CS227024B2 - Method of preparing new pyrimidinones - Google Patents

Method of preparing new pyrimidinones Download PDF

Info

Publication number
CS227024B2
CS227024B2 CS819180A CS918081A CS227024B2 CS 227024 B2 CS227024 B2 CS 227024B2 CS 819180 A CS819180 A CS 819180A CS 918081 A CS918081 A CS 918081A CS 227024 B2 CS227024 B2 CS 227024B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
phenyl
hydroxy
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
CS819180A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Dr Heider
Volkhard Dr Austel
Wolfgang Dr Eberlein
Rudolf Prof Dr Kadatz
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803046871 external-priority patent/DE3046871A1/de
Priority claimed from DE19813115447 external-priority patent/DE3115447A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS227024B2 publication Critical patent/CS227024B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových pyrimidinonů obecného vzorce I
R* (I ) a jejich adičních solí s kyselinami, zejména jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami, jakož i způsobu výroby těchto látek. Shora uvedené sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na snížení krevního tlaku, antiarytmický účinek a . účinek na blokádu β-receptorů.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I
A a B společně s oběma uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří pyridinový nebo fenylový kruh, popřípadě substituovaný zbytky Rj. nebo/a R2, přičemž
R<t znamená atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, které obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku a
R2 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
D představuje alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, každý ze symbolů R3 a Rs, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R6 znamená přímou nebo rozvětvenou . alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxyskupinou substituovanou přímou - nasycenou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou v koncové poloze fenylovou nebo fenoxylovou skupinou, přičemž fenylové jádro těchto skupin může být vždy mono- nebo disubstituované alkylovou nebo/a alkoxylovou skupinou obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku.
Jako příklad shora definovaných zbytků A, B, D, R3, R4, R5 a R6 přicházejí v úvahu například následující významy:
pro A - a B společně s oběma uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, pyridinový kruh, fenylový kruh, chlorfenylový kruh, bromfenylový kruh, fluor.fenylový kruh, nitrofenylový kruh, methoxyfenylový ' kruh, ethoxyfenylový kruh, propoxyfenylový kruh, isopropoxyfenylový kruh, dimethoxyfenylový kruh, diethoxyfenylový kruh, methoxyethoxyfenylový kruh, methoxypropoxyfenylový kruh, ethoxyisopropoxyfenylový kruh, methoxychlorfenylový kruh, ethoxybromfenylový kruh nebo isopropoxyfluorfenylový kruh, pro D n-propylenová skupina, n-butylenová skupina, 2-hydroxy-n-propylenová skupina, 2-hydroxy-n-butylenová skupina nebo 3-hydroxy-n-butylenová skupina, pro R3 a R5 vždy atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina, pro R4 atom vodíku, methoxyskupina, propoxyskupina, ethoxyskupina nebo isopropoxyskupina a pro R6 methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, neopentylová skupina, terc.pentylová skupina, hexylová skupina,
2- fenylethylová skupina,
3- fenylpropylová skupina,
4- fenylbutylová skupina, 2-,hydroxy-3-fenylpropylová skupina,
2- hydroxy-4-fenylbutylová skupina,
3- hydroxy-4-fenylbutylová skupina,
2- (methoxyfenyl ) ethylová skupina,
3- (methoxyfenyl) propylová skupina,
4- (methoxyfenyl) butylová skupina, 2-hydroxyy3- (methoxyfenyl) propylová skupina,
2- (ethoxyfenyl) ethylová skupina,
3- {isopropoxyfe>nyl) propylová skupina,
2- (dimethoxyfenyl) ethylová skupina,
3- (dimethoxyfenyl ) propylová skupina, 2-hydroxy-3- (dimethoxyfenyl) propylová skupina,
2- (methylfenyl) ethylová skupina,
2- (isopropylfenyl)ethylová skupina,
3- ;( methylfenyl) propylová skupina, 2-hydroxy-3- (methylfenyl) propylová skupina,
4- (methylfenyl) butylová skupina,
2- (dimethylfenyl) ethylová skupina,
3- (dimethylfenyl) propylová skupina, 2-hydroxy-3- (dimethylfenyl) propylová skupina,
2- fenoxyethylová skupina,
3- ifenoxypropylová skupina,
4- fenoxybutylová skupina, 2-hydroxy-3-fenoxypropylová skupina,
2- hydroxy-4-fenoxybutylová skupina,
3- hydroxy-4-fenoxybutylová skupina,
2- (methoxyfenoxy) ethylová skupina,
3- .(methoxyfenoxy) propylová skupina,
4- (methoxyfenoxy) butylová skupina, 2- (eťhoxyfenoxy) ethylová skupina,
3- (isopropoxyfenoxy ) propylová skupina,
2- (dimethoxyfenoxy) ethylová skupina,
3- (dimethoxyfenoxy j propylová skupina, 2-hydroxy-3- (dimethoxyfenoxy ] propylová sikupina,
2-hydroxy-4- (dimethoxyfenoxy) butylová skupina,
2- (methylfenoxy) ethylová skupina,
2- (isopropylfenoxy) ethylová skupina,
3- (methylfenoxy) propylová skupina, 2-hydroxy-3- (methylfenoxy ] propylová skupina,
4- (methylfenoxy)butylová skupina,
2- (dimethylfenoxy) ethylová skupina,
3- ( dimethylfenoxy) propylová skupina,
2- hy droxy-3- (dimethylfenoxy) propylová skupina,
3- (.metjhyl-methoxyfenyl ) propylová skupina,
3- (methyl-methoxyf eny) propylová skupina, 2-hydroxy-3- (methyl-methoxyf enyl) propylová skupina,
4- (methyl-methoxyfeny 1) butylová skupina,
2- (methy 1-ethoxyfeny 1)ethylová sikupina,
3- ;(ethyl-ethoxyfenyl)propylová skupina, 2-hydroxy-3- (me thyl-propoxyf eny 1) propylová skupina,
2- (methyl-methoxyfenoxy) ethylová skupina,
3- (methyl-methoxyfenoxy ) propylová skupina,
2-hydroxy-3- (methyl-methoxyfenoxy) propylová skupina,
4- (methyl-methoxyfenoxy)butylová skupina, 2- (isopropy 1-methoxyf enoxy) ethylová skupina,
2-hydroxy-3- (methyl-isopr opoxyfenoxy) propylová skupina nebo
2-hydroxy-3- (isopr opy 1-isopropoxyf enoxy) propylová skupina.
Výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
А а В společně s oběma uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří pyridinový nebo fenylový kruh, který může být substituován zbytky Rj nebo/a R2, přičemž Rr znamená atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinou nebo niitroskuptou a R2 znamená methoxyiskupinu,
D představuje n-propylenovou skupinu, 11-butylenovou skupinu, 2-hydroxy-n-propylenovou skupinu, 2-hydroxy-n-butylenovou skupinu nebo 3-hydroxy-n-butylenovou skupinu, každý ze symbolů R3 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom vodíku,
R4 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu a
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ethylovou skupinu substituovanou v poloze 2 methoxyfenylovou skupinou, dimethoxyfenylovou skupinou, methylfenoxyskupinou nebo methoxyfenoxyskupinou, nebo 2-hydroxypropylovou skupinu substituovanou v poloze 3 methoxyfenoxyskupinou nebo methylfenoxyskupinou, a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž
A a B společně s oběma uhlíkovými, atomy, na které jsou navázány, tvoří fenylový, methoxyfenylový, dimethoxyfenylový nebo pyridinový kruh,
D představuje n-propylenovou nebo 2-hydroxy-n-propylenovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R4 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
Re představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ethylovou skupinu substituovanou v poloze 2 methoxyfenylovou, dimethoxyfenyiovou, methylfenoxylovou nebo methoxyfenoxylovou skupinou, nebo 2-hydroxypropylovou skupinu substituovanou v poloze 3 methoxyfenoxyskupinou nebo methylfenoxyskupinou, a zvláště pak sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce Ic
OH
I
O-CH^CH-CH^N ve kterém
R, představuje methoxyskupinu v poloze 6 nebo 8,
Ra znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu v poloze 7 a
R5 a Re společně s dusíkovým atomem, na kte*rý jsou navázány, tvoří isopropylaminoskupinu, terc.butylaminoskupinu, N-methyl-2- (3,4-dimethoxyf enyl} ethylaminoskupinu, 2- ( 2-methoxyf enyl) ethylaminoskupinu, 2- (2-methylf enoxy ) ' ethylaminoskupinu nebo 2- (4-methoxyf enoxy ] ethylaminoskupinu, a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
V souhlase s vynálezem se shora.· uvedené sloučeniny vyrábějí tak, že se propoxyfenylderivát obecného vzorce II
( II ) ve kterém
R3, R4, A, B a D mají shora uvedený význam a
X představuje nukleofilně vyměnitelnou skupinu, jako atom halogenu, nebo X společně s hydroxylovou skupinou v /-poloze ( Ic ) zbytku D představuje atom kyslíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
Rs /
Η—N (III j \
Rg ve kterém
R5 a Rg mají shora uvedený význam.
