CS236772B2

CS236772B2 - Způsob přípravy N2-arylsulfonyl-L-argininainidů

Info

Publication number: CS236772B2
Application number: CS812011A
Authority: CS
Inventors: Shosuke Okamoto; Ryoji Kikumoto; Yoshikuni Tamao; Kazuo Ohkubo; Tohru Tezuka; Shinji Tonomura; Akiko Hijikata
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind; Shosuke Okamoto
Priority date: 1977-01-19
Filing date: 1981-03-19
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CS236773B2

Abstract

Způsob přípravy N2-arylsulfonyl-L-argininamidů a jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou, jak bylo· zjištěno, účinnými farmaceutickými přípravky pro inhibici a léčení trombózy u savců.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N²-arylsulfonyl-L-argininamidů a jejich farmaceuticky vhodných solí, které mají vynikající antitrombotické vlastnosti a nízkou toxicitu.

V minulosti bylo vynaloženo mnoho; úsilí k získání nových a zlepšených přípravků pro léčení trombózy. Bylo zjištěno, že estery N²-(p-folylsulfonyl j-L-argininu jsou jedním typem přípravku, který se může použít a které jsou účinné při rozpouštění krevních sraženin (US patent č. 3 622 615). Bylo zjištěno·, že zejména použitelným vysoce účinným inhibitorem trombinu při léčení trombózy j,e ester nebo; amid NMansyl-L-argininu (US patent č. 3 978 045). Avšak stále trvá potřeba vysoce specifického inhibitoru trombinu pro léčení trombózy, který má nižší toxicitu.

Nyní bylo objeveno, že N²-arylsulfonyl-L-argininamidy projevují antitromibotickou účinnost a též nižší hladinu toxicity při stejné relativní účinnosti ve srovnání s N²-dansyl-L-argininesterem nebo amidem.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy N²-arylsulfonyl/-L-arginina:midů obecného vzorce I

HN

C— N—CH2CH2CH2CHCOR / I I

H2N η NHSOz (I)

Ar kde R je skupina (1)

Ri

Z —N \

CH(CH2)_nCOOR3

R2 kde

Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyil se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku, furfuryil, tetrahydrofurfuryl, tetrahydro-4-pyranylmethyl, 2- nebo 3-pyridylmethyl a fenyl,

R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, í

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, a n je celé číslo 0 nebo 1.

(2)

kde

Ri je — COORe, kde Re je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo; alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je celé číslo 0 nebo; 2, R4 je v poloze 2 nebo 3 a Rs může být v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6 (3)

COOH

kde p je celé číslo 1 nebo 2, (4)

COOH

nebo (5)

COOH

a Ar je fenyl substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenyl substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou, allkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a femylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, 9,9-dioxobenzothienylová, fenoxathiinylová, ΙΗ-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, ohinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrO'Chinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, cyfcloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem s 2 až 10 atomy uhlíku, a oxoskupinou, 3-cyklohexyl-4-ethoxykarbonyloxyfenyl- nebo fenylová skupina substituovaná alespoň jedním alkylem, alkoxyskupinou, halogenalkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou a alkoxykarbonylalkOxyskupinou, uvedené substituenty obsahují 3 až 7 atomy uhlíku a uvedená substituovaná fenylová skupina je dále případně substituovaná alespoň jedním methylem, ethylem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, hydroxyskupinou a halogenem, a farmaceuticky vhodné soli, vyznačený tím, že se odstraní N^G-substituent z N^G-substituovaného -N²-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce II

HN

C—N—CH2CH2CH2CHCOR

HN R“ HNSO2 (II]

R‘ Ar kde

R a Ar mají výše definovaný význam a R‘ a R“ je vodík a ochranné skupiny pro guanidinoskupinu a alespoň jeden ize substituentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidinoskupinu, pomocí kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinu na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

Typické sloučeniny získané způsobem podle vynálezu zahrnují:

1-(N²-chinolin-8-sulf onyl-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina l-(N²-/3-methylchinolin-8-sulfonyl/-L-arginyl j-4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina

1- (N²-/3-ethylehinolin-8-sulf onyl/-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidmkarboxylová kyselina

1- (N²-/3-isek.butoxybenzen-l-sulf onyl/-L-arginyl ] -4-méthyl-2-piperidinkarhoxylová kyselina

1- (N²-/3,5-dimethyl-4-isopropoxybenzen-l-sulfOinyl/-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidinkarboxylová kyselina

1- (N²-/2,4-dimethoxy-3-butoxybenzen-l-sulfonyl/-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidinIkarboxylová kyselina l-(N²-/3-isopropoxybenzen-l-sulfonyl/-L-arginyl j -4-methyl-2-piperldinkairboxylová kyselina

N²- (2-f einOxathiinylsulf onyl j -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin Ν’- (2-íluorensulf onyl/-L-arginyl-N-/-2-methoxyethyl jglycin 1- (N²-/4-methoxy-3-cyklohexylbenzen-lsulf onyl/-L-arginyl ) -4-met,hyl-2-piperidinkarboxylová kyselina a farmaceuticky vhodné soli výše uvedených sloučenin.

Odstranění N^G-substituentu z N^G-substituovaného-N²-aryleulfonyl-L-argininamidu může být ilustrováno následujícím schématem:

HN

C— N—CH2CH2CH2CHCOOH / I I

HN R“ HN

R‘ R“‘ (IVj + RH (V) ->

HN \

C—N—CH2CH2CH2CHCOR / I I

HN R“ HN

R‘ R“‘ (VI) ->

HN \

C—N—CH2CH2CH2CHCOR / I !

HN R“ NHz

R‘ (VII)

ArSO2X (VIII)

HN \

C—N—CH2CH2CH2CHCOR / I I

HN R“ HNSO2

R‘ Ar (Π)

HN

C—N—CH2CH2CH2CHCOR /1 I

H2N H HNSO2 ; ,i

Ar (I)

Ve výše uvedených vzorcích mají R, Ar, X, R‘, R“ a R“‘ výše uvedený význam.

N²-Arylsulfonyl-L-argininamid vizorce I se připraví odstraněním N^G-substituentu z N^G-substituovaného-N²-arylsulfonyl-L-argininamidu vzorce II pomocí kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy.

Kyselá hydrolýza se obecně provádí reakcí N^G-substituovaného-N²-arylsulfonyl-L-argininamidu vzorce II a přebytku kyseliny, jako fluorovodíku, chlorovodíku, bromovodíku nebo trifluoroctové kyseliny, bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako etheru (tetrahydrofuranu, dioxanu], alkoholu (methanolu, ethanolu) nebo kyselině octové při teplotě v rozmezí —10 až 100 stupňů C, s výhodou 10 až 60 °C a nejvýhodnější při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 24 hodin. Produkt se izoluje odpařením rozpouštědla a přebytku kyseliny nebo vykrýváním ve vhodném rozpouštědle a potom filtrací a sušením.

Protože se získají produkty při použití přebytku kyseliny jako adiční soli s kyselinou N²-arylsulfonyl-L-argininamidu vzorce I, je možno je snadno převést neutralizací na volný amid.

Odstraněním nitroskupiny a oxykarbonylové skupiny, například benzyloxykarbonylu, p-nitrobenzyloxykarbonylu, se snadno provede hydrolýzou.

Současně se převede hydrogenolýzou benzylesterový zbytek, který může být obsažen ve skupině R, na karhoxylovou sikupinu.

Hydrogenolýza se provádí v inertním rozpouštědle, např. methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, za přítomnosti katalyzátoru aktivujícího vodík, například Raneyova niklu, paládia nebo platiny ve vodíkové atmosféře při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotu varu rozpouštědla, s výhodou 10 až 80 °C, po dobu 2 až 120 hodin. Tlak vodíku není kritický a je dostačující atmosférický tlak.

N²-Arylsulfonyl-L-argininamidy vzorce I se izolují odfiltrováním katalyzátoru a potom odpařením rozpouštědla.

N²-Arylsulfomyl-L-argininaimidy se mohou čistit triturací nebo přeikrystalováním z vhodného rozpouštědla, jako směsi diethylether-tetrahydrofuran, diethylether-methanol a voda-methanol nebo se mohou chromatografovat na silikagelu.

