JPS5829959B2 - パ−トリシン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はバートリシン誘導体の製造法に関する。

更に詳ｊ〜くは、天然に存在するポリエン系物質である
パートリシン（ｐａｒｔｒｉｃｉｎ ）のアルキルエス
テル類並びにＮ−アシル化、Ｎ−アルキル化及びそれら
に類似の手段で得られるパートリシンの半合成誘導体の
エステル−顯の製造法を提供するものである。

この発明によれば、パートリシンンのアルキルエステル
類の場合にはそのアルキル基として少なくとも２個の炭
素原子を含み好ましくは２〜６個の炭素原子を含むもの
、パートリシンの半合成誘導体のアルキルエステル類の
アルキル基としては好ましくは６個迄の夫妻原子を含む
ものが提供される。

この発明σつ目的物は新規で、価値ある微生物活性を有
し、特に各種の真菌、酵母及び原虫に利し活性が高Ｌ・
。

この発明の新規エステル類は微生物活性が実際上原料の
パートリシン及びそのＮ−誘導体と比較し同等又はある
場合には優れており、一般に低毒性且つ低溶血性である
ので、治療剤として興味高いものである。

エステル化されていないＮ−誘導体は、パートリシンに
比し、低Ｆしているとしても顕著な抗真菌及び抗原虫活
性並びに低毒性である。

現在マでパー１−１）シンの唯一のエステル即ちそのメ
チルエステルが文献に報告されているが、このもの及び
その製法は我々の英国出願第５２２７１７７０号に記載
し、請求されている。

バー１−ＩＪシンはストレプトマイセスオーレオファシ
ェンスの特定菌種（ＮＲＲＬ ３８７８ ）の代謝によ
り生産されたポリエンマクロライド系構造を有する抗生
物質である。

このものは黄色結晶性粉末で、その物理化学的性質、元
素分析、官能基の分析、薄層クロマトグラフィー、赤外
吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルなどにより容
易に同定されるもので、特にエタノール溶液中の紫外吸
収スペクトルでは４０１，３７９．３５９と３４１ｍμ
に吸収極大があり、文献上の他のサンプルに従ってヘゾ
タン構造であることが示される。

このものは他の置換基中に遊離カルボキシ基と二つの窒
素含有基が存在するので、両性的性質を示しこれらの両
方の官能基に関する各種反応が想定される。

微生物学的にいうとパートリシンは各種の真菌たとえば
キャンシダアルビカンス（最低発育阻止濃度的０．３〜
０．６ｍｃｇ／ｍｌ）やある種の原虫たとエハトリコモ
ナスバギナリス（約０．１５〜０．２０ｍｅｇ／ｍＯに
活性である。

このような高い微生物活性と経口投与時に比較的良悪容
性（ＬＤ５０約３００ ｍ９／ｋｇ、マウス）を有して
いるが、ハートリシンは腹腔内投与では高い毒性（ＬＤ
、、ｏＯ，５ｍｙ／ｋｇ、マウス）を示すので、実際の
使用が時に制約されているのである。

この発明によるパートリシン並びにそのＮ−誘導体の新
規エステル誘導体は、黄色ＴＩ：Ｊ至暗黄色の結晶性固
体で、水及びジエチルエーテル、ベンゼンなどの通常の
有機溶媒に不溶か僅かに溶け、アルコール類に溶解し、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジメチルアセタミド
に易溶である。

ハートリシンのアルキルエステル類は中性の、Ｈ附近で
は水性媒質に溶解せず、適当な官能基（カルボキシル）
をＮに導入したＮ−置換パートリシンのエステル類はた
とえば化学当量の水酸化ナトリウムを用いると溶解する
。

水溶性であることはポリエン系物質の実用面での重要な
性質であり、−４にデスオキシコール酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸す］・リウムなどのような表面活性剤を用い
るとパートリシンエステル類のコロイド性溶液又は擬溶
液が得られる。

この発明によるパートリシン又はパートリシンのＮ−置
換誘導体のアルキルエステル類を得るには、実質的には
二種類の反応即ち一つはアルキルニスデル化反応他の一
つはアシル化のごとき反応でのＮ−置換反応よりなる。

より具体的には、パートリシンを直接アルキルエステル
化すること、得られタハートリシンアルキルエステルを
Ｎ−アシル化すること、ハートリシンをＮ−アシル化ス
ること及びＮ−アシルパートリシンをアルキルエステル
化することよりなる。

