FI66864B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66864B FI66864B FI782527A FI782527A FI66864B FI 66864 B FI66864 B FI 66864B FI 782527 A FI782527 A FI 782527A FI 782527 A FI782527 A FI 782527A FI 66864 B FI66864 B FI 66864B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- oxo
- pyrido
- pyrimidine
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
fiSFl [B] ««KUULUTUSjULKAISU
l J 1 ' utlAggningsskrift 000 04 c (45) P-.. 10 1:0 1934 ^ " (51) KvJt /fcitCl3 C 07 D *»71/0*» SUOMI—FINLAND pi) νβμ«Μιι«·-ρ«*λ«^ 782527 (22) HalwmhFlhS-Aw^kntoi^g 18.08.78 ' ' (23) AMnpttv·—GlklfMcsdaf 18.08.78 (41) TwHut (ulklMicsi — WtvK offamJIg 2q 02 79 ***+ I» ~>.bt»H»llltu. ,ΜΝΜ^Ι,Μ^Μ.^.
Patant- och raffctantyraban ' 7 AmMcan uttar1 ««·» wLArtiu· paMcand il.UB.o*» (32)(33)(31) «»*— B«t«rd prtorttat 19.08.77
Unkari-Ungern(HU) CI-1765 (71) CHINOIN Gydgyszer ds Vegydszeti Termdkek Gyära Rt., 1-5, to utca,
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Jdzsef Knoll, Budapest, Zoltän Mdszäros, Budapest,
Istvän Hermecz, Budapest, Ferenc Fijlöp, Szeged, Gäbor Bernäth, Szeged, Sändor Virdg, Budapest, Gäbor Nagy, Budapest, Piter Szentmi klcSs i , Budapest, Unkar i-Ungern (HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten *»-okso-*»H-pyr ido-/1,2-a/pyrimidiinijohdannaisten Valmistamiseksi - Förfarande for f ramstäl In ing av nya terapeutiskt användbara **-oxo-*»H-pyrido/ϊ ,2-a?-pyrimi dinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi.
2-alkyyli-3-substituoitu-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidii-nejä tunnetaan ennestään. Esimerkiksi 2-aminopyridiinin ja etyyli-2-metyyli-asetoasetaatin tai etyyli-2-etyyli-asetoasetaatin reaktiossa moolisuhteessa 1:1,5 polyfosforihapossa 100°C:ssa saadaan vastaavia pyrido/1,2-a7pyrimidiinejä (J. Org. Chem. 33, 3015/19687.) Eräässä toisessa menetelmässä 2-aminopyridiini ja etyyli-2-metyy-li-asetoasetaatti saatetaan reagoimaan keskenään 165°C:ssa poly-fosforihappo-etyyliesterin läsnäollessa, reaktioseos kaadetaan jääkylmään veteen ja neutraloidaan ammoniakilla. Kromatografi-kolonnissa suoritetun puhdistuksen jälkeen saadaan 2,3-dimetyyli- 4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiiniä 42 %:n saannolla, sp. 119,5 -121°C (J.Chem.Soc.C.1970, 829 ja J.Chem.Soc.C.1971, 2163).
2 66864
Mainituissa julkaisuissa selostetaan 2,3-dimetyyli-, 2-metyyli- 3-etyyli-, 2,3,7-trimetyyli-, 2-metyyli-3-etyyli-7-bromi- ja 2,- 6,8-trijnetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/1 ,2-a^7pyrirnidiinin valmistusta, mutta niissä ei ole tietoja näiden yhdisteiden käyttökelpoisuudesta terapeuttisiin tarkoituksiin.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-4H-pyrido/‘1 ,2-a_/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on .N , \_r2 R ~~ o jossa R on 6-metvyli, 7-kloori, 7-nitro, 7-jodi, 7-karboksi-, 7- etoksikarbonyyli, 7-karbamoyyli, 7-N-metyylikarbamoyyli, 7-N,N- dimetyylikarbamoyyli, 7-nitriili, 7-metyyli, 8-metyyli, 8-kar- 2 boksi, 8-etoksikarbonyyli, 9-hydroksi tai 9-metyyli, R on C^_g- alkyyli R3 on _6~alkyyli, 2~aralkyyli, jonka aryyliryhmässä on mahdollisesti halogeenisubstituentti, tai C, Λ--sykloalkyyli-4 6 12 alkyyli, R on elektronipari tai C1 ,-alkyyli, sillä edellytyk- 2 3 _ö sellä, että kun R ja R ovat metyylirvhmiä, niin R ei ole 9-metyyli, ja niiden happoadditiosuolojen 1N-(C^_^~alkyyli)-kvater-nääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-aminopyridiini, jonka kaava on
^\_NH
R--- Sj ^ (II) tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaanβ -oksoesterin kanssa, jonka kaava on R2 ς = o c!h - r3
I 5 COOR
2 3 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja R on C^_g-al- kyyli, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happo- 66864 additiosuolaksi tai kvaternääriseksi airunoniumsuoläksi, tai kaavan I mukainen yhdiste vapautetaan suolastaan.
C^_g-alkyyli tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyli-ryhmää (esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, N-butyyliä jne.). 2~aralkyyli on edullisesti bentsyyli, /) -fe- nyylietyyli,^-fenyylipropyyli jne. 2-sYkloalkyyli-alkyyli- ryhmä on edullisesti sykloheksyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, sykloheksyylietyyli jne.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voivat olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka on muodostettu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa (esim. hydroklorideja, hydrobromideja, hydrojodideja, sulfaatteja, fosfaatteja, male-aatteja, tartraatteja, asetaatteja, laktaatteja, fumaraatteja jne.). Kvaternäärisiä ammoniumsuoloja(esim. metojodideja, metobromideja, metoklorideja, metosulfaatteja, etojodideja jne.)voidaan muodostaa tavanomaisten kvaternoivien aineiden kanssa (esim. alkyylihaloge-nidit tai dialkyylisulfaatit).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ensisijaisessa ryhmässä 2 3 R on C^_g-alkyyli, R on C^_6-alkyyli ja R on 6-metyyli.
Erityisen edullisista kaavan I mukaisista yhdisteistä mainittakoon erikseen seuraavat: 2.3.6- trimetyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini ja sen suolat ja kvaternääriset suolat; 2.6- dimetvyli-3-n-propyyli- 4-okso-4H-pyrido/l,2-£7pyrimidiini ja sen suolat ja kvaternääriset suolat; 2,9-dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/j[, 2-a/pyrimidiini ja sen suolat ja kvaternääriset suolat; 2.7- dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiini ja sen suolat ja kvaternääriset suolat; 2.8- dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/_T, 2-a7pyrimidiini ja sen suolat ja kvaternääriset suolat; 2-metyyli-3-etyyli-7-kloori-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini ja sen suolat ja kvaternääriset suolat.
Erittäin aktiivinen kaavan I mukainen yhdiste on 2,6-di-metyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyridoZT,2-a7pyrimidiini ja sen suolat ja kvaternääriset suolat - erityisesti hydrokloridi.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan edullisesti happamen kondensointiaineen läsnäollessa.
4 66864 Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää fosforihappoja ja niiden al-kyyliestereitä, halogeenivetyjä, p-tolueenisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa, alkaanihappoja, alkaanihappoanhydridejä tai niiden seoksia. Reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Reaktiossa käytetään edullisesti liuottimena fosforioksikloridia ja happamena kondensointiaineena katalyyttistä määrää polyfosforihappoa tai sen johdannaista. Tällöin halutut yhdisteet saadaan erityisen puhtaassa muodossa ja hyvällä saannolla. Reaktioseos voidaan hajottaa lisäämällä alempaa alkanolia (kuten metanolia tai etanolia). Tällöin kaavan I mukaista yhdis-2 3 tettä (jossa R :11a, R :11a ja R:llä on sama merkitys kuin edellä) saadaan hydrokloridina. Tämä johdannainen saostuu kiteisenä ja on helposti eristettävissä.
