SE435383B - Pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat och farmaceutiska beredningar innehallande dem - Google Patents

Description

20 25 30 35 40 7808770-7 _ 2 _ 829 och J Chem Soc C 1971, 2163). I nämnda publikationer be- skrivas 2,3-aimetyl-, 2-metyl-3-etylf, 2,3,1-trimetyl-, 2-me- tyl-3-etyl-7-bromr och 2,6,8-trimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- /1,2f§/pyrimidin, meningen terapeutisk användning av dessa föreningar angives.

Enligt en utföringsform av förevarande uppfinning avses nya pyrido /1,2-a/pyrimidinderivat med formeln och salter och kvartära salter -arav, i vilken formel R är 6-metyl, 7-klor, 7-nitro, 7-jod, 7-etoxikarbonyi, 7-karba- moyl, 7-N-metylkabamoyl, 7-N,N-dimetylkarbamoyl, 7-nitril, 7-metyl, 8-metyl, 8-etoxikarbonyl, 9-hydroxi eller 9-metyl; .R är väte; »R är en C1_6-alkylgrupp;_ R är en C1_6-alkylgrupp,.en C7_12-aralkylgrupp, som eventuellt är substituerad i aryhielen med en halogenatom, eller en cyklo- alkylalkylgrupp med 6-12 kolatomer; och R4 är ett ensamt elektronpar, en väteatom eller en C1_6-alky1- QIUPPI -de streckade linjerna är eventuella ytterligare bindningar; med det förbehållet att, när de streckade linjerna är ytter- ligare bindningar, R2 och R3 är metyl och R1 R har annan betydelse än 9-metyl. _ Med “C1-C6-alkyl“ avses i förevarande sammanhang raka eller förgrenade alkylgrupper med 1-6,.företrädesvis 144 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc.

I uttrycket "halogen" innefattas fluor, klor, brom och jod.

Med “C7_12-aralkyl" avses företrädesvis bensyl, ß-fenyl- etyl, Y-fenyl-propyl etc. Med “cykloalkylalkylgrupp med 6-12 kolatomer" avses företrädesvis cyklohexyl-metyl-, cyklopentyl- är väte, metyl-, cyklohexyletylgrupper etc. 10 15 20 25 30 35 40 7808770-7 Salterna av föreningarna I kan vara farmaceutiskt god- tagbara salter bildade med organiska eller oorganiska syror, exempelvis hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfat, fosfat, maleat, tartrat, acetat, laktat, fumarat etc.

De kvartära salterna kan bildas med konventionella kvarterni- seringsmedel, exempelvis med alkylhalogenider eller dialkyl- sulfat, såsom metyljcdider, metylbromider, metylklorider, metylsulfat, etyljodider etc. _ I en föredragen grupp av föreningar, som faller under formel I, är R2 C1_6-alkyl, R3 C1_6-alkyl, R 6-metyl och R1 väte. Speciellt föredrages de föreningar, i vilka bind- ningarna som representeras av de streckade linjerna icke är hydrerade.

En speciellt föredragen grupp består av de föreningar I, i vilka R är klor, metyl, nitro, hydroxi eller etoxikarbonyl; R1 är väte; R2 är metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl; R3 är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, bensyl, p-klorbensyl eller cyklohexylmetyl; R4 representerar ett ensamt elektronpar, väte eller metyl och de streckade lin- jerna representerar eventuellt ytterligare bindningar, med de ovan angivna förbehållen.

Speciellt föredragna repesentanter för föreningarna I är följande derivat: 2,3,6-trimetyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 3,6-dimetyl-2-etyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 2-metyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 2,6-dimetyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 2,9-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin och salter och kvartära salter därav, 10 15 20 25 30 35 40 7808770-7 2,9-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿1,2-afpyrimidin och salter och kvartära salter därav, Z,7-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrídoíï,2-a7pyrimidín och salter och kvartära salter därav, _' 7 I 2,8-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿1,2-afpyrimídin och salter och kvartära salter därav, I - l _ 2-metyl-3-etyl-7-kloro-4-oxo-4H-pyrido¿1,2-afpyrimidín och sal- ter och kvartära salter därav, 2,6-dímetyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,2-a7pyrimídin och sal- ter och kvartära salter därav; En högaktív förening I är 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido¿ï,Z-a7pyrimidin och salter och kvartära salter därav, i synnerhet hydrokloriden därav.

Det är känt att 1,6-dimetyl-3-etoxikarbonyl-4-oxo-4H- 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,Z-afpyrimidinium-metylsulfat (som i fortsättningen betecknas som probon, den brittiska patent- skriften 1 209 946) är ett utomordentligt analgetikum tillhöran- de pyridozï,2-a7pyrimidingruppen. Den analgetiska effekten är endast en av manifestationerna av dess centrala effekter, som utnyttjas inom terapien. Den sedativa effekten vid administra- tion av större doser kan demonstreras medelst olika beteende- metoder. Så stora doser som 250 mg/kg eller mer medförde vid subkutan injektion inhibering av betingade reflex vid ifråga- varande försök och framlockade karakteristisk desinkronisation av EEG (Knoll och medarbetare; Arzneimittelforschung 21, 727- 732 (1971)). Alla dessa centrala effekter uppträdde vid admi- nistration av relatívt stora doser. Även på människor har anal- getiska doser benägenhet att ge upphov till andra CNS-bieffek- I ter, vilka emellertid icke medför några väsentliga problem.

Stövare (beagle) är mycket känsligare för CNS-effekter än råttor, Rhesus-apor och människor. Följaktligen medför redan relativt små doser probon störningar av koordination och be- teende liksom även ataxi. Vid oral administration uppträder dessa effekter redan vid doser över 100 mg/kg kroppsvikt, vid 150-200 mg/kg är symptomen mycket markanta och vid 300 mg/kg dör djuret. ' , ,.

Analgetiskt spektrum för probon skiljer sig signifikant från huvudmängden analgetika som verkar på opiatreceptorerna (Knoll J: Symposium on analgetics pp 3-18, Academic Press, Budapest 1976, Eds.: J Knoll och E S Vizi). Detta egenartade 10 15 20 25 30 35 40 vsosvvo-7 beteende antyder närvaron av pyrido-pyrimidinsensitiva recepto- rer i det centrala nervsystemet, via vilka dessa strukturer ut- övar bl a sin analgetiska effekt.

På grundval av ovanstående antagande har strukturaktivi- tets-studier genomförts med syfte att förbättra aktivitetsspekt- rum för denna serie av föreningar. Det har därvid visat sig, att de nya föreningarna I kan uppfylla dessa krav. En framträ- dande förening i denna grupp är 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido¿ï,2-afpyrimidin liksom även salter och kvartära salter därav, i synnerhet den fria basen och hydroklorider. Denna för- eningsgrupp och speciellt det ovannämnda derivatet har visat sig ge kraftigare analgetisk effekt än probon på både råttor och hundar. Till och med vid stora doser har de icke framlockat de CNS-symptom som observerats hos råttor vid höga doser probon och hos hundar redan vid låga doser probon. Detta synes innebära ett stöd för hypotesen av en selektiv pyrido¿T,2<§7pyrimidin- sensitiv receptor i CNS. Faktum att föreningarna I, i synnerhet 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿ï,2-aïpyrimidin kraftigt in- hiberar SNS-effekterna av probon bevisar den starka affiniteten hos denna föreningsgrupp till dessa receptorer utan att den har specifik aktivitet i sig själv. Föreningarnas.I bristande toxi- citet vid administration på Stövare (beagle) anses vara ett ytterligare bevis för denna hypotes. Så höga doser som1 g/kg kroppsvikt medför inga toxiska förändringar eller försöksdjurets död, men redan i en så liten dos som 50 mg/kg kroppsvikt anta- goniseras effekten av probon i två gånger den letala dosen (600 mg/kg). Hundar behandlade på detta sätt uppvisar fullständig analgesi utan det ringaste tecken på inkoordination eller ataxí, I intet fall dog försöksdjuren. ' Ovannämnda fakta bevisar att föreningarna I är nya pyrído- ¿T,2-aïpyrimidinderivat med ett aktivitetsspektrum, som väsent- ligt skiljer sig från probonens. Föreningarna I år väsentligt överlägsna probon även i terapeutiskt avseende på grund av att det förutom sin högre analgetíska potens är fritt från CNS-bi- effekter.

Enligt en annan utföringsform av förevarande uppfinning av- ses ett förfarande för framställning av föreningarna I och sal- ter och kvartära salter därav (i vilken formel substituenterna har ovan angivna betydelser utom de ovan angivna förbehållen) vid vilket förfarande en 2-amino-pyridin med formeln 10 15 20 25 vaoavvo-7, , NH -'I R1*¶íš Q; 2 11 / ' _ R eller ett syraadditionssalt därav (där R och R1 har ovan angiv- na betydelser) omsättes med en ßfioxo-ester med formeln ,R2 I -C=O ' ' _ III 1 3 CH-R ÉooR5 (där Rz och RS har ovan angivna betydelser och R5 representerar lägre alkyl), varvid man vid framställning av 2,3-dimetyl-, 2- metyl-3-etyl-, 2,3,7-trimetyl-, 2-metyl-3-etyl-7-brom- och 2,6,8- trímetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-aïpyrímidin genomför reak- tionen i en blandning av fosforoxiklorid och fosforsyra, varpå man, om man så önskar, reducerar den så erhållna föreningen med formeln 1 f' I 32 R 1 Rs IV R (där RT, R2,'R3 och R har ovan angivna betydelser) och, om man så önskar, omvandlar en förening I till en annan förening I på i och för sig känt sätt, eller, om man så önskar, omvandlar en halogenalkylsubstituent till en alkylsubstituent på i och för sig känt sätt, och, om man så önskar, omvandlar en förening I till ett salt eller kvartärt salt därav eller frigör föreningar I ur ett salt därav eller omvandlar ett salt av föreningar I till ett annat salt av föreningar I.

