Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Method of preparing paromomycin derivatives
CS226412B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Carlo Battistini Giuseppe Cassinelli Giovanni Franceschi Rosana Mazzoleni Federico Arcamone
Description
translated from
Předložený vynález se týká způsobu přípravy derivátů paromomycinu.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy způsob přípravy derivátů paromomycinu o becného vzorce I
(I) kde
Ri je atom vodíku nebo atom chloru a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obec ného vzorce II
βη
NHCOOBn
NHCOOBn (II) kde
Ph je fenyl a
Bn je benzyl s anhydridem alkanové kyseliny s 2 až 5 atomy uhlíku · v každé alkylové ' části nebo s anhydridem kyseliny benzoové při teplotě místnosti za vzniku meziproduktu obecného vzorce III
kde
A je acyl s 2 až 5 atomy uhlíku nebo benzoyl, podle použitého anhydridu a Ph a Bn mají výše uvedený význam, načež se ten to meziprodukt obecného vzorce III kysele hydrolyzuje za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV
kde chá reagovat s benzoylchloridem v pyridinu
A a Bn mají výše uvedený význam, načež za vzniku meziproduktu obecného vzorce V se tento meziprodukt obecného vzorce IV neАО
N4C008n
АО i
CH2. ?
A
АО BnOOCHNCty.
Bnooctm (V)
NHCOOBn kde
A, Bn, Ph. mají uvedený význam, načež se tento meziprodukt obecného vzorce V nechá reagovat se sulfurylchlorideih v přítomnosti base za vzniku meziproduktu obecného vzorce VI
AO
C, CH,OOGPh
A
BnOOCNH |
M °~rCHy O -—~
OA
AO
NHCOOBn V
NHCOOBn
BnOOGHNCH^
BnOOCNN (W) kde
A, Bn a Ph mají výše uvedený význam, načež jestliže se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku, redukuje se část molekuly
tributylcínhydridem na část molekuly
nebo v případě, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je atom chloru, se tato reakce neprovádí, načež se v předchozím stupni vzniklý meziprodukt obecného vzorce VII
kde
A, Bn, Ph a Ri mají výše uvedený význam nechá reagovat se silnou basí za vzniku meziproduktu obecného vzorce VIII
kde
Bn a Ri mají výše uvedený význam a ten se katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
kde
Ri má výše uvedený význam, a popřípadě se . převede sloučenina vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, tj. 4‘-deoxyparomomycin IA (sloučenina vzorce I, kde Ri je vodík a 4‘-deoxy-4‘-epichlorparomomycin IB (sloučenina vzorce I, kde Ri je chlor) jsou použitelné jako antibakteriální činidla a jsou aktivní vůči gram-positivním a gram-negativním bakteriím a prvokům. Nejjednoduší způsob jak zlepšit spektrum antlbakteriálního účinku přírodních aminoglykosidových antibiotik je odstranění sféricky bráněných míst enzymatické inaktivace. Je známo, že hydroxylová skupina v poloze 3‘ v aminoglykosidových antibiotikách je citlivá k enzymatické inaktivaci fosfotransferasami produkovanými resistentními bakteriálními kmeny a také, že nepřítomnost této hydroxylové skupiny vede ke zvýšení účinku (Kirk-Othmer: „Encyklopedie of Chemícal Technology“, sv. 2, 3. vydání, 1978 John Wiley & Sons, lne.). Protože sousední C-4‘ atom nesoucí hydroxylo vou skupinu se může zúčastnit při vázání inaktivačních enzymů, pak jakákoliv modifikace jako je zavedení atomu chloru nebo odštěpení hydroxylové skupiny může vést k slabší vazbě a odchylné lokalisaci.
Předložený vynález se dále týká therapeutlckých prostředků obsahujících 4‘-deoxyparomomycin IA nebo 4‘-deoxy-4‘-epichlorparomomycin IB a/nebo jejich farmaceuticky vhodné soli ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
4‘-Deoxyparomomycin Ia a 4‘-deoxy-4‘-epichlorparomomycin IB vykazují antibakteriální úč'nek „in vitro“.
Testy in vitro se provádějí metodou zředění v kapalném médiu (Nutrient Broth Difco) a minimální inhibiční koncentrace (MIC) se stanoví 24 hodin po inkubaci při 37 °C. Jak je uvedeno v tabulce, 4‘-deoxyparomomycin IA vykazuje obdobný účinek při srovnání s paromomycinem proti citlivým kmenům a zvýšený účinek na některé reslstentní kmeny gram-negativních bakterií.
Tabulka
Minmální inhibiční koncentrace (^g/ml) 4‘-deoxyparomoímyotau IA a 4‘-d'eoxy-4‘-epichlor paromomycinu IB · ve srovnání -s paromomycinem kmen Inaktivační paromo- IA IB enzym* mycin
| Staphylococcus aureus 209 P | 1,55 | 1,55 | 6,25 | |
| Escherichia coli K 12 | 12,5 | 12,5 | 50 | |
| Escherichia coli K 12 — R 112 | APH (3‘) I | >200 | >200 | >200 |
| Escherichia -coli K 12 — R 148 | APH -(3‘) II | >200 | 50 | 200 |
| Escherichia .coli K 12 — R 55 | AAC (3) I | 6,25 | 6,25 | 50 |
* APH (3‘) I: aminoglykosid 3‘-fosfotransferása I APH (3‘) II: aminoglykosid 3‘-fosfotransferása II AAC (3) I: aminoglykosid 3‘-acetyltransferása I
Nové sloučeniny se mohou použít jako antibiotika' pro léčení stejných onemocnění stejným způsobem jakým se používaly základní sloučeniny paromomycinu, přičemž dávky se používají stejné jako pro paromomycin.
Při přípravě vhodných dávek se mohou použít běžná rozpouštědla, ředidla a nosiče. Deriváty paromomycinu jsou použitelné pro léčení amébní disenterie, shigelosy a salmonelosy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou cenné jako , antibakteriální prostředky (zejméne pro potlačování střevních bakterií), jako živné přísady do potravy živočichů, jako therapeutické - prostředky u drůbeže a živočichů, včetně lidí a zejména jsou cenné pro léčení infekčních onemocnění způsobených gram-positivními a gram-negativními bakteriemi. Mohou se použít pro léčení systemických bakteriálních infekcí parenterální aplikací dávky asi 250 mg až 3000 mg za den v rozdělených dávkách tři- až čtyřikrát denně. Obecně - jsou sloučeniny účinné při aplikaci v dávce asi 5,0 až 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin.
Kromě samotných sloučenin se mohou připravit farmaceuticky vhodné soli, které se používají stejným způsobem. Například se mohou připravit příslušné mono-, di-, tri-, tetra- nebo pentasoli reakcí jednoho molu sloučeniny s 1 až 5 moly farmaceuticky vhodné kyseliny, například kyseliny citrónové, kyseliny askorbové, kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny maleinové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné, kyseliny bromovodíkové a ostatních kyselin běžně používaných pro tvorbu solí basických látek.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Všechny teploty jsou ve stupních Celsia.
Příklad 1
Hexa-O-acetyl-4‘,6‘-O-benzyliden-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
11,1 g 4‘,6ť-O-benzyliden-penaa-N-benzy- oxykarbonylparomomycin (připravený postupem - popsaným v Can. J. Chem. 56, 1482 (1978) se rozpustí v 112 ml pyridinu a přidá se 56 ml acetanhydridu. Po třech dnech při teplotě místnosti se - roztok pomalu přidá k míchanému ledu a vodě. Po 1 hodinovém míchání se získaný pevný podíl odfiltruje, dobře promyje vodou a rozpustí v methanolu. Odpařením rozpouštědla se získá 12,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
t. t. 124—127 C [a]D25'+21,0 (- ,,000, CHCls)
NMR spektrum [6- MHz , CDCb ) vykazuje správný poměr protonů aromatika/acetyl (1,66).