N^G-substituované-N²-arylsulfonyl-L-argininamidy vzorce I použité jako výchozí látky se mohou připravit kondenzací N^G-substituovaného-N²-substituovaného-L-argiininu vzorce IV (obecně je N^G~substituent nitroskupina nebo acyl a N²-substituent je 0chranná skupina pro aminoskupinu, jako benzyloxykarbonyl, terc.butoxykairbonyl nebo pod.) a příslušného derivátu aminokyseliny vzorce V, selektivním odstraněním pouze N²-substituentu N^G-substituOvaného-N²-substituovaného-L-argininamidu vzorce VI pomocí katalytické hydrogenolýzy nebo kyselé hydrolýzy a potom kondenzací takto získaného N^G-substituovaného-L-argininamidu vzorce VII s arylsulfonylhalogenidem vzorce VIII, s výhodou chloridem za přítomnosti báze v rozpouštědle, podle následujícího reakčního schématu:

HN

C—N—CH2CH;CH2CHCOOH / I I

HaN Η NH2 (VII) HN

C ~-N—-CH2CH2CH2CHCOOH / I I

HN R“ HN

R‘ R“‘ (IV) ' + RH (V) -ηΗΝ

C—N—CH2CH2CH2CHCOR / I I

HN R“ HN

R‘ R“‘ (VI) HN

C—N—CHsCHžJCHžCHCOR / I I

HN R“ NH2

R‘ (VII) + ArSOzX (VIII) -> (II)

Ve výše uvedených vzorcích má R a Ar výše uvedený význam. X je halogen, R“‘ je ochranná skupina pro a-amino-skupinu, jako benzyloxykarbonyl nebo terc.butoxykarbonyl, R‘ a R“ je vodík a ochranná skupina pro guanidinoskupinu, jako nitro, tosyl, trityl, oxykarbonyl a podobně; a alespoň jeden ze substituentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidinoskupinu.

Deriváty aminokyseliny obecného vzorce V, které jsou výchozími látkami pro přípravu N^G-substituovaného-N²-substituovaného-L-argininamidu obecného vzorce VI, jsou vyjádřeny následujícími obecnými vzorci:

(IX)

Rl /

Η—N

CH— (CHz]„COOR3

Rz (X)

Ve výše uvedených vzorcích mají Ri, R2, R3, Ri, Rs, n, m, p dříve uvedený význam.

Deriváty aminokyseliny výše uvedeného vzorce X se mohou připravit kondenzací halogenipropionanu nebo 4-halogenmáselnanu s vhodným aminem vzorce R3NH2. (Viz J. Org. Chem. 25 728—732 /1960/.)

Kondenzační reakce se obecně provádí bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako benzenu nebo etheru, za přítomnosti organické zásady, jako triethylaminu nebo pyridinu, při teplotě 0 až 80 °C po dobu 10 minut až 20 hodin. Po skončení reakce se vytvořený derivát aminokyseliny oddělí běžnými způsoby, jako extrakcí vhodným rozpouštědlem nebo odpařením rozpouštědla a potom se čistí destilací za sníženého tlaku.

Mezi deriváty aminokyseliny jsou vhodné terc.butylestery aminokyseliny, protože se snadno přemění 11a, jiné estery kyselou hydrolýzou za přítomnosti příslušného alkoholu a za použití anorganické kyseliny (HC1, HzSOi atd.} nebo organické kyseliny (toluensulfonové kyseliny, trifluoroctové kyseliny atd.). Postup použitý pro přípravu derivátů 2-piperidinkarhoxylové kyseliny obecného vzorce XI se může znázornit následujícím schématem:

Mix)

Při prvé reakci výše uvedeného schématu se uvede vhodně substituovaný piperidin obecného vzorce XV při teplotě —5 až —0 stupňů C do styku s vodným roztokem chlornanu sodného. Získaný produkt obecného vzorce XVI se izoluje extrakcí s rozpouštědlem, například diethyletherem, a potom se nechá reagovat s hydroxidem draselným v nižším alkanolu jako rozpouštědlo a získá se 1,2-dehyd.ropiiperidin obecného vzorce XVII. Účinkem činidel, jako kyanovodíku nebo kyanidu sodného, se n vede 1,2-dehydropiperidin obecného vzorce XVII na příslušné 2-kyanounalcgy obecného vzorce XVIII. Hydrolýza 2-kyanopiperidinů obecného vzorce XVIII na 2-piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce XIX se provede reakcí 2-kyanopiperidinů obecného vzorce XVIII s anorganickou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou.

Aryllsulfonylihalogenidy obecného vzorce VIII, které jsou výchozími látkami pro přípravu N²-arylsulfonyl-L-argininamidů obecného vzorce I, se mohou připravit halogenací žádaných arylsulfonových kyselin nebo jejich solí, například sodných solí, běžnými způsoby známými z literatury.

V praxi se halogenace provádí bez rozpouštědla neb-o ve vhodném rozpouštědle, například halogenovaných uhlovodících nebo dimethylformamidu, za přítomnosti ,halogenačního činidla, například oxychloridu fosforečného, thienylchloridu, chloridu fosforitého, bromidu fosforitého nebo chloridu fosforečného, při teplotě —10 až 200 °C po dobu 5 minut až 5 hodin. Po skončení reakce se reakční produkt nalije do ledové vody a potom se extrahuje rozpouštědlem, jako etherem, benzenem, ethylacetátem, chloroformem nebo pod.

Aryilsuifonylhalogenid se může čistit překrystalováním z vhodného rozpouštědla, jako .hexanu, benzenu nebo pod.

N^c-Sufastituované--N²-substituované-L-argininamidy vzorce VI, výchozí látky požadované pro kondenzační reakci, se mohou připravit ochranou guamidino- a a-aminoskupiny L-argininu vzorce III nitrací, acetylací, formylací, ftaloýlací, atrifluoracetylací, p-methoxybenzyloxykarbonylací, benzoylací, benzyloxykarbonylací, terc.butoxykarbonylací nebo tritylací a potom obvyklým způsobem kondenzací vytvořeného N^G-substituovaného-L-argininu obecného vzorce IV s příslušným derivátem aminokyseliny obecného vzorce V jako chloridem kyseliny, azidem, směsným anhydridem, aktivovaným esterem nebo karbodiimidem.

Je dobře známo z literatury, že esterový derivát N^arytsulfonyl-L-argininamidu I, kde Rz, Rs je alkyl, aralkyl nebo aryl, se může připravit iz derivátu kyseliny karboxylové N²-arylsulfonyl-L-argininamldu, kde R?, Rs je vodík, běžnými esterifikačními způsoby dobře známými z literatury. Je také dobře známo, že derivát kyseliny karboxylové se může připravit z esteru obvyklou hydrolýzou nebo kyselou hydrolýzou. Podmínky, za kterých by se prováděla esterifikace, hydrolýza nebo kyselá .hydrolýza, jsou uvedeny v literatuře.

N²-Airylsulfonyl-L-argini,namid vzorce 1 podle vynálezu tvoří adiční soli s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Některé N²-arylsulfonyl-L-argininamidy obsahující volnou karboxylovou skupinu, kde Rz, Rs je vodík, tvoří soli s různými anorganickými nebo organickými zásadami.

Produkt připravený podle výše uvedených reakcí se může izolovat ve volné formě nebo ve formě solí. Dále se může produkt získat jako farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou reakcí volné báze s kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, maleinovou, jantarovou, mléčnou, vinnou, gtlukonovou, benzoovou, methansulfonovou, etibansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou nebo pod.

Stejným způsobem se může získat produkt jako farmaceuticky vhodná sůl reakcí volné karboxylové kyseliny se zásadou, jako hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem amonným, triethylaminem, prokainem, dihenzylaminem, 1-efenaminem, N-N‘-dibenzylethyle,ndiaminem, N-ethylpiperidinem nebo pod.

Podobně reakcí solí se zásadou nebo kyselinou se .regeneruje volný amid.

Jak uvedeno dříve, vyznačují se N²-arylsulfcnyl-L-argininamidy a jejich soli získané způsobem podle vynálezu vysoce specifickým inhibičním účinkem vůči trombinu u savců a podstatně nižší toxicitou, a proto jsou tyto sloučeniny použitelné jako diagnostické reagencie a/nebo jako léčiva pro léčení neibo prevenci trombózy.

Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou také použitelné jako inhibitory shlukování krevních destiček.

Antitroinbotický účinek N²-arylsulfony.l-L-argininamidu získaného způsobem podle vynálezu byl srovnán s účinkom známého antitromhotlckého přípravku N²-(p-tolylsulfonyl j-L-arginin-methylesteru stanovením koagulační doby fibrinogenu. Měření koagulační doby fibrinogenu se provádělo následujícím způsobem:

0,8 ml alikivoitní části roztoku fibrinogenu, který se připravil rozpuštěním 150 mg hovězího fibrinogenu (Cohn-frakce IJ dodávaným firmou Armour lne., ve 40 ml boritanového pufru (pH 7,4 J ee smíchá s 0,1 ml boritanového. pufru, pH 7,4 (kontrola) nebo roztokem vzorku ve stejném pufru a do roztoku v ledové lázni se přidá 0,1 ml roztoku trombinu (5 jednotek/ml), který dodává Mochida Pharmacutical Co., Ltd., Japonsko.