Menetelmän suorituksessa 0,5-1,5 moolia kaavan II mukaista yhdistettä ja 0,5-1,5 moolia kaavan III mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin (0,5-10,0 moolia, edullisesti 2-5 moolia ja polyfosforihapon (1-150 g) läsnäollessa (kaksi jälkimmäistä komponenttia vastaavat yhtä moolia kaavan II mukaista yhdistettä). Syklisointi suoritetaan 20-200°C:ssa, edullisesti 80-160°C:ssa.
Jos reaktioseos hajotetaan vedellä tai alkalilla, kaavan I mukainen yhdiste saadaan vapaana emäksenä.
Menetelmä voidaan suorittaa myös saattamalla kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet reagoimaan 2-15-kertaisessa määrässä polyfosforihappoa. Tällöin 1 mooli kaavan II mukaista 2-amino-py-ridiiniä saatetaan reagoimaan 0,5-1,5 moolin kanssa kaavan III mukaista yhdistettä. Tämä reaktio suoritetaan 40-200°C:ssa, edullisesti 60-180°C:ssa.
Reaktioaika riippuu lämpötilasta ja reagoivista aineista ja on tavallisesti 0,1-10 tuntia. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu tavanomaisella tavalla, esim. laimentamalla reaktioseos vedellä, neutraloimalla alkalilla ja saostamalla kaavan I mukainen yhdiste vapaana emäksenä. Tässä menetelmän suoritusmuodossa liuottimena voidaan käyttää esim. kloorattuja hiilivetyjä (esim. kloroformia klooribentseeniä jne.).
Jos happamena kondensointiaineena käytetään halogeeni-vetyä, menetelmä suoritetaan edullisesti muodostamalla ensin kaavan II mukaisen yhdisteen hydrohalogenidisuola ja antamalla mainitun
II
66864 suolan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa aromaattisen tertiäärisen typpiyhdisteen ollessa läsnä liuottimena.
Halogeenivetynä voidaan käyttää kloorivetyä, bromivetyä tai jodivetyä, aromaattinen tertiäärinen typpipitoinen liuotin voi olla pyridiini, pikoliini, lutidiini, kinoliini jne. Kaavan III mukaista yhdistettä käytetään edullisesti 0,5-1,5 moolia yhtä moolia kohden kaavan II mukaista yhdistettä. Reaktio voidaan suorittaa yli 100°C:n lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Reaktion päätyttyä liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään sopivasta liuottimesta. Näin saadaan vastaavaa kaavan I mukaista yhdisteen hydrohalogenidia.
Happamena kondensointiaineena voidaan käyttää myös al-kaanihappoja, kuten etikkahappoa ja propionihappoa. Menetelmän tässä suoritusmuodossa 0,5-1,5 moolia kaavan II mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 0,5-1,5 moolin kanssa kaavan III mukaista yhdistettä alkaanihapon läsnäollessa lämmittämällä, edullisesti alkaanihapon kiehumislämpötilassa. Haihduttamalla seos kuiviin ja kiteyttämällä tuote saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan vapaan emäksen muodossa.
Käyttämällä edellä esitettyjä suoritusmuotoja kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat saadaan hyvin puhtaassa muodossa, joten erityistä puhdistuskäsittelyä (esim. kromatografista) ei tarvita.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoloiksi terapeuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen (esim. kloorivedyn, bromivedyn, jodivedyn, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon, etikkahapon, muurahaishapon, maleiini-hapon, sitruunahapon, mantelihapon jne.) kanssa. Suolan muodostaminen suoritetaan tunnetuin menetelmin antamalla kaavan I mukaisten yhdisteiden reagoida orgaanisessa liuottimessa suunnilleen ekvimolaarisen määrän kanssa vastaavaa happoa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa kvater-näärisiksi suoloiksi antamalla niiden reagoida tavallisten kvater-noivien aineiden kuten alkyylihalogenidien (esim. metyylibromidin, etyylibromidin, etyylijodidin), dialkyylisulfaattien (esim. di-metyylisulfaatin, dietyylisulfaatin jne.), sulfonaattien (esim. bentseenisulfonaatin, p-tolueenisulfonihapon), trialkyylifosfaattien, oksoniumfluoriboraattien jne. kanssa. Reaktioväliaineena voi- S daan käyttää kvaternointireaktioissa tavallisesti käytettyjä liu- ............ ' I.
6 6 6 8 6 4 ottimia, kuten aromaattisia hiilivetyjä (esim. bentseeniä, tolu-eenia jne.), halogenoituja hiilivetyjä (esim. kloroformia, kloo-ribentseeniä jne.), ketoneja (esim. asetonia jne.), alkyylisyani-deja (esim. asetonitriiliä), nitroalkaaneja (esim. nitro-metaania), formamideja (esim. dimetyyliformamidia), dimetyylisulfoksidia, hek-sametyleenifosforihappotriamidia jne., ja niiden seoksia.
On tunnettua, että 1,6-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-4-okso-4H-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/_1 ,2-a7pyrimidinium-metosulf aatti (josta käytetään seuraavassa nimitystä Probon, GB-patenttijulkaisu n:o 1 209 946) on huomattavan hyvä pyrido/J ,2-a7pyrimidiini-ryhmän analgeettinen aine. Analgeettinen vaikutus on vain yksi keskushermostoon kohdistuvista vaikutuksista, joita sillä on ilmoitettu olevan ja jota käytetään hyväksi hoidettaessa potilaita. Sen rauhoittava vaikutus suurempina annoksina voidaan osoittaa erilaisin käyttäytymistestein. Annokset, joiden määrä oli 250 mg/kg tai suurempi, aiheuttivat ihonalaisesti injektoituna vastaavissa kokeissa välillisen heijasteen estymisen ja aiheutti tyypillistä EEG:n de-synkronisaatiota (Knoll ym. Arzneimittelforschung 21, 727-732 /T9717· Kaikkia näitä keskushermostoon kohdistuvia vaikutuksia ilmeni annettujen annosten ollessa suhteellisen suuria. Ihmiselläkin anal-geettisilla annoksilla on taipumus aiheuttaa muita keskushermosto-sivuvaikutuksia jotka eivät, kuitenkaan, aiheuta merkittäviä ongelmia .
Janiskoirat ovat paljon alttiimpia CNS-vaikutuksille kuin rotta, Rhesus-apina ja ihminen. Sen vuoksi jo suhteellisen pienet annokset Probon'ia aiheuttavat koordinaatio- ja käyttäytymishäiriöitä, samoin kuin ataksiaa. Annon tapahtuessa suun kautta nämä vaikutukset ilmenevät jo annosten ollessa suurempia kuin 100 mg kehon painon kiloa kohden, annoksen ollessa 150-200 mg/kg nämä oireet ovat hyvin huomattavat ja 300 mg/kg:n annos aiheuttaa eläimen kuoleman.
Probon'in analgeettinen spektri poikkeaa merkittävästi useimpien analgeettisten aineiden spektristä, jotka vaikuttavat opiaattisiin reseptoreihin (Knoll J.: Symposium on analgesics, s. 3-18, Academic Press, Budapest 1976, toimittajat: J.Knoll ja E.S.Vizi). Tämä ainutlaatuinen käyttäytyminen merkitsee pyrido-pyrimidiinille herkkien reseptorien läsnäoloa keskushermostosys-teemissä, joiden välityksellä nämä yhdistestruktuurit aiheuttavat muun muassa analgeettisen vaikutuksensa.
, t 7 66864
Edellä esitettyyn olettamukseen perustuen on suoritettu struktuuriaktiivisuus-tutkimuksia pyrittäessä parantamaan tämän yhdistesarjän aktiivisuusspektriä. On todettu, että kaavan I mukaiset uudet yhdisteet pystyvät täyttämään nämä vaatimukset.