Tato reakce se popřípadě provádí v rozpouštědle, například v ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například alkoxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, jako terc.butoxidu draselného nebo uhličitanu draselného, popřípadě v tlakové nádobě při teplotě 50 až 200 °C, s výhodou při teplotě mezi 70 a 150 °C. Zvlášť výhodně se však reakce provádí za použití nadbytku výchozího aminu obecného vzorce III, který současně slouží i jako rozpouštědlo.
Nové sloučeniny získané způsobem podle vynálezu je pak popřípadě možno převést na adiční soli, zejména na fyziologicky snášitelné soli s anorganickými a organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí zde v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina šťavelová nebo kyselina maleinová.
Sloučeniny obecných vzorců II a III, používané jako výchozí látky, se získají postupy známými z literatury, popřípadě jsou samy o sobě známé z literatury. Tak se na příklad sloučenina obecného vzorce II získá reakcí [viz například J. Chem. Soc. 1972, 709; DOS č. 2 114 884 a Syn. Comm. 10, 241— —243 (1980)] příslušného oxazinu obecného vzorce IV
o-co-ch3 (IV) ve kterém
A, B a R4 mají shora uvedený význam, s odpovídajícím aminem obecného vzorce V
R3-NH2 (V] ve kterém
R3 má shora uvedený význam, následujícím odštěpením acetylového zbytku a alkylací příslušným halogenidem obecného vzorce VI
Br—D—X (VI) ve kterém
D a X mají shora uvedený význam.
Jak již bylo uvedeno výše, mají nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na snižování krevního tlaku, an-tiarytmický účinek a účinek na blokování /3receptorů.
Tak například byly zkoumány biologické vlastnosti následujících sloučenin:
A = 2-[4-(2-ihydroxy-3-terc.butylaminiopropoxy ] f enyl] -3-methy 1-6-methoxy-3,4-dlhydrochinazolin-4-on
B = 2-'|4-[2-hydroxy-3-(2-/3,4-dimethoxyf eny l/-N-methylethy lamino) propoxy ] fenyl^]-3-methyl^---methoxy-3,4-^i^ihydrochinazolin-4-on-dihydrochlorid
C = 2--4--2-hydroxy-3-(2-/2-methoxy feny 1/ethylamino) propoxy ] fenylj-3-methyl---methoxy-3,4-dihydrochrnazolin-4-on-dihydrochlorid
D = 2-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) f eny 1 ] -3-methyl-6-methoxy-3,4dihydrochmazoli'n-4-on
E = 2--4-,2-11 у droxy-37272-me thylfenoxy/ethy lamino) propoxy ] f enyl|-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochina'zolin-4-on a
F = 2-)4--3-(2-hydroxy-3-/3-methylfenoxy/propylamino ] propoxy ] f en.y1)]3-methyl-8-methoxy-3,4-dihyrrochl·nazolin-4-on.
1. Účinek na krevní oběh
Testy účinnosti na krevní oběh - se provádějí na nečistokrevných psech obojího pohlaví, o hmotnosti 18 až-29 kg, narkotizovaných intravenózně aplikovanou kombinací chloralosy, urethanu a nembutalu (54 + + 270 + 10 mg/kg). Dýchání zvířat se zajišťuje po otevření -thoraxu ve čtvrtém mezižebří Harvardovým respirátorem pracujícím se vzduchem v místnosti.
Arteriální krevní tlak se měří v Arteria carotis za použití tlakového převáděče- (Statham), srdeční frekvence se zjišťuje elektronicky ze sledu R-signálů v elektrokardiogramu. Maximální rychlost vzestupu tlaku (dp/dmaJ v levé ' komoře se měří snímačem tlaku (Kanigsberg) a derlvačním zařízením Grass.
Všechny parametry se registrují přímým zapisovačem. K potlačení koagulace se zvířatům intravenózně podá 10 mg/kg sodné soli polyethylensulfonové kyseliny, rozpuštěné ve 20% polydiolu. Testované látky se podávají intravenózně vždy 3 až 4 psům.
Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následujícího přehledu.
testovaná látka dávka (mg/kg) intravenózně vliv na střední arteriální krevní tlak (Pa) snížení srdeční frekvence (1/min) snížení kontraktilitf dp/ dtma:; (%) doba (min)
A 0,5 —2666/—1067 —21 —33 >55
B 1.0 —2133/—3200 —28 —17 Ц5
C 1,0 + 133,/— 400 —22 —14 >36
D 1,0 — 667/— 267 —30 —27 >40
E 1,0 —1733/—1866 —11 —14 >36
F 1,0 —1467/—2400 -23 —23 >63
2. Účinek na sílu kontrakce a na frekvenci izolované srdeční předsíně morčete
Každá látka se zkouší na 4—5 izolovaných, spontánně bijících předsíních morčete, udržovaných v Tyrodově roztoku při teplotě 30 °C, probublávaném směsí 95 % kyslíku a 5 % kysličníku uhličitého. Napětí se registruje isometricky přes tensometr polygrafem Grass. Testované látky se do orgánové lázně vnášejí ve stoupajících koncen tracích kumulativně. Mezi jednotlivými zvýšeními koncentrace je vždy desetiminutová prodleva. Vzhledem k špatné rozpustnosti ve vodě se používají vždy 1% roztoky testovaných sloučenin v poly^olu, které se pak dále ředí v Tyrodově roztoku. Dosažená finální koncentrace polydiolu v orgánové lázni (1 : 1000) je farmakologicky neúčinná.
Naměřené hodnoty jsou uvedeny v následujícím přehledu:
testovaná látka 10-6 kontraktilita (%) 3.10-5 10-e frekvence (%)
3.10-θ 105 3.10-6 io-5 3.10-5
A -4,3 —11,4 —20,8 —48,8 —5,5 - 6,2 —14,0 —32,7
B -4,7 — 9,0 —27,5 —49,1 —3,6 —12,7 —28,4 —53,3
C -7,5 —16,5 —34,6 —62,6 —3,5 —10,2 —23,6 —42,5
D —3,3 - 8,7 —18,0 —35,4 -4,6 —10,6 —24,6 -42,4
E —3,2 — 9,3 —16,1 —30,6 —3,1 — 6,6 —17,8 —28,5
F —3,0 - 4,4 - 9,4 —27,3 —4,1 —10,5 —23,3 —38,6
3. Stanovení akutní toxicity ním podání. Zvířata se pozorují 14 dnů.
Zjištěné výsledky jsou uvedeny v násleAkutní toxicita testovaných sloučenin se dující tabulce: zjišťuje orientačně na myších po intravenóztestovaná látka akutní toxicita
A >35 mg/kg i. v. (žádné z 5 zvířat neuhynulo)
B >35 mg/kg i. v. (žádné z 5 zvířat neuhynulo)
C >35 mg/kg i. v. (žádné z 5 zvířat neuhynulo)
E >35 mg/kg i. v. (žádné z 5 zvířat neuhynulo)
F > 35 mg/kg i. v. (žádné z 5 zvířat neuhynulo)
Na základě svých farmakologických vlastností se nové sloučeniny podle vynálezu a jejich . .fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami tedy hodí zejména k léčbě srdečních chorob a vysokého tlaku.
K farmaceutickým aplikacím je možno popisované sloučeniny, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, · zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, a!mpule, kapky nebo čípky. Jednotková dávka pro dospělé se pohybuje· při intravenčzní aplikaci mezi 20 a 50 mg, při orálním podání pak mezi 50 a. 250 mg, přičemž aplikace se provádí dvakrát až třikrát denně.
Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Chemická struktura nových sloučenin byla potvrzena pomocí IČ, UV a NMR spekter a . elementární analýzy.
Příklad A
2- (4-hydroxy f enyl )-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochmazohn^-on
a) 2-(4-acetoxyfenyJ) -6-methoxy-3,l-benzoxazin-4-on
16,7 g (0,1 mol) 3-methoxyanthranilové kyseliny se rozpustí ve 100 ml pyridinu a k roztoku se za míchání a.· chlazení přidá 23,8 gramu (0,1 mol + 20 °/o) 4-acetoxybenzoylchloridu. Po 2 hodinách je reakce ukončena. Reakční směs · se vylije do vody s ledem, vyloučená sraženina se odsaje, vysuší se a krystaluje se z methanolu.