Reaktionen mellan föreningarna II och III genomföras före- trädesvis i närvaro av ett surt kondensatíonsmedel. För detta ändamål kan man använda fosforsyra och derivat därav, vätehalo- genider, p-toluen-sulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, alkan- syror, alkansyraanhydrider eller blandningar därav. Fosforsyra- derivaten kan vara ortofosforsyra, polyfosforsyra eller lägre alkylestrar därav. Reaktionen kan genomföras i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Man kan lämpligen förfara på det sättet, att man använder fosforoxiklorid som lösningsmedel och en katalytísk mängd polyfosforsyra eller ett derivat därav som surt kondensatíonsmedel. På detta sätt erhålles den önskade 10 15 20 25 30 35 40 I vsosvvo-7 föreningen i speciellt ren form och i höga utbyten.

Reaktionsblandningen kan sönderdelas genom tillsats av en lägre alkanol (såsom metanol eller etanol), På detta sätt er- hålles en förening med den ovan definierade allmänna formeln IV i form av hydrokloriden. Detta derivat utfaller i kristalli- nisk form och kan lätt isoleras.

Enligt en föredragen utföríngsform av sättet enligt före- varande uppfinning omsättes 0,5-1,5 mol av en förening II med 0,5-1,5 mol av en förening III i närvaro av 0,5-10,0 mol, före- trädesvis 2-5 mol fosforoxiklorid och 1-150 g polyfosforsyra (mängderna av de båda sistnämnda komponenterna är beräknade på 1 mol av föreningen II). Cykliseringen àstadkommes vid 20-200, företrädesvis vid 80-160°C.

Om reaktíonsblandningen sönderdelas med vatten eller ett alkali erhålles föreningar IV i form av den fria basen.

Man kan också förfara på det sättet, att man omsätter för- eningarna II och III i en 2-15-faldig mängd polyfosforsyra.

Sålunda omsättes företrädesvis 1 mol 2-amino-pyridin II med 0,5-1,5 mol av en förening III. Reaktionen genomföres vid 40- 200, företrädesvis vid 60-180°C. ' Reaktionstiden beror på temperaturen och reaktíonskompo- nenterna och ligger i allmänhet mellan 0,1 och 10 timmar. Reak- tionsblandningen kan upparbetas på konventionellt sätt, exem- pelvis genom utspädning av reaktíonsblandningen med vatten, neutralisatíon med alkali och utfällning av föreningen IV som fri bas. Vid denna utföríngsform kan man som lösningsmedel företrädesvis använda klorerade kolväten, exempelvis kloro- form, klorbensen, etc.

Om ett halogenväte användes som surt kondensationsmedel kan man företrädesvis förfara på det sättet, att man förutfram- ställer halogenvätesaltet av föreningen II och omsätter detta salt med föreningen III i närvaro av en aromatisk, tertiär kväveförening som lösningsmedel.

Som halogenväte kan man använda klorväte, bromväte eller jodväte, som aromatiskt, tertiärt kväve innehållande lösnings- medel kan man använda pyridin, pikolin, lutidin, kinolin, etc.

Föreningen III kan företrädesvis användas i en mängd av 0,5-1,5 mol per mol förening II. Reaktionen kan genomföras vid en tem- peratur över 10000, företrädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt. När reaktionen är fullständig avlägsnas lösningsme- 10 15 20 ZS 30 7898770-7 del, företrädesvis i Vakuum, och återstoden kristalliseras i ett lämpligt lösningsmedel. På detta sätt erhålles den motsva- rande vätehalogeniden av föreningen IV.

Alkansyror, såsom ättiksyra och propionsyra, kan också användas som surt kondensationsmedel. Vid denna utföringsform omsättes lämpligen 0,5-1,5 mol av en förening II med 0,5-1,5 mol av en förening III i närvaro av en alkansyra under upphett- ning, lämpligen vid alkansyrans kokpunkt. Blandningen induns- tas och indunstningsåterstoden kristalliseras varigenom man er- håller föreningen IV i form av den fria basen. ' Vid tillämpning av de ovan beskrivna utföringsformerna av förfarandet enligt förevarande uppfinning erhålles föreningen IV och syraadditionssalter därav i mycket ren form, varför ingen speciell rening, exempelvis kromatografering, erfordras.

Så erhållna föreningar IV kan underkastas reduktion. Om katalytisk hydrering genomföres i närvaro av Raney-nickel eller en palladium- eller rodiumkatalysator bildas tetrahydro-pyrido- ÅT,2-af-pyrimidinderivaten med formeln Rï Rz g V _ I R3 .' R o .I där R1, R2, R oktahydro-pyrido¿T,2-afpyrimidínderivaten med formeln R R1__šš;:š: Rs _. _ vi där R1, R , R3 och R har ovan angivna betydelser, bildas vid katalytisk hydrering i närvaro av en platina- eller platina- 3 och R har ovan angivna betydelser, då däremot 2 oxídkatalysator.

Tetrahydro-pyridoíï,2-afpyrimidinderivaten V kan också om- vandlas till oktahydroderivaten VI genom hydrering i närvaro av en platina- eller platínaoxidkatalysator. Denna katalytiska hydrering kan genomföras under.atmosfärstrycket eller under förhöjt tryck. Som lösningsmedel kan man exempelvis använda' vatten, alkanoler (exempelvis metanol, etanol, etc), organiska syror (exempelvis ättiksyra, etc), ketoner (exempelvis aceton, metyl-etyl-keton, etc), estrar (exempelvis etylacetat, etc) 10 15 20 25 30 35 40 7808 770 - 7 eller andra lösningsmedel eller blandningar därav.

En förening I kan omvandlas till en annan förening I genom efterföljande reaktioner, vilka kan genomföras på i och för sig känt sätt. Sålunda kan ett karboxiderivat underkastas termisk dekarboxylering till motsvarande derivat, i vilket det finns en väteatom i stället för karboxylgruppen. En karboxylsyra kan för- estras till den motsvarande ester eller amideras till den even- tuellt substituerade syraamiden. Sålunda kan exempelvis 2,6-di- metyl-3-etyl-9-karboxi-4-oxo-4H-pyrido¿T,2-afpyrimidin dekarb- oxiliseras till 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyridozï,2-a7pyrimi- din. Alkylgrupperna kan också bildas genom selektiv dehalogene- ring av de motsvarande halogenalkylderivaten. Sålunda kan exem- pelvis Z,6-dimetyl-3-kloretyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-afpyrimidin omvandlas till 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,2-afpyrimídin genom framställning av den motsvarande grígnard-föreningen vilken därefter hydrolyseras. Föreningarna I kan omvandlas till sina salter med terapeutiskt godtagbara oorganíska eller organiska syror, exempelvis saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, svavel- syra, salpetersyra, fosforsyra, ättiksyra, myrsyra, äpplesyra, citronsyra, mandelsyra, etc. Saltbildníngen genomföres på känt sätt genom omsättning av föreningarna I med en ungefärligen ekvimolar mängd av den motsvarande syran i ett organiskt lös- ningsmedel.

Föreningarna I kan också omvandlas till sina kvartära sal- ter genom omsättning med vanliga Kvaterniseringsmedel, såsom al- kylhalogenider, exempelvis metylbromid, etylbromid, etyljodid; dialkylsulfat, exempelvis dímetylsulfat, dietylsulfat, etc; sul- fonat, exempelvis bensensulfonat, p-toluensulfonsyra; trialkyl- fosfat; oxoniumfluoroborat etc. Som reaktionsmedium kan man an- vända de lösningsmedel, som allmänt användes vid kvaterniserings- reaktioner, såsom aromatiska kolväten, exempelvis bensen, toluen, etc; halogenerade kolväten, exempelvis kloroform, klorbensen, etc; ketoner, exempelvis aceton, etc; alkylcyanider, exempelvis acetonitril; nitroalkaner, exempelvis nítrometan; formamider, exempelvis dímetylformamid; dimetylsulfoxid; hexametylenfosfor- triamid, etc liksom även blandningar därav.

De kvartära salterna kan underkastas reduktion. Denna kan genomföras på känt sätt. Sålunda kan man genomföra katalytisk hydrering eller reduktion med hjälp av komplexa metallhydrider, exempelvis natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natrium-bis- 10 15 20 25 30 35 40 7808770-7 10 (etoxi-metoxi)-aluminiumhydrid etc. Vid en föredragen utförings- form av detta förfarande användes en_ komplex metallhydrid i ett lösningsmedel, gmnkfilgg på.vilket reduktionsmedel som användes exempelvis vatten, alifatiska alkoholer, aromatiska kolväten, etc.

Enligt en annan utföringsform av förevarande uppfinning av- ses farmaceutiska beredningar innehållande som aktiv beståndsdel en förening av I (i vilken R är 6-metyl, 7-klor, 7-nitro, 7-jod, 7-etoxikarbonyl, 7-karbamoyl, 7-N-metylkarbamoyl, 7-N,N-dimetyl- karbamoyl, 7-nitril, 7-metyl, 8-metyl, 6-etoxikarbonyl,9-hy- droxi eller 9-metyl; R1 är väte; R2 är en C1_6-alkylgrupp; R3 är en C1_6-alkylgrupp; en C7_12-aralkylgrupp, som eventuellt är substituerad i aryldelen med en halogenatom, eller en cyklo- alkylalkylgrupp med 6-12 kolatomer; och R4 är ett ensamt elek- tronpar, en väteatom eller en C1_6-alkylgrupp; de streckade lin- _ jerna är eventuella ytterligare bindningar; med det förbehållet É att, när de streckade linjerna är ytterligare bindningar, R2 och R3 är metyl och R1 är väte, R har annan betydelse än 9-metyl) eller É ett salt eller ett kvartärt salt därav i blandning med lämpliga ierta farnaceutis- ka bärare och/eller excipienter. Dessa blandningar kan beredas i fast form (exempelvis i form av tabletter, kapslar, drageer, piller, med ytfilm belagda piller, ett), eller i form av väts- kor (exempelvis i form av lösningar, emulsioner eller suspen- sioner). Blandningar innehåller konventionella bärare, såsom talk, magnesiumstearat, vatten, polyetylenglykol, etc. Bland- ningarna kan också innehålla vanliga tillsatser, exempelvis emulgatorer, desintegrationsmedel, buffertsubstanser, etc.

Blandningarna kan framställas på sätt som är välkänt inom den farmacuetiska industrin.

Blandningar enligt förevarande uppfinning kan förutom för- eningarna I innehålla andra terapeutiskt aktiva substanser, exempelvis andra analgetika (såsom morfin), bensomorfanderivat (exempelvis fenazocin, pentazocin), fenyl-piperidinderivat (exempelvis petidin, nísentyl).

Den dagliga dosen av aktiv beståndsdel kan variera inom vida gränser beroende på de specifika omständigheterna. Som allmän regel kan nämnas att den dagliga, orala dosen är unge- fär 1-300 mg och kan administreras som sådan eller i flera deldoser, så däremot den parenterala dagliga dosen uppgår till mellan cirka 0,1 och cirka 100 mg. 10 1, 7808770-7 Föreningarna I har användbara analgetiska och morfin-po- tentierañde egenskaper och är värdefulla analgetiska med ny ak- tionmekanísm. I tabell I angives den morfinpotentierande effek- ten hos dessa föreningar.

Tabell I Testförening LD5 í v dos på mössfföí po- tentiering av e fe ten mm°1/kg av 5 mg morfin, mmol/kg 2,3,6-trimetyl-4-oxo-4H- ' _ pyrídoll,2-a/pyrimídin.HCl 0,780 '0,066 Z,6-dimçtyl-§-etyl-4-oxo-4H- pyridoll,2-a/pyrimídin.HC1 0,796 0,021 2-metyl;3-etyl-4-oxo-4H- pyrido¿1,Z-a/pyrimidin.HCl T,070 0,012 3,6-dimçtyl-2-etyl-4-oxo-4H- ' pyrido¿1,2-§/pyrimidin.HC1- 0,120 0,0019 Z7mety1;3-n-Qrpopyl-4-oxo-4H- pyrido¿1,Z-a/pyrimidin.HCl _0,S02 0,0105 2,6-dimetyl-3-n;propyl-4-oxo- , 4H-pyridolï,2-a/pyr1m1d1n.HCl _0,316t 0,0025 Probon 0,607 0,069 Av följande tabell framgår de utomordentliga analgetiska egenskaperna hos 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-a7pyri- mídin-hydroklorid (som i fortsättningen betecknas sem förening A) i jämförelse med de därmed kemiskt besläktade föreningarna 2-metyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿ï,2-a7pyrimidin.HCl (förening B) och 2,6,8-trimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-a7pyrimidin.HCl (förening C). Den analgetiska effekten provades på het platta och í algolytiska prov. Resultaten är sammanställda í tabell II.

Tabell II Försök med het platta ED , mg/kg p.o. 50 68 420 330 kan icke uppnås 580 kan icke uppnås Algolytiskt prov Testförening ED100 mg/kg p.o.

Tabell III innehåller ytterligare jämförande data beträf- fande föreningarna A, B och C. 12 7808770-7 Tabell III Prov LD50, mg/kg ED50, mg/kg ED5 , mg/kg vid Narkoskraft algglytískt prov ED i V S'C ip"° i V 5 C P ° (+ 5 mg/kg morfin) mgâgg 0, _ ehetplatta A 190 520 690 74 68 effektiv i Och för sige 58 _98 s c 420 s c 19 s c 8.6 s c 5Z's c_ 25 p o B z_s0 6201000 100 180 ' 300 2.75 i v18 s c gg _ 100 1 v C 120 820 1500 49 120 580 210 S C. 290 P O Ovanstående data visar föreningens A utomerdentliga verkan som väsentligt överträffar därmed kemiskt besläktade föreningars aktivitet. Föreningarna enligt uppfinningen visade sig vara akti- va även i det algolytiska provet. I I tabell IV är sammanställda resultat erhållna vid jämföran- ¶de försök mellan föreningarna enligt uppfinningen och probon med avseende på analgetisk aktivitet. 7808770-7 13 Tabell IV Testförening LD (råttor) Prov med het platta mgägg ED 0 mg/kg (råttor) p o i v s c p 8 i v s c 2,6-dimgtyl-§-etyl-4-oxo-4H- _ . pyrido¿1,Z-§/pyrímidin.HC1 690 190 520 68 74 2;metyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- 11,2-a/pyrimidin.HC1 1000 280 620 300 100 180 2,6,8-trimetyl-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a/pyrimidin.HCl 1500 120 820 580 49 120 2,6-dimetyl-§-n-propyl-4-oxo-4H- pyridolï,2-g/pyrimidin.HCl 1000 - 1200 - - 48 2,9-dimçty1-§-etyl-4-oxo-4H- ' pyrido[1,2-a/pyrimidin.HC1 820 2 - - 310 - - 2,7-dimetyl-§-etyl-4-oxo-4H- pyrido¿1,2-a/pyrimidin.HC1 900 175 800 500 75 150 2-metyl-3-etyl-7-kloro-4-oxo- 4H-pyTid0¿1,z-§7pyrimidin.Hc1 1100 - - 98 - - 2,3,6-trimetyl-4-oxo-4H-pyrido- ¿1,z-g7pyrim1a1n.Hc1 - 175 - s7 - - 2-mgtyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyri- do[1,2-a7pyrimidin.HCl. 1100 - - 251 - - 2,6-dimgtyl~§-n-buty1-4-oxo-4H- - 7 pyrido¿1,2-a/pyrimidin.HCl 1100 - - 340 - - 1,6-dimetyl-3-etoxi-karbonyl- 4-oxo-4§-6,7¿8,9-tetrahydro- pyrido¿1,2-a/pyrímidinium- metosulfat “ _ (probon) 1600 220 - 220 50 - De tillämpade provningsmetoderna beskrives i följande publikationer: .

Prov med het platta: Woolfe och McDonald J Pharm 80, 300 (1944) modifierad av Pórszász oçh Herr: Kisérletes Orvostudomány Z, 292 (1950) Algolytiskt prov: J Knoll och medarbetare: Animal and Clinical Pharmacological Techniques in Drug Evaluation Eds. siegler, P B och Meyer J 11. Year Book Medical Pub. Chicago (1967) sid 305-321 Toxícitet: Litchfield J T och Wilcoxon: J Pharmacol Sci 54 (1965) 888.

Ytterligare detaljer beträffande förevarande uppfinning framgår av följande icke begränsande exempel. Utgångsmaterial använda vid förfarandet enligt uppfinningen är kända förening- 8.1'- 10 15 20 25 30 35 40' 7808770-7 14 Exemgel 1. 10,8 g 2-amino-5-metylpyridin omsattes med 14,4 g etyl-2-metylacetacetat i en blandning av 46 g fosforoxiklorid och 7,0 g polyfosforsyra vid 100°C i S timmar. Den först väld- summa gasutvecklingen-(H01) avklingade småningom. Reaktíons- blandningen behandlades med 100 ml etanol vid 70-8000, varpå blandningen fick stå över natten i kylskåp. De utfällda kris- tallerna avfiltrerades, tvättades.med etanol och torkades och man erhöll 20,2 g (90 %) 2,3,6-trimetyl-4-oxo-4H-pyrido¿ï,2-a7- pyrímídin-hydroklorid med en smältpunkt av 215-220°C (efter om- kristallisation i en blandning av etanol och eter).

Analys - %C %H %N %Cl Befakna: för c11H12N2o.Hc1= ss,s1 s,ss 12,47 15,78 runner ss,4s 5,83 12,28 -15,62 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man i stället-för_etyl-2-metylacetacetat använde etyl-2-n-propylacetacetat och man erhöll 2,6-dimetyl-3-n-pro- pyl-4-oxo-4H-pyridoll,2-afpyrímidin-hydroklorid med en smält- punkt av 180-185°C.

Analys - ac %N %N %c1 Beräknat för C13H16NzO.HCl2 61.78 6,78 11,08 14,03 Funnet: 61,52 6,98 11.03 13,95 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man i ställlet för etyl-2-metylacetacetat använde etyl-2-n-butylacetacetat och man erhöll Z,6-dímetyl-3-n-butyl- 4-oxo-4H-pyrido¿T,2-afpyrimidin-hydroklorid med en smältpunkt av 216-z17°c. a ' ' Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för C14H18NZO.HCl: 63,03 7,17 10,50 13,28 Funnet: 62,65 6,96 10,68 13,46 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man i stället för etyl-2-metylacetacetat använde etyl-2-n-decylacetacetat och man erhöll 2,6-dímetyl-3-n-decyl- 4-oxo-4H-pyridoíï,2-afpyrímídin-hydrokloríd med en smältpunkt av 1ss-1s7°c. 0 Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för C20H30N2O.HCl: 68,45 _ 8,90 7,98 _10,10 runner: 68,35 s,72 7,92 10,15 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man i stället för etyl-2-metylacetacetat använde etyl-2-bensylacetacetat och man erhöll 2,6-dimety1-3-bensyl-4- 10 15 20 25 30 35 40 vsaavvó-7' 15 oxo-4H-pyridoíï,Z-aïpyrimidin-hydroklorid med en smältpunkt av 1s6-191°c.

Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för C17H16N20.HCl: 67,89 5,70 9,31 11,79 Funnet: 0 68,25 6,13 _9,48 11,06 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man i stället för etyl-2-metylacetacetat använde etyl-2-ísobutylacetacetat och man erhöll 2,6-dimetyl-3-isobutyl- 4-oxo-4H-pyridolï,2-afpyrímidin-hydroklorid med en smältpunkt av 178-1ss°c.

Analys - - %C %H %N %C1 Beräknat för C14H18N2O.HC12 63,03 7,17 10,50 13,28 Funnet: 62,65 6,86 10,68 13,46 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man i stället för etyl-2-metylacetacetat använde etyl-2-metyl-3-oxo-valeriat och man erhöll 3,6-dimety1-2-etyl- 4-oxo-4H-pyridolï,2-afpyrimidin-hydroklorid med en smältpunkt av 196-zoz°c.

Analys - 1 %C I %H %N %Cl Beräknat för C12H14N2O.HCl: 60,38 6,33 11,73 14,85 Funnet: 60,11 6,70 11,68 14,56 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen att man i stället för etyl-2-metylacetacetat och 2- amíno-6-metylpyridin använde etyl-2-etylacetacetat och 2-amíno- pyridinochman erhöll 2-metyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a7- pyrímidin-hydroklorid med en smältpunkt av 185-190°C.

Analys - 8G %H %N %C1 Beräknat för C11H12N20.HC1: 58,81 5,83 12,47 15,78 Funnet: 58,41 5,83 12,62 15,65 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen att man som utgångsmaterial använde 2-aminopyridin och etyl-2-n-propylacetacetat. Man erhöll 2-metyl-3-n-propy1-4-oxo- 4H-pyridolï,2-afpyrimidin-hydroklorid med en smältpunkt av 210- 21s°c.

Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för C12H14N20.HCl: 60,38 6,33 11,73 14,85 Funnet: 60,45 6,20 11,82 14,80 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen att man som utgångsmaterial använde 2-aminopyridin och etyl-2-n-butylacetacetat. Man erhöll 2-metyl-3-n-butyl-4-oxo- 10 15 20 25 30 35 27-8-08770-7 16 ÄH-pyrido¿1,2-a7pyrimidin-hydroklorid med en smaltpunkt av 220- z2z°c.

Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för C13H16N2O.HCl: 61,78 6,78 11,08 14,03 Funnet: 61,89 6,80 11,00 13,95 Det ovan beskrivna förfarandet.upprepades med den änd- ringen, att man som utgängsmaterial använde 2-amínopyridin och etyl-2-n-decylacetacetat. Man erhöll 2-metyl-3-n-decyl-4-oxo- 4H-pyrido¿1,2-a7pyrimidin-hydroklorid med en smältpunkt av 200- 2o2°c.

%C .%H' %N %Cl Analys - Beräknat för C19H28NZO.HCl:'67,74 8,68 8,51 10,52 Funnet: -67,81 8,75 8,19 10,40 ,Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man som utgångsmaterial använde 2-aminopyridin och etyl-2-bensylacetacetat. Man erhöll 2-metyl-3-bensyl~4-oxo-4H- 'pyrido¿T,2-aïpyrímidin-hydroklorid med en smältpunkt av 180- 19o°c. » _ Anaiys - %c %a ,%N %c1 Beräknat för c16H14N2o.Hc1= 67,02 5,27 9,77 12,36 Funnet: 67,14 5,25 9,90 11,98 Det ovan beskrivna förfarandet npprepades med den änd- ringen, att man som utgångsmaterial använde 2-amínopyridin och etyl-2-[14-klorfenyl)-metylf-acetacetat. Man erhöll 2-mety1-3- [14-klorfenyl)-metylf-4-oxo-4H-pyridozï,2-a7pyrimidin-hydroklo- rid med en smältpunkt av 175-18006. . 9 ä Anaiys - %c an '%N %c1 Beräknat för C16H13N20Cl.HCl: 67,25 4,94 9,80 12,41 Funnet: 67,01 5,03 9,36 12,25 Exemgel 2. 10,8 g 2-amino-6-metylpyridin omsättes med 15,8 g etyl-2-etylacetacetat i en blandning av 46 g fosforoxiklorid och 7 g polyfosforsyra vid 120-130°C i 3 timmar. Den först våld- samma gasutvecklingen (HCl) avklingade småningom. Reaktionsbland- ningen behandlades med 100 ml etanol vid 70-80°C, varpå bland- ningen fick stå i ett kylskåp över natten. De utfällda kristal- lerna avfiltrerades, tvättades med etanol och torkades och man erhöll 22 g (92 %) 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyridol1,2-§7- pyrimidin-hydroklorid med en smältpunkt av 233°C.(efter omkris- tallisation i en blandning av etanol och eter). - ' 'I 10 15 20 25 30 35 17 Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för C12H14N2O.HCl: 60,38 6,33 11,74 14,85 Funnet: 60,44 6,40 11,90 14,61 Exempel 3. 12,8 g 2-amino-5-klorpyridin omsättes med 15,8 g etyl-2-etylacetacetat i en blandning av 46 g fosforoxiklorid och 7 g polyfosforsyra vid 120-130°C i 3 timmar. Den först våldsamma gasutvecklingen (HCl) avklingade småningom, Reak- tionsblandningen behandlades med 100 ml vatten vid 70-80°C.

Sedan reaktíonsblandníngen kallnat injusterades pH på neutralt värde med natriumkarbinat. Den vattenhaltiga reaktionsbland- ningen skakades med kloroform (4x100 ml). De kombinerade klo- roformlösningarna, som torkats på natriumsulfat, indunstades och etylacetat destillerades genom indunstningsåterstoden. Man erhöll 20,2 g (91 %) 2-metyl-3-etyl-7-klor-4-oxo-4H-pyrido- 11,2-afpyrimidin med en smältpunkt av 114-116°C (efter omkris- tallisation i en blandning av etanol oçh eter).

Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för c11H11N2oc1: 59,33 4,98 12,58 15,92 Funnet: 59,20 s,o2 12,39 16,07 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man som aminkomponent använde 2-amino-3-mety1pyri- din. Man erhöll 2,9-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,Z-a7pyrí- midin med en smältpunkt av 90-9200.

Analys - $C %H %N Beräknat för C12H14N20: 71,26 6,98 13,85.

Funnet: 71,20 6,97 13,70 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man som utgångsmaterial använde 2-aminopyridin och etyl-2-(cyklohexylmetyl)-acetacetat. Man erhöll 2-metyl-3- (cyklohexylmetyl)-4-oxo-4H-pyrído¿T,2-§7pyrimidin med en smält- punkt av 112-114°c.

Analys - %C %H %N Beräknat för C16H20N2O: 74,97 7,86 10,93 Funnet: 75,10 7,86 10,95 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man som utgångsmaterial använde Z-amino-6-metyl- pyridin och etyl-2-Ccyklohexylmetyl)-acetacetat. Man erhöll 2,6-dimety1-3-(cyklohexylmetyl)-4-oxo-4H-pyridoáï,2-a7pyrimi- din med en smältpunkt av 124~126°C. _ 7808770-7 10 15 20 25 30 35 40 vaoaTzo-v 18 Analys - I '%C %H %N Beräknat för C17H22N20: 75,52 8,20 10,36 Funnet: 75,40 8,22 ,10,29 §§gmBgl_í. 4,77 g 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,Z-a7- pyrimidin-hydroklorid löstes ii50 ml vatten och blandningens pH injusterades på 7 med en 10-procentig vattenlösning av natriumkarbonat. Reaktionsblandningen skakades med kloroform (4xZ5 ml), kloroformextrakten kombinerades, torkades över natríumsnlfat och indunstades. Etylacetat destillerades genom indunstningsåterstoden. Man erhöll 4,0 g (39 %) 2,6-dímetyl-3- etyl-4-oxo-4H-pyrido¿ï,2-a7pyrimidin med en smältpunkt av 127- 128°C (efter omkristallísation i en blandning av etanol och eter).

N Analys - %C~ %H 3 Beräknat för C1¿H14N20: 71,26 6,98 13,85 Funnet: 71,09 6,98 13,67 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att man utgick från 2-metyl-3-n-decyl-4-oxo-4H-pyrido- 11,2-gfpyrimidín-hydroklorid. Man erhöll 2-metyl-3-n-decyl-4- oxo-4H-pyrido¿1,2-g7pyrimidin med en smältpunkt av 66-67,5°C.

Analys - %C %H -%N Beräkna: för çïgflzauzoz' 75,96 9,39 9,32 Funnet: 76,11 9,40 8,34 Exemgel S. 4,45 g 2-metyl-3-etyl-7-klor-4-oxo-4H-pyridoéï,2-a7- pyrimidín löstes i etanol under upphettníng, varbå ZS ml av en 28 viktprocentíg lösning av HCI i etanol sattes till den erhåll- na lösningen. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvätta- des med etanol och man erhöll 5,01 g (97 %) Z-metyl-3-ety1-7- klor-4-oxo-4H-pyrido¿1,2-afpyrimídin-hydroklorid med en smält- punkt av 176-180°C.

Analys - i %C %H %N %Cl Ä Beräknat för c11H11N2oc1.Hc1= 50,98 4,57 '1o,s1 15,68 § Funnett 50,82 4,74 10,92- 13,44 Exemgel 6. 4,04 g 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-§7- pyrimidin löstes i 50 ml etanol och lösningen filtrerades i närvaro av 2 g Raney-nickel som katalysator, vilken dessförin- nan tvättats vattenfri med etanol. Hydreringen genomfördes un- der atmosfärstrycket. På cirka 7 timmar hade den beräknade väte- mängden förbrukats och vateförbrukningen sjönk snabbt till 0.

Katalysatorn avfiltrerades och etanollösningen indunstades.

Man erhöll 4,10 g (99,5 %) 2,6-dímetyl-3-etyl-4-oxo-6,7,8,9- -10 15 20 25 30 35 7808770- 7 19 tetrahydro-4H-pyrido¿ï,2-afpyrimidin i form av en blekgul, icke kristalliserande olja, som kan destilleras under ett tryck av 25 mm Hg vid 190°C.

Analys - %C %H . %N Beräknat för C12H18N2O: 69,87 8,80 13,58 Funnet: 69,82 8,96 13,62 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att en 10 % palladíum på kol användes som katalysator i stället för Raney-nickel. En beräknad mängd väte förbrukades på 10timmar och man erhöll 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido¿T,2-afpyrimidin i.form av en icke kristal- liserande olja. ' Exempel 7. En blandning av 10,8 g 2-amino-6-metyl-pyridin, 15,8 g etyl-2-etylacetacetat och 100 g polyfosforsyra omrördes vid 100°C i 1,5 timmar. Reaktionsblandníngen utspäddes med 75-100 ml vatten, varpå dess pH injusterades på 7 med en 10-procentig vattenlösning av natriumhydroxid. De utfällda kristallerna av- filtrerades, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll 17,2 g (85 %) 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿ï,2-afpyrimidin med en smältpunkt av 127-128°C (efter omkristallisation i en blandning av etanol och eter). Ingen smältpunktsdepression kunde iakttagas vid sammanblandníng av denna produkt med pro- dukten erhållen i exempel 6. gšgmpel 8. Det i exempel 7 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man använde 0,02 mol 2-amino-3-hydroxi- -pyridin och 0,02 mol etyl-2-etylacetacetat. Man erhöll 2-metyl- 3-etyl-9-hydroxi-4-oxo-4H-pyrido¿ï,2-a7pyrimidin med en smält- punkt av 128°C (efter omkristallisatíon i en 70-procentig vatten- lösning av etanol). Utbyte: 73 %.

Analys - %C %H Beräknat för C11H12N2O2: 64,69 5,92 Funnet: 64,90 6,15 Exempel 9. Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man omsatte 0,02 mol 2-amino-3-hydroxí- pyridin med 0,02 mol etyl-2-etylacetacetat. Man erhöll 2-me- tyl-3-etyl-9-hydroxi-4-oxo-4H-pyrido[T,2-a7pyrimidin-hydroklo- rid med en smältpunkt av 175-17806 (efter omkristallísation i en blandning av etanol och eter). Utbyte 59 %. 10 15 20 25 30 35 7808770-7 20 dAna1ys - %c %n æci' Beräknat för C11H12N2O2.HCl: 55,12 5,47 14,79 Funnet: 55,22 5,51 14467 Exempel 10. Det i exempel 7 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man omsatte 0402 mol 2-amino-3-hydroxi- pyridin med 0,02 mol etyl-2-bensylacetacetat. Man erhöll 2- metyl-3-bensyl-9-hydroxi-§-oxo¥4H-pyridoíï,2-ëfpyrímídin med en smältpunkt av 124-125°C (efter omkristallísation i etanol).

Utbyte 70 %. 7 Analys - æcd in Beräknat för C16H1¿N202: 72,16 5,30 Funnet: ' 71,97 5,41 Exempel 11. Det i exempel 7 beskrivna förfarande upprepades med den ändringen, att man omsatte 0,02 mol 2-amino-5-nitropyridin med 0,02 mol etyl-2-etylacetacetat. Man erhöll 2-metyl-3-ety1- 7-nitro-4-oxo-4d-pyrido¿1,2-a7pyrimidin. Utbyte 38 %. Produk- ten var förorenad med en ringa mängd av utgångsmaterialet 2- _amíno-5-nitropyridin, som_lätt kan elimineras genom omkristal- lisation i etanol, Smältpunkt efter två på varandra följande omkristallisatíoner i etanol var 163-164°C, Analys - * %C %H Beräknat för C11H11N3O3: 56,65 - 4,75 Funnet: 56,50 4,60: Exempel 12. Det i exempel 3 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man omsatte 0,02 mol 2-amino-S-nitro- pyridin med 0,02 mol etyl-2-etylacetacetat. Man erhöll 2-mety1- 3-etyl-7-nítro-4-oxo-4H-pyrido[ï,2-afpyrimidin med en smält- punkt av 164-165°C (efter två på varandra följande omkristalli- sationer i etanol). Utbyte 51 %. Produkten uppvisade ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med den i exempel 11 erhållna produkten. I ' Exempel 13. 0,02 mol 2-amino-4-metylpyridin-hydroklorid och 0,03 - mol etyl-2-etylacetacetat i 50 ml pyridin kokades under återflö- de i 16 timmar. Lösningsmedlet och ketoesteröverskottet avdestil- lerades under reducerat tryck och återstoden omkrístalliserades i en blandning av etanol och eter. Man erhöll 2,8-dimetyl-3- etyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,2-a7pyrimídin-hydroklorid med en smält- punkt av 192-19800. Utbyte 39 %. Efter omkrístallisation i eta- nol hade produkten en smältpnnkt av 196-199QC. ' 10 15 20 25 30 35 40 7808770-7 21 Analys - sc w m' Beräknat för cnamnzoærcl; 60,38 6,33- 14,85 Funnet: 60,41 6,38 14,67 Exemgel 14. 0,02 mol 2-aminopyridin-hydrobromid och 0,03 mol etyl-Z-n-propylacetacetat omsattes på sätt som angíves i exem- pel 1É och man erhöll 2-metyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyridolï,Z-§7- pyrimidin-hydrobromid. Utbyte 49 %. Produkten sublimerade vid 210°C (efter omkristallisation i etanol)- Analys - . - %C %H Beräknat för C12H14N20.HBr: 50,90 5,34 Funnet: 50,81 5,20 _Den på konventionellt sätt ur hydrobromiden frigjerda ba- sen hade en smältpunkt av 57-58°C. Den erhållna 2-mety1-3-n- propyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,2-afpyrimidinen omkristalliserades i n-hexan. Produkten gav ingen smältpunktsdepression vid samman- blandning med den ur 2-metyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-a7- pyrimidin-hydrokloriden frigjorda basen.

Analys - %C %H l Beräknat för C12H14NzO: 71,26 6,98 Funnet: 71,32 6,86 Exempel 15. Det i exempel 13 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man omsatte 0,02 mol 2-aminopyridin- hydrojodid med 0,03 mol etyl-2-n-propylacetacetat. Man erhöll 2-metyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,Z-a7pyrimidin-hydrojodid med en smältpunkt av 200-210°C (efter omkristallisation i eta- nol). Utbyte S3 %.

Analys - 2 %C %H Beräknat för C12H14N2O.HI: 43,66 4,58 Funnet: 43,41 4,67 Den ur hydrojodiden på konventionellt sätt frigjorda ba- sen hade en smältpunkt av 58-59°C. Produkten gav ingen smält- punktsdepression vid sammanblandning med den i exempel 14 er- hållna 2-metyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido¿1,2-afpyrimidinen.

Exempel 16. 0,02 mol 2-aminonikotinsyra och 0,02 mol etyl-2- etylacetacetat i 20 g polyfosforsyra omrördes vid 145°C i 1 timme. Reaktíonsblandningen utspäddes med 10 ml vatten och dess pH injusterades på neutralt värde med en 10-procentig vat- tenlösning av natriumhydroxid. Den utfällda, oljeartade produk- ten extraherades med kloroform (3x25 ml), kloroformextrakten kombínerades, torkades och indunstades. Man erhöll 2-metyl-3- 10 15 20 25 30 35 40 7808770-7 22 etyl-9-karbonyl-4-oxo-4H-pyrídolï,2-a7pvrímídin med en smält- punkt av 177-179°C (efter omkristallisatíon i etanol). Utbyte 41 i Analys - %C %H Beräknat för C12H1zN203: 262,02 5,21 Funnet: 62,10 5,13 Exemgel 17. Det i exempel 7 beskrivna förfarandet upprepades med.den ändringen, att man omsatte 0,02 mol 2-amino-4-etoxi- karbonylpyridin med 0,02 mol etyl-2-etylacetacetat. Man erhöll 2-metyl-3-etyl-8-etoxikarbonyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,2-gfpyrimídin med en smältpunkt av 94-96°C_(efter omkristallisation i etanol).

Utbyte 64 %.

Analys - ' %C %H Beräknat för C14H16NZ03: 64,60 6,20 Funnet: 64,44 6,24 Exemgel 18. 0,02 mol 2-amino~4-etoxikarbonylpyridín och 0,02 mol etyl-2-etylacetacetat omrördes í.en blandning av 10 ml fos- foroxiklorid.ocht2 g polyfosforsyra vid 12000 i 2 timmar. Reak- tionsblandníngen behandlades med 20 ml etanol vid 70-80°C, var- på den neutralíserades med en l0-procentig (vikt/volym) vatten- lösning av natriumhydroxid under iskylning. Etanolen indunsta- des och återstoden extraherades med kloroform (4x25 ml) och de kombinerade extrakten torkades och indunstades. Industníngs- återstoden triturerades med eter och man erhöll krístallinisk 2-metyl-3~etyl-8-etoxikarbonyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,2-afpyrimidin med en smältpunkt av 95-96°C. Utbyte 42 %. Produkten gav ingen smältpunktsdepression vid sammanblandníng med den i exempel 17 erhållna produkten. 2 Exemgel 19. 0,01 mol 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,2-g7- pyrimidin löstes i 20 ml aceton. Lösningen försattes med 0,03 mol metyljodid och blandningen hölls i ett bombrör víd_150°C i 24 timmar. Lösningen koncehtrerades därefter till 10 ml och fick stå 24 timmar. Det bildades därvid en fällning av 1,2,6- trimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-PyridolT,2-af-pyrimidin-jodid med en smältpunkt av 203-206°C (efter omkristallisation i etanol).

Utbyte 86 %.

Analys 2 %C ' %H ! Beräknat för C13H17IN20: 45,37 4,98 Funnet: 45,16 4,81 'fixemgel 20. Det i exempel.6 beskrivna förfarandet upprepades 10 15 20 ZS 30 35 40 7808 770 ~ 7 23 med den ändringen, att man utgick från 0,02 mol 2-metyl-3-etyl- 4-oxo-4H-pyrido¿ï,2-afpyrimidin. Man erhöll en färglös, Viskös 2-metyl-3-etyl-6,7,8,9~tetrahydro-4-oxo~4H-pyrido¿ï,2-a7pyrimi- din som kunde destilleras vid 146-148°C/6 mm Hg. Vid användning . av Raney-nickel som katalysator var utbytet 96 % och vid använd- ning av palladium på träkol som katalysator var utbytet 97 a.

Sedan produkten fått stå en kort tid kristalliserade den.

Analys - %C %H Beränkat för C11H16N2O: 68,72 8,39 Funnet: 68,67 8,40 Exemgel 2 . 0,01 mol Z,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-a7- pyrimidin löstes i 20 ml aceton, lösningen försattes med 0,03 mol metyljodid och blandningen hölls i ett bombrör vid 150°C i 24 timmar. Lösningen indunstades till torrhet, återstoden löstes i 15 mlmetanoloch en lösning av 0,05 mol natriumtetrahydroborat (III) i 10 ml vatten tillsattes. Efter 4 timmar avdestillerades metanolen och den vattenhaltiga fasen extraherades med kloro- form (3x20 ml). Den organiska fasen torkades, indunstades och den så erhållna oljeartade substansen försattes med 10 ml eta- nol mättad med HCl. Man erhöll 1,2,6-trimetyl-3-etyl-1,2,3,6,7,8,9,9a- oktahydro-4-oxo-4H-pyrid0¿ï,2-§7pyr1mdin-hyarokluria som kristal- liserade vid tríturering med eter. Den genom omkristallisation i en blandning av aceton och eter erhållna produkten sublimerade över 206°C. Utbyte 41 %. ' Anaiys - zc sn acl' Beränkat för C13H20NZO.HCl: 60,81 8,24 13,81 Funnet: 60,64 8,12 13,96 Exempel 22. 10 g 3-etyl-2,6-dimetylf4-oxo-4H-pyrido¿1,2-a7pyri- midin löstes i 100 ml etanol och lösningen försattes med 12 g fumarsyra i 100 ml etanol. Blandningen upphettades till kokning och kyldes därefter. De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med en ringa mängd etanol och torkades. Man erhöll på detta sätt 12,5 g (78,5 %) di-(3-etyl-2,6-dimetyl-4-oxo-4H- pyrido¿ï,2-aïpyrimidinium)-fumarat med en smältpunkt av 185- 186°C (efter omkristallisation i etanol).

Analys - _ %C %H %N 'Beräknat för C28H32N4O6: 64,60 6,20 10,76 Funnet: 64,35 6,24 10,40 Exempel 23. 10 g 3-ecyl-2,6-aimeuyl-4-oxo-4n-pyria0¿T,z-g7- pyrimidin löstes i 100 ml etylmetylketon under upphettning m 15 20 25 30 35 40 ,Funnet: _ Ifixemgel 24. 10 g 3-etyl-2,6-dimetyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-g7pyri- ' tvättades med etanol och torkades. Man erhöll 18,2 g (92,4 %) _7808770-7 24 och lösningen försattes med en lösning av 12 g maleinsyra i 100 ml etylmetylketon. Reàktionsblandningen upphettades till kokning och kyldes därefter. De utfällda kristallerna avfilt~ rerades och tvättades med en ringa mängd etylmetylketon och man erhöll 14,0 g (ß7,9 2) väte-(3-enyr-2,ø-aime:y1-s-0x0-4H- pyrido¿1,2-a7pyrimídinium)maleat med en smältpunkt av 137-138°C (efter omkristallisation i etanol).

Analys - - %C H %H Beräknat för C16H18N205: 60,36 5,70 8,80 60,35 5,72 8,65 e\° midin löstes i 100 ml aceton under upphettníng och en lösning av 7 g salícylsyra i 100 ml aceton tillsattes. Reaktíonsbland- ningen upphettades till kokning och_kyldes därefter. De utfäll- da kristallerna avfiltrerades, tvattades med aceton och torka- des och man erhöll 11,5 g C67,6 %).3-etyl-2,6-dimetyl-4-oxof4H- pyridoíï,2-afpyrimidinium-saliéylat med en smältpunkt av 126- 128°C (efter omkristallísation i etanol).

Analys - , %C de %H %N Beräkna: för CIQHZONZO4: ' 67,04 5,92 8,22 Funnet: 67,50 5,94 8,25 Exemgel 25. 10 g 3-etylf2,6-dimetyl-4-oxo-4H-pyrido¿1,2-a7pyri- midin löstes 1 3o.m1 1 etanol under upphectning och den erhåll- na lösningen försattes med en lösning av 19,2 g citronsyra i 100 ml etanol. Reaktionsblandningen npphettades till kokning_ och kyldes därefter. De utfällda kristallerna avfiltrerades, väte-(3-etyl-2,6-dimetyl~4-oxo-4H~pyrido¿1,2-aïpyrimidínium)- citrat med en smältpunkt av 136¿137°C (efter omkristallisation i etanol). 8 Analys - %C %H N 1 54,83 gs,62 7,10 Funnet: 55,08 5,70 7,01 Exemgel 26. 10 g 3-etyl-2,6-dimetyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-a7pyri- mídin löstes i 100 ml aceton under upphettning och den erhållna lösningen försattes med 13,4 g D,L-äpplesyra i 100 ml aceton.

Reaktionsblandningen upphettades till kokning, varpå den kyl-,¿f des. De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med ace- ton och torkadesu Man erhöll 11,5 g (69,4 %) väte-(3-etyl-2,6-_ dimetyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-a7pyrimidinium)-2-hydroxisuccinat =\° Beräknat för C18H22N208: 10 15 20 25 30 35 ; vsoavvo-7 25 med en smältpunkt.av 141-142°C (efter omkristallísation i eta- nol).

Analys - %C %H %N Beräknat för C28H34N4O7: 62,44 6,36 10,40 Funnett 62,47 6,76 10,43 Exempel 27. 10,0 g 3-etyl-2,6-dimetyl-4-oxo-4H-pyridoíï,2-a7- pyrimidin löstes i 50 ml etanol under upphettning och den så erhållna lösningen försattes med 2,8 ml av en 96-97-viktprocen- tig vattenlösning av svavelsyra. Blandningen upphettades till kokning och kyldes därefter. De utfällda kristallerna avfiltre- rades, tvättades med etanol och torkades. Man erhöll 5 g (33 %) väte-(3-etyl-2,6-dimetyl-4-oxoÅ4H-pyrido¿T,2-a7pyrimidinium)- sulfat med en smältpunkt av 199-200°C efter omkristallisation i etanol.

Analys - %C %H - %N Beräknat för CIZHTÖNZOSS: 47,99 5,40 9,33 Funnet: 48,31 5,51 9,55 Exemgel 28. Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen att 2-amino-4-metylpyrídin användes som amino- pyridinutgångsmaterial och man erhöll 3-etyl-2,8-dimetyl-4-oxo- 4H-pyrído¿T,2-afpyrimidiniumrhydroklorid med en smältpunkt av 0 195-200°C (efter omkristallisation i etanol). Utbyte 64 a.

Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för C12H14N2O.HCl: 60,38 6,33 _11,74 14,85 Funnet: 60,42 6,38 11,82 14,67 Exemgel 29. Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man som aminopyridinutgångsmaterial an- vände 2-amino-4,6-dimetylpyridin. Man erhöll 3-etyl-2,6,8-tri- metyl-4-oxo-4H-pyrido¿T,2-a7pyrimidinium-hydroklorid med en smältpunkt av 198-205°C (efter omkristallisation i etanol).

Analys - %C %H %N, %Cl Beräknat för C13H16N20.HCl: 61,78 6,78. 11,08 14,03 Funnet: 62,08 ,6,81 11,17 13,82 Exempel 30. Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen att man som oxo-ester använde 2-etyl-3-oxo- kaprinsyra-etylester. Man erhöll 3-etyl-6-metyl-Senfprppyl-4- oxo-4H-pyrido[T,2-a7pyrimidinium-hydroklorid med en smältpunkt 0 av 160-165°C (efter omkristallisation i etanol). Utbyte 75 a. 10 15 LïQGBTZG ' 7 26 Analys - %C I %H %N %Cl Beräknat för C14H18N20.HC12 63;Û3 7,18 10,50 13,29 Funnet: 63,28 7,32 10,58 13,15 Exemgel 31. En blandning av 2,16 g 2~amino-5-metylpyridin och I 3,16 g etyl-2-etylacetacetat i en blandning av 4,6 ml fosfor- ; oxiklorid och 1,4 g palyfosfnrsyra omrördesnvid 120-130°C i ' 45 minuter. Den först våldsamma åasutvecklíngen avklingade små- ningom. Reakticnsblandníngen behandlades med 20 ml etanol och kristallíserade vid kylning och skrapning. De utfällda kristal- lerna avfiltrerades och hydrokioríden (4,6 g) löstes i 20 ml 1 vatten. Lösningen neutralíserades med en 20-procentíg (viktl 1 volym) vattenlösníng av natriumkarbonat. De utfällda kristal- .lerna avfíltrerades, tvättades med vatten och torkades. Man er- höll 2 g (49 %) 3-etyl-Z,7-dimetyl-4-oxo-4H-pyrído¿ï,2-g7- pyrímídin med en smältpunkt av 154~156°C_(efter omkristallísa- ctíon i metanol).

Analys - %C %H %N Beräknat för (112111411201 71,42 6,98 13,35 :funnen 1 f 71,42 1,08 13,91. 40 45 20 25 50 55 '7808770-7 27 Exemgel §2 .

Pâ sätt som angives i Exempel 7 men med användning av 2-ami- no-5-brompyridin i stället för 2~amíno-6-metyl-pyridin framställ- des 7-brom-5-etyl-2-metyl-4-oxo44H-pyridolï,2-g7 pyrímidín, smältpunkt 159-1ao°c efter tmxrlstallisatitn 1 etanol. Utbyte 69 %.

Analys - , %0 ' %H ' %N %B' beräknat för c11H11N¿oBr 49,45 4,15 10.48 29,91 funnet 49,62 4,20 10,62 29,97 Exemgel fië På sätt som angives i Enempel 7 men med användning av 2- amino-5-jodpyridin i stället för 2-amíno»6-metylpyrídin fram- ställdes 5-etyl-7-3ta-2-metyl-4-ett-pyria°¿í,2-a7pyr1m1ain, smältpunkt 150-452°C.efter omkristallísatíon i dimetylformamíd.

Utbyte 57 %. ~ Analys - %C %H %N %I beräknat för çq4Hq1NàOI 42,06 5,06 9,9 40,58 funnet 42,28 5,41 8;72 40,44 Exemgel 24 På sätt som angives i Exempel 7 men med användning av 2- amino-5,5-diklorpyridin i stället för 2-amíno-6-metylpyrídin framställdes 5-etyl-2-metyl-7.9-aikltr-4-oxo-nn-pyrido¿ï,2-g7- pyrimiain, smältpunkt 179-1so°c efter omkristallitttion 1 eta- nol. Utbyte 66 %.

Analys - %0 ' %H _ %N %cl beräknat för c44H4ON¿oc12= 54,54 5.92 10,89 27,58 funnet 51,42 5,86 . 10,54 27,42 Exemgel §§ I _Pà sätt som angives i Exempel 7 men med användning av 2-ami- no-5-etoxikarbonylpyridin i stället för 2-amíno-6-metyl-pyridin framställdes 5-etyl-7-etQxikarbtnyle2-metyl-t-Ott-4n>pyriao¿ï,2-É7 pyrimídin, smältpunkt 94-96°C efter omkristallisation i etanol.

Utbyte 75 %. 10 '15 20 25 50 55 *veosvno-7 2 8 Analys - %G %N beräknat för _ funnet 64,76 6,54 40,88 Exempel 56 På sätt som angives i Exempel 7 men med användning av 2-ami- .no-š-karboz-qylpyridin -i stället för 2-6-amino-6-metylpyridin fram- ställdes 3-etyl-9-karbfoaçyl-2-metyl-4-oxo-ÅH-pyrídofi,2-a7PyI'imi- din, smältpunkt 176-17e°G efter 6m166wta11isati0n i dimevylfor- mamid. Utbyte 54 %. A 4 6 .

Analys - 700 %H %N berälmat för 62,06 5,24' y 42,06 °f12Hf12N2°5 _ f funnet 62,214- 5,27 42,24 Exemgel 57' . 5 m61 5-6ty1-7-6c6xikarb6ny1-2-m6ty1-4-øxn-mg-pyria6¿ï,2-¿7 pyrimidin i 45 ml av en 4:5 95-(víkt/volym) lösning av ammoniak 1 metanol fick stålvië rámstemperaturen 1 5 dagar.

De utfällda lcristallerna'avfíltrerades och omkrístallisera- des iodimetylformamid och man erhöll '7-áminokarbonyl-5-etyl-2- metyl-LL-oxo-ll-H-pyridofi,Z-Üpyrimidin, smältpunkt 289-292250 ef- ter omkristallísatíon iodímetylformamid. Utbyte 88 %. .tlnalys - %G6 ~%H %N beräknat för cqanqšnšoa 63,5e 5,67 16,54 funnet 62,45 5,55 46,78 Exemgel 28 På sätt som angives Exempel 57 men med användning av 45 ml av en 45 % (vikt/volym) lösning av metylamin i metanol fram- ställdes š-tetyl-Z-metyl-V- (N-metyl-aminokarbonylklt-oxo-AH-pyri- doßß-flpyrimidin, smältpunkt 482-481190 efter omkrístallisa- tion i etanol. Utbyte š87 %.

Analys - %0 %H %N beräknat för - cßnßnšoa 65,40 6,44 47,06 65,53' 6,20 47,22 funnet å 40 45 2O 25 BO 55 40 vaos7vo-7 29 Exemgel 22 På sätt som angives i Exempel 57 men med användning av 15 ml av en 45 % (vikt/volym) lösning av dimetylamin i metanol framställ- des 5-etyl-7(N,N>dimety1paminokarbonyl)-2-metyl-4-oxo-4H-pyrido 17,2-a7byrimidin i 84 % utbyte. Denna förening omvandlades där- efter till den motsvarande hydrokloriden på sätt som angives i Exempel 5. Man erhöll på dettašätt 5-etyl-7-(N,N¥dimety1-amino- karbonyl)-a-me:y1-4-oxo-4H-pyri(105,z-gpyrimiain nyarokiorid, smältpunkt 185-485°C efter omkristallisation i en blandning av etanol och dietyleter. 5 ' Analys - %C %H %N %C1 beräknat för 56,a5 6,45 44,20 44,99 c,4n¿8N5o2c1 funnet 56,74 6,06 44,45 44,98 Exemgel 40 40 mmol 5-etyl-7-aminokarbony1-2-mety1-4-610-un-pyriao¿ï,2-g7 pyrimidin kokades i 15 ;ml fosforoxikloríd i en timme. Lösningen indunstades, neutraliserades med en 20 % (vikt/volym) vattenlös- ning av natriumkarbonat och produkten extraherades med kloroform (3x2O ml). Kloroformlösningen torkades med vattenfritt natrium- sulfat, indunstades och återstoden omkristalliserades i etanol.

Man erhöll på detta sätt 5-etyl-7-cyan-2-metyl-4~oxo-4H-pyrido jïa-gpyrimiain, smält-punk: 244-246°c. Utbyte vo %.

Analys - %0 %H %N beräknat för C42H14N5O 57,59 - 5,20 19,71 funnet' 67,34 5,58 49,66 Exemgel 51 40 mmol 2-amino-pyridin och 45 mmol och 2-ety1- acetättiksyra- etylester kokades i 5 timmar i 40 ml ättiksyra. Reaktionsbland- ningen indunstades och índunstningsåterstoden löstes i 2 ml etanol under upphettning. Till lösningen sattes á ml av en 50 % (vikt/vo- lym) lösning av HC1 i etanol. De vid avkylning utfallande kris- tallerna avfiltrerades, tvättades med etanol, torkades och man erhöll 5-etyl-2-metyl-4-oxn-4H-pyridolfi,2-§7pyrimidin -hydroklorid, smältpunkt 246-247°C efter omkrístallisation i etanol. Utbyte 22 %: Analys - %0 %H %N %01 beräknat för ' K ' C41H¿5N2001 58,80 5,85 42,47 45,78 45,80 funnet 58,65 5.94 42.50 '10 _45 20 25 ,_3O 55 7808-'770-'7 so' Exemgel 42 40 mmol 2-amino-pyridin och 15 mmol 2-etyl-acetättiksyra etylester kokades i 10 ml_propionsyra i Bštimar, varpå reak- tionsblandningen indunstades. Indunstningsåterstoden löstes i 2 ml etanol under upphettning och den så erhållna lösningen för- sattes med firml av en 50 % (vikt/volym) lösning av H01 i etanol.

De vid avkylning utfallande kristallerna avfiltrerades, tvätta- des med etanol, torkades och man erhöll 3-etyl-2-metyl-4-oxo-4H- pyridolï,âeaipyrimidin}hydrbklorid, smältnunkt 24600 (sönderde- las)- ifter omkrístallisation i etanol. Prcdmkten gav ingen smält- É punktsdepression vid sämmanblandning med den enligt Exempel 41 erhållna produkten.

Exemgel 4: _ 40 mmol 2-amino-pyridin odh 15 mmal 2-ety1acetättiksyraety1- ester upphettades i 15 ml kaprinsyra vid 20000 i 5 timmar, var- fpå reaktionsblandningen indunstades. Indunstningsåterstoden lös- tes i 2 ml etanol undän-mpphettning och den så erhållna lösningen försatteamea 'I m1 es (vikt/vain) lösning av Hcl i eta- nol.De vid avkylning fitfällanfiekristallerna avfiltrerades, tvät- tades med etanol, torkades och man erhöll 5-etyl-2-metyl-4~oxo- uH-pyriaofl,2-a7pyrimía1n-nydr°1c1or1a. »smältpunkt aee-aefc ef- ter omkristallisation i etanol. Utbyte 46 %. Produkten gav ingen smältpunktsdepression¿ när den sammanblandades med produkten enligt exempel 41 eller 42.

Exemgel 44 Framställning av 75 mg tabletter (aktiv beståndsdel).

En blandning av 575 gram av 2,6-dimety1-5-etyl-4-oxo-4H-py- riaoß,2-a7pyr1miain-nyarm<1@r1d, 525 -g kristallinisk cellulosa goch 70 gram amylopektin homogeniserades, varpå blandningen gra- nulerades med 75 gramšnudragitlack, torkades vid 40°C och gra- nulerades på nytt. Efter homogenisering med en pulverblandning av 10 gram talk och 40 gram magnesiumstearat framställdes på i och för sig känt sätt 200 mg tabletter.

Exemgel 45 1 - Framställning av ¶50 mg drageer med prolongerad verkan.

En blandning av 750 gram 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido [71ß-afpyrimidín/ëhydroklorid, 750 gram kristallinisk cellulosa och 125 gram poLyvinyl-pjrrolidonpulver homogeniseradesl varpå 2215 Sram eudragit i mngefër 175 ml propanol tillsattes och blandningen granuleradesf Qranulatet torkades vid 50°C, granule- 10 45 vaoavvo-7 31 rades på nytt, homogeniserades med en pulverblandning av 52,5 g talk och 22,5 g magnesiumstearat, varpå man av blandningen framställde tabletter om vardera 545 mg. Tab- letterna ytbelades med lämplig film eller dragerades med socker.

Exemgel 46 _ Framställníng av 50 mg kapslar. En pulverblandning av 250 g 2,6-dimetyl-5-etylëü-oxo-4H-pyrido[l,2-a7pyrimidin- hydroklorid och 145 g potatisstärkelse vättes i en lämplig anordning med en lösning av 5 g gelatin, 50 g destillerat vatten, 5 g 2 N H01 och 60 g av en 90 % (volym/volym) lös- ning av etanol. Blandningen granulerades därefter på en sikt med masköppningen 0,5 mm och torkades vid 40 grader C.

Granulatet granulerades på nytt på en sikt med masköppning 0,45 mm, blandades med en pulverblandning av 25 g potatis- stärkelse, 25 5 talk och 5 g stearin och fylldes i hårda gelatinkapslar i portioner om 0,145 g. Kapslarna förpackades på konventionellt sätt.

Claims (4)

vaosvvo-vi .i .'53- e _ Patentkrav

1. .Substituerade 4-oxo-4H-pyridolfi,2-afpyrimidin-derivat, ak ä n n e t e c k-n a d e därav att de har den allmänna formeln vari R är 6-metyl, 7-klor, 7-nitro, 7-jod; 7-etoxikarbonyl, 7-karbamoyl, 7-N-metylkarbamoyl, 7-N,N-dimetylkarbamoyl, 7-nitril, 1-metyl, 8-metyl, 8-etoxikarbonyl, 9-hydroxi _eller 9-metyl; R1 R2 är en C1_6-alkylgrnpp; _ R3 är en C1_6-alkylgrupp,'en C7_12-aralkylgrupp, som even- tuellt är substituerad i aryldelen med en halogenatom, eller en cykloalkylalhylgrupp med 6-12 kolatomer; och R4 är ett ensamt elekfironpar, en väteatom eller en C1_6- är väte; ,a1kylgrupp; __ de streckade linjernazär eventuella ytterligare bindningar; med det förbehållet att, när de streckade linjerna är ytterligare bindningar, R2 och R3 är metyl och R1 är väte, -R har annan betydelse än 9-metyl.'

2. Föreningen 2,6-dimetyl-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[ï,2-a]- pyrimidin enligt krav 1 och salter inklusive kvartära sal- ter därav, företrädesvis hydrokloriden.

3. . 2, 3 ,s-trimetyl-L:-oxo-fan-pyriaøß , z-ajpyrimidin , 3 , 6- dimetyl-2-etyl~4-oxo-4H-pyridc[ï,2-ajpyrimidin, 2-metyl- 3-n-propyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-a]pyrimidin, 2,6-dimetyl- 3-n-propyl-4-oxo-4H-pyridölï,2-alpyrimidin,.2,9-dimetyl- 3-ety1-4-oxo-4H-pyriao[1 , z-ajpyrimiain , 2 n-aimef-.yl-fa- etyl-4-oxo-4H-pyridolï,2-afpyrimidin, 2-metyl-3-etyl-7- 7808770-7 _ as klor-4-oxo-4H-pyridolï,2-ajpyrimidin och 2,6-dimetyl-3-n- butyl-4-oxo-4H-pyrido/W,2-ajpyrimidin enligt krav 1 och salter inklusive kvartära salter därav, företrädesvis hydrokloriderna.

4. Farmaceutisk beredning med analgetisk och morfin- potentierande aktivitet innehållande en aktiv beståndsdelí i blandning med lämpliga inerta fasta eller vätskeformiga farmaceutiska bärare och/eller excipienter, k ä n»n e - t e c k n a t därav, att den som aktiv beståndsdel inne- håller en förening med formeln eller ett salt inklusive ett kvartärt salt därav, vari l R är 6-metyl, 7-klor, 7-nitro, 7-jod, 7-etoxikarbonyl, 7-karbamoyl, 7-N-metvlkarbamoyl, 7-N,N-dimetylkarbamoyl, 7fnitril, 7-metyl, 8-metyl, 8-etoxikarbonyl, 9-hydroxi eller 9-metyl; R är väte; R2 är en C1_6-alkylgrupp; R3 är en C1_6-alkylgrüpp, en C7_12-aralkylgrupp, som even- tuellt är substituerad i aryldelen med en halogenatom, eller en cykloalkylalkylgrupp med 6-12 kolatomer; och R4 är ett ensamt elektronpar, en väteatom eller en C1_6- alkylgrupp; I de streckade linjerna är eventuella ytterligare bindningar;l med det förbehållet aÉt, när de streckade linjerna är ytterligare bindningar, R2-och R3 är metyl och R1 är väte, R har annan betydelse än 9-metyl. ?a0a7?o-7 Sammandrag Uppfínníngen avser pyrído¿T,24§7pyrímídinderivat med kraftiga ánalgetíska och morfin-potentierande egenskaper. Derívaten är värdefulla analgetíka med ny aktiønsmekanism, brett aktívitetsspektrum, frånvaro av toxícitet och ger icke några CNS- bieffekter såsom ínkoordinationer eller ataxi.