Tämän ryhmän huomattava jäsen on 2,6-dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidiini ja sen suolat ja kvaternääriset suolat, erityisesti vapaana emäksenä ja hydrokloridi-suolana. Tämän yhdisteryhmän ja erityisesti edellä mainitun johdannaisen todettiin olevan tehokkaampi analgeettinen aine kuin Probon sekä rotalla että koiralla, aiheuttamatta suurinakaan annoksina CNS-oireita, joita on havaittu annettaessa Probon'ia suurina annoksina rotille ja pieninä annoksina koirille. Tämä näyttää tukevan olettamustamme selektiivisen pyrido/1,2-a_/pyrimidiinille herkän reseptorin läsnäolosta keskushermostosysteemissä. Se seikka, että kaavan I mukaiset yhdisteet, erityisesti 2,6-dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiini, ehkäisevät voimakkaasti Probon'in CNS-vaikutuksia, osoittaa tämän yhdisteryhmän voimakasta affiniteettia näiden reseptorien suhteen. Myrkyllisyyden puuttuminen kaavan I mukaisilta yhdisteiltä jäniskoirien suhteen pidetään tämän hypoteesin lisätodisteena. Niinkään suuret annokset kuin 1 g/kg eivät aiheuta myrkyllisiä muutoksia tai eläinten kuolemaa, mutta niinkin pienenä annoksena kuin 50 mg/kg sen ehkäisevä vaikutus on kaksinkertainen Probon1in tappavaan annokseen (600 mg/kg) verrattuna. Tällä tavalla käsitellyillä koirilla kivun tunnottomuus oli täydellinen ilman vähäisintäkään merkkiä yhteistoimintahäiriöistä tai ataksiasta; kuoleman tapauksia ei esiintynyt.
Edellä esitetyt tosiasiat osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia pyrido/ί,2-aypyrimidiini-johdannaisia, joiden aktiivisuusspektri poikkeaa oleellisesti Probon'in spektristä. Se on merkittävästi parempi kuin Probon myös terapeuttiselta kannalta, esimerkiksi sikäli, että vaikka sen analgeettinen teho on suurempi, sillä ei ole CNS-sivuvaikutuksia.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on käyttökelpoisia anal-geettisia ja morfiinin vaikutusta tehostavia ominaisuuksia ja ne ovat arvokkaita analgeettisia aineita, joilla on uusi vaikutusmekanismi. Taulukossa I on esitetty näiden yhdisteiden morfiinia tehostava vaikutus.
Taulukko I
8 6 6 8 6 4
Koeyhdiste LD50 i.v.-annos 5 mg:n mmoolia/kg morfiinierän vaikutuk-i.v. (hiiri) sen tehostamiseksi _mmoolia/kg_ 2 ,3,6-trimetyyli-4-okso-4H- pyrido/1,2-a"7pyrimidiini .HC1 0,780 0,066 2.6- dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini.
HC1 0,796 0,021 3.6- dimetyyli-2-etyyli-4-ok-so-4H-pyrido/l,2-ä7pyrimidii- ni.HCl 0,120 0,0019 2.6- dimetyyli-3-n-propyyli- 4-okso-4H-pyrido/I,2-a/pyri- midiini.HCl 0,316 0,0025
ProbonR_0,607_0,069_
Seuraava taulukko osoittaa 2,6-dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-ä7pyrimidiini hydrokloridin (josta jatkossa käytetään nimitystä yhdiste A) huomattavan paremmuuden kemiallisesti läheiseen yhdisteeseen 2,6,8-trimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyri-do_Z_i , 2-ä7pyrimidiini.HC1 (yhdiste C) verrattuna. Analgeettista vaikutusta koestettiin kuuma-levy- ja algolyyttisin kokein. Tulokset on koottu taulukkoon II.
Taulukko II
Koeyhdistys Kuuma-levy-koe Algolyyttinen koe ED50 P-o. ED100 mg/kg p'°· A 68 420 C 580 tulosta ei voi saada
Taulukko III sisältää lisävertailuarvoja koskien yhdisteitä A, B ja C.
Il
Taulukko III
6 6 8 6 4 9
Koe lD5q (mg/kg) ED50 (m9/k9) ED50 *m9/k9) Narkoosi- l.V. s.c. p.o. l.v. s.c. p.o. algolyyttinen teho kuuma-levy ( + 5 mg/kg EDcnr,%
b U U
_ morfiinia)_(mg/kg)_ A 190 520 690 74 68 tehokas sellai senaan 58 98 s.c. 420 s.c. 19 s.c.
8.6 s.c. 52 s.c. 25 p.o.
100 i.v.
C 120 820 1500 49 120 580 210 s.c.
___290 p.o.
Edellä olevat arvot osoittavat yhdisteen A olevan selvästi aktiivisempi kemiallisesti läheinen yhdiste C. Tämän keksinnön yhdisteet osoittautuivat aktiivisiksi myös algolyyttisessä kokeessa.
Seuraava taulukko IV sisältää tulokset kokeista, joissa keksinnön mukaisten yhdisteiden ja Probon'in analgeettista aktiivisuutta verrattiin.
66864 10
Taulukko IV
Koeyhdiste Kuuma-levy-koe LD50 ED50 (rotat) mg./kg.
_p.o. i.v. s.c. p.o. i.v. s.c._ 2.6- dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/l, 2-_a7~ pyrimidiini.HC1 690 190 520 68 74 2,6,8-trimetyyli-3-etyy-li-4-okso-4H-pyrido/1,2- a^pyrimidiini.HCl 1500 120 820 580 49 120 2.6- dimetyyli-3-n-propyyli-4-okso-4H-pyrido/_l, 2-a7pyrimi- diini.HCl 1000 - 1200 48 2,9-dimetyyli-3-etyy-li-4-okso-4H-pyrido/1,2- a/pyridimidiini.HC1 820 - - 310 - - 2.7- dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2- jt7pyrimidiini.HC1 900 175 800 500 75 150 2-metyyli-3-etyyli-7-kloori-4-okso-4H-pyri-do/1,2-a/pyrimidiini.
HC1 1100 - - 98 2.3.6- trimetyyli-4-okso-4H-pyrido [T,2-a7- pyrimidiini.HC1 - 175 - 87 2.6- dimetyyli-3-n-bu-tyyli-4-okso-4H-pyri-do/I,2-a7pyrimidiini.
HC1 1100 - - 340 1.6- dimetyyli-3-etok-sikarbonyyli-4-okso- 4H-6,7,8,9-tetrahydro-pyriso/1,2-a7pyrimidi-nium-metosulfaatti (Probon) 1600 220 - 220 50 - li 11 6 6 8 6 4 Käytetyt koestusmenetelmät on esitetty seuraavissa julkaisuissa: Kuuraa-levy-koe: Woolfe ja Mc Donald J.Pharm.80, 300 (1944) jota modifioineet Porszasz ja Herr: Kiserletes Orvostudomany 2, 292 (1950)
Algolyyttinen koe: J.Knoll ym.: Animal and Clinical
Pharmacological Techniques in Drug Evalution Eds. Siegler, P.E. ja Meyer J. II. Year Book Medical Pub. Chicago (1967) sivut 305-321.
Myrkyllisyys: Litchfield J.T. ja Wilcoxon: J.
Pharmacol. Sci 54 (1965) 888.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä. Käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä.
Esimerkki 1 10,8 g 2-amino-6-metyylipyridiiniä saatetaan reagoimaan 14,4 gramman kanssa etyyli-2-metyyliasetoasetaattia seoksessa, jossa on 46 g fosforioksikloridia ja 7,0 g polyfosforihappoa, 100°C:ssa 3 tunnin ajan. Aluksi kiivas kloorivedyn kehittyminen lakkasi vähitellen. Reaktioseosta käsitellään 100 ml :11a etanolia 70-80°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seoksen annetaan olla jääkaapissa yön ajan. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään etanolilla ja kuivataan. Saadaan 20,2 g (90 %) 2,3,6-trimetyyli- 4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-hydrokloridia , joka sulaa 215-220°C:ssa etanolin ja eetterin seoksesta uudelleen kiteytettynä.
