 (ru) | Способ получени 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей | |
CA1263390A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazol[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
JP3480575B2 (ja) | 新規ピリジニウム塩及びヘリコバクター細菌に基因する疾患を治療するための医薬品 | |
US4350817A (en) | 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives | |
IE59173B1 (en) | Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives, their preparation and their application in therapy | |
US3483187A (en) | Certain n11-substituted pyridobenzodiazepine derivatives | |
NZ202799A (en) | (2phen arylmethanone derivatives and pharmaceutical compositions | |
GB1564024A (en) | Pyrazolo (1,5- )pyrido (3,2-e) pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives | |
CH641179A5 (de) | Heterocyclische verbindungen mit stickstoff im ringsystem und verfahren zur herstellung derselben. | |
PL112946B1 (en) | Process for preparing derivatives of pyrido/1,2-a/pyrimidine | |
CH641456A5 (de) | 4-oxo-tetrahydro-pyrido bzw. pyrrolo(1,2-a)pyrimidine und verfahren zur herstellung derselben. | |
AU2003204221B2 (en) | Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders | |
FI74004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. |