CS236757B2 - Způsob přípravy Nz-aryJsulfonyI-L-argininamidů - Google Patents
Způsob přípravy Nz-aryJsulfonyI-L-argininamidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS236757B2 CS236757B2 CS38178A CS38178A CS236757B2 CS 236757 B2 CS236757 B2 CS 236757B2 CS 38178 A CS38178 A CS 38178A CS 38178 A CS38178 A CS 38178A CS 236757 B2 CS236757 B2 CS 236757B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- substituted
- phenyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 C1-C10alkyl Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 claims description 8
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 6
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 7
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJIIVGVZUFKKBR-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound CCCCOC1=C(OC)C=CC=C1OC VJIIVGVZUFKKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKPXCYDSMGZIQ-UHFFFAOYSA-N 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCCOC1=C(OC)C=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1OC FIKPXCYDSMGZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012579 Caenorhabditis elegans fat-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010035369 Cohn fraction I Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N L-arginine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAFRQFYFJDTUNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methoxyethylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCCOC CAFRQFYFJDTUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- OXQLWLOTWSOXAM-UHFFFAOYSA-M sodium;3-butoxy-2,4-dimethoxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCOC1=C(OC)C=CC(S([O-])(=O)=O)=C1OC OXQLWLOTWSOXAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YEGXNCBINFEPPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(butylamino)acetate Chemical compound CCCCNCC(=O)OC(C)(C)C YEGXNCBINFEPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy N2-arylpulfonyl-L-argininamidů a jejich farmaceuticky vhodných solí, které mají vynikající antitrombotické vlastnosti a nízkou toxicitu.
V minulosti bylo vynaloženo mnoho úsilí k získání nových a zlepšených přípravků pro léčení trombosy. Bylo zjištěno·, že estery N2-(p-tolyl-sulfonylj-L-argininu jsou jedním· typem přípravku, který se může použít a které jsou účinné při rozpouštění krevních sraženin. (US patent číslo 3 622 615). Bylo zjištěno·, že zejména použitelným vysoce účinným inhibitorem trombinu při léčení trombosy je ester nebo amid N2-dansyl-L-argininu. (US patent č. 3 978 045j. Avšak stále trvá potřeba vysoce specifického inhibitoru trombinu pro léčení trombosy, který má nižší toxicitu.
Nyní bylo objeveno, že N2-arylsulfonyl-L-argininamidy projevují antitromtootickou účinnost a též nižší hladinu toxicity při stejné relativní účinnosti ve srovnání s N2-dansyl-L-argininesteremi nebo amidem.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy N2-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce I
HN
............... \ ...... ......................·
O—N—CH2CH2CH2CHCOR /1 .1
HaN H HNSO2
Ar (I) kde R je skupina (1)
Ri /
—N \
CH(CH2)nCOORs
R2 kde
Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinyl-alikyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl ise 4 až 10 atomy uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, tetrahydro-4-pyranylmethyl, 2-nebo-3-pyridylmethyl a fenyl,
R2 je vodík nebo· alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,
Ra je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, a n je celé číslo 0 nebo 1, (2)
kde Ri je —COOR6, kde R6 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je celé číslo 0 nebo 2, Rí je substituovaný v poloze 2 nebo 3 a Rs může být substituovaný v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6, .
(3)
COOH
kde p je celé číslo 1 nebo 2, (4)
COOH
nebo (5)
COOH
a Ar je fenyl substituovaný alespoň jednou aminosikupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou se 7 až 10 atomy uhlíku a hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenyl substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, 9,9-dioxodibenzothienyloivá, fenoxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, indolimylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hýdroxyskupinpu, alkylem s 1 až 10 atomy- uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, .cykíoalkylíenylová skupina s '9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová, thioxanteny-lová nebo ZH-chro-menylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy- uhlíku, alkoxykarbonylem s 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou,
3-cyklohexyl-4-ethoxykarbonyloxy-fenylnebo· fenylová skupina substituovaná alespoň jedním alkylem, alkoxyskupinou, lialogenalkoxyskupínou, alkoxyalkoxy-skupinou a alkoxykarbohylalkoxyskupinou, uvedené suhstituenty obsahují 3 až 7 atomů uhlíku a uvedená substituovaná fenylová skupina je dále případně substituovaná alespoň jedním methylem, ethylem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, hydroxyškupinou a halogenem, a farmaceuticky- vhodné soli, vyznačený tím, že se nechá reagovat N1 2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce II
HN
O—N—CH2CH2CH2CHCOX / I I
H2N H HNSOz
Ar (II) kde Ar má výše definovaný význam a X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RH (III) kde R má výše uvedený význam, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, -nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.
Typi-cké -sloučeniny získané způsobem podle vynálezu zahrnují:
1- [ N2- (chinolin-8-sulf onyl j -L-argi-nyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina,
1-[ N2- (3-methylchinolin-8-sulf onyl j-L-árginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina,
1- [ N2- (3-ethylchinolin-8-sulf onyi) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina, l-[ N2-( 3-sek.butoxybenzen-l-sulf onyl j-L-árginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina,
1-[ N2- (3,5-dimethyl-4-isoprópoxybenze,n-1-sulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina,
1- [ N2- (2,4-dimetlioxy-3-butoxy benzen-1 -sulf onyl) -L-arginyl | -4-ni e tby 1 -2-piperidin-karboxyioyá kyselina,
1- (N2- (3-isopr opoxybehzen-l-sulf onyl) -L-árgi-hylí]-4-me{hyl-2-piperidinkarboxyíová kyselina,
N2- (2-f enoxathiinylsulf onyl) -L-arginýl-N-tetrahydrof urfuryl-glycin,
Ň2- (2-f luorensulf onyl j-L-argínyl-N- (2-methoxyéthyi) glycin,
1- [ N2- (4-methoxy-3-cykIohexylbenzen-1-sulf onyl).-L-arginyl ]-4-methyl-2-piperidinkarbdxylová kyselina, a farmaceuticky vhodné soli výše uvedených sloučenin.
Kondenzace N2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenidu s derivátem aminokyseliny se může znázornit následujícím způsobem:
HN 1-1 \ I .
C—N—CH2CH2CH2CHCOOH . / I
H2N NH2 (IV) + ArSOzX (V)
HN Ή
C —N—-CH2CH2CH2CHCOOH .1
HzN HNSO2
Ar (VI)
HN H
C— N- CH2CH2CH2CHCOX , I
H2N HNSO2
Ar (II) + RH ->
(III)
HN H \ I ........
C—N—CH2CH2CH2CHCOR . / I
H2N HNSO2
Ar (I)
Ve výše uvedených vzorcích mají R, Ar a X dříve uvedený význam.
N2-arylsulfdnyl-L--argininamid (I) se připraví kondenzací N2-arylšulfonyl-L-arginylhalogenidu vzorce II, s výhodou chloridu, ,s alespoň ěkyimpíářním množstvím- derivátu aminokyseliny vzorce III,
Kondenzační reakce se může provádět bez rozpouštědla za přítomnosti báze. Avšak uspokojivé výsledky se získají za použití rozpouštědla, jako bazického rozpouštědla (dimethylformamidu, dimethylacetamidu atd.] nebo halogenovaného rozpouštědla (chloroformu, dichlormethanu atd.).
Množství použitého rozpouštědla není kritické a může se pohybovat v 5- až lOOnásobku hmotnosti N2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenidu vzorce II.
Výhodná reakční teplota je v rozmezí —10 až 80°C a s výhodou 20 až 50°C. Reakční doba není kritická, ale mění se podle použitého derivátu aminokyseliny vzorce III. Obecně trvá reakční doba od 5 minut do 10 hodin.
Získaný N2-arylsulfonyl-L-argininamid se může izolovat a čistit triturací nebo překrystalováním z vhodného rozpouštědla jako směsi diethylether-tetrahydrofuran, diethylether-methanol a voda-methanol, nebo se může chromatografovat na silikagelu.
N2-arylsulfonyl-L-arginylhalogemid vzorce II, výchozí látka požadovaná pro kondenzační reakci, se může připravit reakcí N2-arylsulfonyl-L-argininu vzorce VI alespoň s ekvimolárním množstvím halogenačního činidla, jako thionylchloridu, oxychloridu fosforečného, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného nebo bromidu fosforitého. Halogenace se může provádět s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla.
Výhodná rozpouštědla jsou chlorované uhlovodíky jako chloroform a dichlormethan a ethery jako tetrahydrofuran a dioxan.
Množství použitého rozpouštědla není kritické a může se pohybovat v rozmezí 5- až lOOnásobku hmotnosti N2-arylsulfonyl-L-argininu vzorce VI.
Výhodná reakční teplota je v rozmezí —10cC až teploty místnosti. Reakční doba není kritická, ale mění se podle halogenačního činidla a reakční teploty. Obecně je reakční doba v rozmezí 15 minu až 5 hodin.
N2-arylsulfonyl-L-argininy vzorce VI, které jsou výchozími látkami pro přípravu N2-arylsuilfonyl-L-arginylhalogenidu vzorce II, se mohou připravit kondenzací L-argininu vzorce IV v podstatě s ekvimolárním množstvím arylsulfonylhalogenidu vzorce V.
Kondenzační reakce se obecně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle za přítomnosti přebytku báze, jako organické báze (triethylaminu, pyridinu) nebo roztoku anorganické báze (hydroxidu sodného, uhličitanu draselného) při teplotě 0 °C — teploty varu rozpouštědla po dobu 10 minut až 15 hodin. Výhodná rozpouštědla pro kondenzaci zahrnují směsi benzen-diethylether, diethylether-voda a dioxan-voda.
Je dobře známo z literatury, že esterový derivát N2-arylsulfonyl-L-argininamidu (I), kde Rz, Rs, Rs, R9, Rio nebo Ru je alkyl, aralkyl nebo aryl, se může připravit z derivátu kyseliny karboxylové N2-arylsulfony>l-L-argininamidu, kde R21, Rs, Rs, R9, R10 nebo R11 je vodík, běžnými esterifikačními způsoby dobře známými z literatury. Je také dobře známo, že derivát kyseliny karboxylové se může připravit z esteru obvyklou hydrolýzou nebo kyselou hydrolýzou. Podmínky, za kterých by se prováděla esterifikace, hydrolýza nebo kyselá hydrolýza, jsou uvedeny v literatuře.
Arylsulfonylhalogenidy obecného vzorce V, které jsou výchozími látkami pro přípravu N2-arylsulfonyl-L-argininamidů obecného vzorce I, se mohou připravit halogenací žádaných arylsulfonových kyselin nebo jejich solí, například sodných solí, běžnými způsoby známými z literatury.
V praxi se halogenace provádí bez rozpouštědla nebo· ve vhodném rozpouštědle, například halogenovaných uhlovodících nebo dimethylformamidu, za přítomnosti halogenačního činidla, například oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, chloridu fosforitého, bromidu fosforitého nebo chloridu fosforečného, při teplotě —10 až 200 C'C * po dobu 5 minut až 5 hodin. Po skončení reakce se reakční produkt nalije do ledové vody a potom se extrahuje rozpouštědlem, jako etherem, benzenem, ethylacetátem, chloroformem nebo pod.
Arylsulfonylhalogemid se může čistit překrystalováním z vhodného rozpouštědla, jako hexanu, benzenu nebo pod. N2-arylsulfonyl-L-argininamid vzorce I získaný způsobem podle vynálezu tvoří adiční soli s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Některé N2-arylsulfonyl-L-argininamidy obsahující volnou karboxylovou skupinu, kde R2 Rs, Re, R9, R10 nebo R11 je vodík, tvoří soli s různými anorganickými nebo organickými zásadami.
Produkt připravený podle výše uvedených reakcí se může izolovat ve volné formě nebo ve formě solí. Dále se může produkt získat jako farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou reakcí volné báze s kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, maleinovou, jantarovou, mléčnou, vinnou, glukonovou, benzoovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou nebo pod. Stejným způsobem se může získat produkt jako farmaceuticky vhodná sůl reakcí volné karboxylové kyseliny se zásadou, jako hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem amonným, triethylaminem, prokainem, dibenzylaminem, 1-efenaminem, N—N‘-dibenzylethylendiaminem, N-ethylpiperidinem nebo pod.
Podobně reakcí solí se zásadou nebo kyselinou se regeneruje volný amid.
Jak uvedeno dříve, vyznačují se N2-arylsulfonyl-L-argininamidy a jejich soli získané způsobem podle vynálezu vysoce specifickým inhibičním účinkem vůči trombinu u savců a podstatně nižší toxicitou, a proto jsou tyto sloučeniny použitelné jako diagnostické reagencie pro stanovení trombinu v krvi a/nebo· jako léčiva pro léčení nebo prevenci trombosy.
Sloučeniny získané tímto způsobem podle vynálezu jsou také použitelné jako inhibitory shlukování krevních destiček.
Antitrombotický účinek N2-arylsulfonyl-L-argininamidu získaného způsobem podle vynálezu byl srovnán s účinkem známého amtitromboiického přípravku N2-(p-tolylsulf onyl) -L-argininmethylesteru stanovením koagulační doby fibrinogenu. Měření koagulační doby fibrinogenu se provádělo následujícím způsobem:
0,8 ml alikvotní části roztoku fibrinogenu, který se připravil rozipuštěním 150 mg hovězího fibrinogenu (Cohn-frakce I) dodávaným firmou Arrnour lne., ve 40 ml boritanového pufru (pH 7,4J, se smíchá s 0,1 mililitru boritanového pufru, pH 7,4 (kontrola) nebo roztokem vzorku ve stejném pufru a do roztoku v ledové lázni se přidá 0,1 ml roztoku trombinu (5 jednotek/ml), který dodává Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Japonsko.
Ihned po smíchání se směs přemístí z ledové lázně do lázně udržované při 25 °C. Stanoví se doba koagulace jako období mezi dobou přemístění do lázně 25 °C a dobou prvního se objevení fibrinových vláken. V případech, kdy se nepřidají žádné vzorky účinné látky, je doba koagulace 50 až 55 se10 kund. Experimentální výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Termín „koncentrace požadovaná k prodloužení doby koagulace o faktor 2“ je koncentrace účinné látky požadovaná k prodloužení normální doby koagulace 50 až 55 sekund na 100 až 110 sekund.
Koncentrace požadovaná k prodloužení doby koagulace o faktor dvě pro známý antitrombotický přípravek N2-(p-tolylsulfo·nylJ-L-arginin-methyl-ester byla 1,100 μία. Inhibitory jsou uvedeny v tabulce 1 indikací R a Ar ve vzorci I a další skupiny.
Když se podá intravenosně roztok obsahující N2-arylsulfonýl-L-argininamid získaný způsobem podle vynálezu živočichům, udržuje se vysoký antitrombotický účinek v oběhu krevním po dobu 1—3 hodin. Ukázalo se, že poločas pro rozpad antitromhotických sloučenin získaných způsobem podle vynálezu v obsahu krevním je přibližně 60 minut; fyziologické podmínky hostitelů (krysy, králík, pes a šimpanz) se dobře udržují. Experimentální snížení fibrinogenu u živočichů způsobené infusí trombinu se uspokojivě reguluje současnou infusí sloučenin podle vynálezu.
Hodnoty akutní toxicity (LDso) stanovené intravenosním podáním látek vzorce I u myší (sameček/20 g) se pohybují v rozmezí 150 až 600 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti.
Vybrané hodnoty LDso pro některé sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučenina
HN
C—NH—(CHžJsCHCOR LDso (mg/kg)
HzN HNSChAr
COOH
Naopak jsou hodnoty LDso pro N2-dansyl-N-butyl-L-argininamid a N2-dansyl-N-msthyl-N-butyl-L-arglninamid menší než 10 miligramů na kilogram.
Terapeutické přípravky podle vynálezu se mohou podávat savcům včetně lidí, samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči, jejichž množství je stanoveno rozpustností a chemickou povahou sloučeniny, způsobem podání a standardní farmaceutickou praxí.
Například se mohou sloučeniny podávat ve formě injekcí, paremterálně, tj. intramuskulárně, iintravenosně nebo subkutánně. Pro parenterální podání se mohou sloučeniny použít ve formě sterilních roztoků obsahujících další roztoky, například dostatečné množství fyziologického roztoku nebo glukosy, aby byl roztok izotomický. Sloučeniny se mohou podávat orálně ve formě tablet, kapislí nebo granulí obsahujících vhodné nosiče jako škrob, laktosu, bílý cukr apod. Sloučeniny sě mohou podávat suhlinguálně ve formě pastilek, ve kterých je účinná látka smíchaná s cukrem nebo kukuřičným sirupem, aromatickými látkami a barvivý a potom se dostatečně dehydratuje, aby se získala směs vhodná pro lisování do pevné formy. Sloučeniny se mohou podávat orálně ve formě roztoků, které mohou obsahovat barviva nebo aromatizační prostředky. Dávku terapeutického přípravku, která by byla inejivýhodnější pro lidi, stanoví lékař a tato se mění podle způsobu podávání a jednotlivé vybrané sloučeniny. Kromě toho dávka závisí na stavu pacienta.
Při orálním podávání směsi je zapotřebí většího množství účinné látky k dosažení stejného účinku, jakého se dosáhne s menším množstvím parenterálně.
Terapeutická dávka na den je 10 až 50 mg/kg při parenterálním podání, 10 až 500 mg/kg při orálním podání.
Vynález objasňují následující příklady.
Příklad 1
A. N2- (2-dibenzothienylsulf onyl) -L-arginin
K dohře míchanému roztoku 83,6 g L-argininu v 800 ml 10% roztoku uhličitanu draselného se přidá 112,7 g 2-dibenzothiofenosulfonylchloridu v 800 ml bezenu. Reakční směs se míchá 5 hodin ,při 60 °C, a během této doby se vysráží produkt. Po jedné hodině při teplotě místnosti se sraženina filtruje a promyje postupně benzenem a vodou a získá se 127 g (76 %) N2-(2-dibenzothienylsu'lfonyl)-L-argininu.
Β. N2- (2-dibeinzothienylsulfonyl)-L-arginylchlorld
Suspenze 4,21 g N2-(2-dlbenzothienylsulfonyl)-L-argininu ve 20 ml thionylchloridu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidáním studeného suchého diethyletheru vznikne sraženina, která se odfiltruje a promyje několikrát suchým diethyletherem a získá se N2-(2-dibenzothienylsu‘lfonylj-L-arginylchloríd.
C. N2-(2-dibenzothienylsulfonylj-L-arginyl-N-butylglycin-terc.butylester
K míchanému roztoku 2,67 g terc.butylesteru N-butylglycimu ve 20 ml chloroformu se opatrně přidá výše získaný N2-( 2-dibenzothienylsulf onyl)-L-arginylchlorid. Reakční směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti.
Na konci této doby se reakční směs dvakrát promyje 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a odpaří se do sucha.
Zbytek se vykrývá v malém množství diethyletheru a získá se amorfní látka. Tato se odfiltruje a přesráží ze směsi ethancl-ethylether a získá se 3,1 g (49 °/o) N2-(2-dibenzothienylsulf onyl j -L-arginyl-N-butylglycin-terc.butylesteru.
Infračervené spektrum (KBr):
3350, 1740, 1625 cm-1.
Analýza pro G28H39O5N5S2.1/2 H2SO3
238757 vypočteno:
53,31 % C, 6,39 % H, 11,10 % N, nalezeno:
53,21 % C, 6,46 % H, 10,89 % N.
D. N2- (2-dibenzothienylsulf onyl) -L-arginyl-N-butylglycin
K roztoku 2,00 g N2-(2-dibenzothienylsulfonyl )-L-arginyl-N-butylglycin-terc.butylesteru ve 20 ml chloroformu se přidá 50 ml směsi 15 % HCl-ethylacetát. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se několikrát promyje suchým diethyletherem a chromatografuje se na 80 ml iontoměničové pryskyřice Daiaion(K) SK 102 ( 200 až 300 ok, H+ forma, vyráběná Mitsubishi Chemical Industries Limited) plněné ve vodě, promyje se vodou a eluuje 3%ním roztokem hydroxidu amonného.
Frakce eluovaná 3% roztokem hydroxidu amonného se odpaří do sucha a získá sa 0,9 gramu (53 °/oj N2-(2-dibenzothiemylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycinu jako· amorfní látky.
Infračervené spektrum (KBr):
3350, 1640, 1270 cm-1.
Analýza pro C24H31N5O5S2 vypočteno:
54,01 % C, 5,86 % H, 13,12 % N, nalezeno:
53,78 '% C, 5,97 % H, 12,96 '% N.
Příklad 2
A. N2- (2-dibenzothienylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl }glyciin-ethylester
K míchanému roztoku 2,42 g ethylesteru N-( 2-methoxyethyl jglycinu a 4,0 ml triethylaminu v 50 ml chloroformu, který byl ochlazen v lázni led—sůl, se přidá po částech 7,0 gramů výše získaného N'2-(2-dibenzoithienylsulf onyl) -L-arginylchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místností. Na konci této doby se přidá 50 ml chloroformu a chloroformový roztok se 2krát pro14 myje 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se bezvodým síranem sodným a ve vakuu odpaří. Olejovitý zbytek se promyje ethyletherem a získá se 5,5 g práškovitého N2- (2-dibenzothienylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin-ethylesteru.
Analýza pro C25H23O6N5S2.1/2 H2SO3 vypočteno:
50,49 ίθ/ο C, 4,07 % H, 11,78 % N, nalezeno:
50,22 % C, 4,18 % H, 11,51 % N.
B. N2-( 2-dibenzothienylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl)glycin
Roztok 5,5 g N2-( 2-dibenzothienylsulf 0nyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin-ethyles-teru v 1/5 ml methanolu a 15 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá na 40 “C a při této teplotě se udržuje 10 hodin. Na konci této doby se reakční směs zkoncentruje a chromatografuje na 200 ml iontoměničové pryskyřice Daiaion(R) SK 102 (200 až 300 ok) (H+ forma, vyrobeno Mitsubishi Chemical Industries Limited) plněné ve vodě, promyje se směsí ethanol—voda (1:4) a eluuje se směsí ethanol—voda—NH4OH (10 : 9 : 1).
Hlavní frakce se odpaří do sucha a promyje ethyletherem a získá se 3,05 g (62 %) N2- (2-dibenzothienýlsulf onyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyethyl)glycimu jako amorfní látky.
Infračervené spektrum (KBr):
3400, 1630, 1280 cm-1.
Analýza pro C23H29O6N5S2 vypočteno:
51,57 «/o C, 5,46 θ/ο H, 13,08 % N, nalezeno*
51,35 «/o C, 5,63 % H, 12,86 % N.
Různé další N2-arylsulfonyl-L-argininamidy nebo jejich adiční soli s kyselinou byly připraveny podle postupů uvedených v předešlých příkladech a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
236737 <c tíl
P m
<
H \φ £ tí ω Β ί> 3 ςΡ-Ι £_t ř-t Φ 43 CQ >CJ Μ cd φ ” ÍM Οι tí ” ta 'ta
ΡΓ tí _ ca ta '2 tí +y tí *£g>
'3 CtíS g >. ca £ > tí +-* tí 22 .*! S tí 'g jo o w 'tí 2 tí. ί-> N tí >, tí ftí >
za ů
tfl <3
Ctí
N >.
> Y tí >o jt. , Ctí>c-i K & Ctí ω o
S tí P > tí o ω Ό o ca tí ’N O O tí 5 o ® ω ca >
o oo a
X) 5 CD
U G. t? f-i 24 O o »p»£ M ^g-geS 0,^3
C4
O
O
K oext
P u
<N
P u
Č<l
P u
P— 2
I a
Z '
P
C. .
o «
K.T '^4 ΰ >CJ cd >r—I H >w .íd <
I <N
O co
-2 ítí o
*tl l>
o o
'tt o
co
CD
CO ,-Γ
CO © '“i, 00 Th co
| to | O | UO | O |
| ČO | co | CO | co |
| co | CO | ao | |
| Ή | rH | r-T | rH |
| O O | o cp | o o | ŠŠ |
| O Ή | O CT> | UO 63 | |
| *Φ tO | ^CM | ČO CO | *Ψ CM |
| CO rH | CO τ—Γ | co r-T | co τ-Γ |
| Til CO | 00 | 03 tH | oo co |
| CO | Cx LP | t\LP | čd oo |
| Lp tp | cm cm | r-T rH | co cm |
| irM tH | tH tH | rH t-I | r-i rH |
| 00 | O co | o co | TS co | ‘CO 00 |
| co | ao ao | O, rH | co | |
| uo | uo uo | uo uo | Tti | tp uo |
| CD <T) | CM 00 | Tíi co | 2 <N | p UO |
| co ti | co o | <φ | VH CM | uo co |
| o o | ’φ | cm cm | θ'θ' | τ-1 rH |
| to uo | uo uo | uo uo | in γη | uo uo |
CO co co co co
CHzCOOH rH
CM
CO uo
XQ) § s .. „
Ě g~? φ t;« a >o Λ3 n ti Φ * u t-ι CL >—' w
ctí £'§ ca to fH +—* z2 cn η N '3 f-l 'Ctí +-»
SrK .*,*.
s s s a řM gí s ° ° i-1 'O w
'Ctí £ ω '5 N !>, ta > s
| lo | O | O |
| CM | O | |
| cq | CO | tq |
| rH | rH | rH |
| O O | O O | O LO |
| O | LO t> CO CM | O CO |
| qcq | ||
| CO rH | CO tH | CO rH |
| io | CM CO | 00 LO |
| CO O | rH Cq | HO) |
| Cm Cm | co cm | co cm |
| Ή rH | rH r-1 | rH rH |
| LO O | O | O |
| CM LO | CO | |
| CO rH | <D | cq |
| rH rH | rH | rH |
| O O | O o | O o |
| 10 CO | LO 10 | O co |
| co cq | CO CM^ | CM |
| CO rH | co rH | co rH |
| LO CD | CM QO | CO LO |
| COCC | rH^O | ^ČM |
| cm cm | cm cm | cm cm |
| rH Ή | rH rH | rH Ή |
| LO CO | CO O | O CO | O 00 | rH Ctí | CM rH |
| rH ČO | cqcq | iqoq | rH O | xjl | co^aq |
| lo lo | lo Ιό | Ιό LO | Σ< t< | LO IO | co co |
| CO IO | rH CO | CM CO | CO LO | CO co | O o* |
| cqoo | O t> | CM^ © | CM CM | Oj rH' | ’Φ cm^ |
| oo oo | co | Ttfí | rH CM | lolo | |
| IO LO | LO LO | LO 10 | 10 Ιό | LO IO |
c ts >x/S řn >
-§ ^'T «2“
P.E
P-j 'r-* p.
Ι?ϋ>
£ § 3 +3 > o P Pn tu Ό 5 o to £ 24 e >y tw a § gs
O 3.
« O & >»Á5
W &£·§£ &T3 «3 \r-l tí ΚΛ .£
Q
O tó
Ϊ-.
<
Ctí
O u
E oeq
E o
oů
E
O
1P4
E o
O (Z)
-E Pí
..o
Z <
eq
E
S-t j· o V> >>3
- co eo · σ>
I
-\<D β tí ω Β ř-ι ε φ ·£ pQ >ο Sd β φ ZL Λ
-ω ca
Ν sed β ca β
β
Sr-t β
Κη 'β >Ο
Ο &
>
'β β
β
Ν φ
β β
β φ
ο Ο ηβ τα 'β *£ ία § -2 ν 52
,.^,2
4?
Λ g>V °§η>^
Ρπ'φ cl N^S '3 ω
_. Η ο >φ Β Φ φ >
3ό «ι β črt ‘ , ο £: Λ ο β >Ν
Ξ § g w > Ο a ο 3 ω ΰ ο ° =6 £ ~ g>g »>,;£ ~ Ο ·9 Λ
Η ° «
Ο.Ό
OS ο
ο
Εϋ οC.1
Κ ο
cd ν-1 rt >w ·5 φ » tj <
<Ν
Ο
CZ0 κ·
I .0 ζ <
<Ν £
Ρ-Μ . Ο ω Μ >>u
| O | LD LD | o io | 0 o | O o | O LO |
| Φ | CM CD | cm t> | CM 00 | CM CO | CM 00 |
| tx | CO H | co co~ | ČO οϋ | Cp rd | ao cm^ |
| i-1 | iH i—1 | i—l i—l | i—1 r-l | t—1 rH | t—1 i—! |
| O o | Q ° | O O | Q O | O O | O O |
| O co | Q co | 00 co | o co | CO 00 | 00 OO |
| Φ^αο | φ ·φ | co Φ^ | φ | CC D | CO^ČO, |
| CO r-T | co r-T | co r-T | co r-f | co τ-Γ | co r-T |
| Φ CO | b> rH | co io | CO LO | CO tH | co co |
| xh CO | Φ m | 00~Φ_ | CO^OQ | ČO ID | <D<O |
| o o | cm cm | co cp | co co | co co | cp co |
| i—1 i—l | i—l i—l | i—l r-l | rH r-l | rd rH | t—1 i—1 |
| r-l CO | CO CO | cd co | CD LO | CD C^· | 'CD CM |
| ^Φ. | IO CO^ | co^in | CO^CM | co^co^ | ΓΟ^Φ |
| io io | io Lo | co co | co co | co co | co co |
| Φ co | CO LO | Φ T-l | Φ o | Φ ό | Φ CD |
| οο^κγ | Φ^ΙΌ | co | LO | t^co | t^CO |
| co oo | co co | φ φ | φ φ | φ φ | φ φ |
| φ <φ | io io | IO LO | LD LO | LO LD | LD LO |
CM
CO r-l
CO r-l tí ω
>
Φ +- CQ ΰ >ο q n-ť rts e i
CO Φ ?-i O-t
- ω
CO &MS 2? β to ta '2 flag «>£ N
| O o | O o |
| CM lO | Cm oo |
| CO^rd | CD CO) |
| t—I rd | rd rd |
| O o | LO O |
| LO CO | s. |
| cq CO | CO <Φ |
| co rd | CO rd |
| rd CM | rd |
| CM CM^ | |
| co co | co co |
| rd rd | r-t rd |
| O o | O O | O o | LO O |
| co co | CM CM | CM CO | CM CM |
| ČO rd_ | CĎ^rd^ | co rd_ | CO rH |
| rd rd | rd tH | rd rd | rd id |
| CO LO | O O | o o | 1O O |
| O CO | CO ČO | O 00 | S. 00 |
| co_ co_ | ’Φ co^ | co co | |
| co rd | co rd | co rd | co rd |
| •ΦΓΟ | ct> lo | CM rd | CO LO |
| rd^CM^ | CĎ CM^ | 1> OD | LO |
| co co | co t>· | LO LQ | co co |
| rd rd | rd rd | rd rd | rd rd |
fí ř-4 'cd >. to > e rd CO CQ^OO^ CO co rďCO CO cp co co
ΌΪΟ CM rd co co rd 00 tH O co co rH CO LO_ co co ’Φ LO co^co co co d '3 s £ -5 2 ° 4fl TO ω
CD ,rβ r—t
Ό
4tí
N >
£t
X5 O tň «β a —* > X* «3 >Q íd . p4>t-f Λ
Φ _ flK O >φ '3 ,K « >
> β 5
Φ Ό o CO £ >N O O §2 bo β cd 1
5s:
p. >,1
4tí a o -g « í- o — aO fc<
« >'55.5 To & Ω * tň
Č<l o
ω ctí O
O
O—2 Pí ffi I o ffi
Kco co 1O io lo ιο ιο
LO LO S iolo LO LO
CO tH O 00 co Cm LO LO
O CD O 00 iHCO lO LO rd CO CO t>· CO CO LO LO
LO rd O^C^ rd Cm LO LO ffi o
5<l ffi o
C3 '2 <
(N
X
Fh ♦ o co
ΚΛ i >>y
| 44 | 44 | 44 |
| Φ | Φ | Φ |
| >W | >CZ5 | >ω |
| 'CO | 'CO | 'CO |
| F-i | Í-M | |
| Λ | Λ |
CM
rd
CD rí o K O o ti O cl £ ι-G1 K
O Ω / £ u ffi
O
O o
CŇ £
O
O
CM
CM
CM
CM <M
X
O
CO
CM ό
cj α tu Β > 3 Τ'-, fi μ, tJ 1 Φ ί-> CQ ě! >O Jsj CJ B te) φ * o t-< CL —’ tí (Λ r^? a ca ca '2 ri β
N '3 a^ s « 'Cd > S
M β Ί«—( *J §s« w
'ta
Nk/J ta fa >
rQ
O 73 ori fa..
> -? ta >u
t. ~. a»L ' a
S'g ca A ř-f
0) o >a ca £ ca a o o Φ £ ,
S >n fa !>. 1 £ fap£ < faT3
0Ώ ca o
4tí
| 'Φ | 'Φ | '05 | '05 | '05 | Ό '05 |
| 4tí | pití | 4tí | 4d | 4tí | 4tí 4tí |
| O | O | O | o | O | O O |
| U | £-1 | Ů | Jh | P-i | £ £ |
| >w | >75 | >73 | >cn | >7) | >73 >73 |
| '—' | *—* | *—* | '—· | '•—t | |
| O O | ΟΟ1Ό | ό O | OOO ID rd CO | O O ID | §8 |
| O ID | in Oin | ID fa | ID CM ID | ||
| CO rd | CO CO fa | CO CD | CO CD rd | CO CD rd | CO CD |
CO rd rd
CO rd rd
CO
| O | 00 | CO | CM | CD 00 | 00 | rd | CM | CM | CM | CD |
| M^ | CM | ID^ | M | Mi CM | Mi | CM | O | CO | O | 00 |
| Cp | co | oo | oo | co co | Ml | M< | m | M | co | |
| fa | fa | rd | fa | rd rd | fa | rd | rd | fa | fa | rd |
| CM | '00 | ID | '00 | 'CM fa | 00 | Ό | CD | rd | CO | ID |
| CO~ | rd | fa | CM^ | CO rd | CÓ | 00^ | cp | íf^ | CO | CO |
| co | co | r> K | co | co | co | co | co | co |
| o | O | rd | rd | O rd | ID | Q | CD | ID | □5 | CO |
| CM | O | CO | O | CM fa | fa~ | δ | M | CD | M | CM |
| M | m | o | o | Ml m | cm | cm | o | o | θ | o |
| ID | ID | LD | ID | ID ID | ID | ID | ID | ID | ID | ID |
| 4tí | 4tí | 4tí | 4tí | 4tí | 4tí |
| φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
| >73 | >75 | >52 | >73 | >75 | >73 |
| 'ca | 'ca | 'ca | 'ta | 'ca | 'ca |
| £_i | £h | £-1 | £-i | ||
| fa | fa | fa | fa | fa | fa |
CM CM CM
CM
CM
CM
ř-j . O 73 n>o
M tn
CM CM
CD
CM
CM
CO
CM σ>
CM
238757 '03
G rt £ g
Q) -M CQ R >O m g (ΰ Φ 30 tH CL ’—' aee
Ž* C cd CO
G ,. .
CO >0 O 'G Ph r £ >s co <rt > S 'CO
G
CD
N
Φ a a
Ϊ g ΰ
S ÍS r-f g o o í ťr; W \φ \φ 4tí 4tí O O >73 >73 oom Q O tň CO (¾ rH CO Η H
CO
Q co
A ©
co*
| \Q) \Q) | /—> - MU « | ||
| 4tí 4tí | 4tí | O | IQ |
| O O | O | CO | CM |
| ÍM ?-i | ř-l | CO | CO |
| •P*< ·Ι-Μ >73 >73 | •i—í >73 | A | A |
| ’——' | |||
| O ΟΙΌ | O O to | CO 0 | O O |
| co Air) | to a to | O CO | O CO |
| CO CíĎ A | co CO A^ | a cm | A CM |
| CO* A* t-T | CO* A A | CO A* | CO* rT |
| CO A | co 03 | cn a | 00 CO |
| A^ | A | co in | A^ A~ |
| CO* CO* | CO* CO* | CM* CM* | co co* |
| tH A | A A | A A | A A |
| CO | 00 | co | co | C*> | cm cn | 'CM'00 | |
| to | co | co | s | ao | 00 r- | CO | |
| co* | co* | co* | co* | CO* | co* | ^*ϊ< | to* 10* |
| A | CM | co | co | co | A | © 00 | Co A |
| <0 | A~ | co | CM^ | A~ | CO^CM^ | A^co | |
| co* | co* | tO* | to* | IQ* | IQ* | co* co* | co* co* |
| tQ | IQ | IQ | to | to | to | iq to | 1Q to |
a gfi £» fa >
-§ > ~ « S*3 ’£ Pon’ Per* Cl. N%S ω
o co
Γμ
G CD ! >N G O ω
o ><D eO >
g v gf S:
g §. S « o · 'cd G G G O
83g β >n 2,. -τα o m & o -S ee · f-4 O <w ft-o ee
53.3 3 5* t-l <!
| 4tí | 4tí | 4tí |
| <D | Φ | Φ |
| >73 | >73 | >73 |
| 'cd | 'ca | 'G |
| F-l | Fm | A |
| & | GU | P« |
CM esa
U3
O č-e
X u
N
X o
I x —2
I §
Pí O O X
O—2 fa ¢5 .
X
ÍM .
o w
ΚΊ >«>
s cS-s Ó< o ·
o
s
X o
o
X
X o
o o
ČM
X a
X
O
O <M
X o
CM
X o
CH2C00H
Tji
Vzor. HN H Koncentrace Způsob Fyzikální Elementární analýza Infračervené čís. \ | požadovaná přípravy vlastnosti horní: vypočítaná spektrum
O—N—CH2CH2CH2CHCOR pro prodloužení (př. č.] dolní: nalezená (KBr] / | doby koagulace (cm1'1]
H2N H—N—SO2—Ar faktorem dvě o
CO
CO
CO rH
CO CD VO CO 00 CO '05
4tí
O ř-i •r-4 s
CO o
CM
CO
LO to
CO tH r-l
CO CM co co
| \fl ‘O | CM | CO |
| Q O | CD | |
| co co | irí | ΙΩ |
| CO t-I | CD | rH |
| CD^bs | CO | lo |
| lo lo | σί | cd |
| lo lo |
| '05 O «rr >CZ5 | 'Φ 4«j O >35 | 0 CO co r-í |
| Φ O | 0 O CM | O O |
| CO CM | co cM in | Ό 00 |
| co co | σ5 co H | TP r-l |
CO r-í CO th r-í CO tH
| CM CO | CO | 0 00 | |
| CO | CO^ | b^có | |
| r-í r-í | CM | cm | cm cm |
| r-l rM | rď | H | rH rH |
| CO | τ—1 | <0 | '00 | |
| co^ | co^co | |||
| irf | lo | in | to | lo to |
CM
| CD | r-l 05 | ||
| CD | CM | Tř^CM^ | |
| C< | CD | σΤ | r-l r-l |
| LO | 10 | CO CO |
COOH
238757 <φ « β ο Β ř 3 7?’
ί. t-ι & +- Μ « ϋ W « ω ~ (L cl
S“ cd .Ě?'Cd Z? ΰ co co « t! CO >o O \r-< « í-l 'cd \(XJ tí <15 N > e
O
CM
CD
O LO 00 S CO ČO
CD OT CD CO CD CD
| O | O O | O O | o | |
| Tř* | CO CM | CO CM | í—1 | |
| r> | CD^T-^ | CD_ H | co | |
| i—l | rH H | rH rH | i—i | |
| O | o | O O | ot o | OT O |
| O | ČO | O 00 | O CO | LO |
| tF | CD | MF 00 | ČO rH | |
| co | i—1 | CO rH | CO T-f | CO r-T |
| CM | OT | CM H | CM 00 | !>. H |
| H | CÓ | Q H | CD OT_ | CM H |
| cm | CM | CQ cd | co to | co co |
| H | tH | tH H | i—1 tH | i—l t-H |
| OT b> | CO'CM | LO | i—1 | LO OT | OT 00 |
| CO CM^ | OT | i—1 | CM | HO' | OT O |
| co cd | t< Cx | cd | cd | co cd |
C 44 ,·; ω (Č c a n a 5 o o w
| H o | CM 00 | CD H | co co | 1-0 co |
| tx CD | Lf^Tř^ | CO M* | CO CM' | CO^Tt^ |
| Tř* Tř* | o r> | o o | θ' θ | cm cm |
| LO LO | LO LO | IP LP | tf? LO | 1T5 LP |
C ω 'to 2
1^4 J-< »-t, 4~t i3 cn tu >
Λ O cn <es
CL > 'T co KJ )L t CL»-i S a 'CO CD
S c *3 co a cd h-* > Jč £ θ τί CD Ό o O co £L
Ó O >»^3 OT o g cd Λ Li O <w CLO
CD
CJ >CD CO >
SP s §2 o
CO ’ čí 22 ” 3 &
j 44 cn
Ch <
CM
CM cm
P4
O
O a
OCm a
o
CM
K o
N a
g
I a—z
a
G o
CM a
G ςΊ a
G
| (O | a | ||
| a | o | ||
| G | o | ||
| a | o | G | |
| o o G | K5 | CM a | CM a G CM |
| a | a | a | a |
| G- | — G | G | G |
Ch . O ,2 >>W
O
Tř*
OO «Φ
Η00Ό
CO xp
M1 •Φ \φ
C{ κ ω Β > 3 í-l Ρ< I Φ +3 PQ U >ο Λ3 S § Λ Φ Ο
Ph CL 1—'
Μ
Φ »S.'® ΰ
ca ra '3 tí *ν
VM φ tí £·”Ο ρ cd \c3 i> g +□ |'3'S e gffi
Φ »~4 w
7*. '—* rC tzJ
Η 4d κ c/5 'co 2 © *£ >>5 fc< >
Cft >» ί> . Ctí >ϋ Ph
-í n °g ’>P-I
CV 'cd — '3 a § ω >Ψ cd cd tí O φ Ό o cd
S o o oo g _ co o t t3
S δ u u >>S a ftgšcS φ Λ Ph 3.
| o o | © © | O LO |
| cm lo | rd | CM LO |
| CD rd | CO rd | CO |
| Ή τ-Γ | rd Ή | rd rd |
| lo lo | © © | O O |
| co Xfi | LO O | 00 |
| ČO CM | CO TT | co co |
| CO rd | CO rd | CO rd |
| CO CO | 00 rd | © 00 |
| ©^ | © | CQ CO^ |
| cm cm | cm co | co co |
| rd rd | rd Ή | rd rd |
| O LO rd LO © rd | O LO CM Lf) CO^rd |
| rd rd | rd rd |
| gg cn co | gg CO 03 |
| CO r-T | m r-T |
| <J) rH co © | CO o o o |
| co co rd rd | d mj” |
O ID cm tn CD rd
O o lc dO co σγ © rd © CM © C\ CO co
| CD CO | co xji | © '© | '© rd | 02 o | © eo |
| ČM LQ | φ LO | CM o | CM rd_ | o o | CM © |
| t>> |
| rH i—l | CO © | 00 t>> | CO 02 | o © | ČO rd |
| Nrl | CD | © | cn t> | dO. | ©^bs |
| <n co | LO lo | co co | co co | co co | co co |
| 10 ΙΌ | LO LČ? | LQ LO | 10 >0. | LP LO | lo lo |
CM
CM CM
LO
CM rd CO © © ©
CM
P o
N >
CZ3 >rH >O t>
Φ
Mi σι
Mi o
1Λ
238757 χφ s
ω >
&
φ
S £τ?’
Μ tí φ ř-i Οί tí φ ca
Ν
Ar-1 tí
É-ι 'ca
-I—i tí , Φ a
φ ω
| o o | o o | O O |
| O co | CM lf) | CM CO |
| CO τΦ | CO τΦ | CĎ τφ |
τφ τφ Η Η τΦ τΦ
| O | o | O | o | O | O |
| O | co | lf) | co | CM | ÓO |
| co | co | co | co | CO | CO |
| co | rH | co | τΦ | CO | ιΦ |
CD O co ca co co
CO τφ 0 ιΦ *φ ’φ
O cn o
| O O | O LO |
| CO lf) | CM to |
| (O r-^ | CO ιΦ |
| rH τ—1 | τφ r-í |
Q Ο <2 Ο
| O CO | lf) CO |
| OD to | <to |
| CO r-T | co r-T |
CM o co co
LD CO cp IO cm cm
| 'tí | τφ ιΦ | A t-H | Ή τΦ | r-t τΦ | τΦ H | |
| tí 'ffl 4-» G >'tí 05 o N 2 φ tíl “< tí | cn CO | <35 <35 | CO <Φ | CO co | to CO | |
| £ | CM CO | O O | cq bs | <φ to | oo^s. | |
| > tí | Ki< | !>. t< | o o | txi< | ||
| 'tí 'í-* tí tí rtí o o rtí Ό | 00 CM | ΌΈΟ | cocn | co o | cn η |
ω a^cn co co to to m in toto co oo ’φ *φ
CO^IO co co lf) LQ tHO co co to to tí ·*-* 'cs 9 ta >
ja o
(Λ »3 &
N
JX_ £> · (β >o Ll ftítd &
&
ArH tí 'tí Φ tí >N
Φ
Φ >Φ ca >
ω g řrt i··
S s « o
CM
CM
CM
CM
CM
CO o
CM o
Π o Ll
- n >S a o -2 ca •m O<H &T3 cd
ř-i . O W k.1
N jn τφ CM CO to 'to LO to to to § S £2£ ao +ť (S □ fa w βω* H o, a c/>
Cú £'£ §S'g v-< 2 O) g g ca +s ,u ,·_· I 23 ω
H +·> K co 'CÚ 9 £
CZ5 Γ>Ί3 fa >
|í °Ο Ob CXČ7 N >£.
S'g 2 g
4-» >
tí O CD T3 O Cti £ >£ O o
CD
O >Φ Cti >
3^ Sf S |2 fa o fa
Ό
O Th fa >,£ & o -S «
Th O <w ftO
3.
| 83 | IQ O | O O | O IQ | O O |
| H IQ | τ-í IQ | CM LO | CM CO | |
| CDd | . COtH | CO r-[ | ČO rH | |
| τ-í r-í | r-í r-í | γ—í τ—1 | rH y—í | γ—1 y—í |
| O O | o O | o o | O O | O Ó |
| IQ 00 | LQ 00 | IQ QO | IQ CO | IQ 0Ď co co |
| co co | co^cq | CO CO | co^cO^ | |
| CO* r-í* | CO* r-T | CO* r-í* | CO* r-í* | CO* r-T |
| co | CM b* | CD r-í | CO co | 00 CO |
| O CD | CD CO | 03 CO | ||
| CM* r-í* | CO* co* | CO* CO* | CM* CM* | CM* CM* |
| τ—1 t-í | y—í r-í | τ—1 γ-í | r-í rH | r-í r-í |
| rfí CX · | 00 CM | CD CO | CO | O | Ό O |
| r-l CO | IQ | CM CO | CM | CO | CO IQ |
CO 00* b>* O* !>* t>* t>T t< C< t>
O IQ CO Có
LQ LQ
CO r-í 00 00
LQ LQ co co iq tQ τ—i cn τΜ iq
CM CO O, rH
CO* co* co* co*
IQ IQ IQ IQ
CM
CM
CM
CM CM γ-H IQ
O* o*
Sfa o, co
IQ
K
LQ
LQ
CD
IQ
O
CO
238757 α> Β > β řd ί-l ο « >Ο Μ <ΰ ω *
Cu α £ cd Ν '>> w
Ίο co *2
S ω C0>O g μ g ω ΰ κ, >.« •co > 6
4-» a ” .·
I Ξ 3 $ o o
F—i ,rj Tj w
'cd
| O | O | O O | o o | O to | O O |
| Cm | co | CM CO | CO O | cm m | CM cň |
| CO | rH | CO rH | CO T-l | CO rH | ČO o |
| τ—1 | r-1 | rH rH | rH rH | rH Ή | rH rH |
| O | O | O O | © o | O O | Q O |
| 00 | 00 | CO 00 | in co | t>> rH | |
| co | CO | CO CO | M cn | čo co | CO 'ψ |
| CO | rH | Co r-T | co r-T | co rH | CO τΗ |
| ΙΩ CD CM^CM cm cm rH Ή | CO rH cn Č0 r-Γ CM t-H rH | CD CD io to cm cm rH tH | co CO Cp'·^ rH rH rH rH | CO LO ^CM^ rH rH |
| tJI rH | rH ÍO | £ o | 00 00 | 00 |
| CM^CO^ | CO' t> >T | ©CO 1< | ΙΩ | O co tx |
| t—1 co | O To | © to | ΈΟ o | e |
| ιη ’Φ | co^čo | □ S | O. CD | to Tjl |
| CM CM | co co | r-í Τ-Γ | CG | cm cm |
| tQ ÍO | to ta | to tn | in in | to to |
či
Λ3 2 'CO o £ S
N CZ5 >. CO fe £ •g '3 03 ω 'co § £ >£ 03 rj >n ‘v <
g ¢3 g ΰ £» O O
M>g~ § §-§
X5 a s té β J3 44 o § O a w a2 ocg ftO >í—4
W3
E”H cd g· a|
Λ
ČI <
Pí o
o £
OČM £
ϋ £
£
O
N
O
CO
-2 fe £—2
I σ
ČI . O « ,N VI tH co
CO co
CD
CO
O
IN '05 ω S £ 2^ 05 -Ρ CQ >Ο 34 Μ te 05 £, t-ι & β ω to
Ν ΜΟ x? α'«
CŮ CO ΰ tí +ť 05 £
\e-< X a β b &J=!
'tO řtí«'S g « £
Jh* ω
£ « ίο ° úd H E3 ·£
N S2 fp p!
π >—>
ÚD > 'T O (0 )O »ěs >t-i c^jr; &
NK“ '5 g
S'g’11 > g Λ o 1x3 £ ř> S ta g c? ň o o ° § s tí n úd f., 3.
O O Q. . o ___ tí >N io o o o -9 úd M & &tí r® cC >w .5 « & ω
| O o | O O | O O | O O ·. | O O |
| CM trt | CM ΙΌ | CM ΙΌ | CM ΙΌ | CM 'Φ |
| CO rH | CD rH | CO H | cq^rM | CD H |
| rH rH | t—1 r-T | t—Í r-1 | rd rH | τ—1 rH |
| o o | ΙΌ O | O O | O O | O ΙΌ |
| ΙΌ H | ΙΌ CO | CD 0Ú CO CO | Φ 00 | ΙΌ 00 |
| cq^ | co co. | CO^CO^ | ČO^cO | |
| co t-T | co r4 | CO r-T | CO r-T | co r-T |
| ’Φ ΙΌ | CM rH | 00 CO | cm σ> | CM ΙΌ cq<o |
| r—1 rH | CO rM | CO | CO CM | |
| (O CO | co co | cm cm | co co | co co |
| tH t—1 | rH rH | rH rH | Ή rH | tH r-t |
| O rH | 00 co | CO 00 | 00 rH | CO O |
| CM CM | CM | ČO ΙΌ | •Mi LO |
CD CD l·· ts CDt^ t> Cx Cx l>
<£>lo fó úh To To řoO čň b.
CD 05 03 o “l1®. co 05 OO t>
co OJ xp xr io ιη’ xP wjT xjT xp
ID ID ID ID ID ID ID ID ID ID
ř-ι * O w '1-1 £? >o r4 cm co xt<
£> t>
ιό ř>
CM
Sloučeniny^ uvedené v následující tabulce 2 se připraví stejným způsobem. V této tabulce ukazuje literární odkaz citovaný ve sloupci způsob přípravy sloučeniny uvedené ve 2. sloupci.
ArSOzCl nebo ArSO3H Výchozí látka HN Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny \ (literární odkaz) C—NH—(CH2)3CHCOR
Ber., 86, 951 (1953)
J. Chem. Eng. Data 12, 610 (1967)
Pr. (2) 118, 75
ArSOžCl nebo ArSO3H Výchozí látka HN Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny \ (literární odkaz) C—NH—(CH2)3CHCOR
ArSOaCl nebo ArSCUH Výchozí látka HN Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny \ (literární odkaz) C—NH—(CH2)3CHCOR
J. Am., Chem. Soc., 57, 1533 (1935)
238757
Příklad 3
PŘÍPRAVA A
Tablety vhodné pro orální podání
Tablety obsahující níže uvedené složky se mohou připravit běžným způsobem.
Složka Množství na tabletu (mg)
| N2- (3-cyklohexyl-4-methoxy- | 250’ |
| f enylsulf onyl j -L-arginyl-N-butylglycin | |
| laktosa | 140 |
| kukuřičný škrob | 35 |
| talek | 20 |
| stearan hořečnatý | 5 |
| celkem | 450 mg |
| Příklad 4 Kapsle pro orální podání | |
| Kapsle níže uvedeného složení se zhotoví | |
| důkladným smícháním složek a naplněním | |
| tvrdých želatinových kapslí | směsí. |
| Složka | Množství na kapsli (mg) |
| N2- (3-cyklohexyl-4-methoxy- | 25.0 |
| f enylsulf onyl )-L-arginyl-N-butylglycin | |
| laktosa | 250 |
| celkem | 500 mg |
| Příklad 5 Sterilní roztok pro infúzi | |
| Následující složky se rozpustí ve vodě | |
| pro inťravenosní perfúzi a | výsledný roztok |
| se potom steriluje. | |
| Složky | Množství (g) |
| N2- (3-cyklohexyl-4-methoxy- f enylsulf onyl )-L-arginyl- | |
| -N-butylglycin | 25 |
| pufrový systém | podle požadavku |
| glukosa | 25 |
| destilovaná voda | 500 |
Arylsulfonylchloridy
A. 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzensulfon,an sodný
K dobře míchanému roztoku 50,8 g 2-butoxy-l,3-dimethoxybenzenu v 160 ml chloridu uhličitého se přidá po kapkách při teplotě 0 až 4 °C 16,,1 ml chlorsulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti,, nalije se na rozdrcený led a potom se zředí vodou na 300 ml.
Po odpaření chloridu uhličitého se výsledná vodná vrstva extrahuje éterem a potom se neutralizuje 2 N roztokem hydroxidu sodného a vysráží se bílé krystaly, které se odfiltrují a suší a zísiká se 63,3 g (85,1 (%) 3-butoxy-2,4-dimethO'xybenzensulfonanu sodného.
B. 3-ibutoxy-2,4-dimethoxyhenzensulfonylchlorid
K míchané suspenzi 60,0 g suchého, práškovitého 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzensulfonanu sodného ve 150 ml suchého dimethylformamidu se přidá po kapkách během 20. minut při teplotě místnosti 69 ml thionylchloridu.
Reakční směs se míchá 15 minut a postupně se nalije do 1,000 ml ledové vody a důkladně se míchá. Po 1 hodině se vodná vrstva dekantuje a zbylý olej se extrahuje benzenem, promyje se vodou, suší bezvodýna síranem sodným, destiluje se, aby se odstranilo rozpouštědlo a potom se destiluje ve vakuu a získá se 47,5 g (80,1 %) 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu (t. v. 154 až 155 °C/133 Pa).
Analýza pro, C12H15CIO5S vypočteno:
46,68 °/o C, 5,56 % H, nalezeno1:
46,71 % C, 5,60 % H.
Následující arylsulfonylchloridy, dosud neuvedené v chemické literatuře, byly připraveny uvedeným postupem.
Teplota varu (teplota tání)
Ar—SO2C1
165 až 106 °C/1330 Pa (57,5 až 58,5 °C)
112 až 115 °C/133 Pa ( 33 až 35 °C)
127 až 129 °C/66,5 Pa
148 až 150 °C/133 Pa
143 až 145 C/133 Pa (48 až 51 °C)
(41 až 42 °C)
139 až 140 °C/133 Pa
129,5 až 132 °C/133 Pa
145 až 148 aC/133 Pa
151,5 až 153,5 CC/199,5 Pa
Teplota varu (teplota tání)
Ar—SO2CI
Ar
CH,
155 až 156 °C/266 Pa o (ch2)3ch3
AA 0CH2CWZ0CH5 (44 až 45 U)
AA.
187 °C/133 Pa
Y^OCH^CH/r
198 až 200 °C/266 Pa
210 až 220 “C/133 Pa
OCH, och5 0(CHzk CH3
160 až 102 °C/266 Pa
154 až 155 “C/133 Pa
WM
OCH. ύ ó
r^V00^
TW>
170 až 172 “C/266 Pa
OCbL
OCH,
183 až 185 °C/133 Pa ocg0
OCHaC^OCHó (46 až 47 °C)
.0%
Teplota varu (teplota tání)
Ar-SOzCl
Ar ťYcl
Cý
131 °C/133 Pa (65 až 66 °C] 'OCH, ^^O(CH^3CH2> (30 až 32 °C)
0{Cf^%
OÍCH^Cl·^
208 až 210 °C/133 Pa
CÍCHÁCH,
©ÍCH^jCHj
OÍCH^CHs
178 až 179 O|C/266 Pa
OCH,
COÍCH^Cl·^ olejovitá látka
JyOCH,
Y^
OCH^C^OCH^CH^
165 až 168 °C/133 Pa
OCH,
/CH, olejovitá látka
CH.
CH^CHj
109 až 110 °C/199,5 Pa
111 až 116 °C/133 Pa
Teplota varu (teplota tání)
Ar—SO2CI
Ar
Číslo
olejovitá látka olejovitá látka
148 až 150 °C/133 Pa
152 až 153 °C/26:6 Pa
133 až 134 °C/133 Pa
3©
142 až 143 °C/133 Pa
121 až 122 CC/133 Pa
133 až 135 °C/133 Pa
136 až 139 C/133 Pa (95 až 96 °C)
Ar—SO2CI
Ar
Číslo
OCH, >-OCHCHCH
Claims (10)
1,2,3,4-tetrahydrochi.nolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10· atomy uhlíku, cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluoreinylová, thioxantenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jskákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem s 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou,
1. Způsob přípravy N2-arylsulfonyl-L-argi- kde R je skupina ninamidů obecného vzorce I (1)
HN \ /
Q—N—CH2CH2CH2CHCOR — N /11 \
H2N H HNSO2
Ar
Teplota varu (teplota tání] (101 až 103 °C)
142 až 144 °C/133 Pa ( 50 až 51Cl)
158 až 160 °C/133 Pa
159 až 160 °C/133 Pa
151 až 152 QC/133 Pa
158 až 159 °C/133 Pa
Ri
OH(CH2)nCOOR3
R2 (I)
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N2-arylsulíonyl-L-argmylhalogemd obecného vzorce II nechá reagovat alespoň s ekvimolárním množstvím derivátu aminokyseliny obecného vzorce III při teplotě v rozmezí —10 až +80 °C.
2 3 Β 7 5 7 kde Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, tetrahydro-4-pyranylmethyl, 2-nebo-3-pyridylmsthyl a fenyl,
Rg je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,
R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, a n je celé číslo 0 nebo 1, (2) kde R/, je —COORf;, kde Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10· atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je celé číslo 0 nebo 2, Ri je substituovaný v poloze 2 nebo 3 a Rs může být v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6, (3) kde p je celé číslo 1 nebo 2, (4)
COOH nebo (5)
COOH a Ar je fenyl substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s i až 10' atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou se 7 až 10 atomy uhlíku a hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenyl substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, 9,9-dioxodibenzothienylová, fenoxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová,
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat N2-arylsu'lfonyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce II
HN \
G—N—CH2CH2CH2CHCOX
Z I I
H2N H HNSOz
Ar (II) kde Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinoui s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenylová skupina substituovaná alespoň jednou hydroxyskupiinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenyl, dibenzothienyl, fenoxathiinyl, lH-indazolyl, chinolyl, indolinyl, fenazinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl nebo akridinyl, jakýkoliv z nich je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo fluorenylová, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a· X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RH (III] kde R je
Ri
Z —N \
CH(CH2)„COOR3
R2 kde Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkýl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku a cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku,
R21 je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,
Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, n je číslo O nebo 1, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.
3-cyklOhexyl-4-ethoxykarbonyloxy-fenyl nebo fenylcvá skupina substituovaná alespoň jedním alkylem, alkoxyskupinou, halogeualkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou a alkoxykarbonylalkoxyskupinou, uvedené substituenty obsahují 3 až 7 atomů uhlíku a uvedená substituovaná fenylová skupina je dále popřípadě substituovaná alespoň jedním methylem, ethylem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, hydroxyskupinou a halogenem, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat N2-arylsulfomyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce II
HN \
G—N—-CH2CH2GH2CHCOX / I I
HeN H HNSO2
Ar (II) kde Ar má výše definovaný význam a X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RH (III) kde R má výše uvedený význam, a, popřípadě se výše získaný reakčni produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.
4. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat N2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce II
HN
G— N—CHžC H2CH2CHCOX
Z I I
11.N H HNSOz
Ar (II} kde Ar je fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, ΙΗ-indazolylová, chinolylová, fenazinylová, chlnoxalinylová, ftalazinylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo· substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, a X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RH (III) kde R je skupina (1)
COOH a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.
5. Způsob podle hodů 1 a 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat N2-arylsulfo.nyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce II
HN
Cl—N—CH2CH2CH2CHCOX
Z I I
H2N H HNSO2
Ar (II) kde Ar je fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, ΙΗ-indazolylová, chinolylová, indolínylpvá, fenazinylová, chínoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahyd236757 rochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo fluorenylová, thioxantenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RI-I (III) kde R je kde Ri je — COORs, kde R6 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je číslo 1 nebo· 2, Rá je substituovaný v poloze 2 nebo 3 a Rs může být substituovaný v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo. se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.
6. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat N2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce II
HN \
C,— N—C FLCH2CH zC HCOX / I I
HM H HNSO2
Ar (II) kde Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylamimoskupinou, s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenylová skupina substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a .alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonyleím se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo· substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem, s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fluorenylová, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná a substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RI-I (III) kde R je skupina (1)
Ri /
—N \
CH(CH2)„COOR3
R2 kde Ri je tetrahydrofurfuryl nebo tetrahydro-4-pyranylmethyl,
R2 je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,
Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, n je číslo 0 nebo 1, a cggh y-x
N J (2) kde p ie číslo 1 nebo 2, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo· kyselinou amid.
7. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat N2-aryl-sulfonyl-L-argininhalogenid obecného vzorce II
HN
Λ c n -cHrC i π;: i ghgox / I I
11.\ H HNSO,.;
I
Ar (Π) kde Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acýlamino.
skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylem s 1 až 10 atoimy uhlíku a fenylem, fenylová skupina substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, indolinylová, femazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová skupina, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv· z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10' atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RH (III) kde R je
Ri /
—N \
CH(CH2)nCOOR3
R2 kde R] je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl, se 2 až TO atomy uhlíku, álkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy, uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku a fenyl,
Rž je alkyl s 1 až 5' atomy uhlíku,
R3 je v-odík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, a n je číslo 0 nebo 1, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo· kyselinou amid.
θ.
Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat N2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce II
HN
G— N—CH2CH2CH2CHCOX / \ I
H2N H HNSO2
Ar (Π) kde Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylamlnoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydřoxyalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinyloxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíků a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo· substituovaná alespoň jednou hydroxyškupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RH (III) kde R je skupina (1)
Ri /
—N \
CH(CH2)nCOOR3
R2 kde Ri je furfuryl a tetrahydrofurfuryl,
R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,
R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, a n je číslo 0 nebo 1, (2)
COOH
235757 a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.
9. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat N2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce II
HN \
C—N --CH2CII .CHzCHCOX
Z I I
I-hN H HNSOz
Ar (Π) kde Ar je fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chimoxalinylová, ftal-azlnylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo cykloalkylfemylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorfenylová, thioxanthenylová nebo 2H-chromenyloivá skupina, jakákoliv z nich je nesubstitouvaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alk-oxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RH (III) kde R je kde R4 je —COORe, kde Re je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m -je číslo 1 nebo 2, Rd je substituovaný v poloze 2 nebo 3 a Rs může být substituovaný v poloze 2,3,4,5- nebo 6, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.
10. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat N2-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid obecného vzorce II
HN \
C—N—CH2CH2CH2CHCOX
H2N H HNSO2
Ar (II) kde Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jedním alkylem, alkoxyskupinou, halogenalkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, a alkoxykarbonylalkoxyskupinou, uvedené substituenty obsahují 3 až 7 atomů uhlíku a uvedená substituovaná fenylová skupina je případně dále substituovaná alespoň jedním methylem, ethylem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, hydroxyskupinou a halogenem, a X je halogen, s derivátem aminokyseliny obecného vzorce III
RH (III) kde R je skupina (1)
Ri
Z —N \
CH!(CH2)„COORs r2 kde Ri je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, -alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 10 ato;my uhlíku, furfury-1, tetrahydrofurfuryl a tetrahydro-4-pyranylmethyl, (2) kde R4 je —COOR6, kde Re je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je číslo 1 nebo 2, R4 je substituovaný v poloze 2 neb-o· 3 a Rs může být substituovaný v poloze 2,3,4,5- nebo 6 (3) kde p je číslo 1 nebo 2, (4)
COOH
236737 a (5)
Severografia, n. p., závod 7, Most a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo 'kyselinou amid.
Cena 2,40 KSs
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS812012A CS236773B2 (cs) | 1977-01-19 | 1981-03-19 | Způsob přípravy N2-arylsulfonyl-L-argininamidů i |
| CS812011A CS236772B2 (cs) | 1977-01-19 | 1981-03-19 | Způsob přípravy N2-arylsulfonyl-L-argininainidů |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/760,929 US4101653A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/760,672 US4093712A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/760,676 US4097472A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/760,745 US4066773A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| JP6650877A JPS6010028B2 (ja) | 1977-06-06 | 1977-06-06 | Ｎ↑２−アリ−ルスルホニル−ｌ−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩 |
| US05/804,368 US4131673A (en) | 1974-11-08 | 1977-06-07 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/804,331 US4140681A (en) | 1974-11-08 | 1977-06-07 | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236757B2 true CS236757B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=27565106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS38178A CS236757B2 (cs) | 1977-01-19 | 1978-01-19 | Způsob přípravy Nz-aryJsulfonyI-L-argininamidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS236757B2 (cs) |
-
1978
- 1978-01-19 CS CS38178A patent/CS236757B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100878075B1 (ko) | 무티린 유도체 및 항균제로서의 그의 용도 | |
| DE69624081T2 (de) | Matrix-metalloprotease Inhibitoren | |
| US4073914A (en) | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| DD292909A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate | |
| PT667341E (pt) | 4-amino-1-peperidilbenzoilguanidinas como inibidores do antiporte na+/h+ | |
| HU179734B (en) | Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides | |
| JP2000504682A (ja) | 抗血栓性／抗凝血性効果を有するアミノ複素環式化合物 | |
| HUP0004006A2 (hu) | Új benzotiofén-, benzofurán- és indolszármazékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| DE2652201A1 (de) | Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DD235637A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amidinverbindungen | |
| CS236757B2 (cs) | Způsob přípravy Nz-aryJsulfonyI-L-argininamidů | |
| WO2003000681A1 (en) | Antibacterial having quinolinecarboxamide skeleton | |
| DE1667893A1 (de) | Neue Anthelminthica | |
| AU2005219689A1 (en) | Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein | |
| DK150521B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US4125604A (en) | N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4073916A (en) | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| DE69713128T2 (de) | 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen | |
| CS228103B2 (en) | Production of n-2-arylsulphonyl-l-arginiamides and their salts | |
| BRPI0912266B1 (pt) | Composto derivado de óxido de benzotiofeno, e, composição farmacêutica | |
| US2192828A (en) | Therapeutic agent | |
| DE2438851A1 (de) | N hoch 2-dansyl-l-argininderivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| US6262060B1 (en) | Azacycloalkane derivatives, preparation and therapeutic application | |
| US4072757A (en) | N2 alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HU206362B (en) | Process for producing pyridyl cyclopropanecarboxylic acid derivatives |