Analyysi yhdisteelle C-j^H^^O-HCl:
Laskettu: C = 58,81 %, H = 5,83 %, N = 12,47 %, Cl = 15,78 %
Saatu C = 58,48 %, H = 5,83 %, N = 12,28 %, Cl = 15,62 %.
Noudattamalla edellä selostettua menetelmää, mutta käyttämällä etyyli-2-metyyliasetasetaatin asemesta etyyli-2-n-propyyli-asetoasetaattia, saadaan 2,6-dimetyyli-3-n-propyyli-4-okso-4H-py-rido/1,2-a7pyrimidiini-hydrokloridia, joka sulaa 180-185°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C-j^H^^O.HCl:
Laskettu: C = 61,78 %, H = 6,78 %, N = 11,08 %, Cl = 14,03 % j
Saatu: C = 61,52 %, H = 6,98 %, N = 11,03 %, Cl = 13,95 %.
Noudattamalla edellä selostettua menetelmää, mutta käyttä- ]
mällä etyyli-2-metyyliasetasetaatin asemesta etyyli-2-n-butyyli-asetoasetaattia, saadaan 2,6-dimetyyli-3-n-butyyli-4-okso-4H-pyrido- I
L1,2-a7pyrimidiinihydrokloridia, joka sulaa 216-217°C:ssa. I
12 66864
Analyysi yhdisteelle C-^H^g^O »HCl:
Laskettu: . C = 63,03 %, H = 7,17 %, N = 10,50 %, Cl = 13,28 %
Saatu: C = 62,65 %, H = 6,96 %, N = 10,68 %, Cl = 13,46 %
Noudattamalla edellä selostettua menetelmää mutta käyttämällä etyyli-2-dekyyliasetoasetaattia, saadaan 2,6-dimetyyli-3-n-dekyyli- 4-okso-4H-pvrido/1.2,-a/pyrim^.diini-hydrokloridia, joka sulaa 185 - 187°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C20H30N2®.HCl: laskettu: C = 68,45 %, H = 8,90 %, N = 7,98 %, Cl = 10,10 % saatu: C = 68,35 %, H = 8,72 %, N = 7,92 %, Cl 10,15 %
Noudattamalla edellä selostettua menetelmää, mutta käyttämällä etyyli-2-metyyliasetasetaatin asemesta etyyli-2-bentsyyliasetoasetaat-tia, saadaan 2,6-dimetyyli-3-bentsyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a/-pyrimidiini-hydrokloridia, joka sulaa 186-191°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C-^yH^gN20 .HCl: laskettu: C = 67,89 %, H = 5,70 %, N = 9,31 %, Cl = 11,79 %, saatu: C = 68,25 %, H = 6,13 % N = 9,48 %, Cl = 11,06 %
Noudattamalla edellä selostettua menetelmää, mutta käyttämällä etyyli-2-metyyliasetasetaatin asemesta etyyli-2-isobutyyliasetoasetaat-tia, saadaan 2,6-dimetyyli-3-isobutyyli-4-okso-4H-pyrido^I,2-a7pyri-midiini-hydrokloridia, joka sulaa 178-185°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C^^H^gN20.HCl: laskettu: C = 63,02 %, H = 7,17 %, N = 10,50 %, Cl = 13,28 % saatu: C = 62,65 %, H = 6,86 %, N = 10,68 %, Cl = 13,46 %.
Noudattamalla edellä selostettua menetelmää, mutta käyttämällä etyyli-2-metyyliasetoasetaatin asemesta etyyli-2-metyyli-3-oksovale-raattia, saadaan 3,6-dimetyyli-2-etyyli-4-okso-4H-pyrido^I,2-a/-pyrimidiini-hydrokloridia, joka sulaa 196-202^:533.
Analyysi yhdisteelle C-^2^14^2^ ': laskettu: C = 60,38 %, H = 6,33 %, N = 11,73 %, Cl = 14,85 %, saatu: C = 60,11 %, H = 6,70 %, N = 11,68 %, Cl = 14,56 %.
11 13 66864
Esimerkki 2 10/8 g 2-amino-6-metyylipyridiiniä annetaan reagoida 15,8 gramman kanssa etyyli-2-etyyliasetoasetaattia seoksessa, jossa on 46 g fosforioksikloridia ja 7 g polyfosforihappoa, 120-130°C:ssa 3 tunnin ajan. Aluksi kiivas kloorivetykaasun kehittyminen lakkaa vähitellen. Reaktioseosta käsitellään 100 ml:n kanssa etanolia 70-80°C:ssa, minkä jälkeen seoksen annetaan olla jääkaapissa yön ajan. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään etanolilla ja kuivataan. Saadaan 22 g (92 %) 2,6-dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/l·,2-a/py-rimidiini-hydrokloridia, joka etanolin ja eetterin seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 233°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle ci2Hi4N2°-HCl: laskettu: C = 60,38 %, H = 6,33 %, N = 11,74 %, Cl = 14,85 %, saatu: C = 60,44 %, H = 6,40 %, N = 11,90 %, Cl = 14,61 %.
Esimerkki 3 12,8 g 2-amino-5-klooripyridiiniä annetaan reagoida 15,8 gramman kanssa etyyli-2-etyyliasetoasetaattia seoksessa,jossa on 46 g fosforioksikloridia ja 7 g polyfosforihappoa, 120-130°C:ssa 3 tunnin ajan. Aluksi kiivas kloorivetykaasun kehittyminen lakkaa vähitellen. Reaktioseosta käsitellään 100 ml:n kanssa vettä 79-80°C:ssa. Jäähdytettyään seoksen pH säädetään neutraaliksi natriumkarbonaatilla. Vesipitoista reaktioseosta ravistellaan neljän 100 ml:n suuruisen kloroformierän kanssa. Yhdistetyt kloroformiliuokset jotka on kuivattu natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännöksen läpi tislataan etyyliasetaattia. Saadaan 20,2 g (91 %) 2-metyyli-3-etyyli-7-kloori-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiiniä, joka sulaa 114-116°C:ssa etanoli ja eetterin seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen. Analyysi yhdisteelle c^^H^^N20Cl: laskettu: C = 59,33 %, H = 4,98 %, N = 12,58 %, Cl = 15,92 %, saatu: C = 59, 0 %, H = 5,02 %, N = 12,39 %, Cl - 16,07 %.
Noudattamalla edellä selostettua menetelmää, mutta käyttämällä amiini-komponenttina 2-amino-3-metyylipyridiiniä, saadaan 2,9-dime-tyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiiniä, joka sulaa 90-92°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C^2H14N2^: laskettu: C = 71,26 %, H = 6,98 %, N = 13,85 %, saatu: C = 71,20 %, H = 6,97 %, N = 13,70 %.
66 8 6 4 14
Noudattamalla edellä selostettua ihenetelmää, mutta käyttämällä lähtöyhdisteinä 2-amino-6-metyylipyridiiniä ja etyyli-2-(syk-loheksyylimetyyli)-asetoasetaattia, saadaan 2,6-dimetyyli-3-(syklo-heksyylimetyyli)-4-okso-4H-pyridoZl,2-ä7pyrimidiiniä, joka sulaa 124-126°C:ssa Analyysi yhdisteelle laskettu: C = 75,52 %, H = 8,20 %, N = 10,36 %, saatu: C = 75,40 %, H = 8,22 %, N = 10,29 %.