Produkt o teplotě tání 164 až 166 °C rezultuje ve výtěžku 20,2 g (65 % teorie).
Analýza: pro C17H13NO5 (311,28) vypočteno:
165,59 % C, 4,21 %· H, 4,50 · % N; nalezeno:
65,51 % C, 4,27 ·% H, 4,58 % N.
b) 2-(4-hydroxyfenyl) -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
6,2 g (0,02 mol) produktu připraveného podle odstavce a) se spolu s 60 ml 40% vodného roztoku methylaminu zahřívá v ocelovém autoklávu na 120 °C. Po 3 hodinách je reakce ukončena. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a získaný surový produkt se krystaluje z methanolu.
Produkt o teplotě tání 146 až 147 °C rezultuje ve výtěžku 4,8 g (85 °/o teorie).
Analýza: pro C16H14N2O3 (282,30) vypočteno:
68,08 O/ο, C, 5,00 % H, 9,92 % N; nalezeno:
67,95 % C, 5,05 % H, 9,86 % N.
Příklad В
2- (4-hydroxyfenyl) -3,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on
a) 2- (4-acetoxyfenyl) -6-methyl-3,l-benzoxazin-4-on g (0,066 mol) 5-methylanthranilové kyseliny se rozpustí v 65 ml pyridinu а к roztoku se za chlazení a míchání přidá 15,7 gramů (0,066 mol + 20 %) 4-acetoxybenzoylchloridu. Po 2 hodinách je reakce ukončena. Reakční směs se vylije do vody s ledem, vyloučená sraženina se odsaje, důkladně se promyje vodou a vysuší se.
Produkt o t&plotě tání 182 až 184 °C rezultuje ve výtěžku 17,2 g (88 % teorie).
Analýza: pro Ci7H31NO4 (295,29) vypočteno:
69,15 % C, 4,44 %! H, 4,72 % N; nalezeno:
69,15 % C, 4,61 % H, 4,72 % N.
b) Monomethylamid 2-(4-hydroxybenzoylamino) -5-methylbenzoové kyseliny g [0,034 mol) produktu připraveného v odstavci a) se zahřívá na parní lázni ve 100 ml 30% vodného roztoku methylamínu. Po 30 minutách se reakční roztok odpaří ve vakuu a bílý odparek se vysuší.
Produkt o teplotě tání 250 až 252 °C rezultuje ve výtěžku 9,3 g (97 % teorie).
Analýza: pro C16H16N2O3 (284,32) vypočteno:
67,59 %' C, 5,67 % H, 9,85 % N;
ΤΊ Я 1 Ρ'ΖΡΠ π *
67,39 % С, 5,88 % Η, 9,81 % Ν.
c) 2-(4-hydroxyfenyl) -3,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolln-4-on g (0,018 mol) produktu připraveného podle odstavce b) se ve 40 ml ethylenglykolu a 0,5 ml N,N-dimethylaminoethanolu zahřívá na 180 °C. Po jedné hodině jo reakce ukončena. Reakční roztok se ochladí a přidá se к němu voda s ledem, přičemž vykrystaluje žádaný produkt.
Produkt o teplotě tání 228 až 230 °C rezultuje ve výtěžku 4,2 g (Í89 % teorie).
Analýza: pro C16H14N2O2 (266,30) vypočteno:
72,17 % C, 5,30 % H, 10,50 % N;
nalezeno:
72,13 % C, 5,27 % H, 10,52 % N.
Příklad C
2- (4-hydroxyfenyl) -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
a) 2- (4-acetoxyfenyl) -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Roztok 55,5 g (0,332 mol) 3-methoxyanthranilové kyseliny v 500 ml pyridinu, ochlazený na —30 °C, se při —30 °C za míchání přidá к 91 g (0,425 mol) 4-acetoxyfenyl-methylimidchloridu. Reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak další hodinu při teplotě místnosti. Tmavofialově zbarvená reakční směs se pak vylije do cca 2,8 litru vody s led&m, přičemž se vyloučí žádaný produkt ve formě fialových krystalů. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuové sušárně při teplotě 80 °C.
Produkt o teplotě tání 164 až 170 °C rezultuje ve výtěžku 80,4 g (74,6 % teorie).
Analýza: pro C18H16N2O4 (324,33) vypočteno:
66,65 % C, 4,97 % H, 8,64 % N;
γη q 1 гч r? pt γη ·
66,29 % C, 4,76 % H, 8,53 % N.
b) 2- (4-hydroxyfenyl) -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
80,3 g (0,247 mol) 2-(4-acetoxyfenyl)-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu se suspenduje v 800 ml koncentrovaného vodného amoniaku a suspenze se 1,5 hodin zahřívá na parní lázni, přičemž nejprve přejde na čirý roztok, z něhož se začne po cca 60 minutách vylučovat bílá sraženina. Po ochlazení na 0 °C se produkt odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C v sušárně s cirkulujícím vzduchem.
Produkt o teplotě tání 263 až 268 °C rezultuje ve výtěžku 65,7 g (94 %: teorie).
Analýza: pro Ci6H14N2O3 (282,29) vypočteno:
68,07 % C, 5,00 % H, 9,92 % Ν; nalezeno:
68,25 % C, 5,16 % H, 9,69 % N.
Příklad D
2- (4-hydroxyif enyl) -3-methyl-3,4-dihydropyridoj 2,3-e] pyrimidin-4-on aj 2- (4-acetoxyfenyl)pyrido[ 5,6-b [ -3,1-oxazin-4-on
27,6 g (0,2 mol) 2-aminonikotinové kyseliny se suspenduje ve 250 ml pyridinu a. k suspenzi se za chlazení a míchání přidá 50,0 gramů (0,25 mol) 4-aicetoxybenzoylchloridu. Po 2 hodinách je reakce ukončena. Reakční směs se vylije do eca 1,5 litru vody s ledem, přičemž se vysráží žádaný produkt. Sraženina se odsaje, důkladně se promyje vodou a při teplotě 60 °C se vysuší ve vakuové sušárně.
Produkt o teplotě tání 193 až 196 °C rezultuje ve výtěžku 43,5 g (77 % : teorie).
Analýza: pro Ο15Η10Ν2Ο4 (282,25) vypočteno:
<63,82 % C, 3,57 % H, 9,92 % N ; nalezeno:
63,71 % C, 3,51 % H, 9,87 % N.
b) Methylamid 2-(4-hydroxybenzamido) nikotinové kyseliny g (0,106 mol) produktu připraveného podle odstavce a) se ve 300 ml 30% . vodného roztoku methylaminu zahřívá na parní lázni. Po 10 minutách se roztok odpaří ve vakuu, krystalický zbytek se rozvaří s cca 300 ml ethanolu a odsaje se. Sraženina zachycená na filtru se pak vysuší při teplotě 60 °C ve vakuové sušárně.
Produkt o teplotě tání 218 až 220 °C rezultuje ve výtěžku 19,8 g (73 % teorie).
Analýza.: pro C14H13N3O3 (271,26) vypočteno:
61,98 % C, 4,83 % H, 15,49 % N; nalezeno:
61,87 % C, 4,69 % H, 15,52 %: N.
c) 2- (4-hydroxyfenyl) -3-methyl-3,4-dihydropyrido [ 2,3-e] pyrimidin-4-on
18,5 g (0,068 mol) produktu připraveného podle odstavce b) se ve 200 ml ethylenglykolu a 4 ml N,N-dimethylaminoethanolu 1 hodinu zahřívá na 180 °C. Reakční roztok se pak ochladí a vylije se do 1,5 litru vody s ledem. Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje se velkým množstvím vody a vysuší se při teplotě 60 °C ve vakuové sušárně.
Produkt o teplotě tání 256 až 258 °C rezultuje ve výtěžku 9,4 g (54,6 % teorie).
Analýza: pro C14H11N3O2 (253,25) vypočteno:
66,39 % C, 4,38 % H, 16,59 % N; nalezeno:
66,43 % C, 4,46 % H, 16,62 % N.
Příklad E
2- [ 4- (4-aminobutoxy) f enyl ] -3-methyl-6-methQxy-3,4-dihydrochinazolm-4-on
a) 2- (4-acetoxyfenyl )-6-methQxy-3,l-beazoxazin-4-on
16,7 ; (0, ; rol^l , 3-methoxyanthaaniloéé kyseliny se rozpustí ve 100 ml pyridinu a k roztoku se za míchání a chlazení přidá
23,8 g (0,1 mol + 20 %) 4-acetoxybenzoylchloridu. Po 2 hodinách je reakce ukončena. Reakční směs se vylije do vody s ledem, vyloučená sraženina se odsaje a po vysušení se krystaluje z methanolu.
