CS226412B2 - Method of preparing paromomycin derivatives - Google Patents

Method of preparing paromomycin derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS226412B2
CS226412B2 CS804027A CS402780A CS226412B2 CS 226412 B2 CS226412 B2 CS 226412B2 CS 804027 A CS804027 A CS 804027A CS 402780 A CS402780 A CS 402780A CS 226412 B2 CS226412 B2 CS 226412B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
defined above
nhcoobn
compound
bnoocnh
Prior art date
Application number
CS804027A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Battistini
Giuseppe Cassinelli
Giovanni Franceschi
Rosana Mazzoleni
Federico Arcamone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS226412B2 publication Critical patent/CS226412B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/228—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings
    • C07H15/232—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings with at least three saccharide radicals in the molecule, e.g. lividomycin, neomycin, paromomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu přípravy derivátů paromomycinu.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy způsob přípravy derivátů paromomycinu o becného vzorce I
(I) kde
Ri je atom vodíku nebo atom chloru a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obec ného vzorce II
βη
NHCOOBn
NHCOOBn (II) kde
Ph je fenyl a
Bn je benzyl s anhydridem alkanové kyseliny s 2 až 5 atomy uhlíku · v každé alkylové ' části nebo s anhydridem kyseliny benzoové při teplotě místnosti za vzniku meziproduktu obecného vzorce III
kde
A je acyl s 2 až 5 atomy uhlíku nebo benzoyl, podle použitého anhydridu a Ph a Bn mají výše uvedený význam, načež se ten to meziprodukt obecného vzorce III kysele hydrolyzuje za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV
kde chá reagovat s benzoylchloridem v pyridinu
A a Bn mají výše uvedený význam, načež za vzniku meziproduktu obecného vzorce V se tento meziprodukt obecného vzorce IV neАО
N4C008n
АО i
CH2. ?
A
АО BnOOCHNCty.
Bnooctm (V)
NHCOOBn kde
A, Bn, Ph. mají uvedený význam, načež se tento meziprodukt obecného vzorce V nechá reagovat se sulfurylchlorideih v přítomnosti base za vzniku meziproduktu obecného vzorce VI
AO
C, CH,OOGPh
A
BnOOCNH |
M °~rCHy O -—~
OA
AO
NHCOOBn V
NHCOOBn
BnOOGHNCH^
BnOOCNN (W) kde
A, Bn a Ph mají výše uvedený význam, načež jestliže se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku, redukuje se část molekuly
tributylcínhydridem na část molekuly
nebo v případě, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je atom chloru, se tato reakce neprovádí, načež se v předchozím stupni vzniklý meziprodukt obecného vzorce VII
kde
A, Bn, Ph a Ri mají výše uvedený význam nechá reagovat se silnou basí za vzniku meziproduktu obecného vzorce VIII
kde
Bn a Ri mají výše uvedený význam a ten se katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
kde
Ri má výše uvedený význam, a popřípadě se . převede sloučenina vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, tj. 4‘-deoxyparomomycin IA (sloučenina vzorce I, kde Ri je vodík a 4‘-deoxy-4‘-epichlorparomomycin IB (sloučenina vzorce I, kde Ri je chlor) jsou použitelné jako antibakteriální činidla a jsou aktivní vůči gram-positivním a gram-negativním bakteriím a prvokům. Nejjednoduší způsob jak zlepšit spektrum antlbakteriálního účinku přírodních aminoglykosidových antibiotik je odstranění sféricky bráněných míst enzymatické inaktivace. Je známo, že hydroxylová skupina v poloze 3‘ v aminoglykosidových antibiotikách je citlivá k enzymatické inaktivaci fosfotransferasami produkovanými resistentními bakteriálními kmeny a také, že nepřítomnost této hydroxylové skupiny vede ke zvýšení účinku (Kirk-Othmer: „Encyklopedie of Chemícal Technology“, sv. 2, 3. vydání, 1978 John Wiley & Sons, lne.). Protože sousední C-4‘ atom nesoucí hydroxylo vou skupinu se může zúčastnit při vázání inaktivačních enzymů, pak jakákoliv modifikace jako je zavedení atomu chloru nebo odštěpení hydroxylové skupiny může vést k slabší vazbě a odchylné lokalisaci.
Předložený vynález se dále týká therapeutlckých prostředků obsahujících 4‘-deoxyparomomycin IA nebo 4‘-deoxy-4‘-epichlorparomomycin IB a/nebo jejich farmaceuticky vhodné soli ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
4‘-Deoxyparomomycin Ia a 4‘-deoxy-4‘-epichlorparomomycin IB vykazují antibakteriální úč'nek „in vitro“.
Testy in vitro se provádějí metodou zředění v kapalném médiu (Nutrient Broth Difco) a minimální inhibiční koncentrace (MIC) se stanoví 24 hodin po inkubaci při 37 °C. Jak je uvedeno v tabulce, 4‘-deoxyparomomycin IA vykazuje obdobný účinek při srovnání s paromomycinem proti citlivým kmenům a zvýšený účinek na některé reslstentní kmeny gram-negativních bakterií.
Tabulka
Minmální inhibiční koncentrace (^g/ml) 4‘-deoxyparomoímyotau IA a 4‘-d'eoxy-4‘-epichlor paromomycinu IB · ve srovnání -s paromomycinem kmen Inaktivační paromo- IA IB enzym* mycin
Staphylococcus aureus 209 P 1,55 1,55 6,25
Escherichia coli K 12 12,5 12,5 50
Escherichia coli K 12 — R 112 APH (3‘) I >200 >200 >200
Escherichia -coli K 12 — R 148 APH -(3‘) II >200 50 200
Escherichia .coli K 12 — R 55 AAC (3) I 6,25 6,25 50
* APH (3‘) I: aminoglykosid 3‘-fosfotransferása I APH (3‘) II: aminoglykosid 3‘-fosfotransferása II AAC (3) I: aminoglykosid 3‘-acetyltransferása I
Nové sloučeniny se mohou použít jako antibiotika' pro léčení stejných onemocnění stejným způsobem jakým se používaly základní sloučeniny paromomycinu, přičemž dávky se používají stejné jako pro paromomycin.
Při přípravě vhodných dávek se mohou použít běžná rozpouštědla, ředidla a nosiče. Deriváty paromomycinu jsou použitelné pro léčení amébní disenterie, shigelosy a salmonelosy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou cenné jako , antibakteriální prostředky (zejméne pro potlačování střevních bakterií), jako živné přísady do potravy živočichů, jako therapeutické - prostředky u drůbeže a živočichů, včetně lidí a zejména jsou cenné pro léčení infekčních onemocnění způsobených gram-positivními a gram-negativními bakteriemi. Mohou se použít pro léčení systemických bakteriálních infekcí parenterální aplikací dávky asi 250 mg až 3000 mg za den v rozdělených dávkách tři- až čtyřikrát denně. Obecně - jsou sloučeniny účinné při aplikaci v dávce asi 5,0 až 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin.
Kromě samotných sloučenin se mohou připravit farmaceuticky vhodné soli, které se používají stejným způsobem. Například se mohou připravit příslušné mono-, di-, tri-, tetra- nebo pentasoli reakcí jednoho molu sloučeniny s 1 až 5 moly farmaceuticky vhodné kyseliny, například kyseliny citrónové, kyseliny askorbové, kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny maleinové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné, kyseliny bromovodíkové a ostatních kyselin běžně používaných pro tvorbu solí basických látek.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Všechny teploty jsou ve stupních Celsia.
Příklad 1
Hexa-O-acetyl-4‘,6‘-O-benzyliden-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
11,1 g 4‘,6ť-O-benzyliden-penaa-N-benzy- oxykarbonylparomomycin (připravený postupem - popsaným v Can. J. Chem. 56, 1482 (1978) se rozpustí v 112 ml pyridinu a přidá se 56 ml acetanhydridu. Po třech dnech při teplotě místnosti se - roztok pomalu přidá k míchanému ledu a vodě. Po 1 hodinovém míchání se získaný pevný podíl odfiltruje, dobře promyje vodou a rozpustí v methanolu. Odpařením rozpouštědla se získá 12,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
t. t. 124—127 C [a]D25'+21,0 (- ,,000, CHCls)
NMR spektrum [6- MHz , CDCb ) vykazuje správný poměr protonů aromatika/acetyl (1,66).
Příklad 2
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyl-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
Roztok obsahující 12,3 g sloučeniny připravené v předcházejícím příkladu v 500 ml kyseliny octové a 125 ml vody se nechá stát 90 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlose pak odpaří a odparek se rozpustí v methanolu a odpaří. Tento proces se několikrát opakuje a získá se 11,6 sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě amorfní pevné látky.
1 1. 116—119 °C
[ab25 +19,9 (c 0,537, CHCI3)
NMR spektrum (60 MHz, CDCls) vykazuje správný poměr protonů aromatika/acetyl (1,38).
Příklad 3
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyl-6‘-O-benzoyl-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
10,1 g sloučeniny připravené v příkladu 2 se rozpustí v 100 ml bezvodého pyridinu a roztok se ochladí na 0 °C. Pomalu se přidá za míchání roztok 0,84 ml benzoylchloridu v 2 ml pyridinu. Reakční směs se udržuje na 0 '°C a průběh reakce se sleduje chromatografíí na tenké vrstvě. Po 43 hodinách se přidá 0,42 ml benzoylchloridu v 1 ml pyridinu. Po 67 hodinách se přidá další reakční činidlo (0,2 ml benzoylchloridu v 0,5 ml pyridinu) a po celkové době 96 hodin se přidá voda a směs se extrahuje do chloroformu. Extrakty se promyjí postupně vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Po vysušení a odpaření se získá 10,9 g odparku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (0—2 °/o methanolu v chloroformu) a získá se 5,8 g sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě.
t. t. 110—113 °C [a]D25+26,3 c- 10996, CHCh)
Analysa pro C82H91N5O31 vypočteno:
59,95 % C, 5,58 % H, 4,26 % N, nalezeno:
59,87 % C, 5,77 % H, 4,19 % N.
NMR spektrum (60 MHz, CDCI3) vykazuje správný poměr protonů aromatika/acetyl (1,67).
P ř í k 1 a d 4
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyi226412
-6‘-benzoyl-4‘-epichlor-4‘-deoxy-penta-N-benzyloxykarbonylparomo- . mycin g sloučeniny připravené v příkladu 3 se rozpustí v 15 ml bezvodého pyridinu a k ochlazenému roztoku (0°C) se přikape 1,3 mililitrů sulfurylchloridu. Po třech hodinách míchání při 0°C a 18 hodinách při teplotě místnosti se převážná část rozpouštědla odstraní ve vakuu a přidá se chloroform a voda. Po extrakci chloroformem se extrakt promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Surové produkty se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě a přesrážením ze směsi chloroform-ether-hexan se získá 515 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě. Sloučenina obsahuje chlor a v systému rozpouštědel toluen-ethylacetát (1:1 objemově] má Rf 0,37 (výchozí produkt má R( 0,23],
t.t. 105—115 C [aJi>»+30,3 [c 10112, CHd])
Analysa pro C81H90CIN5O30:
vypočteno:
59,19 % C, 5,4(3% II, 1,13 ' % Cl,
4,11 % N, nalezeno:
58,38 % C, 5,41 % H, 1,36 % Cl, 4,14 · % N.
Příklad 5
613í,1u,5“,3“\4“'-hexa-O-^icetyl-6‘-O-benzoyl-4‘-deoxy-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
Roztok obsahující 400 mg sloučeniny připravené v příkladu 4 v 16 ml toluenu se zahřívá v atmosféře dusíku k varu, a přidá se 0,8 ml hydriotributylcínu v 0,8 ml toluenu a 10 mg azobisisobutyronitrilu. Po 3 hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se rozpouštědlo odpaří a pevný podíl se prcmyje n-hexanem, rozpustí v chloroformu a přidá ke směsi diethyletheru a n-hexanu. Vysráží se tak 385 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě dostatečně čisté pro následující reakce. V systému rozpouštědel toluen-ethylacetát (1:1 objemově] má sloučenina Rf 0,31.
t. t. 125—130 C3 [г]0 25+ 33,0 [c 1,166 , CHCb]
Analysa pro C81H91N5O30:
vypočteno:
60,54 % C, 5,63% H, 4,30% N, nalezeno:
59,90 % C, 5,59 % H, 4,30 % N.
Příklad 6
4‘-deoxypentr-N-benzyloxykrrbonylparomomycin
385 mg sloučeniny připravené v příkladu 5 se bez dalšího čištění rozpustí v 14 ml 0,05 N methanolického roztoku methoxidu sodného a reakční směs se míchá 3 hodiny, při teplotě místnosti. Přidá se pevný kysličník uhličitý a voda a roztok se odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá voda a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a odpařením k suchu se získá 105 mg surového produktu. Čištěním preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi chloroform-ethylacetát-methmol 0:15:9 (objemově), se získá 130 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě, jejíž Rf ve stejném systému rozpouštědel je 0,11.
t.t 115—130 °C [г]015 + 41,0 [c 0,900 , CHC13]
Analysa pro C63H75N5O13:
vypočteno:
59,56'% C, 5,95·% H, 5,51% N, nalezeno:
58,74 % C, 5,78 % H, 5,36 % N.
Příklad 7
4‘-deoxyparomomycin
K roztoku 1,30 mg sloučeniny připravené v příkladu 6 v 16 ml 80 % ethanolu, 1 ml cyklohexanu se přidá 100 mg 10 % palladia na uhlí. Směs se zahřívá 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem, přefiltruje se a odpařením se získá 50 mg odparku. Surový produkt se čistí na koloně [CG 50 (NHí+ forma, 100—100 mesh]]. Získá se 11 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě, t. t. 175 — 180 °C (rozklad). Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní (systém 18 % amoniak-butanol-ethanol-voda 5 : 8 : 10 : 7 (objemově] a má Rf (při dvojím vyvíjení] 0,33, které je o něco vyšší než Rf=0,30 lividom-ycinu B (3‘-deoxyparomomycínu]. Hmotnostní spektrum (desorpce polem] vykazuje vrchol při m/e 600 (NH+] a fragmenty při 440 a 445, které indikují, že místo zbavené kyslíku je v kruhu A.
Produkt (volná base] se převede na sulfátovou formu přidáním 0,1 M kyseliny sírové na pH 6,4.
t. t. (rozklad] [a)D15 + 58
130° (sulfátová forma] (c 1,115, H1O] (sulfátová forma]
228412
Analysa (sulfátová forma) pro
5___
C23H45N5O13. 2 H2SO4 vypočteno:
32,70 C, 5,96 % H, 8,29 % N, τία1α*7Οτία*
33,51 % C, 6,47 % H, 7,83 % N.
13C NMR (D2O) (volná base):
100.2 (C 1‘),
57.2 (C 2‘),
68.8 (C 3‘),
34,7 (C 4‘),
67.9 (C 5‘),
64,0 (C 6‘).
Příklad 8
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-C)-acetyl-6‘O-benzoyl-4‘-O- [ (methylthlo ] thiokarbonyl ] -penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
5N roztok hydroxidu sodného (0,28 ml) se přikape к ledem ochlazenému roztoku 400 mg sloučeniny podle příkladu 3 a 0,4 ml sirouhlíku v 3 ml dimethylsulfoxidu. Směs se míchá 20 minut při 0°C. Pak se za chlazení přidá 0,6 ml methyljodidu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přebytek těkavých složek se odstraní za sníženého tlaku a po přidání roztoku chloridu sodného se roztok extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vodou, vysuší a odpaří. Získá se směs tří sloučenin Rf 0,35, 0,42 a 0,53 v systému rozpouštědel toluen-ethylacetát 1:1 (obj.J. Hlavní, sloučenina s nejnižším Rf se isoluje preparativní chromatografií na tenké vrstvě. V čisté formě se získá 125 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 9
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyl-6‘-0-benzoyl-4‘-deoxy-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycinu
К vroucímu roztoku 125 mg sloučeniny připravené v příkladu 8 v 8 ml bezvodého toluenu se v atmosféře dusíku přidá 0,4 ml hydridu tributylcínu v 0,8 ml toluenu a 10 miligramů azobisisobutyronitrilu. Po 2,5 hodinovém zahřívání к varu pod zpětným chladičem se reakční směs zpracuje postupem popsaným v příkladu 5 a získá se 70 mg produktu identického s produktem podle příkladu 5.
Příklad 10
6,3‘,2“,5“,3“’,4“’-hexa-O-acetyl-6‘-O-benzoyl-4‘-O- [ (fenylthio) thiokarbonyl]-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
Roztok sloučeniny připravené podle příkladu 3 (1 g) v 20 ml bezvodého pyridinu se ochladí na 0 °C a přidají se 4 g (fenylthio)thiokarbonylchloridu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá při teplotě místnosti 5 dnů. Přidá se led a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se promyjí postupně vodou, 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načež se vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu (toluen-ethylacetát) 1:1 (objemově), a dále čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě a znovu přesráží ze směsi chloroform-ether-hexan. Získá se tak 600 mg sloučeniny uvedené v nadpisu, která je chromatograficky jednotná a má Rf 0,34 ve směsi rozpouštědel toluen-ethylacetát (1:1 /objemově/).
Příklad 11
6,3‘,2“,5“,3“’, 4“’-hexa-O-acetyl-6‘-0-benzoyl-4‘-deoxypenta-N-benzoylkarbonylparomomycin
К vroucímu roztoku sloučeniny připravené v příkladu 10 (320 mg) v 13 ml bezvodého toluenu se v atmosféře dusíku přidají 2 ml hydridu tributylcínu zředěného 4 ml toluenu a 30 mg azobisisobutyronitrilu. Po 2 hodinovém zahřívání a zpracování postupem podle příkladu 5 se získá 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 12
4‘-deoxy-4‘-epi-chlor-penta-N-benzyloxykarbonylparomomycin
215 mg sloučeniny podle příkladu 4 se rozpustí v 9 ml 0,05 N methanolického methoxidu sodného a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Zpracováním postupem podle příkladu 6 a následující preparativní chromatografií na tenké vrstvě se získá 125 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě. Rf 0,33 ve směsi chloroform-ethylacetát-methanol (40 : 25 : 9 /objemově/).
Příklad 13
4‘-deoxy-4‘-epichlorparomomycin
125 mg sloučeniny připravené podle příkladu 12 se rozpustí v 16 ml methanolu, 6 mililitrů dioxanu, 2,8 ml vody a 1,4 ml kyseliny octové. Přidá se 205 mg 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a 100 kPa po dobu 5 hodin. Po 2 hodinách se přidá další množství katalyzátoru (100 mg). Reakční směs se filtruje, pro myje ethylacetátem a zahustí, a mrazovou sublimací se získá odparek, který se čistí na koloně [CG50 (NH4+ forma, 100 — 200 meshJJ. Získá se tak 52 mg sloučeniny uvedené v nadpisu v čisté formě t. ť. 160 až 165 °C za rozkladu. Produkt je podle chro matografie na tenké vrstvě jednotný (soustava 28 % amoniak-butanol-ethanol-voda 5:8:10:7 /objemově/), Rf (dvojí vyvíjení) 0,36. Hmotové spektrum (desorpce polem} vykazuje pásy m/e 634 (MH+) a pík při m/ /e 598 (MH+ — HC1).

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT
    VYNÁLEZU
    Způsob (l) kde
    Ri je atom vodíku nebo atom chloru a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačePh
    BnOOCNH
    NHCOOBn
    NHCOOBn впооащсн
    BriOOCWH ný tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde
    Ph je fenyl a
    Bn je benzyl s anhydridem alkanové kyseliny s 2 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo s anhydridem kyseliny benzoové při teplotě místnosti za vzniku meziproduktu obecného vzorce III
    BnOOCNH (lil) kde
    A je acyl s 2 až 5 atomy uhlíku nebo benzoyl, podle použitého anhydridu a
    Ph a Bn mají výše uvedený význam, načež se tento meziprodukt obecného vzorce III ky sele hydrolyzuje za vzniku meziproduktu o· becného vzorce IV
    NHCOOBn
    АО
    BnOOCHH
    BnOOCHNCHt BnOOC^H
    NHCOOBn kde
    A a Bn mají výše uvedený význam, načež se tento meziprodukt obecného vzorce
    IV nechá reagovat s benzoylchlorldem v pyridinu za vzniku meziproduktu obecného vzorce V kde
    A, Bn a Ph mají uvedený význam, načež se tento meziprodukt obecného vzorce V ne chá reagovat se sulfurylchloridem v přítomnosti base za vzniku meziproduktu obecného vzorce VI
    SnOOCNH
    NHCOOBn (V!)
    BnOOCHNCHí
    BnOOCNH
    NMCOOBn kde
    A, Bn a Ph mají výše uvedený význam, načež jestliže se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku, redukuje se část molekuly
    СЙ’ tributylcínhydridem na část molekuly
    W Λ
    4 r nebo v případě, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde Ri je atom chloru, se tato redukce neprovádí, načež se v předchozím stupni vzniklý meziprodukt obecného vzorce VII fí СН^ООСРИ
    ДО-Х——
    BnOOCNH I
    NHCOOBn
    AO-*-BnOOCHNCH, \ BndbcNH 0 (Vfl)
    HHCOOBn kde
    A, Bn, Pih a Ri mají výše uvedený význam nechá reagovat se silnou basí za vzniku meziproduktu obecného vzorce VIII (Vlil) kde se katalyticky hydrogenuje za vzniku slouBn a Ri mají výše uvedený význam a ten ceniny obecného vzorce I kde se převede sloučenina vzorce I na farmaceuRi má výše uvedený význam, a popřípadě fleky vhodnou sůl s kyselinou.
CS804027A 1979-06-07 1980-06-06 Method of preparing paromomycin derivatives CS226412B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7919778 1979-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226412B2 true CS226412B2 (en) 1984-03-19

Family

ID=10505676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS804027A CS226412B2 (en) 1979-06-07 1980-06-06 Method of preparing paromomycin derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4337248A (cs)
EP (1) EP0021150B1 (cs)
JP (1) JPS55164697A (cs)
AT (1) ATE3429T1 (cs)
AU (1) AU534470B2 (cs)
BE (1) BE883686A (cs)
CA (1) CA1137982A (cs)
CS (1) CS226412B2 (cs)
DE (1) DE3063288D1 (cs)
DK (1) DK246180A (cs)
FI (1) FI69082C (cs)
FR (1) FR2458556A1 (cs)
IE (1) IE50057B1 (cs)
IL (1) IL60217A (cs)
IT (1) IT1201934B (cs)
SU (1) SU1103796A3 (cs)
ZA (1) ZA803031B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5470836A (en) * 1988-04-29 1995-11-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Paromomycin or its derivatives or salts thereof in combination with sodium stirogluconate for parenteral treatment of human parasitic diseases
WO2004062674A2 (en) * 2003-01-07 2004-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted polyamines as inhibitors of bacterial efflux pumps
ES2707787T3 (es) 2005-12-02 2019-04-05 Ionis Pharmaceuticals Inc Análogos antibacterianos de aminoglucósido 4,5-sustituidos que tienen sustituyentes múltiples
US20080300199A1 (en) * 2007-04-10 2008-12-04 Achaogen Inc. Antibacterial 1,4,5-substituted aminoglycoside analogs
WO2010030704A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010030690A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs
WO2010042850A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042851A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
EP2486044A2 (en) 2009-10-09 2012-08-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2011044538A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
AR083879A1 (es) 2010-11-17 2013-03-27 Achaogen Inc Analogos de aminoglicosidos antibacterianos, metodos de preparacion y uso como agentes terapeuticos

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920628A (en) * 1972-10-24 1975-11-18 Schering Corp 2{41 -Deoxyaminoglycosides and 2{41 -epi-amino-3{41 -desamino derivatives thereof, methods for their manufacture and novel intermediates useful therein
SE402777C (sv) * 1972-12-29 1979-02-05 Takeda Chemical Industries Ltd Sett att framstella aminoglykosidantibiotika av 3'- och/eller 5''-dioxineomycintyp, 3'- och/eller 2''-dioxikanamycintyp eller 3''-dioxistryptomycintyp
US4051315A (en) * 1974-11-13 1977-09-27 Bristol-Myers Company 6"-Deoxykanamycin B and 6"-deoxytobramycin
JPS5850235B2 (ja) * 1974-12-11 1983-11-09 明治製菓株式会社 ３′，４′−α−エポキシ−リボスタマイシン又は−カナマイシンＢの製造法
US4247687A (en) * 1979-06-12 1981-01-27 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Aminoglycoside antibiotic derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IT8022594A0 (it) 1980-06-06
AU5895580A (en) 1980-12-11
EP0021150A1 (en) 1981-01-07
JPS55164697A (en) 1980-12-22
FR2458556A1 (fr) 1981-01-02
DK246180A (da) 1980-12-08
IT1201934B (it) 1989-02-02
IL60217A (en) 1983-11-30
FI69082B (fi) 1985-08-30
AU534470B2 (en) 1984-02-02
FI69082C (fi) 1985-12-10
FI801769A (fi) 1980-12-08
CA1137982A (en) 1982-12-21
DE3063288D1 (en) 1983-07-07
ZA803031B (en) 1981-05-27
IE50057B1 (en) 1986-02-05
EP0021150B1 (en) 1983-05-18
ATE3429T1 (de) 1983-06-15
IE801163L (en) 1980-12-07
IL60217A0 (en) 1980-09-16
FR2458556B1 (cs) 1983-07-08
SU1103796A3 (ru) 1984-07-15
US4337248A (en) 1982-06-29
BE883686A (fr) 1980-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0041355B1 (en) Novel erythromycin compounds
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
US4849515A (en) Clindamycin-2-phosphoryl benzylate
EP2835376B1 (en) New synthesis process of antiparasitic drug selamectin
CS226412B2 (en) Method of preparing paromomycin derivatives
US4837206A (en) Esperamicin derivatives
EP0080818A1 (en) Erythromycin B derivatives
US4021601A (en) Paromomycin derivatives and process for the preparation thereof
US4188377A (en) Carminomycin derivatives, their preparation and use
EP0132944A1 (en) Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor
US4066753A (en) Neomycin and paromomycin derivatives
Hoeksema Celesticetin. V. Structure of celesticetin
JPH02240095A (ja) 環縮合型マクロライド化合物
EP0080819B1 (en) 11-0-alkylerythromycin a derivatives
US4476298A (en) Erythromycin A derivatives
DK159450B (da) 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf
US4585759A (en) Antibacterial derivatives of a neutral macrolide
GB2068366A (en) A paromomycin derivative
US4131649A (en) Daunorubicin derivatives, their preparation and their use
JPH0755951B2 (ja) セルビノマイシン系抗生物質誘導体およびその製造法
US4362866A (en) Aprosamine derivatives
US4125707A (en) Protected pseudotrisaccharide intermediate for paromomycin and neomycin derivatives
JPS6260393B2 (cs)
HU181710B (hu) Eljárás paromomicin-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
GB2051798A (en) Paromomycin derivatives