Ihned po smíchání se směs přemístí z ledové lázně do lázně udržované při 25 °C. Stanoví se doba koagulace jako období mezi dobou přemístění do lázně 25 °C a dobou prvního se objevení fibrinových vláken. V případech, k,dy se nepřidají žádné vzorky účinné látky, je doba koagulace 50 až 55 sekund. Experimentální výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Termín „koncentrace požadovaná k prodloužení doby koagulace o faktor 2“ je koncentrace účinné látky požadovaná k prodloužení normální doby koagulace 50 až 55 sekund na 100 až 110 sekund.

Koncentrace požadovaná k prodloužení doby koagulace o faktor 2, která je nezbyt236772 ná pro známý antitrombotický přípravek N²- (p-tolylsulf onyl j -L-arginin-methyl-ester, je 1,100 ,ag. Inhibitory jsou uvedeny v tabulce 1 indikací R a Ar ve vzorci I a zbytku kyseliny.

Když se podá intravenózně roztok obsahující N²-arylsulfonyl-L-argininamid získaný způsobem podle vynálezu živočichům, udržuje se vysoký antitrombotický účinek v oběhu krevním po dobu 1 až 3 hodin. UIkázalo se, že poločas pro rozpad antitromboitiCkých sloučenin získaných způsobem podle vynálezu v oběhu krevním, je přibližně 60 minut; fyziologické podmínky hosti14 telů (krysy, králík, pes a šimpanz] se dobře udržují. Experimentální snížení fibrinogenu u živočichů způsobené infúzí trombinu se uspokojivě reguluje současnou infúzí sloučenin podle vynálezu.

Hodnoty akutní toxicity (LDso] stanovené intravenózním podáním látek vzorce I u myší (sameček) 20 g) se pohybují v rozmezí 150 až 600 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti.

Vybrané hodnoty LDso pro sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce.

HN

Sloučenina

C—NH—(CH2)3CHCOR / I

HaN HNSOaAr

Ar R LDso (mg/kg j

300

CH^COOH

260

Naopak jsou hodnoty LDso pro NMansyl-N-butyl-L-argininamid a N²-dansyl-N-methyl-N-butyl-L-airgininamid menší než 10 miligramů na kilogram.

Terapeutické přípravky podle vynálezu se mohou podávat savcům, včetně lidí, samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči, jejichž množství je stanoveno rozpustností a chemickou povahou sloučeniny, způsobem podání a standardní farmaceutickou prací.

Například se mohou sloučeniny podávat ve formě injekcí, parenterálně, tj. intravenózně nebo subkutánně. Pro parenterální podání se mohou sloučeniny použít ve formě sterilních roztoků obsahujících další roztoky, například dostatečné množství fyziologického roztoku nebo glukózy, aby byl roztok izotonický. Sloučeniny se mohou podávat orálně ve formě tablet, kapslí nebo granulí obsahujících vhodné nosiče jako škrob, laktózu, bílý cukr apod.

Sloučeniny se mohou podávat sublinguálně ve formě pastilek, ve kterých je účinná látka, smíchaná s cukrem nebo kukuřičným sirupem, aromatickými látkami a barvivý a potom se dostatečně dehydratuje, aby se získala směs vhodná pro lisování do pevné formy. Sloučeniny se mohou podávat orálně ve formě roztoků, které mohou obsahovat barviva nebo aromatizační prostředky. Dávku terapeutického přípravku, která by byla nejvýhodnější pro lidi, stanoví lékař a tato se mění podle způsobu podávání a jednotlivé vybrané sloučeniny. Kromě toho dávka závisí na stavu pacienta.

Při orálním podávání směsi je zapotřebí většího množství účinné látky k dosažení stejného účinku, jakého se dosáhne s menším množstvím parenterálně.

Terapeutická dávka na den je 10 až 50 miligramů/kg při parenterálním podání, 10 až 500 mg/kg při orálním podání.

Vynález objasňují následující příklady.

Příklad 1

A. N^G-Nitro-N²- (terc.butoxykarbonyl) -L-arginyl-N-butyl-glycin-benzylester:

K míchanému roztoku 28,4 g N^G-nitro-N²-terc.butoxykarbonyl)-L-argininu ve 450 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 12,4 ml triethylaminu a 12,4 ml isobutylchlormravenčanu, zaitímco se teplota udržuje při —5 stupňů C. Po 15 minutách se přidá 35,0 g N-butylglyclnbeiizylester p-toluensulfonanu, 12,4 ml triethylaminu a suchého tetrahydrofuranu a potom se směs míchá 15 minut pří —5 °C.

Na konci této doby se reakčni směs zahřívá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se dá do 400 ml ethylacetátu a postupně se promyje 200 ml vody, 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 200 ml vody. Ethylacetátový roztok se suší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 20 ml chloroformu a roztok se aplikuje na kolonu (80 cm X 6 cm) 500 g silikagelu plněného v chloroformu.

Produkt se eluuje nejprve chloroformem a potom směsí 3Í% methanolu-chloroform. Frakce eluovaná ze směsi 3·% methanol-chloroform se odpaří do sucha a získá se 26,0 g (56 %) N^G-nitro-N²-(terc.butoxykarbonyl- j -L-arginyl-N-butylglyciti-benzylesteru ve formě sirupu.

Infračervené spektrum (KBr):

3300, 1740, 1690 cm%

B. N^G-Nitro-L-arginyl-N-butylglycin-benzylesiterhydrochlorid:

K míchanému roztoku 26,0 g N^G-nitro-N²- (terc.butoxykarbonyl j-L-arginyl-N-butylglycin-ibenzylesteru v 50 ml ethylacetátu se přidá 80 ml 10% roztoku suchého HCl-ethylacetátu pří teplotě 0 ^CC. Po 3 hodinách se přidá k tomuto roztoku 200 ml suchého ethyletheru a vysráží se viskózní olejovitý produkt.

Tento produkt se odfiltruje a promyje suchým ethylefherem a získá se 20,8 g N^G-nitro-L-arginyl-N-butylglycin-benzylester-hydrochloridu jako· amorfní látky.

C. N^G-Nitro-N²-(3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulfonyl j -L-arginyl-N-butylglycin-benzylester:

K míchanému roztoku 2,33 g N^G-nitro-L-arginyl-N-butyl-glycin-benzylester-hydrochloridu v 10 ml vody a 40 ml dioxanu se přidá za sebou 1,26 g hydrogenuhličitanu sodného a 2,2 g 3-cyklohexyl-4-methoxyfenylsulfonyl-chloridu při teplotě 5 °C a míchá se ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a promyje postupně 10 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody, 20 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody.

Ethylacetátový roztok se suší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na 50 g silikagelu plněného v chloroformu, promyje se chloroformem a eluuje se směsí 3% methanol chloroform. Frakce eluovaná ze směsi 3% methanol chloroform se odpaří a získá se 2,6 g (77 %) N^G-nitro-N²-(3-cyklohexyl-4-methoxyfenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycln-benzylesteru ve formě amorfní látky.

Infračervené spektrum (KBr):

3300, 2920, 1740, 1640, 1250 cm-¹.

Analýza pro: C32H46O8N6S vypočteno:

56,95 % C, 6,87 % H, 12,46 θ/ο N; nalezeno:

56,49 % C, 6,63 % H, 12,38 0/₀ N.

D. N²-( 3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulf 0inylj-L-arginyl-N-butylglycin:

K roztoku 3,00 g N^G-nitro-N²-(3-cyklohexyl-4-methoxy-f enylsulf onyl )-L-arginyl-N-butylglycin-benzylesteru v 50 ml ethanolu, 10 ml kyseliny octové a 10 ml vody se přidá 0,5 g paládiové černi a potom se směs třepe 50 hodin ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti. Na konci této doby se ethanolový roztok filtruje, aby se odstranil katalyzátor a odpaří se do sucha. Zbytek se několikrát promyje suchým ethyletherem a chromatografuje se na 80 ml iontoměničové pryskyřice Daiaion ® SK 102 (200 až 300 ok,

H⁺ forma, vyrobená Mitsubishi Chemical Industries Limited) plněné ve vodě, promyje se vodou a eluuje se 3% roztokem hydroxidu amonného.

Frakce eluovaná z 3% roztoku hydroxidu amonného se odpaří do sucha a získá se 1,5 gramu (72 % j N²-(3-cyklohexyl-4-methoxyfenylsulfonylj-L-arginyl-N-butyiglycinu jako amorfní látky.

Infračervené spektrum (KBr):

3350, 2920, 1630, 1250 cm¹.

Analýza pro: C25H41N6O5S1 vypočteno:

55,63 % C, 7,66 % H, 12,98 % N; nalezeno:

55,32 % C, 7,39 0/₀ H, 12, 84 % N. Příklad 2

A. Ethyl l-[N^G-nitro-N²-(3-cyklohexyl-4methoxyf enylsulf onyl) -L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylát:

K dobře míchanému roztoku 2,05 g ethyl

1- (N^G-nitro-L-arginyl j -4-methyl-2-piperidinkarboxylát-hydírochloridu a 1,26 g hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml vody a 40 ml dioxanu se přidá po částech 2,2 g 3-cyklohexyl-4-methoxybenzensulfonylchloridu, zatímco se teplota udržuje při 0 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs odpaří do sucha.

Zbytek se dá do 50 ml ethylacetátu a ethylaceitátový roztok se promyje postupně 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným .roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu plněném v chloroformu a eluuje se chloroformem obsahujícím 3% methanol.

Hlavní frakce se odpaří do sucha a získá se 2,6 g ethyl l-[N^G-nitro-N²-(3-cyklohexyl-4-methoxybenzensulf onyl) -L-arginyl j -4-methyl-2-piperidinkarboxylátu.

Infračervené spektrum (KBr):

3400, 1735, 1635, 1250 cm~i.

B. Ethyl l-(N¹-(3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulf onyl)-L-arginyl ]-4-methyl-2-piperidinlkarboxylát-acetát:

K roztoku 2,6 g ethyl l-[N^G-nitro-N²-(3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulf onyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidinkarboxylá'tu ve 40 mililitrech ethanolu, 10 ml vody a 20 ml kyseliny octové se přidá 0,5 g paládiové černi a potom se směs třepe 15 hodin při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře. Roztok se filtruje, aby se odstranil katalyzátor a odpaří se za vzniku olejovitého produktu.

Přesrážením ze směsi ethanol-diethylether se získá 2,4 g ethyl l-[N²-(3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulf onyl)-L-arginyl j-4-methyl-2-pipe.ridinkarhoxylátacetátu.

C. 1- [ N²- (3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulfonyl)-L-arginyl ]-4-methyl-2-pipe,ridinkarboxylová kyselina:

Roztok 2,4 g ethyl l-[N²-(3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsulf onyl) -.L-arginyl ] -4-methyl-2-piperidinkarboxylátacetátu v 10 ml etha.nolu a 10 ml N roztoku hydroxidu sodného se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs koncentruje a rozpustí v 10 ml vody.

Roztok se neutralizuje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a získá se bílá gumovitá sraženina, která se rozpustí ve 150 ml chloroformu. Chloroformový roztok se promyje nasyceným roztokem .chloridu sodného, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se 1,52 g l-[N²-(3-cyklohexyl-4-meth oxyf enylsulf o.n yl j-L-arginyl }-4-methyl-2-piperidinkarboxylové kyseliny jako amorfní látky.

Infračervené spektrum (KBr):

3350, 2920, 1620, 1250 cm¹.

Analýza pro: C25H41O6N5S vypočteno:

56,60 % C, 7,49 0/₀ H, 12,70 % N; nalezeno:

56,51 % C, 7,53 % H, 12,68 % N.

Podle postupu ve výše uvedených příkladech byly připraveny různé další N²-arylsulfonyl-L-argininamidy a/nebo jejich adiční soli s kyselinou a výsledky zkoušek jsou uvedeny v tabulce 1.

3 B .7 7 2 \cd £ d φ δ > ο» Τ^-'

Ρ-Ι

Φ -μ CQ >ο úd sz μ cu CL f-> a tí * cd 'cd § 'cd

-2 £ G G φ cd >O n g ω tí a-3 >· 2 'Cd > ^G ,(—i 'd G tí

ÍH p£ ¹ o

'ó £ £ '£ Í2 cn >5 o fcl > β a>G f ^N a, 'CO , >-< o tí o C

- > a>N G5 β ' o „ ú o ω» o T3 o O t) s c cd

R O -Z Q Q rřj Cd o cd 2 o g >g a tí úd cď 'i—l d >00 '* tí g* a Jd w

o o	O	O O	O O	O O
co co	OO	CM ID	Tti co	CO CO
co rH	D		D rH	CQ CO
rH rH	rH	CM r-T	r-t r-t	rH rH

O O	O o	O O	o o	O O
LO bs	O CQ	LO CO	O 00	O 00
CO CM	CM	oqco^		CO
oo r-T	oo rH	oo r-T	OO rH	CorH

CO CO	CD M-i	00	co
	tr^OO	°l·	00 TF	τ—1 CO
oo cm	cm cm	cm cm	t< c<	2 2
rH rH	rH i—l	Ή rH	τ-H rH	Η Ή

i—1 <N co	rH r-t co	rH LO CO CD co co	co cd ďq cq !>. t<	CO CD CO^ co co	τ-t cd lolo
CM	CD	CM CD	00 CM		LO t>
D	uq	O co	CO 00	LO CM	CD CO-

oo	oo	t>> CO	Lo Lo	CD co	CO co
LO	LO	LO LO	LO IO	’Φ	L

o oo m cm co

ό fi φ

>

fi

Φ >Φ

Φ

Α fi fi e

fi fi

CQ fa fa

7)

o	o o	O O	O	o o
CM	CM IO	CO CM	fa	CO CÓ
CO	CD CM^	l>» CM	co	CO fa
fa	cm fa	fa fa	fa	fa fa

o o	o o	s °	O o	O LO
o co	o co	O oti	LO CD	LO CO
fa^co	fa <D	Ό¹ có	CO^CM^	co co
co fa	co fa	CO ri	co fa	co fa

fi

M fi fi fi

Si—I fi fi 'fi fa 'fi a

S fi t; φ >CJ N O 03 > fi fa

CO CM	fa 03	OT co		fa co
LO CO	σγ fa^	rti cn	fa θ'	rH CM_
o. t<	cm cm	rti o	cm cm	co co
fa fa	fa fa	rti rH	fa fa	fa fa

CM CD CO fa co co

CO CO CM CM

CO

CD O co t<

CO CM fa D co CO

CO CO CM^ CO co co fi « « ω β cí a o fi φ ό r—i -fi '· fa li

O cti

N

fi 73	fi 73
fi	o
	fi

>
fi
fi
P<>s-
SrH >fi	a

i , 'Cti , fi o fi o fi . 5 a φ c-ι ω > Od^°^ e >S ft xj

Ctig^ fa fa

co CD	o CD O	fa fa 1>γ 00	CO CD CO OD	CO fa^
cm	ιθ M	co co	co co	co co
LO	lo lo	LO LO	LO LO	LO LO

o

LO cm

Vzor. č. HN H Končení- Způsob Fyzik. Elementární analýza Infračervené | race po- přípravy vlast- horní: vypočítaná spektrum

C—N—CH2CH2CH2CHCOR žaůovaná (př. č.) nosti dolní: nalezená (KBr) / ) pro pro- C Η N (cm^-1)

H2N H—N—SO2—Ar Další dloužení

0	O	0 0	0 0	(β IO
co	CO	CM 1Γ)	CM LO	CM LO
co	03	OT tN	CO^rH	CO^rH
r-l	r-f	cm' r-í	rH rH	rH r-l

O O	O O	O O	O O	O O
O LO	0 co	LO CM	LO CO	LO CO
Φ^Φ	Φ rH	CO CD	co^co	CO CM
CO r-T	co~ r-T	CO rd	CO r-T	CO* r-T

co CO~ CM t—I

CO	Φ CO	O	CO	CO CO	Μ Η·
bx	°0^I>	ts	0	0^0^	JM JMl
cm	cm cm	cm	cm	co co	V] 00
r-l	rH r-l	rH	tH	rd r-l	cn

CM CD	LO	<D CO	rH CO	tx 0
tH CD'	Φ^	Φ^κγ	CO Φ
CO LO	co co		[< t>	co co

Φ co	CO LO	O r-l	Φ	co 10
Ttf co	CM^fD	<D UO	CO O	CM Φ
l>> [>.	t>T co	co co	10 co	ts
LO LO	LO LO	LO LO	LO LO	LO LO

238772 \φ §5 Η _ £ tí β CQ tí >y tí m <D ” o t-l CL '‘tí ^ω

CO tM

SX 'CO « «'2 tí c § cO >O tsl O tí

S >:§ i 'CO > E fí 'z! tí tí tí

Θ g Q H

XJ

Λ χ3 ’n $ ® Eití o fe > « a >

£ 2>tí »tí &>U Ctí;-, n. ^N 'Cfl ) tí L tí > š o tí tí & >N £ ,C0

- j3 O W) *< ** φ O

O - Ω u tíí g tíO § ftx3 44 tí -. g ’tí O £ S? tí °^ΰ a.

cO \r—I β >CZ5 rd O cO 3* Q >ď

O o	o	o	O	O O	O
CM CO	rd	co	rd	CM 05	CM
CQ rd	0	<o		CON	O
rd r-1	rd	rd	rd	rd rd	rd
LO LO	O O	O o	CO O	LO O	O O
tx CO	LO	o co	O CO	t>. CO	O LO
CO CO	CO rd	rd	^CO	CO^M^	rF CM
co rd	CO rd	CO rd	co rd	CO rd	CO rd
CO CM	CO	CO CO	rd O	CO 05	CO LO
lo^oo co co	CM CO co co	rd^OT co cm	LO cm cm	τ~^0Ο bs t>	CO^ cm cm
rd rd	rd rd	rd rd	rd rd	rd rd	rd řd
LO rd	O CM	O CO	CM CO	CO !>·	co co
’Φ ΙΌ co co	co ιό co co	rd CO ΙΌ ΙΌ	CM CO ιό ιό	rdCO co co	CO CO t< l<
co co	00 00	t> LO	ΙΌ 00	co co	CM t>
CM^O~	rd CO	řx <0	cp 00^	00	CO CM
oo oo	σί co	rd CM	. co co	CO	tC t<
ΙΌ LO	ΙΌ ΙΌ	LO LQ	LO LO	LO LO	LQ Lf)

CM

CM co o

IO_ o

χ® tí φ

>

φ +ť m ΰ >U AS π rr4 rt“i *** f Ί

Cti Φ Φ CL •j. ., rz* tí 2 a '<e tí tí rj £ φ W >O N ,_ Ó Φ g Ř tí £ 'cti >

tí

Fr

O rtí

O 'tí 'g > 7 ° tí >o

CĎ £_.

°£ a>d

O< 'φ CL ,1 I 'Cti , \«—Í ι tJotíetí^jSó,-! Z? JcSCLtíLití^tíl^tl^n tí p > &>n β 5,,¹⁸ ω 2

O Φ — - tí ό ÓZ) XM r. & fí ££τ3Ρθτ3^φθ'® 3j_ otí£L,-H^o_u+-' ϋ W L. >g ň-tí AS tí

Ίγ-Η Oj >w -ř cd Λ tí rj a£

CA

O

CM

CO

O ’Φ

O o O *Φ ’Φ τΗ

O to o to *^1 to τΦ

O CO to co oo o co

CM CM τΦ O

O § £ co P to ·γ-ι >w o o to co CO τΦ o

§2

O o CM CO CO tH

Q

O °s o to CM to CO Τ—I τφ Τφ

O O) O CD CO

O CO CO CD CM «φ φΓ to to to co

Φ Φ Φ Φ φ Φ

CD	CO	•Φ to	O)	Q	O)	CO	03 T-J
Φ	to		o	CM	CM	r-l	CM CM

t>		co					S

O CM	to CD	o to	co t>	co Ή
CO^CO^	co <o	rH CD^	CD	03
co co	co co	to cm	to to	co cn
to to	to to	to to	to to	in io

CM

CM oo o

ffi

O o

o

-ppj ffi o

'Φ £

ο >

O uo co uo CO A ca ω jť ca ΰ >o 4tí m G ca φ A, o Fh CL '—¹A 7)

TÍ § 'Ctí co ca G £! § ca >o n

O φ

S x 'ctí > β

fa fa 53 M 22 M

EJ ctí o fa > β fa <-7 β ctí >CJ 73 t_j o a fa

Ρη'γ* Oh fa ¹ '2 5 o ΰ § fa g ω g

T3 á 2 « faxs

O £ G · β

5d φ ί>» A G fa^-g S)«s g &

O O -ů « CD

J«H r-M O Q

F-<

O XJ

O uo O O O uo co co co no co uo

CO rd CO A CO rd

o uo	O 2 o ID	o in	O o	O UO
rs uo	in 7? 6tí LO	00 LO	lo lo	uo uo
co cm~	eo g CO t—i	CO Oj	CtíN	CO CM
CO* A*	co” ~ ΓΗ d	CO d	co d	CO* A*

is o	CM A	t?s CO	00 ©	00 CM
CM^O~	CO A~	ČM~ A^	in cm~	uo~cp_
co co	CO* CO	CM CM*	co* co*	co* co
A A	A A	A A	A A	A A

cn	co co	ts U0	CO CD	CO U0
O A	A A^	O A	CM A^	CM^rd
i< ts*	i>* trs*	t<řs*	Es.* ts?	Cs*c<

UO Es·	co 1.0	UO A	A A	A
CO N	co	CO	CM^CO^	CM
CM* CM*	A* ^*	CM* CM*	r-Γ A	A
UO ÚO	uo uo	UO lO	uo uo	IO

A CM A

UO

A

CO* ca '>-1 G >73 A r—» CS, CO

Qfa

s a _ £ S^v <B S m tí cB dB * O

F-< CL, ¹—¹ a w wo o o om

CO CO CO CO CO Ttl

CO ι-H CD i—I CO i-l

0 0	0 O	ID ID
0 co	O CD	!>. ID
CM	sF CM~	CO^CM^
CO* r4	CO* r-f	CO* r-f

cú N '>1 r—Ή ca a

ca \r—I tí 'ca

CO Ή CM CD £2 U?

cd σ) co co cfi

CM CM

CO CO tí 'ca tí ca +-j

I >CJ ó

>» >

P-i

O rtí

4—» ’tí W £«ž >

D ό

CD «tí

Ph tsi +j tí

Φ

O tí

O

CM CO τ-H rH 'ca tí

N

Φ ι—I ca tí tí ι—I

O nď

CD

O tí ř> · ca >o ř-l .

>r-H Q, >ř-i

Λ , 'tí o tí tí >

Φ o

O tí fH .tí tí

CD ID	co CO	CO r-f
CM O	TM Tfl	CM CO
		r< t<

r-f CD CM t-H

CO f>> CO CD r-f ID CM CD

CO CO TjT CO CM

D D D D D D

1'

CM i—l — 2 48,73 6,82 13,53 3,300 1,620

CHzCOOH 48,93 6,90 13,48 1,110 tí I r-( t»,^ ,k! g CL >N ,Q g cB Q) -1 — U)<- L-I « ω o o U „3 0 £ ⁰⁷³ tí

Q tí tí

B

CD í-i <

ID

CM θ' ’Φ

Pí o

o κ

O<N £

u

CM

K u

X o

o Pí V)

I

ί-ι <

'2 ffi

o.

>d f>

CM

ČO <C

I

ID cn čq

238772

Lj —j $ g 2 Ξ ω -μ pq τ: c!

>O 4tí μ P cd <25 ±L o td Cl '—· cd

S '« cd ro t-j c · _ cd >o n '-2 3 \cd > — fa fa +5 a n|§ fa 3 s ífi Ě'⁴^ ns > §2^>ϋ ^N fa~ .». i 'ca ο ΰ /—< o c o cd · —4 g &,>ΝΛ=ί M §>g

O CD g ” 3 O Ďpc- (_, fe fa! 2 «j&3 o

fa cd yf-h rj >73 .Í3 sf

OT

Th <

Εo o cm in CD yH

O Q LQ CO co co

CO ' o

co

CD

O IQ LQ

CO Y-f

O

CO

CD

O o O IQ ’Φ γ-i o

stí t>.

O O o co Φ co

LQ 03	CD IQ	03 00	rd CD
CO	CM CO	dp UD
CM* CM*	CM* CM*	CO* CO	yH t-H
γ-H yH	γ—1 H	yH tH	H yH

co 12	rH O	03 CO	CM 'Sf¹
og cq	co CO	CM^CM^	t> LQ^
c-Ct·'	t< [<	!>** O·*	t< l>*

σι 23 co χ. co <p IQ rH CO CO l?> ^* mT lo LQ

CD LQ CD yH co* ^F* LQ IQ ® s o- °° h}T m m

CM

CO

E

O

O ; o ' E y

fa

O

E fačm

E fa

CM

E fa

CM o

O fa

CO τη <

CM

·· 3?

ái l

XJ

TH

O

Ň >

co co řs co

eo

CO

CD co 'φ fí rj φ Β íh £ íh íh Φ -μ CQ >Φ Jtí & cd φ Í1Í_L

ÍH Q, *3 tt «3 ca tí cd 'ed £

cd >cd

S íh 'Cd >o ó

Λ >>

>

φ

N

Φ

I—( cd tí

Φ \l—I 0! ÍH o

Λ o

ťJ

o o	O	O m	O o	o m
oo m	CO	co co	co b>	m co
COrH	co^	CO^rH	CO rH	CO^rH
r-l i—<	i—1	r-l τ—1	r-l r-l	r-l r-l

o o

Tř o

co co

CO τ—I m co co co cm cm o o o o mm cm b>

CO 1—1 ’Φ CM

O o	O	O
r-l 05	CM	CO
*φ CM	Tř	CM

CO r-l CO rH

Co r-l

CO r-l co OQ o o b* r-l CM Tř

O 05 O 05

O CM O 00

CM CM CO CO

CM o Tř oo m t> cm i—l f~> 03 i—I O ^3 b- >T co co b> t>?

b> CO i>. m t< !>· b- co b> 05 b» t<

co OQ	oo co	m cd	m co	m
	ιη ω	CO r-l	m_ t>.	m co
Χφ '’φ'	b* b>	cm cm	m m	m m
m m	Tř *φ	m m	m m	m m

Jití -M .r-ι c/3 [XJ >

, *<ΰ i i

O ň O G . « Λ _aCliCÚ O > Kvn ' L> Q,>N Λ g. ee <TJ '9? 03 o 3 Ů 2?^<w M ί:32°Ό5<ΐ3^α^ £ * .&TJ >d ^u cd

ÍH <

CM

CM CM

Oí o

o ffi «κ ac a

o

OPÍ (Z)

ÍH <

ÍH

O :>

*aj

S ω

>

Φ

o	o o	O O	O O
co	co m	CO CD	CO CD
cd	co co	CD CD	CO O
H	Η H	Η H	Η H

φ +ť ra tí >O títí VJ fi cd Φ t_L o fM fií 'tj M β

O O	O O	O O	O O
LO CD	LO co	lO co	O O
C^H	co co	C0.H	CO H
co T“f	co r-f	CO r-f	co h

β ² >S. 'β 3? G xca « S β β η! Φ CO >O N

Š g SgE ,cd > ^R

CO CO CD f> LO O b* CM

CO LO CO CM CO H^IO^

H r-f CM CM Cm Cm CM C\f

H rH Η H Η Η Η H

CD H CD CM H LO rH CO lo~co~ <oh cm^h ©h t>t>N tx Cv í>s í>> E>s t>

<3 '3 ,5 So° ω £ ³³W

I> LO CO H rl Q t\ H

O CD OH íň Λ H CÓ hh h r-f cm h cd cd

LO LO LO LO LO LO HH

4tí 43 •rj w ω N cd ó

Η c* fe > ^S o £“-? O ca >o w £ .

^N

CM

CM ¹ '5

O β β CO Λ, £j ' ¹ň. cd íř Φ 73 tS £>m o

- -- 2 o ř-t 3 S OO-tjCdaiO^a Ís< Η O o Cr

Q -§ ca >n .&Ό

4tí σ>

o cd tí >ζΛ ·β β & czí

\φ § a „ s s φ t; W a >y Β

Φ Φ CL O ti Λ C3 uí <0 'Cd g 'CO CO CO rt ο ϋ 3 ca >y n '- o 03 g & g ffi 'CO t> 4-J g'3tí a ~ φ

Ξ¹

Ttí

-w Zl N 8 § e

fct >

— o co >u 52 f-ι . «tí O|>tt a co _, — a fl3« 3 ’ϊ §

Ó M«w tt fe tí g a ° a o o 44

CO '1—<

>W Ά tí sCD f-i <

o co co o

CM co o

CM

CO'

Ή

O

CM

CO

o o	o lo	o O	O o
LO CO	O CD	LO co	lo lo
CO Φ	xf^<D	C0_0	00
co r-T	co r-í	Có” r-l	co t-Í

CM 00 cm cm

τ—1 CQ	00 ™	co h>
CM^rH	to	σ>Ί>
cm cm	r-Γ	rH tH
t-I Ή	τ-f Ή	rH r-l

LO 00	LO rH	CO 2J	O «0
LO CM^	LO CQ	m co~	xfrl CM_
t> hx	hx hx		< IN

CO hx	CO T-I	IX CM	r-l °0
CO	00 LO	o ’Ί	CO CM
cm cm	cm cm	ψ-j;	co” co”
lO lo	LO LO	in in	m in

O u

K cjΟΊ ffi

CJ ffi

CJ

I

ÍC—g cq _>

O co

CJ, z

fq

K >o tí o

N >

ffi <N

E

O

X	K	E
o o p	M fH I	O o CJ	tO
K	CJ	z	K
CJ		CJ	—y

£O

£	£ 1		? o
o	P KO	o	V
	y xp	o	o

CO •Φ o

V?

X*

O o

<<1

X

Po x^N o

Krt <•0 rft

X $>

X¹ o

x·* «o

CM 'Φ φ

>

Ρ~ι

Φ >Φ cd θ

ί-ι

CQ ř-i

O	LO O	O O	O O
co	CO 03	CM 03	CM 03
co	cq co	CO o	<00^
rH	r-Γ r-í	i—i r-i	τ—i rH

ο 2 ο co μι ο, οί

o o	O LO	O LO
b> oo	LO LO	IO LO
CO IO	CO	CO M^
CO r-T	CO T-í	Co r-T

C0 ΙΜ '>» r—1 <ΰ β

C0 'C0 β

cd \γ—4

CO co	CO rH	CO Mí	co co
o co	ίο ío	IO'CO'	03 O
cm CM	τ—1 rH	rH Ή	τ-Γ cm
γΗ Ή	Ή τΗ	Ή Ή	t*H tH

β 'Φ >ο ό

Ρη >>

>

'cd β

Φ

CM

Φ ρ

CO

Μ^ cq

xji	O T-H	O LO	r-i CM
IO~	CO	CO	Mí Mí'
co	co co	co co

β φ

a φ

£ rá \γ—4 β

Ο

Τ3

-ό η Μ S2 ^ω

S, «* ο &4 > Η

Ο (5 >Ο 73 tj •3 &>£ ^a£ &

'cd ί β ο cd · >.-3 rW ítí g X, ca Z ω >.-3 φ - £ &>Ν ,Ο 3 ΰ “ O r? 3 O M 3 ΆΧ5 ao cd o

cd ¹ β >73 »r4 §73

>s CM	C*5 03	CO rH	O rH
CO t>	CO «Ψ,	CO^CM^	CQ št¹
co' co	irT irí'	Lolo	cn cn
LO LO	irí in	10 LO	in »3

co o

COOH se £

Φ £ M rt >y sz B pH rTS r y cd & 'g ř—j 2 *cd cd cd rj β ti ω «>y n

S Jí g 'CO > ^B+->

β .β 'β ω β β

Jití ω

AS tí ZJ β Í2 «3

ĚLJ2 2 fc< > « tí £·-? ”2^>ϋ tí ¹ 'ES ¹d o β O c-¹ pi ca n ή, cd n ω >.d AS S ^H S ft *s Λ 5,« y o á z O £ StíSstí 5ω w r~y _ β y ,2 o S ,3 „ O β Ή β tí ⁷³ o AS *-< ® &Ό A=i

S XD ,ÍS φ > tí >w 73 & 5 g O 4ď en mo o o o o o

NO) CO 05 CM CM 05

CO O CO co co co

Η H rH τ—I τ-Η Η H

O O ΙΩ CO CO co rH o in O ir> CO r-T s °

O 00 o

CO Γ-Τ

ΙΩ 1Ω t>> in co^ co r-T

O H Q O CD CM Cx

CD CM Λ CO CM~ O5~ CO

rS rd	CM CM	rH rH	rH tH
Ή Ή	rH rH	r4 rH	rH tH
00 O)	1/5 05	CM ΙΩ	00 TJ1
IT5 CO	°o	CD CD	O tH
	co co	CO LO	t<is

co co	LO	05	00	CO	05 O
O 1-H	CM	CO	CM		O CM

-CfT Tji θ’ O ΙΠ uT r-Γ τ-Γ min WIÍ5 LOU5

CM

Tř<

O

CVI

K

K ω

I ffi—2

Pí

O £ u—z ¢4 I

Ϊ! I ac

O Pí (Z) í-l <

>o

ΙΩ m

o

ΙΩ

O

CO

β bj '>> r—1 β

β β

β

S-4 'β 'β β

β >ο

Ο ft >

'β β

Φ

Ν

Q Ο CM CO tx o

LD

CO t>s

ο ©	Ο ιπ
Ο co	Ο CM
«φ <Ο	τφ cd
co rH	θθ rH

Φ >

β β

í>

O τΜ CO CM CO φ

C0 Ο0 CO

rH rH rH rH	o o rH rH	N β ft O o
		Ir—C
O rH CO	co <φ C£>	β ř-t 'β
cd co	o? o	t-H
		Φ

β ?-ι

Ο ft β

Ο ft

Λ<5 4» £. •β « ω g.« ° fe > ^ΰ

Λ > Τ ° £^>uΚ.Ί >ř-l .

^Ν a'“ , 'Ctí , 1 g,Š 2 §

Š ⁵ ο 3 ? cd

Λ ° ň CD £ ω ο ^ΰ CJ ^ «Ή č ce >ll-H Cd >Φ .β * & ο.3 ιη <£

3_ £co ό

C0 ψ

co co

Ίφ

σ) οο 1>Χ CO cm <Ν 1D ΙΓ) £

Ο

Ο to £

Q

Φ β

Ν β

β φ

φ

I—Η β

Λ β

+->

Ο

4-» 'Φ

Φ fQ

Ο ω

οβ ft

Ν

Ctí

Ο

Ο £

ο£ ω

ČN £

Ο £

Ο ο

(Ζ>

i £

ÍH <

ί-ι

Ο

Ν >

£

Ο

Ο £

ο

ΛΙ £

ο ο

ο υ

Μ £

Ο eH «Ό

X X υ ο

,β φ ·β ft Φ Φ ft > ο £ .&Ν >5Η ag ομ f2 ft ‘ Φ > β

C0

X

Ο ο

\

X ο

ο^ί4 ο

Γθ ϊ⁴ υ

ό so

X «•η

X

4η

5⁴ ο

X*

Ο <Ό

X

Ά_Λ~°

-0<τΌ

ΧΖ

Ο

Ο οι ω

'ft >φ β β ft Ο βσ! ω 'β >-. β >

. β > ?Η ft \φ S—I β ft Φ ft _ Φ fQ > ο β φ ^p οβ >> & Γ-t Ν

CO

CM

CO

G ' Φ >φ β

£.

ώ ο

a

Ο

Číslo ArSOzCl nebo ArSO3H Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny (literární odkaz ] HN

Helv. chim. Anta., 46, 727 (1963)

-íslo ArSOsCl nebo ArSCbH Výchozí látka Produkt

-nebo sůl Ester -aminokyseliny (literární odkaz) HN

Japanese Patent Publi-shed 26975/1964 íslo ArSOžCl nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny (literární odkaz] HN

Číslo ArSOsCl nebo ArSOjH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny (literární odka-z) HN

Zhur Obschei Khim 1S, 1459 (1948)

238772

Číslo ArSOzCJ nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny (literární odkaz) HN

. Pharm. Soc. Japan 73, 1878 (1953)

238772

Číslo ArSOzCl nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny (literární odkaz) HN

Photophysik Photochem 58, 3 (1963)

Číslo ArSOžCl nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt •nebo sůl Ester aminokyseliny (literární odkaz) HN

238772

Chem. Soc., 57, 1533 (1935)

Číslo ArSOžCl nebo ArSOsH Výchozí látka Produkt nebo sůl Ester aminokyseliny (literární odkaz) HN

Beilstein 11, II, 135

Příklad 3

Tablety vhodné pro orální podání.

Tablety obsahující níže uvedené složky se mohou připravit běžným způsobem.

Složka	Množství na tabletu (mg)
N²- (3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsuif onyl ) -L-arginyl-N-butylglycin laktóza kukuřičný škrob talek stearan hořečnatý	250 140 35 20 5
celkem	450
Příklad 4
Kapsle pro orální podání
Kapsle níže uvedeného složení se zhotoví důkladným smícháním složek a naplněním tvrdých želatinových kapslí směsí.
Složka	Množství na kapsli (mg)
N²- (3-cyklohexyl-4-methoxyfenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin laktóza	250 250
celkem	500
Příklad 5
Sterilní roztok pro infúzi
Následující složky se rozpustí ve vodě pro intravenózní perfúzi a výsledný roztok se potom steriluje.
Složka	Množství (g)
N²- (3-cyklohexyl-4-methoxyf enylsuif onyl ] -L-arginyl-N-butylglycin pufrový systém glukóza destilovaná voda	25 podle požadavku 25 500

Arylsulfonylchloridy (A) 3-butoxy-2,4-dimethoxyben'zensulfonan sodný

K dobře míchanému roztoku 50,8 g 2-butoxy-l,3-dimethoxybenzenu v 160 ml chloridu uhličitého se přidá po kapkách při teplotě 0 až 4 °C 16,1 ml chlorsulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nalije se na rozdrcený led a potom se zředí vodou na 300 ml.

Po odpaření chloridu uhličitého se výsledná vodná vrstva extrahuje etherem a potom se neutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a vysráží se bílé krystaly, které se odfiltrují a suší se 63,3 g (85,1 ·%) 3-butoxy-2,4-dimetboxybenzensulfonanu sodného.

(B j 3-butoxy-2;4-dimethoxybenzensulf onylchlorid

K míchané suspenzi 60,0 g suchého, prášk ovitého 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzensulfonanu sodného ve 150 ml suchého dimethylformamidu se přidá po kapkách během 20 minut, při teplotě místnosti 69 ml thionylchloridu.

Reakční směs se míchá 15 minut a postupně se nalije do· 1000 ml ledové vody a důkladně se míchá. Po 1 hodině se vodná vrstva dekantuje a zbylý olej se extrahuje benzenem, promyje se vodou, suší bezvodým síranem sodným, destiluje se, aby se odstranilo rozpouštědlo· a potom se znovu destiluje ve vakuu a získá se 47,5 g (80,1 procent) 3-butoxy-2,4-dimethoxybenzensulfonylehloridu (t. v. 154 až 155 °C/133 Paj. Analýza pro: C12H15CIO5S vypočteno:

46,68 % C, 5,56 % H;

nalezeno:

46,71 % C, 5,60 % H.

Následující arylsulfonylchloridy, dosud neuvedené v chemické literatuře, byly připraveny uvedeným postupem.

Ar—SOzCl

Ar

Teplota varu (teplota tání)

165 až 166 °C/133,3 Pa (57,5 až 58,5 °C)

112 až 115 °C/133,3 Pa (33 až 35 °C)

127 až 129 °C/66,65 Pa

148 až 150 °C/133 Pa

143 až 145 °C/133 Pa (48 až 51 °C)

CH^CH^CH^ (41 až 42 °C)

OCH.

CH'

CH₃

ÓCH₃ ^XcHZ^CH3

139 až 140 °C/133 Pa

129,5 až 132 °C/133 Pa

0CH₃ ch₃

I o(chj,

145 až 148 °C/133 Pa

CH.

oích_z^ch₃

CH.

151,5 až 153,5 °C/199,65

CH,

155 až 156 °C/266 Pa

Ar—SO2CI

Ar

Teplota varu (teplota tání)

(44 až 45 °C)

187 °C/133 Pa

198 až 200 °C/266 Pa

210 až 220 °C/133 Pa

OCH

160 až 162 °C/266 Pa

OCH'

154 až 155 °C/133 Pa

170 až 172 °C/266 Pa

183 až 185 °C/133 Pa (46 až 47 °C)

131 “C/133 Pa

Cl

Ο(ΟΗ^₃ΟΗ₃

Teplota varu (teplota tání)

Ar—SO2CI

Ar

o (CH₂/₂CH₃

OCH$ O(CH₂J₃CH₃^0{CH_z)₃CH₃

O(CH^₃CH₃ (65 až 66 °C) (30 až 32 °C)

208 až 210 °C/133 Pa oíc^c^

OCO_ZC^

178 až 179 °C/266 Pa olejovitá látka

165 až 168 °C/133 Pa olejovitá látka

109 až 110 °C/199,65 Pa 'OC_nH,

Zⁿ5

111 až 116 °C/133 Pa olejovitá látka olejovitá látka

2'3 6 7 7 2 ík.

Ar—SO2CI

Ar

O(CH₂\^ch3 'í'' xh₃

00^5

CH^ *^z

CH '3

OCH.

CH, _xch₃

CH.

Teplota varu (teplota tání)

148 až 150 °C/133 Pa

152 až 153 °C/266 Pa

133 až 134 °C/133 Pa

142 až 143 °C/133 Pa

121 až 122 °C/133 Pa

133 až 135 °C/133 Pa

136 až 139 °C/133 Pa (95 až 96 ft] (101 až 103 °C)

Číslo

Ar—SO2CI Ar

Teplota varu (teplota tání)

OCH, (y~OCH_zCH_zClY

142 až 144 °<C/133 Pa (50 až 51 °C)

158 až 160 °C/133 Pa

CH·

159 až 160 °C/133 Pa

CH,

OCH,

151 až 152 °C/133 Pa

158 až 159 °C/133 Pa

Claims

přeďmeτ vynalezu

1. Způsob přípravy N²-arylsulfonyl-L-arglnlnamidů obecného vzorce I

HN \

C—N—CH2CH2CH2CHCOR / I I

H2N H NHSO2 (I)

Ar kde R je skupina (1)

Rl —N \

CH(CH₂)„COOR3

R2 kde

Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyil se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, tetrahydro-4-pyranylmethyl, 2- nebo 3-pyridylmethyl a fenyl,

R2 je vodík nebo· alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 a'ž 10 atomy uhlíku, a n je celé číslo 0 nebo 1.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se kyselá hydrolýza provádí reakcí N^c-substituovaného N²-arylsulfonyl-L-argininaroidu vzorce II a přebytku kyseliny při teplotě v rozmezí —10 až 100 °C.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se hydrogenolýza provádí v inertním rozpouštědle za přítomnosti katalyzátoru aktivizujícího vodík ve vodíkové atmosféře při teplotě v rozmezí 0 °C až teploty varu rozpouštědla.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se odstraní N^G-substituent z ^-substituovaného N²-arylsulfonyl-L-arginmamidu obecného vzorce II

HN

G—N—CHvCHcCHzGHCOR

HN !

R‘

HNSO2

Ar kde R je

HN (II)

230772

Ri

CH(CH2)_;.COOR₃

R2

HN

R‘

C—N—CH2CH2CH2CHCOR

R“ HNSO2

I

Ár kde R je skupina kde (1)

Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku a cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku,

R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, n je číslo 0 nebo 1, a

Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenylová skupina substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxy,skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fennxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-teitrahydro,chinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo fluorenylová, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskuipinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a

R‘ a R“ je vodík a ochranné skupiny pro guanidinoskupinu a alespoň jeden ze substituentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidinoskupinu, pomocí kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

5. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se odstraní N^G-substituent z ^-substituovaného N²-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce II

COOH a (2)

COOH a Ar je fenoxyfenylová skupina, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a

R‘ a R“ je vodík a ochranné skupiny pro guanidinoskupinu a alespoň jednou ze substituentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidinoskupinu, pomocí kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

6. Způsob podle bodů 1 a 3, vyznačený tím, že se odstraní N^G-substituent z ^-substituovaného N²-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce II

HN

C—N—CH2CH2CH2CHCOR

HN R‘

R‘ kde R je

HNSO2

Ar

Ra (II)

-N (R kde

Rt je —-C00R6, kde Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je číslo 1 nebo 2, Rd je v poloze 2 něho 3 a Rs může být v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6 a

Ar je fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, ΙΗ-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo fluorenylová, thioxantenylová nebo 2H-chromenylo-vá skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskuípinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskuipinou, a

7. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se odstraní N^c,-substituent z N^c-sulbstituovaného N²-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce II

HN

C—N—CH2CH-CH5CHCOR / I !

HN R“ HNSO.2 (II)

I I

R‘ Ar kde R je skupina (1)

Ri /

—N \

CH(CH2)„COOR’

R2 kde

Ri je tetrahydrofurfuryl nebo tetrahydro-4-pyranylmethyl,

R2 je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku.

n je číslo 0 nebo 1, a (2)

COQH^^N—( ^CH2^Jp~^ kde ip je číslo 1 nebo 2, a

Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskuipinou, alfcylammoskupinou :s 1 až 10 atomy uhlíku, acylamlno skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenylová skupina substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylikarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, ΙΗ-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fluorenylová, thioxanthenylová nebo- 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná a substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovcu skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou a

8. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se odstraní N^G-substituent z ^-substituovaného N²-arylsulfonyl-L-arglnamidu obecného vzorce II

HN \

C—N—CH GH fCH;.CHC'DR / J I

HN R^! HNSO?. (II)

R' Ar kde R je

Rl /

—Ν \

CH(CH2)_nCOOR3

R2 kde

Ri je alkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku a fenyl,

Rz je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a n je číslo 0 nebo 1, a

Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenylová skupina substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkóxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, 1H-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo· substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou a 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová skupina, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a R‘ a R“ je vodík a ochranné skupiny pro guanidinoskupinu a alespoň jeden ze suibstituentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidinoskupinu, pomocí kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

9. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se odstraní N^G-substituent z N^G-suhstituovanéiho N²-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce II

HN

C—N—CH2CH2CH2CHCOR HN R“ HNSO2 (II)

R‘ Ar kde R je skupina (1)

Ri /

—N \

CH(CH2)„COOR3

R2 kde

Ri je furfuryl a tetrahydrofurfuryl,

R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku,

R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a n je číslo 0 nebo 1, (2)

COOH )—'

-N^J a (3)

COOH a Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkvlem s 1 až 10 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, IH-indazolylová, chinolylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyikarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a

R‘ a R“ je vodík a ochranné skupiny pro guanidinoskupinu a alespoň ze substituentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidinoskupinu, pomocí kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

10. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se odstraní N^G-substituent z N^G-substituováného N²-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce II

HN stituovaného N²-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce II

HN \

C—N—CHsCHzCHaCHCOR / I !

HN R“ H.NSO2 (II j i I

R‘ Ar kde R je skupina (U

Ri

HN

R‘

C—N—CH2CH2CH2CHCOR

R“ HNSO2

Ar (Π)

CH(CH2)_nCOOR3

R2 kde R je kde

R

N (RO kde

R4 je —COOR6, kde R6 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je číslo 1 nebo 2, R4 je v poloze 2 nebo 3 a Rs může být v« poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6, a

Ar je fenoxyfenylová, dibenzothienylová, fenoxathiinylová, lH-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxallnyloivá, ftalazinylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku a alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo cykloalkylfenylová skupina s 9 až 16 atomy uhlíku, fluorenylová, thioxanthenylová nebo ŽH-chromenylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem se 2 až 10 atomy uhlíku a oxoskupinou, a

R‘ a R“ je vodík a ochranné skupiny pro guanidinoskupinu a alespoň jeden ze substituentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidinoskupinu, pomocí kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo· organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

11. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se odstraní N^G-substituent z N^G-subRi je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylalkyl se 2 až 10 atomy uhlíku, aralikyl se 7 až 15 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku, furfuryl, tetrahydrofurfuryl a tetrahydro-4-pyranylmethyl (2) kde

R4 je —COOR6, kde R6 je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík nebo alkyl ,s 1 až 10 atomy uhlíku a m je číslo 1 nebo 2, R4 je v poloze 2 nebo 3 a Rs může být v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6.

(2) kde

R4 je —COORe, kde Re je vodík nebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Rs je vodík mebo alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku a m je celé číslo 0 nebo 2, Ri je v poloze 2 nebo 3 a Re může být v poloze 2, 3, 4, S nebo 8 (3)

COOH

16 atomy uhlíku., fluorenylová, thioxanthenylová nebo 2H-chromenylová skřípina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkcxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem s 2 až 10 atomy uhlíku, a oxoskupinou, 3-cyklohexyl-4-ethoxykarbonyloxyfenyl- nebo fenylová skupina substituovaná alespoň jedním alkylem, alkoxyskupinou, halogenalkoxyskuplnou, alkoxyalkoxyskupinou a alkoxykarbonylalkoxyskupinou, uvedené substituenty obsahují 3 až 7 atomy uhlíku a uvedená substituovaná fenylová skupina je dále případně substituovaná alespoň jedním methylem, ethylem, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, hydroxyskupinou a halogenem, a farmaceuticky vhodné soli, vyznačený tím, že se odstraní N°-substituent z N^G-substituovaného -N²-arylsulfonyl-L-argininamidu obecného vzorce II kde p je celé číslo 1 nebo 2, (4j

COOH

HN

V

HM^Z i

R' kcle

C—M—C H rC H rC IbC H C O R

R“

HNSO:!

Ar jíl) nebo (5)

COOH a Ar je fenyl substituovaný alespoň jednou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, acylaminoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou se 7 až 10 atomy uhlíku a hydroxyalkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, feny] substituovamý alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyskupinou. s 1 až 10 atomy uhlíku a alespoň jedním aralkylem se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylem se 2 až 6 atomy uhlíku a fenylem, fenoxyfenylová, dibenzothienylová, 9,9-dioxobenzothienylová, fenoxathiinylová, ΙΗ-indazolylová, chinolylová, indolinylová, fenazinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová nebo akridinylová skupina, jakákoliv z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hvdroxyskupinou, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylfenylová skupina s 9 až <R a Ar mají výše definovaný význam a R‘ a. R”‘ je vodík a ochranné skupiny pro gnanidinoskupinu a alespoň jeden ze substituentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidiinoskupinu, pomocí kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy a popřípadě se výše získaný reakčni produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinu na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.

(3) kde p je číslo 1 nebo 2 (4)

COOH a (5)

COOH a Ar je fenylová skupina substituovaná alespoň jedním alkylem, alkoxyskupinou, halogenalkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou a alkoxykarbonylalkoxyskupinou, uvedené substituenty obsahují 3 až 7 atomů uhlíku a uvedená substituovaná fenylová skupina je popřípadě dále substituovaná alespoň jedním methylem, ethylem, methoxysfcupinou, ethoxyskupinou, hydroxyskupinou a halogenem, a

R‘ a R“ je vodík a ochranné skupiny pro guanidinosfcupinu a alespoň jeden ze substltuentů R‘ a R“ je ochranná skupina pro guanidinoskupinu, pomocí kyselé hydrolýzy nebo hydrogenolýzy a popřípadě se výše získaný reakční produkt převede reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní reakcí soli s bází nebo kyselinou amid.