この発明の新規エステルの好ましい製造方法はパートリ
シン又はそのＮ−置換誘導体をジアゾ化合物ことにジア
ゾアルカン類と反応させてエステル化することである。

ジアゾ化合物は毒性が高く、分解した時濃縮状態で爆発
性であるので、注意して取扱い通常ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランのような揮発性溶媒に希釈して用い
られる。

この反応で、原料のパートリシン又はそのＮ置換誘導体
は通常ジメチルスルホキシド溶液として使用されるが、
ピリジン、ジメチルアセタミドのような他の不活性溶媒
を使用してもよい。

反応は通常少過剰のジアゾ化合物溶液をパートリシン叉
はそのＮ−置換誘導体の溶液に加え、混合物を１〜２４
時間一般には４〜８時間放置することにより行われる。

反応庶度は０〜５０℃の間に保持するのがよく、一般に
は室温附近即ち１５〜３０℃に保たれる。

次いで所望のエステル類はジエチルエーテル、ベンゼン
叉は水のような適当な溶媒の過剰を用いて沈澱させ、続
いてｐ取することにより高収量で単離することができる
。

かくして得られた粗製の化合物は、ジメチルスルホキサ
イド・水、ジメチルアセタミド・エーテルなどのような
適当な混ａ溶媒での再結晶、複合展開溶媒を用いシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーなどによって精製すること
ができる。

上記の反応媒質に少量のアルカリ物質を加えると反応を
有利に行えることをも見出（〜た。

特に水酸化アンモニウムは、Ｉ・リエチルアミンと同様
に化学量論的量が得られるように触媒的に使用できる。

反応液を水で１％に希釈し測定し、ｐＨが１０〜１０５
であると副生物の生成を減少させ、最高の純度と微生物
活性の反応生成物を得るのに最適であることが多い。

時には反応混合物に少量のエタノールを加えるとｂ゛利
なこともある。

即ちエタノールは明らかにポリエン物質の水酸基を保護
できるように思われ、ある副生物の生成を防ぐ。

ハートリシンのＮ−誘導体のエステル類を製造する際に
、パートリシンのＮ−誘導体の直接エステル化の代りに
最初にパートリシンンのカルボキシル基をエステル化し
、続いてＮ−置換基を導入する方法に変えることができ
る。

勿論窒素基がジアゾ化合物に反応性であるカルボキシル
基又は他の基を含む場斤及びたとえばポリエステル化さ
れた化合物を与えるような反応を防止したい場合は後者
の方法を使用すべきである。

ジアゾ化合物を使用する上記の合成法が唯一つの可能な
方法ではなく、他のエステル化方法も使用できる。

しかしながら一般にポリエン類も又パ−トリシンも腹腔
内投与毒性が高いので、できるならば痕跡の未反応原料
も残らないようにすることが望まれ、即ちエステル化反
応を定量的に行いうる高反応性物質を使用することが望
まれる。

このような事情でジアゾ化合物が他の試薬に比較して明
らかに有利である。

しかしながら、適当な精製法を用うろことは、更に未反
応原料が残らない保障になる。

ハートリシンのＮ−誘導体又はパートリシンのエステル
類の製造に際し、困難性は全くないが、使用する試薬の
特性により反応時間、反応温度を注意して選定すべきで
ある。

反応条件があまり緩和にすぎると、パートリシンの二つ
の窒素含有基の一つに全部又は部分的に導入されるだけ
で終るかも知れない。

この発明によるパートリシン又はパートリシンアルキル
エステル類のＮ−誘導体において、好ましいＮ−置換基
としては脂肪族又は芳香族のモノ又はジカルボン酸があ
る。

例えば、酢酸、プロピオン酸、醋酸、バレリアン酸、カ
プロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸などの脂肪
族モノ又はジカルボン酸；安息香酸、フタル酸などの芳
香族のモノ又はジカルボン酸が挙げられる。

これらは、カルボン酸のまま適当な縮合剤の存在下ハー
トリシン又はバー ｊｓソリシンアルキルエステル類反
応させてもよいが、通常はカルボン酸の適当な反応性誘
導体として用いられる。