Esimerkki 4 4,77 g 2,6-dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/i, 2-a7/pyri-midiini-hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan vettä ja seoksen pH säädetään arvoon 7 10-prosenttisella natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Reatkioseosta ravistellaan neljän 25 ml:n suuruisen kloro-formierän kanssa, kloroformiuutteet yhdistetään, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksen läpi tislataan etyyliasetaattia. Saadaan 4,0 g (99 %) 2,6-dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-ä7pyrimidiiniä, jonka sulamispiste etanolin ja eetterin seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen on 127-128°C.
Analyysi yhdisteelle c;l2H;l4N20: laskettu: C = 71,26 %, H = 6,98 %, N = 13,85 %, saatu: C = 71,09 %, H = 6.98 %, N = 13,67 %.
Esimerkki 5 4,45 g 2-metyyli-3-etyyli-7-kloori-4-okso-4H-pyrido,/r, 2-a7 pyrimidiiniä liuotetaan etanoliin lämmittämällä minkä jälkeen saatuun liuokseen lisätään 25 ml 28-painoprösenttista kloorivedyn eta-noliliuosta. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään etanolilla. Saadaan 5,01 g (97 %) 2-metyyli-3-etyyli-7-kloori-4-okso-4H-pyrido./'l, 2-a7pyrimidiini-hydrokloridia , joka sulaa 175-180 C:ssa. Analyysi yhdisteelle C^^H^^N^OCl.HC1: laskettu: C = 50,98 %, H = 4,57 %, N = 10,81 %, Cl = 13,68 %, saatu: C = 50,82 %, H = 4,74 %, N = 10,92 %, Cl = 13,44 S.
Esimerkki 6
Seosta, jossa on 10,8 g 2-amino-6-metyyli-pyridiiniä, 15,8 g etyyli-2-etyyliasetoasetaattia ja 100 g polyfosforihappoa, sekoitetaan 100°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos laimennetaan 7 5-100 ml :11a vettä, minkä jälkeen sen pH-arvo säädetään 7:ksi 10%-:sella natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen,
II
15 66 864 pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 17,2 g (85 %) 2,6-dimetyyli- 3-etyyli-4-okso-4H-pyrido</T,2-ä7pyramidiiniä, joka etanolin ja eetterin seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 127-128°C:ssa.
Esimerkki 7
Noudattamalla esimerkissä 6 selostettua menetelmää mutta käyttämällä 0,02 moolia 2-amino-3-hydroksipyridiiniä ja 0,02 moolia etyyli-2-etyyliasetoasetaattia, saadaan 2-metyyli-3-etyyli-9-hydroksi-4-okso-4H-pyrido/l, 2-.ä7pyriniidiiniä, joka sulaa 70 %:sesta etanolin vesiliuoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 128°C:ssa. Saanto 73 %.
Analyysi yhdisteelle cnH12N2°2: laskettu: C = 64,69 %, H = 5,92 %, saatu: C = 64,90 %, H = 6,15 %.
Esimerkki 8
Noudattamalla esimerkissä 1 selostettua menetelmää, mutta antamalla 0,02 moolin 2-amino-3-hydroksipyridiiniä ja 0,02 moolin etyyli-2-etyyliasetoasetaattia reagoida keskenään, saadaan 2-me-tyyli-3-etyyli-9-hydroksi-4-okso-4H-pyrido/.l, 2-a /pyrimidiini-hyd-rokloridia, joka sulaa etanolin ja eetterin seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 175-178°C:ssa. Saanto: 59 %.
Analyysi yhdisteelle cj_]_H]_2N202 .HC1: laskettu: C = 55,12 %, H = 5,47 %, Cl" = 14,79 %, saatu: C = 55,22 %, H = 5,51 %, Cl" = 14,67 %.
Esimerkki 9
Noudattamalla esimerkissä 6 selostettua menetelmää, mutta antamalla 0,02 moolia 2-amino-3-hydroksipyridiiniä ja 0,02 moolia etyyli-2-bentsyyyliasetoasetaattia reagoida keskenään, saadaan 2-metyyli-3-bentsyyli-9-hydroksi-4-okso-4H-pyrido/l< 27ä/pyrimidii-niä, joka sulaa etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 124-125°C:ssa.
Saanto 70 %.
Analyysi yhdisteelle ci6Hi4N2°2: laskettu C = 72,16 %, H = 5,30 %, saatu: C = 71,97 %, H = 5,41 %.
Esimerkki 10
Noudattamalla esimerkissä 6 selostettua menetelmää, mutta antamalla 0,02 moolia 2-amino-5-nitropyridiiniä ja 0,02 moolia 16 66864 etyyli-2-etyyliasetoasetaattia reagoida keskenään, saadaan 2-me-tyyli-3-etyyli-7-nitro-4-okso-4H-pyrido/l,2-ji/pyrimidiiniä. Saanto 38%. Tuotteen joukossa on epäpuhtautena pieni määrä lähtöyhdis-tettä 2-amino-5-nitropyridiiniä, joka voidaan eliminoida helposti kiteyttämällä etanolista. Kahden peräkkäisen etanolista suoritetun kiteytyksen jälkeen sulamispiste on: 163 - 164°C.
Analyysi yhdisteelle C^H^N^O^: laskettu: C = 56,65 %, H = 4,75 %, saatu: C = 56,50 %, H = 4,60 %.
Esimerkki 11
Noudattamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää, mutta antamalla 0,02 moolia 2-amino-5-nitropyridiiniä ja 0,02 moolia etyyli-2-etyyliasetoasetaattia reagoida keskenään, saadaan 2-metyyli-3-etyyli-7-nitro-4-okso-4H-pyridoZl,2-a7pyrimidiiniä, joka sulaa kahdesti peräkkäin etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 164-165°C:ssa. Saanto 51 %. Tuotteen sulamispiste ei alene sekoitettuna esimerkin 10 tuotteen kanssa.
Esimerkki 12
Seosta, jossa on 0,02 moolia 2-amimo-4-metyylipyridiini-hydrokloridia ja 0,03 moolia etyyli-2-etyyliasetoasetaattia 50 ml:ssa pyridiiniä, kiehutetaan 16 tuntia. Liuotin ja ylimääräinen ketoesteri tislataan pois vakuumissa ja jäännös kiteytetään etanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan 2,8-dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-hydrokloridia, joka sulaa 192-198°C:ssa. Saanto: 39 %. Etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen tuote sulaa 195-199°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle c;l2H14N2°*HC1: laskettu: C = 60,38 %, H = 6,33 %, Cl" = 14,85 %, saatu: C = 60,41 %, H = 6,38 %, Cl" = 14,67 %.
Esimerkki 13
Noudattamalla esimerkissä 6 selostettua menetelmää, mutta antamalla 0,02 moolia 2-amino-4-etoksikarbonyyli-pyridiiniä ja 0,02 moolia etyyli-2-etyyliasetoasetaattia reagoida keskenään, saadaan 2-metyyli-3-etyyli-8-etoksikarbonyyli-4-okso-4H-pyrido /1,2-a7pyrimidiiniä, joka etanolista suoritetun kiteytyksen jälkeen sulaa 94-96°C:ssa. Saanto: 64 %.
Il 1 7 66864
Analyysi yhdisteelle ci4H^gN2°3: laskettu: C = 64,60 %, H = 6,20 %, saatu: C = 64,44 %, H = 6,24 %.
Esimerkki 14 0,02 moolia 2-amino-4-etoksikarbonyylipyridiiniä ja 0,02 moolia etyyli-2-etyyliasetoasetaattia sekoitetaan 2 tuntia 120°C:ssa seoksessa, jossa 10 ml fosforioksikloridia ja 2 g polyfosforihappoa. Reaktioseosta käsitellään 20 ml:n kanssa etanolia 70-80°C:ssa, minkä jälkeen se neutraloidaan jäissä jäähdyttäen 10-%:11a (paino/til.) natriumhydroksidin vesiliuoksella. Etanoli haihdutetaan pois, jäännös uutetaan neljällä 25 ml:n suuruisella kloroformierällä ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännöstä trituroidaan eetterin kanssa, jolloin saadaan kiteistä 2-metyyli-3-etyyli-8-etoksikarbonyyli-4-okso-4H-pyridoZl,2-jT7pyrimi-diiniä, joka sulaa 95-96°C:ssa. Saanto: 42 %. Tuotteen sulamispiste ei alene sekoitettuna esimerkin 13 tuotteen kanssa.