Produkt o teplotě tání 164 až 166 °C rezultuje ve výtěžku 20,2 g (65 % teorie).
Analýza: pro C17Hlt3NO5 (311,28) vypočteno:
65,59 % C, 4,21 % H, 4,50 % NI; nalezeno:
65,51 % C, 4,27 %' H, 4,58 % N.
b) 2- (4-hydroxyfenyl) -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrQchinazQlia-4-Qn
6,2 g :(0,02 mo) produktu připraveného postupem podle odstavce a) se spolu s 60 mililitry 40% vodného roztoku methylamínu zahřívá v ocelovém autoklávu na 120 °C. Po 3 hodinách je reakce ukončena. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a surový produkt se krystaluje z methanolu.
Produkt o teplotě tání 146 až 147 *0 rezultuje ve výtěžku 4,8 g (85 % teorie).
Analýza: pro; CK3H14N2O3 (282,30) vypočteno:
68,08 % C, 5,00 % H, 9,92 % N; nalezeno:
67,95 % C, 5,05 % H, 9,86 % N.
c) 2-(4-( 4-chlorbutQxy) fenyl ] -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrQchiaazoliιn-4-Qa g (0,014 mol) produktu připraveného postupem podle odstavce b) se rozpustí , ve 30 ml dimethylsulfoxidu a k roztoku se za míchání přidá 1,75 g (0,014 mol + 10 %) terc.butoxidu draselného. Po přidání 4 ml l-brom^-chlorbutanu se reakční směs míchá při teplotě místnosti až do úplného ukončení reakce, pak se vylije do vody s ledem, vyloučený krystalický produkt se odsaje, důkladně se promyje vodou a vysuší se.
Produkt o teplotě tání 127 . až 130 °C rezultuje ve výtěžku 4,9 g (94 % teorie).
Analýza: pro C2oH21OlN2Oз (372,85) vypočteno:
64,43 % C, 5,68 % H, 7,51 % N, 9,51 % Cl; nalezeno:
64,28 C, 5,61 % H, 7,53 % N, 9,59 % Cl.
d) 2-(4-(4-aminobutoxy) fenyl) ] -3-methylз6-methoxy-3,4-dihydrQchiaazQlia-4-oa
Κ 4,5 g (0,012 mol) produktu připraveného postupem podle odstavce c) se přidá 2,2 g (0,012 mol + 10 °/o) 2,4-dimethoxybenzylam-inu a směs se nechá reagovat při teplotě 120 °C. Po 2 hodinách je reakce ukončeina. Reakční směs se při teplotě místnosti rozmíchá s 2N kyselinou chlorovodíkovou, pak se zalkalizuje 2N louhem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (zrnění 0,2 až 0,5 mm] za použití směsi methylenchloridu a methanolu (19 : 1) jako elučního činidla. Po odpaření eluátu se získá žádaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek produktu činí 2,6 g (61 % teorie).
Analýza: pro C20H23N3O3 (353,42) vypočteno:
67,97 % C, 6,56 % H, 11,89 % N; nalezeno:
67,49 % C, 6,49 %' H, 11,73 % N.
Příklad 1
2-(4-( 2-hydroxy-3-terc.buty laminopropoxy) f enyl ] -3-methyl-6-methoxy-3,4-díhydrochinazoIin-4-on
a) 2-[4-(l,2-epoxypropoxy)fenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
2,8 g (10 mmol) 2-(4-hydroxyfeinyl)-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolín-4-onu se rozpustí ve 20 ml dimethylsulfoxidu a k roztoku se za míchání přidá 1,35 g (10 mmol + 20 % ] terc.butoxidu draselného. Po přidání 2,8 ml epibromhydrlnu se pak reakční směs při teplotě místnosti míchá až do kvantitativního průběhu reakce, načež se vylije do vody s ledem, krystalický produkt se odsaje, důkladně se promyje vodou a vysuší se.
Produkt o teplotě tání 194 až 196 °C rezultuje ve výtěžku 3,0 g (89 % teorie).
Analýza: pro C19H18N2O4 (338,37) vypočteno:
67,44 % C, 5,36 % H, 8,28 % N; nalezeno:
67,41 %; C, 5,32 % H, 8,27 % N.
b) 2-(4-( 2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) f enyl ] ^-methyl-b-metlioxy^^-dihydrochinazolin-4-on
1,7 g (5 mmol) epoxidu připraveného postupem podle příkladu la) se spolu se 17 mililitry terc.butylaminu zahřívá v ocelovém autoklávu na 120 °C. Po tříhodinové reakci se nadbytek aminu oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru.
Produkt o teplotě tání 154 až 156 °C rezultuje ve výtěžku 1,75 g (83 °/o teorie).
Analýza: pro C23H29N3O4 (411,51) vypočteno:
67,13 % C( 7,10 % H, 10,21 % N) nalezeno:
67,10 % C, 7,05 % H, 10,19 % N.
Příklad 2
2-14--2--17 <1гоху-3-:( 2-/3,4~dime thoxyfenyl/-N-methylethylamino lpropoxy ]fenyl}-3-methylt6-methoxy-3,4-dihydrochmaιzolin-4-on
1.7 g (5 mmol) 2-[4t(1,2-epoxypropoxy)t f enyl ] t3-methyIt6-methoxyt3,4-dihydгochinazolin-4-onu, připraveného postupem podle příkladu la), se nechá při teplotě 120 °C reagovat s 1,7 ' g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-mi^:thylethyla^m^in^u^. Po kvantitativním proběhnutí reakce se surový produkt vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (zrnění 0,2 až 0,5 mm) za použití směsi methylenchloridu a methanolu (19 : 1) jako elučního činidla. Po odpaření eluátu se produkt rozpustí v acetonu a přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové se vysráží dihydrochlorid.
Dihydrochlorid o teplotě tání 152 až 155 stupňů Celsia se získá ve výtěžku 1,7 g (55 proč, teorie).
Analýza: pro 03^37^2^06 (606,56) vypočteno:
59,40 % C, 6,15 % H, 6,93 % N, 11,69 % Cl; nalezeno:
59,40 % ( C, 6,17 % H, 6,93 % N, 11,39 % Cl.
Příklad 3
2-{4- 2 3- ( 2-11У0г oxyt3-//4-Inethoxyf enoxy/propylamino)pгopoxy]fenyj(-3-methyl-6-methoxyt3,4-dihydrochшazoIin-4-on
a) 2-(4-( 3-chlorpropoxy) fenyl] -3-methyl· t6tmet1oxyt3,4tdihy1гoc1iIlazοlmt4tοη
2.8 g (10 mmol) 2-(hydroxyfenyl)-3-methyI-6-methoxy-3,4tdihyclгochmazoll·n-4-onu se rozpustí ve 20 ml dimethylsulfoxidu a k roztoku se za míchání přidá 1,35 g (10 mmol + 20 %) terc.butoxidu draselného. Po přidání 2,8 ml l-brom-3-chlorpropanu se směs při teplotě místnosti míchá až do kvantitativního průběhu reakce, pak se vylije do vody s ledem· a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Bezbarvý olejovitý zbytek krystalicky ztuhne a po překrystalování ze směsi acetonu a etheru taje při 114 až 116 °C.
Výtěžek produktu činí 3,1 g [86 °/o teorie). '
Analýza: pro С^Н^С^Оз [358,82) vypočteno:
63,50 % C , 5,34 % H , 7,81 % N , 9,88 % Cl ; nalezeno:
63,47 % C , 552^8 %; H, 7,88 % N , 9,74 % Cl.
b) 2-{4- [ 3- [ 2-hydroxy-3-/4-methoxyfenoxy/propylamlno) pr opoxy ] fenyl)-3-methyl-6-methoxy--3,4-dihydrochinazolin-4-on
K 1,8 g [5 mmol] propylchloridu připraveného v příkladu 3a] se přidá 1,8 g 2-hydroxy-3- [ 4-methoxyf enoxy) propylaminu a směs se nechá reagovat při teplotě 140 °C. Po kvantitativním proběhnutí reakce se získaný surový produkt vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu [zrnění 0,2 až 0,5 milimeru] za použití směsi methylenchloridu a methanolu [19 : 1] jako elučního činidla. Po odpaření eluátu se bezbarvý olejovitý odparek krystaluje ze směsi acetonu a etheru.
Produkt o teplotě tání 134 až 136 °C rezultuje ve výtěžku 1,9 g [73 % teorie].
Analýza: pro C29H33N3O0 [519,60] vypočteno:
67,04 % C, 6,40 % H, 8,09 % N; nalezeno:
66,96 % C, 6,41 % H, 8,10 % N.
Analogické výtěžky se docílí v případě, že se reakce provádí při teplotě 80 °C v ethanolu nebo při teplotě 110 °C v toluenu.
Příklad 4
2-[4-[2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy]fenyl ] -6-methoxy-3,4-dihydr ochinazolin-4-on
a] 2 [4-l'22-eoxxypropoxy]fenylJ-5-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
4,5 g [16,7 mmol) 2-(4-hydroxydoniyl)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu se rozpustí v 50 ml sulfolanu a za míchání se přidá 2,55 g [16,7 mmol + 10 %] uhličitanu draselného. Po vzniku čirého roztoku se přidá 4,5 ml epibromhydrinu, reakční směs se míchá při teplotě místnosti až do úplného proběhnutí reakce, načež se vylije do vody s ledem. Vyloučený krystalický výsledný produkt se odsaje, důkladně se promyje vodou a vysuší se.
Produkt o teplotě tání 102 až 105 °C rezultuje ve výtěžku 4,8 g [89 % teorie].
Analýza: pro C18Hi6N2O4 [324,34] vypočteno:
66,66 % C ) 4,97 % H ) 8,64 % N ; nalezeno:
66,38 % C, 4,92 % H, 8,57 % N.
b] 2-[4- (2-hydooxy-3--te.rc.butylaminopropoxy) f enyl ] -6-methoxy-3,4-dihydr ochinazolin-4-on
2,3 g [8,5 mmol) epoxidu získaného postupem popsaným v příkladu 4a] se spolu s 23 ml terc.butylaminu zahřívá v ocelovém autoklávu na teplotu 120 °C. Po 3 hodinách je reakce ukončena. Nadbytek aminu se oddestiluje a surový krystalický produkt se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru.
Produkt o teplotě tání 189 až 191 °C rezultuje ve výtěžku 2,2 g [64,7 % teorie].
Analýza: pro C22H27N3O4 [397,46] vypočteno:
66,48 %) C) 6,85 % H) 10,57 % NI; nalezeno: ”
66,16 % C, 6,88 θ/ο H, 10,38 % N.
Příklad 5
2-]4-[ 3-terc.but clami.noproooxy) f enyl ] -8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
a] 2-[4-[ 3-chlorpropoxy] fenyl ] -8-methoxy-3,4-dihydrochrnazolin-4-on
2,7 g [10 mmol] 2-[4-hydroxyfenyl]-6-methoxy-3,4-dihydrochmazolin-4-onu se rozpustí ve 30 mi sulfolanu a přidá se 1,5 g [10 mmol + 10 %] uhličitanu draselného. K vzniklému čirému roztoku se přidá 2,7 ml l-bгom-3-cllloгpгooarul směs se míchá při teplotě místnosti až do úplného proběhnutí reakce, pak se vylije do vody s ledem a extrahuje se cthyLacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Bezbarvý olejovitý odparek zkrystaluje při ochlazení.
Produkt o teplotě tání 50 až 55 °C rezultuje ve výtěžku 3,0 g [88 % teorie].
Analýza: pro CÍ8H17C1N2O3 [344,80] vypočteno:
62,70 «/o C, 4,97 % H, 8,12 % N, 10,28 % Cl; nalezeno:
62,45 % C, 4,84 % H, 8,07 % ’ N, 10,09 % Cl.
b] 2-[4-[ 3-te.rc.butylaminopropoxy ]fenyl]-8-methoxy-3,4-dihydrochinazolm-4-on
1,5 g [4,,4) mmol) produktu získaného v příkladu 5a] se spolu s 15 ml terc.butylaminu nechá reagovat v ocelovém autoklávu při teplotě 120 °C. Po skončení reakce s© nadbytek aminu oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu (zrnění 0,2 až 0,5 mm) za použití směsi methylenchloridu a methanolu (19 : 1) jako elučního činidla. Po odpaření eluátu se bezbarvý olejovitý odparek rozpustí v acetonu a z roztoku se etherickou kyselinou chlorovodíkovou vysráží dihydrochlorid.
Dihydrochlorid tající při 133 až 135 °C rezultuje ve výtěžku 1,7 g (85 % teorie).
Analýza: pro C22H29CI2N3O3 (454,60) vypočteno:
58,15 % C, 6,43 % H, 9,25 % N, 15,61 % Cl; nalezeno:
58,03 % C, 6,40 % H, 9,16 % N, 15,34 % Cl.
Příklad 6
2-(4- [ 2-hydroxy-3- (2-/2 methoxyfenyl/ethylamino) propoxy ] f enyl)-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochjinazolin~4-on
Sloučenina uv&dená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 2- [ 4- (1,2-epoxy propoxy) f eny 1 ] -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a 2- (2-methoxyf eny 1) ethylaminu.
Dihydrochlorid tající při 156 až 158 °C rezultuje ve výtěžku 41 % teorie.
Analýza: pro C28H33CI2N3O5 (562,50) vypočteno:
59.79 0/0 C, 5,91 θ/ο H, 7,47 % N, 12,61 % Cl; nalezeno:
59.80 % C, 5,86 % H, 7,45 % N, 12,49 % Cl.
Příklad 7
2-1 4- (2-hydroxy-3-diethylaminopropoxy) fenyl ] -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihy drochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2- [ 4- (1,2-epoxy propoxy) fenyl ] -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-oinu a diethylaminu.
Produkt tající po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru při 123 až 125 °C rezultuje ve výtěžku 52 % teorie.
Analýza: pro C23H29N3O4 (411,51) vypočteno:
67,14 % C, 7,10 % H, 10,21 % N; nalezon-o:
67,09 % C, 7,06 % H, 10,18 % N.
Příklad 8
2-[ 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropo~ xy) fenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2- [ 4- (1,2-epoxypropoxy) fenyl ] -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihyd;rochinazolin-4-onu a isopropylaminu.
Produkt o teplotě tání 130 až 132 °C rezultuje ve výtěžku 53 % teorie.
Analýza: pro C22H27N3O4 (397,48) vypočteno:
66,47 % C, 6,84 % H, 10,57 % N; nalezeno*
66,39 % C, 6,86 % H, 10,60 % N.
P ř í к 1 a d 9
2-(4-( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) fenyl ] -6-methoxy-3,4-dihydr ochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 4 z 2- [ 4- (1,2-epoxypropoxy) fenyl ] -6-me thoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a isopropylaminu.
Produkt o teplotě tání 198 až 201 °C rezultuje ve výtěžku 42 % teorie.
Analýza: pro C21H25N3O4 (383,45) vypočteno:
65,78 % C, 6,57 % H, 10,93 % N; nalezeno:
65,59 % C, 6,42 % H, 10,73 % N.
Příklad 10
2-14- [ 2-hy droxy-3- (2-/2-methoxyf onyl/ethy 1amino) propoxy ]fenyl}-3-methyl-8-methoxy-3,4-d:hydrochinazol.:n-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 2-(4-(-1,2-epoxypropoxy)fenyl]-3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a 2- (2-methoxyf enyl) ethylaminu.
Dihydrochlorid tající při 120 až 125 °C rezultuje ve výtěžku 62 % teorie.
Analýza: pro C28H33CI2N3O5 (562,50) vypočteno:
59,79 % C, 5,91 % H, 7,47 % N, 12,61 % Cl; nalezeno *
59,52 % C, 5,86 °/o H, 7,41 % N, 12,48 % Cl.
Příklad 11
2- [ 4- (2-hydroxy-3-diethy laminopropoxy) fenyl ]-3-methyl-8-meth'Oxy-3,4-dihydroc:hinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 1 z 2-[4-(l,2-epoxy propoxy) feny 1 ]-3-methyl-8-methoxy227024
-3,4-dihydrochi'nazolin-4-onu a diethylaminu.
Dihydrochlorid tající při 127 až 133 °C rezultuje ve výtěžku 71 % teorie.
Analýza: pro C23H3LCI2N3O4 (484,43) vypočteno:
57,03 % C, 6,45 % II, 8,67 % N, 14,64 % Cl; nalezeno:
57,11 % C, 6,41 % H, 8,63 % N, 14,28 % Cl.
Příklad 12
2-(4- [ 2-hydroxy-3- (2-/2-methylfenoxy/ethylamino) propoxy ] f eny lj-3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 2- [ 4- (1,2-epoxypropoxy) fenyl ] -3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a 2- (2-methylf enoxy) ethy laminu.
Hydrochlorid tající při 120 až 125 °C rezultuje ve výtěžku 45 °/o teorie.