好ましいカルボン酸の反応性誘導体の一つは酸無水物で
ある。

しかしながら、アシル化剤として使用可能な他の反応性
誘導体であってもよい。

酸無水物を用いた場合についていえば、一般に酸無水物
の過剰を、好ましくはメタノールのような低分子量のア
ルコール中又は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
タミドのような適当な溶媒中で希釈剤としてメタノール
を加えたパートリシン又はパートリシンエステル類の希
釈懸濁液に加えられる。

この発明のポリエン物質はポリヒドロキシ化合物である
ので、上記溶媒は、過剰に使用した試薬がヒドロキシ基
を攻撃するのを防ぐのに役立つ。

反応混合物は０乃至４０〜６０℃の温度一般に室温附近
でたとえば０．５〜１５時間攪拌する。

反応が進行すると共に懸濁液中の原料が徐々に溶けろ。

時により反応混合物を放置すると生成した誘導体の沈澱
が生ずることがある。

沈澱を生じないときには、溶液をｒ過して未反応物を除
去し、生成物をジエチルエーテル、石油エーテルなどの
適当な溶媒で沈澱させることができる。

適当な混合溶媒又はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製を行うと、パートリシンのＮ−誘導体が高
収量で且つ高純度で得ることができる。

この発明の新規エステル類及び中間体として使用しうる
パートリシンのＮ−誘導体の分析は多くの方法によって
行うことができる。

即ち、紫外吸収スペクトルで吸収極大値（エタノール溶
液中平均４００．３８０．３６０，３４０ｍμ附近が原
料と比較し実質的に未変化で残ればヘプタン構造が未変
化で残存していることを示す。

吸収強度が少し減少するのは新規誘導体の分子量増加の
ためである。

エステル構造は、パートリシンの酸性が消失（アルカリ
に不溶）すること及び１７１０〜１７２０ｃＩｒＬ’附
近のエステルＣ−０による強い吸収を示す赤外吸収スペ
クトルにより確認される３、シリカゲルＦ２５４−Ｌの
分析では、紫外線下で各種誘導体の段階的生成及び試薬
が全く消失しているのをみるのに特に重要である。

即ち総合的結果として、ブタノール・エタノール・アセ
トン・濃アンモニヤ水のような溶媒系では、アルキルエ
ステル化とＮ−アシル化で高いＲｆ値を有する誘導体が
得られる。

しかしアルキル又はアシル基中に特定の置換基たとえば
カルボキシル基が存在すると反対の作用を示し、そのた
め低いＲｆ値を有する誘導体となる。

パートリシンの新規エステル類は薄層クロマトグラフィ
ーで微生物学的に活性な物質の唯一つのスポラＩ・を与
えることが観察されたことは興味あることである。

しかし、ポリエン抗生物質を詳細な分析に付すと類似の
生物学的構造と活性をもつ二以上の物質が含まれている
のが分ることがよくある。

パートリシンの場合にも同様なことがあると、それから
誘導されたエステル類は相当する数の成分を含むことに
なるのは明らかであろう。

新規エステル類の微生物学的活性スペクトルは原料即ち
パートリシン及びそのＮ−誘導体に類似である。

それらは細菌に殆んど不活性であるか多数の真菌及び原
虫に強い活性を示す。

たとえば、ハートリシンの短い炭素鎖のアルキルエステ
ル類は、キャンシダ・アルビカンスの多数の菌種に０．
１〜０．３ ｍ ｃｇ／ ｍｌの最低発育阻止濃度を有
し、これは原料のパートリシンと同じかそれ以上の活性
である。

又＋−ＩＪコモナス・バギナリスのある菌種についての
最低発育阻止濃度は約１ｍｅｇ／ｍｌで、パートリシン
より僅かに低いが、実際面では充分である。

ポリエン抗生物質をそのエステルにした場ａ、キャンシ
ダ及びトリコモナスに対する活性度が変化するというこ
とは、今迄文献公知の化合物にはみもれないことであり
、理論的に且つ実際的に非常に興味のあることと考えら
れる。

上記の微生物学的性質に加えて、バ・−トリシンの新規
エステル類は、原料の抗生物質と比較して顕著に毒性が
低減している。

即ちマウスの急性毒性（ＬＤ５ｏ）は一般に経口投与で
２０００ ｍ９／ｋｇ以−ヒであり、懸濁液による腹腔
内股Ｌｊ−で約２００ｍ９／ｋｇである。

溶血作用も又かなり低減される。ハートリシンＮ−誘導
体のアルキルエステル類は同様に原料の微生物活性を実
質的に保持し、毒性が低減されているのが多い。

しかし、エステル化すべき化合物のＮ−置換パー１−
ＩＪシンは一般にハート１ノシンより低い活性を示し、
キャンシダ・アルビカンスには約１〜１０ｍｃｇ／ｍ１
． で、トリコモナス・バギナリスにはあまり低くな
い濃度で発育をＩＳ［１止する。

その上比較的高い毒性（ＬＤ５０１〜２０ ｍ９／ ｋ
ｇ附近、マウスへ懸濁液として腹腔内投与）を維持して
いる。

従って、上記のＮ−置換ハートリシンの新規エステルに
関する結果は個々の誘導体により異なるので全体として
まとめ難いが、一般にキャンシダ・アルビカンス及びト
リコモナス・バギナリスの多数の菌種に幻する最低発育
１５１４止濃度は１〜１０ｍ ｃｇ ／ ｍｌ であ
ると結論付けることができる。

その上懸濁液のマウス腹腔内投句、でのＬＤ５ｏ値は常
に２０■／ｋｇ以上で時に１０〜１２倍又はそれ以上の
値に達することがある。

一ヒ記した微生物的及び毒性学的性質はパートリシン並
びにパートリシンＮ −誘導体のエステル類が治療に使
用された公知のポリエン抗生物質と類似か又はそれ以上
に良好で特に興味ある一連の化合物であることを示して
いる。

これらのこの発明の化合物は人間及び動物薬として多く
の真菌及び原虫感染症に実用性を有する。

又植物に対し殺虫剤として使用ができ、その際にはこの
発明の新規化ａ物を適当な希釈剤と混合し、又は肥料と
混合しスプレーして用いるとよい。

人体用医薬としては、キャンシダ・アルビカンスやトリ
コモナス・バギナリスなどに対する皮膚科用用途にｌ持
に重要であり、化合物は軟膏、チンキ剤、ローション剤
、クリーム剤、スプレーホームなと又は発泡あるいは非
発泡型での膣錠又は出側として使用することができる。

不溶性誘導体は腸管吸収が僅かであるので、ことに抗菌
性抗生物質の長期間使用後に発現する多くの菌腸内感染
症に対し経口的に投与ができる。

経口用には錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの剤型で用い
ることができる。

加えて、水溶性か又は少なくとも各種非毒性有機溶剤又
は表面活性剤と混ａできる化合物は吸収される可能性が
あり、経口又は非経口投与の何れかで一般の感染症に用
いることができる。

全ての用途に、新規化合物は適当量の固体又は液体の薬
用希釈剤又は賦形剤と混合されろ。

以Ｆこの発明の新規アルキルエステル類を少なくとも一
つ含有する経口又は非経口用の薬剤組成物について補足
説明する。

経口、直腸又は腔用の固形組成物としては、圧縮錠、沸
騰錠、ピル、粉末、カプセル、顆粒及び出側がある。

このような組成物には、活性物を少なくとも一つの希釈
剤たとえば炭酸カルシウム、澱粉、アルギン酸又は乳糖
と混合する。

又組成物は常法により、たとえばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑剤を希釈剤の他に加えてもよい。

経口投与用の液体組成物としては薬用として使用可能な
乳化液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキサが含まれ
、これらには当該分野で通常用いられる水や液体パラフ
ィンのような不活性希釈剤を含むが他に浸潤剤、懸濁剤
、矯味剤、１才味剤のような佐剤を含めてもよい。

経「１投ｔテ用の組成物には、有効物質に希釈剤又は賦
形剤を加えるか又は加えない吸収可能な物質たとえばゼ
ラチンのカプセル剤を含む。

非経口投与製剤には、滅菌した水性又は非水性の溶液、
懸濁液又は乳化液が含まれる。

非水性溶媒又は懸濁媒質としてはプロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油
、オレイン酸エチルエステルのような注射用有機エステ
ノ（２）が含まれる。