Esimerkki 15 0,01 moolia 2,6-dimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7 pyrimidiiniä liuotetaan 20 ml:aan asetonia, lisätään 0,03 moolia metyylijodidia ja seosta pidetään pommiputkessa 150°C:ssa 24 tuntia. Sen jälkeen liuos konsentroidaan 10 ml:ksi ja annetaan olla paikoillaan 24 tuntia. Saostuu 1,2,6-trimetyyli-3-etyyli-4-okso-4H-pyridoZX,2-ä7pyrimidiini-jodidia, joka etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 203-206°C:ssa. Saanto: 86 %. Analyysi yhdisteelle C^H^I^O: laskettu: C = 45,37 %, H = 4,98 %, saatu: C = 45,16 %, H = 4,81 %.
Esimerkki 16 10 g 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido/i,2-_j7pyrimi-diiniä liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja lisätään 12 g fumaarihap-poa 10 ml:ssa etanolia. Seos lämmitetään kiehuvaksi ja sitten jäähdytetään. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä etanolia ja kuivataan. Saadaan 12,5 g (78,5 %) di-(3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido/1,2-_a7pyrimidinium) -fumaraat-tia, joka etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 185-186°C:ssa τ~. · ·· 18 66864
Analyysi yhdisteelle C28H32N4°6: laskettu: C = 64,60 %, H = 6,20 %, N = 10,76 %, saatu: C = 64,35 %, H = 6,24 %, N = 10,40 S.
Esimerkki 17 10 g 3-etyyli-2,6-dimetvvli-4-okso-4H-pyridQ)/l,2^§7pyriimidiiniä liuotetaan lämmittäen 100 ml:aan etyylimetyyliketonia ja saatuun liuokseen lisätään liuos, jossa on 12 g maleiinihappoa 100 ml:ssa etyylimetyyliketonia. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi, minkä jälkeen jäähdytetään.Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään pienellä etyylimetyyliketoni-erällä. Saadaan 14,0 g (87,9 %) vety-(3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido^I,2-a7pyrimidinium)maleaattia joka etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 137-138°C. Analyysi yhdisteelle ct6Hi8N2°5: laskettu: C = 60,36 %, H = 5,70 %, N = 8,80 %, saatu: C = 60,35 %, H = 5,72 %, N = 8,65 %.
Esimerkki 18 10 g 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyridor4l. 2-a/pvrlmi dii ni ä liuotetaan lämmittäen 100 ml:aan asetonia ja lisätään liuos, jossa on 7 g salisyylihappoa 100 ml:ssa asetonia. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi, minkä jälkeen jäähdytetään.Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään asetonilla ja kuivataan. Saadaan 11,5 g (67,6 %) 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a/pyrimidinium-salisylaat-tia, joka sulaa etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 126-128°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle ci9H20N2^4: laskettu: C = 67,04 %, H = 5,92 %, N = 8,22 %, saatu: C = 67,50 %, H = 5,94 %, N = 8,25 %.
Esimerkki 19 10 g 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a/pvrimldiiniä liuotetaan lämmittämällä 30 ml:aan etanolia ja saatuun liuokseen lisätään liuos, jossa on 19,2 g sitruunahappoa 100 ml:ssa etanolia. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi, minkä jälkeen jäähdytetään. Saostuneet kiteet suodatetaan, erilleen·, pestään etanolilla ja kuivataan. Saadaan 18,2 g (92,4 %) vety- (3-etyyli-2,6-dimetvvli-4-okso-4H-pyrido</l.2 .-g/~ pyrimidinium)-sitraattia, joka etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 136-137°C:ssa.
19 6 68 64
Analyysi yhdisteelle c^qH22N2^8: laskettu: C = 54,83 %, H = 5,62 %, N = 7,10 %, saatu: C = 55,08 %, H = 5,70 %, N = 7,01 %.
Esimerkki 20 10 g 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido^I,2-a7pyrimidii-niä liuotetaan lämmittäen 100 ml:aan asetonia ja saatuun liuokseen lisätään liuos, jossa on 13,4 g D,L-omenahappoa 100 ml:ssa asetonia. Reaktioseos lämmitefään kiehuvaksi ja sen jälkeen se jäähdytetään. Saostununeet kiteet suodatetaan erilleen, pestään asetonilla ja kuivataan. Saadaan 11,5 g (69,4 %) vety-(3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidinium)-2-hydroksisukkinaattia, joka etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sulaa 141-142°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C28H34N4°7: laskettu: C = 62,44 %, H = 6,36 %, N = 10,40 %, saatu: C = 62,47 %, H = 6,76 %, N = 10,43 %.
Esimerkki 21 10,0 g 3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidii-niä liuotetaan lämmittäen 50 ml:aan etanolia ja saatuun liuokseen lisätään 2,8 ml 96-97 paino-%:sta vesipitoista rikkihappoa. Seos lämmitetään kiehuvaksi, minkä jälkeen jäähdytetään. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään etanolilla ja kuivataan. Saadaan 5 g (33 %) vety(3-etyyli-2,6-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidinium)-sulfaattia, joka sulaa etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 199-200°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle ^i2H16^2^5^: laskettu: C = 47,99 %, H = 5,40 %, N = 9,33 %, saatu: C = 48,31 %, H = 5,51 %, N = 9,55 %.
Esimerkki 22
Noudattamalla esimerkissä 2 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä amino-pyridiini-lähtöyhdisteenä 2-amino-4-metyylipyridiiniä, saadaan 3-etyyli-2,8-dimetyyli-4-okso-4H-pyrjdo/l,2-a7pyrimidinium-hydrokloridia, joka sulaa etanolista suoritetunuusintakiteytyksen jälkeen 195-200°C:ssa.
20 β „ ^ a 66864
Saanto: 64 %
Analyysi yhdisteelle C^2Hi4N2°-HC1: laskettu: C = 60,38 %, H = 6,33 %, N = 11,74 %, Cl = 14,85 %, saatu: C = 60,42 %, H = 6,38 %, N = 11,82 %, Cl = 14,67 S.
Esimerkki 23
Noudattamalla esimerkissä 2 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä amino-pyridiini-lähtöyhdisteenä 2-amino-4,6-dimetyylipyridii-niä, saadaan 3-etyyli-2,6, S-trimetyyli^-okso^H-pyrido^l. 2-a/pyrimidi-niumhydrokloridia, joka sulaa etanolista suoritetun uusintakiteytyk-sen jälkeen 198-205°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C13H16N2°*HC1: laskettu: C = 61,78 %, H = 6,78 S, N = 11,08 %, Cl = 14,03 %, saatu: C = 62,08 %, H = 6,81 %, N = 11,17 %, Cl = 13,82 %.
Esimerkki 24
Noudattamalla esimerkissä 2 selostettua menetelmää, mutta käyttämällä okso-esterinä 2-etyyli-3-oksokapriinihappo-etyyliesteriä, saadaan 3-etyyli-6-metyyli-3-n-propyyli-4-okso-4H-pyrido/I.2-a/pyrimidi-niumshydrokloridia, joka sulaa etanolista suoritetun uusintakiteytyk-sen jälkeen 160-165°C:ssa. Saanto: 75 %.
Analyysi yhdisteelle C-^H^g^O .HC1: laskettu: C = 63,03 %, H = 7,18 %, N = 10,50 %, Cl = 13,29 %, saatu: C = 63,28 %, H = 7,32 %, N = 10,58 %, Cl = 13,15 %.