Analýza: pro C28H32C1N3O5 (526,04) vypočteno:
63,93 % C, 6,13 % H, 7,99 % N, 6,73 % Cl; nalezeno*
63,81 % C, 6,04 % H, 8,03 N, 6,84 % Cl.
Příklad 13
2-(4- [ 3- (2-hydroxy-3-/3-methylf enoxy/propylamino) propoxy ] fenyl|-3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-[4-(3-chlorpropoxy) fenyl] -3-methy 1-8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a 2-hydroxy-3- (2-methylfenoxy) propylaminu.
Produkt o teplotě tání 138 a'ž 140 °C rezultuje ve výtěžku 63 % teorie.
Analýza: pro C2.9H33N3O5 (503,60) vypočteno:
69,16 % C, 6,60 % H, 8,34 % N; nalezeno:
68,98 '% C, 6,64 % H, 8,33 % N.
Příklad 14
2-{4-[2-hydroxy-3-(2-/2-methoxyfenyl/ethylamino) propoxy ] fenylj-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 2- [ 4- (1,2-epoxypropoxy ),f enyl ] -3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochiniazolin-4-onu a 2- (2-methoxyfenyl) ethylaminu.
Trihydrochlorid tající při 188 až 192 °C rezultuje ve výtěžku 29 % teorie.
Analýza: pro C29H36C13N3O6 (628,96) vypočteno:
55,37 % C, 5,76 % H, 6,68 % N, 16,91 % Cl; nalezeno:
55,51 % C, 5,75 % H, 6,67 % N, 16,20 % Cl.
Příklad 15
2-{4- [ 2-hydroxy-3- [ 2-/2-methylfenoxy/ethylamino) propoxy ] f enylj-3-methy 1-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 2- [ 4- (1,2-epoxypropoxy) fenyl ] -3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a 2-(2-methylfenoxy jethylaminu.
Produkt o teplotě tání 195 až 198 °C rezultuje ve výtěžku 13 % teorie.
Analýza: pro C29H33N3O6 (519,57) vypočteno:
67,03 % C, 6,40 % H, 8,09 % N; ПЯ1р7РПП‘
67,23 % C, 6,53 %' H, 8,13 % N.
Příklad 16
2- [ 4- (3-ter c.butylaminopropoxy ).f enyl ] -3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochiinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-(4-(3-chlorpropoxy) fenyl ] -3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4 dihydrochinazolin-4-onu a terč.buty laminu.
Hydrochlorid tající při 283 až 286 °C rezultuje ve výtěžku 78 °/o teorie.
Analýza: pro C24H32CIN3O4 (461,97] vyDOČteno:
62,39 % C, 6,98 % H, 9,10 % N, 7,67 % Cl; nalezeno:
62,18 %. C, 6,92 % H, 9,15 % N, 7,80 % Cl.
Příklad 17
2-{4- [ 3- (2-hydroxy-3-/3-methylf enoxy/propylamino) propoxy j f eny l)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochmazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z 2-(4-( 3-chlorpropoxy) fenyl ] -3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a 2-hyd.roxy-3- (2-methylfenoxy) propylaminu.
Hydrochlorid o teplotě tání 222 °C rezultuje ve výtěžku 22 % teorie.
Analýza: pro C3oH36ClN306 (570,07) vypočteno:
63,20 °/o C, 6,36 % H, 7,37 % N, 6,22 % Cl;
nalezeno:
62,91 % С, 6,51 %ι Η, 7,27 % Ν, 6,50 % Cl.
Příklad 18
2- [ 3-methoxy-4- (2-hy droxy-3-terc.buty laminopropoxy )fenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dlhydrochmazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2- [ 3-methoxy-4- (1,2-opoxypr opoxy ] fenyl ] -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochrnazolin-4-onu a terc.butylaminu.
Produkt tající po krystalizací ze směsi acetonu a etheru při 100 aiž 105 °C rezultuje ve výtěžku 73 % teorie.
Analýza: pro С24Н31№]05 (441,53) vypočteno:
65,29 % C, 7,08 % H, 9,52 % N;
65,27 % C, 7,12 % H, 9,38 % N.
Příklad 19
2-(4-(2-hydroxy-3-terc.butylamlnopr opoxy) f enyl ] -3-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2- [ 4- (1,2-epoxypropoxy ) fenyl ] -3-methyl-6-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a terc.butylaminu.
Produkt tající po krystalizací ze směsi acetonu a etheru při 267 až 270 °C rezultuje ve výtěžku 31 % teorie.
Analýza: pro C22H26N/,O5 (426,48) vypočteno:
61,96 % C, 6,15 % II, 13,14 % N;
П a 1 α *7 ρ η π ’
61,83 % C, 6,07 %' H, 12,97 % N.
Příklad 20
2-(4-( 2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) fenyl ]-3,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-(4-( 1,2-epoxypr opoxy) fenyl ] -3,6-dimethyl-3,4-dihydrochmazolin-4-onu a terc.butylaminu.
Produkt tající po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru při 146 až 150 °C rezultuje ve výtěžku 88 °/o teorie.
Analýza: pro C23H29N3O3 (395,51) vypočteno:
69,85 % C, 7,39 % H, 10,62 % N;
nalezeno:
69,58 % C, 7,29 % H, 10,52 % N.
Příklad 21
2-(4-( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) f enyl ] -3,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-(4-( 1,2-epoxypropoxy) f enyl ] -3,6-dime thyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a isopropylaminu.
Produkt tající po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru při 147 až 153 °C rezultuje· ve výtěžku 87 % teorie.
Analýza: pro C22H27N3O3 (381,48) vypočteno:
69,27 % C, 7,14 % H, 11,02 % N; Π-Я 1·Ρ7ΡΠΛ *
69,21 % C, 7,23 °/o H, 11,07 % N.
Příklad 22
2-(4-( 2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) fenyl ] -3-methyl-6-chlor-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-(4-( 1,2-epoxypropoxy) fenyl ] -3-methy 1-6-chlor-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a terc.butylaminu.
Produkt tající po krystalizaci ze směsi •acetonu a etheru při 166 až 168 °C rezultuje ve výtěžku 80 % teorie.
Analýza: pro С22Н26С1ЫзОз (415,92) vypočteno:
63,53 % C, 6,30 % H, 10,10 % N, 8,52 % Cl; nalezeno:
64,18 %' C, 5,79 % H, 10,67 % N, 8,40 % Cl.
Příklad 23
2-(4-( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) fenyl]-3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-e]pyrimidin-4-on-dihydrochlorid
a) 2-(4-( 1,2-epoxypropoxy) fenyl ] -3-methyl-3,4-dihydropyrido (2,3-e ] pyrimidin-4-on
9,4 g (0,037 mol) 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-3,4-dihydropyrido[ 2,3-e Jpyrimidin-4-onu se rozpustí ve 100 ml dimethylsulfoxidu a za míchání se· přidá 4,5 g (0,04 mol) terc.butoxidu draselného. Po vzniku čirého roztoku se přidá 9,4 ml epibromhydrinu, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 600 ml vody s ledem, vysrážený krystalický produkt se odsaje a vysuší se ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C.
Produkt tající při 92 až 95 °C rezultuje ve výtěžku 9,3 g (81 % teorie).
Analýza: pro C17H15N3O3 (309,31) vypočteno:
66,00 % C, 4,89 % H, 13,58 % N; nalezeno:
66,13 % C, 4,96 % H, 13,42 % N.
b) 2-(4-( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) fenyl ] -3-methyl-3,4-dihydropyrido[ 2,3-e ] pyrimidin-4-on-dihydrochlorid
2, 9 g (0,009 mol) produktu připraveného podle příkladu 23a) se spolu s 30 ml isopropylaminu nechá v ocelovém autoklávu reagovat při teplotě 120 °C. Po ukončení reakce se nadbytek aminu oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (zrnění 0,2 až 0,5 mm) za použití směsí methylenchloridu a methanolu (19 : 1) jako elučního činidla. Bezbarvý olejovitý zbytek po odpaření eluátu se rozpustí v 50 ml acetonu a z roztoku se etherickou kyselinou chlorovodíkovou vysráží dihydrochlorid.
Dihydrochlorid tající při 142 až 145 °C rezultuje ve výtěžku 2,0 g (50 % teorie).
Analýza: pro C20H26CI2N4O3 (441,37) vypočteno:
54,42 % C, 5,94 % H, 12,69 %N, 16,07 % Cl; nalezeno *
54,20 % C, 6,11 % H, 12,87 % N, 16,00 % CL
Příklad 24
2-(4-( 2-hydroxy-3-terc.buty laminopropoxy) fenyl ] -3-me.thyl-3,4-dihydropyrido [ 2,3-e ] pyrimidin-4-on-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 23 z 2-(4-( 1,2-epoxypropoxy Jfenyl ]-3-methyl-3,4-dihydropyrido[ 2,3-e] pyrimidin-4-onu a íerc.butylaminu.
Dihydrochlorid o teplotě tání 168 až 171 stupňů Cels:a rezultuje ve výtěžku 34 °/o teorie.
Analýza: pro C2iH28Cl2N4O3 (455,37) vypočteno:
55,38 % C, 6,19 % H, 12,30 % H, 15,57 % Cl; nalezeno:
55,30 % C, 6,25 % H, 12,26 % N, 15,52 % CL
Příklad 2 5
2-{4-[ 2-hydroxy-3-(2-/4-melhoxyfenoxy/ethylamino) propoxy ]f enylj-3-methyl-3,4-dihy dropyrido [ 2,3-e ] pyrimidin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 23 z 2-(4-( 1,2-epoxypropoxy) f ony 1 ] -3-methyl-3,4-dihydropyrido[2,3-e]pyrimidin-4-oinu a
2- (4-methoxyf enoxy) ethylaminu.
Produkt o teplotě tání 132 až 135 °C rezultuje ve výtěžku 17 % teorie.
Analýza: pro C26H28N4O5 (476,51) vypočteno:
65,53 % C, 5,92 % H, 11,75 % N; nalezeno:
65,42 % C, 6,06 % H, 11,87 % N.
Příklad 26
2-(4-( 2-hydroxy-3-isopropy laminopropoxy) fonyl j-S-methyl-S^-dihydropyridol 3,4-e ]pyrimidin-4-on-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 23 z 2-(4-( 1,2-epoxypropoxy) fenyl ] -3-methyl-3,4-dihydropyrido[3,4-e]pyrimidin-4-onu a isopropylaminu.
Dihydrochlorid tající při 122 až 125 °C rezultuje ve výtěžku 68 %í teorie.
Analýza: pro C20H26CI2N4O3 (441,35) vypočteno:
54,42 0/0 C, 5,94 % H, 12,69 % N, 16,06 % Cl; nalezeno:
54,39 % C, 5,88 % H, 12,74 %< N, 16,02 % CL
Příklad 27
2-(4-( 2-hydroxy~3-ter c.butylaminopropoxy) fenyl ] -3 methyl-3,4-dihydropyrido [ 3,4-e ] pyrimidin-4-on-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 23 z 2-[4-(l,2-epoxypropoxy)fenyl]-3-methyl-3,4-dihydropyrido[ 3,4-e ]pyrimidin-4-onu a terc.butylaminu.
Dihydrochlorid tající při 171 až 173 °C rezultuje ve výtěžku 66,6 % teorie.
Příklad 28
2-{4- [ 3- (2-hydroxy-3-/4-methoxyf enoxy/propylamino) propoxy ]f enyljL8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
a) 2-(4-( 3-chlorpropoxy Jfenyl ] -8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
2,7 g (10 mmol) 2-(4-hydroxyfeinyl)-8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu se rozpustí ve 30 ml sulfolanu a přidá se 1,5 g (10 mmol 4- 10 %) uhličitanu draselného. К vzniklému čirému roztoku se přidá 2,7 ml l-brom-3-chlorpropanu a směs se míchá při teplotě místnosti -až к úplnému proběhnutí reakce. Reakční směs se vylije do vody s ledem, extrahuje se ethylacetátem, spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Jako zbytek se získá bezbarvý olej, který po ochlazení zkrystaluje.
Produkt o teplotě tání 50 až 55 °C rezultuje ve výtěžku 3,0 g (88 % te-orie).
Analýza: pro Cj8H17C1N2O,3 (344,80) vypočteno:
62,70 % C, 4,97 %. H, 8,12 % N, 10,28 % Cl; nalezeno:
62,45 % C, 4,84 % H, 8,07 % N, 10,09 % Cl.
b) 2-{4- [ 3- (2-hydroxy-3-/4-methoxyfenoxy/propylamino) propoxy ]fe.n.yl}-8-methoxy-3,4-dihydrochiniazolin-4-on
1,5 g (4,4 mmol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 28a) se při teplotě 120 °C nechá reagovat s 1,05 g (4,4 mmol + + 10 %) 2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)- propylaminu. Po kvantitativním proběhnutí reakce se surový produkt vyčistí chromatografií .na sloupci silikagelu (zrnění 0,2 až 0,5 mm) za použití směsi methylenchloridu a methanolu (19 : 1) jako elučního činidla. Žlutý olejovitý zbytek po odpaření eluátu se rozpustí v acetonu a z roztoku se etherickou kyselinou chlorovodíkovou vysráží hydrochlorid.
Dihydrochlorid taje při 190 až 193 °C. Výtěžek činí 1,4 g (56 % teorie).
Analýza: pro C28H33C12N3-Oe (578, 60) vypočteno:
58,12 % C, 5,75 % H, 7,26 % N, 12,26 % Cl; nalezeno:
58,34 % C, 5,71 % H, 7,34 % N, 11,98 % Cl
Příklad 29
2-(4-( 2-hydroxy-3-terc.buty laminopropoxy) f enyl ] -3-isopr opyl-6-methoxy-3,4-dihy drochlnazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-(4-( 1,2-e poxypro poxy) f enyl ] -3-isopropyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a terc.buty laminu.
Produkt o teplotě tání 145 až 147 °C rezultuje ve výtěžku 78 % teorie.
Analýza: pro C25H33N3O4 (439,56) vypočteno:
65,62 % C, 7,41 % H, 9,18 % N; nalezeno:
65,49 % C, 7,88 %í H, 9,20 % N.
Příklad 30
2-{4- [ 2-hydr oxy-3- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/-N-propylethy lamino) propoxy ] feny lj-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2 z 2-(4-( 1,2-epoxypropoxy )ď enyl ] -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolm-4-onu a 2- (3,4-dime thoxyf enyl) -N-propylethylaminu.
Produkt tající v rozme<zí 112 až 117 °C rezultuje ve výtěžku 40 % teorie.
Analýza·: pro C32H41C12N3O6 (634,61) vypočteno:
60,56 % C 6,51 % H, 6,62 % N, 11,17 % Cl; nalezeno:
59,89 ·</% C, 6,79 % H, 6,70 % N, 11,15 % Cl.
Příklad 31
2-(4-( 3-diethy laminopropoxy) f enyl ] -3-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on-hydrojodid
Sloučenina uvedená v názvu -se .připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 z 2-(4-( 3-jódpropoxy) fenyl ] -3-methylchinazolin-4-onu a diethylaminu.
Produkt taje při 218 až 222 °C
Analýza: pro C22H27N3O2. HJ (493,38) vypočteno:
53,55 % C, 5,71 % H, 8,51 % N; nalezeno:
53,60 % C, 5,98 % H, 8,34 % N.
Příklad 32
2-(4- [ 4- (2-hydroxy-3--4-methoxyf enoxy/propylamino) butoxy ]ifeny l|-3-methyl-6-methoxy-3,4-dlhydrochinazolin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 ' z 2-(4-( 3-brombutoxy) f enyl ] -3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu a 2-hydr oxy-3- (4-methoxyf enoxy) propylaminu.
Hydrochlorid taje při 105 až 107 °C.
Analýza: pro C3i)H3i;ClN3O(; (570,08) vypočteno:
63,20 θ/o- C, 6,36 % H, 7,37 % N; nalezeno:
63,15 % C, 6,21 % H, 7,18 % N.

Claims (6)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby mových pyrimidinonů obecného vzorce I ve kterém
    А а В společně s oběma uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří pyridinový nebo fenylový kruh, popřípadě substituovaný zbytky Rj nebo/a R2, přičemž
    Ri znamená atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, které obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku a
    R2 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    D představuje alkylenovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, každý ze symbolů R3 a R5, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
    R6 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxyskupinou substituovanou přímou nasycenou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou v koncové poloze fenylovou nebo fenoxylovou skupinou, přičemž fenylové jádro těchto skupin může být vždy mono- nebo disubstituované alkylovou nebo/a alkoxylovou skupinou obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se propoxyfenylderivát obecného vzorce II (11) ve kterém
    X představuje nukleofilně vyměnitelnou skupinu nebo X společně s hydroxylovou skupinou v /ϊ-poloze zbytku D představuje atom kyslíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
    Rs
    H-N^ (III),
    Rg ve kterém
    R5 a R6 mají shora uvedený význam a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se pak popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou, zejména na svoji fyziologicky snášitelnou adiční isůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, к výrobě nových pyrimidinonů obecného vzorce la.
    R3, R4, R5 a R6 mají význam jako v bodu 1,
    Rla představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo alkylovou či alkoxylovou skupinu obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku,
    R2a znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
    Da představuje n-propylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 2 hydroxyskupinou, >a jejich 'adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se propoxyfenylderivát obecného vzorce Ila í//5J
    R3) R/„ А, В a D mají shora uvedený význam a představuje 2-hydroxy-3- (4-me'thoxyfenoxy)propylaminoskupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se propoxyfenylderivát obecného vzorce lib ve kterém
    Ria, R2a, R3, R4 a Da mají shora uvedený význam a
    X - představuje nukleofilně vyměnitelnou Skupinu nebo X společně s hydroxylovou skupinou v /Spoloze zbytku Da představuje atom kyslíku, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
    R5
    H-N (III), \
    Re ve kterém
    R5 a R6 mají shora- uvedený význam, a takto získaná sloučenina obecného vzorce Ia se pak popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou, zejména na svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  3. 3. Způsob podle bodu. 1, к výrobě nových pyrimidinonů obecného vzorce Ib ve kterém
    R3 až Re a D mají význam jako v bodu 1 a
    A‘ a B‘ společně s oběma uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří pyridinový kruh nebo také methoxyfenylový kruh v případě, že D znamená popřípadě hydroxyskupinou substituovanou butylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu a seskupení ve kterém
    A‘, B‘, D, R3 a R4 mají shora uvedený význam a
    X má význam· jako v bodu 1, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
    Rs
    Η-N (III), \
    Re ve kterém
    R5 a R6 mají shora uvedený význam, a takto získaná sloučenina obecného vzorce Ib se pak popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou, zejména na svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
  4. 4. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě mezi 50 a 200 °C, s výhodou při. teplotě mezi 70 až 150 °C.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce .provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
  6. 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle.
    Rs
    У —N \
    Re
CS819180A 1980-12-12 1981-12-10 Method of preparing new pyrimidinones CS227024B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803046871 DE3046871A1 (de) 1980-12-12 1980-12-12 Neue chinazolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE19813115447 DE3115447A1 (de) 1981-04-16 1981-04-16 Neue pyrimidinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS227024B2 true CS227024B2 (en) 1984-04-16

Family

ID=25789685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS819180A CS227024B2 (en) 1980-12-12 1981-12-10 Method of preparing new pyrimidinones

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4379788A (cs)
EP (1) EP0054132B1 (cs)
AR (1) AR227567A1 (cs)
AU (1) AU543568B2 (cs)
CA (1) CA1217767A (cs)
CS (1) CS227024B2 (cs)
DD (1) DD208151A5 (cs)
DE (1) DE3166627D1 (cs)
DK (1) DK525481A (cs)
ES (2) ES507761A0 (cs)
FI (1) FI813971A7 (cs)
GB (1) GB2090249B (cs)
GR (1) GR76952B (cs)
HU (1) HU187384B (cs)
IL (1) IL64504A (cs)
MY (1) MY8700562A (cs)
NO (1) NO814239L (cs)
NZ (1) NZ199254A (cs)
PH (1) PH18930A (cs)
PL (1) PL135330B1 (cs)
PT (1) PT74116B (cs)
SU (1) SU1056900A3 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460589A (en) * 1980-10-03 1984-07-17 The Upjohn Company Process for treating hypertension
US4379778A (en) * 1980-10-10 1983-04-12 Air Products And Chemicals, Inc. Hydrogen peroxide synthesis
DE3428476A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4h-pyrido(2,3-d)(1,3)oxazin-4-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
DE3631294A1 (de) * 1986-09-13 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue synergistische kombination bestehend aus einem phosphodiesterase-hemmer und einem thromboxan-a(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-antagonisten und deren verwendung bzw. herstellung
US5037980A (en) * 1988-04-18 1991-08-06 American Cyanamid Company Phenyl imidazo[1,2-a]pyrimidines
GB8928346D0 (en) * 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9404485D0 (en) * 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
SK287161B6 (sk) * 1997-11-12 2010-02-08 Bayer Healthcare Ag 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
RU2207337C2 (ru) * 1998-11-18 2003-06-27 Изаксон Елена Александровна 6-(3-ацетилфенил)аминоурацил
US20040102324A1 (en) 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
US6642244B2 (en) 2001-03-16 2003-11-04 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrazolopyridopyrimidine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7893071B2 (en) * 2001-04-23 2011-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic
BR0209541A (pt) * 2001-05-09 2004-04-20 Bayer Healthcare Ag Uso das imidazotriazinonas 2-fenil-substituìdas
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN1893951A (zh) * 2003-12-19 2007-01-10 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
SE0401345D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
SE0401342D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2005115993A1 (ja) 2004-05-31 2005-12-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. キナゾリン誘導体
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
AU2006299232A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft PDE inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders
WO2008041118A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008151734A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment
CN101531638B (zh) * 2008-03-13 2011-12-28 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
CN102098918A (zh) * 2008-05-13 2011-06-15 帕纳德制药公司 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物
CN101628913B (zh) 2008-07-18 2013-01-23 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
BR112015006524A8 (pt) * 2012-09-26 2019-08-20 Merck Patent Gmbh derivados de quinazolinona como inibidores de parp, seu processo de preparação, seu uso, medicamentos e conjunto (kit)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3265697A (en) * 1964-09-04 1966-08-09 Shulton Inc 2-p-dialkylaminoalkoxyphenyl-2, 3-dihydro-4 (1h)-quinazolinones and their derivatives
DE1939109A1 (de) * 1968-08-31 1970-03-05 Troponwerke Dinklage & Co 2-Methyl-3-[2-(2-diaethylaminoaethoxy)-phenyl]-chinazolinon-(4) und Verfahren zu seiner Herstellung
US3862191A (en) * 1972-09-27 1975-01-21 Pfizer Pyrido{8 2,3-d{9 pyrimidin-4(3H)-one

Also Published As

Publication number Publication date
IL64504A0 (en) 1982-03-31
IL64504A (en) 1985-02-28
HU187384B (en) 1985-12-28
PL135330B1 (en) 1985-10-31
DE3166627D1 (en) 1984-11-15
AR227567A1 (es) 1982-11-15
ES8207156A1 (es) 1982-09-01
ES507761A0 (es) 1982-09-01
PT74116A (de) 1982-01-01
AU7847381A (en) 1982-06-17
GB2090249B (en) 1984-08-22
FI813971L (fi) 1982-06-13
FI813971A7 (fi) 1982-06-13
SU1056900A3 (ru) 1983-11-23
ES511835A0 (es) 1983-02-16
GB2090249A (en) 1982-07-07
CA1217767A (en) 1987-02-10
ES8304096A1 (es) 1983-02-16
US4379788A (en) 1983-04-12
DK525481A (da) 1982-06-13
DD208151A5 (de) 1984-03-28
MY8700562A (en) 1987-12-31
PT74116B (de) 1983-12-19
NZ199254A (en) 1985-02-28
NO814239L (no) 1982-06-14
AU543568B2 (en) 1985-04-26
GR76952B (cs) 1984-09-04
PH18930A (en) 1985-11-11
PL234175A1 (cs) 1982-08-16
EP0054132B1 (de) 1984-10-10
EP0054132A1 (de) 1982-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS227024B2 (en) Method of preparing new pyrimidinones
US4963576A (en) Dithioacetal compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
SU831077A3 (ru) Способ получени 1,2-дигидрохино-ли-2-OHOB или иХ СОлЕй (ЕгО ВАРиАН-Ты)
PL193898B1 (pl) Pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania
EP0070518A2 (en) Imidazoquinoxaline compounds
SK15082002A3 (sk) Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny
HU202227B (en) Process for producing isoindoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
US3994898A (en) 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
JPS6140674B2 (cs)
US4001271A (en) 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones
SU1340585A3 (ru) Способ получени производных тетразола
JPS60120864A (ja) 新規カルボスチリル誘導体を含有する気管支拡張剤
US4575553A (en) Antitumor m-AMSA analog
NO793473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
DE3046871A1 (de) Neue chinazolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2101990A (en) Isocarbostyril derivatives
US3758483A (en) Tetrahydropyridine derivatives
NO774456L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye basisk substituerte o-propyloksimer og deres anvendelse som legemiddel
EP0364091A1 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides
US4000306A (en) Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives
KR810001887B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
JPH0584299B2 (cs)
DE2441959A1 (de) Neue chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung