DK160045B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf - Google Patents

Description

DK 16C045B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-oxo-4H-pyrido [1,2-ajpyrimidinderivater eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.

Der er nogle få publikationer, der beskæftiger sig med 2-alkyl-3-substituerede-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidiner.

Det er kendt, at 2-aminopyridin og ethyl-2-methyl-aceto-acetat eller ethyl-2-ethyl-aceto-acetat kan omsættes i et molforhold på 1:1,5 i polyphosphorsyre ved 100“C. Ved neutralisering af reaktionsblandingen fås de tilsvarende pyrido [1,2-a]pyrimidiner [J. Org. Chem. 33., 3015 (1968)]. Ved en anden metode omsættes 2-amino-pyridin og ethyl-2-methyl-aceto-acetat ved 165°C i nærværelse af polyphosphorsyre-ethylester, og reaktionsblandingen hældes ud på iskoldt vand og neutraliseres med ammoniak. Efter søjlechromatografisk rensning fås 2,3-dimethyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin i et udbytte på 42%, smp.: 119,5-121°C [J. Chem. Soc. C. 1970. 829, og J. Chem. Soc. c. 1971, 2163]. I ovennævnte publikationer er 2,3-dimethyl-, 2-methyl-3-ethyl-, 2,3,7-trimethyl-, 2-methyl-3-ethyl-7-brom- og 2,6,8-trimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinerne beskrevet, men der er intet angivet om nogen som helst terapeutisk anvendelighed af disse forbindelser.

De ved analogifremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede, hidtil ukendte 4-oxo-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidinderivater har den almene formel ζΧχ$ -

T/ H

R 0 hvor R betyder methyl i 6-, 7-, 8- eller 9-stilling, chlor,

DK 160045B

2 nitro, iod, carbamoyl, N-methyl- eller N,N-dimethylcarbamoyl eller nitril i 7-stilling, carboxy eller ethoxycarbonyl i 7-eller 8-stilling eller hydroxy i 9-stilling, R2 betyder en al-kylgruppe med 1-6 carbonatomer, R3 betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en c7_12"ara]-ky].cfruPPe/ der eventuelt er halogensubstitueret i den aromatiske ring, eller en cycloalkylal-kylgruppe med 6-12 carbonatomer, idet dog R ikke betyder 9-methyl, hvis R2 og R3 betyder methyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære IN-(C1_4-alkyl)-ammoniumsalte deraf.

Anvendt i hele beskrivelsen betyder udtrykket "alkyl" både ligekædede og forgrenede alkylgrupper med fortrinsvis 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl og n-butyl. Hvis R2 eller R3 betyder C]__6-alkylgrupper, kan disse f.eks. være methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, n-pentyl- og n-hexylgrupper. Udtrykket "C7_i2-aralkyl" betyder fortrinsvis benzyl, β-phenyl-ethyl eller -τ-phenyl-pr opy 1. C6_ 12-Cycloalkylalkylgruppen er fortrinsvis cyclohexylmethyl, cyclo-pentylmethyl eller cyclohexylethyl.

Saltene af forbindelserne med formel (I) er farmaceutisk acceptable salte, der er dannet med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, hydroiodi-der, sulfater, phosphater, raaleater, tartrater, acetater, lac-tater og fumarater. De kvaternære ammoniumsalte dannes med konventionelle kvaterniseringsmidler, f.eks. med alkylhalogenider eller dialkylsulfater, såsom methoiodider, methobromider, me-thochlorider, methosulfater eller ethoiodider.

I en foretrukken gruppe af forbindelserne med formel (I) betyder R2 C^-g-alkyl, R3 betyder C^_g-alkyl, og R betyder 6-methyl.

En særlig fordelagtig gruppe består af de forbindelser med formel (I), hvor R betyder chlor, methyl, nitro, hydroxy, carboxy eller ethoxycarbonyl, R2 betyder methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, og R3 betyder methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, benzyl, p-chlorbenzyl eller cyclohexylmethyl.

Særlig foretrukne repræsentanter for forbindelserne 3

DK 1 ό O O 5 B

med formel (I) er nedenstående derivater: 2.3.6- Trimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og dets salte og kvaternære salte, 3.6- dimethyl-2-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin og dets salte og kvaternære salte, 2.6- dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og dets salte og kvaternære salte, 2,9-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og dets salte og kvaternære salte, 2.7- dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og dets salte og kvaternære salte, 2.8- dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og dets salte og kvaternære salte, 2-methyl-3-ethyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og salte og kvaternære salte deraf samt 2,6-dimethyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og salte og kvaternære salte deraf.

En yderst aktiv forbindelse med formel (I) er 2,6-di-methyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinet og salte og kvaternære salte, især hydrochloridet, deraf.

Det er kendt, at l,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo--4H-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-methosulfat [nedenfor benævnt "Probon", GB-PS no. 1.209.946] er et fremragende analgetisk middel af pyrido[l,2-a]-gruppen. Den analgetiske virkning er kun én af manifestationerne af dets centrale virkninger, der anvendes inden for terapien. Den sedative virkning i dets højere doser kan påvises ved forskellige adfærdsforsøg. Doser så høje som 250 mg/kg eller derover forårsager, når de indgives subcutant, in-hibering af den betingede refleks ved de respektive forsøg og fremkalder karakteristisk desinchronisering af EEG [Knoil et al.: Arzneimittelforschung 21, 727-732 (1971)]. Alle disse centrale virkninger fremkommer efter indgift af relativ høje doser. Også hos mennesker er analgetiske doser tilbøjelige til at frembringe andre CNS-bivirkninger, der imidlertid ikke involverer væsentlige problemer .

DK 160045B

Beagle-hunde er meget mere følsomme over for CNS-virknin-ger end rotter, rhesus-aber og mennesker. Derfor bevirker allerede relativ lave doser Probon forstyrrelser i koordinering og adfærd samt ataksi. Ved oral indgift fremkommer disse virkninger allerede ved doser på over 100 mg/kg legemsvægt, ved et doseringsniveau på 150-200 mg/kg er disse symptomer meget markante, og 300 mg/kg forårsager dyrets død.

Det analgetiske spektrum af Probon er signifikant forskelligt fra det analgetiske spektrum af de vigtigste analgetiske midler, der indvirker på de søvnbringende receptorer [Knoll, J.: Symposium on analgesics, side 3-18, Academic Press, Budapest 1976, Eds.: J. Knoli og E.S. Vizi]. Denne unike adfærd antyder tilstedeværelsen af pyrido-pyrimidin-følsomme receptorer i centralnervesystemet, hvorigennem disse strukturer bl.a. udøver deres analgetiske virkning.

Baseret på ovenstående antagelse er der gennemført strukturaktivitetsstudier med det formål at forbedre aktivitetsspektret af denne række forbindelser. Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formel (I) er i stand til at opfylde disse krav.

Et fremragende medlem af denne gruppe er 2,6-dimethyl-3-ethyl-4--oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin og salte og kvaternære salte deraf, især i form af frie baser og som hydrochlorid. Denne forbindelsesgruppe og i særdeleshed ovenstående derivat har vist sig at være et mere potent analgetisk middel end Probon ved såvel rotter som hunde, fordi det endog i høje doser ikke fremkalder de CNS-symp-tomer, der iagttages ved høje doser Probon ved rotter og ved lave doser Probon ved hunde. Dette synes at understøtte den her omhandlede hypotese om en selektiv pyridotl,2-a]pyrimidin-følsom receptor i CNS. Det forhold, at forbindelserne med formel (I), i særdeleshed 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, stærkt inhi-berer CNS-virkningerne af Probon, beviser denne forbindeIsesgruppes stærke affinitet til disse receptorer, uden at den har sin egen specifikke aktivitet. Manglen på toksicitet ved forbindelserne med formel (I) ved beagle-hunde anses for et yderligere bevis på denne hypotese. Så høje doser som 1 g/kg bevirker ikke toksiske ændringer eller dyrenes død, men allerede i en så lav dosis som 50 mg/kg anta-goniserer det virkningen af den dobbelte af den dødelige dosis (600 mg/kg) af Probon. Hunde, der er behandlet på denne måde, viser fuldstændig analgesi uden det ringeste tegn på ukoordinering eller ataksi. Der forekommer ingen dødsfald.

5 DK 'nSΒ

Ovenstående kendsgerninger beviser, at forbindelserne med formel (I) er hidtil ukendte pyrido[l,2-a]pyrimidinderivater med et aktivitetsspektrum, der er væsentligt forskelligt fra aktivitetsspektret af Probon. Det er signifikant overlegent i forhold til Probon også ud fra et terapeutisk aspekt, fordi det foruden at have højere analgetisk potens er fri for CNS-bivirk-ninger.

Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel (I), hvor substituenterne har den ovenfor angivne betydning med de angivne forbehold, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf er karakteriseret ved, at man omsætter en 2-aminopyridin med den almene formel rv ^ au

R

hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller et syreadditionssalt deraf med en /3-oxo-ester med den almene formel R2 C = 0 (III) CH - R3 I 5 C00R5 hvor R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og R5 alkyl med 1-6 carbonatomer, og, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel (I) til dens syreadditionssalt eller dens kvaternære ammoniumsalt eller frigør den fra dens salt.

6 DK 160045 B

Omsætningen mellem forbindelserne med formlerne (II) og (III) gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et surt kondenseringsmiddel. Til dette formål kan der anvendes phosphorsyre og derivater deraf, hydrogenhalogenider, p-toluen-sulfonsyre, koncentreret svovlsyre, alkansyrer, alkansyreanhydrider eller blandinger deraf. Phosphorsyrederivaterne kan være orthophosphorsyre, polyphosphor-syre eller lavere alkylestere deraf. Reaktionen kan gennemføres i nærværelse eller i fraværelse af et opløsningsmiddel. Man kan fortrinsvis gå frem på den måde, at man anvender phosphoroxychlorid som opløsningsmiddel og en katalytisk mængde af polyphosphorsyre eller et derivat deraf som surt kondenseringsmiddel. På denne måde fås de ønskede forbindelser i særlig ren form og i høje udbytter.

Reaktionsblandingen kan sønderdeles ved tilsætning af en lavere alkanol, såsom methanol eller ethanol. På denne måde fås 12 3 en forbindelse med formel (IV), hvor R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, som hydrochloridet deraf. Dette derivat præ-cipiterer i krystallinsk form og kan let isoleres.

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden omsættes 0,5-1,5 mol af en forbindelse med formel (II) og 0,5-1,5 mol af en forbindelse med formel (III) i nærværelse af 0,5-10,0 mol, fortrinsvis 2-5 mol phosphoroxychlorid og 1-150 g polyphosphorsyre, hvorhos de to sidstnævnte komponenter er beregnet på 1 mol af en forbindelse med formel (II). Ringslutningen gennemføres ved 20-200°C, fortrinsvis ved 80-160°C.

Hvis reaktionsblandingen sønderdeles med vand eller et alkali, fås forbindelsen med formel (IV) i form af den frie base.

Man kan også gå frem på den måde, at man omsætter forbindelserne med formlerne (II) og (III) i en fra 2 til 15 gange så stor mængde polyphosphorsyre. På denne måde omsættes 1 mol 2-amino-pyridin med formel (II) fortrinsvis med 0,5-1,5 mol af en forbindelse med formel (III). Omsætningen gennemføres ved 40-200°C, fortrinsvis ved en temperatur på 60-180°C.

7 DK «60Π*5Β

Reaktionstiden afhænger af temperaturen og reaktanterne, og den er almindeligvis 0,1-10 timer. Reaktionsblandingen kan oparbejdes ved konventionelle metoder, f.eks. ved fortynding af reaktionsblandingen med vand, neutralisering med alkali og præcipite-ring af forbindelsen med formel (IV) som den frie base. Ved denne udførelsesform for fremgangsmåden kan man fortrinsvis anvende chlorerede carbonhydrider, f.eks. chlorform eller chlorbenzen, som opløsningsmiddel.

Hvis man anvender et hydrogenhalogenid som surt kondenseringsmiddel kan man fortrinsvis gå frem på den måde, at man præ-danner hydrohalogenidet af forbindelsen med formel (II) og omsætter saltet med forbindelsen med formel (III) i nærværelse af en aromatisk tertiær nitrogenforbindelse som opløsningsmiddel.

Som hydrogenhalogenid kan man anvende hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid, og opløsningsmidlet indeholdende aromatisk tertiær nitrogen kan være f.eks. pyridin, picolin, luti-din eller quinolin. Forbindelsen med formel (III) kan fortrinsvis anvendes i en mængde på 0,5-1,5 mol, beregnet på 1 mol af en forbindelse med formel (II). Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur på over 100°C, fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogepunkt. Når reaktionen er afsluttet, fjernes opløsningsmidlet, fortrinsvis i vakuum, og remanensen krystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel. På denne måde fås det tilsvarende hydrohalogenid af forbindelsen med formel (IV).

Alkansyrer, såsom eddikesyre og propionsyre, kan også anvendes som surt kondenseringsmiddel. Denne udførelsesform for den her omhandlede fremgangsmåde kan fortrinsvis gennemføres ved omsætning af 0,5-1,5 mol af en forbindelse med formel (II) med 0,5-1,5 mol af en forbindelse med formel (III) i nærværelse af en alkansyre under opvarmning, fordelagtigt ved alkansyrens kogepunkt. Ved inddampning af blandingen og krysallisation af produktet fås forbindelserne med formel (IV) i form af frie baser.

Ved anvendelse af ovenstående udførelsesformer for den her omhandlede fremgangsmåde fås forbindelserne med formel (IV) og syreadditionssaltene deraf i særdeles ren form, således at der ikke kræves nogen speciel rensning, f.eks. chromatografi.

De på denne måde fremkomne forbindelser med formel (IV) kan underkastes reduktion. Hvis der gennemføres katalytisk hydrogenering i nærværelse af Raney-nikkel eller en palladium- eller

8 DK - 6Gη45B

rhodiumkatalysator, dannes tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidinderiva-ter med formlen

. N

-R2 R1 P , i JJ_R3 (V> R 0 12 3 hvor R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, medens der i nærværelse af en platin- eller platinoxidkatalysator dannes octahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidinderivater med formlen

H

R1 3 (VI) R l" . N J- R3

II

R 0 12 3 hvor R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning.

Tetrahydro-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivaterne med formel (V) kan også omdannes til octahydroderivaterne med formel (VI) ved hydrogenering i nærværelse af en platin- eller platinoxidkatalysator. Denne katalytiske hydrogenering kan gennemføres ved atmosfærisk eller forhøjet tryk. Som opløsningsmiddel kan der f.eks. anvendes vand, alkanoler, såsom methanol eller ethanol, organiske syrer, såsom eddikesyre, ketoner, såsom acetone eller methylethyl-keton, estere, såsom ethylacetat, eller andre opløsningsmidler eller blandinger deraf.

En forbindelse med formel (I) kan omdannes til en anden forbindelse med formel (I) ved hjælp af påfølgende reaktioner, der kan gennemføres ved kendte metoder. Således kan et carboxyderivat underkastes termisk decarboxylering til dannelse af det tilsvarende derivat, hvor der er et hydrogenatom på carboxylgruppens sted. En carboxylsyre kan esterificeres til dannelse af den tilsvarende ester eller amideres til frembringelse af det eventuelt substituerede syreamid. Således kan f.eks. 2,6-dimethyl-3-ethyl-9-carboxy-4-oxo--4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin decarboxyleres til 2,6-dimethyl-3-ethyl--4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinet. Alkylgrupperne kan også frem- 9 ΠΙ/ Ί ' Ρ Γ Γ Γΐ

Ul\ : ·)1·! D

stilles ved selektiv dehalogenering af de tilsvarende halogenalkyl-derivater. Således kan f.eks. 2,6-dimethyl-3-chlorethyl-4-oxo-4H--pyrido[l,2-a]pyrimidin omdannes til 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo--4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin ved dannelse af den tilsvarende Grignard--forbindelse og udsættelse af denne for hydrolyse. Forbindelserne med formel (I) kan omdannes til deres salte, der dannes med terapeutisk acceptable, uorganiske eller organiske syrer, såsom salt-, hydrogenbromid-, hydrogeniodid-, svovl-, salpeter-, phosphor-, eddike-, myre-, malein-, citron-og mandelsyre. Saltdannelsen gennemføres ved kendte metoder ved omsætning af forbindelserne med formel (I) med en omtrent ækvimolær mængde af den tilsvarende syre i et organisk opløsningsmiddel.

Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes til deres kvaternære salte ved omsætning med gængse kvaterniseringsmidler, såsom alkylhalogenider, f.eks. methylbromid, ethylbromid eller ethyliodid, dialkylsulfater, såsom dimethylsulfat eller diethyl-sulfat, sulfonater, f.eks. benzensulfonat eller p-toluensulfonsyre, trialkylphosphater eller oxoniumfluorborater. Som reaktionsmedium kan der anvendes de opløsningsmidler, der almindeligvis anvendes ved kvaterniseringsreaktioner, f.eks. aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform eller chlorbenzen, ketoner, såsom acetone, alkylcyanider, såsom acetonitril, nitroalkaner, såsom nitromethan, formamider, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexarnethylenphosphor-syretriamid, samt blandinger deraf.

De kvaternære salte kan underkastes reduktion. Denne kan gennemføres ved kendte metoder. Man kan anvende katalytisk hydrogenering eller komplekse metalhydrider, såsom natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natrium-bis-(ethoxy-methoxy)-aluminium-hydrid. En foretrukken udførelsesform for den her omhandlede fremgangsmåde ligger i anvendelsen af komplekse metalhydrider i et opløsningsmiddel, der er afhængigt af reduktionsmidlet, f.eks. vand, aliphatiske alkoholer eller aromatiske carbonhydrider.

DK 160045B

10

Forbindelserne med formel (I) kan anvendes til formulering af farmaceutiske præparater i blanding med egnede, indifferente, farmaceutiske bærere og/eller strækkemidler. Præparaterne kan formuleres i fast form, f.eks. tabletter, kapsler, dragées, piller og overtrukne piller, eller i flydende form, f.eks. opløsning, emulsion eller suspension. Præparaterne indeholder konventionelle bærere, såsom talkum, magnesiumstearat, vand og polyethylenglycol. Præparaterne kan også indeholde gængse additiver, såsom emulgeringsmidler, desintegreringsmidler og pufferstoffer. Præparaterne kan fremstilles ved kendte metoder inden for den farmaceutiske industri.

Præparaterne kan foruden forbindelserne med formel (I) indeholde yderligere, terapeutisk aktive forbindelser, f.eks. andre analgetiske midler, såsom morphin, benzomorphanderivater, f.eks. phenazocin eller pentazocin, eller phenyl-piperidinderi-vater, såsom petidin eller nisentil.

Den daglige, aktive dosering kan variere inden for vide områder og afhænger af de specifikke omstændigheder ved den pågældende indgift. Som retningslinie kan det angives, at den daglige, orale dosis er på mellem ca. 1 og ca. 300 mg, og den kan indgives som sådan eller i flere portioner, medens den parenterale, daglige dosis beløber sig til ca. 0,1-100 mg.

Forbindelserne med formel (I) har nyttige, analgetiske og morphin-potenserende egenskaber, og de er værdifulde analgetiske midler med en hidtil ukendt virkningsmekanisme. I tabel I er disse forbindelsers morphin-potenserende virkning påvist.

DK o Π Π - 5 B

11

Tabel I

i.v.-Dosis til poten-LD sering af virkningen u50 af 5 mg morphin

Forsøgsforbindelse_mmol/kg_mmol/kg_ 2/3/6-Trimethyl-4-oxo-4H-pyrido- tl, 2-a]pyrimidin-HCl 0,780 0,066 2.6- Dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido- [i,2-a]pyrimidin * HC1 0,796 0,021 3.6- Dimethyl-2-ethyl-4-oxo-4H-pyrido- [i,2-a]pyrimidin·HC1 0,120 0,0019 2.6- Dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin*HC1 0,316 0,0025 "Probon®" 0,607 0,069

Nedenstående tabel viser de fremragende analgetiske egenskaber af 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin--hydrochlorid (der nedenfor betegnes forbindelse A) i forhold til det kemisk beslægtede 2-methyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin -HCl (forbindelse B) og 2,6,8-trimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin*HC1 (forbindelse C). Den analgetiske virkning afprøves ved et varmeplade- og ved algolytiske forsøg. Resultaterne er opsummeret i tabel II.

Tabel II

Varmepladeforsøg Algolytisk forsøg

Forsøgsforbindelse ED50 m9/kg p.o. EE100 p-o.

A 68 420 B 330 kan ikke opnås C 580 kan ikke opnås

Tabel III indeholder yderligere sammenlignende data vedrørende forbindelserne A, B og C.

Tabel IXI

DK 16 0 C 4 5 B

12 EDj-n (mg/kg) Narcose- , . . ED50 (m9/kg) algolytisk P°tenk LD50 (m9/kg) i.v. s.c. p.o. (+5 mg/kg D500%

Forsøg i.v. s.c. p.o. varmeplade_morphin)_(mg/kg) A 190 520 690 74 68 effektiv per se 58 98 s.c. 420 s.c. 19 s.c.

8,6 s.c. 52 s.c. 25 p.o.

40 i.v.

B 280 620 1000 100 180 300 2,75 i.v. 18 s.c.

98 p.o. 100 i.v.

C 120 820 1500 49 120 580 210 s.c.

290 p.o.

Ovenstående data viser de fremragende virkninger af forbindelse A, som i signifikant grad overgår aktiviteten af de kemisk beslægtede forbindelser. De her omhandlede forbindelser viser sig at være aktive også ved det algolytiske forsøg.

Nedenstående tabel IV indeholder forsøgsresultater, hvor den analgetiske aktivitet af de her omhandlede forbindelser sammenlignes med den analgetiske aktivitet af "Probon®".

13 DK 1 6 Π G 4 5 B

p φ

CP4-)*^fO00 I O II I I

S 4J O Γ' cn in to 0 · 1-1 1-1 P P to o ~ m o tj> · σι i i m i i i o pq ,*; > *3· r-~ in <C \ .

Η O Ή

Ch E

Φ go· oo o i oocor-o o ρ in o cf* °0 h o σ oo ^ cm m q · m ro m ro cm > H D.

. O O O I O I 1 1 I

L) CM CM O O

• in oo γμ oo

.—·. C0 H

P

Φ 4_j · o o i i m i in i o

4J Ci > O CM t"' t'' CM

Q · pH 1—I t—i I—I CM

P \H ^ tjl g 0*0000001 o o moooocMOO o o Q.lOinOOOCTirH pH io

D £, pH pH pH pH pH

II ·Η iH

Ή Ή I I Ρ O I

> P Ρ ·Η ·Η >, 33 ·Η 4-> Η I >ι >1 Ε Ε α. · n φ •Η Ω α ·Η -Η r— C >ι I *44

,—I Ρ —, ρ—. Ι-ι S-Ι Π3 Ή Dj O pH

0 ΪΗφίΟΪΗ^ιίΕρ-ι-^ D Dj ι ι Ο* Dh cm ·η id oo to ffl r-, CM CM r— p—. - ΌΙ - 0 c_| rc «. *rfd ftirH*»HCM Γ" Æ I pH pH I I ·—· iH ·> *· 4-> CM“ — CM CM 0 >1 pH Οφ

- 0 0 - * Ό a — IE

HO T3 pH pH -H —>0 33 I

I—ι -Η -Η -— *— l-l id Ό H1 E

P 0 0 >il’H 13 TJ >1 >i Ό Ό Cl. cm p 0-h -H D a Η -Η I - >1 x c

Ρ I ι l-i l-ι 33 H Oj 0-H

>.33 s >1 >1 μ· “ ι I'd

Oj's* rr Oj Cu I 033 "Ί* ·η

I ι ι ι I O TJ -tf I E

K Ο Ο 33 33 X -HI pH-H

<* X X *3* m- 0 Sh o >i P

I Ο Ο I I I >1 X C >1 Ο I I 0 0 OhO OOj X H1 H· X X I II Λ p—i ο I I Ο O ι-l 33-¾1 Vice

I pH pH I I 0 M* I Id I

xj« >-, >1 H- r}· pH I pH U cm I J3 a I I £3 0 >1 >1 -

H 4-> o pH pH Ο X-P XpH

>, φ P >-. >H I 03 O'-* φ£ I 0. £3 λ t" ΙΛ £3 0 to-pro I 4-> -P I 'i I 4J Ό

γΗΦ I C Φ Φ Ή I £3 Φ -H

φ I pH I I I >1 Ή I IP

ρφ ro >, ro ro ro £3 >i o ro >, C I £3 I I I 4-) £3 I I Dj • ι-l pH -p pH pH pH φ 4-> H pH |

£3 >x φ >t >Ί >1 I Φ>( >1 O

P £3 E £3 £3 £3 m E £3 £3 P

o +JH -HH 4-1Ή +J -P I η ·Η 4-1 pH 4-> Ό u-i oupu φ u φ φ Ήυ ρ mu φ >ιλ

to g 33 Ε-< 33 E 33 Ε·Η EH ΪΡ33 Eh Ε33 Ε3 C

ζΤΐ ·Η · I · -Η · ·Η 01 Ή O -C · I Ή · Ή HJ Ο

•6L Ω C oo C QC Ω 33 Ω33 -PC ντ> Ω C Ω Ρ XI

tO I ·Η - ·Η I ·Η I · I · Φ ·Η - I -Η 14-10 ρ OTd ο Ό ΟΌ σι C Γ' C gd ro ιο Ό id φ Ρ Ο » -Η » ·Η * ·Η »·Η ·· ·Η I Ή · ·Η *· 4-> Ω tu CM £ CM Ε (Mg CM Ό CM Ό CM g CM CM g HI'-' 14 DK 160Π45Β

Endelig er der til bestemmelse af det terapeutiske indeks for en af de omhandlede forbindelser (forbindelse D) sammenlignet med en kendt forbindelse (forbindelse E) blevet foretaget en bestemmelse af toksiciteten og den analgetiske aktivitet ved varmpladeforsøget. Forsøgsdyrene er rotter, og indgivelsen sker både subcutant (s.c.) og peroralt (p.o).

Forbindelsen D er den frie baseform af den ovenfor nævnte forbindelse A, og forbindelsen E er 2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid (kendt fra US patentskrift nr. 3.696.197).

Resultaterne er vist i nedenstående tabel V.

Tabel V

Indgivelse Forbindelse D Forbindelse E

Toksicitet s.c. 490 480 (LD5g, mg/kg) p.o. 520 810

Analgetisk aktivi- s.c. 74 92 tet (ED5q, mg/kg) p.o. 49 210

Terapeutisk indeks s.c. 6,6 5,2 (ld50/ed50) P*°* 10,6 . 3,.8 .

Det vil ses, at det terapeutiske indeks er bedst for forbindelse D, uanset indgivelsesmetode, og væsentligt bedre ved peroral indgivelse.

DK 1 600^5 B

15

De anvendte forsøgsmetoder er beskrevet i nedenstående publikationer:

Varmepladeforsøg: Woolfe og McDonald, J. Pharm. 8j), 300 (1944), modificeret af Pfirszåsz og Herr: Kisérletes Orvostudomåny 2, 292 (1950). Algolytisk forsøg: J. Knoil et al: Animal and Clinical Phar macological Techniques in Drug Evaluation, udgivet af Siegler, P.E. og Meyer J., II. Year Book Medical Pub. Chicago (1967), side 305-321.

Toksicitet: Litchfield, J.T. og Wilcoxon: J. Pharmacol.

Sci. 54 (1965), 888.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere i de følgende eksempler. De udgangsmaterialer, der anvendes ved den her omhandlede fremgangsmåde, er kendte forbindelser.

Eksempel 1 10,8 g 2-amino-6-methylpyridin omsættes med 14,4 g ethyl--2-methylacetoacetat i en blanding af 46 g phosphoroxychlorid og 7,0 g polyphosphorsyre ved 100°C i 3 timer. Den indledningsvis voldsomme hydrogenchloridgasudvikling ophører gradvis. Reaktionsblandingen behandles med 100 ml ethanol ved en temperatur på 70-80°C, hvorefter blandingen får lov at henstå i køleskab natten over. De præ-cipiterede krystaller filtreres fra, vaskes med ethanol og tørres. Der fås 20,2 g (90%) 2,3,6-trimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-din-hydrochlorid, der smelter ved 215-220°C efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether.

Analyse for cj_iHi2N2° ’ HC1

Beregnet: C * 58,81%, H = 5,83%, N = 12,47%, Cl = 15,78%.

Fundet: C = 58,48%, H = 5,83%, N = 12,28%, Cl = 15,62%.

På den ovenfor angivne måde, men under anvendelse af ethyl-2-n-propylacetoacetat i stedet for ethyl-2-methylacetoacetat, fås 2,6-dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydro-chlorid med smp.: 180-185°C.

Analyse for C]_3HigN2° ‘ HC1

Beregnet: C = 61,78%, H = 6,78%, N = 11,08%, Cl = 14,03%.

Fundet: C = 61,52%, H = 6,98%, N = 11,03%, Cl = 13,95%.

16 DK 160045 B ^

Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men idet der anvendes ethyl-2-n-butylacetoacetat i stedet vor ethyl-2-methyl-acetoacetat, fås 2,6-dimethyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-hydrochlorid med smp.: 216-217°C.

Analyse for · HC1:

Beregnet: C = 63,03%, H = 7,17%, N = 10,50%, Cl = 13,28%.

Fundet: C = 62,65%, H = 6,96%, N = 10,68%, Cl = 13,46%.

Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men idet der anvendes ethyl-2-n-decylacetoacetat i stedet for ethyl-2-methyl-acetoacetat, fås 2,6-dimethyl-3-n-decyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin-hydrochlorid med smp.: 185-187°C.

Analyse for C2oH30N2^ · HC1:

Beregnet: C = 68,45%, H = 8,90%, N = 7,98%, Cl = 10,10%.

Fundet: C = 68,35%, H = 8,72%, N = 7,92%, Cl = 10,15%.

Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men idet der anvendes ethyl-2-benzylacetoacetat i stedet for ethyl-2-methylaceto-acetat, fås 2,6-dimethyl-3-benzyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--hydrochlorid med smp.: 186-191°C.

Analyse for ci7Hi6N2^ *

Beregnet: C = 67,89%, H = 5,70%, N = 9,31%, Cl = 11,79%.

Fundet: C = 68,25%, H = 6,13%, N = 9,48%, Cl = 11,06%.

Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men idet der anvendes ethyl-2-isobutylacetoacetat i stedet for ethyl-2-methyl-acetoacetat, fås 2,6-dimethyl-3-isobutyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-hydrochlorid med smp.: 178-185°C.

Analyse for ci4HigN2° ' HC1:

Beregnet: C = 62,03%, H = 7,17%, N = 10,50%, Cl =13,28%.

Fundet:'· C = 62,65%, H = 6,86%, N = 10,68%, Cl = 13,46%.

Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men idet der anvendes ethyl-2-methyl-3-oxo-valerat i stedet for ethyl-2-methylaceto-acetat, fås 3,6-dimethyl-2-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin--hydrochlorid med smp.: 196-202°C.

Analyse for C12H14N20 · HC1:

Beregnet: C = 60,38%, H = 6,33%, N = 11,73%, Cl = 14,85%.

Fundet: C = 60,11%, H = 6,70%, N = 11,68%, Cl = 14,56%.

17 DK 160045 B

Eksempel 2 10.8 g 2-amino-6-methylpyridin omsættes med 15,8 g ethyl--2-ethylacetoacetat i en blanding af 46 g phosphoroxychlorid og 7 g polyphosphorsyre ved 120-130°C i 3 timer. Den indledningsvis kraftige hydrogenchloridgasudvikling ophører gradvis. Reaktionsblandingen behandles med 100 ml ethanol ved 70-80°C, hvorpå blandingen får lov at henstå i køleskab natten over. De præcipiterede krystaller filtreres fra, vaskes med ethanol og tørres. Der fås 22 g (92%) 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid med smp.: 233°C efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether.

Analyse for C12H14N20 ' Hcl:

Beregnet: C = 60,38%, H = 6,33%, N = 11,74%, Cl = 14,85%.

Fundet: C = 60,44%, H = 6,40%, N = 11,90%, Cl = 14,61%.

Eksempel 3 12.8 g 2-amino-5-chlorpyridin omsættes med 15,8 g ethyl--2-ethylacetoacetat i en blanding af 46 g phosphoroxychlorid og 7 g polyphosphorsyre ved 120-130°C i 3 timer. Den indledningsvis kraftige hydrogenchloridgasudvikling ophører gradvis. Reaktionsblandingen behandles med 100 ml vand ved 70-80°C. Efter afkøling indstilles blandingens pH-værdi på neutral med natriumcarbonat. Den vandige reaktionsblanding omrystes med fire 100 ml portioner chloroform. De kombinerede chloroformopløsninger, der er tørret på natriumsulfat, inddampes, og ethylacetat destilleres gennem remanensen.

Der fås 20,2 g (91%) 2-methyl-3-ethyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin med smp.: 114-116°C efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether.

Analyse for C^H^I^OCl:

Beregnet: C = 59,33%, H = 4,98%, N = 12,58%, Cl = 15,92%.

Fundet: C = 59,20%, H = 5,02%, N = 12,39%, Cl = 16,07%.

Ved den ovenfor angivne fremgangsmåde, men idet der anvendes 2-amino-3-methylpyridin som aminkomponent, fås 2,9-dimethyl-3--ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 90-92°C.

18 DK160C45B

Analyse for C^2Hi4N2°:

Beregnet; C = 71,26%, H = 6,98%, N = 13,85%.

Fundet: C = 71,20%, H = 6,97%, N = 13,70%.

Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men idet der anvendes 2-amino-6-methylpyridin og ethyl-2-(cyclohexylmethyl)-aceto-acetat som udgangsforbindelser, fås 2,6-dimethyl-3-(cyclohexylmethyl)--4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 124-126°C.

Analyse for

Beregnet: C = 75,52%, H = 8,20%, N = 10,36%.

Fundet: C = 75,40%, H = 8,22%, N = 10,29%.

Eksempel 4 4,77 g 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-hydrochlorid opløses i 50 ml vand, og blandingens pH-værdi indstilles på 7 med en 10% vandig natriumcarbonatopløsning. Reaktionsblandingen omrystes med fire 25 ml portioner chloroform, og chloro-formekstrakterne kombineres, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der destilleres ethylacetat gennem remanensen. Der fås 4,0 g (99%) 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pvrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 127-128°C efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether.

Analyse for

Beregnet: C = 71,26%, H = 6,98%, N = 13,85%.

Fundet: C = 71,09%, H = 6,98%, N = 13,67%.

Eksempel 5 4,45 g 2-methyl-3-ethyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin opløses i ethanol under opvarmning, hvorpå der sættes 25 ml af en 28 vægtprocents opløsning af hydrogenchlorid i ethanol til den fremkomne opløsning. Dernæst frafiltreres de præcipiterede krystaller, og de vaskes med ethanol. Der fås 5,01 g (97%) 2-methyl--3-ethyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid med smp.: 176-180°C.

Analyse for C^H^l^OCl · HCl:

Beregnet: C = 50,98%, H = 4,57%, N = 10,81%, Cl = 13,68%.

Fundet: C = 50,82%, H = 4,74%, N = 10,92%, Cl = 13,44%.

19 DK ^60045 B

Eksempel 6

En blanding af 10,8 g 2-amino-6-methylpyridin, 15,8 g ethyl-2-ethylacetoacetat og 100 g polyphosphorsyre omrøres ved 100°C i 1,5 time. Reaktionsblandingen fortyndes med 75-100 ml vand, hvorefter dens pH-værdi indstilles på 7 med en 10%’s vandig natriumhydroxidopløsning. De præcipiterede krystaller filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Der fås 17,2 g (85%) 2,6-dimethyl-3-ethyl-4--oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 127-128°C efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether. Når produktet blandes med produktet fra eksempel 6, iagttages der ingen smeltepunktssænkning.

Eksempel 7

Ved den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, men idet der anvendes 0,02 mol 2-amino-3-hydroxypyridin og 0,02 mol ethyl--2-ethylacetoacetat, fås 2-methyl-3~ethyl-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin med smp.: 128°C efter omkrystallisation fra en 70%'s vandig ethanolopløsning. Udbytte: 73%.

Analyse for

Beregnet: C = 64,69%, H = 5,92%.

Fundet: C = 64,90%, H = 6,15%.

Eksempel 8

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet 0,02 mol 2-amino-3-hydroxypyridin og 0,02 mol ethyl-2-ethylaceto-acetat omsættes, fås 2-methyl-3-ethyl-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid med smp.: 175-178°C efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether. Udbytte: 59%.

Analyse for C]_]_Hi2N2°2 * HC1:

Beregnet: C = 55,12%, H = 5,47%, Cl = 14,79%.

Fundet: C = 55,22%, H * 5,51%, Cl“ « 14,67%.

20 DK 160045 B

Eksempel 9

Ved den i eksempel 6 beskrevne måde, men idet 0,02 mol 2-amino-3-hydroxypyridin omsættes med 0,02 mol ethyl-2-benzylaceto-acetat, fås 2-methyl-3-benzyl-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin med smp.: 124-125°C efter omkrystållisation fra ethanol. Udbytte: 70%.

Analyse for C^H^N^:

Beregnet: C = 72,16%, H = 5,30%.

Fundet: C = 71,97%, H = 5,41%.

Eksempel 10

Ved den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, men idet 0,02 mol 2-amino-5-nitropyridin omsættes med 0,02 mol ethyl-2-ethyl-acetoacetat fås 2-methyl-3-ethyl-7-nitro-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin. Udbytte: 38%. Produktet er forurenet med en ringe mængde udgangs-2-amino-5-nitropyridin, der let kan fjernes ved krystallisation fra ethanol. Smeltepunkt efter to på hinanden følgende krystallisationer fra ethanol: 163-164°C.

Analyse for chhj_]_N3°3:

Beregnet: C = 56,65%, H = 4,75%.

Fundet: C = 56,50%, H = 4,60%.

Eksempel 11

Ved den i eksempel 3 beskrevne måde, men idet 0,02 mol 2-amino-5-nitropyridin omsættes med 0,02 mol ethyl-2-ethylaceto-acetat, fås 2-methy1-3-ethy1-7-nitro-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin med smp.: 164-165°C efter to på hinanden følgende omkrystallisationer fra ethanol. Udbytte: 51%. Produktet viser ingen smeltepunkt s sænkn in g, når det blandes med produktet fra eksempel 11.

21

DK 16 Π C i 5 B

Eksempel 12 0,02 mol 2-amino-4-methylpyridin-hydrochlorid og 0,03 mol ethyl-2-ethylacetoacetat i 50 ml pyridin tilbagesvales i 16 timer. Opløsningsmidlet og den overskydende mængde ketoester afdestilleres under formindsket tryk, og remanensen krystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Der fås 2,8-dime-thyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid med smp.: 192-198°C. Udbytte: 39%. Efter omkrystallisation fra ethanol smelter produktet ved 195-199°C.

Analyse for C12H14N2O · HC1:

Beregnet: C = 60,38%, H = 6,33%, Cl" = 14,85%.

Fundet: C = 60,41%, H = 6,38%, cl" = 14,67%.

Eksempel 13

Ved den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, men idet 0,02 mol 2-amino-4-ethoxycarbonylpyridin omsættes med 0,02 mol ethyl-2-ethylacetoacetat, fås 2-methyl-3-ethyl-8-ethoxycarbonyl--4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 94-96°C efter krystallisation fra ethanol. Udbytte: 64%.

Analyse for C14H16N203:

Beregnet: C = 64,60%, H = 6,20%.

Fundet: C = 64,44%, H = 6,24%.

Eksempel 14 0,02 mol 2-amino-4-ethoxycarbonylpyridin og 0,02 mol ethyl-2-ethylacetoacetat omrøres i en blanding af 10 ml phosphor-oxychlorid og 2 g polyphosphorsyre ved 120°C i 2 timer. Reaktionsblandingen behandles med 20 ml ethanol ved 70-80“C, hvorefter den neutraliseres med en 10 vægt/volumenprocents vandig natriumhydroxidopløsning under isafkøling. Ethanolen afdampes, remanensen ekstraheres med fire 25 ml portioner chloroform, og de kombinerede ekstrakter tørres og inddampes. Inddampningsre-manensen tritureres med ether, hvorved der fås krystallinsk 2-methyl-3-ethyl-8-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 95-95°C. Udbytte: 42%. Produktet giver ingen smeltepunktssænkning, når det blandes med produktet fra eksempel 13.

DK 160045 B

22

Eksempel 15 0,01 mol 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin opløses i 20 ml acetone, 0,03 mol methyliodid tilsættes, og blandingen holdes i et bomberør ved 150°C i 24 timer. Opløsningen koncentreres dernæst til 10 ml og får lov at henstå i 24 timer. Der udfælder l,2,6-trimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-iodid med smp.: 203-206°C efter omkrystallisation fra ethanol. Udbytte: 86%.

Analyse for C13H17IN2O:

Beregnet: C = 45,37%, H = 4,98%.

Fundet: C = 45,15%, H = 4,81%.

Eksempel 16 10 g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din opløses i 100 ml ethanol, og 12 g fumarsyre i.100 ml ethanol tilsættes. Blandingen bringes på kog og afkøles dernæst. De præcipiterede krystaller filtreres fra, vaskes med en lille portion ethanol og tørres. Der fås 12,5 g (78,5%) di-(3-ethyl- 2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium)-fumarat med smp.: 185-186°C efter omkrystallisation fra ethanol.

Analyse for C28H32N4°6:

Beregnet: C = 64,60%, H = 6,20%, N = 10,76%.

Fundet: C = 64,35%, H = 6,24%, N = 10,40%.

Eksempel 17 10 g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-din opløses i 100 ml ethylmethylketon under opvarmning, og til den fremkomne opløsning sættes en opløsning af 12 g maleinsyre i 100 ml ethylmethylketon. Reaktionsblandingen bringes på kog og afkøles derefter. De præcipiterede krystaller filtreres fra og vaskes med en lille portion ethylmethylketon. Der fås 14,0 g (87,9%) hydrogen-(3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidinium)-maleat med smp.: 137-138"C efter omkrystallisation fra ethanol.

23

DK 1 ·') Π f. t. 5 B

Analyse for ε16Η18Ν205:

Beregnet: C = 60,36%, H = 5,70%, N = 8,80%.

Fundet: C = 60,35%, H = 5,72%, N = 8,65%.

Eksempel 18 10 g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din opløses i 100 ml acetone under opvarmning, og en opløsning af 7 g salicylsyre i 100 ml acetone tilsættes. Reaktionsblandingen bringes på kog og afkøles dernæst. De præcipiterede krystaller filtreres fra, vaskes med acetone og tørres. Der fås 11,5 g (67,6%) 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midinium-salicylat med smp.: 126-128°C efter omkrystallisation fra ethanol.

Analyse for

Beregnet: C = 67,04%, H = 5,92%, N = 8,22%.

Fudnet: C = 67,50%, H = 5,94%, N « 8,25%.

Eksempel 19 10 g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din opløses i 30 ml ethanol under opvarmning, og til den fremkomne opløsning sættes en opløsning af 19,2 g citronsyre i 100 ml ethanol. Reaktionsblandingen bringes på kog og afkøles dernæst. De præcipiterede krystaller filtreres fra, vaskes med ethanol og tørres. Der fås 18,2 g (92,4%) hydrogen-(3-ethyl- 2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium)-citrat med smp.: 136-1370C efter omkrystallisation fra ethanol.

Analyse for C18H22N208:

Beregent: C = 54,83%, H = 5,62%, N = 7,10%.

Fundet: C = 55,08%, H = 5,70%, N = 7,01%

Eksempel 20 10 g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din opløses i 100 ml acetone under opvarmning, og til den fremkomne opløsning sættes en opløsning af 13,4 g D,L-maleinsyre i 100 ml acetone. Reaktionsblandingen bringes til kogning og afkøles dernæst. De præcipiterede krystaller filtreres fra, vaskes 24

DK 1600-15 B

med acetone og tørres. Der fås 11,5 g (69,4%) hydrogen-(3-ethyl- 2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium)-2-hydroxysuc-cinat med smp.: 141-142eC efter omkrystallisation fra ethanol. Analyse for C28H34N4O7:

Beregnet: C = 62,44%, H = 6,36%, N = 10,40%.

Fundet: C = 62,47%, H = 6,76%, N = 10,43%.

Eksempel 21 10,0 g 3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin opløses i 50 ml ethanol under opvarmning, og til den fremkomne opløses sættes 2,8 ml af en 96-97 vægtprocents vandig svovlsyre. Blandingen bringes på kog og afkøles dernæst. De præcipiterede krystaller filtreres fra, vaskes med ethanol og tørres. Der fås 5 g (33%) hydrogen-(3-ethyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium)-sulfat med smp.: 199-200°C efter omkrystallisation fra ethanol.

Analyse for C12H16N2°5S:

Beregnet: C = 47,99%, H = 5,40%, N = 9,33%.

Fundet: C = 48,31%, H = 5,51%, N = 9,55%.

Eksempel 22 På den i eksempel 2 beskrevne måde, men under anvendelse af 2-amino~4-methylpyridin som udgangs-aminopyridinforbindelse, fås 3-ethyl-2,8-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium--hydrochlorid med smp.: 195-200eC efter omkrystallisation fra ethanol. Udbytte 64%.

Analyse for Ci2H14N2° * HC1:

Beregnet: C = 60,38%, H = 6,33%, N = 11,74%, Cl = 14,85%.

Fundet: C = 60,42%, H = 6,38%, N = 11,82%, Cl = 14,67%.

Eksempel 23 På den i eksempi 2 beskrevne måde, men under anvendelse af 2-amino-4,6-dimethylpyridin som udgangs-aminopyridin, fås 3-ethyl-2,6,8-trimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-hydro-chlorid med smp.: 198-205°C efter omkrystallisation fra ethanol. Analyse for · HCl:

DK 160045 B

25

Beregnet: C = 61,78%, H = 6,78%, N = 11,08%, Cl = 14,03%.

Fundet: C = 62,08%, H = 6,81%, N = 11,17%, Cl « 13,82%.

Eksempel 24 På den i eksempel 2 beskrevne måde, men under anvendelse af 2-ethyl-3-oxocapronsyreethylester som oxoester, fås 3-ethyl- 6-methyl-2-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-hydrochlo-rid med smp.: 160-165*C efter omkrystallisation fra ethanol.

Udbytte: 75%.

Analyse for C-j^H^g^O · HC1:

Beregnet: C = 63,03%, H = 7,18%, N = 10,50%, Cl = 13,29%.

Fundet: C = 63,28%, H = 7,32%, N = 10,58%, Cl = 13,15%.

Eksempel 25

En blanding af 2,16 g 2-amino-5-methylpyridin og 3,16 g ethyl-2-ethylacetoacetat i en blanding af 4,6 ml phosphoroxy-chlorid og 1,4 g polyphosphorsyre omrøres ved 120-130*C i 45 minutter. Den indledningsvis kraftige gasudvikling ophører gradvis. Reaktionsblandingen behandles med 20 ml ethanol og krystalliseres efter afkøling og udrivning. De præcipiterede krystaller filtreres fra. 4,6 g af hydrochloridet opløses i 20 ml vand, og opløsningen neutraliseres med en 20 vægt/volumenprocents vandig natriumcarbonatopløsning. De præcipiterede krystaller filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Der fås 2 g (49%) 3-ethyl-2,7--dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 154-156°C efter omkrystallisation fra methanol.

Analyse for Ci2Hi4N20:

Beregnet: C = 71,42%, H = 6,98%, N = 13,85%.

Fundet: C = 71,42%, H = 7,08%, N = 13,91%.

Eksempel 26 Når der gås frem på den i eksempel 6 beskrevne måde, men 2-amino-6-methyl-pyridin erstattes med 2-amino-5-iod-pyridin, fås 3-ethyl-7-iod-2-methyl-4-oxo-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 150-152°C efter omkrystallisation fra dimethylformamid. Udbytte: 57%.

DK 160045B

26

Analyse for C^H^^OI:

Beregnet: C = 42,06%, H * 3,06%, N = 9,9%, I = 40,38%.

Fundet: C = 42,28%, H = 3,41%, N = 8,72%, I = 40,44%.

Eksempel 27 Når der gås frem på den i eksempel 6 angivne måde, men 2-amino-6-methyl-pyridin erstattes emd 2-amino-5-ethoxycarbony1-pyridin, fås 3-ethyl-7-ethoxycarbonyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin med smp.: 94-96eC efter omkrystallisation fra ethanol. Udbytte: 73%.

Analyse for C14H16N203:

Beregnet: C = 64,90%, H = 6,20%, N = 10,76%.

Fundet: C = 64,76%, H = 6,31%, N = 10,88%.

Eksempel 28 5 mmol 3-ethyl-7-ethoxycarbonyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin i 15 ml 15 vægt/volumenprocents opløsning af ammoniak i methanol får lov at henstå ved stuetemperatur i 3 dage.

De præcipiterede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres fra dimethylformamid. Der fås 7-aminocarbonyl-3-ethyl- 2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 289-292eC efter omkrystallisation fra dimethylformamid. Udbytte: 88%.

Analyse for C12H13N3°2:

Beregnet: C = 62,32%, H = 5,67%, N = 16,34%.

Fundet: C = 62,15%, H = 5,55%, N = 16,78%.

Eksempel 29 Når der gås frem på den i eksempel 28 beskrevne måde, men under anvendelse af 15 ml 15 vægt/volumenprocents opløsning af methylamin i methanol, fås 3-ethyl-2-methyl-7-(N-methyl-amino-carbonyl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 182-184°C efter omkrystallisation fra ethanol. Udbytte: 87%.

Analyse for

Beregnet: C = 63,40%, H = 6,14%, N = 17,06%.

Fundet: C = 63,33%, H = 6,20%, N = 17,22%.

27

DK 1 ί> O Γ - 5 B

Eksempel 30 Når der gås frem på den i eksempel 28 beskrevne måde, men under anvendelse af 15 ml 15 vægt/volumenprocents opløsning af dimethylamin i methanol, fås 3-ethyl-7-(N,N-dimethyl-amino-carbonyl)-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin i et udbytte på 81%, som dernæst omdannes til det tilsvarende hydrochlorid ved den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde. På denne måde fås 3- ethyl-7-(Ν,Ν-dimethyl-aminocarbonyl)-2-methyl-4-oxo-4H-py-rido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid med smp.: 183-185eC efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og diethylether.

Analyse for Ci4H18N3°2cl:

Beregnet: C = 56,85%, H = 6,13%, N = 14,20%, Cl = 11,99%.

Fundet: C = 56,74%, H = 6,06%, N = 14,43%, Cl = 11,98%.

Eksempel 31 10 mmol 3-ethyl-7-aminocarbonyl-2-methyl-4-oxo-4H-py-rido[l,2-a]pyrimidin koges i 15 ml phosphoroxychlorid i 1 time. Opløsningen inddampes og neutraliseres med en 20 vægt/volumenprocents vandig opløsning af natriumcarbonat, og produktet ek-straheres med tre 20 ml portioner chloroform. Chloroformopløsningen tørres med vandfrit natriumsulfat, inddampes og krystalliseres fra ethanol. På denne måde fås 3-ethyl-7-cyano-2-methyl- 4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 214-216°C. Udbytte: 70%.

Analyse for Ο^Η^ΝβΟ:

Beregnet: C = 67,59%, H = 5,20%, N = 19,71%.

Fundet: C = 67,31%, H = 5,38%, N = 19,66%.

Anvendelseseksempel A

Fremstilling af 75 mg tabletter (aktiv bestanddel) 375 g 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-hydroclorid, 525 g krystallinsk cellulose og 70 g amylopec-tin homogeniseres. Dernæst granuleres blandingen med 75 g Eu-dragit-lak, den tørres ved 40°C og omgranuleres. Efter homogenisering med en pulverblanding af 10 g talkum og 10 g magnesium-stearat fremstilles 200 mg tabletter på kendt måde.

DK 160045 B

28

Anvendelseseksempel B

Fremstilling af 150 mg dragées med retarderet virkning 750 g 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-hydrochlorid, 750 g krystallinsk cellulose og 125 g polyvinyl -pyrrol idonpulver blandes i en homogenisator. Dernæst tilsættes 22,5 g Eudragit i ca. 175 ml propanol, og blandingen granuleres. Granulatet tørres ved 50°C, omgranuleres, homogeniseres med en pulverblanding af 32,5 g talkum og 22,5 g magnesium-stearat og færdigforarbejdes til tabletter, der vejer 345 mg hver. De fremkomne tabletter overtrækkes med en egnet film eller sukkerlag.

Anvendeiseseksempel C Fremstilling af 50 mg kapsler

En pulverblanding af 250 g 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid og 115 g kartoffelstivelse fugtes i et egnet apparatur med en opløsning af 5 g gelatine, 30 g destilleret vand, 5 g 2 N saltsyreopløsning og 60 g 90 volumen/volumenprocents opløsning af ethanol. Den granuleres dernæst på en sigte med en størrelse på 0,3 mm og tørres ved 40°C. Granulatet omgranuleres på en sigte med en størrelse på 0,15 mm, blandes med en pulverblanding af 25 g kartoffelstivelse, 25 g talkum og 5 g stearin og fyldes i hårdgelatinekapsler i portioner på 0,115 g. Kapslerne pakkes på konventionel måde.

Claims (11)

1. Analogifremgangsmåe til fremstilling af 4-oxo-4H- -pyrido[l,2-a]pyrimidinderivater med den almene formel (I) DK 160G45B 5 r3 (I)

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender 0,5-1,5 mol af en forbindelse med formel (III), beregnet på 1 mol af en forbindelse med formel (II).

3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i nærværelse af et surt kondenseringsmiddel.

4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at man anvender en blanding af polyphosphorsyre og phosphoroxychlorid som surt kondenseringsmiddel.

5. Analogifremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at man anvender 0,5-10 mol, fortrinsvis 2-5 mol, phosphoroxychlorid og 1-150 g polyphosphorsyre, beregnet på 1 mol af en forbindelse med formel (III).

6. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen mellem forbindelserne med formlerne (II) og (III) ved 20-200"C, fortrinsvis ved en temperatur mellem 80 og 160°C.

7. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at man sønderdeler den reaktionsblanding, der er dannet ved den mellemreaktion, der gennemføres i nærværelse af en blanding af polyphosphorsyre og phosphoroxychlorid, med en lavere alkanol eller vand eller et alkali. DK 16C045 B

8. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at man anvender polyphosphorsyre som surt kondenseringsmiddel.

9. Analogifremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at man anvender polyphosphorsyre i en mængde på 200-2000%, baseret på vægten af forbindelsen med formel (II), og gennemfører omsætningen ved 40-200°C, fortrinsvis ved 60-180eC.

10. Analogifremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man anvender et hydrogenhalogenid eller en alkansyre, fortrinsvis eddikesyre eller propionsyre, som surt kondenseringsmiddel.

10 R 0 15 hvor R betyder methyl i 6-, 7-, 8- eller 9-stilling, chlor, nitro, iod, carbamoyl, N-methyl- eller N,N-dimethylcarbamoyl eller nitril i 7-stilling, carboxy eller ethoxycarbonyl i 7- eller 8-stilling eller hydroxy i 9-stilling, R2 betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R3 betyder en alkylgrup-20 pe med 1-6 carbonatomer, en C7_12"aralkYl9ruPPe/ der eventuelt er halogensubstitueret i den aromatiske ring, eller en cycloalkylalkylgruppe med 6-12 carbonatomer, idet dog R ikke betyder 9-methyl, hvis R2 og R3 betyder methyl eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære 25 IN-(Ci_4~alkyl)-ammoniumsalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en 2-aminopyridin med den almene formel 30 Γ^^ίΡ N"2 R 35 DK 1 oO G 45 B hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller et syreadditionssalt deraf med en /3-oxo-ester med den almene formel R2 C = O (III) I 3 CH - R3 COOR5 hvor R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og R5 alkyl med 1-6 carbonatomer, og, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel (I) til dens syreadditionssalt eller dens kvaternære ammoniumsalt eller frigør den fra dens salt.

11. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, kendetegnet ved, at man omsætter 2-amino-6-methyl--pyridin med et alkyl-2-ethyl-aceto-acetat, fortrinsvis med ethyl-2-ethyl-aceto-acetat.