これらの製剤には浸潤剤、乳化剤、分散剤のようなもの
を加えてもよい。

それらは細菌除去用フィルターで１過、殺菌剤を入れる
。

照射又は加熱などにより滅菌される。又それらは、使用
直前に滅菌水又は他の滅菌注射媒質に溶解し得る滅菌固
体組成物であってもよい。

組成物の有効成分の含有量は変化し、所望の治療効果を
得るに適当な用量が得られる割合に含まれていればよい
。

次にこの発明の化身物を含有する薬用剤の具体例を挙げ
る。

例１ 軟膏（組成） バー）リシンエチルエステル ０．５ （？）
アルコール性脂肪類 ６０ラノリン ５ ポリエチレングリコール１５４０モ ノステアレート ００ 例２ 液膏（組成） Ｎ−Ｎ’−ジアセチルパートリシンメ チルエステル ０．５（豹 ジメチルアセタミド 無水ラノリン セチルアルコール オレイルアルコール ソルビタントリオレエート ポリエチレングリコール１５４ シスデアレート ０モ ５ ０ ５ ■ ４ 例３ 腔用出側（各単剤の含量） Ｎ −Ｎ’−ジスクシニルバートリシ ンメチルエステル ジメチルアセタミ ド ０ｍｇ ポリエチレングリコール １５４０モノステアレート １、３５１ セチルアルコール ０、５００１ 例４ 腔用出側（各単剤の含量） Ｎ−’Ｒージスクシニルパートリ ２５ｍ９シンメチル
エステル ジメチルアセタミド ５０ｍノポリエチレン
グリコール １．３５ｆ１５４０モノステアレ
ート セチルアルコール ０．５００１上記例
示の組成物は人間に投１ｊ６シた際抗真菌及び抗原虫活
性を示す。

なお、この発明によって得られる新規エステル類の中で
興味ある化合物を挙げれば次の通りである。

ハートリシンエチルエステル、ハートリシンｎ−プロピ
ルエステル、Ｎ・Ｎ’−ジアセチルハートリシンメチル
エステル、Ｎ−Ｎ− ジアセチルパートリシンｎ−プロ
ピルエステル、Ｎ−Ｎ’−ジアセチルハートリシンｆｉ
−７”チルエステル、Ｎ−Ｎ’シフロビオニルパートリ
ンンエチルエステル、Ｎ・Ｎ− ジブチリルパートリシ
ンメチルエステル、Ｎ・Ｎ−ジスクシニルバートリシン
トリメチルエステル、Ｎ−Ｎ−ジスクシニルバー１−リ
シントリエチルエステル、Ｎ−Ｎ’−シスクシニルバー
１−ＩＪシントリーｎ−プロピルエステル、Ｎ−Ｎ′−
ジスクシニルパートリシンメチルエステル、Ｎ−Ｎ′
−シスクシニルパートリシンエチルエステル、Ｎ−Ｎ’
ジスクシニルバー）１１Ｊシン− ｎ−７”ロビルエス
テル。

次にこの発明を例証するために実施例によって説明する
。

参考例 １ ５ｒの細粉未化したパートリシンを２００ｍｌのメタノ
ールに懸濁し、混合物を氷水で冷却した。

攪拌しつつ、３０Ｐの無水酢酸を徐々に滴加し、混合物
を室温で１時間保った。

当初懸濁液にあった原料が徐々に溶解した。

最後に少量の不溶原料を１去した。

次いで過剰のジエチルエーテルを加えると暗黄色の結晶
性沈澱物としてＮ − Ｎ′−ジアセチルパートリシン
が得られた。

収率（ま殆んど定量的であった。

このものは、所望によりメタノールとエーテルの適当な
混合液で精製、次いで乾燥し、通常の物理化学及び微生
物学的方法で分析した。

こノモのの紫外練成Ｌ［Ｙスペクトル（エタノール溶液
）及び赤外吸収スペクトルはそれぞれ添付のＦｉｇｌ及
びＦｉｇ２として示される。

このものをシリカゲルＦ２５４板−ヒ、ブタノール・エ
タノール・アセトン°濃アンモニヤ水（２：５：１：３
）の溶液ヲ展開溶媒として行った薄層クロマトグラフィ
ーで、純品であることが分り且つ原料として用いたパー
トリシンとは異なる約０．６５のＲｆ値を示した。

Ｎ −Ｎ’−ジアセチルパートリシンは、５〜１０ｍｃ
ｇ／ｍｌの希釈でキャンシダ・アルビカンスの発育を阻
止ル又トリコモナス・バギナリスには１〜２ｍｃｇ／ｍ
ｌ で発育を阻止した。

急性毒性（ＬＤ５．）は、マウスに懸濁液として腹腔内
投与で、約３ｍり／ｋｇであった。

参考例 ２ ５１のハートリシンを７５ｍ１のジメチルスルホキシド
に溶解し、溶液を濾過（〜、７５ ｍｌのメタノールで
希釈した。

混合物を氷水で冷却し、次いでゆっくり攪拌しなから５
ｚの無水酢酸を滴下した。

その後混合物を室温で１時間保ち、濾過し、生成物を過
剰のエーテルで沈澱させた。

濾過し得られる沈澱物を水で充分洗浄Ｉ〜、残留する溶
媒を除去した。

次に、減圧下で乾燥し、高収量でＮ−Ｎ′−ジアセチル
バートリシンを得た。

他の脂肪酸無水物を用い長時間反応させる以外上記と同
様にパートリシンを処理し、Ｎ −Ｎ′−ジプロビオニ
ル・り一トリシン（薄層クロマトグラフィーでＲｆ値約
０．６７）及びＮ −Ｎ’−ジブチリルパートリシン（
Ｒｆ値約０．６８）を得た。

参考例 ３ ３グのパートリシンを１５０ｍ１のメタノールに懸濁し
、混合物をＱ ’Ｃに冷却し次いで１５グのこはく酸無
水物を加えた。

混合物を３５〜４０℃までの温度で２時間攪拌した。

その後大量の懸濁した固形の原料をｐ別した。

得られたメタノール溶液をジエチルエーテルと石油エー
テルの１：１の混液の過剰を用いて処理して、反応物を
沈澱させた。

沈澱物を大量のクロロホルムで操り返し粉砕し、未反応
のこはく酸無水物を除去し、高収率で粗製のＮ−Ｎ’−
ジスクシニルパートリシンヲ得り。

生成物を８０ｍ１のエタノールと冷却下２時間攪拌した
。

次いで懸濁液中の固形物をｆｊ別し、メタノール溶液を
過剰のジエチルエーテルで処理し、比較的純品の黄色結
晶性固体としてＮ −Ｎ’−ジスクシニルパートリシン
を得た。

氷晶をシリカゲル上及び上記の展開剤を用いて薄層クロ
マ）・グラフィーを行うと、約０．４５のＲｆ値を示し
た。

氷晶の最低発育１５目止濃度はキャンシダ・アルビカン
スに幻し約５ ｍ ｃｇ ／ｍｌ で、トリコモナス
・バギナリスに対し１ｍｃｇ／ｍｌ であった。

懸濁液でマウス腹腔内投与でのＬＤ５ｏは、約２ ｍ９
／ｋｇであった。

参考例 ４ パートリシンと各種のジカルボン酸の無水物例えばマレ
イン酸無水物との反応を、前記参考例に用いたと同様に
行い対応するＮ−置換誘導体例えばＮ−マレオイル誘導
体を得た。

、Ｎ−マレオイル誘導体の薄層クロマトグラフィーによ
るＲｆ値は約０．４５であった。

又最低発育Ｉ５［１，、＋Ｌ濃度は、キャンシダ・アル
ビカンスに交」し１０〜２０ ｍｃｇＡｌｌ”。

ｌ・リコモナス・バギナリスに列し２〜４ｍｃｇ／ｍｌ
！であった。

更にＬＤ５０（懸濁液としてマウスに腹腔内投与）は約
６ｍｑ／ｋｇであった。

参考例 ５ 上記の参考例の処理法に従い、バー１− ＩＪシンをフ
タル酸無水物（又は他の芳香族ジカルボン酸無水物）と
反ｌ；１＼（させ、高収量で対応するＮ−フタリルパー
トリシンを得た。

氷晶は、赤外吸収スペクトル（ヌジョール、添付のＦｉ
ｇ３参煕）及び他の常法の分析手段で生成を確認した。

氷晶は、キャンシダ・アルビカンスに対し５ｍｃｇ／ｍ
ｉで、又トリコモナス・バギナリスに対し１〜２ｍｃｇ
／ｎ１１で発育を阻止し、ＬＤ、。

値（懸濁液、マウス）は約８ｍ９／ｋｇであった。

実施例 １ １０１のパートリシンを１００ｍ１のジメチルスルホキ
シドに溶解し、次いで１００ｍ１のエーテル性ジアゾエ
タン溶液をゆっくり攪拌しつつ氷水で冷却下に注意深く
加えた。

反応剤の毒性のため反応を注意して行った。

反応の終点即ち窒素の発生が終了した時、反応混合物を
室温にし、時々攪拌Ｉ一つつ、６時間放置した。

この終りに、溶液を１過し痕跡の固形物を除去し、過剰
ジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。

得られた固体を１取し、エーテルで次いで水で充分洗浄
した。

次いで、真空オーブン中室温で乾燥すると黄色結晶性固
体状のパートリシンエチルエステルを高収率で得た。

必要に応じて生成物は、ジメチルスルホキシド・アセト
ン・エーテル、ジメチルアセタミド・水など又はシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製し得る。

水晶の紫外吸収スペクトルは添付のＦｉｇｌに類似で、
エタノール溶液中で４０１．３７８．３５９及び３４０
ｍμに吸収極大値を有した。

赤外吸収スペクトルは添付のＦｉｇ４で示される。

シリカゲルＦ２５４ 上、展開剤としてブタノール・
エタノール・アセトン・濃アンモニヤ水（２：５二１：
３）を用いての薄層クロマトグラフィーで約０．８５の
Ｒｆ（ｖｉを示した。

パートリシンエチルエステルはキャンシダ・アルビカン
スの多数の菌に対し約０．３ ｍｃｇ ／ｍｌ、トリコ
モナス・バギナリスに対し約２ ｍ ｃｇ ／ｍｌの最
低発育阻止濃度を示した。

マウスに対するＬＤ、。（懸濁液）は、腹腔内投与で１
００ｍ９／ｋｇ経口投与で２０００ ｍ９／ｋｇ以上を
示した。

実施例 ２ ２５テのパートリシンの２５０ｍ１のジメチルスルホキ
シド溶液に攪拌下約２ｍｌの濃アンモニヤ水（ｐＨを約
１０にするに充分な量）を加えた。

ｐＨは標品をジメチルスルホキシドと水の１：１混液で
１％に希釈して測定した。

次いで氷水で冷却し、２５０ｒＩｌｌのエーテル性ジア
ゾエタン溶液を加えた。

実施例１と同様に処理し得られたパートリシンエチルエ
ステルは実施例１のものと、Ｒｆ値、紫外及び赤外吸収
スペクトルで類似であったが、最低発育阻止濃度はキャ
ンシダ・アルビカンスに約０、１５ ｍｅｇ ７ｍｌ
及びトリコモナス・バギナリスに約１． ｍ ｃｇ／ｍ
ｌと低く、高い微生物活性を有していｆも 実施例 ３ パートリシンのジメチルスルホキシド又はジメチルアセ
タミド溶液をアンモニヤ水の存在下ジアゾｎ−プロパン
のエーテル溶液の過剰を用い、実施例２と同様に処理し
た。

得られたパートリシンｎ−プロピルエステルは上記と同
様の条件下で行ったシリカゲルＦ２．４上の薄層クロマ
トグラフィーで約０，８８のＲｆ値を有した。

最低発育阻止濃度は、キャンシダ・アルビカンスに対し
約０．３ｍｃｇ／ｍｌ、トリコモナス・バギナリスに対
し約１ｍｃｇ／ｍｌ＝ であった。

実施例 ４ 実施例２に記載したと同様に、但しパートリシンをジア
ゾｎ−ブタンで処理し、対応するｎ−メチルエステルを
得た。

Ｒｆ値は約０．９０（薄層クロマトグラフィー）、最低
発育阻止濃度は、キャンシダ・アルビカンスで約０．３
ｍ ｃｇ ／ｍｌ、トリコモナス・バギナリスで約１
〜２ｍｃｇ／ＴＬｌ であり、ＬＤ５ｏはマウス経口投
与で２０００ ｍ９／ｋｇ以上であった。

実施例 ５ ５グのＮ −Ｎ’−ジアセチルパートリシンの５０献ジ
メチルスルホキシド溶液に５０ｒｆＬｌのエーテル性ジ
アゾメタン溶液を実施例１と同様に加えた。

室温で６時間放置後、生成物を過剰のエーテルで沈澱さ
せ、ｒ過、エーテル及び水で充分洗浄、次いで室温で減
圧乾燥した。

Ｎ−Ｎ’−ジアセチルパートリシンメチルエステルが黄
色結晶性固体状で得られ、このものは、適当な混合溶媒
で精製ができた。

薄層クロマトグラフィー（シリカゲルＦ２５４、ブタノ
ール・エタノール・アセトン・濃アンモニヤー２：５：
１： ３）でのＲｆ値は約０．８６であった。

紫外線吸収スペクトルは他の誘導体について前記したヘ
プタン系物質の特異吸収を示した（Ｆｉｇｌ参照）。

Ｎ−Ｎ’−ジアセチルパートリシンメチルエステルはキ
ャンシダ・アルビカンス及びトリコモナス・バギナリス
に対しほぼ同濃度（５〜１０ ｍ ｃｇ ／ｉＱの発育
阻止を示した。

マウス毒性は経口及び腹腔内投与共中程度であった。

実施例 ６ 実施例１及び２に記載した方法に従い、パートリシンの
Ｎ−誘導体と適当なジアゾ化合物とを反応させて、Ｎ
−Ｎ’−ジアセチルパートリシンｎプロピルエステル、
Ｎ−Ｎ′−ジアセチルハートリシンｎ−ブチルエステル
、Ｎ−Ｎ′−ジプロピオニルハートリシンエチルエステ
ル及びＮ−Ｎ’−ジブチリルハートリシンメチルエステ
ルを得た。

実施例 ７ Ｎ−Ｎ’−ジスクシニルパートリシンと過剰のジアゾメ
タンを実施例１記載の方法に従い反応させ、殆んど定量
的にＮ −Ｎ’−ジスクシニルパートリシントリメチル
エステルを得た。

薄層クロマトグラフィーで約０．９０のＲｆ値で唯一つ
のスポットを示し、純品であることが示された。

水晶は顕著な微生物活性を有し、キャンシダ及びトリコ
モナスに対しほぼ等しい効力であった。

実施例 ８ バー １．リシンの適当なＮ−誘導体と適当なジアゾ化
合物とを反応させ実施例７の化合物と類似のＮ−Ｎ’−
ジスクシニルパートリシントリエチルエステル及ヒＮ
−Ｎ’−シスクシニルパートリシントリーｎ−プロピル
エステルを得た。

実施例 ９ ５グのハートリシンメチルエステルと２００ｗ１ｌのメ
タノールを冷却下３０テの無水酢酸で処理し、混合物を
室温で２時間時々振とうしながら放置（実施例１参照）
した。

過剰のジエチルエーテルを加えて沈澱を生ぜ１〜め、こ
れを常法による混合溶媒で精製して高収量の所望のＮ
−Ｎ′−ジアセチルハートリシンメチルエステルを得た
。

氷晶は実権例５で得たものと、同じ物理化学的及び微生
物学的性質を有した。

氷晶に関し、実施例６の類似化合物を作るために同じよ
うな処理がされた。

実施例 １０ １５０ｒｒｌｌのメタノール中の３ｆＩパートリシンメ
チルエステルを冷却下１５′？のこはく酸無水物と処理
し、室温乃至４０℃の温度で少な（とも２時間放置した
後、生成物を過剰のジエチルエーテルで沈澱させ参考例
３と同様に精製した。

得うレタＮ−Ｎ′−シスクシニルハートリシンメチルエ
ステルのＲｆ値は約０．７３（薄層クロマトグラフィー
）で、キャンシダ・アルビカンス及びトリコモナス・バ
ギナリスに対する最低発育阻止濃度は約５ｍｃｇ／ｒｄ
であった。

マウス縫目のＬＤ５ｏは２０００ ｍｙ／ｋｇ以上であ
った。

上記の同様の処理で次の化合物が得られた。

Ｎ−Ｎ’−シスクシニルハートリシンエチルエステル及
ヒＮ−Ｎ′−ジスクシニルハートリシンｎプロピルエス
テル。

フ 図面の簡単な説明 第１図及び第２図はＮ −Ｎ’−ジアセチルパートリシ
ンの紫外吸収スペクトル及び赤外吸収スペクトル第３図
はＮ−フタリルパーｉ−ＩＪシンの赤外吸収スペクトル
、第４図はパートリシンエチルニステン ルの赤外吸収
スペクトルを示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ パートリシンのＮ−ジもしくはモノアシル体にジア
   ゾアルカンを反応させてパートリシンンのＮジもしくは
   モノアシル体のアルキルエステルを得ることを特徴とす
   るパートリシン誘導体の製造法。