Příklad 2
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyl-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
Roztok obsahující 12,3 g sloučeniny připravené v předcházejícím příkladu v 500 ml kyseliny octové a 125 ml vody se nechá stát 90 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlose pak odpaří a odparek se rozpustí v methanolu a odpaří. Tento proces se několikrát opakuje a získá se 11,6 sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky.
| 1 1. | 116—119 °C |
| [ab25 +19,9 | (c 0,537, CHCI3) |
| NMR spektrum | (60 MHz, CDCls) vykazuje správný poměr protonů aromatika/acetyl (1,38). |
Příklad 3
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyl-6‘-O-benzoyl-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
10,1 g sloučeniny připravené v příkladu 2 se rozpustí v 100 ml bezvodého pyridinu a roztok se ochladí na 0 °C. Pomalu se přidá za míchání roztok 0,84 ml benzoylchloridu v 2 ml pyridinu. Reakční směs se udržuje na 0 '°C a průběh reakce se sleduje chromatografíí na tenké vrstvě. Po 43 hodinách se přidá 0,42 ml benzoylchloridu v 1 ml pyridinu. Po 67 hodinách se přidá další reakční činidlo (0,2 ml benzoylchloridu v 0,5 ml pyridinu) a po celkové době 96 hodin se přidá voda a směs se extrahuje do chloroformu. Extrakty se promyjí postupně vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Po vysušení a odpaření se získá 10,9 g odparku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (0—2 °/o methanolu v chloroformu) a získá se 5,8 g sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě.
t. t. 110—113 °C [a]D25+26,3 c- 10996, CHCh)
Analysa pro C82H91N5O31 vypočteno:
59,95 % C, 5,58 % H, 4,26 % N, nalezeno:
59,87 % C, 5,77 % H, 4,19 % N.
NMR spektrum (60 MHz, CDCI3) vykazuje správný poměr protonů aromatika/acetyl (1,67).
P ř í k 1 a d 4
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyi226412
-6‘-benzoyl-4‘-epichlor-4‘-deoxy-penta-N-benzyloxykarbonylparomo- . mycin g sloučeniny připravené v příkladu 3 se rozpustí v 15 ml bezvodého pyridinu a k ochlazenému roztoku (0°C) se přikape 1,3 mililitrů sulfurylchloridu. Po třech hodinách míchání při 0°C a 18 hodinách při teplotě místnosti se převážná část rozpouštědla odstraní ve vakuu a přidá se chloroform a voda. Po extrakci chloroformem se extrakt promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Surové produkty se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě a přesrážením ze směsi chloroform-ether-hexan se získá 515 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě. Sloučenina obsahuje chlor a v systému rozpouštědel toluen-ethylacetát (1:1 objemově] má Rf 0,37 (výchozí produkt má R( 0,23],
t.t. 105—115 C [aJi>»+30,3 [c 10112, CHd])
Analysa pro C81H90CIN5O30:
vypočteno:
59,19 % C, 5,4(3% II, 1,13 ' % Cl,
4,11 % N, nalezeno:
58,38 % C, 5,41 % H, 1,36 % Cl, 4,14 · % N.
Příklad 5
613í,1u,5“,3“\4“'-hexa-O-^icetyl-6‘-O-benzoyl-4‘-deoxy-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
Roztok obsahující 400 mg sloučeniny připravené v příkladu 4 v 16 ml toluenu se zahřívá v atmosféře dusíku k varu, a přidá se 0,8 ml hydriotributylcínu v 0,8 ml toluenu a 10 mg azobisisobutyronitrilu. Po 3 hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se rozpouštědlo odpaří a pevný podíl se prcmyje n-hexanem, rozpustí v chloroformu a přidá ke směsi diethyletheru a n-hexanu. Vysráží se tak 385 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě dostatečně čisté pro následující reakce. V systému rozpouštědel toluen-ethylacetát (1:1 objemově] má sloučenina Rf 0,31.
t. t. 125—130 C3 [г]0 25+ 33,0 [c 1,166 , CHCb]
Analysa pro C81H91N5O30:
vypočteno:
60,54 % C, 5,63% H, 4,30% N, nalezeno:
59,90 % C, 5,59 % H, 4,30 % N.
Příklad 6
4‘-deoxypentr-N-benzyloxykrrbonylparomomycin
385 mg sloučeniny připravené v příkladu 5 se bez dalšího čištění rozpustí v 14 ml 0,05 N methanolického roztoku methoxidu sodného a reakční směs se míchá 3 hodiny, při teplotě místnosti. Přidá se pevný kysličník uhličitý a voda a roztok se odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá voda a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a odpařením k suchu se získá 105 mg surového produktu. Čištěním preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi chloroform-ethylacetát-methmol 0:15:9 (objemově), se získá 130 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě, jejíž Rf ve stejném systému rozpouštědel je 0,11.
t.t 115—130 °C [г]015 + 41,0 [c 0,900 , CHC13]
Analysa pro C63H75N5O13:
vypočteno:
59,56'% C, 5,95·% H, 5,51% N, nalezeno:
58,74 % C, 5,78 % H, 5,36 % N.
Příklad 7
4‘-deoxyparomomycin
K roztoku 1,30 mg sloučeniny připravené v příkladu 6 v 16 ml 80 % ethanolu, 1 ml cyklohexanu se přidá 100 mg 10 % palladia na uhlí. Směs se zahřívá 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem, přefiltruje se a odpařením se získá 50 mg odparku. Surový produkt se čistí na koloně [CG 50 (NHí+ forma, 100—100 mesh]]. Získá se 11 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě, t. t. 175 — 180 °C (rozklad). Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní (systém 18 % amoniak-butanol-ethanol-voda 5 : 8 : 10 : 7 (objemově] a má Rf (při dvojím vyvíjení] 0,33, které je o něco vyšší než Rf=0,30 lividom-ycinu B (3‘-deoxyparomomycínu]. Hmotnostní spektrum (desorpce polem] vykazuje vrchol při m/e 600 (NH+] a fragmenty při 440 a 445, které indikují, že místo zbavené kyslíku je v kruhu A.
Produkt (volná base] se převede na sulfátovou formu přidáním 0,1 M kyseliny sírové na pH 6,4.
t. t. (rozklad] [a)D15 + 58
130° (sulfátová forma] (c 1,115, H1O] (sulfátová forma]
228412
Analysa (sulfátová forma) pro
5___
C23H45N5O13. 2 H2SO4 vypočteno:
32,70 C, 5,96 % H, 8,29 % N, τία1α*7Οτία*
33,51 % C, 6,47 % H, 7,83 % N.
13C NMR (D2O) (volná base):
100.2 (C 1‘),
57.2 (C 2‘),
68.8 (C 3‘),
34,7 (C 4‘),
67.9 (C 5‘),
64,0 (C 6‘).
Příklad 8
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-C)-acetyl-6‘O-benzoyl-4‘-O- [ (methylthlo ] thiokarbonyl ] -penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
5N roztok hydroxidu sodného (0,28 ml) se přikape к ledem ochlazenému roztoku 400 mg sloučeniny podle příkladu 3 a 0,4 ml sirouhlíku v 3 ml dimethylsulfoxidu. Směs se míchá 20 minut při 0°C. Pak se za chlazení přidá 0,6 ml methyljodidu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přebytek těkavých složek se odstraní za sníženého tlaku a po přidání roztoku chloridu sodného se roztok extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vodou, vysuší a odpaří. Získá se směs tří sloučenin Rf 0,35, 0,42 a 0,53 v systému rozpouštědel toluen-ethylacetát 1:1 (obj.J. Hlavní, sloučenina s nejnižším Rf se isoluje preparativní chromatografií na tenké vrstvě. V čisté formě se získá 125 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 9
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyl-6‘-0-benzoyl-4‘-deoxy-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycinu
К vroucímu roztoku 125 mg sloučeniny připravené v příkladu 8 v 8 ml bezvodého toluenu se v atmosféře dusíku přidá 0,4 ml hydridu tributylcínu v 0,8 ml toluenu a 10 miligramů azobisisobutyronitrilu. Po 2,5 hodinovém zahřívání к varu pod zpětným chladičem se reakční směs zpracuje postupem popsaným v příkladu 5 a získá se 70 mg produktu identického s produktem podle příkladu 5.
Příklad 10
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyl-6‘-O-benzoyl-4‘-O- [ (fenylthio) thiokarbonyl]-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
Roztok sloučeniny připravené podle příkladu 3 (1 g) v 20 ml bezvodého pyridinu se ochladí na 0 °C a přidají se 4 g (fenylthio)thiokarbonylchloridu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá při teplotě místnosti 5 dnů. Přidá se led a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se promyjí postupně vodou, 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načež se vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu (toluen-ethylacetát) 1:1 (objemově), a dále čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě a znovu přesráží ze směsi chloroform-ether-hexan. Získá se tak 600 mg sloučeniny uvedené v nadpisu, která je chromatograficky jednotná a má Rf 0,34 ve směsi rozpouštědel toluen-ethylacetát (1:1 /objemově/).
Příklad 11
6,3‘,2“,5“,3“’, 4“’-hexa-O-acetyl-6‘-0-benzoyl-4‘-deoxypenta-N-benzoylkarbonylparomomycin
К vroucímu roztoku sloučeniny připravené v příkladu 10 (320 mg) v 13 ml bezvodého toluenu se v atmosféře dusíku přidají 2 ml hydridu tributylcínu zředěného 4 ml toluenu a 30 mg azobisisobutyronitrilu. Po 2 hodinovém zahřívání a zpracování postupem podle příkladu 5 se získá 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 12
4‘-deoxy-4‘-epi-chlor-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
215 mg sloučeniny podle příkladu 4 se rozpustí v 9 ml 0,05 N methanolického methoxidu sodného a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Zpracováním postupem podle příkladu 6 a následující preparativní chromatografií na tenké vrstvě se získá 125 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě. Rf 0,33 ve směsi chloroform-ethylacetát-methanol (40 : 25 : 9 /objemově/).
Příklad 13
4‘-deoxy-4‘-epichlorparomomycin
125 mg sloučeniny připravené podle příkladu 12 se rozpustí v 16 ml methanolu, 6 mililitrů dioxanu, 2,8 ml vody a 1,4 ml kyseliny octové. Přidá se 205 mg 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a 100 kPa po dobu 5 hodin. Po 2 hodinách se přidá další množství katalyzátoru (100 mg). Reakční směs se filtruje, pro myje ethylacetátem a zahustí, a mrazovou sublimací se získá odparek, který se čistí na koloně [CG50 (NH4+ forma, 100 — 200 meshJJ. Získá se tak 52 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě t. ť. 160 až 165 °C za rozkladu. Produkt je podle chro matografie na tenké vrstvě jednotný (soustava 28 % amoniak-butanol-ethanol-voda 5:8:10:7 /objemově/), Rf (dvojí vyvíjení) 0,36. Hmotové spektrum (desorpce polem} vykazuje pásy m/e 634 (MH+) a pík při m/ /e 598 (MH+ — HC1).
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚTVYNÁLEZUZpůsob (l) kdeRi je atom vodíku nebo atom chloru a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačePhBnOOCNHNHCOOBnNHCOOBn впооащснBriOOCWH ný tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kdePh je fenyl aBn je benzyl s anhydridem alkanové kyseliny s 2 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo s anhydridem kyseliny benzoové při teplotě místnosti za vzniku meziproduktu obecného vzorce IIIBnOOCNH (lil) kdeA je acyl s 2 až 5 atomy uhlíku nebo benzoyl, podle použitého anhydridu aPh a Bn mají výše uvedený význam, načež se tento meziprodukt obecného vzorce III ky sele hydrolyzuje za vzniku meziproduktu o· becného vzorce IVNHCOOBnАОBnOOCHHBnOOCHNCHt BnOOC^HNHCOOBn kdeA a Bn mají výše uvedený význam, načež se tento meziprodukt obecného vzorceIV nechá reagovat s benzoylchlorldem v pyridinu za vzniku meziproduktu obecného vzorce V kdeA, Bn a Ph mají uvedený význam, načež se tento meziprodukt obecného vzorce V ne chá reagovat se sulfurylchloridem v přítomnosti base za vzniku meziproduktu obecného vzorce VISnOOCNHNHCOOBn (V!)BnOOCHNCHíBnOOCNHNMCOOBn kdeA, Bn a Ph mají výše uvedený význam, načež jestliže se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku, redukuje se část molekulyСЙ’ tributylcínhydridem na část molekulyW Λ4 r nebo v případě, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je atom chloru, se tato redukce neprovádí, načež se v předchozím stupni vzniklý meziprodukt obecného vzorce VII fí СН^ООСРИДО-Х——BnOOCNH INHCOOBnAO-*-BnOOCHNCH, \ BndbcNH 0 (Vfl)HHCOOBn kdeA, Bn, Pih a Ri mají výše uvedený význam nechá reagovat se silnou basí za vzniku meziproduktu obecného vzorce VIII (Vlil) kde se katalyticky hydrogenuje za vzniku slouBn a Ri mají výše uvedený význam a ten ceniny obecného vzorce I kde se převede sloučenina vzorce I na farmaceuRi má výše uvedený význam, a popřípadě fleky vhodnou sůl s kyselinou.