Esimerkki 25
Seosta, jossa on 2,16 g 2-amino-5-metyylipyridiiniä ja 3,16 g etyyli-2-etyyliasetasetaattia seoksessa, jossa on 4,6 ml fosforioksi-kloridia ja 1,4 g polyfosforihappoa, sekoitetaan 120-130°C:ssa 45 minuuttia. Aluksi kiivas kaasun kehittyminen lakkaa vähitellen. Reak-tioseosta käsitellään 20 ml:n kanssa etanolia ja kiteytyminen tapahtuu jäähdytettäessä ja raaputeltaessa. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen. 4,6 g hydrokloridisuolaa liuotetaan 20 ml:aan vettä ja liuos neutraloidaan 20-%:sella (paino/til.) natriumkarbonaatin vesi-liuoksella. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 2 g (49 %) 3-etyyli-2,7-dimetyyli-4-okso-4H- pyrido^l,2-a/pyrimidiiniä, joka sulaa metanolista suoritetun uusinta-kiteytyksen jälkeen l54-l56°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle laskettu: C = 71,42 %, H = 6,98 %, N = 13,85 % saatu: C = 71,42 %, H = 7,08 S, N = 13,91 %.
21 66864
Esimerkki 26
Noudattamalla esimerkissä 6 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla 2-amino-6-metyylipyridiini 2-amino-5-jodipyridiinillä, saadaan 3-etyyli-7-jodi-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiiniä, joka sulaa dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkitetyksen jälkeen 150-152°C:ssa. Saanto: 57 %.
Analyysi yhdisteelle chh;qN20I: laskettu: C = 42,06 %, H = 3,06 %, N = 9,9 %, I = 40,38 %, saatu: C = 42,28 %, H = 3,41 %, N = 8,72 %, I = 40,44 %.
Esimerkki 27
Noudattamalla esimerkissä 6 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla 2-amino-6-metylipyridiini 2-amino-5-etoksikarbonyylipyri-diinillä, saadaan 3-etyyli-7-etoksikarbonyyli-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiiniä, joka sulaa etanolista suoritetun uudel-leenkiteytyksen jälkeen 94-96°C:ssa. Saanto 73 %.
Analyysi yhdisteelle : laskettu: C = 64,90 S, H = 6,20 %, N = 10,76 %, saatu: C = 64,76 %, H = 6,31 %, N = 10,88 %.
Esimerkki 28
Annetaan 5 mmol 3-etyyli-7-etoksikarbonyyli-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido-^l,2-a7pyrimidiiniä olla huoneen lämpötilassa 15 ml:ssa 15 % (w/v) ammoniakki-metanoli liuosta kolme päivää. Saostuneet kiteet suodatetaan ja uudellenkiteytys suoritetaan dimetyyliformamidista . Saadaan 7-aminokarbonyyli-3-etyyli-2-metyyli-4-okso-4H-pyri-do/1,2-jaVpyrimidiiniä, joka sulaa dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen 289-292°C:ssa. Saanto: 88 %.
Analyysi yhdisteelle C^2H13N3°2: laskettu: C = 62,32 %, H = 5,67 %, N = 16,34 %.
saatu: C = 62,15 %, H = 5,55 %, N = 16,78 %.
Esimerkki 29
Noudattamalla esimerkissä 28 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä 15 ml 15 % (w/v) metyyliamiini-metanoli liuosta, saadaan 3-etyyl1-2-metyyli-7-(N-metyyliaminokarbonyyli)-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7 pyrimidiiniä, joka sulaa etanolista suoritetun uudellenkiteytyksen jälkeen 182-184°C:ssa. Saanto 87 %.
Analyysi yhdisteelle C^2H^5N302: laskettu: C = 63,40 %, H = 6,14 %, N = 17,06 %, saatu: C = 63,33 %, H = 6,20 %, N = 17,22 %.
66864
Esimerkki 30
Noudattamalla esimerkissä 28 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä 15 ml 15 % (w/v) dimetyyliamiini-metanoli liuosta, saadaan 3-etyyli-7-(Ν,Ν-dimetyyliaminokarbonyyli)-2-metyyli-4-ok-so-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiiniä, Saanto 81 %. Saatu tuote muutetaan vastaavaksi hydrokloridiksi esimerkissä 5 kuvatulla menetelmällä. Tällöin saadaan 3-etyyli-7-(Ν,Ν-dimetyyliaminokarbonyyli)-2-metyy-li-4-okso-4H-pvrido/l,2-a7pyrimidiini-hydrokloridia, joka sulaa etanolin ja dietyylieetterin seoksesta suoritetun uudelleenkitey-tyksen jälkeen 183-185°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C-^H^gN^C^Cl ; laskettu: C = 56,85 %, H = 6,13 %, N = 14,20 %, Cl = 11,99 %, saatu: C = 56,74 %, H = 6,06 %, N = 14,43 %, Cl = 11,98 %.
Esimerkki 31 10 mmol 3-etyyli-7-aminokarbonyyli-2-metyyli-4-okso-4H-py-rido/1,2-a/pyrimidiiniä keitetään 15 ml:ssa fosforioksikloridia tunnin ajan. Liuos haihdutetaan, neutraloidaan 20 %:isella (w/v) natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja tuote uutetaan kolmella 20 ml:n kloroformierällä. Erät yhdistetään ja kloroformiliuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kiteytetään etanolista. Saadaan 3-etyyli-7-syano-2-metyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7py-rimidiiniä, joka sulaa 214-216°C:ssa. Saanto: 70 %.
Analyysi yhdisteelle C^2H11N30: laskettu: C = 67,59 %, H = 5,20 %, N = 19,75 %, saatu: C = 67,31 %, H = 5,38 %, N = 19,66 %.
