CS236773B2 - Způsob přípravy N2-arylsulfonyl-L-argininamidů i - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy N2-arylsulfonyl-L-argininamidů a jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou, jak bylo zjištěno, účinnými farmaceutickými přípravky pro inhibici a léčení trombózy u savců.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N²-arylsulfonyl-L-argininamidů a jejich farmaceuticky vhodných solí, které mají vynikající antitrombotické vlastnosti a nízkou toxicitu.

V minulosti bylo vynaloženo mnoho úsilí k získání nových a zlepšených přípravků pro léčení trombózy. Bylo zjištěno, že estery N²-(p-tolyl-sulfonyl)-L-argininu jsou jedním typem přípravku, který se může použít a které jsou účinné při rozpouštění krevních sraženin. (US patent číslo 3 622 615.) Bylo zjištěno, že zejména použitelným vysoce účinným inhibitorem tromhinu při léčení trombózy je ester nebo amid N²-'dansyl-L-argininu. (US patent číslo 3 978 045.) Avšak stále trvá potřeba vysoce specifického inhibitoru tromhinu pro léčení trombózy, který má nižší toxicitu.

Nyní bylo objeveno, že N²-arylsulfonyl-L-argininamidy projevují antitrombotiekou účinnost a též nižší hladinu toxicity při stejné relativní účinnosti ve srovnání s N²-dansyl-L-argininesterem nebo amidem.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy N²-arylsulfonyl-L-argininamidů obecného vzorce I “ HN

C—N—CH2CH2CH2CHCOR / I I

HaN H HNSO2 (I)

I

Ar kde R je skupina (1)

Ri /

—Ν \

CH(CH2)_nCOOR3

R2 kde

Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, tetrahydro-4-pyranylmethyl, 2- nebo 3-pyridylmethyl a fenyl,

R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, a n je celé číslo 0 nebo 1, (2)

kde

R4 je —COOR6, kde R6 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je celé číslo 0 nebo 2, R4 je v poloze 2 nebo 3 a Rs může být v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6, (3)

kde p je celé číslo 1 npbo 2, (4)

CO0H

-N O \__v nebo (5)

a Ar je fenyl substituovaný alespoň jednou aminosikupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou se 7 až 10 atomy uhlíku a hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenyl substituovaný alespoň jednou ihydroxyskupinou, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, 9,9-dioxobenzothienylová, fenoxathiinylová, ΙΗ-indazolylová, chinolyíová, indolinylová, fenazinylová, chlnoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo· akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxystkupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová, thioxantenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou .hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyfcarbonylem s 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, 3-cyklohexyl-4-ethoxykarbonyloxy-fenyí, nebo fenylová skupina substituovaná alespoň jedním alkylem, alkoxyskupinou, halogenalkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou a alkoxykarbonylalkoxyskupinou, uvedené substituenty obsahují 3 až 7 atomy uhlíku a uvedená substituovaná fenylová skupina je dále případně substituovaná alespoň jedním methylem, ethylem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, hydroxyskupinou a halogenem, a farmaceuticky vhodné soli, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamid obecného vzorce II

HN

C—N—CH2CH2CH2—CHCOR (II)

HzN Η NH2 kde

R má výše uvedený význam, s arylsulfonylhalogenidem obecného vzorce III

ArSOzX (III) kde

Ar má výše uvedený význam a X je halogen, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

Typické sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

1- [ N²- (chinolin-8-sulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina

1- [ N²- (3-methylchinolin-8-sulf onyl j -L-arginyl ] -4-methyl-'2-piper idinkarboxylo vá kyselina

1- [ N²- (3-ethylchinolin-8-sulf onyl ] -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkar boxylo vá kyselina

1- [N²- (3-sek.-butoxybenzen-l-sulf'Onyl) -L-arginyl]-4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina

1- [ N^{1 2}- (3,5-dimethyl-4-isopr opoxybenzen-1-sulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina

1- [ N²- (2,4-dimethoxy-3-hutoxybenzen-l-sulf onyl J -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina

1- [ N²- (3-isopropoxybenzen-l-sulf onyl j -L-arginyl ]-4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina

N²-( 2-f enoxathiinylsulf onyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin

N²- (2-f luorensulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl )glycin

1- [ N²- (4-methoxy-3-cyk'lohexylbenzen-l-sulfonyl)-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina a farmaceuticky vhodné soli výše uvedených sloučenin.

Následující schéma ukazuje kondenzaci podle vynálezu L-argininamidu s arylsulfonylhalogenidem a předstupně pro přípravu L-arginin-amidu.

HN

C—N—CH2CH2CH2CHCOOH /1 I

HžN H NHz (IV) ->

HN

V

C—N—CH2CH2CH2CHCOOH / I I

HN R‘ HN

R‘ R“‘ (V) + RH (VI) HN

C—N—CH2CH2CH2CHCOR / I I

HN R“ HN

R‘ R“‘ (VII)

HN

C—N—CH2CH2CH2CHCOR / I I

HzN Η NH2 (II)

23B773

+ ArSOzX	(III) -	vu NG-substituovaného-N2-substituovaného-L-arginínamidu obecného vzorce VII, jsou vyjádřeny následujícími obecnými vzorci:
N—CH2CH2CH2CHCOR / I I		Ri / Η—N	(VIII)
H	HNSO2 Ar	(I)	\ (CH2)nCOOR2

R3 (IX)

Ve výše uvedených vzorcích mají R a Ar dříve definovaný význam; X je halogen; R“‘ je ochranná skupina pro «-aminoskupinu, jako benzyloxykarbonyl nebo terc.butoxykarbony!; R‘ a R“ znamenají vodík a ochranné skupiny pro guanidino-skupinu, jako nitro, tolyl, trityl, oxykarbonyl apod.; a alespoň jeden ze substituentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidino-skupinu.

N²-Arylsulfonyl-L-argininamid obecného vzorce I se připraví kondenzací L-argininamidu obecného vzorce II s ekvimolárním množstvím arylsulfonylhalogenidu obecného vzorce III, s výhodou chloridu.

Kondenzační reakce se obecně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle za přítomnosti přebytku báze, jako organické báze (triethylaminu, pyridinu] nebo roztoku anorganické báze (hydroxidu sodného, uhličitanu draselného) při teplotě v rozmezí 0 °C až teploty varu rozpouštědla po dobu 10 minut za 15 hodin.

Výhodným rozpouštědlem pro kondenzaci je benzen diethylether, diethylether voda a dioxan voda.

Po skončení reakce se vytvořená sůl extrahuje vodou a rozpouštědlo se odstraní standardními způsoby jako odpařením za sníženého tlaku a získá se N²-arylsulfonyl-L-argininamid I, který se může čistit vykrýváním nebo překrystalováním z vhodného rozpouštědla jako směsi diethylethertetrahydrofuran, diethylether-methanol a voda-methanol, neibo se může chromatografovat na silikagelu.

L-Argininamidy obecného vzorce II, výchozí látky požadované pro kondenzační reakci, se mohou připravit ochranou guanidino- a «-aminoskupiny L-argininu vzorce IV nitrací, acetylací, formylací, ftaloylací, trifluoracetylací, p-methoxybenzyloxykarbonylací, benzoylací, henzyloxykarbonylací, terc.butoxykarhonylací nebo tritylací a potom obvyklým způsobem kondenzací vytvořeného N^G-substituovaného-N²-substituovaného-L-argininu obecného vzorce V s příslušným derivátem aminokyseliny obecného vzorce VI jako chloridem kyseliny, azidem, směsným anhydridem, aktivovaným esterem nebo karbodiimidem a potom selektivním odstraněním ochranných skupin z vytvořeného N^G-substituovaného-N²-substituovaného-L-argininamidu obecného, vzorce VII.

Deriváty aminokyseliny obecného vzorce VI, které jsou výchozími látkami pro přípraΗ—N

CH—(CH2)_mCOOR5

R4

(XI)

(XII)

COOR„

Η -N (XIII)

Ve výše uvedených vzorcích mají Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, R9, R10, R11, Z, n, m, r, q, i, a j dříve uvedený význam.

Deriváty aminokyseliny výše uvedeného vzorce Vlil nebo IX se mohou připravit kondenzací halogenacetátu, 3-halogenpropionanu nebo¹ 4-halogenmáselnanu s vhodným aminem vzorce R1NH2 nebo R3NH2. (viz J. org. chem. 25 728 - 732 /1960/).

Kondenzační reakce se obecně provádí bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako benzenu nebo etheru, za přítomnosti organické zásady, jako triethylaminu nebo pyridinu, při teplotě 0 až 8d °C po dobu 10 minut až 20 hodin. Po skončení reakce se vytvořený derivát aminokyseliny oddělí běž10 nými způsoby, jako extrakcí vhodným rozpouštědlem nebo odpařením rozpouštědla a potom se čistí destilací za sníženého tlaku.

Mezi deriváty aminokyseliny jsou výhodné terc.butylestery aminokyseliny, protože se snadno· přemění na jiné estery, kyselou hydrolýzou za přítomnosti příslušného alkoholu a za použiti anorganické kyseliny (HC1, Ik-SOÍ atd.) nebo organické kyseliny (toluensulfdnové kyseliny, trlfluoroctové kyseliny atd.). Postup použitý pro přípravu derivátů 2-piperidlnkarboxylové kyseliny obecného vzorce X se může znázornit následujícím schématem:

R.

KOH

R, (XVI)

HCN ——

(XVII)

H_z0

ΪΗ+)

i

H ρςνιπ)

CO^H

Při prvé reakci výše uvedeného reakčního schématu se uvede vhodně substituovaný piperidin obecného vzorce XIV při teplotě —5 až 0 °C do styku s vodným roztokem chloranu sodného. Získaný produkt obecného vzorce XV se izoluje extrakcí s rozpouštědlem, například diethyletherem, a potom se nechá reagovat s hydroxidem draselným v nižším alkanolu jako rozpouštědlem a získá se 1,2-dehydropiperidin obecného vzorce

XVI. Účinkem činidel, jako kyanovodíku nebo kyanidu sodného, se převede 1,2-dehydropiperidin obecného vzorce XVI na příslušné 2-'kyanoanalogy obecného vzorce

XVII. Hydrolýza 2-kyanopiperidinů obecného vzorce XVII na 2-piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce XVIII se provede reakcí 2-kyanopiperidinů obecného vzorce XVI! s anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou.

Arylsulfonylhalogenidy obecného vzorce III, které jsou výchozími látkami pro přípravu N²-arylsulfonyl-L-argininamidů obecného vzorce I, se mohou připravit halogenací žádaných arylsulfonových kyselin nebo jejich solí, například sodných solí, běžnými způsoby známými z literatury.

V praxi se halogenace provádí bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například halogenovaných uhlovodících nebo dimethylformamidu, za přítomnosti halogenačního činidla, například oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, chloridu fosforitého, bromidu fosforitého nebo chloridu fosforečného, při teplotě —10 až 200 °C po dobu 5 minut až 5 hodin. Po skončení reakce se reakční produkt nalije do· ledové vody a potom se extrahuje rozpouštědlem, jako etherem, benzenem, ethylacetátem, chloroformem nebo pod.

Arylsulfonylhalogenld se může čistit překrystalováním z vhodného rozpouštědla, jako hexanu, benzenu nebo pod.

Je dohře známo z literatury, že esterový derivát N²-arylsulfonyl-L-argininamidu (I), kde R?, R-. R', Rs, Rto nebo Ru je alkyl, aralkyl nebo aryl, se může připravit z derivátu kyseliny karboxylové N²-arylsulfonyl-L-argininamidu, kde Rz, Rs, Rs, R9, Rio nebo Ru je vodík, běžnými esterifikačními způsoby dobře známými z literatury. Je také dobře známo, že derivát kyseliny karboxylové se může připravit z esteru obvyklou hydrolýzou nebo kyselou hydrolýzou. Podmínky, za kterých by se prováděla esterifikace, hydrolýza nebo kyselá hydrolýza, jsou uvedeny v literatuře.

N²-Arylsulfonyl-L-argin,inamid vzorce I podle vynálezu tvoří adiční soli s různými anorganickými nebo orgonickými kyselinami. Některé N²-arylsulfonyl-L-argininamidy obsahující volnou karboxylovou skupinu, kde Rz, Rs, Rs, R9, Rio nebo Rit je vodík, tvoří soli s různými anorganickými nebo organickými zásadami.

Produkt připravený podle výše uvedených reakcí se může izolovat ive volné formě nebo ve formě solí. Dále se může produkt získat jako farmaceuticky vhodná adiční sůl a kyselinou reakcí volné báze s kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, maleinovou, jantarovou, mléčnou, vinnou, glukonovou, benzoovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou nebo pod.

Stejným způsobem se může získat produkt jako farmaceuticky vhodná sůl reakcí volné karboxylové kyseliny se zásadou, jako hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem amonným, triethylaminem, prokainem, dihenzylaminem, 1-efenaminem, N,N‘-dibenzylethyldiaminem, N-ethylpiperidinem nebo pod.

Podobně reakcí solí se zásadou nebo kyselinou se může vytvořit volný amid.

Jak uvedeno dříve, vyznačují se N²-arylsulfonyl-L-argminamidy vzorce I a jejich soli vysoce specifickým inhibičním účinkem vůči trombinu u savců a podstatně nižší toxicitou, a proto jsou tyto sloučeniny použitelné jako diagnostické reagencie pro stanovení trombinu v krvi a/nebo jako léčiva pro léčení nebo prevenci trombózy.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné jako inhibitory shlukováni krevních destiček.

Antitrombotický účinek N²-arylsulfonyl-L-argininamidu podle vynálezu byl srovnán s účinkem známého antitrombotického přípravku N²-(p-tolylsulfonylJ-L-argininmethylesteru stanovením koagulační doby fibrinogenu. Měření koagulační doby fibrinogenu se provádělo následujícím způsobem:

0,8 ml alikvotní části roztoku fibrinogenu, který se připravil rozpuštěním 150 mg hovězího fibrinogenu (Cohn-frakce IJ dodávaným firmou Armour lne., ve 40 ml boritanového pufru (pH 7,4), se míchá s 0,1 ml boritanového pufru, pH 7,4 (kontrola] nebo roztokem vzorku ve stejném pufru a do roztoku v ledové lázni se přidá 0,1 ml roztoku trombinu (5 jednotek/ml], který dodává Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Japonsko.

Ihned po smíchání se směs přemístí z ledové lázně do lázně udržované při 25 °C. Stanoví se doba koagulace jako období mezi dobou přemístění do lázně 25 °C a dobou prvního se objevení fibrinových vláken. V případech, kdy se nepřidají žádné vzorky účinné látky, je doba koagulace 50 až 55 sekund. Experimentální výsledky jsou uvedeny v tabulce II. Termín „koncentrace požadované k prodloužení doby koagulace o faktor 2“ je koncentrace účinné látky požadovaná ik prodloužení normální doby koagulace 50 až 55 sekund na 100 až 110 sekund.

Koncentrace požadovaná k prodloužení doby koagulace o faktor 2, která je nezbytná pro známý antitrombotický přípravek N²-(p-tolylsulfonylJ-L-argininmethyl-ester je 1,100 ^M. Inhibitory trombinu jsou uvedeny v tabulce I indikací R a Ar ve vzorci I a zbytku kyseliny.

Když se podá intravenózně roztok obsahující N²-arylsulfonyl-L-argininamid podle vynálezu živočichům, udržuje se vysoký antitrombotický účinek v oběhu krevním po dobu 1 až 3 hodin. Ukázalo se, že poločas pro rozpad antitrombotických sloučenin podle vynálezu v oběhu krevním je přibližně 60 minut; fyziologické podmínky hostitelů (krysy, králík, pes a šimpanz] se dobře udržují. Experimentální snížení fibrinogenu u živočichů způsobené infúzí trombinu se uspokojivě reguluje současnou infúzí sloučenin podle vynálezu.

Hodnoty akutní atoxicity (LDsoJ stanovené intravenózním podáním látek vzorce I u myší (sameček/20 gj se pohybují v rozmezí 150 až 600 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti.

Vybrané hodnoty LDso pro některé sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce I.

Tabulka í

Sloučenina

HN

C—NH—(CH2J3CHCOR

CH_S COOH

Sloučenina

HN

C—NH—(CHzJsCHCOR / I

CH ,-O

N

260

CH^COOH

Naopak, jsou hodnoty LDso pro N²-dansyl-N-butyl-L-argininamid a N²-dansyl-N-methyl-N-butyl-L-argininamid menší než 10 miligramů na kilogram.

Terapeutické přípravky podle vynálezu se mohou podávat savcům, včetně lidí, samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči, jejichž množství je stanoveno rozpustností a chemickou povahou sloučeniny, způsobem podání a standardní farmaceutickou praxí.

Například se mohou sloučeniny podávat ve formě injekcí parenterálně, tj. intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně. Pro parenterální podání se mohou sloučeniny použít ve formě sterilních roztoků obsahujících další roztoky, například dostatečné množství fyziologického roztoku nebo glukózy, aby byl roztok izotonický.

Sloučeniny se mohou podávat orálně ve formě tablet, kapslí nebo granulí obsahujících vhodné nosiče, jako škrob, laktózu, bílý cukr apod. Sloučeniny se mohou podávat sublingunálně ve formě pastilek, ve kterých je účinná látka smíchaná s cukrem nebo kukuřičným sirupem, aromatickými látkami a barvivý a potom se dostatečně dehydratuje, aby se získala směs vhodná pro lisování do pevné formy. Sloučeniny se mohou podávat orálně ve formě roztoků, které mohou obsahovat barviva nebo aromatizační prostředky.

Terapeutická dávka na den je 10 až 50 miligramů/kg při parenterálním podání, 10 až 500 mg/kg při orálním podání.

Vynález objasňují následující příklady.

Příklad 1

A. N²- (2-dibenzothienylsulf onyl j-L-arginin:

K dobře míchanému roztoku 83,6 g L-argininu v 800 ml 10% roztoku uhličitanu draselného se přidá 112,7 g 2-dibenzothiofensulfonylchloridu v 800 ml benzenu. Reakční směs se míchá 5 hodin při 60 °C, a během této doby se vysráží produkt. Po jedné hodině při teplotě místnosti se sraženina filtruje a promyje postupně benzenem a vodou a získá se 127 g (76 %) N²-( 2-dibenzothienylsulf onyl j -L-argininu.

B. N²-(2-dlbenzothienylsulfonyl]-L-arginylchlorid:

Suspenze 4,21 g N²-(2-dibenzothienylsulfonyl)-L-argininu ve 20 ml thionylchloridu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidáním studeného suchého diethyletheru vznikne sraženina, která se odfiltruje a promyje několikrát suchým diethyletherem a získá se N²- (2-dibenzothienylsulf onyl) -L-arginylchlorid.

C. N²-( 2-dibenzothienylsulf onyl )-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl j-glycinethylester:

K míchanému roztoku 2,42 g N-(2-methoxyethyl )-glycinethylesteru a 4,0 ml itriethylaminu v 50 ml chloroformu, který se chladí na lázni led/sůl, se přidá po částech 7,0 g N²-(2-dibenzotihienylsulf onyl)-L-arginylchloridu získaného výše uvedeným způsobem. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se ipřidá 50 ml chloroformu, chloroformový roztok se promyje 2X 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se promyje ethylesterem a získá se 5,5 g práškovitého N²-(2-dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-( 2-methoxyethyl)-glycinethylesteru.

Analýza: C25H23O6N5S2. V2 H2SO3 vypočteno:

50,49 % C, 4,07 % H, 11,78 % N;

n q 1070 ηη·

50,22 o/_o C, 4,18 % H, 11,51 % N.

D. N²- (dibenzothienylsulf onyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycin

Roztok 5,5 g N²-(2-dibenzothienylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycinu-ethylesteru v 15 ml methanolu a 15 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá na 40 °C a tato teplota se udržuje 10 hodin. Potom se reakční směs zahustí a cihromatografuje se na 200 ml iontoměniče (Daiaion

SK 102, o velikosti zrna 0,045 až 0,074 milimetrů (200 až 300 ok) v H⁺-formě, dodává firma Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japan), kterážto pryskyřice se plní vodou, promyje se směsí ethanol/voda (1/4) a eluuje se roztokem ethanol/voda/hydroxid amonný (10/9/1),

Hlavní frakce se zahustí do sucha, promyje se ethyletherem, a získá se 3,05 g (výtěžek = 62 °/o) N²(2-dibenzothienylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycinu ve formě amorfní látky.

Infračervené spektrum (KBr):

3,400, 1,630, 1,280 cm~i.

Analýza: C23H29O6N5S2 vypočteno:

51,57 % C, 5,46 % H, 13,08 % N;

J 0,*

51,35 ‘O/o C, 5,63 % H, 12,36 % N. Příklad 2 í-methyl-1- [ N²- (3-n-pr opoxybenzensulf 0nyl) -L-arginyl ] -2-piperidinkarboxylová kyselina

K dobře míchanému roztoku 3,27 g (0,01 mol) dihydrochloridu l-( L-arginyl )-4-methyl-2-piperidin-karboxylové kyseliny a 2,7 gramů uhličitanu draselného ve 100 ml 0,1 N—NaOH roztoku se přidá po kapkách za míchání a chlazení během 30 minut 2,35 gramů (0,01 molu) 3-n-propoxybenzeínsu!lfonylchloridu v 80 ml benzenu, načež směs reaguje 15 hodin při teplotě místnosti.

Po skončené reakci se benzenová vrstva oddělí a zbylá vodná vrstva se upraví roztokem IN—HC1 na pH 9, aby se získal olejovitý produkt. Olejovitý produkt se extrahuje 50 ml n-butanolu, což se opakuje 5X. Po extrakci se n-butanolový roztok promyje 50 ml vody, destiluje se ve vakuu, aby se odstranilo rozpouštědlo a získá se 3,50 g 4-methyl-l- [N²- (3-n-propoxybenzensulf 0nyl) -L-arginyl ] -2-piper idin-karboxylo vé kyseliny jako amorfního prášku.

Elementární analýza pro: C22H55N5O6S vypočteno:

53,10 % C, 7,09 % H, 14,08 % N; ti £i ] c zen o ·

52,98 % C, 7,05 θ/ο H, 13,79 % N.

Infračervené spektrum (KBr, cm⁴):

3,300 (široký), 1,630, 1,160.

Příklad 3

A. Ethyl l-[N²-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl) -N^G-nitro/-L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkariboxylát

K dobře míchanému roztoku 4,08 g hydrochloridu ethyl l-(N^G-nitr o-L-arginyl )-4-methyl-2-piperidinkarboxylátu a 3,03 g triethylaminu ve 200 ml chloroformu se přidá po částech 3,69 g 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chmolinsulfonylchloridu, zatímco se udržuje teplota při 5 °C. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným.

Chloroformový roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu plněném ve chloroformu a eluuje se chloroformem obsahujícím 3% methanol. Hlavní frakce se odpaří do sucha a získá se 3,61 g (62 %) ethyl 1- [ N²- (3 methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl) -N^G-nitr o-L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylátu jako amorfní látky.

Infračervené spektrum (KBrj:

3400, 1730,16'35 cm'i..

Nukleární magnetické rezonanční spektrum, (CDsOD) <5 (ppm):

6,5 (1H, t), 7,1 (1H, d), 7,4 (1H, d).

ΝΟ,ΝΚ H ^í N (CHjLCHCOK Z“ NH I

B. Ethyl l-{N2-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl j -L-arginyl | -4-methyl-2-piperidin-karboxylát-acetát.

K roztoku 3,00 g ethyl l-[N²-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl j-N^G-nitro-L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylátu ve 100 ml ethanolu a 20 ml kyseliny octové se přidá 0,9 g paládiové černě a potom se směs třepe 15 hodin ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti. Roztok se filtruje, aby se odstranil katalyzátor a odpaří se za vzniku olejovitého produktu. Přesrážením ze směsi ethanol/diethylether se získá 2,38 g (78 °/oj ethyl-l-[N²-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl j -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidin-karboxylát-acetátu.

C. l-[N²-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina

Roztok 2,00 g ethyl 1-[N²-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydr o-8-chinolinsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-plperidinkarboxylátacetátu ve 20 ml ethanolu a 10 ml N NaOH roztoku se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs neutralizuje 2N—HCI a koncentruje se ve vakuu za vzniku gumovité sraženiny, která se extrahuje 3X 150 ml chloroformu. Chloroformový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se 1,45 g (85 %), 1- [ N²- (3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylové kyseliny jako amorfní látka.

Infračervené spektrum (KBr):

3,400, 1,620, 1,460, 1,380 cm-¹.

Analýza pro: C23H36O5N6S vypočteno:

54,31 % C, 7,13 % H, 16,52 % N; nalezeno:

54,09 % C, 7,00 0/0 H, 16,80 % N.

Různé další N^z-arylsulfonyl-L-argininamidy nebo jejich adiční soli s kyselinou se synthetizuíjí podle způsobu uvedeného v předešlých příkladech a výsledky jsou uvedené v následující tabulce.

'03 β

Φ >

f-1

CQ

O	O O	O	O O	O	o
co	CM in	ft	CO ©	CM	in
co~	Φ 04	CO	CO~rH	©	CM
rH	CÍ rH	rH	rH rH	cí	rH

ř-i

Φ >Φ β

řn «Μ β

I;

É4 ¹ •Μ a

tn te

2? β

G '<~t β >Ο Φ β

ÍH *β 'β β φ Ν £«£ > Ο

Κ © Μ £ β C 0 či -5 § ο Ο Λ ^5 β o & © tí « p >Ň 60 2 >05 jí S « ⁶ O ° « « *

S o '§ © * - _a i g > a o «3 * u © ň

o sa ea β

© £

G3 Λ1 CO fn <

Ο Ο Ο οο •Φ οο «Ο ι=Γ

Ο C0 •Φ^ΟΟ οο Η © ο ιη ců ΟΟ 04 Οθ Γ-Τ © ιη ιη οο οο οο θθ © ο ο ιη 04 eo_cc_ CO^-' r-T

Ο- Φ 04 co cn οο ιη οο” 04 04 04 rH rH rH rH

C** rH rH^ rH θί cí rH rH ft rH O rH

- Οχ cí cí cí cí rH rH rH rH

CO CM	00 00	00 TU	CO CM	03	o
ft^lO	CM CM	©co	04 t-H	ft	co^
Ifílfí	tící	co co	co” CO	tí	cí
Cx CO	O CM	00 tN	00 ft	O	co
10 ft	CD rH	CO 04	ft CO	cú	ft
r-Γ rH	VÍ in	CO CD	co” co	co	co”
10 to	to io	in in	to tn	IO	tn

TH t>* to^

Ό Ό

ΙΓ3 rH rH O fe o

o

g.

tc

Sž

K o

CM £

O

O co £—2

ČI <

OCH.

Aí ω

ČI

O rH

W t-H >o

CM CO ft m

Vzorek HN H Koncentra- Elementární analýza Infračervené číslo V I ce požado- horní: vypočítaná spektrum (KBr)

C—N—CH2CH2CH2GHCOR váná pro dolní: nalezená (cm^-1) / | prodlouž. C Η N

HaN H—N—SO2—Ar Další doby koagu1

O

4-4

7d <4-1

Φ o

cd >φ t*

fH d

Λ d

4*1 w

Ctí

© © CM ©	© rd	© CM	O CO	'Cd	© © co CO
© rd rd rd	©^ rd	©~ rd	©^ rd	u í-l «r—, >w	CO' rd' rd rd

CO Ή

83	gg	O © O ©	O © © © CM ©	© © © ©
<0 H	čm	M^rd	CO ©_ rd'	CO CM^
03 r-T	CO rd	CO rd	CO rd rd	co rd

CM	b* rd	© ©	CO ©	05 CM	Cx CM
©^	CM CO		©'CO	CD	CM rd
cm	co co	co co	CO θθ	03 CO	cm cm
rd	rd rd	rd rd	rd rd	Ή rH	rd rd

CD © ©© co © co co co © ©

© ©	CM CM	©	s 05	b* rd
COCM~	© ©~	O^©	CM^rd	O O
©©	©©	©©	bT bs	bTi<

bs HO © © © © © rd A CM co co © 1Γ5 © tn © © © © rd 0^00 co co © © © © CO CM cm cm © © rd o

©

CO o O

'05

CQ >o cťf f-4

Cl

HH

S ! O !

&H ' +-» >dá

CZ5

CO

N 'Cd Ž? Cl cd Φ ±í +d cd >Q

Fh 'cd

4-J ď

0) a

ω

W β β f-l ·β o 5 tí 73

I cd

ÍH

CO Λ >N _ O 'CO s

cd ω s o >N d

o

S o

Fh

Pd β ^£j

O «

ΛΙ >5 05

4? SÍ ó cd Ό >05

Fh co trH d

ΧΛ .d

Λ ~ tn

O o	O O	o O	o	O O
co co	τ-f ’Φ	OJ ID	co	CM CD
CO^r-H	CO tH~	CD rH	co	co <□
r-f r-f	tH r~V	τ-1 i—t	r-T	r-f r-f
O Q	O O	CD O	Q LO	o to
O co	lO O	ID 00	LO ’Φ	to to
’Φ CM	CO ’Φ	CO co	CO r-f	00 ’Φ
CO r-f	co r-f	CO 1-Γ	CO r-f	co r-T

CM 05	00 05	tO τφ	O) cn	co t>
CO CM	O5~	co^to		O5~00~
co co	cm cm	cm cm	CJ CM	r-f r-f
τ—1 r-f	r-f τ—1	r-f rH	ř—f i—1	r-f r-f

oo co co r- co oj

Ό1 CO CŮ Tfl OO co t> ř' t> t> tx t>.

r-I CO r-l tH

CO ΙΟ lo;

t> i>., t>. t>?

co	CO O	05 05	i-H CM	O tx
oo t\	co to~	CO ’Φ	00 I>,	00 CM
Tjí Th	to to	CO ccf	ιφ TtfT	co co
ID lO	LO LO	LO LO	ID m	LO 1O

tO o

• · co · co o

pM

Φ

M O O p-5

S ω >^CN '»H

K3

CM xr* to co r-f r-f r-f s(D ω

>

Ch ω

>Q cd

Ch *3 řH (X) m o cm co co O o o oin oin o m co cn CM LO Hlň cm uo

CO Q OT H CD tH OT H §s

Ch

4-> ·-1 š

a w

£0

N »cd tí §5 G §s s _>RM 2 ω tí OT l-H

Ch 2 ® £ > «

H

S'3'Ξ w

(

22 £ >n Μ B xu £ G o to £ tí <S o o rt

O 'tO 44 rt ftfi Ď Μ» m 3 Λ Q ω > a a « cj t-j > , OT ’ s:

φ

Ch cd >rrt tí >w .? £ w

OT O	o in	o o
in cď	OT LO	Tř* oo
CO TP		CO CO
CO H	CO H	CO* r-T

CO rt 00 03 rt co uo <n_ rt_ co in rt rt CM <M CÓ CÓ rt rt rt rt rt rt

Tf co co o

OT ss

CÓ CÓ

CÓ rt

O) CO 00 oo

CO O. OO

OO 00 rt rt

00	in Tf	OT b>	OT H	OT CM
in	00	CM H	CM^CM	OT H
t> bs*	CO* OT*	b>* bf	b· bf	bTb>

OT bs	in ot	eo 03	00 OT	OT Lfí
o cn	CM H	03 t>-	OT OT	Η H

rt~ OO O O OO 03 CÓ CÓ CÓ CÓ

UO UO uo uo uo uo uouo uo uo in

CM o

in co

Tr

H000

O

Ch i—{

OT

OT

CM

CM

1r-I

KJ

23S773 § « Ρ-'ω S >Φ tí ti £ R +-» ' «w a l!

o o xn ό o co Hxn cďh ^*“1 t-T τ-Η ττί T“L

CO r-t

CO rH cd o co co ti

N setí £ r—| 2 i tí >Q o

S & 2® > β •w tí '—<

£ £ s g o Štítí y

CM rH CO CM co co rH r-í ! \Ctí £ Φ N Φ co co τ—I rH

03 Μ	co
CM CO	£<

CO CM CD CD Co CO xo in co oa

CO

CO o

co ^1 ·Φ in xn i £ ¹

O O >N W) 2 >03

9 tí ra ús >

ti fH Q O ffj

N r—l SH o«q .

o setí rrt tí a tí, £ o ίχ φ « C;

- « & tí o g

Φ > Cb o w ^w

Q r-4

CO

O t-H o

Ctí £

•i-H

£.

£ w

g.9 «43 »> >o

CM

CM

CO

CM

Různé další N²-arylsulfonyl-L-argininamidy a jejich adiční soli s kyselinou byly připraveny za použití postupů popsaných ve výše uvedených příkladech a jsou uvedeny společně se svými vlastnostmi v následující tabulce II.

Vzor. HN H Končen- Způ- Fy- Elementární analýza Infračervené číslo VI trace po- sob zik. horní: vypočítaná spektrum (KBr)

C—N—CH2CH2CH2CHCOR Dal- žadova- pří- vlast- dolní: nalezená (cm^-1)

W &

e cti

5? > ~«J CL ‘ >N '44 2 3 >> 3 «3 g, ° -2 §>« s W s·

Od fa i § fi <

I o

CZ5

I

E fi <

O ' co 1 03 co

05 CM C<T fa §8 CO tH fa fa

CO fa*

CO* fa co co o o o tn CO rd

CO rd

CO CO	05 fa	co fa	fa 00	t> tx
co	Cx CO	05 CO'	CO fa	fa co
co cm	cm cm	cm cm	fs	05 00
fa fa	fa fa	fa fa	fa fa	fa fa

53S	O	CO 05 CO CO	co <35	rd <35
co co	co co		co co	in in

CM 05	CM 05	C<5 CM	IS fa	trs
00 in	© <D	<0 co	in cm	05* CO*
co co'	frx CO	10 in	2? σ>	co co
m in	in in	in in	fa fa	sfi *4*

O

CM e:

o.

to

E

E

CO in

CO ⁰ - SŽ £ E g ° E Q

E

O

O

E

V

ťO E		to E '		to E
		O <N
E	s	E	E	E	E
<3	0	'Šm í	O	0 CM	O
E	0	E 1	O	ffi	O
%	Z?,	«a ;	0		'a
E	E	E .	E	Έ	E
u	u	O	Q	0	O
	z	\	Z	\	Z

Th

CM tn (N co

CM t>CM

CM '2 m SX, > •-'r r β ω Β )O 3 «3 E, t-l +- M-l fa β Φ ^M a w

Λ n «a β cO β β X ttí >u o c fay t-l 'to

-I-* β fa 'β 2 β β S g o W '

3 fa N S s>

°β -2 ;έ co >>*2 fa S o Ss > fa>6 ν ^{Λ a} fa

Φ í> F-t O P- CO w sfl\ _w o φ Ď &-2.O x*-t g >2 —' O Ό \řrt o 2 Q> £s *Éf rtrtSg^So⁵''

- ^K fe fa ca řJá I—M

F-l >b3

0	O	uo	O	uo
A	CM	co	CO	co
	CP	co	cp
A	A*	A	A	A*

Q O	O ©	© 0	2 °	0 0
Q CO	0 00	O A	0 co	LO CM
A co	A CO	A uo	Cá	CO CD_
CO* A*	CO* A*	CO* A*	CO r-T	CO* A*

CO co A CO	CO CM LQ °p	3 63 0Ů~[>.
A* CO*	C-χ* í>?	uT in
A A	A A	A A

A 00 00 A t^U>

CM* CM* A* A*

A A A A

CO 00	CM CD	O CO	CD CO	Ε'χ 00
© ©	00 A	t\PO	CD'00^	O A
KÝLO*	CD* O*	uo* uo*	UO* uo*	A* A*

CD ©	O CD	CM 00	A CO	CD
00 t>£	t> CĎ	coo_	A A	A'
O* O*	CM* CM*	A* A*	CM* CM*	O*
UO UO	uo uo	UO uo	UO UO	iřo

CM

CH2COOC2H5 >φ

Ph

CG

o	IO	O	O
co	CM		O
CÓ	có	CO	ts
τ—1	r-1	rH	rH

O O cm in cn c£ CM* r-T

Ph

Φ «j

Ph

4Η n O

4-i '—I ω

a <n

N \(Q

5 §

S κ ^ω cd >y n '2 a

S \cq > w P

Φ P P 8 go -8 43 •a w o

I ( * 4-* hNS

Ď>

op -5

Q, O >Ph _ n ^{01 &} a £> Ph >O q> ^a > 5s o 5* 5,<g o ω o a-3 “ o -ů - ° $ «o 5 O ů q o ω >£ S

Ph

Ph cd _ ' <a « >M 3 .8 Ο 0 Ph

2 o	O o	o o	O LO	SS
o co	CO tS	íň tS	O CO
Tj^CM_	Tř CM	C0~ CM^	Tf^Cp	Tf^ co
CO r-T	co ή	CO tH	CO tH	co r-T

CO CO Tř LO CM CO co co ^d„°l

CO pí CM CM co cm

LO rř cn co cm tj* cn co Tř cm cm

có c0	íO co	CO	tS	o co
Tř CO	CÓ	°0		lO^CO
lolo	to io	LO	io	lo lo

co NN b> t<

t> LO	cp IO	rH CO	CM 00	Q CO
uo co	CC^CO	O t>»	CM O	O oo
rH rH	cd oo	Tř co	Tř Tř	lo Tř
LO 10	tř Tř	LO LO	LO IO	10 LO

LO

Tř o

ΰ ® Μ φ rH > '

o o	trt O	O	O O	O
CD CM	CM ID	Tfl	CO CO	CO
i?^cm	50 rH	CD	CÓ rH	cq
rH t-T	rH H	rH	rH rH	ri

ω β >ω 3 3 3 tW Áj 3 CD ·-< a

N vB i—t 3 CO S >g Ň g,“ ffi > β β >rH >rH ω a a s g o .2 λ oj w

►•íS 2 g e e hS a

6» ” ο·5“ á ' a 2 3 > a,ο j>q ^w a om *— β

Φ o

β o

&

>N a£ £ 2 >χ2« S > g,°j3 bo„ £ >3 ^ΰ £ * « o

£ > oO < Λ 3 w 3 c! £® >w Λ ·Q «a

O ©	Q O	Q O	o ió	O O
o eo	LÓ 00	ID CO	in co	O 10
xh cq	cqcq	cqoq	COCQ	*Φ rH
CO rH	co rH	CO rH	co rH	co r-T

σ> co	10 co		-Φ CO	co co
rH cq	co oo	rH O	rH CM	co t>
rH O	cm cm	cm cm	CO* co*	cm cm
rH rH	rH rH	rH _rH	rH .rH	rH rH

eo	O o5	cO cd	CD Š	6J 05
	rq cq		cm^cd	rqoq

co o	ix tx	co co	CO 50	CO 10
^Φ rH	CO 10	CO 03	00 0-	rji co
tx cq	CM CM	CO 01	vjí MJ	’Φ
co co	Τφ *φ	co' 50*	CO <o
ιό Ιό	ιό ιη	ui m	ul m	Ιό LO

in oí in in rH rH

ΗΌ5 HJ

Q

238773 '2 ® § M

- y ω a )CJ 3 Bj £ tn > •w jd β q 'Ctí tí ig?

158 !

řS^a β β f-ι ; O 5 p! t3 . . Λ ι >,^í cn Š -r;

tu N s g b» °3 λ ά ά & $5 ti ·> & · tsi ^Λ & a cv>u ό ι „ >ν , Λ Λ £ £ g > ό « Β . - £ η ° λ ω*-< ® ο’ ¹ >

tí d τ4 ΙΓΐί ό tí φ SSgSo^gQ £ >Ν ® ,tí ' Λ tí tí tí w .tí Q ft tí<

§

CO o

eo

CD bs

O O CM ID CXW CM~ r-f

O O ID ID CO CM CO* tH*

CM 00 rH tí CM* CM*

TM CÓ '00't>CM* CM*

CD

CM co

CO tH co^ CO r-f £8 co^co CO* r-f.

CO ID . TM CO ^CM' tM^CO^

CM* CM O* O*

O 00 IS CD' CM* CM* tí 05 τΜ tM_x ID* ID*

Stř) TM TM CO* CD*

CM rH tí 00^ CO* CO*

A US TM Th ID* ID* a> fo TM ID'

CO CO CO ID tí b>

r-f CM^tí r-f CM* ř^* CD* ID* ID*

ID ID ID ID ID ID

TM CO co in oo* oo* tm tm

O rH «5^ CO CP in m

O cn

ό tí φ

>

t,

Φ >Φ tí řn

CQ w

oo oo oo oo

NO CM O CM O N CO

CO ri ffl rl CO rď CO H rH rH rl ri ri ri r-i r-T tí <4—ι tí íe n O

4-1 ·AJ ω

a ot tí tí tí;

o 5 ·>, AJ ot J5 · rl Jj O ' h NÍ fl r, ^w οφ rtí Ά ffj 5, O >t4 S O n « a a >5-1 >>'tí .

> S>o >N O tí L· O _ A! κ*·» P CQ ytíJxcďS-SrtKgoít ta h >ň tí

P.

I ’ tí

TJ IrM tí fí 5 >W 'd ·Ρ Q ot a ta

O o	o o	O O	to to
to oo	to co	O to	r-> co
co co	to CM		oo co
to r-T	to r-f	to r-T	co r-T

to oo	*Φ to	?>· rH	00 CM
<oco	CÓ	τ ’Φ to	10 to
to to	cm cm	cm cm	to to
τφ ,r-l	rH jrH	Η H	i—1 i—1

tíf ®	s. ©	<s w	O tíT
CO 'Ji		‘ o~co	M^O
!>.“ O.“	co co	o o	co co“

<jc h m o coin oo oo coo_ Α.'Ί. xho A. A.

o“ co“ t>.“ i>“ co“ oo“ oo“ co“

OO OO Oo oo

A.

cm“ ta o

o £

Ocn £

£ o

sm '£ o

S-4 <

I ¢51 o

CO

Ϊ-Ι <

M O s„ > >u

OT

59,18 6,30( 13,27 3,350 1,610

59,08 6,52i 13,36 1,140 τ-i co i-i o“ o“ o“

O

Ί1<

© o

τ-l CM CO

O O O

χφ tí ί-ι pq >cj tí q~i tí a

tí « a o

4-> «—.i

4tí

CD a

tí

N \ců '>» tí _

Se šs 8 tí £tí £ >> cg \ců > tí M tí V-3 ití ω tí tí 6 w >,£ a fa nS £>

•3 -S .Λ ΓΊ, O >ím N « &ft §~ «J '“T >N §-§ S§^á«e o 'tí .«< Q Š φ rt 3 '2 g Ό S O £ >ň ^ΰ a -2

S >

OO

XD^

Λ >« jej ·£ Ο (Λ a

o	O	o o	CO
co	A	CM CO	CM
<o	(S	CO ČM~	CO^
rH	A	Ή r-1	A
Q O O CO	SR	Kg	2 ° O LO
A	^CÓ	co^^	CM
co A*	CO* A*	co A*	CO* A*

o

CM

CO §3

CO* A*

co op	A O	co co	CO LO	O CO
A^ CO	LO^tí^	A^CO	CO^Tfl^	b^OO
CO* CM*	CM* CM*	b>* b>*	CM* CM*	CM* CM*
Ή A	Ή A	A A	A A	τ-d A

O 00	fTCO	cO bs	CO co		3>
A	04 cn	A cr	co <o		co
10*10*	in” to	co* co*	tb* Eb	b·*	K

b* LO tb C5	LO 00 22	CO 00 00 O	CM b> CO CM	O CM 22
r-Γ CM*	co* co*	CO* tí<*	Ib* tb*	co* co*
lO LO	LO LO	LO lO	1O LO	LO 10

in co

Sm O > >o rfi

LO

LO CO b* lo ló ld

ID § w, > '-γ ω S tí tí ¹ tí +. . <W tí α> ^1-4 tí. tí tí 'tí 'r-l ω β tí S g o ω s jg o «μ fe tsj S 3 í>

e[3 >Λ cQ

ÍH >

N ^w &

, tí o g o, i 3

O tí 3 '2 g Ό 2 O W £ >Ň ^tí % ,2 » i cd * á

O

Φη gtíJ tí.

•8»

O	O ©
rjl	CM b
b^	© ©
Ή	r-ír-í

© © O © Φ © © Τ-Γ o © 00 © CO *Φ © r-f © © © © © © ”Φ~ rd o © © řK © ©?0 °0 H 00 ©^ © b © © ©

CO ©

©

©	’Φ τΗ
©~	b ©
©	φ TjT
©	© ©
	'«44
	tí tí tí<>tí

a o

o o

to a

o

1tí σ'

o o CM CO © ©	o © CM © © řH	© © CM © co CM^
tH τ—1	Ή Ή	r-Γ τ-Γ
o o o © Φ φ	© o © © ©^	© O © © oo CO
© r-T	© r-T	© 1-1
© © ©^00	© tH © ©	© © ©^©^
© © rH Ή	© © tH rH	© © Ή τ—1
©’© ©~CM	© b ©~co	© CM οο^Φ^
© ©	© ©	© ©
Φ © b ©	Φ o b^©	Φ © b ©
*φ φ © ©	φ φ © ©	φ φ © ©
fc, 0) Opcn	>ά 4d Jř 0) ΛΧΛ	'tí 44 tí tí. CL>tí
τ—1	© CM
o	o	<N

φ >Q cO

PS f-l

CQ

CH O +H >-.

fa ω

ft

OT ca

N \cú rJ

1« ra >y w ° tí A*

Th 'CO tí \i—I 'Ή « e e ΐ£·§ fa i^.íH fa N lí é^;

4? w ca hh <—· fa S Th > fa N ⁹¹ fa fa “ ^U ;H o I *, *3 , fa g a g g g > £i ca

-^«'Sš^fa^a -¹

I >¥

O Ό 3H >N i · CO «;g 3 .S

Q <ň fa

O ©	© O	9 °	O Q	O O
CM IQ	CM OO	CO CO	CM CM	CM CO
CD rH	CO ČO	cp γ-d	ČO rd.'	© yH
rd* rd*	rd Y-d	rd rd	Y-d rd	tH rd

O O	IQ ©	© IQ	O O	O ©
IQ ©	fe Si 00	O ©	co co	O ©
00 ČO		co eó	M^CO^
CO t-Í	CO* rd*	CO* r-í	CO* r-í	CO* rd*

γ-d OM	γ-d ^F	^F CO	© IQ	CM rd
CM CM~	C^CM	tH CM~	©^CM^	O.^OO'
©* CO*	co* co*	CO co	©* r>*	IQ* IQ*
rd rd	γ-d _Y-d	γ-d rd	γ-d Y-d	rd .γ-d

rd eo	rď Č0	O LQ	rd 00	fa fÓ
CĎ co	co ©	CM~ rd^	rd' ©^	fa in
co“ d	© CO	co co	CO co	d d

co CO	© ©	© Y-d	O ©	rd ©
irt~fa_	© b^	© oó	o ©	©'C\
d d	LO* IQ*	CO* OM*	T-í O*	CO* CO*
in in	© ©	© ©	© ©	© ©
•ca fa	'Ctí	'Ctí £5
Τη ω	Jfa Φ	ř-ι Φ
ft>OT	evw	CU>CZ3

CHjCOOhf

238773 tí ^ω > '-'w

0'« >O 3 R λ C y

Ih 4J M-i tí a> ft φ ň tí s°

Ό fa N 0 •tí -g .... a S >ΰ a„

LD Ο CM CM ČO Φ 'β ό

Í4 'β

4x1 ο

Α 'β

0x1 ο

'β

4x1 ο

in o	o o o	o o in	O O	O O O
Oh čo	coom	in Q in	in Φ	ιη h ©
co co	m to h	CO CO tH	co co	CO co H
CO r-T	co r-T r-T	co ri ri	CO ri	co ri ri

CO ΙΟ ιη φ. co co

Φ ιη οο οθ co co

CD CO	CO	CM	<D 00	OO φ
Φ~<Ν~	in	Φ	Φ' CM	φ^ζΜ
co co	co	Οθ	co co	φ φ
ΦΦ	Φ	Φ	Φ .H	Φ Φ

CM οθ co τΗ

1?) 00 φ CM co co

CM Φ t< o.

cO © 00 Οθ co co

IO rH CD CM~ ri CM ιη in	° e CM O 5jT in io	Φ φ co^o o o in in	O r-l CM T-l Φ xjT io in	in o (-(.(3 CM CM in iň
	'(B	'β 0tí	'tB	((B
	Cm CD	Φ	Sh φ	ÍM φ
	a>w	&>w	a>«	a>«

fi ω

o <3 o

>N a 5 £ § >> s ca ω O aá-s 2f^ □ ř Ό 0 β φ <α 5 0 g Ό S ο 0 >Ν ^β a tí r-l tí « χη jd ·!3 Q Έ &

φ £4 ο Ό >α>₂

'Φ

CQ

Φ W > ' ω a >Ο φ cd £ ί-ι 4-» «φ tí φ λ

ΕΛ ! 'cd : tí ! ° Ν ’ φ

Cd w rH β \tí 5r4 tí s S ο ο 4! Ό

W ,L tn 2 — + Ν <ά ·° ... „ η ο n tsi w a a ca >-.

gf-l .—.

> ,fo>U ϋ ⁿ > o _q 5,1° S ^)CU *?

a ta ca 2 g ^ΰ S Q 4 £ ^{>N σ} a cd cd tí

'cd	'Ctí	'cd	'cd	'cd	'Ctí	'cd
4tí		4tí	4tí	4tí	4x3	4x3
o	O	o	0	O	ó	O
Ím	ÍM	í-l	ÍM	Fm	Fm	Fm
	•rM	•i—l		·»—1	•rM	•i-H
>53	>C/3	>w	>co	>CZ)	>cn	ΧΛ

Q Ο ΙΩ ιη <Ν ιη 00 CO τ-Η 00 γΗ τ-ί

Ο Q ιη ο Ο ιη OO ©Η CO i—I r-T §ο ιη Ο ΙΩ οο co μ 00 r-i τΗ ο ο ιη co A ιη CO CO r-f θθ ri ΓΗ

CM <N O CO Ttf rjf cm cd O co tj? co co rH O O co CO rH TH CM co co 'cd

4χ3 ο

ÍM 'cd

4tí ο

£<

>ω >c/>

ο ο ιη ιη r-π ιη CO <© γΗ ΟΟ r-l r-i

CD 00^ oo co

CC rd CO tÓ CĎ CO CO t>* CO t>

cotn in co co co co co co co co co co co

cd m	CD 00	rH CM	co co
co		CC	Ó^CO
o o	o o	oo co	in in
in in	in in	in in	in in

íta M	«a g		'CB g
J-ι o		t, Ů5
O.K0	pgcn	a>tn	CVta

CO tH ČM^iH' inin in in 'co ί-ι φ _ΛΧΛ

O O

O ©

Φ rd

CO rd

238773 § Μ _ >

ω 0 L >o d fi Cd d o

ÍH 4-4 *—' «w 4tí β ω

Cu ω

β

Ν \t0

C , * β ¹ Cti >Ο 'γΗ 2 g Κ -3 > fi

4-4 fi < ,Γ—<

fi fi s s-ι fi o o 4!¹ 'β β

Φ

N

Φ °β ’β Ίι-Η Ctí b“» r ^2¾ *> é·»

N ^w & Cd —

O ’ i Nť* §<£ £ Š « a fi o o fi-oj ^e fi fi 'S g Š fi ft

Ž S «3 &SÓ.2 š®_s o 2 ω 2 -§ 3.

Λ (Č)

M4 «Χ0 « β «a ©

CM ©

o ©

cd rd 'Ctí

4tí

O sd r-4 >w o © o g o © O 00

CO r-Γ CO rd © rd ČO ©^ cm cm rd rd •CO © Td MJ' Co co rd ,H © © © © CO ©

O O © ©CM © CO CĎ rd © rd rd © CM ©

CM O}	co oů	** 2	CM ©
©	<J> t>-	o ®	©^©
t< l>T	ír? IP	CO <&	©©

© cg ©g © rd rd © ©f2 © © © rd © í>^ ©© © © © rd © © 3 3 o

'Sw φ « , >

φ S ¹ >y ^s <0 td ¹ td +-. > •w Jd fi eg

0+ cn cú

N \CO

S>X fl

A ed ' β cd >Q o g Sd £ .£ > C

Ξ ,LI £ fi fi

Θ fi ^w o ! xca β φ N CD a sc fo ΐ) * •fi £ U. a P >n

Í-M 2Í 'X H n « aa > S>o

O ř—1

O	o	O
co	CM	M<
cq	co	tq
rH	r-T	T“i

q O io	O O CM	O O	o tn	2 2
CO CM LO	CO CM IO	O 00	oo r>	Q CO MÍ co
CO CO'rH'	OqcqrM	Mi rH	co co
00 r-Γ r-T	CO τ—1 rM	co r-T	co r-í	co r-í

CM CO	M< CO	03 CO	CO 03	CM 03
tn	CO cq	t. cq	cq cq	Mi CO
τ—| τ—f	cm cm*	cm cm	co co	cm cm
H Ή	tH .r-l	tH rH	T-H r-l	rH rH

CO τ-H	co	M* oo	03 t*>	CO	CM
CM 61	oů^f*	co co	CO CM	CO	M<
in in	in ui	Íf3 LO	co CO

CM φ CS.^1	Mi M<	rH 03	Ml 03	CM CO
cm cq		bs O	LO M*
00 o?	03 03*	r-t rH	M* MÍ
mi m<	. LO LO	CO CO	LO LO	IO LO

A i ^>N ů+ § S o >· P- « > ft ° 33 _o q,_ d- 60 · o ΰ 5 £ φ M £ >N ^G * 3 oo !>££ ! t3 3.

, I CO ΓΖΐ «ΙΓ-Η β β ο^'δ

Pí

Cd <d g ° ?

ÍE I g —Z

N I

X

X U ¢-4

X u

CZ3 í>

>r-« >Q ř-i <

CH-C00H co M* ιο «5 oo OO co oO t>.

238773 >φ tí ω

>

ω >ο ti <4-4 tí f-t

CQ o O

CO CM CO rH

O O CO CM CO rH 'ti s

>w

'ti	'ti
Ó	O
tí	tí

>co >73

4tí

CD tíu ω

ti

N 'CQ £ tí ti tí ¹ tí >Q '3 a4—' tí 'tí ω tí tí

W

U 'ti tí

Φ

N

Φ tí >2 'Λ tí — a S tí h > ^&>u

Οι O *0 řr n ^w a a a® >N , Λ o ³ >, 3 tí óá^'®StíQo M 2 ’« ^s a * ® _r i tí

-“3 _>fH £ tí a

Q O O 00

CO rH

OJ rH O rH Cp co rH rH tO rH rH CMco co o O Q 00

CO rH

CM CO O 03 co to

cp 5C o o o o o o o o in

O ω co o cm co có cm in oqco^ rH ČO CCqrH^ CO^CO^rH

CO rH rH CO rH rH COrHrH

O o o χ|Γ xfí

SO CM t> I>

O CO CO

O0 03 CMCO co

00 OJ rH t> E>

rH CM OJ tCjc>

CO rH CD 00 o« OO θ' 00 rH

CO-XP- <Τ.°1 xH 03- OJ t>_ 03 1>So o o co cm co co' co co in tom toto toto trt.in o

fi!

fi ! PQ d _ > v ,

Φ a >o 3 fi JLh fi fi * fi 2tí fi φ CL.

CZ3 cd ¹ N sed fi ««N m 2 CD £H dl Γ-.

S >-«!

'CG > fi tí

Φ a

φ w

fi fi

Fh o 2 Λ Ό fe n 12 2 >

»i -2 'A a >?2 ” & £ >2 f-< > S>u n ^w ta ta >N , Jl

O fi ΗΛ či_j ST § » S o£S,« BuS o cn fi dfi 5?^ φ s> 2 tí O <§ ° 2 Φ

OcíáíO^gQS >— E £ >N ^fí % ^2 ta _M i § <S^,w^ta

Pí © ID CO ID © fa

O ID t> ID CO CM 'cd

4tí o

fi © D CO CO © fa © © CO ID © fa © ID CO D © fa

O O D ID CM D CO CO fa CO fa fa

O D	O ©	O LD
© ID	D D	ID LD
CO CM	CO CM~	© CM^
co fa	CO fa	co fa

O O	CM fa	t> ©	© ©	© CM
CM^O^	©fa'	CM^'Φ	D CM	1D_ ©^
CO CO	co co	cm cm	co co	CO CO
fa fa	fa fa	fa fa	fa fa	fa fa

t>. ©	© ©	O. ID	© ©	© D
© fa	fa fa	O fa	CM fa	© fa
		t<t<

LD		© ID
©^	©	© ©
cm	©	fa fa
D	D	D D

D fa CO fa cm cm D D fa fa CM © fa © © ©

D fa •Φ ©

Pí o

o

E oCM

E o

CM

E

O

CM

E

O fi ·<

I <N o

cn

Fh <

tH O O fi* N W > >O

Q

X* o

X o

o

Zl χ

o \ / z

t

E

O o

CM

E

E y

co ©

fa ©

ID ©

E

O

O u

ed

E

O

E

O

E

O

CM

E

O

E

O

O

O

CM

E u

© ©

tx ©

•φ α

φ >

F-i

Φ >Φ β

CQ í-t

CM β

ν \cd '>> β _ β>§ 8 „ ° α>

β Η'Χ £ ·>, β •cd ·* β

-Μ β \ι—I 1ι—I β β S Οθ ω fe N r2 >

»«* •β Λ ,Λ (ó —

Λ 6 c_i j> Q· >cj

Μ Μ βη — a g> >g c- : n ^ω s* a ' 0 ¹ . >N o ω o a— -2 S ® >2 . Jtí >> fi β ixj h^>N a ± β ® >S Jť) .5 Ω οι a t-l <

X-

to o	•O O	O LO	CD	O
CO CO	CO CD	CO H	CM	t-H
tO H	CO H'	CO H	cp	CP~
Ή i—l	rH i—l	t—1 i—l	i—1	i—i
O O	O O	LO LO	O o	O o
Q co	o CD	C> LO	O rH	LO H
H CM	CM~	Μ N	CO rH	C*D H
co r-f	co r-f	co r-f	CO r-f	CO r-f

CO ι—1 CM CO cd cq có čó c\T cm co co •i—I i—1 i—I i—1

CO LO O) i—1	CO 00 LO	tS« rH CM^ rH
CM co	co co	co co
t—I r—I	rH r-1	rH τ—1

CD LO	:C0 CO	CO rH	CM O	CD 00
CM O	-5f	CM CO	cq^CD	o C5
t> i>	fc fc	o t>	Cp co	ϊ> I>f

rH CO CM rH	co CO CD	t-Ι LO CM^ CD	co co t> CD	LO CO CO H
co co	ή h	co cm	oo 00	cm cm
LO LO	LO LO	LO LO	H	LO LO

a o

o

X oCN

X o

Cd

X o

CM x

u o

cn

-X

S-i

O

N >

Q w

\M >Q

□r

Ό

X* o

I

O

Ί \

CO

O)

CD

CD

CM

O '05 β

ČI >05 ca č<

S β

ČI

I

B ád a

ω ca n ica cl © 5 © £ β

H 'rH φ ® >y n « g 05 β 2© rrr

E >> 2 ® © C> β d β či © o o β Ό fe -5 >

οβ ft \Á cg ft Φ ř-l N ® & ft > ft >o a g g o>? « S >_ω g a© Λ W)«M 05 2 S fí ĚH ft g · ft ř-t >N <§ >w ft Q ft

o o	O O	Q O	©
cm tn	rH ft	cm tn	CO
co t-H	CO^ A	CO A	©^
A t-H	A A	A A	A

in vo o O cd © m C5

CO (N CO Tfl

CO rT CO rT

CO 00 CO A o> t>- o^ co cm cm cm co o o oin in eo m Φ cn on oo rH co τ-T CO rT tn 03 co ft

O) tn CM co cm cm

© ©	co ©	co tn	© o
CM^tn	cď in	© ©	CD CD
t> cí	fcT ts	tí tí	t> t<

CM^T-H co co tn tn

CO 03 ©ft, tn tn in tn □3 CO CO ft © © tn tn a £° 00 t\ tjT ft tn tn oo

T CHC^CH^ )-^{7 3} 54,15 7,28 13,58 1,150

OH C00H řH o

CO	ft	tn	co
©	O	©	o
A	A	A	rt

ό tí φ

>

ff)

O	o o
’φ	CO LQ
IS	CQ rH
rH	rH r-í

O	O lo
cO	CO CQ
CO'	CQ rH
r-l	rH rH

O O CO t?> CO

Ή τ-l >u cd

ÍM s

tí í-4 tí

4tí

Φ cu

CD ta Z N/ca «§ '2 fa W φ tí >Φ N ,m g $ £ £ E »cd > tí tí -,γ-ι g tí tí

Os w

a § c fa N 3 g >

°tí rtí >Λ (3 £>> >&í Λ O % £ > Λ Sq cd O* p4 >Q

O O	O Q	O O	o o	O o
O co	O co	LO tO	CM O.	r-í 05
’φ cp	CQ		Φ CM	Tf CM
co Τ-Γ	co t-Í	CO r-í	CO T-Í	co” rí

rl CO LO CO

C£3CQ^ r-í r-í CM CM tH tH r-H tH

CO 00 !>. tH

Φ cm cm co co τ—I tH τ—I rH

O 05 Ctí 05^ cm r-T τ-Í rH

CM Ο'Φ CO LO bx CM bx CO i>. m R¹! C5 t\cp t> t> t> fcx Co CO !>T t> tx t>

O CQ	co co	CO CQ	ΙΟ 05	ID co
Cx> CO	CM	LO CO	CO Η	lO^fx
T^í -φ	MÍ	L<I<	cm cm	ιο lo
to 1O	tO LO	χφ χφ	to to	LO LO

tí

Φ

O tí

O

Ě

CD Q o χ

Q 'tí ft T3 o d β η ÍM >Ň ^R

S ti O o ÍM 4tí pj{ § ><D k-<

ο^Λ Λ «

5fM tí f* >CD 4tí ·=» Q CD Ctí z

o o

ČI to ffi u

ÍH O O *“* N,2 > XJ

O

CD

O rH

CM ΰ “

Μ

Φ .

> --'τΗ s a 'ρ, >Ο 3 Η ctí F-. Ο Fh -*-* '—' q-ι 4tí β ω ^Μ a co

Ν »β

2? β ¢0 β β +-¹ β >ο

Ο φ /—i Γ—I £

'β > β +-*

G sU sU Φ a

φ β β f-i 7? ° ,2 fa 'β fa Ν οβ fa fa β >,*j a β ’β ť > fa

Ν 71 a a >u

© ΙΌ	O	O O	O O
in ©	CO	CO ©	CO ©
© A	co	cpo^	© o
A A	A	A A	A A

O O	© O	O O	O ©
CM ©	LO ©	LO ©	in co
A CM	© A	© ©^	čo.5^
CO* A*	©* A*	©* A*	©* A*

O CM	© ©	© Οχ	LO ©
© ©	©Ά^	LO ©^	CM ©
CM* A*	A A	CM* CM*	CM* CM*
A A	A A	A Ή	A A

t> ©	© A	©	CM	A LO
O. ©	1© ©	©_	A	CM A
E>* E>*	t<t>*	r>*	E<	t<C>

LO A	l>s ΙΛ	co	A	©
lO ©	O O	CO Ί1	LO	©

ιη ιη d ď τ-Γ τ-Γ οί ι-Γ ιη ιη ιη ιη w ιη , ιη ιη β

β

CJ β

o fa β O β >, i * β aSfa S<2 g>g ctí ca β F-ι >N

Fh a

4tí £ _L -L ¹³ © Irfa £ £

G >co .£ Q w ©

o*

CO OH.

'CD β

řrt

CQ

o o	O	O	O
CO O)	CO	CM	CM
co O	CO	CO	CO
rH rH	rH	r-l	τ—1

Hl φ

>Φ cd

Φ

Ph

CO β

I—1 cd

N 'b rH cd β

cd >r—I β

Πΐ 'β 'β β

β 'β β

Ή Ν Ρ φ pp* b β > β (3 G S ο Λ G >>d ís oe

N ™ řj >

°G S H ctí · a 9 £ > £;>ó

Ph >N Ρ β

Hi o

T3 O β

S2 T2 ^χΦ o tó o β β Hh >N κ>' β od £3 ' ' λ do *3 ω > 2 ϋ 3, o P ^u u β H CO

PH r-H _j '^l-H j? >00 Jid Q r-Xl (Z> Ph

O o	O O	O LO	O co
o o	LO CÓ	O OT	LO OT
CO TM	OOtF	ťť co	co o
co rH	co rH	co rn	co rH

b CM τ—| rH

TM ΙΟ CM C0

CM CM CM CM

Η Η Η H r-l CO 00 CM

ΜΗ ΙΟ Úd

CM CM tH rH rH τ-Γ rH r-l

r4 CO	LO CO	LO rH	CO TM
CO r-l	LO CM	LO CO	LO CO
b b	b b	b b	b b

b ±	CO b	CO rH	b CM
rH^CO^	CO TM~	CO LO'	O Ή
ot ot	cm cm	cm cm	Tf* tm
Tf* Tf*	IO LO	LO LO	LO LO

HOOO H‘

Ό tí ω

>

í-l ω

tí

ÍH

ÍH

CQ £

o	O	ID O	O O	Q o
CM	00	CO 03	CM CO	CM CO
CO	CO	CO O	čó o	CO O
rH	rH	rH rH	rH rH	τ-H rH

tí tí s

ÍH O 4-J >ω c/3 cd

N '£*>

rH

CO tí cd tí 'cd tí cd 'cd tí řn 'cd >Ή ^Φ >2 N o ω

Óh tí >, cd > tí tí χ ω tí

S ω 2

I—I ptí w

tí ι—H

O tí (J, <_í ri—i s_| r> í—H _sř .

n ® & o.

. „ >N ó ,g S g >>?« a ? S Ψ n bhtH _o XI tOM-i φ ϋ-ΰ.-’α ° S ω -cd cd F-ι >tM 'Ctí ó T3 Ó tí fc<

n.

o V Ji ¹ Λ cd tí \-H tí £ cd >cc Kd .tí Q Λ

o o	O O	O O	O ID	O to
ID IX	O 03	IS oó	ID LD	ID ID
	τΜ'Ο^	CO ID	CO^Tř^	CO'TM'
CO* rH	CO* rH*	CO* rH	CO* rH*	CO* rH*

CO í>> CO ttí	CO o O	CO rH ID ID	CO TM XCO^	CO co CO CO
τ-H rH	CM* CM*	rH rH	rH rH	rH* CM*
rH rH	rH rO	rH rH	rH rH	rH rH

O	00	CO TM	O rH	O IO	rH CM
	CM~	TM X	cO^ttí	00^	TM TM^
t>*		CO* co*	co* CO?	<&_ 50	r>* t>*

rH CO CO CM~	l·-· CM oo^tr^	CO C73 co	eo ή CO CM	O rH CO^tí
co* CO*	co* co*	ID* IX	ιο ío	CO* CO*
ID IX	ID ID	ID IX	1Λ ©	ID IX

O*

o o o oo

Φ o 'ň ™

S ta _ ' t-H

F-l t-í I ω g >03« cti Sta o

Sta +»· -—' tí CD Pí ω cd

N >cti £j _ gs'§ í-i v-< m tí >£ s r-ι g OJ > tí ^K 'Cti ^R -M tí >l_r-| «ΙΓ-Ι ω tí tí tí íta ~c

Ihš ^w o ta n JS >

w .,-í O 4-J tí «tí J=> 'rl a o .....

n ^ω a a rt 'T 5-1 > a _JCj tí ° tí o tí r £

Φ ta > fr o >> g, « o ω o a-^ 22 2?

ω

-3 g tí ^ω Š o tí ° « « tí 2 ta M ?_, >EX2 ^R 4-i Pí

1 cti

I—I \r—< tí <—í tí >cn ,2^ .tí Q 05 a ta f-l <

ta o

o £

o¢4 £

O

ČM £

ω čSl £

ω

I £—2 o

(Z) f-l <

CM £

f-l o

O I-1

N £ >£

rf)

X o

o o

C\1 co o co CDCM r-i rH tH rH

CM LO CO CD to Lp

CO CO CM to to •Φ 'Φ

«0

X υ

o

i.

CD

C-\J

X ta x^ o

-JM

X ta o

Λ_/λ co

CM o o CM CĎ CO O to to bx to ČO <Φ

CM bx CD CO

CO ’Φ O r-l bx bs

σ) o o cm in to

M¹

cO

X ta fMi

X

O

O <-u

CM >

P-i Φ >o cd

F-H i— β cu a '_d S 8

144 o ca n \ca Y ΰ S p IrH cd >o _ O

P

F—! 'cd 'cd

P

Φ

N

Φ ^Γρ Ή P

oo	ID	LD	O LD	O LD
CM CO	CO	CM	CM ID	r-l LD
t>. CÓ	b>~	CO	CO H	CÓ rH,
i—í Ή	rH	rí	τ-H r-l	Ή rH

O O	O LD	O O	o o	O O
O co	O CM	O có	Tř oo	Tř CO
Tř CO	Tř^ CO	C^T-A	co co	co, co.
Co rí	co rí	co rí	co rí	co rí

Tř CO CM CO CM LD 05 00 05 r-l

CO CD Tř CO CO CÓ CO CD CO

i—1 Ή	O O	CO	CO	CO co	CO	CO
i—1 r-1	ι-l rH	i—l	i—l	rH rH	Ή	r-l

O tH	O LD	co	co	05 05	OT r-4
CO Tř,	Tř CO	Tř	o	CM O	Nrl
cp cp	I< ts	c<

P

CD a

CD

Ξ

VH

P

Sh

O rP

P

1—1

O

ΊΣ)

OT w	05 CO	CO ID	00 tY	CO 05
CO 'Φ	t> oo	CO rH	oy t>	cn tx
co cg	cm cm	Tř Tř	co co	CO co
TR	LD LD	LD ID	LD LD	in to

I op

CA tS3 o

tt i

4->

ω cd

1—1 >

( >f—r CA tt .rH o +P cd >Ap ' Fh > CA>, CA

P

Φ

O

P o

>N

O P fA o ' Atí >·» P cd n či PÍ rP bO P o cd £ >Φ ksH > -s ΰ =4.

CM i-l θ' o’ cd

Q

I

1ι—I P ^>W3 cd

P •r—1 a

o o

o to ffi u

'05 d ω > Fh 05 >O cd ř-i 4—i d

Η-1

ÍM

PQ

o to	O to	o o	O o	o
CM tO	CM tO	o co	CM tO	CM
Co 1-1	CO 1-1	CO 1-f	CD τ—1	CO
i—l i—l	rH i—f	i—1 i—l	i—i 1“í	i—f

s d

f-l

S ω

Λ ω

cd o	O O	O O	g	O	o
to co	to oó	O co	OÓ	CM
00 05	CO 00	CO oo	05	CO'	00
OO r-T	co rH	oo τ-Γ	oo	Τ-Γ	oo

cd

N \cd '£*> c2 >—I 'h^-1 dí £ ® 'Cd d +-» d >r—| d d d Sh p-<

!,§§ ^H o od 4D nd Λ >, >F-I N ^{m a} P; — >CJ ι *3 , Jd g g >,β cd s > £2 D3 Οΰ*Η Φ r i .· 'Ό O m f-l

- - ^Ώ S S

Ph ’—¹ ώ čL

Φ » o 05 o d o cd cd H >n i ± d 'd ¹ d >co ·«-*

Q 0 Ph

co o	CD CM	05 O	CO rH	CO
CD	CO Cx	CO^CO	OH	CD
’Φ ’Φ*'	co co	co co	HP ’Φ	CM
i—l rH	rH τ—1	rH t-H	ι-i τΗ	i—1

O CD O t> t<

Q O co co tO to to

CO

CD CO CM O > t<

CO cm^oo

05 O O e< K co co

OO iH 05^ co co to 1O

CO CM CD 05^ co co io to

O co HCD co co to to co co to to o

o

OfCH^^CH^ ^/ 55,59 7,74 12,99 1,380 1,130

COOH \φ β

φ >

ÍH

Φ >ο β

ÍH

ΨΗ β

PQ a

β ί—I

4tí φ

Λ

σ) β

N \ca fi § 5

C 'r—I β >Φ θ β řH 'β 'β β

Φ

Ν

ČL ° g β Κ > β β 'β «|β ω β β β fh o? /2 & τι ω $ o.S fa N ™ rt >

»fi ň É fi β

Φ o

β

O >N β p β A Tr β g W)S g>fi ft Λ Λ 'Tj \r-1 β Cj >W .β Ω (/3 Od ο ο ο © Ο ο ©ο © © CM © CM rd © © rd © rd © rd © rď rd rd rd rd rd rd rd rd

O	o	O	O
o	©	©	©
©	©	©	Th^
©	rd	©	rd

CM O	©	©
©~©~	©^	©^
©©	cm	cm
rd rd	rd	rd

©	©	©	©
τη	©	©	b>
bC	t>	b»	b>

CO Ο © rd

CO © ©^ ©^

Th Th © co © © © ©

CM o

O O	O O
© ©	© ©
	© ©
© rd	© rd

Th © o ©

CM bs © CM~ © © rd rd

Th © © CM

H © Th © © co o tb o © © © bsb* © © © rd 00 © mT Th © ©

COOH

3« § Ε _ >

f-ι r-j (

O S tí d S

Cd £ O +j ‘β tí Φ ^M © ω cd s-a as cd >cj _>r_ ó fl & £ X >

'cd β

o

N ω

S β

'β +-»

Λ © © 2 a c S 3 o

2gX w !>^S ŮC N 5 ti >

¹ — i I I oti G w cd χ cd

P, O ř-H > £, · _N ιλ a a p?^u áSiOS^jcŠů

S O Š & §’£ ω -33, >N £ & 3 τ“τ +j a —i ι Λ 3 'rt 3 rt 3 )co .3 O ω a o o rH LO <£> rH

O LO CM LO CO rH

O O CM CO CO řH

O © CM © © rd o o CM © © rH

© o	O O	O O	O O	© O
© ©	© ©	© ©	© ©	© ©
oo ©	©'©'	© ©	©'©^	© ©
© rH	© rH	© rT	© rH	© t-T

© rH CO X CO CO © 00 σ> «ο cm cm © © © © cm cm

LO © CM CM © rH © ©, rd CM

CD ©	© O	© X	Φ rH	rt1 IO
CM ©	CM ©	© LO	CM ©	rf CO
tx x	xx	x x	x x	cs t>

© CD © © co © LO LO rH © CM © co CO LO LO

CM UO CqrH co co © © rH © iq-Φ cm cm © ©

O © CO co co co © ©

LO o

LO

X o

'•CH, COOH 'CD tí

CD >

f-1 pq

O o	O O	O	O O
co o	A co	CM	CM CO
CO A^	CO A	2	2 A
A A	A* A*	A	A A

f-i

CD >O tí ffa, q-H tí

4tí

CD a

o o	o o	o o	•O o
to co	to co	o to	to 00
co co	co co	tf A	co co

CO~ r-Γ CO* A* CO* A* CO* A* cn ctí

N \ctí 'ib rf

1? ctí >O _ o co co co^fi cd co in in moo^ <oc\ c\<tí

CM* CM^-' cm’ C\T co ' CO~ CO CM tí f-i 'Ctí á 'A Jb Ctí > tí

to co	CO τ—t
o o	CO CT>
t>* !>	cc co

CD CO

CM co

Kfl co fc? t<

tí 'A 'tí Štítí S Q O r2 tí M šs fa n tí ň >

otí -2 'Á tí >,*4 ' a ° > a>

o tí ó

O tí O

4d íb tí ctí

SA

CO cd 'g P

IM n

tí Λ Λ tí tí >w «tí Q cn a cn in CO~tx A A tn tn

O) s

oo to CD A to

O O CO CM CM to vň to to to to to

CM

CM O*

COOH f-i

O

N >

O cn \l—i >o

CT>

'Φ

o	A	CM
to	to	ιό
A	A	A

'φ β

φ >

ΡΗ ω

>α β

ω

Ο © Ο© ο© ο ο

CM ΙΌ CM© CM ÍD CM © © A © A © Α ©Ο ^3 ω

fe ω

β

Ν ^b β

cd

Χι—I tí

Ρ-<

'tí 'tí

>ο £

Ο φ

S» tí > tí

Xi—1 β

fL|

O γΦ β

O

Tď b^ fe N

I

4—<

w cd í>

I ω ·ι—1

O ΰ β °β a

N ©

ó

C/5 i

Xi—« >ř-l &

cd b^ ' P-. > fe, fe

O o	O O	O o
o CQ	lí) ©	© ©
© ©	© ©	© ©
CQ A	© a	CQ A

Ο b

© ©

Ο τ—1 φ

© ©	© ©	© ©	© in
© CM	©^©~	©^Φ	A ©
© CQ	A A	A A	φ φ
A A	A A	A A	A A

OJ rd Ή 00 CO CO ď Oj

MH Ή 'f’.'³!

t< o’ tT t>~ t-Γ l< cd t>

© © O A ©O A©

CD © © © ©^ © © CQ © Φ © ©* © ©© ©© ©© © © β

Φ o

β o

Φ o φ Td cd cd ř-< >n

O fe 'Ctí β

>N β

O ©

O

Jř fe b β ctí © ÍX)Q_, ο β φ © g S r-< ccí

© ©^ θ' (Λ β

β • I—« fe

Sm O O

Ň “ > >Φ ΰ ® § fa ϊ> ·ς—.

φ a S >y 3 g cd Th ' f-ι -i—· _t .

α ω a w 'Ctí tí

Φ

N ω

ctí .N 'ctí $ ri ¹ ctí >υ

E >c0 í>

4-» g fa fa ^ω s ΰ ph 75 O o fa Ό “ Si nS g >

fa fa fa cd >,>U ~ íg > fa

CL O >d N ^Λ >u o o CM © © rd © O CM © © rd © o

CM © © rd o © CM © © rd © O CM tF © rd

O O © rd CO 'F © © © © CO co

O O © © CO CO co co

O © © © CO CO xF © © © rd rd

CM rd CO yH CO CO © ©

CM* CM* γ-d rd

CM © CO CM

CM © CO CO co* CO*

O	γ-d	© co	© ©	© rd	© O
CM	CM	^F CM	©^©^	*F rF	©
©*	©*		©*e>*		C< ϊ<

© © C^CD CO* CM* © ©

Ó5rd © O rtfT tF* © ©

CO © © ©^ ©*©* © ©

CO © ©^čň' xF* tf* © ©

CO tx © t>. XF* TF © © tí φ O CD ~ g fQ ocdréSe^sS E £ >n ^ΰ £ « g μ P rJ Φ >CZ5 M ©

Q 0 a

23B773 'φ

4*5

Φ +-»

Φ β

&0 β

£ β

>φ β

β β

ό

Ň φ

íd <<>

a tn

Q

O

1-0

Q

O

KEC Κ r-l rH τ—1	K EC EC r-l r-l r-l	κ K K r-l r-l r-l	EC K rd rd
h S Ό	+r Ό ό	Ή d	czf w
>—-.—,.—,	•—·.—..—	1—·.—·—.	—''—'
ΙΌ r-l TŤ1	IO rH TF	IO CM Ml	©CO
CO t< t<	CO [< t<	co κ κ	© o?

\φ β

Φ >

f-4

Φ >Φ β

Jď ew β

Ξ© κ «

0tí S/

Φ * a

ω

o in	o o	o o	o	ΙΌ
CM	CM 00	CM CO	CM	CO
CO co	co čo	CO rd	CO	CM

O O	O O	O	o	O O
© ©	© ©	CO	©	© OO
CO Φ	Φ Φ	co	co	CO CO
CO rd	© rd	co	rd	CO rd

β

S5 r^* β

β β

β f~l 'β 'β β

β >Φ

Ο á

>>

>

Ν

Φ *β β 'U £ β β β t-l -—ι Φ ό Ρ .

Λά Φ ω

CM 00	CM rd	CM	©	CM O
tn co	ΙΌ ©	in	CM	m Φ
co co	co co	©	©	© co
rd rd	rd rd	rd	rd	rd Φ

© ©	©	©	©	rd	©	©
rd ©	rd	©	rd	O	r-l	rd
CO		©		O?	O-

rd rd	rd	i—[	rd	O	rd	©
© CM	©	O	©	in	©	©

φ φ φ φ φ φ φ ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη prášek 55,15 7,33 16,08 3,350 1,620 6,5 (t, ΙΗ)

55,20 7,29 16,00 1,380 1,150 7,1 (t, ΙΗ)

7,4 (t, ΙΗ)

I β

ο ω

φ >φ β

β •ι—I β

CM

ΟΟ ιη

23S773 'φ 'g ‘ο Λ 3 Ο >Φ ιβ β 3 3

S Φ 3+ <+ ω

S Ό S So £ a « * ag

XXX

XXX rH rH rH τί tT xf +-» Ό

S(D β cd > ř-ι

CD -1— |_LJ >cj 44 3 . . cd o * o Η β °β W β s _ β

JH *H !

iS S cd

Ň sed

- s

2 β β >Q

- a <-i a β β r-l β £ w 3 2 3 -2

N Ώ >3 PA >

I I 3 >N

Ξ >S '§ S ’ o £ o a o' £ ⁿé p, +—* τ3 Ό

co	CM	M	CO	rH	M	<q	rH
co	t<		co	t<	t<	co
o	O		o	O		o	o
CM	co		CM	CO		CM	co
CO	co		CO	co		CO	cO
rH	rH		τ—1	rH		rH	rH
LO	O		o	O		O	O
O	co		co	CO		co	CO
CO	M		co	M'		co	M
co	tH		co	rH		co	r-T

iq CM M co t< t<

•Η Ό ϋ iqcM m t< t<

XXX

Η Η H

T3 Ί3 tT <q rH M co t>T t>

o o CM CO CÓ CO o o CM 00 CO ČO

Q O CM 00 CO CO

O O CO CO CO M

O O oo CO οίμ CO r-f

O O co co CO M

CO CO	03 03	CM tH	00 CO	CO rH
cq CO'	cqiq	Lf3 M^	O M	CO ΙΌ
co in	co co	CO <P	co co	in m
rH rH	rH rH	rH r-H	rH rH	rH rH

CO	o	CO CO	CO 03	CO CO	rH 00
CO	M	03 CO	rH r-^	CO O	ΙΓ3 CM
t>		CO CO	E< l>í

U0 rH	CM CM	rH O	lo	UO 03
rH^rH'	qH	CO CM	rH	O3'Cp^
to in	co co	Mi Mi	in LO	tríin
in Lf3	in uo	in uo	if) in	120 IfO

03 cqcO' co co co co cqcO' co co

CM CO M^CM co co in in

r!*J φ >73 'β				Λί
ω	CD	CD	CD	CD
>73	>73	>73	>73	>73
'β	'β	'β	'β	'β
f-l		řH	t-l	(-1
ř—1 a	a	a	a	a	a

CO

O co in

M

LT3

M

I

Φ >O β

tí •r-l co bs oo

22

Sloučeniny uvedené v následující tabulce týkají způsobu přípravy sloučeniny uvedené III byly připraveny stejným způsobem. Li- ve druhém sloupci, terární odkazy uvedené v této tabulce se

Číslo ArSOaCl nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny HN (literární odkaz) \

C—NH— (CH₂1 oCHCOR

Ber. 84, 1254 (1956)

Číslo ArSOzCl nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny HN (literární odkaz) V

C—NH— (CHzJsCHCOR

Ber., SB, 951 (1953)

Číslo ArSOzCl nebo; ArSO3H Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny HN (literární odkaz) \

C—NH—(CHzjsCHCOR

©

A

CA, 22, 413

Číslo ArSOzCl nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny HN (literární-odkaz) \

C—NH— (CHz) sCHCOR

J. Chem. En-g. Data 12, 610 (1967)

Číslo ArSOzCl nebo ArSCbH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny HN (literární odkaz) V

C—NH—(CHz)3ČHCOR

J-Pr. (2) 118, 75

Číslo ArSOžCl nebo ArSO3H Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny HN nebo sůl

C—NH—(CH2)3ČHCOR

Zhur Obschei Khim, 30, 1218 (1960)

Čisto ArSOžCl nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny HN (literární odkaz) \

C—NH— (CH₂) sCHCOR

Číslo ArSOzCl nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny HN (literární odkaz)

C—NH— (CH2)3CHCOR

Tablety vhodné pro orální podání:

Tablety, které obsahují dále uvedené složky, se mohou připravit známým způsobem.
Složka	Množství na tabletu (mg)
N2- (3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulf onyl )-L-arginyl-N-butylglycin laktóza kukuřičný škrob taleik stearan hořečnatý	250 140 35 20 5
celkem	450
Kapsle pro orální podání:
Kapsle sestávající z následujících složek se získají důkladným smícháním složek a naplněním získané směsi do tvrdých želatinových kapslí. Složka Množství na kapsli (mg)
N2- (3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulf onyl j -L-arginyl-N-butylglycin laktóza	250 250
celkem	500
Sterilní infúzní roztok:
Následující složky se rozpustí ve vodě vhodné pro iintravenózní perfúzi a získaný roztok se steriluje.
Složky	Množství (g)
N2- (3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulf onyl j -L-arginyl-N-butylglycin pufrový systém glukóza destilovaná voda	25 podle požadavku 25 500

Arylsulfonylchloridy:

A. 3-butaxy-2,4-dimethoxybenzensu^!lfonan sodný

K dobře míchanému roztoku 50,8 g 2-butoxy-l,3-dimethoxybenzenu v 160 ml chloridu uhličitého se přidá po kapkách při teplotě 0 až 4 °C 16,1 ml chlorsulfoinové kyseliny. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nalije se na rozdrcený led a potom se zředí vodou na 300 ml.

Po odpaření chloridu uhličitého se výsledná vodná vrstva extrahuje etherem a potom se neutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a vysráží se bílé krystaly, které se odfiltrují a suší a získá se 63,3 g (85,1 procent j 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzensulf omanu sodného.

B. 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid

K míchané suspenzi 60,0 g suchého, práškovitého 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzensulfomanu sodného ve 150 ml suchého dimethylformamildu se přidá po kapkách během 20 minut, při teplotě místnosti 69 ml thionylchloridu.

Reakční směs se míchá 15 minut a postupně se nalije do 1,000 ml ledové vody a důkladně se míchá. Po 1 hodině se vodná vrstva dekantuje a zbylý olej se extrahuje benzenem, promyje se vodou, suší bezvodým síranem sodným, destiluje se, aby se odstranilo rozpouštědlo a potom se znovu destiluje ve vakuu a získá se 47,5 g (80,1 °/o) 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzensulfonylcihloridu (t. v. 154 až 155 °C/133 Pa).

Analýza pro·: C12H1SCIO5S vypočteno:

46,68 % C, 5,56 % H;

nalezeno·:

46,71 % C, 5,60 Ό/ο H.

V následující tabulce IV jsou uvedeny arylsulfonylchloridy, které nebyly v chemické literatuře dosud popsány a byly připraveny výše uvedeným způsobem.

Ar—SO2CI

Ar

Číslo

/^C'Z

OCH,CH_?CH * ^{2 X}CH

OÍCH^CH^ ^0,CH/3^CHi

CH, ch₃ oích^ch^ a IV

Teplota varu (teplota tání)

165 až 166 °C/133 Pa (57,5 až 58,5 °C)

112 až 115 °C/133 Pa (33 až 35 °C)

127 až 129 °C/66,5 Pa

148 až 150 ^QC/133 Pa

143 až 145 °C/133 Pa (48 až 51 °C) (41 až 42 °C)

139 až 140 °C/133 Pa

129,5 až 132 °C/133 Pa

145 až 148 °C/133 Pa

151,5 až 153,5 °C/199,5 Pa

155 až 156 ^/266 Pa

-ch₃

0ř^),^CH3

Teplota varu (teplota tání)

Ar—SOzčl

Ar

Číslo (44 až 45 °C) .CH*

TT

O CH^CH^CH^OGH,

187 °C/133 Pa

OCH3

198 až 200 °C/266 Pa

210 až 220 °C/133 Pa

160 až 162 °C/266 Pa

154 až 155 °C/133 Pa

170 až 172 “C/266 Pa

OCH₃

183 až 185 °C/133 Pa (46 až 47 °C)

131 °C/133 Pa ( 65 až 66 °C)

Ar—SO2CI

Ar

Teplota varu (teplota tání)

^OřC%^CHá O

OtCHjiCHs o(ch₂)₅ch₃ (30 až 32 °C)

208 až 210 °C/133 Pa

178 až 179 °C/266 Pa olejovitá látka

165 až 168 °C/133 Pa olejovitá látka

χ

OC.H5

109 až 110 °C/199,5 Pa

111 až 116 °C/133 Pa

CH

/^CH* ^OCHCH^CH^ olejovitá látka

OCH^CH

Z^CH3 CH, olejovitá látka

148 až 150 «C/Í33 Pa

00¾¾

23B773

Číslo

Ar—SO2CI Ar

Teplota varu (teplota tání)

152 až 153 ⁰C/266 Pa

133 až 134 °C/133 Pa

142 až 143 °C/133 Pa

oc^₅

CHt,

0((¾% ch₃

CH, / ³

(CH_í)_íCH_i

OfCH^CH^

121 až 122 °C/133 Pa

133 až 135 °C/133 Pa

136 až 139 °C/133 Pa (95 až 96 °C) (101 až 103 °C)

142 až 144 °C/133 Pa

Teplota varu (teplota tání)

Ar—SO2CI

Ar

Číslo

0CH₂

CH, _zCH₃

(50 až 51 °C)

158 až 160 °C/133 Pa

159 až 160 °C/133 Pa

151 až 152 °C/133 Pa

158 až 159 “0/133 Pa

Claims (9)

1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová, thioxanthenylová, nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hyidroxyslkupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarhonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

1,2,3,4-tetrahydrocihino'lylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová skupina, thioxanthenylová nebo 2H-chrome.nylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, a popřípadě se výše získaný produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou něho se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hyldroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo fluorenylová, thioxanthenylová nebo 2H-cihromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, a popřípadě se výše , získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sul s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

1. Způsob přípravy N²-arylsu.lfonyl-L-argininamidů obecného vzorce I

HN

C—N—C H ₂CII2C H2C HC O R / ! I

HžN H HNSO2 (I)

Ar kde R je skupina (1)

Ri /

—N \

CH(CH2)„COOR3 ^r2 vynalezu

Rl je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, tetrahydro-4-pyranylmethyl, 2- nebo 3-pyrldylmethyl a fenyl,

R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, a n je celé číslo 0 nebo 1, (2) kde kde

Rá je —COORe, kde Rg je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je celé číslo 0 nebo 2, Rd je v poloze 2 nebo 3 a Rg může být v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6, (3) kde p je celé číslo 1 nebo 2, (4)

COOH a Ar je fenyl substituovaný alespoň jednou aminosikupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou se 7 až 10 atomy uhlíku a hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenyl substituovaný alespoň jednou ihydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskuplnou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, 9,9-dioxobenzothienylová, fenoxathiinylová, IH-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo' akridlnyloivá skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová, thioxantenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem s 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, 3-cyklohexyl-4-ethoxykarbonyloxy-fenyl, nebo· fenylová skupina substituovaná alespoň jedním alkylem, alkoxyskupinou, halogenalkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou a alkoxykarbonylalkoxyskupinou, uvedené substituenty obsahují 3 až 7 atomů uhlíku a uvedená substituovaná fenylová skupina je dále případně substituovaná alespoň jedním methylem, ethylem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, hydroxyskupinou a halogenem, a farmaceuticky vhodné soli, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamid obecného vzorce II

HN

G—N—CH2CH2CH2—CHCOR (II) / I I

H2N Η NH2 kde

R má výše uvedený význam, s arylsulfonylhalogenidem obecného vzorce III

ArSOzX (III) kde

Ar má výše uvedený význam a

X je halogen, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamiid obecného vzorce II

HN \

C—N—CH3CH2CH2—CHCOR (II) / I I

H2N H NHz kde R je

Rl /' —N \

CH(CH2)„COOR3

Rz kde

Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy ulhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl a se 3 až 10 atomy uhlíku a cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku,

Rz je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, n je číslo 0 nebo 1,

238773 s arylsulfonylbalogenidem obecného vzorce III

ArSOzX (III) kde

Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenylová skupina substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uihlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, IH-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová,

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamid obecného vzorce II

HN \

C—N—-CH2CH2CH2—CHCOR (II)

H2N H NHz kde R je skupina (1)

COOH s arylsulfonylhalogenidem obecného vzorce III

ArSChX (III) kde

Ar je fenoxyfenylová skupina, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hyldroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, a X je halogen, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamid obecného vzorce II

HN \

C—N—CHxCHzCHz—CHCOR (II) / I !

HzN Η NHz kde R je (

kde

Rd je — COORe, kde Re je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je číslo 1 nebo 2, R4 je v poloze 2 nebo 3 a Rs může být v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6, s arylsulfonylhalogenidem obecného vzorce III

ArSOžX (III) kde

Ar je fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinyloivá, lH-inldazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo fluorenylová, thioxantenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamid obecného vzorce II

HN \

C—N—Ci 1.CH..C! k —CHCOR (II) / I I

Hž'N Η NHz kde R je skupina (1)

Ri /

—N \

CHjCHzjnCOORS

Rz kde

Ri je tetrahydrofurfuryl nebo tetrahydro-4-pyranylm ethyl,

Rz je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, n je číslo 0 nebo 1, a (2) kde p je číslo 1 nebo 2, s arylsulfonylhalogenidem obecného vzorce III

ArSOzX (III) kde

Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminor· skupinou, s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hyd.roxyalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenylová skupina substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až Θ atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo: substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku neíbo fluorenylová, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná a substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10, atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl ;s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamid obecného vzorce II

HN

C—N—CH2CH2CH2—CHCOR (II)

HsN H NHz kde R je

Ri /

—N \

CH(CH₂)_nCOOR3

R2 kde

Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 ,až 10 atomy uhlíku, alkylthloalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku a fenyl,

Ra je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a n je číslo, 0 nebo 1 s arylsulfonylhalogenidem obecného vzorce III

ArSO2X (III) kde

Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hyidroxyalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenylová skupina substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, a alkoxyskupinou s 1 až 10 ato33 my uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibanzothienylová, fenoxathiinylová, 1H-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová,

7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamid obecného vzorce II

HN \

C—N—CHzCHjCHz- CHCOR (II)

HžN H NH2 kde R je skupina (1)

Ri /

—N \

CH(CH2)_nCOOR3

R?

kde

Ri je furfuryl a tetrahydrofurfuryl,

Rz je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a n je číslo 0 nebo 1, (2)

ČOOH s arylsulfonylhalogenidem obecného vzorce III

ArSOzX (III) kde

Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalikylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothíenylová, fenoxathiinylová, IH-indazolylová, chinolylová, fenazlnylová, chinoxalinylová, ftalazinylová,

8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamid obecného vzorce II

HN \

C—N—UIHCH.CH. ~CHCOR (II)

HžN Η NH2 kde R je (

kde

R4 je —COOR6, kde R6 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rg je vodík nebo alky! s 1 až 10 atomy uhlíku a m je číslo 1 nebo 2, R4 je v poloze 2 nebo 3 a Rg může být v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6, s arylsulfonylhalogenidem obecného vzorce III

ArSOzX (III) kde

Ar je fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, lH-inida,zolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nicih je nesubstituovaná nebo substituovaná .alespoň jednou hydroxyskupinou, alikoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová, thioxanthenylová nebOi 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alfcoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a X je halogen, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou, nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

9. Způisob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat L-argininamid obecného vzorce II

HN \

C—N—CH2CI-I2CH2—CHCOR (II)

Z I I

H21N Η NH2 kde R je skupina (1)

Ri

Z —N \

CH(CH2)„COOR3

R2 kde

Ri je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uihlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl a tetrahyidro-4-pyranylmethyl kde

Rá je —COOR6, kde R6 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je číslo 1 nebo 2, R4 je substituovaný v poloze 2 nebo 3 a Rs může být substituovaný v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6 (3) kde p je číslo 1 nebo 2, (4)

COOH

-N O s arylsulfonylhalogenidem obecného vzorce III

ArSOzX (III) kde

Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jedním alkylem, alkoxyskupinou, halogenalkoxyskupinou, alkoxyalikoxyskupinou, a alkoxykarbonylalkoxyskupinou, uvedené substituenty obsahují 3 až 7 atomů uihlíku a uvedená substituovaná fenylová skupina je popřípadě dále substituovaná alespoň jedním methylem, ethylem, metihoxysikupinou, ethoxyiskupinou, hydroxyskupinou a halogenem, a X je halogen, a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.