Il
Claims (1)
- 23 Patenttivaatimus 66864 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-4H-pyrido/l ,2-a7pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on r2 R -1- | V" 3 (I) R n jossa R on 6-metyyli, 7-kloori, 7-nitro, 7-jodi, 7-karboksi, 7- etoksikarbonyyli, 7-karbamoyyli, 7-N-metyylikarbamoyyli, 7-N,N- dimetyylikarbamoyyli, 7-nitriili, 7-metyyli, 8-metyyli, 8-kar- 2 boksi, 8-etoksikarbonyyli, 9-hydroksi tai 9-metyyli, R on C1 ,- 3 -b alkyyli R on _6~alkyyli, C7_^2~arallcyyli· jonka aryyliryhmässä on mahdollisesti halogeenisubstituentti, tai 2“sykloalkyyli- alkyyli, sillä edellytyksellä, että kun R^ ja R3 ovat metyyliryh-miä , niin R ei ole 9-metyyli, ja niiden happoadditiosuolojen ja 1N-(C^^-alkyyli)-kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-aminopyridiini, jonka kaava on „ -NH~ —2 (II) tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan/3-oksoesterin kanssa, jonka kaava on f = o (j)H - R3 (III) COOR5 2 3 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja R on C. ,-al- kyyli, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happo- additiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, tai kaavan I mukainen yhdiste vapautetaan suolastaan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001765 | 1977-08-19 | ||
| HU77CI1765A HU178910B (en) | 1977-08-19 | 1977-08-19 | Process for preparing 2,3-disubstituted-4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782527A FI782527A (fi) | 1979-02-20 |
| FI66864B true FI66864B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66864C FI66864C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=10994667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782527A FI66864C (fi) | 1977-08-19 | 1978-08-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4219649A (fi) |
| JP (1) | JPS5448795A (fi) |
| AT (1) | AT368156B (fi) |
| AU (1) | AU518364B2 (fi) |
| BE (1) | BE869832A (fi) |
| CA (1) | CA1152989A (fi) |
| CH (1) | CH637541A5 (fi) |
| CS (1) | CS238901B1 (fi) |
| DD (1) | DD138320A5 (fi) |
| DE (1) | DE2835004A1 (fi) |
| DK (1) | DK160045C (fi) |
| ES (1) | ES473181A1 (fi) |
| FI (1) | FI66864C (fi) |
| FR (1) | FR2416892A1 (fi) |
| GB (1) | GB2006187B (fi) |
| GR (1) | GR64913B (fi) |
| HU (1) | HU178910B (fi) |
| IL (1) | IL55338A (fi) |
| NL (1) | NL7808570A (fi) |
| SE (1) | SE435383B (fi) |
| SU (1) | SU906378A3 (fi) |
| YU (1) | YU40985B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
| HU179143B (en) * | 1977-12-29 | 1982-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydroxy-groops-containing 6,7-dihydro-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidin derivatives and esters thereof |
| FR2449689A1 (fr) * | 1979-02-20 | 1980-09-19 | Logeais Labor Jacques | Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
| IL59802A (en) | 1979-05-08 | 1983-07-31 | Erba Farmitalia | Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidine carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PL129375B1 (en) * | 1980-07-24 | 1984-05-31 | Rhone Poulenc Ind | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one |
| HU183408B (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
| CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| IE911472A1 (en) * | 1990-05-02 | 1991-11-06 | Abbott Lab | Quinolizinone type compounds |
| DE10050661A1 (de) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3,4-Dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidine und 3,4-Dihydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine |
| DE10050662A1 (de) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3,4-Dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| DE20202183U1 (de) | 2002-02-01 | 2002-06-06 | Kretzschmar Michael | Baukasten |
| EP2210892A3 (en) * | 2002-10-04 | 2010-10-27 | Prana Biotechnology Limited | Neurologically-active compounds |
| AU2007240120A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Prana Biotechnology Ltd | Method of treatment of age-related macular degeneration (AMD) |
| US7955155B2 (en) | 2007-07-09 | 2011-06-07 | Mega Brands International | Magnetic and electronic toy construction systems and elements |
| EP2215910A4 (en) * | 2007-11-13 | 2012-04-04 | Univ Tokyo | QUORUM-SENSING INHIBITORS |
| CN102105470B (zh) * | 2008-06-17 | 2014-06-04 | 韩国巴斯德研究所 | 作为抗结核病药的吡啶并嘧啶化合物 |
| EP3227292B1 (en) | 2014-12-02 | 2022-03-09 | Alterity Therapeutics Limited | 4H-PYRIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUNDS |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT302311B (de) * | 1966-11-02 | 1972-09-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen |
| HU169230B (fi) * | 1972-03-29 | 1976-10-28 | ||
| HU168014B (fi) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU168541B (fi) * | 1973-11-24 | 1976-05-28 | ||
| US4022897A (en) * | 1974-03-04 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
| US3898224A (en) * | 1974-09-09 | 1975-08-05 | Squibb & Sons Inc | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds |
| US3935197A (en) * | 1975-05-16 | 1976-01-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Styryl-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
-
1977
- 1977-08-19 HU HU77CI1765A patent/HU178910B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-10 DE DE19782835004 patent/DE2835004A1/de active Granted
- 1978-08-10 GR GR56973A patent/GR64913B/el unknown
- 1978-08-11 IL IL55338A patent/IL55338A/xx unknown
- 1978-08-11 AT AT0585278A patent/AT368156B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 YU YU1966/78A patent/YU40985B/xx unknown
- 1978-08-17 US US05/934,801 patent/US4219649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-17 AU AU39009/78A patent/AU518364B2/en not_active Expired
- 1978-08-17 DD DD78207349A patent/DD138320A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 FR FR7823980A patent/FR2416892A1/fr active Granted
- 1978-08-18 CA CA000309620A patent/CA1152989A/en not_active Expired
- 1978-08-18 SE SE7808770A patent/SE435383B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 GB GB7833924A patent/GB2006187B/en not_active Expired
- 1978-08-18 DK DK367478A patent/DK160045C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 FI FI782527A patent/FI66864C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 JP JP10085278A patent/JPS5448795A/ja active Granted
- 1978-08-18 CH CH881578A patent/CH637541A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 NL NL7808570A patent/NL7808570A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-18 BE BE189954A patent/BE869832A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 SU SU782652353A patent/SU906378A3/ru active
- 1978-08-18 CS CS785417A patent/CS238901B1/cs unknown
- 1978-08-19 ES ES473181A patent/ES473181A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-03-14 US US06/130,371 patent/US4291036A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4219649A (en) | 1980-08-26 |
| FI66864C (fi) | 1984-12-10 |
| SE7808770L (sv) | 1979-02-20 |
| US4291036A (en) | 1981-09-22 |
| FR2416892B1 (fi) | 1983-11-18 |
| DE2835004A1 (de) | 1979-03-01 |
| ATA585278A (de) | 1982-01-15 |
| HU178910B (en) | 1982-07-28 |
| JPS626554B2 (fi) | 1987-02-12 |
| SU906378A3 (ru) | 1982-02-15 |
| DD138320A5 (de) | 1979-10-24 |
| CH637541A5 (de) | 1983-08-15 |
| DK160045B (da) | 1991-01-21 |
| ES473181A1 (es) | 1979-04-01 |
| CA1152989A (en) | 1983-08-30 |
| DK160045C (da) | 1991-06-10 |
| NL7808570A (nl) | 1979-02-21 |
| DE2835004C2 (fi) | 1989-06-29 |
| AT368156B (de) | 1982-09-27 |
| BE869832A (fr) | 1978-12-18 |
| JPS5448795A (en) | 1979-04-17 |
| IL55338A0 (en) | 1978-10-31 |
| GB2006187A (en) | 1979-05-02 |
| IL55338A (en) | 1985-10-31 |
| AU518364B2 (en) | 1981-09-24 |
| FI782527A (fi) | 1979-02-20 |
| CS238901B1 (en) | 1985-12-16 |
| FR2416892A1 (fr) | 1979-09-07 |
| YU40985B (en) | 1986-10-31 |
| DK367478A (da) | 1979-02-20 |
| YU196678A (en) | 1983-10-31 |
| GB2006187B (en) | 1982-10-06 |
| CS541778A1 (en) | 1985-05-15 |
| GR64913B (en) | 1980-06-09 |
| AU3900978A (en) | 1980-02-21 |
| SE435383B (sv) | 1984-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66864B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat | |
| US3585198A (en) | Homopyrimidazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0145340B1 (en) | 1H-Imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| US4324893A (en) | 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives | |
| IE46849B1 (en) | Pyridopyrimidines | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| SK280822B6 (sk) | Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| US5141931A (en) | 5-Quinolinylpyridinones, cardiotonic compositions and methods | |
| AU2008274100B2 (en) | Derivatives of 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| PL176424B1 (pl) | Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy | |
| Badawey et al. | Benzimidazole condensed ring systems. XI. Synthesis of some substituted cycloalkyl pyrido [1, 2-a] benzimidazoles with anticipated antineoplastic activity | |
| CA1083149A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo 4,5 cyclohepta l,2- b -pyrazolo 4,3-e pyridine-5 (1h)ones | |
| US4891371A (en) | 3-(Acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US5252572A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4446323A (en) | Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives | |
| US3907798A (en) | Preparation of 4H-pyrido{8 1,2-a{9 pyrimidin-4-ones from cyclic alkylidene 2-pyridylaminomethylenemalonates | |
| US3642797A (en) | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones | |
| US5158951A (en) | Pyridopyrimidine derivatives useful in treatment of ulcers | |
| US4048184A (en) | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| US4233301A (en) | Novel imidazoazines and imidazodiazines | |
| Huber et al. | Dehydrogenation of 6-azaquinazoline derivatives. Formation of unexpected quinonediimine intermediates | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| US4350817A (en) | 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |